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Investigación sobre la progeria
Hemos agregado esta sección para que pueda acceder fácilmente a la información sobre las últimas y más importantes publicaciones científicas sobre la investigación de la progeria.
Además de los artículos destacados a continuación, ahora hay cientos de artículos sobre progeria y temas relacionados con esta enfermedad. Le sugerimos que busque en PubMed para encontrar el tema o los temas específicos que está buscando.
Marzo de 2023: ¡Emocionantes hitos de investigación en la evaluación del tratamiento y la extensión de la vida!
Nos complace compartir con ustedes dos emocionantes actualizaciones de investigación, publicadas en línea hoy en la revista cardiovascular más importante del mundo, Circulación (1):
Biomarcador en la progeria
Un equipo dirigido por el cofundador y director médico de PRF, el Dr. Leslie Gordon, ha desarrollado una nueva forma de medir la progerina, la proteína tóxica que causa la progeria. Con el descubrimiento de este biomarcador, que utiliza el plasma sanguíneo para medir los niveles de progerina, Los investigadores pueden comprender cómo los tratamientos afectan a los participantes de los ensayos clínicos después de un período de tiempo más corto. y en múltiples puntos a lo largo de cada ensayo clínico.
Esta prueba puede optimizar el proceso de ensayo clínico al Proporcionar información temprana sobre la eficacia de los tratamientos que se están probando., como una introducción a otras pruebas clínicas como aumento de peso, cambios dermatológicos, contractura y función de las articulaciones, etc., todas las cuales requieren mucho más tiempo para manifestarse. Estas características clínicas de la progeria son importantes medidas a largo plazo de los efectos del tratamiento que ahora se complementan con los niveles de progerina medidos en etapas anteriores de la terapia. Ahora podemos ser capaces de comprender los beneficios del tratamiento tan pronto como cuatro meses después de comenzar el tratamiento, o detener un tratamiento que puede no beneficiar al participante del ensayo, para evitar efectos secundarios innecesarios.
Vidas aún más largas con lonafarnib
Además de acelerar los descubrimientos futuros sobre tratamientos y curas, esta nueva e innovadora forma de medir la progerina indica que la El beneficio a largo plazo del lonafarnib para niños con progeria es mayor que lo determinado previamente.
Los datos del estudio indican que los niveles más bajos de progerina en la sangre reflejan un beneficio de supervivencia: cuanto más tiempo una persona con progeria permanece en tratamiento con lonafarnib, mayor es el beneficio de supervivencia de estar en terapia. Los niveles de progerina disminuyeron en aproximadamente 30-60% durante el tiempo que se tomó el medicamento, y se estimó que la expectativa de vida para los pacientes en tratamiento durante más de 10 años aumentó en casi 5 años. Eso es Un aumento de más del 35% en la esperanza de vida media, de 14,5 años a casi 20 años de edad!
Para obtener más información, consulte nuestro comunicado de prensa aquí
“Una de las historias más notables jamás compartidas en este podcast”
– Dra. Carolyn Lam, cardióloga de renombre mundial y presentadora del podcast Circulación en marcha, en el viaje que condujo a estos emocionantes hallazgos. Escucha la entrevista completa sobre el profundo impacto de este estudio directamente del Dr. Gordon. Escuche aquí (a partir de las 6:41).
Escuche a la Dra. Leslie Gordon en el podcast Circulation on the Run
Y en junio, dos artículos editoriales (2) y (3) fueron publicados en Circulación destacando la importancia crítica de este biomarcador para avanzar en los tratamientos y la cura de los niños con progeria y para comprender mejor el envejecimiento.
(1) Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., y otrosProgerina plasmática en pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford: desarrollo de inmunoensayo y evaluación clínica. Circulación, 2023
(2) Progresión de anomalías cardíacas en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford: un estudio longitudinal prospectivo.
Olsen FJ, Gordon LB, Smoot L, Kleinman ME, Gerhard-Herman M, Hegde SM, Mukundan S, Mahoney T, Massaro J, Ha S, Prakash A. Circulación. 6 de junio de 2023;147(23):1782-1784. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370. Publicación electrónica 5 de junio de 2023.
(3) Herramientas fácilmente disponibles para detectar progerina y progresión de la enfermedad cardíaca en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford.
Eriksson M, Haugaa K, Revêchon G. Circulación. 6 de junio de 2023;147(23):1745-1747. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765. Publicación electrónica 5 de junio de 2023.
Marzo de 2021: ¡Avances emocionantes en terapias de ARN para la progeria!
Estamos encantados de compartir los resultados de Dos estudios innovadores y muy interesantes sobre el uso de terapias con ARN en la investigación sobre la progeria. Ambos estudios fueron cofinanciados por la Fundación para la Investigación de la Progeria (PRF) y coescritos por el director médico de la PRF, el Dr. Leslie Gordon.
