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Investigación de progeria

Hemos agregado esta sección para que pueda acceder fácilmente a la información sobre las publicaciones científicas más recientes y más importantes sobre la investigación de la progeria.

Además de los artículos resaltados a continuación, ahora hay cientos de artículos sobre Progeria y temas relacionados con Progeria. Le sugerimos que busque en PubMed para encontrar los temas específicos que está buscando.

Marzo de 2021: ¡Emocionantes avances en la terapéutica de ARN para la progeria!

Estamos encantados de compartir los resultados de dos estudios revolucionarios muy interesantes sobre el uso de terapias de ARN en la investigación de la progeria. Ambos estudios fueron cofinanciados por The Progeria Research Foundation (PRF) y fueron coautores de la directora médica de PRF, la Dra. Leslie Gordon.

La progerina es la proteína que causa la enfermedad en la progeria. Las terapias de ARN interfieren con la capacidad del cuerpo para producir progerina, bloqueando su producción a nivel de ARN. Esto significa que el tratamiento es más específico que la mayoría de las terapias que se dirigen a la progerina a nivel de proteínas.

Aunque cada estudio utilizó un sistema de administración de fármacos diferente, ambos estudios se enfocaron en la misma estrategia de tratamiento básica, inhibiendo la producción de ARN que codifica la proteína anormal, la progerina. Ambos fueron dirigidos por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y se publicaron hoy en la revista Nature Medicine.

Un estudio, dirigido por Francis Collins, MD, PhD, Director de los NIH, mostró que el tratamiento de ratones con progeria con un medicamento llamado SRP2001 reducó el ARNm de progerina nocivo y la expresión de proteínas en la aorta, la arteria principal del cuerpo, así como en otros tejidos. Al final del estudio, la pared aórtica se mantuvo más fuerte y los ratones demostraron una aumento de la supervivencia de más del 60%.

"Tener una terapia de ARN dirigida que muestre resultados tan significativos en un modelo animal me da la esperanza de que esto podría conducir a un avance importante para el tratamiento de la progeria", dijo Collins.

El otro estudio, dirigido por Tom Misteli, PhD, Director del Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, mostró un 90 - 95% de reducción del ARN productor de progerina tóxico en diferentes tejidos después del tratamiento con un fármaco llamado LB143. El laboratorio de Misteli descubrió que la reducción de la proteína progerina era más efectiva en el hígado, con mejoras adicionales en el corazón y la aorta.

Ahora sabemos que existen múltiples formas de disminuir la producción de la proteína progerina dañina usando terapias de ARN. Cada estudio encontró diferentes tramos de ARN en los modelos de ratón que, cuando se apuntaron, proporcionaron una vía efectiva para el tratamiento, lo que resultó en Ratones con progeria que vivieron mucho más tiempo que los tratados en estudios anteriores con Zokinvy (lonafarnib), el único fármaco aprobado por la FDA para niños con progeria. Además, los investigadores encontraron que un tratamiento combinado con ARN terapéutico y Zokinvy (lonafarnib) redujo los niveles de proteína progerina en el hígado y el corazón de manera más efectiva que cualquier tratamiento por sí solo.

“Estos dos estudios de gran importancia demuestran la avances importantes que ahora están sobre nosotros en el campo de la terapéutica dirigida a la progeria ”, dijo la directora médica de PRF, la Dra. Leslie Gordon. “Me encantó trabajar con estos brillantes grupos de investigación para promover la terapia de ARN para niños con progeria. Ambos son emocionantes estudios de prueba de principio, y PRF se complace en avanzar hacia los ensayos clínicos que aplican estas estrategias de tratamiento.

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Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Un enfoque terapéutico antisentido dirigido para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Nat. Med. (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. El cribado sistemático identifica oligonucleótidos antisentido terapéuticos para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Nat. Med. (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

Enero de 2021: notable progreso en la edición genética en modelos de ratón con progeria

La revista de ciencia Naturaleza resultados revolucionarios publicados demostrando que la edición genética en un modelo de ratón de Progeria corrigió la mutación que causa Progeria en muchas células, mejoró varios síntomas clave de la enfermedad y aumentó dramáticamente la esperanza de vida en los ratones.

El estudio, cofinanciado por PRF y coautor del Dr. Leslie Gordon, director médico de PRF, encontró que con una sola inyección de un editor básico programado para corregir la mutación que causa la enfermedad, los ratones sobrevivieron 2.5 veces más que los ratones de control con progeria no tratados. a una edad correspondiente al inicio de la vejez en ratones sanos. Es importante destacar que los ratones tratados también retuvieron tejido vascular sano, un hallazgo significativo, ya que la pérdida de la integridad vascular es un predictor de mortalidad en niños con progeria.

