מענקים במימון

2023 מרץ: אל Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, ספרד. "פרוגריה והסתיידות כלי דם: דיאטה וטיפולים."

תחום מחקר מרכזי במעבדה של ד"ר וילה-בלוסטה הוא הסתיידות יתר של מערכת הלב וכלי הדם, כולל אבי העורקים, העורק הכלילי והמסתמי אבי העורקים, שקובע במידה רבה את התמותה המוקדמת בילדים עם HGPS. המנגנון המולקולרי של הסתיידות כלי הדם ב-HGPS נותח בעבר בעכברי LmnaG609G/+ נוק-אין, אשר מראים מחסור עמוק של פירופוספט חוץ-תאי, מעכב אנדוגני מרכזי של הסתיידות. בפרויקט זה אנו שואפים לקבוע את המנגנונים המולקולריים המקדמים או מפחיתים הסתיידות כלי דם ואריכות ימים ב-HGPS, תוך התמקדות בחשיבותם של רכיבי תזונה ספציפיים הנצרכים מדי יום. יתרה מכך, אנו מתכננים לנתח את היעילות של שתי גישות טיפוליות פוטנציאליות חדשות (המשחזרות הומאוסטזיס של פירופוספט) שיכולות לשפר את איכות החיים ואריכות החיים של עכברי וילדים HGPS. אנו מתכננים להשתמש בעכברי נוק-אין ב-LmnaG609G/+ ובתאי שריר חלק של כלי הדם באבי העורקים כדי לנתח את ההשפעה של חומרי תזונה/טיפולים אלו על הסתיידות כלי הדם ואריכות החיים in vivo, לבד ובשילוב עם FTI-lonafarnib.

נובמבר 2022: לסילביה אורטגה גוטיירז, אוניברסיטת Complutense, מדריד ספרד
"הפחתה של רמות פרוגרין על ידי מולקולות קטנות כגישה חדשה לטיפול בפרוגריה"

עדויות עדכניות מצביעות על כך שהגורם החשוב ביותר בתוצאה הקטלנית של תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS או פרוגריה) הוא הצטברות של פרוגרין, הצורה המוטאת של lamin A שגורמת לפרוגריה. גישות גנטיות שמטרתן להפחית את רמות הפרוגרין על ידי אינטראקציה עם ה-RNA שלו או על ידי ביצוע תיקון גנים גורמות לשיפורים משמעותיים בפנוטיפ המחלה. בפרויקט זה נתייחס להפחתה ישירה של פרוגרין על ידי עיצוב וסינתזה של מולקולות קטנות הנקראות כימרות מכוונות פרוטאוליזה (PROTACs). סוג זה של תרכובות, שפותח עבור מחלות אחרות בעיקר בעשור האחרון, מסוגל לקשור באופן ספציפי חלבון ולתייג אותו לפירוק פרוטאוזומלי, ולכן מפחית את רמותיו. החל מלהיט שזוהה בעבר במעבדה שלנו, נבצע תוכנית כימיה תרופתית שמטרתה להשיג תרכובות משופרות מבחינת פעילות ביולוגית ופרמטרים פרמקוקינטיים. התרכובות האופטימליות יוערכו לגבי יעילות במודל in vivo של פרוגריה.

אוקטובר 2022: ללורנס ארביב, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), פריז, צרפת
"פתור הזדקנות מעיים מואצת ב-HGPS פיזיופתולוגיה: גישה אינטגרטיבית"

המעבדה של ד"ר ארביב הראתה לאחרונה שדלקת כרונית משתנה במידה רבהבקרת איכות של שחבור טרום-mRNA במעיים, אחת ההשלכות היא ייצור חלבון הפרוגרין. בפרויקט הנוכחי, היא תחקור את ההשפעה של רעילות פרוגרין על אפיתל המעי, ניטור השפעות על חידוש תאי גזע ושלמות המחסום הרירי. היא גם תכוון לזהות רמזים סביבתיים פרו-הזדקנות המשפיעים על שחבור RNA ב-HGPS על ידי יישום מודל עכבר כתב המאפשר in vivo מעקב אחר אירוע השחבור הספציפי לפרוגרין. בסך הכל, פרויקט זה יתייחס להשלכות של מחלת הפרוגריה על שלמות המעי, תוך שהוא יספק לקהילה המדעית משאבים חדשים לחקר גורמים ספציפיים לרקמות ולתאים של הזדקנות מואצת ב-HGPS.

ינואר 2022: לד"ר קארימה דג'באלי, PhD, האוניברסיטה הטכנית של מינכן, מינכן, גרמניה: "טיפול בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה עם שתי תרופות מאושרות על ידי ה-FDA בשילוב - לונפרניב ו Baricitinib, מעכבים ספציפיים של פרנסילטרנספראז וקינאז JAK1/2 בהתאמה."

הפרויקט של ד"ר דג'באלי יבדוק במודל עכבר של HGPS האם הטיפול בשילוב של לונפרניב ו בריסיטיניב, תרופה אנטי דלקתית, תעכב את התפתחותן של פתולוגיות HGPS האופייניות, כלומר מחלות כלי דם, ניוון עור, התקרחות וליפודיסטרופיה. הממצאים הקודמים שלה קושרים את מסלול JAK-STAT עם דלקת ומאפייני מחלה תאית של HGPS. חשיפה תאית HGPS ל-baricitinib שיפרה את צמיחת התאים ואת תפקוד המיטוכונדריה, הפחתה גורמים פרו-דלקתיים, הפחתת רמות פרוגרין ושיפור האדיפוגנזה. יתר על כן, מתן בריציטיניב עם לונפרניב שיפר כמה פנוטיפים תאית מעבר ל-lonafarnib בלבד.

יולי 2021: לקיארה לנזולו, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, מילאנו, איטליה.
"מעקב אחר מבנה הגנום והתאוששות התפקוד בטיפולים תרופתיים בתסמונת האצ'ינסון גילפורד פרוג'ריה" 

ד"ר Lanzuolo הוא מומחה בתחום מבנה ה- 3D של ה- DNA. קבוצתה דיווחה לאחרונה כי המבנה התלת מימדי הספציפי לתאים של הגנום מוחזק על ידי הרכבה נכונה של למינה גרעינית ואבד במהירות בפתוגנזה של פרוגריה. בפרויקט זה היא תשתמש בטכנולוגיות חדישות במודל עכבר פרוגרי כדי להתייחס באופן ספציפי למנגנונים המולקולריים המתרחשים בשלבים הראשונים של המחלה, המאפשרים או מאיצים את הופעת הפתולוגיה. יתר על כן, היא תנתח התאוששות גנום פונקציונלית על פי טיפולים תרופתיים.

יולי 2021: למריו קורדרו, המכון למחקר וחדשנות ביו-רפואיים בקאדיס (INIBICA), קאדיס, ספרד.
"עיכוב דלקתי ואסטרטגיית פוליפיל בטיפול ב- HGPS"

הפרויקט של ד"ר קורדרו יחקור את ההשלכות המולקולריות של קומפלקס ה- NLRP3-inflammasome בפתופיזיולוגיה של פרוג'ריה ויבחן השפעות של מעכב ספציפי של NLRP3-inflammasome עם lonafarnib. ממצאיו הקודמים מראים תפקיד אפשרי של NLRP3 והשפעה פוטנציאלית של עיכובו על הישרדותו של מודל עכבר פרוג'ריה. כעת הוא ישווה טיפול תרופתי יחיד ב- lonafarnib עם מעכב ספציפי של NLRP3 וטיפול משולב של שניהם כדי לקבוע מהו היעיל ביותר. תוצאות פרויקט זה יסייעו בתקווה להאיץ ניסוי קליני בפרוג'ריה באמצעות שתי תרכובות שנבדקו בניסויים בשלב 2a בבני אדם עם השפעה טובה וסבילות.

יולי 2020: (תאריך התחלה באוגוסט 2020) לאלזה לוגריניו, קבוצת הזדקנות ואנפלואידי, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, פורטו, פורטוגל, "שיפור מולקולה קטנה של יציבות כרומוזומלית כאסטרטגיה סנוותרפית ל- HGPS"

הפרויקט של ד"ר לוגריניו מטרתו לחקור את ההשפעות של אגוניסט בעל מולקולה קטנה של microtubule (MT) -depolymerizing kinesin-13 Kif2C / MCAK (UMK57), כדי לנטרל תכונות סלולריות ופיזיולוגיות של HGPS. הממצאים הקודמים שלה מדרגים את Kif2C כשחקן מפתח בחוסר יציבות גנומית וכרומוזומלית, המקושרים באופן סיבתי, וגם נקבעים כגורמים ראשוניים לתסמונות פרוגרידיות. ייצוב כרומוזומי פרוגריה ברמה התאית נועד לשפר מחלות בכל הגוף.

ינואר 2020: לד"ר ויסנטה אנדרס, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), מדריד, ספרד. "דור של מיני-חזירים למינן C-Stop (LCS) ומיני-חזירים מסוג CAG-Cre Yucatan לגידול מיני-חזירים של HGPS יוקטן לניסויים פרה-קליניים".

תחום מחקר מרכזי במעבדתו של ד"ר אנדרס מכוון לייצור מודלים של בעלי חיים חדשים של פרוג'ריה. מודלים של בעלי חיים גדולים משחזרים את סימני ההיכר העיקריים של מחלות אנושיות הרבה יותר טוב ממודלים של עכברים, ומאפשרים לנו לחקור מחלות לב וכלי דם ולבדוק טיפולים. המודל של ד"ר אנדרס ישתפר במודל מיניפיג חדש של פרוג'ריה, שמומן בעבר על ידי PRF. 

ינואר 2020: לד"ר ג'ובאנה לאטנצי, דוקטורט, המכון ל- CNR ליחידה לגנטיקה מולקולרית של בולוניה, איטליה. "שיפור איכות החיים בפרוג'ריה: ניסוי ראשון במודל LmnaG609G / G609G של murine"

ד"ר לטנצי יעסוק באיכות החיים בפרוג'ריה, שקשורה למצב דלקתי כרוני. נורמליזציה של המצב הדלקתי עשויה לסייע לחולים להתמודד עם טיפולים תרופתיים; אם מצבם הבריאותי משתפר, הם יכולים להגיע ליעילות טובה יותר ולהאריך את תוחלת החיים. ד"ר לטנצי יבחן אסטרטגיות להפחתת דלקת כרונית במודל עכבר פרוג'ריה, במטרה להעביר תוצאות לחולים.

ינואר 2020: לפארק ד"ר באום-ג'ון, דוקטורט, האוניברסיטה הלאומית של פוסאן, הרפובליקה של קוריאה. "השפעת הפרוגרינין (SLC-D011) ולונפרניב על HGPS: משולב בויטרו וב- Vivo"

ד"ר פארק פיתח תרופה בשם פרוגרינין המעכבת פרוגרין ומעכבת מחלות בתאי פרוגריה בעכברים. ד"ר פארק יבדוק כעת את ההשפעות הסינרגטיות של פרוגרינין עם לונפרניב. הוא ישווה טיפול תרופתי יחיד (לונפרניב) וטיפול משולב (פרוגרינין ולונפרניב) כדי לקבוע מהו היעיל ביותר. אם לשילוב התרופות יש רעילות נמוכה, ניסוי קליני משולב של פרוגרינין ולונפרניב יכול להיות באופק!

ינואר 2020: לדוד ר 'ליו, דוקטורט, ריצ'רד מרקין פרופסור ומנהל מכון מרקין לטכנולוגיות טרנספורמטיביות בבריאות, מנהל התוכנית לביולוגיה כימית ומדעים טיפוליים, חבר מכון הליבה וסגן יו"ר הפקולטה, המכון הרחב, החוקר, הווארד יוז. המכון הרפואי, תומאס דאדלי קאבוט פרופסור למדעי הטבע, ופרופסור לכימיה וביולוגיה כימית, אוניברסיטת הרווארד. "טיפולי עריכת בסיס ל- HGPS".

המעבדה של ד"ר ליו תבצע בדיקה ואימות של גרסאות עורך בסיס חדשות לתיקון אלל ה- G608G הפתוגני בחזרה ל- LMNA פראי, פיתוח וייצור של נגיפים כדי לספק עורך זה ואת ה- RNA המדריך המתאים לתאים שמקורם בחולה, פיתוח וייצור. של הנגיפים למסירת עורך זה ואת ה- RNA המדריך המתאים in vivo, DNA מחוץ ליעד וניתוחי RNA מחוץ למטרה, ניתוחי RNA וחלבון של תאים שמקורם בחולה מטופלים, ותמיכה בניסויים וניתוחים נוספים הדרושים

אוקטובר 2019: לד"ר סטיוארט חוקר בעל ניסיון רב בתחום חקר פרוג'ריה. במהלך העשור האחרון, מחקרו התרכז בלמינופתיה, אוסף הטרוגני של מחלות הנובעות ממוטציות בגן LaminA המשפיעות על הזדקנות, תפקוד לב וכלי דם וניוון שרירים. הוא ועמיתיו הראו כי מחיקת חלבון בשם SUN1 הופכת את הירידה במשקל ומגדילה את ההישרדות בעכברים דמויי פרוגריה. כעת הוא יבצע בדיקת סמים על סמך ממצא זה, ויבחן אלפי כימיקלים עבור כל חומר העלול לשבש את SUN1 ועלול לשמש כתרופות חדשות לטיפול בילדים עם פרוג'ריה.  

ד"ר פינקל מנסה להבין מדוע HGPS היא פרוגריה סגמנטית, כלומר מדוע זה משפיע על רקמות מסוימות יותר מאשר רקמות אחרות. הוא מתעניין במיוחד מדוע מתעוררות בעיות בכלי הדם. ההערכה היא כי הטבע הסגמנטרי הזה של המחלה יכול להיות משום שהתא המסייע בהרכבת כלי הדם, תא השריר החלקיק של כלי הדם, עשוי להגיב בצורה שונה במקצת לביטוי פרוגרין מאשר בסוגי תאים אחרים. הבדל זה קשור לחלבון אחר בשם p62, המעורב בתהליך הסלולרי של אוטופאגיה. הוא מאמין ש- p62 מתנהג אחרת בתאי שריר חלק בהשוואה לתאים אחרים (בתאי שריר חלק נראה שהוא מתמקם בגרעין התא) וכי ההבדלים הללו עשויים להסביר מדוע לכלי הדם יש כל כך הרבה בעיות ב- HGPS. הוא גם מאמין שניתן לפתח רפואה שמשפיעה על p62 וכי תרופות אלו עשויות להועיל לטיפול בחולי HGPS.

תורן פינקל הוא מנהל מכון ההזדקנות באוניברסיטת פיטסבורג / UPMC והג 'ניקולס בקווית' השלישי ודורוטי ב 'בקווית' יו"ר לרפואה מתורגמת במחלקה לרפואה באוניברסיטת פיטסבורג. הוא קיבל את התואר הראשון בפיזיקה ואת התואר שלישי ותואר שלישי מבית הספר לרפואה של הרווארד ב- 1986. לאחר תושבות ברפואה פנימית בבית החולים הכללי במסצ'וסטס, סיים מלגה בקרדיולוגיה בבית הספר לרפואה ג'ונס הופקינס. ב- 1992 הוא הגיע ל- NIH כחוקר במסגרת תוכנית המחקר האינטרמורי של מכון הלב, הריאות והדם הלאומי (NHLBI). בתקופתו ב- NIH מילא תפקידים שונים ובהם ראש אגף קרדיולוגיה וראש המרכז לרפואה מולקולרית ב- NHLBI. הוא חבר בחברה האמריקאית למחקר קליני (ASCR), איגוד הרופאים האמריקאים (AAP) ועמיתו באגודה האמריקאית לקידום המדע (AAAS). הוא מכהן במועצות מערכת רבות, כולל כהונה במועצת הביקורת של עורכים מדע. למרות שקרנות ההחלמה של NIH תמכו בעיקר בעבודתו, המעבדה שלו קיבלה תמיכה כמלמד בכיר של הקרן הרפואית אליסון ועל ידי קרן Leducq, שם הוא משמש כיום כמתאם האמריקני לרשת טרנס-אטלנטית שלומדת התחדשות לב. תחומי המחקר הנוכחיים שלו כוללים את התפקיד של אוטופאגיה, מיני חמצן תגוביים ותפקוד מיטוכונדריאלי בזדקנות ומחלות הקשורות לגיל.

שינויים קרדיווסקולריים הם גורם המוות המוביל בקרב חולי פרוג'ריה. המעבדה של ד"ר איזפיזואה בלמונטה הוכיחה שתכנות מחדש של התא יכול להצעיר תאים מפרוג'ריה. המעבדה שלו משתמשת כיום בתכנות מחדש סלולרי בכדי לשפר את הפנוטיפים המזדקנים במודלים של עכברים של פרוג'ריה, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם. תגליות אלה עלולות להוביל להתפתחות טיפולים חדשים לחולי פרוג'ריה.

תחום המחקר של ד"ר איזפיסואה בלמונטה מתמקד בהבנת הביולוגיה של תאי הגזע, התפתחות והתחדשות של איברים ורקמות. הוא פרסם למעלה מ -350 מאמרים בעיתונים ובפרקי ספרים מוכרים בינלאומיים, מוכרים בינלאומיים. הוא זכה במספר הצטיינות ופרסים בולטים, ביניהם פרס הנשיאות של ויליאם קלינטון, פרס המלומד של פיו, פרס היצירה של קרן המדע הלאומית, פרס החוקר שהוקם על ידי איגוד הלב האמריקני, ויו"ר נובל רוג'ר גילמין על מאמציו בתחומים אלה. במהלך השנים עבודתו תרמה לחשיפת תפקידם של כמה גנים של הומובוקס במהלך דפוסי האיברים והרקמות, כמו גם זיהוי המנגנונים המולקולריים הקובעים כיצד מבשרי סוג התאים השונים של איברים פנימיים מאורגנים במרחב לאורך השמאל העוברי. ציר ימין. עבודתו תורמת לתת לנו הצצה לבסיס המולקולרי המושתל במהלך התחדשות איברים בחולייתנים גבוהים יותר, התמיינות תאי גזע אנושיים לרקמות שונות וכן מחלות הקשורות להזדקנות ולהזדקנות. המטרה הסופית של מחקריו היא פיתוח מולקולות חדשות וטיפולים ספציפיים המבוססים על גן ותאים לריפוי מחלות הפוגעות באנושות.

דצמבר 2016 (תאריך התחלה בפברואר 1, 2017): לריקרדו וילה-בלוסטה, דוקטורט, ראש צוות, המכון לחקר הבריאות של בית החולים האוניברסיטאי Fundación Jiméne Díaz (FIIS-FJD, ספרד). "אסטרטגיות טיפוליות לשחזור ההומאוסטזיס הרגיל של פירופוספט ב- HGPS."

כמו חולי HGPS, למנא^{G609G / +} עכברים מפגינים הסתיידות מוגברת של כלי הדם כתוצאה מפגיעה ביכולתו של הגוף לסנתז pyrophosphate חוץ-תאי (PPi). מכיוון שחוסר איזון בין השפלה וסינתזה של PPi חוץ תאית יכול גם להוביל להסתיידות פתולוגית של סחוס מפרקי ורקמות רכות אחרות, הירידה המערכית ב PPi המסתובב הקשורה לביטוי פרוגרין עשויה להסביר כמה ביטויים קליניים של HGPS, כולל הסתיידות כלי דם, חריגות בעצמות ובמפרקים. טיפול ב- PPi אקסוגני הפחית את ההסתיידות בכלי הדם אך לא הגדיל את אורך החיים של למנה^{G609G / G609G} עכברים. זה נובע מהידרוליזה מהירה של PPi אקסוגני לרמת הסרום הבסיסית, שמצמצמת את זמן הפעולה של PPi למניעת הסתיידות חוץ רחמית ברקמות רכות אחרות כמו מפרקים. שחזור ההומאוסטזיס PPi הנכון בלמנה^{G609G / +}עכברים המשתמשים במעכבים פרמקולוגיים של האנזימים המעורבים בחילוף חומרים פירופוספט חוץ-תאי, עשויים לשפר את איכות החיים ואת אורך החיים שלהם.