La progerina es la proteína que causa la enfermedad en la progeria. Las terapias con ARN interfieren en la capacidad del cuerpo para producir progerina, al bloquear su producción a nivel del ARN. Esto significa que El tratamiento es más específico que la mayoría de las terapias. que atacan la progerina a nivel proteico.
Aunque cada estudio utilizó un sistema de administración de fármacos diferente, ambos estudios apuntaron a la misma estrategia básica de tratamiento, inhibir la producción de ARN que codifica la proteína anormal, la progerina. Ambos fueron dirigidos por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y fueron publicados hoy en la revista Medicina natural.
Un estudio, dirigido por Francis Collins, MD, PhD, Director del NIH, demostró que el tratamiento de ratones con progeria con un fármaco llamado SRP2001 rRedujo la expresión dañina del ARNm y de la proteína progerina en la aorta., la arteria principal del cuerpo, así como en otros tejidos. Al final del estudio, la pared aórtica permaneció más fuerte y los ratones demostraron una aumento de supervivencia de más de 60%.
“El hecho de que una terapia de ARN dirigida haya mostrado resultados tan significativos en un modelo animal me da esperanzas de que esto podría conducir a un avance importante en el tratamiento de la progeria”, afirmó Collins.
El Otro estudio, dirigido por Tom Misteli, PhD, Director del Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, mostró una 90 – 95% reducción del ARN tóxico productor de progerina en diferentes tejidos después del tratamiento con un fármaco llamado LB143. El laboratorio de Misteli descubrió que la reducción de la proteína progerina era más eficaz en el hígado, con mejoras adicionales en el corazón y la aorta.
Ahora sabemos que existen múltiples formas de disminuir la producción de la dañina proteína progerina mediante terapias de ARN. Cada estudio encontró diferentes tramos de ARN en los modelos de ratón que, cuando se dirigían a ellos, generaban una vía eficaz para el tratamiento, lo que daba como resultado Ratones con progeria que vivieron mucho más tiempo que los tratados en estudios previos con Zokinvy (lonafarnib), el único fármaco aprobado por la FDA para niños con progeria. Además, los investigadores descubrieron que un tratamiento combinado con terapias de ARN y Zokinvy (lonafarnib) redujo los niveles de proteína progerina en el hígado y el corazón de manera más efectiva que cada tratamiento individual por separado.
“Estos dos estudios de gran importancia demuestran la Los principales avances que ya tenemos entre manos “En el campo de las terapias dirigidas contra la progeria”, afirmó la directora médica de PRF, la Dra. Leslie Gordon. “Me encantó trabajar con estos brillantes grupos de investigación para avanzar en la terapia de ARN para niños con progeria. Ambos son estudios de prueba de principio apasionantes y PRF está entusiasmada por avanzar hacia los ensayos clínicos que aplican estas estrategias de tratamiento.
—
Erdos, MR, Cabral, WA, Tavárez, UL y otros. Un enfoque terapéutico antisentido dirigido para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Medicina natural (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. y otros. La detección sistemática identifica oligonucleótidos antisentido terapéuticos para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Medicina natural (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
Enero de 2021: notables avances en la edición genética en modelos de ratones con progeria
La revista científica Naturaleza Se publicaron resultados innovadores demostrando que la edición genética en un modelo de ratón con progeria corrigió la mutación que causa la progeria en muchas células, mejoró varios síntomas clave de la enfermedad y aumentó drásticamente la esperanza de vida en los ratones.
El estudio, cofinanciado por PRF y coautorado por el director médico de PRF, el Dr. Leslie Gordon, descubrió que con una sola inyección de un editor de base programado para corregir la mutación causante de la enfermedad, los ratones sobrevivieron 2,5 veces más que los ratones de control con progeria no tratados, hasta una edad que se corresponde con el inicio de la vejez en ratones sanos. Es importante destacar que los ratones tratados también conservaron tejido vascular sano, un hallazgo significativo, ya que la pérdida de integridad vascular es un predictor de mortalidad en niños con progeria.
El estudio fue codirigido por el experto mundial en edición genética, David Liu, PhD, del Instituto Broad del MIT, Jonathan Brown, profesor adjunto de medicina en la División de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Vanderbilt, y Francis Collins, MD, PhD, director de los Institutos Nacionales de Salud.
“Ver esta respuesta espectacular en nuestro modelo de ratón con progeria es uno de los avances terapéuticos más apasionantes de los que he formado parte en mis 40 años como médico científico”, afirmó el Dr. Collins.