El estudio fue codirigido por el experto mundial en edición genética, David Liu, PhD, del Broad Institute, MIT, Jonathan Brown, profesor asistente de medicina en la División de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Vanderbilt, y Francis Collins, MD, PhD, Director de los Institutos Nacionales de Salud.

“Ver esta respuesta dramática en nuestro modelo de ratón Progeria es uno de los desarrollos terapéuticos más emocionantes de los que he formado parte en 40 años como médico-científico”, dijo el Dr. Collins.

“Hace cinco años, todavía estábamos terminando el desarrollo del editor de primera base”, dijo el Dr. Liu. “Si me hubieras dicho entonces que dentro de cinco años, una sola dosis de un editor de base podría abordar la progeria en un animal en los niveles de ADN, ARN, proteínas, patología vascular y vida útil, habría dicho 'no hay manera'. Es un verdadero testimonio de la dedicación del equipo que hizo posible este trabajo ".

Se necesitan estudios preclínicos adicionales para investigar estos resultados, que esperamos que algún día conduzcan a un ensayo clínico. Lea más sobre esta emocionante noticia en este Wall Street Journal artículo.

Noviembre de 2020: Aprobación de la FDA para lonafarnib (Zokinvy)

El 20 de noviembre de 2020, PRF logró una parte importante de nuestra misión: lonafarnib, el primer tratamiento para la progeria, recibió la aprobación de la FDA.

La progeria ahora se une a menos del 5% de las enfermedades raras con un tratamiento aprobado por la FDA. * Los niños y adultos jóvenes con progeria en los EE. UU. Ahora pueden acceder al lonafarnib (ahora llamado 'Zokinvy') con receta médica, en lugar de a través de un ensayo clínico.

Este hito trascendental ha llegado gracias a 13 constantes años de investigación que involucran cuatro ensayos clínicos, todos co-coordinados por PRF, hechos posibles por los niños valientes y sus familias, y financiados por usted, la maravillosa comunidad de donantes de PRF.

Haga click aquí para obtener más información.

 

* 300 enfermedades raras que tienen un tratamiento aprobado por la FDA (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7,000 enfermedades raras cuya base molecular es conocida (www.OMIM. org) = 4.2%

Abril 2018: Estudio global publicado en JAMA encuentra que el tratamiento con Lonafarnib extiende la supervivencia en niños con progeria

Un nuevo estudio publicado en The Journal of the American Medical Association (JAMA) informa que lonafarnib, un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI), ayudó a extender la supervivencia en niños con progeria. El estudio mostró que el tratamiento con lonafarnib solo en comparación con ningún tratamiento se asoció con una tasa de mortalidad significativamente menor (3.7% frente a 33.3%) después de una mediana de años de seguimiento 2.2. Esta es la primera evidencia de que lonafarnib solo puede mejorar la supervivencia de esta enfermedad mortal.

Haz clic aquí para ver más información.

Asociación de tratamiento con lonafarnib versus ningún tratamiento con tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Mónica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, Abril 24, 2018.

Julio 2016: resultados de la prueba triple
Octubre 2014: el notable viaje de PRF publicado en la Opinión de expertos

En un artículo publicado en Opinión experta y escrito por la Directora Ejecutiva Audrey Gordon y la Directora Médica Leslie Gordon, los dos líderes de PRF discuten la historia, las metas y los logros de PRF, y cómo los programas de PRF han sido fundamentales en el viaje de la oscuridad al tratamiento.

* "La Fundación de Investigación Progeria: su notable viaje de la oscuridad al tratamiento" Octubre 30, 2014

Los autores escriben: "Esperamos que la descripción de los programas y servicios de PRF que sigue, junto con una descripción de cómo están ayudando a PRF a cumplir su misión de salvar a los niños con Progeria, ayude e inspire a otros a tomar medidas similares para las muchas poblaciones de enfermedades raras que necesitan atención inmediata ".

Mayo 2014: estudio encuentra que los medicamentos de prueba aumentan la vida útil estimada en niños con progeria
 

Este estudio demuestra que hay evidencia de que un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) puede extender la vida de los niños con progeria por al menos un año y medio. El estudio mostró una extensión de la supervivencia media de los años 1.6 durante los seis años posteriores al inicio del tratamiento. Dos medicamentos adicionales añadidos más tarde en los ensayos, pravastatina y zoledronato, también pueden contribuir a este hallazgo. Esta es la primera evidencia de tratamientos que influyen en la supervivencia de esta enfermedad mortal.

Haga click aquí para ver más información.

Impacto de los inhibidores de la farnesilación en la supervivencia en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, Leslie B. Gordon, MD, PhD, Joe Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., PhD, Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, W. Ted Brown, MD, PhD, Monica E Kleinman, MD, Mark W. Kieran MD, PhD y el Progeria Clinical Trials Collaborative; Circulación, Mayo 2, 2014 (en línea).