ריקרדו וילה-בלוסטה קיבל את תואר הדוקטורט בשנת 2010 מאוניברסיטת סרגוסה (ספרד). עבודת הדוקטורט שלו התמקדה בתפקידם של מובילי פוספט בהסתיידות כלי הדם, בפיזיולוגיה של הכליות ובטוקסיקינטיקה של ארסן. על עבודתו הוא קיבל מספר פרסים, כולל פרס הדוקטורט החריג, פרס האקדמיה המלכותית הספרדית לרופאים ופרס המחקר של אנריקה קוריס. הוא היה חוקר אורח בבית הספר לרפואה באוניברסיטת אמורי באטלנטה (ארה"ב), שם למד את חילוף החומרים של פירופוספט תאיים (ePPi) בדופן אבי העורקים. בשנת 2012 הוא הצטרף ל- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, ספרד) כחוקר פוסט-דוקטורט של חואן דה לה צירבה והתמקד בעבודתו על מטבוליזם ePPi הן בהסתיידות פלאק אטרומה והן בהסתיידות כלי דם בעכברי HGPS. בשנת 2015 עבר למכון לחקר הבריאות של בית החולים האוניברסיטאי Fundación Jiméne Díaz (FIIS-FJD, ספרד) כדי לחקור את הומאוסטזיס פוספט / פירופוספט בחולי המודיאליזה כחוקרת פוסט-דוקטורט של שרה בורל. בספטמבר 2015 הוענק לו מלגת "I + D + I חוקרים צעירים" כראש צוות ב- FIIS-FJD על מנת לחקור את תפקיד חילוף החומרים ePPi על הסתיידות כלי הדם במחלות כליה כרוניות וסוכרת.

המוטציה הסיבתית של HGPS משפיעה על למין A. AKTIP, חלבון שאפיינו לאחרונה, הוא גורם אינטראקציה עם למין החיוני להישרדות תאים, המעורב במטבוליזם וטבוליזם של DNA. ארבע תצפיות עיקריות מקשרות בין חלבון חדש זה ל- HGPS: i) ליקוי ב- AKTIP מאחד מחדש את מאפייני HGPS בתאים; ii) ליקוי ב- AKTIP ממיר מחדש את מאפייני HGPS בעכברים; iii) AKTIP מקיים אינטראקציה עם למינים, ו- iv) AKTIP משתנה בתאי HGPS שמקורם בחולה. במחקרים שלנו אנו מניחים את ההשערה לפיה קומפלקס AKTIP משמש כמחסום לאתגר שכפול של DNA. אנו צופים שב- HGPS נקודת ביקורת זו נפגעת, מה שעלול לתרום לפנוטיפ של HGPS. אנו מציעים לנתח בהרחבה את תפקוד ה- AKTIP במבחנה ובעכברים. אנו מצפים שמחקר זה ייתן תובנות חדשות לגבי הקשר בין פרוגרין לתפקוד טלומרים באמצעות AKTIP, יחד עם מידע על תפקיד לקות שכפול ה- DNA כמנגנון נהג פוטנציאלי בפרוגריה. בהתחשב בכך שהידע של הקובעים ומנגנוני הנהג של אטיולוגיה של HGPS טרם נרכש במלואו, אנו מאמינים שמחקרים על שחקנים חדשים המפעילים אינטראקציה עם למין, כמו AKTIP, יעזרו לנתח את הבסיסים המכניסטיים של HGPS ולפתוח את הנתיב לאסטרטגיות טיפוליות חדשות.

איזבלה סג'יו קיבלה את הדוקטורט בגנטיקה באוניברסיטת ספינזה (רומא, איטליה). היא עבדה במכון המחקר Merck לביולוגיה מולקולרית (רומא איטליה) מ- 1991 ל- 1994. מ- 1994 ל- 1997 היא הייתה פוסט-דוקטורט באיחוד האירופי ב- IGR (פריז צרפת). ב- 1998 היא חזרה לאוניברסיטת ספינזה, תחילה כעוזרת מחקר ואחר כך כפרופסור חבר לגנטיקה וטיפול גנטי. תחומי המחקר העיקריים של IS הם טיפול גנטי יחד עם מחקרים על טלומרים והזדקנות. IS היה חבר בפארק המדע San Raffaele מ- 2003 ל- 2011, הוא חלק מ- CNR מאז 2003, מהרשת האיטלקית למינוופתיות מאז 2016. IS הוא נציג Sapienza ברשת הביוטכנולוגיה הבין-אוניברסלית באיטליה, מרכז את הפעילות הבינלאומית ב- Sapienza והקים ב- 2016 אמן לעיתונאות מדעית לשיפור מערכות היחסים בין חוקרים לציבור (www.mastersgp.it). פעילויות IS מתוארות באתר: www.saggiolab.com.

מטרתנו היא לבדוק חומרים טיפוליים פרוגראיים פוטנציאליים חדשים in vivo. פרויקט זה משתף פעולה מאוד מבוסס על גילוי במעבדתו של טום מיסטלי של מספר גורמים טיפוליים מועמדים, פיתוח מודל של בעלי חיים HGPS במעבדה של קרלוס לופז-אוטין והמומחיות של אלישה רודריגז-פולגואראס בבדיקת תרכובות מגוונות ב תפאורה in vivo.

טום מיסטלי הוא חוקר מכובד ב- NIH ומנהל המרכז לחקר הסרטן במכון הלאומי לסרטן, NIH. הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי, החלוץ בשימוש בגישות הדמיה לחקר גנום וביטוי גנים בתאים חיים. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף את העקרונות הבסיסיים של ארגון ותפקוד הגנום של 3D וליישם את הידע הזה על התפתחות אסטרטגיות אבחון וטיפול מחודשות לסרטן והזדקנות. הוא השלים את עבודת הדוקטורט שלו מאוניברסיטת לונדון, בריטניה, ובצע הכשרה לאחר הדוקטורט במעבדה הקרה של ספרינג נמל. על עבודתו הוא זכה בפרסים רבים ובהם פרס הרמן בארמן, מדליית וילהלם ברנהרד, מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס מנהל NIH, ופרס הענקת NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומשמש בכמה מערכות עורכים כולל תא, מדע ו ביולוגית PLoS.  הוא ה העורך הראשי של חוות דעת נוכחית בביולוגיה של התא.

בפרויקט זה אנו מציעים פיתוח מעכבי isoprenylcysteine ​​carboxylmethyltransferase (ICMT) חדשים לטיפול בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS, או פרוגריה) על בסיס להיט שזוהה בעבר במעבדת המחקר שלנו. מכה זו (UCM-13239) מעכבת ICMT באופן משמעותי, מעוררת מיסוי של חלבון פרוגרין בפיברובלסטים פרוגרואידים (LmnaG609G / G609G), מגדילה את הכדאיות של תאים אלה ומקדמת מסלולי איתות פרו-הישרדות בתאים המטופלים. על ידי שימוש במתחם זה כנקודת מוצא, הצוות שלנו יבצע תוכנית לכימיה רפואית (מכה להוביל ומיטוב עופרת) שמטרתה להשיג תרכובות משופרות מבחינת הפעילות הביולוגית והפרמטרים הפרמקוקינטיים. התרכובות / אופטימליות יוערכו כיעילות במודל in vivo של פרוגריה.

סילביה אורטגה-גוטיירז השיגה את התואר שלישי באוניברסיטת Complutense, במדריד, ועבדה תחת פיקוחו של פרופ 'מריה לוז לופס-רודריגז בתחום הכימיה הרפואית. לאחר מכן הצטרפה למעבדתו של פרופ 'בן קרווט במכון המחקר סקריפס (קליפורניה, ארה"ב) כדי לעבוד בתחום הביולוגיה הכימית והפרוטאומיקה עם מלגת פולברייט. בין 2008 ל- 2012 היא הייתה Ramón y Cajal Scholar במחלקה לכימיה אורגנית באוניברסיטת Complutense שם קודמה לפרופסור חבר ב- 2013. זו העמדה שהיא מחזיקה כיום.

תחומי העניין של ד"ר אורטגה-גוטיירז הם כימיה רפואית וביולוגיה כימית, ובמיוחד תחומי מערכות הקנבינואידים האנדוגניים וחומצות הליסופוספטידיים, אימות יעדים טיפוליים חדשים ופיתוח בדיקות כימיות לחקר חלבון G. -קולטנים מצמידים. עבודותיה פורסמו בכתבי עת יוקרתיים הכוללים מדע, מדעי המוח הטבע, אנוונדטה כימיה וכתב העת לכימיקלים רפואיים, וגם בפטנטים שהועברו לתעשיית התרופות. ב- 2011 וב- 2016 היא קיבלה את "פרס המפתח לכימאי מרפא צעיר באקדמיה" מטעם הפדרציה האירופית לכימיה רפואית וב- 2012 את "פרס החוקרים הצעירים" מטעם האגודה המלכותית לכימיה הספרדית.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא מחלה גנטית נדירה הנגרמת כתוצאה ממוטציה LMNA גן המאופיין בתסמינים חמורים הדומים לתכונות של הזדקנות מוקדמת, כולל מחלות לב וכלי דם המובילות לטרשת עורקים, יתר לחץ דם, יתר לחץ דם ומוות כתוצאה מאי ספיקת לב. מחקרים קודמים בקרב חולים ומודלים של עכברים HGPS חשפו אובדן מתקדם של תאי שריר חלק בכלי הדם, אולם תפקידם של תאי האנדותל בהתפתחות מחלות לב וכלי דם הקשורים HGPS טרם נתחם, למרות העובדה שתפקוד תאי האנדותל לקוי הוא גורם הסיכון העיקרי למחלות לב וכלי דם בהזדקנות רגילה. כדי לחקור את הבסיס המולקולרי של הפתולוגיה של הזדקנות לב וכלי דם ולחקור כיצד האנדותל כלי הדם המיושן תורם ל- HGPS, יצרנו מודל עכבר חדש שמבטא את הגורם ל- HGPS LMNA מוצר גנים מוטציה באופן סלקטיבי במערכת תאי האנדותל כלי הדם. הניתוחים המקדימים שלנו של העכברים הראו צמיחה מפגרת, פיברוזיס מוגברת בלב, היפרטרופיה לבבית, העלאת סמני היפרטרופיה ומוות בטרם עת של עכברים מוטנטים, הדומים לפנוטיפ HGPS לב וכלי דם. בפרויקט זה נחקור את המנגנונים המולקולריים, כיצד המוטאנט LMNA תוצר הגנים משפיע על תאי האנדותל בכלי הדם וכיצד הדבר יכול להשפיע על תפקוד הלב. אנו נזהה רכיבים פרו-אטרוגניים המופרשים בתאי אנדותל ומוטציה מוטות ונבדוק כיצד מסלול זה יכול להשפיע על רקמות ותאים אחרים. פרויקט זה יאתר גם סמנים ביולוגיים פוטנציאליים למחלות לב וכלי דם קשורות HGPS בדם. הפרויקט שלנו חוקר לראשונה את תפקיד האנדותל כלי הדם בהתפתחות מחלות לב וכלי דם ב- HGPS ויהיה מסלול ורכיבים חדשים (פרו-אטרוגניים) כיעדים פוטנציאליים לאבחון וטיפול.

רולנד פויסנר הוא פרופסור לביוכימיה באוניברסיטה באוניברסיטה הרפואית וינה וסגן מנהל במעבדות מקס פ. פרוץ. הוא קיבל את הדוקטורט (דוקטור טכ.) בביוטכנולוגיה באוניברסיטה הטכנית וינה, אוסטריה, ב- 1984, היה עוזר ואחר כך פרופסור חבר באוניברסיטת וינה, ומונה לפרופסור מן המניין במחלקה לביוכימיה רפואית של האוניברסיטה הרפואית. וינה ב- 2002. 1991 – 1992 קיבל הכשרה לאחר הדוקטורט במכון המחקר סקריפס בלה ג'ולה, קליפורניה, ארה"ב.

רולנד פויסנר היה הרכז המדעי של EURO-Laminopathies, פרויקט רשת אירופאי של חוקרים קליניים ובסיסיים, שמטרתו לנתח את המנגנונים המולקולריים של מחלות הקשורות למינם לפיתוח גישות טיפוליות חדשות. הוא משמש כעורך הראשי של כתב העת Nucleus, מכהן במועצה העיתונאית של מספר כתבי-עת לביולוגיה של התא, במועצה המייעצת המדעית של פרויקטים באיחוד האירופי, ובוועדות סקירה של כמה ארגוני מימון בינלאומיים. הוא היה דיקן לימודי תואר שני בתכנית הדוקטורט הבינלאומית של וינה ביו סנטר עד לשנת 2007 וכיהן בוועדות תזה ארציות ובינלאומיות רבות.

מחקר במעבדתו של רולנד פויסנר מתמקד בדינמיקה ותפקודם של למינים וחלבונים הקשורים למינם בארגון גרעיני וכרומטין, בוויסות ביטוי גנים ואיתות, ובמחלות גנטיות החל מנוון שרירים ועד הזדקנות מוקדמת. הוא פרסם מספר מאמרים חשובים שנבדקו על ידי עמיתים, הזמין ביקורות ופרקי ספרים, והעביר מספר סמינרים מוזמנים בישיבות לאומיות ובינלאומיות.

שינויים קרדיווסקולריים הם גורם המוות המוביל בקרב חולי פרוג'ריה. המעבדה של ד"ר בלמונטה פיתחה מודלים חדשים לחקר פרוג'ריה המבוססת על שימוש בתאי גזע מושרשים (iPSC) המיוצרים מחולי פרוג'ריה. המעבדה שלו משתמשת כיום בתאי כלי הדם המיוצרים מדגמים אלה לצורך גילוי תרופות חדשות שיכולות להקל על שינויים קרדיווסקולריים במודלים של אדם ועכבר בפרוגריה. תגליות אלה עלולות להוביל להתפתחות טיפולים חדשים לחולי פרוג'ריה.

ד"ר חואן קרלוס בלמונטה איזפיזואה הוא פרופסור במעבדות הביטוי הגנים בבית הספר מכון סאלק למחקרים ביולוגיים, לה ג'ולה, קליפורניה, ארה"ב. הוא הבמאי לשעבר וסייע בהקמת ה- המרכז לרפואה רגנרטיבית בברצלונה. יש לו דוקטורט. בביוכימיה ורוקחות מאוניברסיטת בולוניה, איטליה ומאוניברסיטת ולנסיה, ספרד. הוא עמית פוסט-דוקטורט מהמעבדה הביולוגית מולקולרית ביולוגית באוניברסיטת מרבורג (EMBL), בהיידלברג, גרמניה וב- UCLA, ארה"ב.

מחקר שנערך לאחרונה על ידי אחרים [Gabriel et al., 2015, תא הזדקנות 14 (1): 78-91] הראה כי האיזותיוציאנט סולפוראפאן (פיטוכימי מברוקולי), שיפר את קצב הצמיחה של תאים מתורבתים שמקורם בילדים עם פרוג'ריה, והוא הגדיל מגוון של סמנים ביולוגיים הקשורים לתסמונת. העבודה שלנו עם איזותיוציאנטים מצמחי מאכל מציעה כי לחלק מאותן תרכובות הקשורות זו לזו יש חלונות טיפוליים רחבים יותר (הטווח שבין ריכוז יעיל ורעיל), ואולי ריכוזים יעילים נמוכים יותר מאשר סולפורפן. נבדוק השערה זו.

לאחרונה מצאנו כימיקלים חדשים החוסמים את האינטראקציה בין פרוגרין למינון A / C באמצעות סינון ספרייה כימית. במודל עכבר המייצר פרוג'רין (למנא^{G609G / G609G}), הכימיקלים שלנו (JH4) יכולים להאריך את תוחלת החיים כמו גם להקל על פנוטיפים מזדקנים כולל עלייה במשקל הגוף, הגברת כוח השריר וגודל האיבר. למרות ההשפעה הברורה של JH4 על למנא^{wt / G609G}עכברים, זה יכול להאריך רק 4 שבועות של למנא^{G609G / G609G} אורך החיים של העכברים, מה שמצביע על כך שאפקט JH4 אינו מספיק ליישום כתרופה טיפולית לתסמונת הפרוגריה בשלב זה. בנוסף, יש לבצע שיפור באפקט JH4. לשם כך, נערוך מספר ניסויים לשיפור אפקט JH4. ראשית, נשנה את הכימיקלים שלנו בצורה הידרופילית יותר. למעשה, JH4 הוא הידרופובי מאוד וזו יכולה להיות אחת הסיבות לכך שאיננו יכולים להגדיל את המינון. בעניין זה, כבר השגנו תרכובת הידרופילית (JH010), עם השפעה תאית דומה של JH4. ואכן, התוצאה האחרונה שלנו הראתה כי עלייה של JH4 (מ- 10 מ"ג / ק"ג ל- 20 מ"ג / ק"ג) עשויה להגדיל את אורך החיים משבוע 16 (בטיפול בנשא) לשבוע 24 (למעשה, עכברים שהוזרקו 20 מ"ג / ק"ג עדיין היו בחיים). כדי לשפר חומר כימי זה, יצרנו נגזרים של JH010 ובדקנו את ההשפעה הביולוגית. שנית, אנו נייצר חלקיקי חלקיקים אשר יספקו את JH010 בצורה יעילה יותר לגוף כולו. למעשה, העבודה הזו כבר החלה. בשתי השיטות נקבל כימיקלים משופרים הקשורים JH4 ונבדוק אותם למנא^{G609G / G609G} מודל עכברים (אורך חיים, ניתוח היסטולוגי, רעילות, פרמקודינמיקה וכן פרמקו-קינטיקה). ממחקרים אלה אנו מעוניינים לספק את הדרך הטובה ביותר לטיפול ב- HGPS במודל עכברים כמו גם בילדי HGPS.

דוקטור פארק קיבל את הדוקטורט שלו בביולוגיה של סרטן באוניברסיטת קוריאה. הוא ביצע את המחקר הפוסט-דוקטורט שלו במכון הלאומי לבריאות בקוריאה (KNIH) ובאוניברסיטה הלאומית בסיאול. מאז ה- 2006 הוא עבד באוניברסיטה הלאומית של פוסן. כעת הוא יו"ר המחלקה לביולוגיה מולקולרית. מחקריו מתמקדים בזיהוי רשת האיתות הספציפית למחלות (סרטן, HGPS, תסמונת ורנר) ובמציאת כימיקלים חדשים שיכולים לחסום את האינטראקציה בין חלבון לחלבון בקרב מועמדים לתרופות.

אצל ילדים עם פרוגריה כלי הדם מזדקנים מהר מאוד. זה גורם למחלות כלי דם המובילות להתקף לב ולשבץ מוחי. בכוונתנו לפתח טיפול המהפך הזדקנות כלי הדם אצל ילדים אלה. הראינו בעבר כי ניתן להצעיר תאים אנושיים מיושנים על ידי טיפול בהם באמצעות הודעת RNA שונה (mmRNA) המקודדת טלומרז. טלומרז הוא חלבון המרחיב טלומרים על כרומוזומים.

הטלומרים הם כמו קצה שרוך הנעל; הם מחזיקים את הכרומוזום יחד, וטלומרים נחוצים לתפקוד תקין של הכרומוזומים. ככל שהתאים מזדקנים, הטלומרים מתקצרים, ובשלב מסוים הכרומוזום כבר לא מתפקד כראוי. בשלב זה התא הופך להזדקנות ואינו יכול להתרבות עוד. הטלומרים הם בעצם השעון הביולוגי שלנו. אצל ילדים עם פרוגריה הטלומרים מתקצרים מהר יותר. בכוונתנו לבדוק את הטיפול שלנו בתאים מילדי פרוג'ריה כדי לראות אם אנו יכולים להאריך את הטלומרים, להפוך את תהליך ההזדקנות ולהצעיר את תאי כלי הדם. אם גישה זו עובדת, אנו מתכוונים לפתח את הטיפול לקראת ניסויים קליניים בילדים אלה.

ד"ר ג'ון פ. קוק התאמן ברפואה קרדיווסקולרית וקיבל תואר שלישי בפיזיולוגיה במרפאת מאיו. הוא גויס לבית הספר לרפואה של הרווארד כעוזר פרופסור לרפואה. ב- 1990 הוא גויס לאוניברסיטת סטנפורד כדי להוביל את התוכנית בביולוגיה וסקולרית של כלי הדם, ומונה לפרופסור בחטיבה לרפואה קרדיווסקולרית בבית הספר לרפואה באוניברסיטת סטנפורד, ומנהל חבר של המכון הקרדיווסקולרי של סטנפורד עד לגיוסו למתודאי יוסטון. ב- 2013.

ד"ר קוק פרסם מעל מאמרים מחקריים של 500, מסמכי עמדה, ביקורות, פרקי ספרים ופטנטים בזירה של רפואת כלי הדם והביולוגיה עם ציטוטים נוספים של 20,000; h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). הוא מכהן בוועדות לאומיות ובינלאומיות העוסקות במחלות לב וכלי דם, כולל איגוד הלב האמריקני, המכללה האמריקאית לקרדיולוגיה, החברה לרפואה וסקולרית והמכון הלאומי לב, ריאות ודם. הוא כיהן כנשיא האגודה לרפואת כלי הדם, כמנהל המועצה האמריקאית לרפואה וסקולרית וכעורך חבר של רפואת כלי הדם.

תוכנית המחקר התרגומי של דוקטור קוק מתמקדת בהתחדשות כלי הדם. התוכנית ממומנת על ידי מענקים של המכונים הלאומיים לבריאות, איגוד הלב האמריקני והתעשייה.