“Hace cinco años, todavía estábamos terminando el desarrollo del primer editor de bases”, dijo el Dr. Liu. “Si alguien me hubiera dicho entonces que en cinco años, una sola dosis de un editor de bases podría tratar la progeria en un animal a nivel de ADN, ARN, proteínas, patología vascular y esperanza de vida, habría dicho 'no hay manera'. Es un verdadero testimonio de la dedicación del equipo que hizo posible este trabajo”.
Se necesitan estudios preclínicos adicionales para investigar estos resultados, que esperamos que algún día conduzcan a un ensayo clínico. Lea más sobre esta emocionante noticia en este artículo. El diario Wall Street artículo.
Noviembre de 2020: Aprobación de la FDA para lonafarnib (Zokinvy)
El 20 de noviembre de 2020, PRF logró una parte importante de nuestra misión: lonafarnib, el primer tratamiento para la progeria, recibió la aprobación de la FDA.
La progeria ahora se suma a menos del 5% de las enfermedades raras con un tratamiento aprobado por la FDA.* Los niños y adultos jóvenes con progeria en los EE. UU. ahora pueden acceder a lonafarnib (ahora llamado 'Zokinvy') con receta, en lugar de a través de un ensayo clínico.
Este hito trascendental ha llegado gracias a 13 años de investigación constante que incluyeron cuatro ensayos clínicos, todos coordinados por PRF, posibles gracias a los valientes niños y sus familias, y financiados por ustedes, la maravillosa comunidad de donantes de PRF.
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*300 enfermedades raras que tienen un tratamiento aprobado por la FDA (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7000 enfermedades raras cuya base molecular se conoce (www.OMIM.org) = 4,2%
Abril de 2018: Un estudio global publicado en JAMA descubre que el tratamiento con lonafarnib prolonga la supervivencia en niños con progeria
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Asociación del tratamiento con lonafarnib frente a ningún tratamiento con la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Monica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, 24 de abril de 2018.
Julio de 2016: Resultados del ensayo triple
Octubre de 2014: La notable trayectoria de la PRF publicada en la Opinión de los Expertos
En un artículo publicado en Opinión de expertos y escrito por la directora ejecutiva Audrey Gordon y el director médico Leslie Gordon, los dos líderes de PRF discuten la historia, los objetivos y los logros de PRF, y cómo los programas de PRF han sido fundamentales en el viaje desde la oscuridad hasta el tratamiento.
Los autores escriben: “Esperamos que la descripción de los programas y servicios de PRF que sigue, junto con un relato de cómo están ayudando a PRF a cumplir su misión de salvar a los niños con progeria, ayude e inspire a otros a tomar medidas similares para las muchas poblaciones de enfermedades raras que necesitan atención inmediata”.
Mayo de 2014: Un estudio revela que los medicamentos experimentales aumentan la esperanza de vida estimada en niños con progeria
Este estudio demuestra que hay evidencia de que un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) puede prolongar la vida de los niños con progeria al menos un año y medio. El estudio mostró una prolongación de la supervivencia media de 1,6 años durante los seis años posteriores al inicio del tratamiento. Dos fármacos adicionales añadidos más tarde en los ensayos, pravastatina y zoledronato, también pueden contribuir a este hallazgo. Esta es la primera evidencia de que los tratamientos influyen en la supervivencia de esta enfermedad mortal.
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Impacto de los inhibidores de la farnesilación en la supervivencia en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Leslie B. Gordon, MD, PhD, Joe Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., PhD, Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, W. Ted Brown, MD, PhD, Monica E Kleinman, MD, Mark W. Kieran MD, PhD y el Progeria Clinical Trials Collaborative; Circulación, 2 de mayo de 2014 (en línea).
Septiembre de 2012: Se descubre el primer tratamiento para la progeria
Los resultados de El primer ensayo clínico de un fármaco para niños Los estudios con progeria revelan que el lonafarnib, un tipo de inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) desarrollado originalmente para tratar el cáncer, ha demostrado ser eficaz para la progeria. Todos los niños mostraron una mejoría en una o más de cuatro aspectos: aumento de peso, mejor audición, mejor estructura ósea y/o, lo más importante, mayor flexibilidad de los vasos sanguíneos. El estudio* fue financiado y coordinado por la Fundación para la Investigación de la Progeria.
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*Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, Ensayo clínico de un inhibidor de la farnesiltransferasa en niños con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Actas de la Academia Nacional de Ciencias, 9 de octubre de 2012 vol. 109 núm. 41 16666-16671
Octubre de 2011: Un nuevo enfoque para el tratamiento de la progeria
En 2005 se demostró que de esta manera se puede prevenir el empalme aberrante en células cutáneas cultivadas de progeria (2). Sin embargo, para el tratamiento de los pacientes, el reactivo inhibidor debe administrarse intacto a todos los tejidos del paciente. Se necesitaron otros seis años y trabajo en varios laboratorios para desarrollar estos métodos de “administración”.