Septiembre 2012: primer tratamiento de progeria para la progeria descubierto

Los resultados de los el primer ensayo clínico de drogas para niños con progeria revelan que el lonafarnib, un tipo de inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) desarrollado originalmente para tratar el cáncer, ha demostrado ser eficaz para la progeria. Cada niño muestra una mejora en una o más de cuatro formas: aumento de peso adicional, mejor audición, mejor estructura ósea y / o, lo más importante, mayor flexibilidad de los vasos sanguíneos. El estudio * fue financiado y coordinado por The Progeria Research Foundation.

Haga click aquí para ver más información.

* Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, Ensayo clínico de un inhibidor de farnesiltransferasa en niños con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Actas de la Academia Nacional de Ciencias9 de octubre de 2012 vol. 109 no. 41 16666-16671

Octubre 2011: un enfoque novedoso para la terapia con progeria

Científicos españoles y franceses bajo el liderazgo de Carlos López-Otin (Oviedo) y Nicolas Lévy (Marsella) han publicado un interesante estudio que puede resultar en un nuevo enfoque para tratar la progeria (1). Si bien los medicamentos utilizados en los ensayos clínicos de PRF hasta la fecha han dirigido cambios realizados en la proteína lamina A anormal (progerina) que se produce en las células de progeria, en el nuevo trabajo, el "empalme" aberrante del ARN mensajero de la lamina A (ARNm) que codifica la proteína lamina A se bloquea, lo que reduce la producción de progerina. El agente bloqueante utilizado es una pequeña molécula de ARN modificada cuya secuencia es complementaria a la región del ARNm de Progeria en la que se produce el empalme. Esta molécula se une al sitio de empalme y previene la unión allí del complejo de proteínas y moléculas de ARN necesarias para el empalme (el "espliceosoma").

En 2005 se demostró que el empalme aberrante en células cutáneas cultivadas de progeria se puede prevenir de esta manera (2). Sin embargo, para el tratamiento de pacientes, el reactivo inhibidor debe administrarse intacto a todos los tejidos del paciente. Tomó otros seis años, y trabajo en varios laboratorios, desarrollar estos métodos de “entrega”.

En la nueva investigación (1), el bloqueo del empalme aberrante en el modelo de ratón dio como resultado resultados impresionantes. Hubo claras reducciones en las concentraciones de progerina en todos los tejidos analizados excepto en el músculo esquelético, que puede tener una absorción reducida del agente bloqueante. Los ratones modelo recapitularon muchos de los fenotipos de pacientes con progeria, incluidos

  • Vida útil muy corta (días 103 en comparación con años 2 para ratones de tipo salvaje).
  • Reducción de la tasa de crecimiento.
  • Postura anormal con curvatura de la columna.
  • Aberraciones nucleares profundas como resultado de la acumulación de progerina.
  • Pérdida general de la capa de grasa debajo de la piel.
  • Profundas alteraciones óseas.
  • Alteraciones cardiovasculares, incluida la pérdida significativa de células vasculares del músculo liso.
  • Alteraciones en las concentraciones de varias hormonas en el plasma sanguíneo circulante, incluidas la insulina y la hormona del crecimiento.

El in vivo La demostración de la eficacia de reducir la producción de progerina mediante el bloqueo del empalme aberrante es un fuerte candidato para un nuevo enfoque valioso para la terapia con progeria.

(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejia IC, Quirós PM, et al, Science Translational Medicine, 3: Número 106, publicación anticipada en línea, 26 de octubre (2011).

(2) Scaffidi, P. y Misteli, T. Reversión del fenotipo celular en la enfermedad de envejecimiento prematuro Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).

 

Junio ​​2011: estudio financiado por el PRF identifica la rapamicina como posible tratamiento para la progeria

Investigadores del Instituto Nacional de Salud y del Hospital General de Massachusetts en Boston, MA, publicaron hoy un nuevo estudio en Ciencia, medicina traslacional eso puede conducir a un nuevo tratamiento farmacológico para niños con progeria. *

La rapamicina es un medicamento aprobado por la FDA que previamente se ha demostrado que extiende la vida de los modelos de ratones no progeria. Este nuevo estudio demuestra que la rapamicina disminuye la cantidad de proteína progerina que causa la enfermedad en un 50%, mejora la forma nuclear anormal y extiende la vida útil de las células de progeria. Este estudio proporciona la primera evidencia de que la rapamicina puede disminuir los efectos dañinos de la progerina en niños con progeria.

¡Hay una tremenda cobertura mediática en esto! Haga clic a continuación para obtener enlaces a historias de medios:

Blog de salud de Wall Street Journal

US News y World Report

Revista Science

Boston Globe

CNN

La Fundación de Investigación Progeria estaba encantada de proporcionar células para este proyecto desde el PRF Cell & Tissue Banky ayudar a financiar la investigación a través de nuestro programa de becas.