המוקד של תוכנית המחקר של ד"ר קוק הוא בשיקום או גירוי של תפקודים של האנדותל, כגון vasodilation ואנגיוגנזה, באמצעות מולקולות קטנות או טיפולים בתאי גזע. בשנות ה- 25 של לימודי ביולוגיה אנדותלית, הוא תיאר ואיפיין לראשונה את ההשפעות האנטי-אטרוגניות של תחמוצת החנקן שמקורו באנדותל; ההשפעה האנטי-אנגיוגנית של מעכב NO Synthase ADMA; המסלול האנגיוגני מתווך על ידי קולטני אצטילכולין ניקוטינים אנדותליים; תפקיד מסלול זה במצבים של אנגיוגנזה פתולוגית; ופיתח אנטגוניסט של המסלול שנמצא כעת בניסויים קליניים בשלב II. קבוצת המחקר הקליני שלו בדק את השימוש בחומרים אנגיוגניים ותאי גזע בוגרים לטיפול במחלות עורקים היקפיים. לאחרונה הוא יצר ואיפיין תאי אנדותל שמקורם ב- iPSCs אנושיים, וחקר את תפקידם באנגיוגנזה ובהתחדשות כלי הדם. תובנות אחרונות מהמעבדה הבהירו את תפקידה של איתות חיסוני מולד בתכנות מחדש גרעיני לפלוריפוטנציות והבדל טיפולי למחלות כלי דם.

ד"ר קולינס מפקח על עבודתו של התומך הגדול בעולם במחקר ביו-רפואי, החל ממחקר בסיסי ומחקר קליני. ד"ר קולינס וצוותו, יחד עם קרן המחקר פרוג'ריה, גילו יחד את הגורם הגנטי ל- HGPS בשנת 2003, ועם למעלה מתריסר שנים שהושקעו בעבודה זו, מטרתם נותרה: להבין פתוגנזה ולחפש טיפולים ל- HGPS. מחקרים עכשוויים מתמקדים בגישות טיפוליות פוטנציאליות, כולל שיטות מבוססות RNA ושימוש ברפמיצין ובאנלוגים שלו, תוך שימוש במודלים של עכבר סלולרי ו- HGPS.

פרנסיס ס. קולינס, דוקטורט, דוקטורט. הוא מנהל המכונים הלאומיים לבריאות (NIH). בתפקיד זה הוא מפקח על עבודתו של התומך הגדול ביותר במחקר ביו-רפואי בעולם, המשתרע על הספקטרום בין מחקר בסיסי למחקר קליני.

ד"ר קולינס הוא רופא-גנטיקאי שנודע בזכות תגליותיו המפורסמות בגנים למחלות והנהגתו בפרויקט הגנום האנושי הבינלאומי, שהגיע לשיאו באפריל 2003 עם השלמת רצף מוגמר של ספר ההוראות לדנ"א. הוא שימש כמנהל המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי ב- NIH מ- 1993-2008.

במעבדת המחקר של ד"ר קולינס גילו מספר גנים חשובים, כולל אלה האחראים על סיסטיק פיברוזיס, נוירופיברומטוזיס, מחלת הנטינגטון, תסמונת סרטן אנדוקרינית משפחתית, ולאחרונה גנים לסוכרת מסוג 2 והגן הגורם להוצ'ינסון- תסמונת הפרוגריה של גילפורד, מצב נדיר הגורם להזדקנות מוקדמת.

ד"ר קולינס קיבל תואר ראשון בכימיה מאוניברסיטת וירג'יניה, דוקטורט. בכימיה פיזיקלית מאוניברסיטת ייל, ומנהל רפואה בהצטיינות מאוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'אפל היל. לפני שהגיע ל- NIH ב- 1993, הוא בילה תשע שנים בפקולטה לאוניברסיטת מישיגן, שם היה חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז. הוא חבר נבחר במכון לרפואה ובאקדמיה הלאומית למדעים. ד"ר קולינס זכה במדליית החירות הנשיאותית בנובמבר 2007 ואת המדליה הלאומית למדע ב- 2009.

תסמונת הפרוצ'ריה ההצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא הפרעה גנטית נדירה וקטלנית המאופיינת בזדקנות מהירה. טיפול בפיברובלסטים HGPS אנושיים או בעכברים חסרי Lmna (דגם עכבר של HGPS) עם ראפמיצין, מעכב את ה- MTOR (מכניסטי מטרת רפאמיצין) חלבון קינאז, הופך את הפנוטיפים של HGPS ברמה התאית ומקדם תוחלת חיים ובריאות ברמה האורגנית. . עם זאת, לרפמיצין יש תופעות לוואי חמורות בבני אדם, כולל דיכוי חיסוני והשפעות מטבוליות חוליות-סוכרתיות, מה שעלול למנוע את השימוש לטווח הארוך עבור חולי HGPS. חלבון mTOR קינאז נמצא בשני מתחמים מובחנים, ועבודת צוות המחקר של ד"ר למינג ועבודתם של מעבדות רבות אחרות רומזות שרבים מהיתרונות של יתרונות ראפמיצין נגזרים מדיכוי קומפלקס mTOR 1 (mTORC1), בעוד שרבים מ תופעות הלוואי נובעות מעיכוב "מחוץ למטרה" של mTOR complex 2 (mTORC2).

בעוד שראפמיצין מעכב את שני מתחמי ה- mTOR in vivo, mTORC1 ו- mTORC2 מגיבים באופן טבעי לרמזים סביבתיים וחומרים מזינים שונים. mTORC1 מגורה ישירות על ידי חומצות אמינו, בעוד mTORC2 מווסת בעיקר על ידי איתות אינסולין וגורם גדילה. צוות המחקר של ד"ר לממינג קבע כי תזונה דלת חלבונים מפחיתה באופן משמעותי את mTORC1, אך לא את mTORC2, איתות ברקמות העכבר. זה מעלה את האפשרות המסקרנת שתזונה דלת חלבונים עשויה להיות שיטה פשוטה יחסית, ותופעות לוואי נמוכות לרסן את פעילות mTORC1 ולהעניק תועלת טיפולית לחולי HGPS. במחקר זה הם יזהו דיאטה המעכבת את איתות mTORC1 in vivo, ויקבעו את יכולתה של דיאטה זו להציל את פתולוגיית HGPS הן in vivo במודל עכבר המביע פרוגרין של HGPS והן במבחנה בשורות תאי חולי HGPS אנושיות.

דאדלי למינג קיבל את הדוקטורט שלו בפתולוגיה ניסיונית מאוניברסיטת הרווארד ב- 2008 במעבדתו של ד"ר דייוויד סינקלייר. לאחר מכן סיים הכשרה לאחר הדוקטורט במכון וייטהד למחקר ביו-רפואי בקיימברידג ', MA במעבדתו של ד"ר דיוויד סבטיני. המחקר של ד"ר למינג נתמך בחלקו על ידי נתיב NIH / NIA K99 / R00 לפרס העצמאות וכן פרס מחקרי ג'וניור מטעם הפדרציה האמריקאית למחקר ההזדקנות. המעבדה שלו באוניברסיטת ויסקונסין מתמקדת בלמידה כיצד ניתן לרתום מסלולי איתות מגיבים לתזונה על מנת לקדם בריאות ולעכב את הזדקנות רגילה כמו גם מחלות של הזדקנות מוקדמת כמו תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא מחלה גנטית נדירה ביותר המאופיינת בזדקנות מוקדמת ומואצת ומוות בטרם עת. גילוי תרכובות טיפוליות חדשות הוא בעל חשיבות עליונה למחלה קטלנית זו. הנוירופפטיד Y (NPY) המולקולה האנדוגנית מפעילה קולטני NPY הממוקמים באיברים ותאים שונים המושפעים על ידי HGPS. הנתונים הראשוניים והפרסומים האחרונים שלנו מצביעים מאוד על כך שמערכת הנוירופפטיד Y (NPY) עשויה להיות מטרה טיפולית משערת עבור HGPS.

במחקר זה נחקור את ההשפעות המיטיבות של NPY ו / או מפעילים של קולטני NPY בהצלת הפנוטיפ המזדקן בשני דגמי HGPS: במודל מבוסס תא ועכבר של HGPS. עם פרויקט זה אנו מצפים להראות כי הפעלת מערכת NPY היא אסטרטגיה חדשנית לטיפול, או בשיתוף-תרפיה, של HGPS.

Cláudia Cavadas היא בעלת תואר שלישי ברוקחות מהפקולטה לרוקחות, אוניברסיטת קוימברה. היא מנהיגה בקבוצה של "Neuroendocrinology and Aging group" ב- CNC - המרכז למדעי המוח והביולוגיה של התא, אוניברסיטת קוימברה. Cláudia Cavadas היא מחברת משותפת לפרסומי 50 וחוקרת את מערכת Neuropeptide Y (NPY) מאז 1998. היא סגנית נשיא האגודה הפורטוגזית לרוקחות (מאז 2013); Cláudia Cavadas הייתה לשעבר מנהלת המכון למחקר בינתחומי של אוניברסיטת קוימברה (2010-2012).

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS), הפרעה גנטית קטלנית, מאופיינת בזדקנות מואצת בטרם עת. HGPS נגרם לרוב כתוצאה ממוטציה נקודתית של דה-נובו (G608G) בתוך הגן למינון A / C (LMNA), ומייצר חלבון לא-למין A חריג הנקרא פרוגרין. הצטברות פרוגרין גורמת לחריגות גרעיניות, ומעצר מחזור תאים, מה שמוביל בסופו של דבר לסמיון בתאים, ולכן הוא אחד המנגנונים העומדים בבסיס התקדמות HGPS. הוכח כי ראפמיצין, על ידי גירוי אוטופגיה, מקדם את אישור הפרוגרין ויש לו השפעות מועילות על דגמי HGPS. מכיוון שלראפמיצין השפעות שליליות ידועות, יש חשיבות עליונה לזיהוי ממריצים בטוחים יותר של אוטופאגיה, עם השפעות מועילות אחרות, לטיפול כרוני בחולי HGPS.

גרלין הוא הורמון פפטידים המסתובב, והוא הליגנד האנדוגני לקולטן ההורמון הגדילה, ולכן יש לו פעילות משחררת הורמון גדילה. מלבד השפעתו האורקסיגנית הידועה, לגרלין תפקידים מועילים באיברים ומערכות שונות, כמו אפקט מגן לב וכלי דם, ויסות טרשת עורקים, הגנה מפני פגיעה באיסכמיה / פרפרפוזיה וכן שיפור הפרוגנוזה של אוטם שריר הלב ואי ספיקת לב. יתרה מזו, אנלוגים של גרלין וגרלין נבדקו בכמה מחקרים קליניים לטיפול במחלות כמו קשקסיה באי ספיקת לב כרונית, שבריריות אצל קשישים והפרעות הקשורות למחסור בהורמון גדילה, ולכן ניתן לראות בהן אסטרטגיה טיפולית בטוחה. בנוסף, הנתונים העדכניים ביותר שלנו מראים כי גרלין מגרה אוטופאגיה ומעודד פינוי פרוגרין בתאי HGPS. במחקר זה נחקור את הפוטנציאל של אגוניסט גרלין וקולטני גרלין כטיפול ב- HGPS. לשם כך נבדוק אם מתן היקפי של אגוניסט קולטני גרלין / גרלין יכול להקל על פנוטיפ HGPS ולהגדיל את תוחלת החיים, באמצעות עכברי LmnaG609G / G609G, מודל עכבר HGPS. בנוסף, נקבע אם גרלין הופכת את הפנוטיפ הסלולרי של ה- HGPS הזוהר על ידי קידום פינוי פרוגרין באמצעות אוטופאגיה, מנגנון שבאמצעותו התאים מפנים חלבונים ואורגנלים מיותרים או לא מתפקדים לשמירה על הומאוסטזיס של התא.

סליה אוויילה קיבלה דוקטורט במדעים ביו-רפואיים מאוניברסיטת קוימברה, פורטוגל, ב- 2010. היא ביצעה את לימודי התזה שלה במרכז לרפואת עיניים ומדעי הראייה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת קוימברה, פורטוגל והחוג לפיזיולוגיה סלולרית ומולקולרית, המכללה הרפואית של פן סטייט, אוניברסיטת פן סטייט, הרשי, פנסילבניה, ארה"ב. לאחר מכן היא הצטרפה לקבוצת המחקר של Cláudia Cavadas במרכז למדעי המוח והביולוגיה של התא, אוניברסיטת קוימברה, פורטוגל, בכדי לערוך את לימודי הפוסט-דוקטורט שלה. היא קיבלה מלגת FCT פוסט-דוק לחקר התפקיד הפוטנציאלי של נוירופפטיד Y (NPY) כחיקוי להגבלה קלורית להפחתת הזדקנות ולשיפור מחלות הקשורות לגיל. ב- 2013 היא קיבלה את תפקידה הנוכחי ב- CNC, כעמיתת מחקר מדענים מוזמן. מחקריה מתרכזים בתפקיד של מיממטיקה להגבלת קלוריות כמטרות טיפוליות לעיכוב תהליך ההזדקנות של מחלות הזדקנות תקינות וטרם זמנה, כמו תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS), תוך התמקדות מיוחדת במנגנונים ההומאוסטטיים, כמו אוטופגיה וחידוש רקמות. יכולת תאי גזע / אבות.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא הפרעה נדירה המאופיינת בזדקנות ומוות קשים בטרם עת (גיל חציוני של 13.4 שנים). ללא ספק, הגורם השכיח ביותר ל- HGPS הוא מוטציה בגן המקודד למינון A החלבוני שמביא להצטברות של פרוגרין, צורה שונה של למינציה A המכילה שינוי כימי הנקרא farnesylation ולפי החשד מייצר את הפתולוגיה. . מכאן שמדענים מנסים לפתח טיפולים המונעים שינוי זה. עם זאת, ניתוח תוצאות הטיפולים הניסויים הללו הוא מאתגר מכיוון שעד היום לא קיימות שיטות אמינות למדידת רמות הפרוגרין המשוריין במודלים של בעלי חיים או בחולי HGPS. החוקרים מ- CNIC הראו כי ניתן לכמת באופן אמין את רמות החלבון שהשתנה בפיברובלסטים מתורבתים (תכשיר של תאים שמתקבלים מהעור) מעכבר וגם מ- HGPS באמצעות טכניקה המכונה ספקטרומטריה המונית. בפרויקט הנוכחי, חוקרים אלו מנסים לשפר את הטכניקה בכדי להיות מסוגלים לכמת פרוגרין פרנסיליזציה ישירות בדגימות דם מחולי HGPS. אם הצליחה הטכניקה הייתה מספקת למדענים כלי לא יסולא בפז להערכת יעילותם של טיפולים ניסיוניים בבני אדם ולפיקוח על התקדמותה וחומרתה של מחלה זו.

ד"ר ג'סוס ואצקז סיים את לימודיו בכימיה פיזיקלית באוניברסיטת השלמת אוניברסיטאד (מדריד, 1982), וביצע את הדוקטורט שלו בביוכימיה באוניברסיטאד אוטונומה (מדריד, 1986), שניהם בהבחנה מיוחדת. במהלך הכשרתו לאחר הדוקטורט במעבדות המחקר של מרק שארפ (NJ, ארה"ב) ובסנטרו דה ביולוגיה מולקולרית סוורו אוצ'ואה (מדריד), התמחה בכימיה של חלבון ובחקר ביוממברנות בהקשר של מחלות נוירוכימיות. מאז מילא תפקיד חלוצי בפיתוח כימיה של חלבון, ספקטרומטריה המונית ופרוטאומיקה בספרד. המעבדה שלו תרמה תרומות רלוונטיות לתחום העוסק בנושאים כמו מנגנוני פיצול פפטיד, רצף דה-פופו של פובטיד וניתוח שינויים שלאחר הניתוח. בשנים האחרונות הקדיש מאמץ ניכר לפיתוח טכניקות דור שני, כימות פרוטאום יחסי על ידי תיוג איזוטופי יציב, אלגוריתמים מתקדמים לשילוב נתונים כמותי וביולוגיה של מערכות, ואפיון תפוקה גבוהה של שינויים המיוצרים על ידי לחץ חמצוני. טכניקות אלה יושמו בכמה פרויקטים מחקריים, שם הוא חוקר את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס תהליכים כמו אנגיוגנזה ולחץ ניטרוקסידטיבי באנדותל, תנאי מוקדם לאיסכמיה בקרדיומיומיטים ובמיטוכונדריה והאינטראקטום בסינפסה החיסונית ובאקסוזומים. מחברם של יותר ממאה פרסומים בינלאומיים, הוא פרופסור דה אינסיגאציון של ה- CSIC ומנהל פלטפורמת ה- Proteomics של ה- RIC (רשת מחקר ספרדית לב וכלי דם). הוא הצטרף ל- CNIC כפרופסור מן המניין ב- 2011, שם הוא מוביל את מעבדת הפרוטאומיקה הקרדיווסקולרית וכן אחראי על היחידה לפרוטאומיקה.

מטרתנו היא לשפר את ההבנה הקולקטיבית שלנו בנושא התפתחות והתקדמות מחלות באמצעות זיהוי סמנים ביולוגיים, במטרה לקדם את הטיפול הנוכחי ולפתח ולהעריך טיפולים חדשים עבור תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS), ואולי גם למחלות לב וכלי דם (CVD) בקרב אוכלוסייה כללית. נכון להיום, יש לא יכולת עקבית לקבוע מי נמצא בסיכון להתקדם או מי יגיב לטיפול. בדיקות מדויקות, המבוססות על סמן או פאנל סמנים מוגדר, ניתנים להגדרה חיוניים על מנת לתקנן הנחיות קליניות, אבחון וניהול. בכוונתנו להשתמש בגישה מתקדמת ביותר לגילוי פרוטאומיקה כדי לעמוד במטרתנו לגלות ולתקף סמנים ביולוגיים זעירים פולשניים של HGPS ואולי של הזדקנות ומחלות לב וכלי דם. התובנה שנצברה במחקרים אלה על HGPS תודיע ותרחיב משמעותית את הידע שלנו על המנגנונים העומדים בבסיס HGPS. הפוטנציאל החזק קיים גם בכך שגילויי הסמן הביולוגי שהתגלו במחקרים אלה עשויים לייצג בסופו של דבר יעדים טיפוליים פוטנציאליים עבור HGPS, CVD והפרעות אחרות הקשורות להזדקנות.

ד"ר מרשה א. מוזס היא פרופסור ג'וליה דיקמן אנדרוס בבית הספר לרפואה בהרווארד ומנהלת התוכנית לביולוגיה של כלי הדם בבית החולים לילדים בבוסטון. היה לה עניין ותיק בזיהוי ואפיון המנגנונים הביוכימיים והמולקולריים העומדים בבסיס ויסות גידול והתקדמות הגידול. ד"ר מוזס והמעבדה שלה גילו מספר מעכבי אנגיוגנזה המתפקדים ברמת התעתיק ובתרגום, חלקם בבדיקה פרה-קלינית. נקרא כחלוץ בתחום המרגש של רפואה ביומרקר על ידי כתב העת של המכון הלאומי לסרטןד"ר מוזס הקים במעבדה שלה יוזמת פרוטאומיקה שהובילה לגילוי פאנלים של סמנים ביולוגיים לסרטן השתן הלא פולשניים שיכולים לחזות את מצב המחלה ואת שלבם בקרב חולי סרטן ושהם סימנים רגישים ומדויקים להתקדמות המחלה ויעילותם הטיפולית של תרופות לסרטן. . מספר בדיקות שתן אלו הועמדו לרשותך מסחרית. אבחנות וטיפולים אלה נכללים בתיק הפטנטים המשמעותי של ד"ר מוזס המורכב מפטנטים ארה"ב ומחוצה לה.

עבודתו הבסיסית והתרגומית של ד"ר מוזס פורסמה בכתבי עת כמו מדע, ה ניו אינגלנד ז'ורנל אוף מדיסין, תא ו כתב עת לכימיה ביולוגית, בין היתר. ד"ר מוזס קיבל תואר דוקטור. בביוכימיה מאוניברסיטת בוסטון והשלים מלגה שלאחר הדוקטורט של המכון הלאומי לבריאות בבית החולים לילדים בבוסטון וב- MIT. היא מקבלת מספר מענקים ופרסים של NIH וקרנות. ד"ר מוזס הוענק עם שני פרסי החונכות של בית הספר לרפואה בהרווארד, בפרס החונכות של א. קליפורד ברגר (2003) ופרס המנהיגות של ג'וזף ב. מרטין דין לקידום נשים (2009) בשנת 2013 היא קיבלה את פרס חבר הכבוד מטעם איגוד כירורגת נשים במכללה האמריקאית לכירורגים. ד"ר מוזס נבחר ל מכון לרפואה של האקדמיות הלאומיות של ארצות הברית ב- 2008 ול- האקדמיה הלאומית לממציאים ב 2013.

