Sélectionnez la page

Plus 370 inscrits de 30 pays ont participé à notre 1st jamais réunion scientifique en ligne!

Nous espérons que vous apprécierez ce clip de notre atelier international 2020,
Webinaire «Rechercher des possibilités, prolonger des vies»

 Tous les droits sont réservés. Veuillez ne pas télécharger, copier, distribuer ou modifier cette présentation de quelque manière que ce soit.

Questions de chat sans réponse

Au Dr Francis Collins: Question: De Mansoor Amiji: Dr Collins, avez-vous examiné la biodistribution du PPPMO sur


Réponse
Les études PK / PD ont indiqué une biodisponibilité de 100% dans le cœur, l'aorte et les reins. Le rein était le seul tissu où il y avait une suggestion d'accumulation, sur la base de l'examen histologique et des données PK / PD. L'administration d'une dose unique de SRP-2001 a démontré que la PPMO était rapidement éliminée du cœur (dans les 2 heures), éliminée de l'aorte en 4 heures, mais maintenue dans le rein jusqu'à 48 heures. Le ddPCR quantitatif a démontré l'activité d'inhibition de l'épissage cryptique du G608G dans tous les tissus sauf la peau testée jusqu'à présent (aorte, cœur, rein, foie, quadriceps, os), bien que l'activité varie en fonction du tissu.

Francis, Mike et Wayne

Au Dr Pinak Shah et au Dr Francesco Musumeci: Question: De RVB: L'apport en magnésium / calcium peut-il déterminer le degré de calcification chez les enfants atteints de HGPS?

RéponseEn ce qui concerne la question, pour être honnête, je ne connais pas la réponse à cette question. Chez un adulte typique, cependant, nous ne corrélons pas le degré de calcification valvulaire avec l'apport en Mg / Ca, la calcification plus lourde est probablement due à d'autres facteurs.

Dr Pinak Shah

 

 

Réponse Je suis d'accord avec l'opinion du Dr Shah. Les causes probables de calcification valvulaire dans le HGPS sont différentes de celle que nous voyons chez les patients âgés. Je n'ai pas non plus de connaissances sur le métabolisme du Ca et du Mg.

Dr Francesco Musumeci

 

Au Dr Vicente Andres: Question: d'Andre Monteiro Da Rocha - Université du Michigan: Les souris dépourvues de Lamin A développent-elles du DCM?

Réponse Le lamin A / C nul (Lmna- / -) le modèle de souris développe le DCM accompagné d'une perte de la fonction cardiaque. De plus, ces souris présentent des défauts de conduction cardiaque et une fibrose cardiaque étendue, et une mort prématurée à l'âge de 5 à 8 semaines (Auguste et al., 2018; Frock et al., 2012; Sullivan, 1999). Cependant, les modèles murins dépourvus uniquement de Lamin A (Fong et al., 2006) ou de Lamin C (Coffinier et al., 2010) ne présentent pas de défauts cardiaques et ont une durée de vie normale.

Références:
Auguste, G., Gurha, P., Lombardi, R., Coarfa, C., Willerson, JT et Marian, AJ (2018). La suppression des facteurs de transcription FOXO activés dans le cœur prolonge la survie dans un modèle murin de laminopathies. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

Coffinier, C., Jung, HJ, Li, Z., Nobumori, C., Yun, UJ, Farber, EA, Davies, BS, Weinstein, MM, Yang, SH, Lammerding, J., Farahani, JN, Bentolila, LA, Fong, LG et Young, SG (2010). La synthèse directe de la lamine A, en contournant le traitement de la prélamine A, provoque des noyaux déformés dans les fibroblastes mais aucune pathologie détectable chez la souris. Journal of Biological Chemistry, 285(27), 20818-20826. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