Este nuevo estudio emocionante demuestra el notable ritmo de la investigación sobre progeria, al tiempo que proporciona una visión más profunda del proceso de envejecimiento que nos afecta a todos.

* "La rapamicina revierte los fenotipos celulares y mejora la eliminación de proteínas mutantes en las células de progeria Hutchinson-Gilford"
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins

Sci Transl Med. 2011 Jun 29; 3 (89): 89ra58.

Junio ​​2011: Estudio innovador sobre el vínculo Progeria-Envejecimiento

CBS Evening NewsWall Street Journal y Otros Informe sobre nuevo estudio

Los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han descubierto un vínculo previamente desconocido entre la progeria y el envejecimiento. Los hallazgos brindan información sobre la relación entre la proteína tóxica que causa la progeria conocida como progerina telómeros, que protegen los extremos del ADN dentro de las células hasta que se desgastan con el tiempo y las células mueren.

Las células que expresan progerina de individuos normales muestran signos de senescencia. El ADN en el núcleo está teñido de azul. Los telómeros se ven como puntos rojos.

El estudio * aparece en la edición en línea temprana 13, 2011 de junio del Journal of Clinical Investigation. Concluye que en el envejecimiento normal, los telómeros cortos o disfuncionales estimulan a las células a producir progerina, que está asociada con el daño celular relacionado con la edad.

"Por primera vez, sabemos que el acortamiento y la disfunción de los telómeros influyen en la producción de progerina ”, dice la directora médica de la Fundación de Investigación Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD. "Por lo tanto, estos dos procesos, que influyen en el envejecimiento celular, están realmente vinculados".

Investigaciones anteriores han demostrado que la progerina no solo se produce en niños con progeria, sino que se produce en cantidades más pequeñas en todos nosotros, y los niveles de progerina aumentan con el envejecimiento. Independientemente, la investigación previa sobre el acortamiento y la disfunción de los telómeros se ha asociado con el envejecimiento normal. Desde 2003, con el descubrimiento de la mutación del gen Progeria y la proteína progerina que causa la enfermedad, una de las áreas clave de investigación se ha centrado en comprender si Progeria y el envejecimiento están vinculados y cómo están vinculados.

"Conectar este fenómeno de enfermedades raras y el envejecimiento normal está dando frutos de una manera importante", dijo el director de NIH, Francis S. Collins, MD, PhD, autor principal del artículo. “Este estudio destaca que se obtienen valiosos conocimientos biológicos al estudiar trastornos genéticos raros como la progeria. Desde el principio, teníamos la sensación de que Progeria tenía mucho que enseñarnos sobre el proceso normal de envejecimiento. "

Los científicos han estudiado tradicionalmente los telómeros y la progerina por separado. Si bien todavía hay mucho que aprender sobre si esta nueva conexión puede conducir a una cura para los niños con progeria o potencialmente aplicarse para extender la vida humana, este estudio proporciona evidencia adicional de que la progerina, la proteína tóxica descubierta al encontrar la mutación genética en la progeria , juega un papel en el proceso normal de envejecimiento.

*La disfunción de la progerina y los telómeros colaboran para desencadenar la senescencia celular en fibroblastos humanos normalesCao y cols. J Clin Invest doi: 10.1172 / JCI43578.

Haga click aquí para el texto completo del comunicado de prensa de NIH.

Mayo 2011: se descubrió la causa del síndrome progeroide, lo que proporciona una mayor comprensión del vínculo de la progeria con el envejecimiento

Una mutación genética recientemente descubierta asociada con una enfermedad similar a la progeria podría abrir la puerta a posibles nuevos tratamientos para los trastornos del envejecimiento prematuro y podría proporcionar una nueva visión del envejecimiento normal.

Un equipo de investigación dirigido por un investigador de Progeria. Dr. Carlos López-Otín de la Universidad de Oviedo en España se encontraron con dos familias cuyos hijos tenían una enfermedad de envejecimiento acelerado previamente desconocida similar a la progeria. Los niños no mostraron defectos en ninguno de los genes que previamente se habían relacionado con enfermedades progeroides, pero al estudiar las porciones de "codificación" de sus genomas, el equipo encontró un defecto en un gen llamado BANF1. Los miembros de la familia con la enfermedad progeroide tenían cantidades muy bajas de la proteína producida por BANF1 y, al igual que las personas con progeria, las envolturas nucleares en sus células eran notablemente anormales. Las anormalidades desaparecieron en los experimentos de cultivo celular cuando el gen defectuoso fue reemplazado por la versión correcta. Los hallazgos fueron publicados en el Revista Americana de Genética Humana mayo 2011.