נגיף הקשור באדנו (AAV) הוא נגיף DNA קטן, שאינו גורם למחלות, המשמש להעברת גנים לא נגיפיים ו- DNA טיפולי אחר לבעלי חיים ולאדם. ניתן להסיר את הגנום הנגיפי כולו, למעט בסיסי 145 בכל קצה, כך שלא יכללו אף גנים ויראליים ב- DNA הנארז בתוך מעטפת הנגיף (ויריון). MicroRNAs (miRs) הם חלקים קטנים של RNA שמפחיתים את ביטוי החלבון על ידי הפרעה ל- RNA המסנג'ר המקביל של אותו חלבון (ים). מחקרים הראו כי למין A (LMNA) אינו מתבטא ברמות גבוהות במוח, וביטוי miR-9 במוח אחראי לדיכוי זה. אנו נארוז את miR-9 בגנום AAV ונבחן את רמת הדיכוי של LMNA בפרוגריה אנושית ובין תאים שאינם פרוגריה התאמים. בנוסף, נארוז את miR-9 ו- LMNA (שלא ניתן לדכא אותם על ידי miR-9) ב- AAV ונבדוק תאים להצלת פנוטיפ פרוגריה. אם הצעדים הללו יצליחו נחזור עליהם במודל עכבר של פרוג'ריה.

ג'וזף רבינוביץ, דוקטורט, הוא עוזר פרופסור למרכז פרמקולוגיה לרפואה מתורגמת בית הספר לרפואה באוניברסיטת המקדש בפילדלפיה, פנסילבניה. ד"ר רבינוביץ 'קיבל את הדוקטורט בגנטיקה באוניברסיטת קייס ווסטרן ריזרב בקליבלנד אוהיו (פרופסור טרי מגנוסון, דוקטורט). הוא ביצע את לימודיו בפוסט-דוקטורט באוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'אפל היל שבמרכז לטיפול בגנים (ר 'ג'וד סמולסקי, מנהל) כשהחל לעבוד עם הנגיף הקשור לאדנו ככלי לטיפול בגנים. בשנת 2004, הצטרף לפקולטה של ​​אוניברסיטת תומאס ג'פרסון, במוקד המעבדה שלו היה פיתוח של סרוטיפים של נגיפים הקשורים לאדנו כרכבי העברת גנים ללב. בשנת 2012 עבר לבית הספר לרפואה של אוניברסיטת טמפל ומנהל הליבה הווקטורית הויראלית. נגיפים יכולים לשמש ככלי למסירת גנים טיפוליים לבעלי חיים ניסיוניים ובניסויים קליניים לבני אדם.

חוקר ראשי: ויסנטה אנדרס, דוקטורט, מעבדה לפתופיזיולוגיה קרדיווסקולרית מולקולרית וגנטית, המחלקה לאפידמיולוגיה, טרתרומבוזיס והדמיה, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), מדריד, ספרד.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות באזור LMNA גן המוביל לייצור פרוגרין, חלבון חריג השומר על שינוי Farnesyl רעיל. חולי HGPS מראים טרשת עורקים נפוצה ומתים בעיקר מאוטם שריר הלב או אירוע מוחי בגיל ממוצע של 13.4 שנים, אך עם זאת מעט מאוד ידוע על המנגנונים שבאמצעותם מאיץ פרוגרין מחלות לב וכלי דם (CVD). לכן יש צורך במחקר פרה-קליני נוסף בכדי למצוא תרופה ל- HGPS.

בניגוד לניסויים על מחלות נפוצות, ניסויים קליניים לחולי HGPS תמיד יוגבלו על ידי גודל קבוצה קטנה. לכן חשוב ביותר לבצע מחקרים פרה-קליניים במודלים של בעלי חיים מתאימים ביותר. בימינו, דגמי עכברים שהשתנו גנטית הם תקן הזהב למחקרים פרה-קליניים של HGPS. עם זאת, עכברים אינם משחזרים נאמנה את כל ההיבטים של הפתולוגיה האנושית. בהשוואה למכרסמים, חזירים דומים יותר לבני אדם בגודל גוף ואיבר, אנטומיה, אריכות ימים, גנטיקה ופתופיזיולוגיה. ראוי לציון, טרשת עורקים אצל חזירים מחזירה מקרוב את המאפיינים המורפולוגיים והביוכימיים העיקריים של המחלה האנושית, כולל צורה והפצה של פלאק טרשת עורקים, המצטברים בעיקר באבי העורקים, בעורקים הכליליים ובעורקי העורקים. המטרה העיקרית שלנו היא לייצר ולאפיין חזירים שעברו שינוי גנטי הנושאים את LMNA c.1824C> מוטציה T, המוטציה השכיחה ביותר בחולי HGPS. מחקר המשתמש במודל בעלי חיים גדול זה אמור לאפשר התקדמות משמעותית בידע הבסיסי שלנו בנושא CVD בפרוג'ריה ולזרז את פיתוחם של יישומים קליניים יעילים.

ויסנטה אנדרס השלים את הדוקטורט שלו במדעים ביולוגיים מאוניברסיטת ברצלונה (1990). במהלך הכשרה לאחר הדוקטורט בבית החולים לילדים, אוניברסיטת הרווארד (1991-1994) והמרכז הרפואי של סנט אליזבת, אוניברסיטת טאפטס (1994-1995), הוא הוביל מחקרים על תפקידם של גורמי שעתוק הומובוקס ו- MEF2 בתהליכי התמיינות והתפוצה של התא. ; ובאותה תקופה הוא פיתח עניין גם במחקר לב וכלי דם. הקריירה שלו כמדען מחקר עצמאי החלה ב- 1995 כשמונה לפרופסור עוזר לרפואה בטופץ. מאז ד"ר אנדרס וחבורתו חקרו שיפוץ כלי הדם בזמן טרשת עורקים וברוסטוזה לאחר אנגיופלסטיה. לאחרונה הם חוקרים את תפקידה של המעטפה הגרעינית בוויסות הולכת האות, ביטוי גנים ופעילות מחזור תאים במחלות לב וכלי דם והזדקנות , עם דגש מיוחד על למינים מסוג A ותסמונת הפרוגריה הפרוצ'ריה (Hutchins-Gilford Progeria) (HGPS).

לאחר קבלת תפקיד כמדען מחקר בעל תואר במועצת המחקר הלאומית הספרדית (CSIC), חזר ד"ר אנדרס לספרד ב- 1999 כדי להקים את קבוצת המחקר שלו במכון לביו-רפואה של ולנסיה, שם עבד כפרופסור מן המניין. מאז ה- 2006 הקבוצה שלו הייתה חברה ב- Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). הוא הצטרף ל- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) בספטמבר 2009. ב- 2010 הוענק לו פרס דוקטור לאון דומונט על ידי החברה הבלגית לקרדיולוגיה.

NIH פותח דגם עכבר של פרוג'ריה, בעל אותה מאפייני שרירים ושלד שנצפו אצל ילדים עם פרוגריה. נכון להיום, לא נערכה הערכה מעמיקה של תכונות הפרוגריה של השלד והשרירים במודל בעלי חיים זה. במיוחד, גם נושא הנוקשות במפרקים לא הוערך בפירוט ולא ברור אם זו תוצאה של שינויים בעור, בשריר, בכמוסת המפרקים, בסחוס המפרקי או בעיוות במפרקים.

נערוך הערכה יסודית של מודל עכבר זה באמצעות סריקות CAT-גוף כוללות של השלד והוושט והמפרקים. נערוך גם מחקרים ביו-מכניים של עצם, סחוס ועור כדי לאפיין שינויים (לעומת בעלי חיים רגילים) בצורת העצם, הסתיידות כלי הדם, שינויים בגולגולת ובעור.

נעריך גם עד כמה שינויים פנוטיפיים אלה קשורים זה לזה, והאם ניתן להשתמש בשינויים אלה כדי לעקוב אחר חומרת המחלה והתגובה לטיפול. למשל, האם שינויים במערכת השלד והשרירים חוזים שינויים בכלי הדם?

בריאן ד. סניידר, ד"ר דוקטור. הוא כירורג אורטופדי לילדים מוסמך על ידי צוות העובדים בבית החולים לילדים בוסטון, שם העיסוק הקליני שלו מתמקד בדיספלזיה של מפרק הירך ובעיוותים נרכשים באזור הירך, עיוות עמוד השדרה, שיתוק מוחין וטראומת ילדים. הוא מנהל מרפאת שיתוק מוחין בבית החולים לילדים בוסטון. בנוסף, הוא פרופסור חבר לכירורגיה אורתופדית, בית הספר לרפואה של הרווארד ומנהל חבר של המרכז ללימודים אורטופדיים מתקדמים (CAOS) במרכז הרפואי דיקונוס בית ישראל (לשעבר המעבדה לביומכניקה אורתופדית). המעבדה היא מתקן מחקר ליבה רב תחומי הקשור למחלקות להנדסה ביו-אוניברסיטת אוניברסיטת הרווארד, מכון טכנולוגי של מסצ'וסטס, אוניברסיטת בוסטון, בית הספר לרפואה של הרווארד ותוכנית התושבות האורתופדית המשולבת של הרווארד. ד"ר סניידר איחד את הטכניקות האנליטיות המתוחכמות שפותחו במעבדה עם טכניקות האבחון והניתוח החדשניות שפותחו בבית החולים לילדים לטיפול במחלות שרירים ושלד. הקבוצה של ד"ר סניידר מתמקדת במחקר בסיסי ויישומי בביומכניקה של השלד והשרירים, כולל: אפיון של יחסי מבנה-רכוש; מניעה של שברים פתולוגיים כתוצאה ממחלות עצם מטבוליות וסרטן גרורתי; ניתוח ביומכני של מנגנוני פגיעה בעמוד השדרה ופיתוח טכנולוגיה להערכת התכונות הביוכימיות והביומכניות של סחוס היאלי במפרקי סינוביאלי. ד"ר סניידר ינתח את השינויים בשלד הצירית והתוספתן של מודל העכבר ההומוזיגוטי של מוטציה גנים G609G בגן LMNA שמוביל לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) באמצעות חבילת תוכנת ניתוח הקשיחות המבנית על פי CT שמעבדתו התפתח ותקף כדי לחזות במדויק את סיכון השברים אצל ילדים ומבוגרים עם neoplasms עצם שפירים וממאירים ולמדוד את תגובת השלד התוספתן לטיפול בילדים שנפגעו על ידי פרוגריה.

תסמונת הפרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא הפרעה מזדקנת של קטע נדיר בטרם עת, בה ילדים מושפעים רוכשים כמה מאפיינים פנוטיפיים של הזדקנות מואצת. מרבית מקרי ה- HGPS נגרמים כתוצאה ממוטציה דה-נובו בגן המקודד למינציה A (LA) שמפעילה אתר אחיזת קריפטה בתמלול הראשוני. ה- mRNA שהתקבל מקודד לוס אנג'לס בעלת Farnesylated לצמיתות עם מחיקה של חומצות אמינו 50 בתחום המסוף הקרבוקסיל הנקרא פרוגרין. למרות שהוכח כי פרוגרין פרנסילנטי קבוע זה הוא הגורם הסיבתי למחלה, המנגנון שבאמצעותו מפעיל החלבון הלא תקין את השפעותיו נותר בלתי ידוע. לאחרונה מיפו ד"ר גולדמן ואחרים רבים מאתרי השינויים שלאחר התרגום בלוס אנג'לס. לאחרונה הוא ציין כי LA מכילה שלושה אזורים נפרדים של שאריות סרין ותריונין זרחניים בתחומיה ​​הבלתי-מובנים C- וה- N- סופניים. אחד האזורים הללו נמצא כולו בתוך פפטיד חומצת האמינו 50 שנמחק בפרוגרין, מה שמציע כי אזור זה ושינויו לאחר התרגום עשויים להיות מעורבים בעיבוד ותפקוד של LA. המעבדה שלו זיהתה גם כמה אתרי זרחן עם תחלופה גבוהה של זרחן במהלך הבמה. אלה כוללים את שני האתרים הזרחניים העיקריים שהוכחו בעבר כחשובים לפירוק למינציה ולהרכבה במיטוזה. אתר מחזור גבוה נוסף קיים באזור הסמוך למסוף הקרבוקסיל ונמחק בפרוגרין. ניסויים מקדימים מצביעים על כך שאתרי מחזור גבוה אלה מעורבים בוויסות לוקליזציה לוקאליות וניידות. ד"ר גולדמן יחקור את תפקיד הפוספורילציה הספציפית לאתר בעיבוד, לוקליזציה, ניידות והרכבה של LA ופרוגרין למבנה למינה. המחקרים המוצעים עשויים לשפוך אור חדש על תפקוד השינויים שלאחר התרגום של אתרים ספציפיים בתוך לוס אנג'לס, במיוחד אלה שנמחקו בפרוגרין. התוצאות צריכות לספק תובנות חדשות לגבי האטיולוגיה של HGPS. הממצאים ממחקרים אלה עשויים גם להצביע על התערבויות טיפוליות חדשות עבור חולי HGPS, תוך מיקוד על שינויים ב- LA החשובים לוויסות תפקודי הלמין.

רוברט ד. גולדמן, דוקטורנט, הוא הפרופסור של סטיבן וולטר רנסון ויו"ר המחלקה לביולוגיה של תאים ומולקולריות בבית הספר לרפואה באוניברסיטת נורת'ווסטרן. הוא סמכות על מבנה ותפקוד מערכות החוט הביניים הציטו-שלדתי והגרעין-שלדי. הוא ועמיתיו פרסמו מעל 240 מאמרים מדעיים. עבודתו הובילה למספר פרסי הוקרה ופרסים, כולל פרס מלגת בכירים באליסון באוניברסיטת הזדקנות אנושית ופרס MERIT מטעם המכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית. ד"ר גולדמן הוא עמית העמותה האמריקאית לקידום המדע, וכיהן בדירקטוריון החברה מ- 1997-2001. הוא מילא תפקידים רבים בקהילה המדעית, כולל ארגון פגישות ועריכת מונוגרפיות ומדריכי מעבדה למעבדת הקור ספרינג נמל, וכיהן בוועדות ביקורת של האגודה למלחמה בסרטן האמריקאית ו- NIH. הוא היה נשיא האגודה האמריקאית לביולוגיה של התא ושל האגודה האמריקאית לראשות האנטומיה, ביולוגיה של התא ומדעי המוח. גולדמן ייסד ובמשך שנים רבות הנחה את תוכנית סופרי המדעים למלגות במעבדה הביולוגית הימית (MBL) וכיהן במועצת הנאמנים של MBL, כמנהל קורס הפיזיולוגיה של MBL והיה מנהל מרכז המחקר Whitman של MBL. הוא עורך שותף של כתב העת FASEB, הביולוגיה המולקולרית של התא והביו-ארכיטקטורה. הוא משמש גם במועצות העריכה של תא הזדקנות וגרעין.

המנגנונים המולקולריים השולטים בשפע של חלבון למין A אינם מובנים היטב. הוכחנו כי חלבון הממברנה הגרעינית הפנימית Man1 מונע הצטברות של למין A בתאים אנושיים. נקבע האם Man1 פועל גם להגבלת הצטברות הפרוגרין, צורתו המוטנטית של למין A הגורמת לתסמונת האצ'יסון-גילפורד פרוגריה (HGPS), ואם כן, האם מסלול זה מייצג יעד חדש לטיפולים המעכבים או מונעים את ההצטברות של פרוגרין בילדים עם HGPS.

טופר קרול היה סטודנט לתארים מתקדמים במעבדתו של דייויד מורגן באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, שם למד את האנזימולוגיה של המתחם המקדם את האנאפאז. לאחר מכן הוא הלך למעבדה של אהרון סטרייט במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת סטנפורד כדי לחקור את המנגנונים האפיגנטיים המווסתים את ההרכבה וההתפשטות של המרכז. טופר החל במעבדה משלו בחוג לביולוגיה של התא באוניברסיטת ייל באביב 2012. המעבדה שלו מעוניינת בארגון גרעיני ובקשרו למבנה הכרומטין ומחלות אנושיות.

פרויקט זה נועד להשיג תובנה חדשה לגבי האטיולוגיה של תסמונת הפרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) על ידי התמודדות עם אופן ההתמודדות של מוטציה במינון A - מה שמביא לביטוי של צורה מוטציה של פרוגרין למינציה A - משנה את תפקוד החלבון Nup153, במיוחד בהקשר של נזק לדנ"א. Nup153 הוא מרכיב במבנה גדול המכונה קומפלקס הנקבוביות הגרעיניות ומוכר לאחרונה כמשתתף בתגובה הסלולרית לנזק ל- DNA. Lamin A ידוע כאינטראקציה עם Nup153 ומשתתף גם בתגובה לנזק ל- DNA. נלמד את הצומת הפונקציונלי הזה, ונבנה על קשרים אלה במטרה לשלב במהירות מידע חדש בהקשר של HGPS.

קייטי אולמן קיבלה תואר ראשון מאוניברסיטת נורת'ווסטרן ואז למדה באוניברסיטת סטנפורד ללימודי הדוקטורט שלה. לאחר מלגת פוסט-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, היא הצטרפה לפקולטה באוניברסיטת יוטה ב- 1998. קייטי חברה במחלקות למדעים אונקולוגיים וביוכימיה, וכן חוקרת במכון לסרטן האנטסמן. היא זוכה בפרס קריירה במדעים ביו-רפואיים מהקרן Burroughs Wellcome, ומובילה יחד את תוכנית התגובה והויסות התא במרכז הסרטן.

פרוגרין נתפס כצורה 'לא טבעית' של למין A. עם זאת, עבודה חדשה מציעה שפרוגרין בא לידי ביטוי ברמות גבוהות בשני זמנים ומקומות ספציפיים בגוף האדם - לאחר הלידה כשמבנה מחדש של הלב הנולד (סגירת הדוקטוס arteriosus ), ובתאים (פיברובלסטים) שנחשפים לאור אולטרה סגול (UV-A). זה מצביע על כך שפרוגרין הוא מוצר גנים טבעי שמתבטא בזמנים ספציפיים, מסיבות ספציפיות (לא ידועות). הבנה בסיסית של התפקידים ה"טבעיים "המוצעים של פרוגרין עשויה לזהות מסלולים חדשים שניתן למקד אליהם טיפולית ב- HGPS. החל מלבבות של פרות שזה עתה נולדו, ופיברובלסטים המוקרנים על ידי UVA, פרויקט זה יטהר ויזהה חלבונים הקשורים לפרוגרין, ויעריך את השפעתם הידועה או האפשרית על HGPS. נבדוק גם את האפשרות שפרוגרין בורח מוויסות על ידי אנזים חיוני ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) שבדרך כלל 'מתייג' את זנב הלמין A עם עותקים רבים של סוכר קטן ('GlcNAc'). פרויקט זה יזהה אתרים (ים) ששונו סוכר במינון A לעומת פרוגרין, ישאלו אם שינויים אלה מקדמים תפקודי למין בריאים, ויקבעו אם הם מושפעים מתרופות במחקרים קליניים של HGPS.

קתרין וילסון, PhD, קתרין ל. וילסון גדלה בצפון מערב האוקיאנוס השקט. היא למדה מיקרוביולוגיה בסיאטל (BS, אוניברסיטת וושינגטון), ביוכימיה וגנטיקה בסן פרנסיסקו (PhD, UCSF) והחלה לחקור את המבנה הגרעיני כעמית פוסט-דוקטורט בסן דייגו (UCSD). לאחר מכן הצטרפה לפקולטה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור, שם היא פרופסור לביולוגיה של התא. המעבדה שלה בוחנת את 'השלישייה' של חלבונים (למינים, חלבוני תחום LEM ובן זוגם האניגמטי, BAF) היוצרים מבנה 'למינה' גרעיני, כדי להבין כיצד מוטציות בחלבונים אלה גורמות לניוון שרירים, מחלות לב, ליפודיסטרופיה, האצ'ינסון-גילפורד תסמונת פרוגריה ותסמונת פרוגריה נסטור-גילרמו.

הוא מעורב באופן פעיל במחקרי הזדקנות באזור שפת האוקיאנוס השקט, הכולל את האוכלוסייה הקשישה הגדולה ביותר בעולם. הוא פרופסור אורח במכון למחקר ההזדקנות במכללה לרפואה בגואנגדונג בסין. הוא גם פרופסור שותף במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת וושינגטון, סיאטל.