En la nueva investigación (1), el bloqueo del empalme aberrante en el ratón modelo dio como resultado resultados impresionantes. Se observaron reducciones claras en las concentraciones de progerina en todos los tejidos analizados, excepto en el músculo esquelético, que puede tener una absorción reducida del agente bloqueador. Los ratones modelo recapitularon muchos de los fenotipos de los pacientes con progeria, incluidos
- Esperanza de vida severamente acortada (103 días comparado con 2 años para los ratones de tipo salvaje).
- Reducción de la tasa de crecimiento.
- Postura anormal con curvatura de la columna vertebral.
- Aberraciones nucleares profundas como resultado de la acumulación de progerina.
- Pérdida general de la capa de grasa debajo de la piel.
- Alteraciones óseas profundas.
- Alteraciones cardiovasculares, incluida pérdida significativa de células musculares lisas vasculares.
- Alteraciones en las concentraciones de varias hormonas en el plasma sanguíneo circulante, incluidas la insulina y la hormona del crecimiento.
El en vivo La demostración de la eficacia de reducir la producción de progerina mediante el bloqueo del empalme aberrante es un fuerte candidato para un nuevo y valioso enfoque para la terapia de la progeria.
(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejia IC, Quirós PM, et al, Science Translational Medicine, 3: Número 106, publicación anticipada en línea, 26 de octubre (2011).
(2) Scaffidi, P. y Misteli, T. Reversión del fenotipo celular en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, enfermedad de envejecimiento prematuro, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).
Junio de 2011: Un estudio financiado por el PRF identifica la rapamicina como posible tratamiento para la progeria

Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud y el Hospital General de Massachusetts en Boston, Massachusetts, publicaron hoy un nuevo estudio en Ciencia, Medicina Traslacional que podría conducir a un nuevo tratamiento farmacológico para niños con progeria.*
Rapamicina es un fármaco aprobado por la FDA que ya se ha demostrado que prolonga la vida de modelos de ratones sin progeria. Este nuevo estudio demuestra que la rapamicina reduce la cantidad de la proteína progerina causante de la enfermedad en 50%, mejora la forma anormal del núcleo y prolonga la vida de las células con progeria. Este estudio proporciona la primera evidencia de que la rapamicina puede ser capaz de reducir los efectos dañinos de la progerina en niños con progeria.
¡Esto ha recibido una enorme cobertura mediática! Haga clic a continuación para ver los enlaces a las noticias de los medios:
Blog de salud del Wall Street Journal
Noticias de EE.UU. y reporte mundial
La Fundación para la Investigación de la Progeria estuvo encantada de proporcionar células para este proyecto. Banco de células y tejidos PRF, y ayudar a financiar la investigación a través de nuestro programa de subvenciones.
Este nuevo y apasionante estudio demuestra el notable ritmo de la investigación sobre la progeria, al tiempo que proporciona más conocimientos sobre el proceso de envejecimiento que nos afecta a todos.
*”La rapamicina revierte los fenotipos celulares y mejora la eliminación de proteínas mutantes en las células de progeria de Hutchinson-Gilford”
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins
Sci Transl Med. 29 de junio de 2011;3(89):89ra58.
Junio de 2011: Estudio pionero sobre la relación entre la progeria y el envejecimiento
Noticias de la tarde de CBS, El diario Wall Street y Otros Informe sobre nuevo estudio
Los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han descubierto un vínculo previamente desconocido entre la progeria y el envejecimiento. Los hallazgos brindan información sobre la relación entre la proteína tóxica que causa la progeria, conocida como progerina y telómeros, que protegen los extremos del ADN dentro de las células hasta que se desgastan con el tiempo y las células mueren.

Las células que expresan progerina de individuos normales muestran signos de senescencia. El ADN del núcleo está teñido de azul. Los telómeros se ven como puntos rojos.
El estudio* aparece en la edición electrónica anticipada del 13 de junio de 2011 del Journal of Clinical Investigation. Concluye que, en el envejecimiento normal, los telómeros cortos o disfuncionales estimulan a las células a producir progerina, que está asociada con el daño celular relacionado con la edad.
"“Por primera vez sabemos que el acortamiento y la disfunción de los telómeros influyen en la producción de progerina”, afirma la directora médica de la Progeria Research Foundation, la Dra. Leslie B. Gordon, PhD. “Por lo tanto, estos dos procesos, que influyen en el envejecimiento celular, están realmente relacionados”.
Investigaciones anteriores han demostrado que la progerina no solo se produce en niños con progeria, sino que se produce en cantidades más pequeñas en todos nosotros y los niveles de progerina aumentan con el envejecimiento. Independientemente, investigaciones anteriores sobre el acortamiento y la disfunción de los telómeros se han asociado con el envejecimiento normal. Desde 2003, con el descubrimiento de la mutación del gen de la progeria y la proteína progerina que causa la enfermedad, una de las áreas clave de investigación se ha centrado en comprender si la progeria y el envejecimiento están relacionados y de qué manera.