BANF1 ahora se une al grupo de genes conocidos que parecen influir en algunas formas de envejecimiento prematuro, y que también pueden afectar el envejecimiento normal.

En los últimos años, los científicos han podido comprender mejor el envejecimiento normal a nivel molecular gracias, en parte, a estudios de síndromes de envejecimiento prematuro como este y de Progeria, que "causan el desarrollo temprano de características normalmente asociadas con la edad avanzada, ”Dijo López-Otín. Agregó que su estudio "subraya la importancia de la lámina nuclear para el envejecimiento humano y demuestra la utilidad de los nuevos métodos de secuenciación del genoma para identificar la causa genética de enfermedades raras y devastadoras, que tradicionalmente han recibido una atención limitada".

Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. "La secuenciación del exoma y el análisis funcional identifica la mutación BANF1 como la causa de un síndrome de progeroid hereditario". American Journal of Human Genetics, mayo 5, 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010

August 2010: el factor de crecimiento similar a la insulina 1 mejora los síntomas, prolonga la vida en un ratón progeroide

En agosto 26, 2010, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology publicado electrónicamente, antes de la impresión, los resultados de un estudio que compara la progeria y el envejecimiento cardiovascular típico, titulado "Patología cardiovascular en la progeria de Hutchinson-Gilford: correlación con la patología vascular del envejecimiento". El estudio encontró que la progerina, la proteína anormal que causa la progeria, también está presente en la vasculatura de la población general y aumenta con la edad, lo que aumenta el caso creciente de que existen paralelos entre el envejecimiento normal y el envejecimiento de la progeria.

Los investigadores examinaron las autopsias cardiovasculares y la distribución de progerina en pacientes con progeria junto con un grupo sin progeria entre las edades de un mes y 97 años, y encontraron que la progerina en individuos sin progeria aumentó un promedio de 3.3 por ciento en las arterias coronarias.

"Encontramos similitudes entre muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular en la progeria y la aterosclerosis que afecta a millones de personas en todo el mundo", dijo el Dr. Leslie Gordon, autor principal del estudio y director médico de la Fundación de Investigación Progeria. “Al examinar una de las enfermedades más raras del mundo, estamos obteniendo una visión crucial de una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo. La investigación en curso tiene el potencial de tener un impacto significativo en nuestra comprensión de las enfermedades cardíacas y el envejecimiento ".

Este estudio respalda la posibilidad de que la progerina contribuya al riesgo de aterosclerosis en la población general, y merece un examen como un nuevo rasgo potencial para ayudar a predecir el riesgo de enfermedad cardíaca.

Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
"Patología cardiovascular en la progeria Hutchinson-Gilford: correlación con la patología vascular del envejecimiento"
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Noviembre; 30 (11): 2301-9; Epub 2010 Ago 26.

Mayo 2010: los estudios de Oxford muestran cómo la investigación de Progeria puede ampliar nuestra comprensión del envejecimiento normal

En este artículo, Catherine Shanahan y su grupo de la Universidad de Oxford han logrado un gran avance en el esclarecimiento de un paso clave en el envejecimiento de los vasos sanguíneos humanos (envejecimiento vascular). Los experimentos derivan directamente del trabajo sobre la progeria, realizado en varios laboratorios. Los dos hallazgos clave del grupo de Shanahan son: (1) la prelamina A se acumula en las células del músculo liso vascular (CMLV) de individuos de edad avanzada, pero no de individuos jóvenes, y (2) esta acumulación es el resultado, al menos en parte, del agotamiento de la enzima FACE1 . Se requiere FACE1 (también llamado Zmpte24) para la eliminación del grupo farnesilo en la prelamina A, durante el procesamiento a lamina A normal, un componente crítico del núcleo celular.

Esta situación es muy similar a la de Progeria. Allí, la prelamina A (llamada progerina) retiene el grupo farnesilo. De hecho, el paso inicial para causar la enfermedad es no eliminar el grupo farnesilo. Este fallo ocurre porque la mutación de Progeria da como resultado la eliminación de la parte de la prelamina A necesaria para que FACE 1 se una y elimine el grupo farnesilo. Por lo tanto, la causa de los defectos en el envejecimiento y la progeria es la misma: FACE1 no puede hacer su trabajo.

Se sabe desde hace algunos años que los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) inhiben (y pueden revertir) la presencia de marcadores nucleares de enfermedad en las células de progeria. Ahora, Shanahan et al han descubierto que las FTI inhiben la aparición de marcadores nucleares similares en células de individuos normales de edad avanzada. Las FTI se utilizan actualmente en ensayos clínicos de progeria y Shanahan et al señalan que estos ensayos clínicos "arrojarán más luz sobre el potencial terapéutico de estos fármacos en el tratamiento del envejecimiento".

Los estudios descritos en este artículo son el mejor ejemplo hasta la fecha de cómo los estudios de Progeria están fomentando nuestra comprensión del envejecimiento normal.