Fong, LG, Bergo, MO, Young, SG, Fong, LG, Ng, JK, Lammerding, J., Vickers, TA, Meta, M., Coté, N., Gavino, B., Qiao, X., Chang , SY, Young, SR, Yang, SH, Stewart, CL, Lee, RT, Bennett, CF, Bergo, MO et Young, SG (2006). La prélamine A et la lamine A semblent être inutiles dans la lame nucléaire. Le journal d'investigation clinique, 116(3), 743-752. https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

Frock, RL, Chen, SC, Da, D., Frett, E., Lau, C., Brown, C., Pak, DN, Wang, Y., Muchir, A., Worman, HJ, Santana, LF, Ladiges, WC, Rabinovitch, PS et Kennedy, BK (2012). L'expression spécifique aux cardiomyocytes de la lamine A améliore la fonction cardiaque chez les souris Lmna - / -. PLoS ONE, 7(8), 1-9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

Sullivan, T. (1999). La perte d'expression de la lamine de type A compromet l'intégrité de l'enveloppe nucléaire conduisant à une dystrophie musculaire. Journal de biologie cellulaire, 147(5), 913-920. https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

Au Dr Giovanna Lattanzi: 2 questions et réponses pour le Dr Lattanzi énumérées ci-dessous.

Question: De Tom Misteli: Combien de temps dure le traitement par lonafarnib + tozilizumab chez l'animal?
Réponse Nous avons réalisé une expérience préliminaire chez des animaux hétérozygotes de la semaine 22 à la semaine 30. Nous souhaitons nous concentrer sur ce laps de temps pour évaluer l'effet sur la prise de poids précédemment observé avec le tocilizumab.

Question: De Sgonzalo: Belle histoire Giovanna et Sammy !!! Avez-vous constaté des effets secondaires du traitement par tocilizumab? Ou des phénotypes qui n'ont pas été améliorés chez les souris progeria? Au Dr Giovanna Lattanzi: Question: De Tom misteli: combien de temps a duré le traitement par lonafarnib + tozilizumab chez les animaux?
Réponse Merci Susana. Non, nous n'avons constaté aucun effet secondaire du tocilizumab. Parmi les phénotypes examinés (cyphose, dystrophie du tissu adipeux, défauts des cheveux et de la peau, activité locomotrice, lésions de l'aorte et hyperthrophie du myocarde) ont été retardés / améliorés.

Commentaire: De MARIE GERHARD-HERMAN: Également utilisé aux États-Unis pour la maladie rhumatologique et la vascularite
Répondre: Merci Marie pour cette information intéressante sur l'utilisation de la vascularite.

Commentaire: De PC Stefano: Le tocilizumab est également approuvé au Japon pour le traitement de la maladie de Castleman sans effets immunosoppresseurs
Répondre: Merci Stefano pour ces infos.

Au Dr Minju Kim et Somi Kang qui ont présenté au nom du Dr Bum-Joon Park: 8 questions et réponses pour le Dr Minju Kim et Somi Kang listées ci-dessous.

Question: De Delphine Larrieu: voyez-vous une diminution des dommages à l'ADN lors du traitement à la progérinine dans les cellules HGPS / modèles de souris HGPS?
Réponse Nous avons observé que les gènes liés à la réparation de l'ADN (BRCA1, Rad51, etc.) étaient modifiés après le traitement par la progérinine.

Question: De Delphine Larrieu: Comment fonctionne la progérinine chez Werner
Syndrome qui - pour autant que je sache - n'exprime pas la progérine? La molécule a-t-elle d'autres cibles?
Réponse Les cellules WS peuvent également produire une petite quantité de progérine comme en vieillissant
cellules. Nous avons observé l'expression de la progérine dans les cellules WS à des niveaux d'ARNm.
Nous pensons que la protéine WRN peut fonctionner pour inhiber la progérine. Cependant, dans le
cas des patients WS, puisqu'il n'y a pas de protéine WRN, l'expression de la progérine est
que l'on pense se produire dans les années 20 et 30, autant qu'on le voit chez les personnes normalement âgées
personnes.