מוטציות בלמינים גרעיניים מסוג A מעוררות מגוון של מחלות המכונות למינופתיות, הקשורות למחלות לב וכלי דם, ניוון שרירים ופרוגריה. בין אלה קיימת תת-משנה, המשפיעות על למינציה A של עיבוד C-terminal, ומולידות תסמונות פרוגרידיות הדומות להזדקנות מואצת. השאלה אם פרוגריות קשורות באופן מכני לאירועים המניעים הזדקנות תקינה, מציקה את תחום ההזדקנות במשך עשרות שנים ביחס לתסמונות הפרוגריה של ורנר והן להוצ'יסון גילפורד. לאחרונה זוהו מולקולות קטנות שמאטות את ההזדקנות (rapamycin) ומגנות מפני מחלות כרוניות הקשורות לגיל (rapamycin ו- resveratrol). אם הפרוגריה מקושרת באופן מכני להזדקנות רגילה, מולקולות קטנות אלה ואחרות המופיעות עשויות להיות סוכנים יעילים לטיפול ב- HGPS. במחקר זה מתכננת המעבדה של ד"ר קנדי ​​להפעיל מודלים של עכברים של פרוגריה כדי להעריך את יעילותם של רזברטרול ורפמיצין (כמו גם נגזרות של שני הסוכנים) לטובת הפחתת הפתולוגיה של המחלות.

בריאן קנדי, דוקטורט הוא נשיא ומנכ"ל מכון באק למחקר על הזדקנות. הוא מוכר בינלאומי בזכות מחקריו בביולוגיה בסיסית של הזדקנות וכבעל חזון המחויב לתרגם תגליות מחקר לדרכים חדשות לגילוי, מניעה וטיפול תנאים הקשורים לגיל. אלה כוללים מחלות אלצהיימר ופרקינסון, סרטן, שבץ מוחי, סוכרת ומחלות לב בין היתר. הוא מוביל צוות חוקרים ראשיים של 20 במכון באק - כולם מעורבים במחקר בינתחומי שמטרתו להאריך את שנות החיים הבריאים.

הצטברות הפרוגרין, צורה שונה של למין A, גורמת לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה. הטיפול האידיאלי למחלה אמור למנוע הצטברות של פרוגרין על ידי הפחתת הסינתזה שלה או קידום השפלתה. עם זאת, מעט מאוד ידוע על המחזור הרגיל של למינציה A או פרוגרין. הצטברות הפרוגרין במינציה גרעינית נשלטת על ידי farnesylation. מצאנו כי פרנסילציה של למינציה A שולטת בזרחן שלה בסרין 22, אירוע שקשור בעבר לדפולימראזציה של הלמינה הגרעינית בזמן מיטוזה. עם זאת, מצאנו כי זרחני S22 מתרחשים גם במהלך הבין-שלב וקשורים לייצור שברי מחשוף של פרוגרין. אנו מציעים מסלול חדש למחזור פרוגרין הכולל defarnesylation ו- S22 זרחן. אנו חושבים שהבנה מולקולרית של מסלול זה יכולה להוביל לאפשרויות טיפוליות חדשות לפרוגריה. בפרט זיהוי קינאזים ופוספטאזים המווסתים את הזרחן של למין A בסרין 22 ופרוטאזות המתווכים טונאובר למינציה A יסייעו בזיהוי תרופות שמעוררות את תחלופת הפרוגרין ומשפרות את חולי HGPS.

ד"ר גררדו פרבייר סיים את לימודיו בבית הספר לרפואה באוניברסיטת הוואנה, קובה בשנת 1987 ובעל תואר דוקטור לביוכימיה מאוניברסיטת מונטריאול בקנדה, שם למד ריבוזימים. הוא עבר הכשרה פוסט-דוקטורט במעבדת קולד ספרינג הארבור עם ד"ר סקוט לואו. שם הוא ביסס קשר בין חלבון לוקמיה פרומילוציטי PML לבין הזדקנות המושרה על ידי אונקוגן וחקר את התפקיד של p53 ו- p19ARF כמתווכים של הזדקנות סלולרית. באוקטובר 2001 הצטרף ד"ר פרביירה למחלקה לביוכימיה של אוניברסיטת מונטריאול כדי להמשיך במחקריו המדעיים בנושא הזדקנות והאפשרויות להפעיל מחדש את חלבון הלוקמיה הפרומילוציטי לטיפול בסרטן. התרומות האחרונות של מעבדתו כוללות את הגילוי כי איתות דנ"א מתווך הזדקנות וקשר בין פגמים בביטוי הלמינל A לבין הזדקנות.

הצוות של ד"ר מיסטלי מפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשות לפרוגריה. עבודתו בקבוצה מתמקדת בהפרעה בייצור חלבון הפרוגרין באמצעות כלים מולקולריים ובמציאת מולקולות קטנות חדשות כדי לנטרל את ההשפעות המזיקות של הפרוגרין בתאי המטופלים. מאמצים אלה יובילו להבנה ביולוגית מפורטת של תאי פרוג'ריה ויקרבו אותנו לטיפול ממוקד מולקולרית לפרוגריה.

טום מיסטלי הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי, החלוץ בשימוש בגישות הדמיה לחקר הגנום וביטוי הגנים בתאים חיים. הוא חוקר בכיר ומנהל חבר במכון הלאומי לסרטן, NIH. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף עקרונות יסוד של ארגון הגנום המרחבי וליישם ידע זה על התפתחות אסטרטגיות אבחנתיות וטיפוליות חדשות לסרטן והזדקנות. הוא זכה בפרסים רבים ובהם מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס מנהל NIH ופרס הענקת NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומשמש בכמה מערכות עורכים, כולל Cell. הוא העורך הראשי של כתב העת לביולוגיה של התא ולדעה נוכחית בביולוגיה של התא.

תסמונת הפרוגריה ההצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות בגן לממין A, התוצאה היא ייצור והצטברות של חלבון פרלמין A מוטציה המכונה פרוגרין. מכיוון שחלבון זה מצטבר ומפריע לרכיבים ולתפקודים גרעיניים, זיהוי גורמי אפקט ישירים של פרוגרין בזמן מיטוזה ובידול הוא חיוני להבנה כיצד ומתי פרוגרין מפעיל את הפגמים הגרעיניים המובילים תאים לטרף מוקדם.

במחקר זה תוכניות המעבדה של ד"ר ג'באלי לזהות גורמי השפעה ישירים של פרוגרין בתוך הפיגום הגרעיני, המעטפה הגרעינית והפנימית הגרעינית כדי לקבוע את האינטראקציות המולקולריות הראשוניות המופרעות על ידי ביטוי הפרוגרין. לשם כך הם ישתמשו בנוגדנים נגד פרוגרין ובמודלים סלולריים של HGPS, כולל פיברובלסטים ותאים מבשרי עור שמקורם בביופסיות עור שמקורם בחולים עם HGPS (PRF Cell Bank). הם ישלבו הדמיה ביוכימית ותאית כדי לזהות גורמי פרוגרין ולחקור את תרומתם לאירועים המולקולריים המובילים לשינויים הפנוטיפיים האופייניים שנצפו בתאי HGPS האחראים להתפתחות מחלת HGPS. תובנות שנרכשו ממחקרים אלה יאפשרו זיהוי יעדים טיפוליים חדשים לטיפול ב- HGPS ונקודות קצה תאיות חדשות לבדיקת יעילותן של התערבויות פוטנציאליות. אנו מקווים כי עבודתנו תספק את הידע הדרוש בכדי לקרב אותנו וצוותים אחרים בתחום HGPS למציאת תרופה אשר תעזור לילדים עם HGPS לחיות חיים בריאים יותר.

קרימה ג'באלי, PhD, היא פרופסור לאפיגנטיקה להזדקנות, הפקולטה לרפואה, המחלקה לדרמטולוגיה והמכון להנדסה רפואית (IMETUM) באוניברסיטה הטכנית של מינכן גרמניה. ד"ר ג'באלי קיבלה את לימודי התואר השני והדוקטורט בביוכימיה באוניברסיטת פריז השביעית. את עבודת התזה שלה ביצעה במכללת דה פראנס (מעבדת פרופ 'פ. גרוס, צרפת) ובאוניברסיטת רוקפלר (מעבדת פרופ' ג. בלובל, ארה"ב). היא ביצעה את המחקר הפוסט-דוקטורט שלה ב- EMBL (היידלברג, גרמניה). היא קיבלה משרה Chargé de recherche במרכז הלאומי למחקר מדעי (CNRS, צרפת) ב- 1994 ושימשה כמדענית מחקר מקורבת במחלקה לדרמטולוגיה, אוניברסיטת קולומביה בניו יורק (ארה"ב) מ- 1999 ל- 2003. לאחר מכן, ד"ר ג'באלי שימש כעוזר פרופסור במחלקה לדרמטולוגיה באוניברסיטת קולומביה של ניו יורק (ארה"ב) מ- 2004 ל- 2009. המחקר של ד"ר ג'באלי מתרכז סביב הזדקנות הסלולר במצבים נורמליים ומחלות, תוך התמקדות בפרטוגנזה המולקולרית והתאית של מחלות הזדקנות מוקדמות, כמו תסמונת הפרוגריה הפרטית של Hutchinson-Gilford (HGPS). המחקר שלה משלב ביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה סלולרית, גנטיקה ופרוטאומיקה לזיהוי מסלולי איתות הקשורים להזדקנות התאית לפיתוח אסטרטגיות מניעה לעיכוב ו / או לתיקון תהליכי הזדקנות.

המעבדה של ד"ר מיסטלי מבקשת לזהות תרכובות עופרת לפיתוח תרופות HGPS על ידי בדיקת ספריות גדולות של מולקולות כימיות. פרס המומחיות שימש לרכישת ציוד מעבדה רובוטי הנדרש למחקרים אלה.

טום מיסטלי הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי, החלוץ בשימוש בגישות הדמיה לחקר הגנום וביטוי הגנים בתאים חיים. הוא חוקר בכיר ומנהל חבר במכון הלאומי לסרטן, NIH. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף עקרונות יסוד של ארגון הגנום המרחבי וליישם ידע זה על התפתחות אסטרטגיות אבחנתיות וטיפוליות חדשות לסרטן והזדקנות. הוא זכה בפרסים רבים ובהם מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס מנהל NIH ופרס הענקת NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומשמש בכמה מערכות עורכים כולל תא. הוא העורך הראשי של כתב העת לביולוגיה של התא של חוות דעת נוכחית בביולוגיה של התא.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא הפרעה גנטית קטלנית נדירה המאופיינת בזדקנות ומוות מוקדמים בגיל ממוצע של 13 שנים. רוב חולי HGPS מבצעים מוטציה ב- LMNA גן (המקודד בעיקר למינציה A ולמין C) שמוביל לייצור 'פרוגרין', חלבון לא תקין השומר על שינוי Farnesyl רעיל. ניסויים עם דגמי תאים ועכברים של HGPS הוכיחו באופן סופי כי הכמות הכוללת של פרוגרין פרנסילציה ויחס הפרוגרין ללמין A בוגר קובעים את חומרת המחלה בפרוגריה והיא גורם מפתח לתוחלת החיים. ניסויים קליניים נמשכים אם כן בוחנים את יעילותן של תרופות המעכבות פרנסילציה פרוגרין בחולי HGPS. המטרה העיקרית של פרויקט זה היא פיתוח שיטה לכימות באופן שגרתי ומדויק של ביטוי הפרוגרין ורמת הפרנסילציה שלו, ויחס הפרוגרין ללמין A בוגר, בתאים מחולי HGPS. מדידת פרמטרים אלה תעזור להעריך את יעילותן של תרופות המכוונות לפרנזילציה פרוגרין, כמו גם זו של אסטרטגיות עתידיות שנמצאו לעכב עיבוד (שחבור) חריג של LMNA mRNA, הגורם ל- HGPS ברוב החולים. מטרה משנית היא לבצע מחקרי פיילוט לפיתוח אסטרטגיית תפוקה גבוהה לזיהוי מנגנונים המפעילים סטיות LMNA שחבור.

ויסנטה אנדרס קיבל את הדוקטורט במדעי הביולוגיה מאוניברסיטת ברצלונה (1990). במהלך הכשרה פוסט-דוקטורט בבית החולים לילדים, אוניברסיטת הרווארד (1991-1994) ובמרכז הרפואי של סנט אליזבת, אוניברסיטת טאפטס (1994-1995), הוא הוביל מחקרים על תפקיד גורמי השעתוק של הומובוקס ו- MEF2 בתהליכי התמיינות והתפשטות תאים. ; בתקופה זו הוא פיתח עניין במחקר לב וכלי דם. הקריירה שלו כמדען מחקר עצמאי החלה בשנת 1995 כאשר מונה לעוזר פרופסור לרפואה בטאפטס. מאז ד"ר אנדרס וקבוצתו למדו שיפוץ כלי דם במהלך טרשת עורקים ושאר רירוזיס לאחר אנגיופלסטיקה, ולאחרונה הם חוקרים את תפקידה של המעטפת הגרעינית בוויסות התמרה, ביטוי גנים ופעילות מחזור התא במחלות לב וכלי דם והזדקנות. , עם דגש מיוחד על למינים מסוג A ותסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS).

לאחר קבלת תפקיד כמדען מחקר בעל תואר במועצת המחקר הלאומית הספרדית (CSIC), חזר ד"ר אנדרס לספרד ב- 1999 כדי להקים את קבוצת המחקר שלו במכון לביו-רפואה של ולנסיה, שם עבד כפרופסור מן המניין. מאז ה- 2006 הקבוצה שלו הייתה חברה ב- Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). הוא הצטרף ל- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) בספטמבר 2009. ב- 2010 הוענק לו פרס דוקטור לאון דומונט על ידי החברה הבלגית לקרדיולוגיה.

לד"ר בנצ'ימול רקורד ארוך של הישגים בתחום תפקוד ה- p53. הוא ישתמש במומחיותו כדי לבנות על נתונים ראשוניים מסקרנים ולבדוק השערות חדשות לגבי תפקידו של p53 בתיווך הזדקנות מוקדמת שמראים תאים מחולי תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS). המטרה הראשונה נועדה לבדוק את ההשערה כי פרוגרין גורם למתח שכפול, אשר בתורו מעורר עצירת גדילת הזדקנות, וכי p53 פועל במורד הזרם של מתח השכפול המושרה על ידי פרוגרין. אחרי מטרה זו באה מטרה מכניסטית יותר שנועדה לקבוע כיצד פרוגרין ו- p53 משתפים פעולה בכדי לעורר תגובת הזדקנות.

יולי 2012: לתום מיסטלי, דוקטורט, המכון הלאומי לסרטן, NIH, בתסדה, MD. תיקון פרס מיוחד

המעבדה של ד"ר מיסטלי מבקשת לזהות תרכובות עופרת לפיתוח תרופות HGPS על ידי בדיקת ספריות גדולות של מולקולות כימיות. פרס המומחיות שימש לרכישת ציוד מעבדה רובוטי הנדרש למחקרים אלה.

טום מיסטלי הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי, החלוץ בשימוש בגישות הדמיה לחקר הגנום וביטוי הגנים בתאים חיים. הוא חוקר בכיר ומנהל חבר במכון הלאומי לסרטן, NIH. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף עקרונות יסוד של ארגון הגנום המרחבי וליישם ידע זה על התפתחות אסטרטגיות אבחנתיות וטיפוליות חדשות לסרטן והזדקנות. הוא זכה בפרסים רבים ובהם מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס מנהל NIH ופרס הענקת NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומשמש בכמה מערכות עורכים כולל תא. הוא העורך הראשי של כתב העת לביולוגיה של התא של חוות דעת נוכחית בביולוגיה של התא.

למינים מסוג A הם חלבונים מבניים חשובים של הגרעין בתאי יונקים. הם המרכיבים העיקריים של עבודת רשת נימתית הממוקמת במשטח הפנימי של המעטפה הגרעינית ומספקים לא רק צורה ויציבות מכנית לגרעין, אלא גם מעורבים בתהליכים סלולריים חיוניים כמו שכפול DNA וביטוי גנים. לצד הלוקליזציה שלהם בפריפריה הגרעינית, קיימת בריכה דינאמית נוספת של למינים מסוג A בתוך הפנים הגרעיניים, מה שמוצע כי יש חשיבות להתרבות והתמיינות תאים נכונה. בשלוש עשרה השנים האחרונות קשורות מוטציות של 300 בגן המקודד למינים מסוג A למחלות אנושיות שונות, כולל מחלת ההזדקנות המוקדמת Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). מנגנוני המחלה המולקולרית עדיין מובנים בצורה לא טובה שמפריעים להתפתחות אסטרטגיות טיפוליות יעילות. המוטציה בגן למינציה מסוג A הקשורה ל- HGPS מביאה לייצור חלבון למינציה A, הנקרא פרוגרין. בניגוד ללמין A הרגיל, פרוגרין מעוגן ביציבות לקרום הגרעיני, המשנה את תכונותיו המכניות של הגרעין. השערת העבודה שלנו מציעה כי הפרוגרין המעוגן הממברנה משפיע קשות על מאגר הלמינים הדינמי בתוך פנים הגרעין ובכך התפשטות והתמיינות התא.

מטרה אחת של פרויקט זה היא לזהות את המנגנונים האחראיים על עיגון הפרוגרין לקרום הגרעיני ולמצוא דרכים לעכב באופן ספציפי את עיגון הממברנה הזו עם סיכוי להציל את בריכת הלמין הדינמית ובכך להחזיר את הפנוטיפים התאיים הקשורים ל- HGPS. ממצאים קודמים מראים כי מאגר למינים דינאמי זה במתחם עם חלבונים אחרים מווסת את התפשטות התאים דרך מסלול חלבון הרטינובלסטומה (pRb). בתמיכה להשערה שלנו, לאחרונה הוכח כי בתאים מחולי HGPS מסלול ה- pRb אכן לקוי. במטרה השנייה של הפרויקט שלנו אנו מציעים ללמוד את ההשפעות של פרוגרין על ויסות, דינמיקה ופעילויות של מאגר הלמין A הנייד, נוקלאופלמסי והחלבונים הנלווים אליו והשפעתו על איתות pRb בפרטים מולקולריים. תוצאות המחקר שלנו צפויות לשפוך אור על המנגנונים המולקולריים הגורמים למחלות שמאחורי HGPS ועשויים לסייע בזיהוי יעדי התרופות והתרופות החדשות לטיפולים יעילים וממוקדים יותר.

ד"ר דכת קיבל את לימודי התואר השני והדוקטורט בביוכימיה באוניברסיטת וינה, אוסטריה. לאחר שנה כפוסט-דוק במחלקה למחקר נוירומוסקולרי של האוניברסיטה הרפואית בוינה, הוא היה פוסט-דוק במעבדתו של פרופ 'רוברט גולדמן, אוניברסיטת נורת'ווסטרן, בית הספר לרפואה פיינברג, שיקגו, אילינוי מ- 2004-2009. אפיון פונקציונלי של למינים גרעיניים בבריאות ובמחלות תוך התמקדות עיקרית במנגנונים המובילים לתסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד עקב ביטוי פרוגרין. מאז ה- 2010 הוא משמש כפרופסור עוזר במעבדות מקס פ. פרוץ, האוניברסיטה הרפואית של וינה, ובחן את התכונות המבניות והתפקודיות של למלינים מסוג A ו- LAP2 במהלך מחזור התא ובמחלות שונות הקשורות למוטציות בלמינים A / C ו- LAP2.

במחקר זה מתכננת המעבדה של ד"ר אריקסון להשתמש במודל שפותח לאחרונה לצורך פרוגריה עם ביטוי המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר ב- LMNA בעצם. הם הראו בעבר כי דיכוי הביטוי של מוטציה הפרוגריה לאחר התפתחות מחלת עור פרוגריה הביא למהפך כמעט מוחלט של פנוטיפ המחלה (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). התקדמות מחלת הפרוגריה תיעשה במעקב ברקמת העצם בנקודות זמן שונות לאחר עיכוב המוטציה כדי לנתח את האפשרות להיפוך המחלה. התוצאות המקדימות שלהם מצביעות על שיפור בתסמינים קליניים, ומבטיחים זיהוי של טיפול אפשרי וריפוי למחלה זו.

ד"ר אריקסון קיבל את לימודי הביולוגיה המולקולרית שלה באוניברסיטת Umeå, שבדיה ב- 1996 ואת הדוקטורט שלה בנוירולוגיה מטעם המכון לקרולינסקה ב- 2001. היא הייתה עמיתת פוסט-דוקטורט במכון הלאומי לחקר הגנום האנושי, National Institute of Health 2001-2003, והייתה מנהלת קבוצת המחקר והפיתוח והפרופסור העשוי בחוג לביולוגיה ותזונה במכון קרולינסקה מאז 2003. היא גם פרופסור חבר לגנטיקה רפואית במכון קרולינסקה. תחומי המחקר שלה כוללים פרוג'ריה ומנגנונים גנטיים של הזדקנות.