Ragnauth CD, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al, "Prelamin A actúa para acelerar la senescencia de las células del músculo liso y es un nuevo biomarcador del envejecimiento vascular humano". Circulación: 25 de mayo de 2010, págs. 2200-2210.

Abril 2010: evidencia adicional de que en Progeria, la presencia de un grupo farnesilo en la molécula de progerina es responsable de los síntomas de la enfermedad.

En nuestra publicación de febrero de "What's New in Progeria Research" informamos evidencia de que un inhibidor de la farnesil transferasa (FTI) actúa para aliviar los síntomas de la enfermedad mediante la farnesilación de la progerina, y no inhibiendo proteínas distintas de la progerina. El grupo de UCLA encabezado por los ex becarios de investigación de PRF Stephen Young y Loren Fong ahora ha reportado resultados con otra laminopatía progeroide severa que respalda esta conclusión. En la Dermatopatía Restrictiva (RD), la prelamina A permanece farnesilada, como es el caso de la progerina en pacientes con progeria, la RD prelamina A no tiene la deleción de progerina del aminoácido 50, pero ha retenido los aminoácidos terminales 15 en el extremo carboxilo. de prelamina A, que se escinde en progerina.

Davies y sus colegas prepararon un nuevo modelo de ratón cuya prelamina A, a diferencia de la RD prelamina A, no está farnesilada, pero conserva la secuencia de aminoácidos 15 que normalmente se escinde en el camino para sintetizar la lamina A. Este ratón no tiene síntomas de progeroides, lo que indica que en RD, así como en Progeria, la presencia del grupo farnesilo, y no un cambio en la secuencia de aminoácidos, es responsable de los síntomas de la enfermedad.

DaviesBS, Barnes RH 2nd, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, Young SG, Fong LG,
“Una acumulación de prelamina A no farnesilada causa cardiomiopatía pero no progeria”,
 Hum Mol Genet. 2010 Apr 26. [Epub antes de imprimir]

Febrero 2010: más pruebas de FTI proporcionan efectos beneficiosos a través de la farnesilación de la progerina

Los autores evaluaron la posibilidad de que la modificación de la enfermedad progeroide por un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI) en un modelo de ratón de Progeria se deba al efecto del medicamento sobre la farnesilación de proteínas distintas de la progerina. Construyeron un ratón que producía progerina no farnesilada, pero no progerina farnesilada. Este ratón también desarrolló fenotipos de enfermedades similares a la progeria, pero la FTI no los mejoró. Este resultado indica que el fármaco no actúa inhibiendo proteínas distintas de la progerina; debe estar actuando sobre la farnesilación de la progerina, el paso bioquímico que no está presente en el modelo probado.

Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, Young SG, Fong LG. "Evaluación de la eficacia de los inhibidores de la proteína farnesiltransferasa en modelos de ratón de progeria".
J Lipid Res.
 2010 Feb; 51 (2): 400-5. Epub 2009 Oct 26.
 

Octubre 2009: Las artes se encuentran con las ciencias en Benjamin Button Story

En 1921, F. Scott Fitzgerald publicó un cuento titulado 'El curioso caso de Benjamin Button', que se convirtió en una película de 2008 protagonizada por Brad Pitt. El personaje principal del trabajo ficticio de Fitzgerald nace con una condición muy rara en la que se ve como una persona mayor. La principal diferencia entre el individuo ficticio y los individuos con HGPS es que el personaje de Fitzgerald se vuelve más joven a medida que pasan los años. Este documento presenta científicamente la posibilidad de que Fitzgerald haya basado conscientemente a su personaje, Benjamin Button, en personas con HGPS, y que las personas con HGPS no solo tengan la apariencia de una persona mayor, sino que también puedan experimentar un verdadero envejecimiento físico, lo que permitiría a los investigadores obtener información valiosa sobre el tratamiento de dolencias comúnmente asociadas con el proceso natural del envejecimiento.

Maloney WJ, "Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: su presentación en el cuento corto de F. Scott Fitzgerald 'el curioso caso de Benjamin Button' y sus manifestaciones orales".
J. Dent. Res 2009 Oct 88 (10): 873-6

Mayo 2009: el artículo abre nuevos caminos sobre el efecto HGPS en las funciones celulares.
 

Se ha demostrado previamente que HGPS afecta muchas funciones celulares fundamentales, incluida la replicación, la expresión génica y la reparación del ADN. Busch y sus colegas han agregado el transporte de proteínas desde el citoplasma al núcleo a esta lista. Todas las proteínas se sintetizan en el citoplasma, y ​​las que terminan en el núcleo tienen que atravesar la membrana nuclear. El transporte se realiza a través de canales en la membrana nuclear llamados "poros nucleares". Muchas proteínas son demasiado grandes para simplemente difundirse a través de los poros nucleares, pero son "introducidas" a través de ellas por proteínas especiales que han evolucionado para este propósito. En este artículo, se descubrió que las células que expresan el gen mutante responsable de HGPS redujeron el transporte de proteínas a los núcleos mediante medición directa.