Question: De Bob Bishop: Le site de liaison de la progérinine est-il défini biochimiquement ou
structurellement? Existe-t-il un test biochimique pour trouver des composés supplémentaires
avec ce mécanisme?
Réponse Nous avons effectué un test de pull-down des billes de biotine-avidine et observé le
interaction spécifique de la perogérinine avec la progérine mais pas avec la lamine A, la lamine
B, p53 ou emerin.
Nous avons également effectué le test Elisa pour trouver des composés supplémentaires qui pourraient
être des inhibiteurs putatifs de liaison à la progérine / lamin A. La protéine recombinante progérine a été incubée séquentiellement avec une bibliothèque chimique et la lamine A.
Cependant, la progérinine était le produit chimique le plus efficace du
bibliothèque.

Question: De John Cooke: Grands progrès Dr Kim. La progérinine réduit-elle la
sécrétion de cytokines SASP?
Réponse Nous avons observé que la progérinine pouvait réduire l'expression de l'IL6 et de l'IL8 dans
Cellules HGPS.

Question: De Susan Michaelis: la progérinine est-elle disponible pour les chercheurs?
Réponse Bien sûr, il est disponible si vous en faites la demande.

Question: De Thomas W Glover: Je l'ai peut-être manqué, mais que pensez-vous
mécanisme responsable des effets bénéfiques du syndrome de Werner?
Réponse Les cellules dérivées des patients WS produisent également une petite quantité de progérine, comme
autant que des cellules normales provenant de personnes âgées. La progérinine peut également être
efficace dans les cellules WS en réduisant l'expression de la progérine.

Au Dr Martin Bergö: Question: De Mario D. Cordero: Avez-vous étudié l'effet de l'inflammation?

Réponse Merci pour la question: Non, pas l'inflammation en soi. Partiellement lié à l'inflammation, nous avons étudié les macrophages dans ce projet et avons constaté que le knock-out de Icmt augmente l'efflux de cholestérol des macrophages, à la fois basal et stimulé par ApoAI et HDL. Comme cet effet est parfois associé à une augmentation du transport inverse du cholestérol in vivo, nous aimerions déterminer si Icmt l'inhibition réduirait le développement de l'athérosclérose.

Au Dr David Liu: Question: 3 questions et réponses pour le Dr Lui énumérées ci-dessous.

Question: De Vandres: avez-vous essayé la correction de l'ADN dans des fibroblastes HGPS humains d'âges différents (in vitro) et testé la normalisation de leur phénotype pour voir si elle diminue avec l'âge des cellules?
Réponse Non, nous n'avons pas essayé de corriger les fibroblastes de patients de plusieurs âges différents - seulement de deux patients différents, ce qui a donné des résultats similaires.

Question: De Delphine Larrieu: Des effets étonnants! Vous attendez-vous à une progérine KO complète chez les souris hétérozygotes?
Réponse Dans la souris à copie unique, je ne m'attendrais pas nécessairement à des efficacités d'édition très différentes de celles que nous observons actuellement, car il devrait déjà y avoir un excès d'agent d'édition pour chaque progérine.

Question: De Andre Monteiro Da Rocha: Pensez-vous que la reprogrammation d'un faible pourcentage de cellules peut réparer la fonction des cellules souches, mais pourrait conduire à l'épuisement des cellules souches adultes?
Réponse Nous ne disposons d'aucune donnée permettant de répondre à cette question.

Au Dr Colin Stewart: 8 questions et réponses pour le Dr Stewart énumérées ci-dessous.