“La conexión entre este fenómeno de enfermedades raras y el envejecimiento normal está dando frutos de manera importante”, afirmó el director del NIH, el Dr. Francis S. Collins, MD, PhD, uno de los autores principales del artículo. “Este estudio destaca que se obtienen valiosos conocimientos biológicos mediante el estudio de trastornos genéticos raros como la progeria. Nuestra sensación desde el principio fue que la progeria tenía mucho que enseñarnos sobre el proceso normal de envejecimiento”.
Tradicionalmente, los científicos han estudiado los telómeros y la progerina por separado. Si bien todavía queda mucho por aprender sobre si esta nueva conexión puede conducir a una cura para los niños con progeria o potencialmente aplicarse para prolongar la esperanza de vida humana, este estudio proporciona más evidencia de que la progerina, la proteína tóxica descubierta al encontrar la mutación genética en la progeria, desempeña un papel en el proceso normal de envejecimiento.
*La disfunción de la progerina y los telómeros colaboran para desencadenar la senescencia celular en fibroblastos humanos normales, Cao y otros, J Clin Invertir doi:10.1172/JCI43578.
haga clic aquí para el texto completo del comunicado de prensa del NIH.
Mayo de 2011: Se descubre la causa del síndrome progeroide, lo que aporta más información sobre la relación entre la progeria y el envejecimiento
Un equipo de investigación dirigido por un investigador de progeria Dr. Carlos López-Otín Un equipo de investigadores de la Universidad de Oviedo (España) encontró dos familias cuyos hijos padecían una enfermedad de envejecimiento acelerado desconocida hasta entonces, similar a la progeria. Los niños no presentaban defectos en ninguno de los genes que se habían relacionado previamente con las enfermedades progeroides, pero al estudiar las partes "codificadoras" de sus genomas, el equipo encontró un defecto en un gen llamado BANF1. Los miembros de la familia con la enfermedad progeroide tenían cantidades muy bajas de la proteína producida por BANF1 y, al igual que las personas con progeria, las envolturas nucleares de sus células eran marcadamente anormales. Las anomalías desaparecieron en experimentos de cultivo celular cuando el gen defectuoso se reemplazó con la versión correcta. Los hallazgos se publicaron en la revista Revista estadounidense de genética humana en mayo de 2011.
BANF1 ahora se une al grupo de genes conocidos que parecen influir en algunas formas de envejecimiento prematuro y que también podrían afectar el envejecimiento normal.
En los últimos años, los científicos han podido comprender mejor el envejecimiento normal a nivel molecular gracias, en parte, al estudio de síndromes de envejecimiento prematuro como éste y la progeria, que “causan el desarrollo temprano de características normalmente asociadas a la edad avanzada”, afirma López-Otín. Añade que su estudio “subraya la importancia de la lámina nuclear para el envejecimiento humano y demuestra la utilidad de los nuevos métodos de secuenciación genómica para identificar la causa genética de enfermedades raras y devastadoras, que tradicionalmente han recibido una atención limitada”.
Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. "La secuenciación del exoma y el análisis funcional identifican la mutación BANF1 como la causa de un síndrome progeroide hereditario". American Journal of Human Genetics, 5 de mayo de 2011 DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.04.010
Agosto de 2010: El factor de crecimiento similar a la insulina 1 mejora los síntomas y prolonga la vida en un ratón progeroide
El 26 de agosto de 2010, Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular Publicó electrónicamente, antes de su publicación, los resultados de un estudio que compara la progeria con el envejecimiento cardiovascular típico, titulado “Patología cardiovascular en la progeria de Hutchinson-Gilford: correlación con la patología vascular del envejecimiento”. El estudio descubrió que la progerina, la proteína anormal que causa la progeria, también está presente en la vasculatura de la población general y aumenta con la edad, lo que se suma a la creciente evidencia de que existen paralelismos entre el envejecimiento normal y el envejecimiento con progeria.
Los investigadores examinaron autopsias cardiovasculares y la distribución de progerina en pacientes con progeria junto con un grupo sin progeria entre las edades de un mes y 97 años, y encontraron que la progerina en individuos sin progeria aumentó un promedio de 3,3 por ciento por año en las arterias coronarias.
“Hemos encontrado similitudes entre muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular tanto en la progeria como en la aterosclerosis, que afecta a millones de personas en todo el mundo”, afirmó la Dra. Leslie Gordon, autora principal del estudio y directora médica de la Fundación para la Investigación de la Progeria. “Al examinar una de las enfermedades más raras del mundo, estamos obteniendo información crucial sobre una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo. La investigación en curso tiene el potencial de tener un impacto significativo en nuestra comprensión de las enfermedades cardíacas y el envejecimiento”.