Busch A, Kiel T, Heupel WM, Wehnert M, Huebner S., "La importación de proteínas nucleares se reduce en las células que expresan mutantes de lamina A que causan la envoltura nuclear". Exp Res celulares. 2009 11 mayo.

Abril 2009: Vinculación de progeria y envejecimiento normal: nuevas ideas

Este artículo es una revisión muy reflexiva y actualizada que será de interés para los investigadores que trabajan en enfermedades progeroides (con énfasis en HGPS) y su relación con el envejecimiento normal. También toca la relación del envejecimiento con el cáncer. Los temas cubiertos son:

→ Proporcionar estructura y organización: arquitectura nuclear e integridad del genoma
→ El daño y la reparación del ADN salieron mal
→ Supresores tumorales viejos y más allá de la reparación y senescencia celular, y
→ Regeneración y renovación: biología de células madre. Regeneración y renovación: biología de células madre.

El artículo destaca las formas en que los recientes avances en el estudio de las enfermedades progeroides están dando una idea de las funciones celulares básicas, así como del envejecimiento.

Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, "De lo más raro a lo más común: información de los síndromes de progeroides sobre el cáncer de piel y el envejecimiento". Journal of Investigative Dermatology (2009 Apr 23), 1-11

Abril 2009: los beneficiarios de investigaciones anteriores de PRF diseñan un nuevo método para estudiar la progerina en las células

Experimentos previos con células de fibroblastos de pacientes con progeria han demostrado que el daño causado por la mutación es inicialmente el resultado de la acción de la forma alterada de Lamin A, llamada Progerina. Pero la interpretación de estos experimentos puede ser difícil en la cultura para un número variable de generaciones. Fong et. Alabama. han establecido un sistema experimental en el que la cantidad de progerina en Tipo salvaje Las células se pueden aumentar o disminuir. Este método permitirá a los investigadores clasificar los efectos directos de la progerina de los secundarios, avanzando así el estudio de los mecanismos celulares que conducen a la fisiopatología de las células de progeria.

Activando la síntesis de progerina, la mutante prelamina A en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, con oligonucleótidos antisentido. (Artículo de PubMed)   Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, "Activando la síntesis de progerina, la prelamina A mutante en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, con oligonucleótidos antisentido ". Hum Mol Genet. 2009 Apr 17.
Los Dres. Fong y Young han sido financiados previamente con subvenciones de la Fundación de Investigación Progeria.

Enero 2009: cuantificación de la expresión génica de progeria en células normales y progeria mediante una técnica nueva y potente.
 

Equipo sueco encuentra una acumulación de ARN de progerina en células normales a medida que envejecen

La progerina es la proteína anormal que causa la progeria. En los últimos años, varios grupos de investigación han descubierto que las células normales también producen progerina, pero mucho menos que las células de un niño con progeria. Además, la cantidad de proteína progerina en las células normales aumenta a medida que envejecen en el laboratorio. Estos resultados establecieron un vínculo directo a nivel celular entre la progeria y el envejecimiento normal.

La Dra. Maria Eriksson, autora del descubrimiento de genes para Progeria en 2003, ha inventado una técnica nueva y poderosa para medir cuantitativamente la expresión del gen Progeria. El laboratorio del Dr. Eriksson en el Instituto Karolinska en Suecia utilizó la técnica para medir la cantidad de ARN de progerina en células normales y células de progeria. El ARN es la molécula modelo en nuestras células para producir proteínas. El grupo sueco descubrió que tanto las células normales como las de Progeria producen cantidades cada vez mayores de ARN de progerina a medida que envejecen. El resultado de Eriksson muestra que la señal de ARN para producir progerina se acumula rápidamente en las células de los niños con progeria, y se acumula lentamente durante toda la vida en todos nosotros.

Estos nuevos hallazgos fortalecen nuestra comprensión de la conexión entre el envejecimiento normal y la progeria. Además, se espera que la nueva técnica sea ampliamente utilizada en experimentos que aborden el mecanismo de acción de la progerina.

Rodríguez S, Coppedè F, Sagelius H y Erikson M. "Aumento de la expresión de la transcripción de lamina laminada A del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford durante el envejecimiento celular". Revista Europea de Genética Humana (2009), 1 10-.

Agosto y octubre 2008: ¿es reversible la progeria? ¡Dos publicaciones recientes muestran que las FTI y la terapia génica pueden hacer exactamente eso!