דצמבר 2011 (תאריך התחלה במרץ 1, 2012): לקולין ל. סטיוארט ד. פיל, המכון לביולוגיה רפואית, סינגפור; "הגדרת בסיס תאולקולרי להתדרדרות של שרירים חלקים בכלי הדם בפרוג'ריה

ילדים עם פרוג'ריה מתים ממחלות לב וכלי דם, התקף לב או שבץ מוחי. בעשור האחרון התברר כי רקמת מפתח המושפעת מפרוג'ריה היא כלי הדם של הילד. נראה כי פרוגריה מחלישה את דופן השרירים של כלי הדם על ידי איכשהו לגרום למות תאי השריר החלק. זה לא רק עלול להפוך את הכלים לשבירים יותר, אלא גם מגרה היווצרות פלאק המוביל לחסימת הכלי. שתי התוצאות גורמות לכלי הדם להיכשל, ואם זה בכלי הלב, הדבר יביא להתקף לב.

קולין סטיוארט ועמיתו אוליבר דריזן מתכוונים ללמוד כיצד צורתו הלקויה של החלבון הגרעיני למין A (פרוגרין) משפיעה באופן ספציפי על גדילתם והישרדותם של תאי השריר החלק בכלי הדם. באמצעות טכנולוגיית תאי גזע קולין ועמיתיו הצליחו להפיק תאי גזע מתאי עור שהוקמו משני ילדים עם פרוג'ריה. תאי גזע ספציפיים למטופלים אלה הפכו לתאי שריר חלקים הדומים לאלה מכלי הדם. באופן מרתק תאי שריר חלקים אלה ייצרו כמה מהרמות הגבוהות ביותר של פרוגרין, בהשוואה לסוגי תאים אחרים, מה שמצביע על סיבה אפשרית מדוע כלי הדם נפגעים קשה בפרוגריה. תאי שריר חלקים עם פרוגרין הראו עדויות לפגיעה ב- DNA בגרעין התא. קולין ואוליבר ישתמשו בתאים אלה ואחרים שמקורם בתאי הגזע כדי להבין איזה סוג של DNA נפגע ואילו תהליכים ביוכימיים, הדרושים להישרדותם של תאי השריר החלק מושפעים מפרוגרין. על ידי היכולת לחקור ישירות תאי שריר חלק המשוחזרים מילדים עם פרוג'ריה, הם מקווים לזהות בדיוק מה משתבש בתאים כדי לפתח פרוצדורות חדשות לבדיקת תרופות חדשות שעשויות בסופו של דבר לעזור לטיפול בילדים שנפגעו.

קולין סטיוארט קיבל את ד. פיל שלו מאוניברסיטת אוקספורד, שם למד אינטראקציות בין טרטוקארצינומות, מקדימי התאים של ה- ES ועוברים מוקדמים של עכברים. לאחר עבודתו לאחר הדוקטורט עם רודולף ג'ניש בהמבורג, הוא היה מדען צוות ב- EMBL בהיידלברג. שם הוא סייע לגילוי תפקידו של ה- LIF הציטוקיני בשמירת תאי ES של עכברים. הוא גם יזם את התעניינותו בלמינים הגרעיניים ובארכיטקטורה גרעינית בפיתוח. הוא המשיך במחקריו על הלמינים, תאי הגזע והטבעות גנומיות לאחר מעבר למכון רוש לביולוגיה מולקולרית בניו ג'רזי. ב- 1996 הוא עבר לתכנית המחקר ABL בפרדריק, מרילנד וב- 1999 מונה לראש המעבדה לחקר הסרטן והביולוגיה ההתפתחותית במכון הלאומי לסרטן. בעשור האחרון התמקדו תחומי העניין בארכיטקטורה התפקודית של גרעין התא בתאי גזע. התחדשות, הזדקנות ומחלות, במיוחד ביחס לשילוב התפקודים הגרעיניים עם הדינמיקה הציטו-שלדית בהתפתחות ובמחלות. מאז יוני 2007 הוא היה החוקר הראשי הבכיר ועוזר מנהל במכון לביולוגיה בביופוליס בסינגפור.

אוליבר דרסן הוא כיום עמית מחקר בכיר במכון לביולוגיה רפואית בסינגפור. לאחר שסיים את התואר הראשון בברן שבשוויץ, מילא אוליבר תפקידי מחקר במכון פסטר בפריס ובאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו. קיבל את הדוקטורט שלו מאוניברסיטת רוקפלר בניו יורק, שם למד את מבנה ותפקודם של קצות הכרומוזומים (טלומרים) במהלך שונות אנטיגנית בטריפנוסומים אפריקאים. תחומי המחקר הנוכחיים שלו מתמקדים בתפקיד הטלומרים במחלות אנושיות, הזדקנות ותכנות מחדש של התא.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא מחלה נדירה ומחלישה הנגרמת על ידי מוטציה בחלבון הלמין A. מחקרים קודמים זיהו את המוטציות בלמין A הגורמות למחלה והעריכו את תפקידה החריג בתאים אנושיים ובמודלים של עכברים של HGPS. מידע זה, יחד עם מחקרי ביטוי בכל הגנום, המשווים תאי HGPS לאלה של אנשים שאינם מושפעים, קידמו באופן דרמטי את הבנתנו לגבי מחלה זו. תחום אחד שהוזנח במחקר HGPS הוא ניתוח יסודי של השינויים המטבוליים המתרחשים בתאי HGPS ביחס לבקרות בריאות. הפרעות מטבוליות מלוות במחלות אנושיות רבות (למשל טרשת עורקים, סוכרת וסרטן), והערכה קלינית של HGPS מצביעה על הפרעות כרוניות במסלולים מטבוליים בסיסיים.

מטבוליטים תאיים מייצגים את הביוכימיקלים שמהווים יחד עם חלבונים וחומצות גרעין את כל רפרטואר המולקולות בתוך התא. ככאלה, שינויים מטבוליים הם ככל הנראה חשובים כמו שינויים בביטוי גנים בפתוגנזה של המחלה. ואכן, התחום המתפתח של "מטבולומיקה" כבר הניב תגליות מרכזיות רבות המקשרות מטבוליטים יחידים למחלות אנושיות ספציפיות, כולל לוקמיה וסרטן ערמונית גרורתי. לכן, זיהוי המטבוליטים והמסלולים המטבוליים שמשתנים ב- HGPS אמור לספק תובנה לפתוגנזה של המחלה ועשוי לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות לחלוטין. זה במיוחד גרעיני ל- HGPS, מכיוון שמחקרים רבים המבוססים על תאים ו- in vivo הוכיחו כי מוטציות של למין A אינן גורמות לנזק בלתי הפיך וכי ניתן למעשה לבטל פנוטיפים של HGPS הסלולר.

עם השלמת מסך השוואתי מקיף של המטבוליטים הנמצאים בתאים שמקורם בתורמים בריאים וחולי HGPS, מעקב אחר ביוכימיה ומבחני תאים יקבע אם מטבוליטים מרכזיים שזוהו במסך יכולים לגרום לפנוטיפים של HGPS בתאים בריאים, או להפוך HGPS פנוטיפים בתאים חולים. כתוצאה מכך, מחקר זה לא רק יגלה כיצד מוטציות Lamin A הקשורות ל- HGPS משפיעות על מסלולי חילוף החומרים הגלובליים בתאים אנושיים, אלא גם יתחיל להעריך האם מיקוד למסלולים אלה מייצג גישה יעילה להתערבות טיפולית.

מעבדת Taatjes משלבת מומחיות בביוכימיה, פרוטאומיקה ומיקרוסקופ קריו-אלקטרונים כדי לחקור את המנגנונים הבסיסיים המווסתים את ביטוי הגנים האנושי. המעבדה מיישמת גם גישות כוללות גנום ומטבולומיקה כדי לסייע בקישור ממצאים מכניים עם השלכות פיזיולוגיות. לימודי מטבולומיקס במעבדת טאצ'ס, בשילוב עם מחקרים מכניסטיים עם איזופורם p53 הגורם להזדקנות מואצת, משמשים בסיס למחקר HGPS זה.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד למינים A ו- C. ילדים עם HGPS מפתחים נשירת שיער, מומי עצם, אובדן רקמת שומן וסימנים אחרים להזדקנות מואצת לפני שהם נכנעים לשבץ מוחי או אוטם בשריר הלב. את גיל העשרה המוקדם שלהם. מחקרים שלאחר המוות חושפים אובדן דרמטי של תאי שריר חלק בכלי הדם בכלי הדם הגדולים יותר של חולי HGPS. תאי שריר חלק בכלי הדם הם קריטיים לתפקוד תקין של כלי הדם, ואובדן תאי שריר חלק בכלי הדם עשוי להוות את הכוח המניע מאחורי מחלת לב וכלי דם קטלנית ב- HGPS.

הדגמנו בעבר שתאי עור מחולי HGPS רגישים יותר ללחץ מכני, וכתוצאה מכך מוות תאים מוגבר כאשר הם נתונים למתיחות חוזרת. בפרויקט זה נבדוק האם רגישות מוגברת ללחץ מכני אחראית גם לאובדן הפרוגרסיבי של תאי שריר חלקיקי כלי הדם ב- HGPS, שכן כלי דם גדולים נחשפים למתח כלי הדם החוזרים על עצמם בכל פעימות לב. בשילוב עם חידוש לקוי של התאים הפגועים, הרגישות המכנית המוגברת עלולה להוביל לאובדן מתקדם של תאי שריר חלקיקי כלי הדם ולהתפתחות מחלות לב וכלי דם ב- HGPS.

כדי לחקור את השפעת הלחץ המכני על תאי שריר חלקיקי כלי הדם in vivo, נשתמש בהליכים כירורגיים להעלאת לחץ הדם באופן מקומי או ליצירת פגיעות כלי דם בכלי דם גדולים ואז נשווה את ההשפעה על ההישרדות והתחדשותם של תאי שריר חלקיקי כלי הדם ב דגם עכבר של HGPS ובבקרות בריאות. תובנות שנצברו ממחקרים אלו יניבו מידע חדש על המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס מחלת הלב וכלי הדם ב- HGPS ועשויים להציע רמזים חדשים להתפתחות גישות טיפוליות.

ד"ר למרדינג הוא פרופסור עוזר באוניברסיטת קורנל במחלקה להנדסה ביו-רפואית ובמכון ווייל לביולוגיה תאית מולקולרית. לפני שעבר לאוניברסיטת קורנל ב- 2011, עבד ד"ר למרדינג כפרופסור עוזר במחלקה לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד / בית החולים בריגהם ונשים, וכיהן כמרצה במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס. מעבדת לממרדינג בוחנת ביומכניקה תת-תאית ואת תגובת האותות הסלולרי לגירוי מכני, תוך התמקדות מסוימת כיצד מוטציות בחלבוני מעטפה גרעיניים כמו למינים יכולים להפוך את התאים לרגישים יותר ללחץ מכני ולהשפיע על איתות ההעברה המכנית שלהם. תובנות שנצברו בעבודה זו יכולות להביא להבנה טובה יותר של המנגנון המולקולרי העומד בבסיס למינופתיות שונות, קבוצה מגוונת של מחלות הכוללות תסמונת פרוגריה של האצ'יסון-גילפורד, ניוון שרירים אמרי-דרייפוס וליפודיסטרופיה חלקית משפחתית.

למינים גרעיניים מסוג A ו- B הם חלבונים הנמצאים בתוך גרעין התא. חלבונים אלה יוצרים רשתות מבניות נפרדות אך אינטראקציות בתוך הגרעין. הלמינים חיוניים לקביעת הגודל, הצורה והתכונות המכניות של הגרעין; והם מספקים פיגום תוך-גרעיני לארגון הכרומוזומים. גילינו שכאשר רשת למינציה אחת משתנה על ידי מוטציה המובילה לתקלה, הרשת השנייה משתנה. למרות שהצורות האופייניות והלא טיפוסיות של תסמונת האצ'ינסון גילפורד פרוגריה נגרמות על ידי מוטציות שונות בגן למינציה A הגרעיני, מצאנו כי רשתות הלמין מסוג B בתאים של חולי פרוגריה משתנות גם הן באופן חריג. הלמינים מסוג B באים לידי ביטוי בכל התאים הסומטיים מההפריה והלאה, והם ידועים כחשובים בוויסות תפקודים גרעיניים רבים כולל שכפול DNA ותעתיק גנים. עם זאת, תשומת לב מועטה הוקדשה לאיספורמות הלמין B ותפקידיהם בפרוגריה. בהצעה זו מטרתנו היא לקבוע את השפעות הביטוי של פרוגרין, צורת המוטציה המוטאנטית הנפוצה ביותר של למין A ושאר מוטציות פרוגריה לא-א-טיפיות אחרות על הביטוי, המבנה והתפקוד של הלמינים מסוג B. המחקרים המוקדמים שלנו מראים כי שינויים ברשתות הלמין מסוג B הם מתווכים חשובים לפתולוגיה הסלולרית ב- HGPS, בגלל האינטראקציות שלהם עם למינים מסוג A. אנו נבחן שינויים במאמינים מסוג B בתאי חולה פרוגריה וקשריהם לפגמי צמיחת תאים ועבור זמן קדום מוקדם. נחקור גם את ההשפעות של עיכוב farnesyltransferase על הביטוי, שינוי ויציבותם של הלמינים מסוג B. זה חשוב מכיוון שלמינים מסוג B הם בדרך כלל בעלי פרנסילציה יציבה. מחקרים מוצעים אלה ניתנים בזמן במיוחד לאור הניסויים הקליניים המתמשכים שכללו חולי פרוגריה המשתמשים בתרופות שמעכבות Farnesylation חלבון. המחקרים שלנו מבטיחים לספק תובנות חדשות לגבי המנגנונים המולקולריים האחראיים להזדקנות מוקדמת של תאים בחולים עם מחלה הרסנית זו. תוצאות הבדיקות שלנו צריכות לחשוף תובנות לגבי יעדים פוטנציאליים נוספים שיש לקחת בחשבון בפיתוח טיפולים חדשים לחולי HGPS.

רוברט ד 'גולדמן, דוקטורט, הוא פרופסור סטיבן וולטר רנסון ויו"ר המחלקה לביולוגיה של תאים ומולקולרים בבית הספר לרפואה בפינברג באוניברסיטת נורת'ווסטרן בשיקגו. ד"ר גולדמן קיבל את הדוקטורט בביולוגיה מאוניברסיטת פרינסטון וביצע מחקר פוסט-דוקטורט באוניברסיטת לונדון ובמכון MRC לווירולוגיה בגלזגו. הוא כיהן בפקולטות של אוניברסיטת קייס ווסטרן ריזרב, אוניברסיטת קרנגי-מלון והיה מדען אורח במעבדת קולד ספרינג הארבור לפני שהצטרף לצפון-מערב. הוא מוכר באופן נרחב כסמכות על המבנה והתפקוד של מערכות הנימה הבינאומיות ושלד השלד. בתחילת שנות השמונים הוא הוקסם מהגילוי שלמינים הם הצורה הגרעינית של חוטים ביניים. מאז אותה תקופה, מעבדת המחקר שלו הוכיחה כי הלמינים הגרעיניים הם הקובעים את גודל הצורה והצורה שלהם וכי הם גורמים חשובים ביותר בפירוק והרכבה מחדש של הגרעין במהלך חלוקת התא. קבוצת המחקר שלו הוכיחה עוד כי הלמינים מתאספים לפיגום מולקולרי בתוך גרעין התא הנדרש לשכפול DNA, שעתוק וארגון כרומטין. בשנים האחרונות התעניינותו בלמינים התמקדה בהשפעתן של מוטציות של למין A המולידות את מחלת ההזדקנות המוקדמת של האצ'ינסון גילפורד פרוג'ריה וסוגי פרוגריה לא טיפוסיים אחרים. זה הוביל את מחקריו בקביעת התפקידים של למינים בארגון הכרומוזום, בוויסות השינויים האפיגנטיים של הכרומטין ובהתפשטות ותאי הזדקנות.

ד"ר גולדמן הוא עמית העמותה האמריקאית לקידום המדע (AAAS), וזכה בפרסי מלגת הבכירים של אליסון רפואה ופרסי NIH MERIT. הוא סופר פורה, ערך כרכים רבים עבור העיתונות המעבדתית של קפיץ ספרינג, ומשמש כעורך חבר של כתב העת FASEB והביולוגיה המולקולרית של התא. הוא נבחר לתפקידים רבים בחברות מדעיות, כולל דירקטוריון ה- AAAS, המועצה ונשיא האגודה האמריקאית לביולוגיה של תאים, והיה נשיא האיגוד האמריקני לכסאות אנטומיה, ביולוגיה של תאים וכירורגיה במדעי המוח. הוא כיהן בוועדות ביקורת רבות של האגודה למלחמה בסרטן האמריקאית וב- NIH, הוא מנהל מרכז ויטמן של המעבדה הביולוגית הימית ומוזמן לעתים קרובות להתארגן ולשאת דברים בישיבות בינלאומיות כאן ומחוצה לה.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציה בגן הלמיני A, מה שמביא לייצור והצטברות של חלבון המחלה המוטציה המכונה פרוגרין. מכיוון שחלבון זה מצטבר, קביעת אופן פירוקו חשובה מבחינה טיפולית. המוקד של עבודה זו הוא קביעת מסלולי הסלולר התאי האחראים על השפלת חלבון הפרוגרין. באמצעות מידע זה, אנו מקווים שנוכל לתפעל את המסלולים הללו בכדי להקל על פינוי פרוגרינים, במטרה לשפר את הטיפול הנוכחי או העתידי ל- HGPS.

ד"ר גרציוטו הוא עמית פוסט-דוקטורט במחלקה לנוירולוגיה בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס. כיום הוא עובד במעבדה של ד"ר דימיטרי קריינק. המוקד העיקרי של המעבדה הוא חקר הפרעות ניווניות בהן חלבונים מוטנטים מצטברים ויוצרים אגרגטים. המעבדה בוחנת את מנגנוני הסילוק של חלבונים אלה על מנת לזהות משנים של מסלולים אלו העלולים להוביל למטרות עתידיות לטיפול.

"פרוג'ריה" מתאר מספר הפרעות המציגות היבטים שונים של הזדקנות מוקדמת או פרוגריה מגזרית. אלה כוללים HGPS ו- MAD, שניהם עם מוטציות LMNA, והפרעות בתיקון ה- DNA תסמונות Cockayne ו- Werner. בנוסף, ישנם מספר מקרים של פרוגריה "לא טיפוסית" עם מאפיינים חופפים אך מובחנים. PRF אסף שורות תאים ו / או DNA על 12 מקרים כאלה של פרוגריה לא טיפוסית, המייצגים את הקבוצה הגדולה ביותר שהורכבה אי פעם. דנ"א נבדקו לאיתור מוטציות אקסון של LMNA ואף אחת מהן לא נמצאה, וכעת הם נבדקים למוטציות ZMPSTE במעבדה של ד"ר גלובר. בנוסף, יש להם פנוטיפים שונים מהתסמונות הקלאסיות של ורנר וקוקיין. לכן, לאנשים אלה יש מוטציות בגנים ייחודיים של פרוגריה. מכיוון שרוב המקרים הללו הם ספורדיים, זו הייתה משימה מרתיעה. עם זאת, במהלך השנים האחרונות הושגה התקדמות טכנית עצומה בתחום רצף ה- DNA. רצף אקסון שלם של גנום, או "רצף אקסום", שימש בהצלחה לזיהוי גנים מוטנטים למספר תכונות מונוגניות, כולל תסמונת מילר, תסמונת קבוקי, פיגור שכלי לא ספציפי, תסמונת פרראולט ורבים אחרים, עם מחקרים רבים אחרים בנושא התקדמות כולל מחקרים רבים על דה נובו מוטציות. זהו כלי רב עוצמה לזיהוי גנים והוא נחזה כי בשנים הבאות נבין את הסיבה הגנטית לתכונות המונוגניות ביותר.

לאור ההתקדמות הטכנולוגית והזמינות של חולים דומים, ד"ר גלובר משער כי ניתן לזהות מוטציות האחראיות לפרוגריה לא טיפוסית על ידי רצף exome שלם של דגימות חולים אלה. זיהוי מוטציות אלו חיוני להבנת האטיולוגיה של המחלה, פיתוח טיפולים יעילים ופיתוח ידע במסלולים מולקולריים ותאיים המצטלבים ואינטראקציה בתולדות ההזדקנות וההזדקנות הרגילה. עם זאת, זה מאתגר בהתחשב בכך שכנראה כל אלה הם מוטציות דה-נובו והפנוטיפים הם הטרוגניים. התוצאה המיידית של מחקר זה תהיה גילוי של 7-15 רומאציות, ככל הנראה מוטציות מזיקות לכל משפחה המשותפות לבני המשפחה המושפעים ועשויות להיות ייחודיות למשפחה. הניתוח המשותף של גנים אלה על פני 6-12 משפחות עשוי בהחלט לחשוף מקרים של אללים מזיקים מובחנים של אותו גן, או פגמים שונים באותו מסלול פונקציונלי, המופיעים במספר משפחות, ובכך לספק הצצה ראשונה לגנים / מסלולים חדשים של מועמדים פרוגריה. אם יצליחו, ההשפעה של הממצאים עשויה להיות רבה ולהיות רלוונטית ישירות לא רק למטופל שנפגע, ובגלל תכונות חופפות, לצורות אחרות של פרוגריה כולל HGPS וכן להזדקנות רגילה.