Este estudio apoya la posibilidad de que la progerina contribuya al riesgo de aterosclerosis en la población general y merece ser examinado como un posible nuevo rasgo para ayudar a predecir el riesgo de enfermedad cardíaca.
Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
“Patología cardiovascular en la progeria de Hutchinson-Gilford: correlación con la patología vascular del envejecimiento”. Arterioescler Tromb Vasc Biol. 2010 30 de noviembre (11): 2301-9; Publicación electrónica del 26 de agosto de 2010.
Mayo de 2010: Los estudios de Oxford muestran cómo la investigación sobre la progeria puede mejorar nuestra comprensión del envejecimiento normal
Esta situación es muy similar a la de la progeria, en la que la prelamina A (llamada progerina) retiene el grupo farnesilo. De hecho, el paso inicial para provocar la enfermedad es la incapacidad de eliminar el grupo farnesilo. Esta incapacidad se produce porque la mutación de la progeria provoca la eliminación de la parte de la prelamina A necesaria para que FACE 1 se una y elimine el grupo farnesilo. Por tanto, la causa de los defectos en el envejecimiento y en la progeria es la misma: FACE1 no puede realizar su trabajo.
Se sabe desde hace algunos años que los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) inhiben (y pueden revertir) la presencia de marcadores nucleares de la enfermedad en las células de progeria. Ahora, Shanahan et al. han descubierto que los FTI inhiben la aparición de marcadores nucleares similares en células de individuos normales de edad avanzada. Los FTI se utilizan actualmente en ensayos clínicos de progeria y Shanahan et al. señalan que estos ensayos clínicos "arrojarán más luz sobre el potencial terapéutico de estos fármacos en el tratamiento del envejecimiento".
Los estudios descritos en este artículo son el mejor ejemplo hasta la fecha de cómo los estudios sobre la progeria están ampliando nuestra comprensión del envejecimiento normal.
Ragnauth CD, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al, “La prelamina A actúa para acelerar la senescencia de las células del músculo liso y es un nuevo biomarcador del envejecimiento vascular humano”. Circulación: 25 de mayo de 2010, págs. 2200-2210.
Abril de 2010: Más evidencia de que en la progeria, la presencia de un grupo farnesilo en la molécula de progerina es responsable de los síntomas de la enfermedad.
Davies y sus colaboradores prepararon un nuevo modelo de ratón cuya prelamina A, a diferencia de la prelamina A de RD, no está farnesilada, pero sí retiene la secuencia de 15 aminoácidos que normalmente se escinde en el camino para sintetizar la lamina A. Este ratón no tiene síntomas progeroides, lo que indica que en RD, así como en progeria, la presencia del grupo farnesilo, y no un cambio en la secuencia de aminoácidos, es responsable de los síntomas de la enfermedad.
DaviesBS, Barnes RH 2nd, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, Young SG, Fong LG,
“La acumulación de prelamina A no farnesilada provoca miocardiopatía pero no progeria”, Genética Hum Mol. 26 de abril de 2010. [Epub antes de impresión]
Febrero de 2010: Más evidencia de que los FTI proporcionan efectos beneficiosos a través de la farnesilación de la progerina
Los autores evaluaron la posibilidad de que la mejora de la enfermedad progeroide mediante un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) en un modelo murino de progeria se deba al efecto del fármaco sobre la farnesilación de proteínas distintas de la progerina. Construyeron un ratón que producía progerina no farnesilada, pero no progerina farnesilada. Este ratón también desarrolló fenotipos de enfermedad similares a la progeria, pero el FTI no los mejoró. Este resultado indica que el fármaco no actúa inhibiendo proteínas distintas de la progerina; debe actuar sobre la farnesilación de la progerina, el paso bioquímico que no está presente en el modelo probado.
Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, Young SG, Fong LG. “Evaluación de la eficacia de los inhibidores de la proteína farnesiltransferasa en modelos de ratón de progeria”.
J. Lipid Res. Febrero de 2010;51(2):400-5. Publicado electrónicamente el 26 de octubre de 2009.
Octubre de 2009: Las artes se encuentran con las ciencias en la historia de Benjamin Button
Maloney WJ, “Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford: su presentación en el cuento de F. Scott Fitzgerald 'El curioso caso de Benjamin Button' y sus manifestaciones orales”.
J. Dent. Res Octubre 2009 88 (10): 873-6
Mayo de 2009: El artículo abre nuevos caminos sobre el efecto del HGPS en las funciones celulares.