Dos estudios separados muestran que la progeria es reversible en el sistema cardiovascular y la piel de los modelos de ratón. Los experimentos fueron significativos al no tratar a los ratones hasta que expresaron síntomas de progeria, mientras que la mayoría de los estudios anteriores comenzaron el tratamiento antes de que la progeria fuera aparente. La producción de progerina (la proteína dañina elaborada a partir del gen de la progeria) se inhibió mediante el tratamiento con un inhibidor de la farnesil transferasa (FTI) o desactivando el gen. En ambos casos, los ratones volvieron a condiciones normales o casi normales. Estas observaciones proporcionan pruebas alentadoras para el ensayo clínico actual de FTI para la progeria.

En una impresionante muestra de progreso con el medicamento FTI, que ahora se usa en el Primer ensayo clínico de drogas en progeria - El equipo de investigación del Dr. Francis Collins en los Institutos Nacionales de Salud * descubrió que las FTI previnieron e incluso revirtieron el efecto más devastador de la progeria en ratones: las enfermedades cardiovasculares. * “Nos sorprendió que [el medicamento] funcionara tan bien”, dice Francis Collins, genetista y ex director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, quien fue autor principal del equipo de investigación que identificó la mutación del gen de la progeria en 2003. “Este medicamento no solo previno que estos ratones desarrollaran enfermedades cardiovasculares, sino que revirtió el daño en ratones que ya tenían la enfermedad ".

Los ratones Progeria desarrollan una enfermedad cardíaca que refleja la de los niños con progeria. Los autores encontraron que la FTI fue capaz de prevenir el desarrollo de enfermedades del corazón hasta cierto punto cuando los ratones estaban tratando desde el momento en que fueron destetados, y revertir parcialmente la enfermedad establecida cuando los ratones fueron tratados a partir de la edad 9 meses. "Una de las cosas más sorprendentes desde mi punto de vista fue la capacidad de revertir la enfermedad", dijo Collins, lo cual es crítico dado que la progeria generalmente no se diagnostica al nacer, pero solo cuando los niños comienzan a mostrar síntomas, cuando parte del daño ya ha sido hecho.

"Si se descubre que estos medicamentos tienen efectos similares en los niños, esto podría marcar un gran avance para el tratamiento de esta enfermedad devastadora", dijo el Dr. Nabel de NHLBI, coautor del estudio. "Además, estos hallazgos arrojan luz sobre el papel potencial de los medicamentos FTI para tratar otras formas de enfermedad de la arteria coronaria".

Ver el artículo en Scientific American, "Nueva esperanza para la progeria: Medicamento para enfermedades de envejecimiento raro", en https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease y el comunicado de prensa de NIH en https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm

Capell, et. Alabama, "Un inhibidor de la farnesiltransferasa previene la aparición y la progresión tardía de la enfermedad cardiovascular en un modelo de ratón Progeria". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Vol. 105, no. 41, 15902-15907 (octubre 14, 2008)

En un segundo estudio que se publicó en línea en el Journal of Medical Genetics **, el equipo de investigación de la Dra. Maria Eriksson en el Karolinska Institutet en Suecia creó otro modelo de ratón de Progeria con anomalías de la piel y los dientes. Los ratones están diseñados genéticamente para que la mutación de la progeria pueda desactivarse en cualquier momento. Una vez que la enfermedad fue aparente, se desactivó el gen de la progeria. Después de 13 semanas, la piel era casi indistinguible de la piel normal. Este estudio muestra que en estos tejidos la expresión de la mutación de Progeria no causa daños irreversibles y que la reversión de la enfermedad es posible, lo que promete el tratamiento de la Progeria.

** Eriksson, et. al., "Fenotipo reversible en un modelo de ratón del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford". J. Med. Gineta. publicado en línea 15 Aug 2008; doi: 10.1136 / jmg.2008.060772
Para comprar este artículo, vaya a: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1

Más evidencia del vínculo entre la progeria y el envejecimiento normal y la enfermedad cardíaca

Estos interesantes estudios de Capell y Eriksson muestran que más allá de Progeria, estos resultados tienen el potencial de beneficiar a todos los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los investigadores han descubierto que la proteína tóxica responsable de la progeria en realidad se produce en niveles bajos en todos los humanos, posiblemente acumulándose a medida que envejecemos. Por lo tanto, al estudiar a estos niños raros, podemos profundizar nuestra comprensión de un mecanismo principal del envejecimiento humano, y tal vez, encontrar nuevas formas de retrasar el proceso.

Primavera 2007: Aspectos destacados del Taller Científico de la Fundación de Investigación Progeria 2007: Progreso en Ciencia Traslacional
2004: la mutación genética causa cambios progresivos en la estructura celular en niños con progeria La mutación genética causa cambios progresivos en la estructura celular en niños con progeria
2003: identificación de genes da esperanza a niños con progeria