ד"ר גלובר הוא פרופסור במחלקה לגנטיקה אנושית ורפואת ילדים באוניברסיטת מישיגן. הוא מחברם של למעלה מ -120 פרסומי מחקר ופרקי ספרים. ד"ר גלובר היה מעורב באופן פעיל במחקר פרוג'ריה במשך למעלה מעשור והיה חבר בוועדת המחקר הרפואית של PRF מאז הקמתה בשנת 2004. המעבדה שלו הייתה מעורבת במאמצי המחקר שזיהו לראשונה מוטציות גנטיות של LMNA ב- HGPS ובהפגנה. שמעכבי farnyslyation יכולים להפוך את החריגות הגרעיניות של תאי HGPS, ולפתוח את הדלת לניסויים קליניים. עניין מרכזי של המעבדה שלו הוא המנגנונים וההשלכות של חוסר יציבות הגנום במחלות גנטיות אנושיות. המאמצים הנוכחיים מכוונים להבנת המנגנונים המולקולריים המעורבים בייצור מוטציות של מספר העתקות (CNV) בגנום האנושי. אלה הם צורות נפוצות אך מזוהות רק לאחרונה של מוטציות החשובות בשונות אנושית רגילה ובמחלות גנטיות רבות. עם זאת, בניגוד לצורות אחרות של מוטציה, לא מבינים באופן מלא כיצד הם נוצרים וגורמי הסיכון הגנטיים והסביבתיים המעורבים.

מטרת פרויקט זה היא להגדיר את הבסיס המולקולרי של חריגות שכפול וחוסר יציבות בגנום בתאי תסמונת הפרוגריה (HGPS) של האצ'ינסון-גילפורד. HGPS היא מחלת הזדקנות מוקדמת בטרם עת ולחולי המחלה אורך חיים ממוצע של 13 שנים בלבד. המחלה נגרמת כתוצאה ממוטציה נקודתית ב- 1822 או 1824 באקסון 11 של גן לממין A, מה שמביא לייצור ספורדי של חלבון מוטציה למין A עם חומצות אמינו 50 מקוצץ, הנקרא פרוגרין. למין A הוא מרכיב פנימי עיקרי במעטפת הגרעין ושלד התאים ונוכחות פרוגרין מובילה למורפולוגיה גרעינית וחוסר יציבות של הגנום בתאי HGPS. מעניין, מחקרים עדכניים הראו כי פרוגרין מיוצר גם אצל אנשים מזדקנים תקינים ונראה כי רמתו עולה עם הגיל בממוצע 3% לשנה בעורקים הכליליים. עלייה זו תואמת היבטים רבים של פתולוגיה קרדיווסקולרית בקרב חולי HGPS וחולים גריאטריים, ומשמעותה תפקיד חשוב של פרוגרין במחלות הזדקנות ומחלות הזדקנות כגון סרטן ומחלות לב וכלי דם.

אמנם הסיבה הגנטית ל- HGPS ידועה, אך המנגנונים המולקולריים באמצעותם פעולתו של פרוגרין מובילה לפנוטיפים הקשורים להזדקנות מוקדמת נותרו רחוקים מלהיות ברורים. אנו ואחרים הוכחנו כי ל- HGPS יש פנוטיפ של חוסר יציבות בגנום שנגרם כתוצאה מהצטברות סלולרית של שבירות DNA גדולות כפולות (DSBs). הצטברות DSB היא גם גורם שכיח להזדקנות מערכתית. מצאנו את זה Xeroderma Pigmentosum קבוצה A (XPA) מבצעת שגיאה באתרי DSB בתאי HGPS, מה שמוביל לעיכוב של תיקון DSB. דלדול ה- XPA בתאי HGPS משחזר חלקית את תיקון ה- DSB. בהתבסס על ממצאים אלה, אנו משערים כי הצטברות הנזק ל- DNA ב- HGPS ככל הנראה נובעת מפעילויות סוטרות במזלגות שכפול המייצרות DSBs שלא ניתנים להחזרה, מה שמוביל למעצר שכפול מוקדם או להזדקנות שכפול. בהתחשב בעובדה שתאי HPGS מאופיינים במעצר שכפול מוקדם ובנסיון שכפול מוקדם מדי, חשיפת המנגנונים העומדים בבסיס הפעילות הפגומה במזלגות שכפול עשויה להחזיק במפתח להבנת הגורמים לפנוטיפים של HGPS. ההבנה עשויה להוביל לאסטרטגיות חדשות לטיפול במחלה על ידי התערבות במסלולי המולקולרי הגורם למחלה. מצד שני, ידוע כי חולי HGPS נראים חסרי סרטן. אף על פי שהמנגנון נותר לא ידוע, ניתן לייחס אותו לזמן ההתחדשות המשוכפל בטרם עת של HPGS. בפרויקט מחקר זה נקבע את הבסיס המולקולרי של הצטברות DSB ב- HGPS תוך התמקדות בהבנת האופן בו נוצר נזק ל- DNA במזלגות שכפול. בשלב הבא נקבע אם פרוגרין מקיים אינטראקציה עם גורמי שכפול של DNA וכיצד האינטראקציה גורמת לחריגות שכפול.

ד"ר Zou הוא פרופסור במחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית של מכללת קווילן לרפואה באוניברסיטת מדינת מזרח טנסי. הוא קיבל את הדוקטורט בביו-פיזיקה ב- 1991 מאוניברסיטת קלארק. מחקריו של ד"ר Zou התמקדו בעיקר בהבנת חוסר היציבות בגנום בסרטן ובנתיבים קשורים בהם, כולל תיקון DNA ומחסומי נזק ל- DNA. לאחרונה הוא התעניין באי יציבות בגנום ותגובות נזק ל- DNA בפרוגריה שנגרמו כתוצאה מהתבגרות לקויה של פרלמין A, ובמיוחד תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה, וקבוצתו העלתה ממצאים מעניינים על המנגנונים המולקולריים של חוסר יציבות בגנום ב- HGPS.

עבודתו של ד"ר קאו תחקור את השפעתו של אוורולימוס על תאי HGPS, לבד או בשילוב עם לנפרניב. מחקר זה יאפשר להעריך הן את הפוטנציאל הטיפולי והן את הבסיס המכניסטי לגישה טיפולית קומבינציונית כזו.

ד"ר קאו הוא עוזר פרופסור במחלקה לביולוגיה של תאים וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת מרילנד. המעבדה של ד"ר קאו מעוניינת ללמוד מנגנונים סלולריים בפרוגריה והזדקנות תקינה.

תחומי העניין של המחקר של ד"ר מקרוב הם בתחום שחבור ה- RNA (pre-mRNA). שחבור קדם-mRNA הוא תהליך סלולרי בו מוסרים רצפים (אינטרונים) שאינם מקודדים ומחברים רצפי קידוד (אקסונים) כדי ליצור mRNA לייצור חלבון. שחבור קדם-mRNA דומה במקצת לעריכת סרטים: אם זה לא נעשה כראוי, שתי סצינות שלא תואמות עשויות להיות תפורות יחד בפרק אחד, מה שלא היה הגיוני. בשחבור, אם לא יזהו נכון גבולות אקסון-אינטרון (אתרי אחוי), mRNA השגוי. מכאן יינתח חלבון לקוי וזה עלול לגרום למחלות. כדי להרחיב את האנלוגיה, תרחיש קולנוע משתנה באופן דרמטי על ידי בחירת הסצנות; באותה מידה, בתא חי, ניתן לעבד טרום mRNA בדרכים שונות באמצעות שימוש חלופי באתרי אחוי שונים. תופעה זו נקראת שחבור אלטרנטיבי ומאפשרת לייצר כמה חלבונים מגן בודד. ד"ר מקרוב מתמקד כיום במחקר של שחבור אלטרנטיבי הקשור למחלות. הפרויקט השוטף העיקרי הוא במחקר של שחבור קדם-mRNA הזדקנות של גן LMNA אנושי, המקודד חלבוני למין A ו- C, ובמיוחד את השחבור השונה שלו הגורם להזדקנות מוקדמת של חולי תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון גילפורד. המטרה היא לזהות את החלבונים שמווסתים את תוצאות השחבור הספציפיות אשר בתורו עשויות להשפיע על מהירות תהליך ההזדקנות. מהבחינה הזו, המיקוד התרופות של החלבונים שזוהו במחקר המוצע - עיכוב תפקודם על ידי מולקולות אינטראקציות קטנות - עשוי להוביל לגילוי של תרופות חדשות שמסוגלות להאט את תהליך ההזדקנות. הפרויקטים האחרים הנמשכים הם: (i) המחקר של SCLC (סרטן ריאות תאים קטנים) הקשורים לשחבור אלטרנטיבי של אקטינין-4 טרום-mRNA; (ii) תקנת השחבור האלטרנטיבי hTERT כמצב טיפולי פוטנציאלי לסרטן.

ד"ר מקרוב נולד וגדל בלנינגרד, ברית המועצות, שם גם סיים את לימודיו באוניברסיטה הפוליטכנית בלנינגרד, המחלקה לביופיזיקה, בשנת 1980. הוא קיבל את הדוקטורט. תואר בביולוגיה מולקולרית מטעם המכון לפיזיקה גרעינית בלנינגרד, המחלקה לביופיזיקה מולקולרית וקרינה, ברית המועצות בשנת 1986 לחקר מנגנונים מולקולריים של ביוסינתזה של חלבונים. כאשר הוסר מסך הברזל הוא קיבל הזדמנות לצאת לחו"ל, ועבד בארצות הברית במשך שלוש שנים בין השנים 1990-1993 (אוניברסיטת וושינגטון, סנט לואיס ואוניברסיטת דיוויס) שם המשיך במחקר עיבוד RNA בחיידקים. בשנת 1993 עבר לאירופה והחל לעבוד ב- Ecole Normale Supérieure, פריז, צרפת, שם למד את יעילות ייזום התרגום. באותה נקודה הוא החל לחשוב ליישם את ניסיונו הניסיוני מחקר התרגום הפרוקריוטי לאזורים מורכבים יותר, המתפתחים במהירות של ביטוי גנים איקריוטיים. לפיכך, מאז 1994 הוא חיפש את תחומי המחקר שלו בתחום שחבור לפני ה- mRNA. בשנת 1997, לד"ר מקארוב הייתה הזדמנות נדירה להצטרף לאחת המעבדות הגדולות בתחום עיבוד ה- RNA, המעבדה של ריינהרד לורמן בגרמניה, שם נעשתה עבודה חלוצית בבידוד החלקיקים הקטנים של ריבונוקליאופרוטאין. עבודתו נמשכה במעבדתו של לורמן עד 2005, ודגש מחקריו היה על טיהור ואפיון הספליזוזומים. בשנת 2007 מונה ד"ר מקרוב כמרצה בחטיבה למדעי הביולוגיה, אוניברסיטת ברונל, מערב לונדון, שם מתמקד מחקריו סביב שחבור אלטרנטיבי הקשור למחלות.

ד"ר ליב הוא פרופסור חבר במחלקה לביולוגיה ומרכז קרולינה למדעי הגנום. הפרויקטים במעבדה שלו מאוחדים על ידי המטרה המדעית של הבנת קשרים בין אריזות DNA, מיקוד לגורם התמלול, וביטוי גנים. הם משתמשים בשלוש מערכות ביולוגיות: S. cerevisiae (שמרים של אופה) כדי לטפל במנגנונים מולקולריים בסיסיים; ג. אלגנים לבחון את חשיבותם של אותם מנגנונים באורגניזם פשוט רב-תאי; ו- (3) קווי תאים ודגימות קליניות לחקירה ישירה של תפקוד הכרומטין בהתפתחות ובמחלות אנושיות. הניסויים יבוצעו על ידי עמית הפוסט-דוקטורט ד"ר קופטה איקגאמי, שהוכשר כסטודנט לתארים מתקדמים באוניברסיטת טוקיו.

ד"ר מיסטלי וצוותו מפתחים אסטרטגיות טיפוליות חדשות לפרוגריה. עבודתו בקבוצה מתמקדת בהפרעה בייצור חלבון הפרוגרין באמצעות כלים מולקולריים ספציפיים ביותר ובמציאת מולקולות קטנות חדשות כדי לנטרל את ההשפעות המזיקות של הפרוגרין בתאי המטופלים. מאמצים אלה יובילו להבנה ביולוגית מפורטת של תאי פרוג'ריה ויקרבו אותנו לטיפול מבוסס פרוגריה.

ד"ר מיסטלי הוא חוקר בכיר במכון הלאומי לסרטן, שם הוא עומד בראש קבוצת הביולוגיה התאית של הגנונים ויוזמת הסינון הסלולרי של NCI. הוא חבר במרכז המצוינים ב- NCI בביולוגיה של כרומוזומים. ד"ר מיסטלי החלוץ את הטכנולוגיה לניתוח תפקוד הגנים בתאים החיים. עבודתו סיפקה תובנות בסיסיות על תפקוד הגנום. ד"ר מיסטלי זכה במספר רב של פרסים לאומיים ובינלאומיים על עבודתו והוא משמש בתפקידי ייעוץ ועריכה רבים.

תאי iPS, או תאי גזע מושרשים פלוריפוטנטים הם תאים שהתחילו כסוג תאים בוגר המתקבל בקלות וגדל במעבדה, ומטופלים ב"רמזים "ביוכימיים המסמנים למכונות הגנטיות של התאים להפוך אותם לתאי גזע בשלים. לאחר מכן תאי גזע אלה מקבלים "רמזים" ביוכימיים נוספים להתבגרות שוב, אך לא לסוג התאים המקורי שלהם. לדוגמא, ניתן להפוך תחילה תא עור (בוגר) לתא גזע (לא בוגר) ואז להפוך לתא כלי דם (בוגר). טכנולוגיה חדישה זו חשובה מאוד למחקר פרוג'ריה, שם איננו יכולים להשיג כלי דם אנושיים, לב ותאי עצם של ילדים הסובלים מפרוגריה למחקר. היכולת לקחת תא עור של פרוג'ריה, הגדלה בקלות בבנק PRF Cell Cell Tissue וליצור תא כלי פרוגריה, תאפשר לנו ללמוד מחלות לב בפרוגריה בדרכים חדשות לגמרי.

תאים אלה יהיו בעלי ערך לצורכי בנקאות והפצה לחברי קהילת המחקר פרוג'ריה למחקרים בסיסיים ופיתוח תרופות. ד"ר סטנפורד יפתח מספר תאי Progeria iPS כדי לדגמן תאי גזע של מחלת כלי דם פרוגריה (VSMC), אשר מתרוקנים באופן רציני בפרוגריה.

ד"ר סטנפורד הוא יו"ר מחקר בקנדה בתחום ההנדסה הביולוגית לתאי גזע וגנומיקה פונקציונלית, ופרופסור חבר ומנהל עמית במכון לחומרים ביולוגיים והנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת טורונטו. הוא גם המנהל המדעי המשותף של מתקן התא iPS האנושי באונטריו. המעבדה שלו מתמקדת במחקר בסיסי ויישומי בביולוגיה של תאי גזע, הנדסת רקמות ומודל מחלות אנושיות באמצעות מוטגנזה של עכברים ותאי iPS ספציפיים למטופל.

המעבדה של ד"ר טולאר הראתה כי טיפול סלולרי אלוגני בתאי גזע מזנכימליים יכול להאריך את ההישרדות במודל העכבר פרוג'ריה, מה שמציע כי טיפול סלולרי יכול להועיל לילדים עם פרוגריה. עם זאת, לילדים יש תיקון DNA לא תקין וככאלה הם צפויים לחוות רעילות משמעותית בכימורדיותרפיה הנחוצה לצורך יצירת תאים מתורמים שאינם קשורים. לפיכך, ד"ר טולאר יגביל רעילות כזו על ידי פיתוח תאים מתוקנים גנטית מילדי פרוג'ריה עצמם, תוך שילוב הרעיון החדש של תאי iPS מחולי פרוג'ריה עם הטכנולוגיה המתהווה לתיקון גנים המתווכים על ידי גרעיני אצבע אבץ. באופן זה הוא שואף להקים במה לתרגום קליני של טיפול גנטי בטוח יותר בתאי גזע עם תאי צאצאים של תאי iPS כטיפול מוחלט לילדים עם פרוגריה.

ד"ר טולר הוא עוזר פרופסור ורופא מטפל באוניברסיטת מינסוטה במחלקות המטולוגיה לילדים-אונקולוגיה והשתלת דם ומח העצם. מחקריו של ד"ר טולאר מתמקדים בשימוש בתאי גזע שמקורם במח העצם ובטיפול גנטי לתיקון מחלות גנטיות ולשיפור התוצאה של השתלת דם ומח העצם.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נובעת מקשר לא תקין של צורה מוטציה של חלבון למין גרעיני מבני, פרוגרין עם הממברנה הגרעינית. עם זאת, אופי הקשר המוגבר הזה לא נקבע. בפרויקט זה, ד"ר דאהל ומשתפי הפעולה שלה יכמתו את ההבדלים בקשר הממברנות של למינציה A ופרוגרין רגילים באמצעות חלבונים מטוהרים וממברנות מטוהרות. באמצעות מערכת זו הם יכולים לכמת במדויק את חוזק האינטראקציה בין חלבון-ממברנה, לקבוע שינויים פיזיים שעוברים הממברנה במגע עם החלבון ולבחון את אוריינטציה של חלבון בממשק. כמו כן, מערכת מטוהרת זו תאפשר להם לתפעל משתנים שונים כגון הרכב הממברנה ומטען הפתרונות. חלק מההשערות שיש לבחון הן תפקידו של זנב השומנים ואשכול המטען שנשמר על פרוגרין לעומת הלמין A המקורי וההשפעות על אינטראקציה ממברנה.

פרופ 'קריס נואל דאהל הוא פרופסור עוזר במחלקות להנדסה כימית והנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת קרנגי מלון. היא השלימה דוקטורט בהנדסה כימית באוניברסיטת פנסילבניה ועשתה מלגת פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס. הקבוצה של ד"ר דאהל מתמקדת בתכונות המכניות של הגרעין מהמולקולרית לרמה התאית. HGPS הוא אחד מכמה סוגי מחלות בהם מוטציות וארגון מחדש מולקולרי מובילים לתכונות מכניות גרעיניות ייחודיות.

כמרכיב עיקרי בלמינה הגרעינית, למין A תורם פלסטיות מבנית לקרום המעטפה הגרעינית, מספק אתרי התקשרות לכרומטין ומארגן מתחמי נקבוביות גרעין בממברנה. בהתחשב בהסדר זה, אנו בוחנים כיצד פגמים במינציה הגרעינית שנצפתה בתסמונת הפרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) משפיעים על מבנה ותפקוד מתחם הנקבוביות הגרעיניות. מחקרים אלה נועדו לספק תובנה כיצד שינויים בארכיטקטורה גרעינית תורמים לשינויים בביטוי הגנים ב- HGPS באמצעות מנגנונים מבוססי תובלה.

ד"ר פשאל הוא פרופסור חבר לביוכימיה וגנטיקה מולקולרית בבית הספר לרפואה באוניברסיטת וירג'יניה, שם הוא חבר במרכז איתות תאים ובמרכז הסרטן UVA. לד"ר פשל יש עניין רב שנים במסלולי האחריות להובלה תוך-תאית.