Se ha demostrado anteriormente que la HGPS afecta a muchas funciones celulares fundamentales, como la replicación, la expresión génica y la reparación del ADN. Busch y sus colaboradores han añadido a esta lista el transporte de proteínas desde el citoplasma hasta el núcleo. Todas las proteínas se sintetizan en el citoplasma y las que acaban en el núcleo tienen que atravesar la membrana nuclear. El transporte se lleva a cabo a través de canales de la membrana nuclear llamados “poros nucleares”. Muchas proteínas son demasiado grandes para difundirse simplemente a través de los poros nucleares, pero son “conducidas” a través de ellos por proteínas especiales que han evolucionado para este fin. En este artículo, se descubrió que las células que expresan el gen mutante responsable de la HGPS tenían un transporte reducido de proteínas hacia los núcleos mediante medición directa.
Busch A, Kiel T, Heupel WM, Wehnert M, Huebner S., “La importación de proteínas nucleares se reduce en células que expresan mutantes de la lámina A que causan la envelopatía nuclear”. Res. Célula Exp. 11 de mayo de 2009.
Abril de 2009: Vinculación entre la progeria y el envejecimiento normal: nuevos hallazgos
→ Proporcionar estructura y organización: arquitectura nuclear e integridad del genoma
→ El daño y la reparación del ADN salieron mal
→ Supresores de tumores viejos e irreparables y senescencia celular, y
→ Regeneración y renovación: biología de células madre. Regeneración y renovación: biología de células madre.
El artículo destaca las formas en que los avances recientes en el estudio de las enfermedades progeroides están proporcionando información sobre las funciones celulares básicas y el envejecimiento.
Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, “De lo más raro a lo más común: perspectivas de los síndromes progeroides sobre el cáncer de piel y el envejecimiento”. Revista de dermatología investigativa (23 de abril de 2009), 1-11
Abril de 2009: Los antiguos beneficiarios de las becas de investigación del PRF idean un nuevo método para estudiar la progerina en las células
Experimentos previos con células de fibroblastos de pacientes con progeria han demostrado que el daño causado por la mutación es inicialmente el resultado de la acción de la forma alterada de la Lamina A, llamada Progerina. Pero la interpretación de estos experimentos puede ser difícil en cultivos para un número variable de generaciones. Fong et. al. han establecido un sistema experimental en el que la cantidad de Progerina en De tipo salvaje Las células pueden aumentar o disminuir. Este método permitirá a los investigadores distinguir los efectos directos de la progerina de los secundarios, avanzando así en el estudio de los mecanismos celulares que conducen a la fisiopatología de las células de progeria.
Activación de la síntesis de progerina, la prelamina A mutante en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, con oligonucleótidos antisentido. (Artículo de PubMed) Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, “Activación de la síntesis de progerina, la prelamina A mutante en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, con oligonucleótidos antisentido”. Genética Hum Mol. 17 de abril de 2009.
Los doctores Fong y Young han recibido anteriormente subvenciones de la Fundación para la Investigación de la Progeria.
Enero de 2009: Cuantificación de la expresión del gen de la progeria en células normales y con progeria mediante una técnica nueva y potente.
Un equipo sueco descubre una acumulación de ARN progerina en células normales a medida que envejecen
La progerina es la proteína anormal que causa la progeria. En los últimos años, varios grupos de investigación han descubierto que las células normales también producen progerina, pero mucho menos que las células de un niño con progeria. Además, la cantidad de proteína progerina en las células normales aumenta a medida que envejecen en el laboratorio. Estos resultados establecieron un vínculo directo a nivel celular entre la progeria y el envejecimiento normal.
La Dra. Maria Eriksson, autora del hallazgo genético de la progeria en 2003, ha inventado ahora una nueva y potente técnica para medir cuantitativamente la expresión del gen de la progeria. El laboratorio de la Dra. Eriksson en el Instituto Karolinska de Suecia utilizó la técnica para medir la cantidad de ARN progerina tanto en células normales como en células con progeria. El ARN es la molécula que se utiliza en nuestras células para fabricar proteínas. El grupo sueco descubrió que tanto las células normales como las células con progeria producen cantidades cada vez mayores de ARN progerina a medida que envejecen. El resultado de Eriksson muestra que la señal de ARN para fabricar progerina se acumula rápidamente en las células de los niños con progeria y se acumula lentamente a lo largo de la vida en todos nosotros.
Estos nuevos hallazgos fortalecen nuestra comprensión de la conexión entre el envejecimiento normal y la progeria. Además, se espera que la nueva técnica se utilice ampliamente en experimentos que aborden el mecanismo de acción de la progerina.
Rodriguez S, Coppedè F, Sagelius H y Erikson M. “Aumento de la expresión de la transcripción de la lámina A truncada del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford durante el envejecimiento celular”. Revista Europea de Genética Humana (2009), 1-10.