Question: De Mei: Ressemble à un cardiomyocyte, belle coloration!
De Abby Buchwalter: L'expression dominante négative de Sun1 perturbe-t-elle tous les complexes LINC, y compris ceux médiés par Sun2?
Réponse Oui, il existe des preuves pour cela in vitro dans la mesure où toutes les Nesprines du NE peuvent être déplacées par DNSUN1

Question: De Suet Nee Chen: comment et quel est le mécanisme que l'AAV9-SunDn est capable d'avoir des effets à long terme? à quel âge avez-vous injecté l'AAV9-Sun1DN aux souris mutantes LMNA?
Réponse Nous avons injecté le DNSUN1 AAV un jour après avoir induit la recombinase Cre pour supprimer laminA. Nous avons des données selon lesquelles le DNSUN1 délivré par l'AAV continue à être exprimé dans les cardiomyocytes un an après l'injection. Nous faisons des expériences dose / timing / réponse maintenant que nous sommes de retour dans le laboratoire et que nous pouvons fabriquer notre propre AAV à des quantités suffisantes

Question: De Martin Bergö, Viceordförande Kommittén för forskning: Selon vous, quelle est la contribution relative de la lamin A absente par rapport à la lamin C dans vos expériences de knock-out Lmna?
Réponse Je ne suis pas sûr à ce sujet mais Sun1 interagit avec LaminA et chez les souris HGPS, la contribution doit être entièrement LaminA (dont la progérine est dérivée)

Question: De jcampisi: Quelle est la cause du décès dans SUN1 KO ou hets?
Réponse Bonne question que nous ne savons toujours pas mais qui soupçonnons actuellement un groupe de muscles squelettiques Nous avons besoin d'une analyse histo-pathologique décente des souris mourantes

Question: De Tom Misteli: Colin: avez-vous vu des changements dans les voies de réponse au stress cellulaire chez les animaux Lmna / Sun?
Réponse Nous n'avons pas encore mesuré de gènes / marqueurs de réponse au stress chez ces souris

Question: De Delphine Larrieu: Envisageriez-vous de cibler uniquement le cœur avec le DNSUN1 chez les patients HGPS?
Réponse Cela est possible compte tenu du sérotype et de l'utilisation d'un promoteur spécifique aux cardiomyocytes. Ces expériences sont actuellement en cours

Question:De Yuexia Wang: Pourquoi KO SUN1 a-t-il moins d'avantages sur les souris homozygotes G609G?
Réponse Probablement parce que les souris homozygotes expriment plus de progérine. Nous voyons un effet de réponse des hétérozygotes vs homozygotes dans nos expériences génétiques

Question:De Roland Foisner: Salut Colin, belle discussion. Quel est l'effet négatif de SUN1 régulé à la hausse dans HGPS. Roland
Réponse Association probablement accrue du réseau MT avec le complexe LINC. Une expression accrue du Soleil / Nesprine dans les cellules de cultures affecte le positionnement nucléaire et la migration cellulaire

Un échantillon des commentaires du chat!

Un honneur de rencontrer la famille Basso et Peraut. Merci d'avoir partagé votre voyage. Vous êtes vraiment et inspiration!

Merci à la famille de Sami et Alexandra d'avoir participé à l'atelier et d'avoir partagé votre voyage inspirant avec la progeria!

Fantastique progrès Eiger avec l'approbation à l'horizon.

Pouvons-nous prolonger cette session jusqu'à la fin de la semaine et poursuivre la discussion? (MERCI à tous!) 

Cet atelier était incroyable. Je félicite le PRF pour son engagement à faire cette belle activité. Sans aucun doute, cet atelier m'a rempli de beaucoup de connaissances pour mon avenir. C'était incroyable. Ensemble, nous trouverons le remède!

Toujours impressionné par la science passionnante lors des réunions du PRF. Bravo aux organisateurs pour avoir préservé l'expérience de l'atelier communautaire, même dans ce format virtuel!

Vous tous ROCK !!! Merci pour cette belle opportunité, en pensant à il y a de nombreuses années, maintenant c'est comme vivre dans le futur! Heureux d'en faire partie

La guitare du Dr Collin me manque. Bon travail!

Merci beaucoup d'avoir organisé cela, vraiment le clou de ma semaine!

Merci à tous et à l'année prochaine à Cambridge !!

 Merci à tous de nous rejoindre!