Agosto y octubre de 2008: ¿Es reversible la progeria? ¡Dos publicaciones recientes demuestran que las terapias con FTI y la terapia génica pueden lograr precisamente eso!
Dos estudios independientes muestran que la progeria es reversible en el sistema cardiovascular y en la piel de modelos de ratón. Los experimentos fueron significativos porque no se trató a los ratones hasta que manifestaron síntomas de progeria, mientras que la mayoría de los estudios anteriores comenzaron el tratamiento antes de que la progeria fuera evidente. La producción de progerina (la proteína dañina que se produce a partir del gen de la progeria) se inhibió mediante el tratamiento con un inhibidor de la farnesil transferasa (FTI) o desactivando el gen. En ambos casos, los ratones volvieron a condiciones normales o casi normales. Estas observaciones proporcionan evidencia alentadora para el ensayo clínico actual de FTI para la progeria.
En una sorprendente demostración de progreso con el fármaco FTI, que ahora se utiliza en el Primer ensayo clínico de un fármaco contra la progeria – El equipo de investigación del Dr. Francis Collins en los Institutos Nacionales de Salud* descubrió que el FTI previno e incluso revirtió el efecto más devastador de la progeria en ratones: la enfermedad cardiovascular.* “Nos sorprendió que [el fármaco] funcionara tan bien”, dice Francis Collins, genetista y ex director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, quien fue el autor principal del equipo de investigación que identificó la mutación del gen de la progeria en 2003. “Este fármaco no solo impidió que estos ratones desarrollaran enfermedad cardiovascular, sino que revirtió el daño en ratones que ya tenían la enfermedad”.
Los ratones con progeria desarrollan una enfermedad cardíaca similar a la de los niños con progeria. Los autores descubrieron que el FTI era capaz de prevenir el desarrollo de la enfermedad cardíaca hasta cierto punto cuando los ratones eran tratados desde el momento del destete, y revertir parcialmente la enfermedad establecida cuando los ratones eran tratados a partir de los 9 meses de edad. “Una de las cosas sorprendentes desde mi perspectiva fue la capacidad de revertir la enfermedad”, dijo Collins, lo cual es fundamental dado que la progeria generalmente no se diagnostica al nacer, sino solo cuando los niños comienzan a mostrar síntomas, cuando parte del daño ya se ha producido.
“Si se descubre que estos medicamentos tienen efectos similares en los niños, esto podría marcar un gran avance en el tratamiento de esta devastadora enfermedad”, afirmó el Dr. Nabel del NHLBI, quien fue coautor del estudio. “Además, estos hallazgos arrojan luz sobre el papel potencial de los medicamentos FTI para tratar otras formas de enfermedad de las arterias coronarias”.
Ver el artículo en Científico americano, “Nueva esperanza para la progeria: un fármaco para una enfermedad rara del envejecimiento”, en https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease y el comunicado de prensa del NIH en https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm
* Capell y col. “Un inhibidor de la farnesiltransferasa previene tanto la aparición como la progresión tardía de la enfermedad cardiovascular en un modelo de ratón con progeria”. Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Vol. 105, núm. 41, 15902-15907 (14 de octubre de 2008)
En un segundo estudio publicado en línea en el Journal of Medical Genetics**, el equipo de investigación de la Dra. Maria Eriksson en el Instituto Karolinska de Suecia creó otro modelo de ratón de progeria con anomalías en la piel y los dientes. Los ratones están modificados genéticamente para que la mutación de progeria pueda desactivarse en cualquier momento. Una vez que la enfermedad era evidente, el gen de la progeria se desactivaba. Después de 13 semanas, la piel era casi indistinguible de la piel normal. Este estudio muestra que en estos tejidos la expresión de la mutación de progeria no causa daños irreversibles y que es posible revertir la enfermedad, lo que resulta prometedor para el tratamiento de la progeria.
**Eriksson, et. al., “Fenotipo reversible en un modelo de ratón del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford”. J. Med. Genética. publicado en línea el 15 de agosto de 2008; doi:10.1136/jmg.2008.060772
Para comprar este artículo, visite: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1
Más evidencias del vínculo entre la progeria, el envejecimiento normal y las enfermedades cardíacas
Estos apasionantes estudios de Capell y Eriksson demuestran que, más allá de la progeria, estos resultados tienen el potencial de beneficiar a todos los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los investigadores han descubierto que la proteína tóxica responsable de la progeria se produce en realidad en niveles bajos en todos los seres humanos, posiblemente acumulándose a medida que envejecemos. Por lo tanto, al estudiar a estos niños poco comunes, podemos profundizar nuestra comprensión de un mecanismo importante del envejecimiento humano y, tal vez, encontrar nuevas formas de ralentizar el proceso.