"תפקוד אנדותל והפתובולוגיה של טרשת עורקים מואצת בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה"

תסמונת פרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) משפיעה על מערכות איברים מרובות בדרכים שונות, אך אולי הביטויים החמורים ביותר שלה נמצאים במערכת הלב וכלי הדם, שם היא מביאה לצורה מוחשית ומואצת של טרשת עורקים, מה שמוביל להתקפי לב או שבץ מוחי אנושי גיל מוקדם. כלי הדם והלב מדופפים על ידי קרום שקוף ועובי תא אחד, המורכב מתאי אנדותל כלי דם (EC), המהווים בדרך כלל את מיכל הדם של הטבע; שינויים פתולוגיים ברירית חיונית זו, המכונה באופן קולקטיבי "תפקוד אנדותל", מוכרים כיום כחיוניים להתפתחות מחלות כלי דם, כמו טרשת עורקים. מטרת המחקרים המוצעים שלנו היא לקבוע כיצד פרוגרין החלבון המוטנטי, המצטבר בגרעינים של תאים ב- HGPS, משפיע על מבנה ותפקודם של ECS, מה שעלול להוביל לתפקוד של האנדותל. כדי לחקור שאלה זו, יצרנו שאלה חוץ גופית מערכת מודלים, בה פרוגרין החלבון המוטנטי בא לידי ביטוי ב- ECs אנושיים מתורבתים, והחלו לחקור את ההשלכות הפתולוגיות, תוך שימוש בשילוב של ניתוחים גנומיים בעלי תפוקה גבוהה ומחקרים על פונקציות מבניות מולקולריות. הנתונים המוקדמים שלנו מצביעים על כך שהצטברות פרוגרין במצבי EC EC אנושיים גורמת לשינויים ניכרים במבנה הגרעיני שלהם, וחשוב מכך - ביטויים מולקולריים שונים של תפקוד לקוי של האנדותל. האחרונים כוללים ביטוי של מולקולות הדבקה של לויקוציטים ומתווכים מסיסים שהוכחו כקשורים להתפתחות טרשת עורקים. המחקרים שלנו מבטיחים לספק תובנות מכניסטיות לגבי הפתולוגיות של כלי הדם של HGPS, ובתקווה יובילו לאסטרטגיות חדשות לטיפול היעיל בה.

ד"ר גימברון הוא פרופסור לפתולוגיה בבית הספר לרפואה של הרווארד (HMS) ויו"ר הפתולוגיה בבית החולים בריגהם ונשים (BWH). הוא גם מנהל מרכז BWH למצוינות בביולוגיה של כלי הדם. הוא חבר נבחר באקדמיה הלאומית למדעים (ארה"ב), המכון לרפואה והאקדמיה האמריקאית לאמנויות ומדעים. המעבדה שלו מוקדשת לחקר האנדותל כלי הדם ולתפקידו במחלות לב וכלי דם כמו טרשת עורקים. ד"ר גרסיה-קרדנה הוא עוזר פרופסור לפתולוגיה, HMS, ומנהל המעבדה לביולוגיה מערכות במרכז המצוינות בביולוגיה של כלי הדם. ד"ר יאפ הוא עמית פוסט-דוקטורט במעבדה של ד"ר גימברון.

המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) מורכבת ממולקולות המקיפות תאים ומשמשות גם כתמיכה מבנית וכאמצעי לתא לתקשר עם שכניו. במהלך התפתחות טרשת העורקים המולקולות הללו משתנות ומניעות את התפתחות הרובד, תהליך שלוקח עשרות שנים אצל רוב בני האדם. בתסמונת האצ'ינסון גילפורד פרוגריה (HGPS) תהליך זה מואץ באופן דרסטי והשינויים הספציפיים ב- ECM אינם מובנים במלואם. לכן אנו מציעים לחקור את ההשפעה שיש לגן HGPS על שינויים בקבוצת מולקולות ECM, הנקראות פרוטאוגליקנים, אשר ידועים כממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחות הפלאק הטרשתי. לשם כך נלמד מודל עכבר של HGPS שפותח במעבדתו של ד"ר פרנסיס קולינס ב- NIH, המפתח מחלת כלי דם. חקירות קודמות שלנו באמצעות עכבר זה הראו הצטברות של ECM עשיר בפרוטאוגליקנים באזורים חולים בעורקים הראשיים. בנוסף ללימוד פרוטאוגליקנים בכלי עכברים אלה הניזונים מתזונה עשירה בשומן, ניקח גם תאים מהכלי לגדילה בצלחות פטרי, מה שיאפשר לנו לבחון מקרוב את ההשפעה הספציפית של גן HGPS על שריר חלק בכלי הדם. תא ECM. אינגריד הרטן, דוקטורנטית במחלקה לפתולוגיה באוניברסיטת וושינגטון, תעבוד עם ד"ר ווייט בפרויקט זה. מחקרים אלה יסייעו בזיהוי דרכים אפשריות בהן הצורה המוטנטית של Lamin A המצויה ב- HGPS יכולה לווסת את הביטוי של פרוטאוגליקנים בדרכים המובילות להתפתחות טרשת עורקים מואצת בקרב ילדים עם HGPS.

ד"ר ווייט הוא חבר מחקר במכון המחקר Benaroya בווירג'יניה מייסון ופרופסור כללי לפתולוגיה באוניברסיטת וושינגטון, שם היה פרופסור בין השנים 1988-2000. הוא קיבל את הדוקטורט מאוניברסיטת ניו המפשייר בשנת 1972. הוא זכה בעבר בפרס חקירה אמריקאית של הלב, שירת במדורי המחקר של NIH ו- AHA וכיום הוא נמצא במערכת העורכים של ארבעה כתבי עת מדעיים. תוכנית המחקר של ד"ר ווייט מתמקדת בביולוגיה של התא ובפתולוגיה של רקמת חיבור. תחומי העניין הספציפיים כוללים אינטראקציות בין מטריצות לתאים תוך שימת דגש על תפקידם של פרוטאוגליקנים ומולקולות קשורות בוויסות התנהגות התאים, במיוחד ביחס למחלות לב וכלי דם.

HGPS נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד ללמין A. בדרך כלל, הלמין A עובר סדרה ארעית של שינויים ביוכימיים בטרמינל C שלו, כולל תוספת של ליפיד (farnesyl) וקבוצת מתיל קרבוקסיל. בסופו של דבר, הזנב הטרמינלי של C מנותק כדי ליצור את הצורה הסופית של הלמין A. המוטציה הגורמת ל- HGPS מונעת מחשוף של הזנב, וכתוצאה מכך נוצרת צורה ממותכת ומתמדת של למין A הנקראת פרוגרין. מספר מחקרים מצביעים על כך שחסימת תוספת של ליפיד פרנסיל ללמין A על ידי תרופה (מעכב פרנסיל טרנספרז; FTI) עשויה לספק אסטרטגיה טיפולית לפרוגריה. בהצעה זו נבדוק את האפשרות כי שימור קבוע של קבוצת המתיל הקרבוקסיל עשוי לתרום גם להשפעות הסלולריות הרעילות של פרוגרין. אם כן, תרופות המעכבות מתילציה של קרבוקסיל יכולות להיחשב גם כאופציה טיפולית פוטנציאלית לפרוגריה. כמו כן, נבדוק את האפשרות שפרוגרין עשוי לחקות את הלמין B, קרוב משפחה רחוק של למין A, ובכך להתמודד על השותפים המחייבים את הלמין B בקרום הגרעיני.

ד"ר בארוממן הוא חוקר פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של תאים בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס העובד במעבדתו של ד"ר מיכאליס. ד"ר מיכאליס הוא פרופסור במחלקה לביולוגיה של תאים בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס עם עניין ארוך טווח במכונות הסלולר שמשנות חלבונים מרוחקים. המעבדה שלה תרמה תרומות חשובות בתיעוד היתרונות הפוטנציאליים של שימוש במעכבי פרנסיל טרנספרז (FTI) כדי לעכב את ההשפעות הסלולריות הרעילות של פרוגרין.

ד"ר ג'ו הוא פרופסור חבר במחלקה לביוכימיה והפקולטה לרפואה באוניברסיטת הונג קונג. השלים את הדוקטורט שלו בביוכימיה רפואית ממכון קרולינסקה, שם גם עשה את הכשרתו לאחר הדוקטורט במחלקה לביוכימיה רפואית וביו-פיזיקה. המוקד העיקרי של קבוצת HI במחקר הוא על מנגנון מולקולרי של הזדקנות מוקדמת על בסיס למינופתיה. בשיתוף עם קבוצות בספרד ובשוודיה, הם עשו עכבר חסר Zmpste24 שישמש כמודל עכבר עבור HGPS. הם מצאו כי פרלמין A לא מעובד ופרלמין A מקוצץ שנמצאו ב- HGPS פוגעים בגיוס תגובת המחסום / תיקון חלבונים ל- DNA פגום, ולכן מובילים לתיקון DNA פגום אשר בתורו תורם להזדקנות מואצת. נכון לעכשיו הם בודקים אם תאי גזע מושפעים ב- HGPS ובודקים בעכברים אם השתלת מח עצם עשויה להציל, לפחות חלקית, את הפנוטיפים המזדקנים המוקדמים.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נובעת ממוטציה חדשה בגן המקודד לפרלמין החלבון A. בדרך כלל הפרלמין A עובר סדרה של שינויים ביוכימיים המאפשרים לו ליצור חלק ממבנה בגרעין הנקרא למינציה גרעינית. הפרלמין A המוטנט שנוצר ב- HGPS (נקרא פרוגרין) פגום באחרון מהשינויים הביוכימיים הללו המוביל להצטברות של מולקולת ביניים הנושאת קבוצת ליפידים המכונה פארנסיל. תרכובות, המכונות FTIs, החוסמות את היווצרות גרסת הפרוגרין הנושא את השומנים בדם, הועלו על ידי שימוש בטיפולי בטיפול ב- HGPS. בהצעה זו אנו מתארים בדיקות להשערה כי פרוגרין מציג חידושים במבנה המולקולרי שלו המשניים להוספת פרנסיל, במיוחד תוספת פוספט. השערה זו תיבחן וכך גם השפעות ה- FTIs על תוספות פוספט אלה

ד"ר סיננסקי הוא פרופסור ויו"ר במחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללה לרפואה קווילן באוניברסיטת מזרח טנסי. בין 1987 ל- 1994, המעבדה שלו, שנמצאה אז במרכז למדעי הבריאות של אוניברסיטת קולורדו, הדגימה כי Farnesylation של פרלמין A התרחש והיה הצעד הראשון במסלול התבגרות פרוטאוליטי למולקולה. עבודה זו צמחה מתוך המאמצים להבין את מנגנון הוויסות של ביוסינתזה של כולסטרול שהיה גם חלק משמעותי מתכנית המחקר שלנו. מאז שעבר ב- 1995 ל- TN, תחומי העניין העיקריים במחקר שלו היו בשחזור in vitro של מסלול העיבוד של הפרלמין A.

תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד למינציה A / C. ד"ר למרדינג הדגים לאחרונה כי תאים נטולי A / C למין הם שבריריים יותר מכנית והגבירו את מוות התאים וירדו באיתות הסלולרי המגן בתגובה לגירוי מכני. רגישות מכנית לא תקינה בתגובה לזרימת הדם והתרחבות כלי הדם עלולה להפוך את כלי הדם לרגישים יותר לטרשת עורקים, הגורם המוביל למוות ב- HGPS. יתר על כן, רגישות מוגברת ללחץ מכני עשויה גם לתרום לחריגות עצם ושרירים שנראו אצל חולי HGPS. בפרויקט זה, ד"ר למרדינג יבצע סדרת ניסויים כדי להעריך אם תאים מחולי תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה רגישים יותר לנזק באמצעות גירוי מכני. בנוסף, הניסויים של ד"ר למרדינג יבחנו אם טיפול במעכבי פארנסיל-טרנספרז (FTI), תרופה חדשה מבטיחה ל- HGPS, יכול להפוך את החסרונות המכניים בתאי HGPS ובכך להביא למהפך של חלק מהרקמות הספציפיות לרקמות פנוטיפים של המחלה.

ד"ר למרדינג הוא מדריך בבית הספר לרפואה של הרווארד, המשרת במחלקה לרפואה בבית החולים בריגהם ונשים. תחומי העניין שלו כוללים ביומכניקה תת-תאית ותגובת האותות הסלולרי לגירוי מכני. בפרט, הוא מתמקד באופן בו מוטציות בחלבוני מעטפה גרעיניים כמו למין יכולים להפוך את התאים לרגישים יותר ללחץ מכני ולהשפיע על איתות ההעברה המכנית שלהם. תובנות שנצברו בעבודה זו יכולות להביא להבנה טובה יותר של המנגנון המולקולרי העומד בבסיס למינופתיות, קבוצה מגוונת של מחלות הכוללות ניוון שרירים של אמי-דרייפוס, HGPS, וליפודיסטרופיה חלקית משפחתית.

יוני 2006: לטום מיסטלי, דוקטורט, המכון הלאומי לסרטן, NIH, בתסדה, MD
גישות טיפול מולקולריות ל- HGPS באמצעות תיקון שחבור טרום mRNA

ד"ר מיסטלי וצוותו מפתחים אסטרטגיות טיפוליות חדשות לפרוגריה. עבודתו בקבוצה מתמקדת בהפרעה בייצור חלבון הפרוגרין באמצעות כלים מולקולריים ספציפיים ביותר ובמציאת מולקולות קטנות חדשות כדי לנטרל את ההשפעות המזיקות של חלבון הפרוגרין בתאי המטופלים. מאמצים אלו יובילו להבנה ביולוגית מפורטת של תאי הפרוגריה ויקרבו אותנו לטיפול מבוסס פרוכריה.

ד"ר מיסטלי הוא חוקר בכיר במכון הלאומי לסרטן שם הוא עומד בראש קבוצת הביולוגיה של תאים. הוא חבר במרכז המצוינים ב- NCI בביולוגיה של כרומוזומים. ד"ר מיסטלי החלוץ את הטכנולוגיה לניתוח תפקוד הגנים בתאים החיים. עבודתו סיפקה תובנות בסיסיות על תפקוד הגנום. ד"ר מיסטלי זכה במספר רב של פרסים לאומיים ובינלאומיים על עבודתו והוא משמש בתפקידי ייעוץ ועריכה רבים.

ד"ר קומאי משער כי ביטוי לפרוגרין החלבוני למין A (הגורם לפרוגריה) מביא להזדקנות מוקדמת ולמחלות לב כתוצאה מהשינויים בהרכבם ובתפקודם של המתחמים המכילים לממין A בתוך הגרעין. כדי לבחון השערה זו, הוא יבקש לזהות גורמים סלולריים הקיימים אינטראקציה דיפרנציאלית עם למין A ופרוגרין. מחקרים אלה יספקו מידע קריטי אודות הפגמים המולקולריים של פרוג'ריה, כאשר אנו פועלים לפיתוח טיפולים ברמה התאית.

ד"ר קומאי הוא פרופסור חבר למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה מולקולרית בבית הספר לרפואה של USC Keck, וחבר במכון לרפואה גנטית בבית הספר Keck, במרכז הסרטן המקיף נוריס ובמרכז המחקר למחלות כבד.

מאז גילוי המוטציה הגנים של פרוג'ריה לפני יותר מ- 2 שנים, נעשו מאמצים במספר מעבדות ליצור עכבר המייצר את הלמין A "הפרוע" (פרוגרין) המיוצר בפרוגריה. ד"ר פונג וחבריו הצליחו לעשות זאת, וכעת יחקרו את ההשפעות של פרוגרין העכבר על הצמיחה והתכונות המטבוליות של התאים, התפתחות טרשת עורקים, חריגות בעצמות וליפודיסטרופיה אצל החיה כולה, ולבסוף כדי לבדוק אם יש מעכבי פארנסיל טרנספרז יכולים להפוך לאי-תקינות, כיום המועמדים המובילים לטיפול בפרוגריה.

ד"ר פונג הוא פרופסור עוזר ללימודי אוניברסיטת UCLA, ושיתף פעולה עם ד"ר סטיבן יאנג, מוענק למענק ה- PRF במאי 2005, כדי להתמודד עם בעיה מדעית ורפואית חשובה זו.

ד"ר ג'באלי יערוך סדרת ניסויים מרתקת שמטרתה להמחיש את הקשר הישיר של הפגם הגנטי בתסמונת האצ'ינסון גילפורד לפרוגריה למספר שותפים קשורים חשובים כדי לאפיין את הבסיס הביולוגי של המחלה בפרוגריה. עבודה זו תספק את הנתונים הבסיסיים הדרושים בכדי להוביל לטיפולים פוטנציאליים.

ד"ר ג'באלי הוא פרופסור עוזר במחלקה לדרמטולוגיה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת קולומביה. היא עסקה במחקרים גנטיים מולקולריים של מחלות גנטיות הקשורות לתחומי הביולוגיה המולקולרית, ביולוגיה של התא, ביוכימיה ופרוטאומיקה.

דרס. גולדמן ושומאקר מבקשים לקבוע את הבסיס המולקולרי שבאמצעותו מוטציות הגן של פרוג'ריה משנות את התפקוד הגרעיני כדי לגרום להשפעות ההזדקנות המוקדמות שנראו אצל ילדים עם פרוגריה. זה ישפוך אור על המנגנונים הבסיסיים האחראיים על הפרעות הקשורות לגיל אצל ילדים, מידע קריטי לקביעת דרכים להילחם בהתקדמות המחלה.

סטיבן וולטר רנסון פרופסור ויו"ר לביולוגיה תאית מולקולרית בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן. המחקר של ד"ר גולדמן התמקד בדינמיקה של למינים גרעיניים במהלך מחזור תאים, ובחן את הקשר בין המבנה לתפקוד שלהם. הוא חבר ב- NIH בגישות מולקולריות לתפקודי תאים ואינטראקציות ומשמש במועצה המייעצת לתאי גזע עובריים אנושיים של הקרן לסוכרת נעורים. הוא עבד כמדריך ומנהל בביולוגיה תאית ומולקולרית במעבדה הימית הביולוגית, וודס הול, מסצ'וסטס.

ד"ר שומקר הוא עמית פוסט-דוקטורט לביולוגיה תאית מולקולרית בנורת 'ווסטרן, ועבד עם ד"ר גולדמן בלימוד למינים גרעיניים מאז ה- 2001.

ד"ר יאנג הוא חוקר בכיר במכוני ג'יי דיוויד גלדסטון, פרופסור לרפואה ב- UCSF, וקרדיולוג צוות בבית החולים הכללי בסן פרנסיסקו. ד"ר יאנג יביים וישגיח על ביצועיהם של כל המחקרים המוצעים. ד"ר יאנג מנוסה בשימוש בעכברים שעברו שינוי גנטי במחקר ביו-רפואי. קבוצת המחקר שלו יצרה ובדקה יותר משורות 50 של עכברים מהונדסים ויותר מעכברים ממוקדים לגן 20. בשנים האחרונות ד"ר יאנג חקר שינויים בחלבונים שלאחר הניתוח, ובמיוחד את שלבי העיבוד לאחר הניתוח. במהלך השנים האחרונות, המעבדה שלו יצרה עכברי נוקאאוט עבור farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt ו- Rce1, ו prenylcysteine ​​lyase.

ד"ר מאלמפאלי הוא חוקר פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס יחד עם ד"ר מיכאליס, פרופסור לביו-פיזיקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס.

ד"ר גלובר הוא פרופסור במחלקה לגנטיקה אנושית באוניברסיטת מישיגן, בעל אינטרסים מחקריים בבסיס המולקולרי של מחלה גנטית אנושית וחוסר יציבות כרומוזומלית. הוא מחברם של למעלה מ- 120 פרסומי מחקר ופרקי ספרים. המעבדה שלו עבדה רבות על חוסר יציבות בכרומוזום באתרים שבריריים, וזיהתה ושיבטה מספר גנים למחלות אנושיות, לאחרונה גן האחראי על לימפידמה תורשתית, ושיתפה פעולה בזיהוי הגן לממין A האחראי להוצ'ינסון-גילפורד פרוגריה.

ד"ר למייר הוא פרופסור עוזר באוניברסיטת טאפטס, ולאחרונה השיג מענק במימון NIH התומך במחקר בתפקיד הדקורטין ב- HGPS.

ד"ר בראון הוא יו"ר המחלקה לגנטיקה אנושית ומנהל מרפאת ג'ורג 'א ג'רווי במכון המדינה למחקר בסיסי בניו יורק. הוא מומחה עולמי לפרוג'ריה, לאחר שלמד את התסמונת במשך 25 השנים האחרונות. הבנקאות התאית שלו במספר קווי תאים של פרוג'ריה, ומחקריו תרמו לזיהוי של מוטציות LMNA בפרוגריה.

תיאור הפרויקט: אבחנה מדויקת של תסמונת הפרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) מחייבת סמן אמין. השתמשנו בזיהוי גליני לתיאור gp200 וזיהינו תמלילי מפתח שהובלטו יתר על המידה שהם מועמדים מצוינים לסמני HGPS בסיביברובלסטים מתורבתים. פרויקט חד-שנתי זה יאפשר לנו להשתמש בפרוטאומיקה לזיהוי שיטות gp200 ובזמן אמת RT-PCR לבחינת סמן מועמד מתועתק מוביל hgpg200. נשפר את הרגישות של Assay gp200 שפורסם שלנו, נרחיב את השימוש בניתוח תעתיק ספציפי ונפתח Assay רגיש כדי להקל על איתור הסמנים.

עבודה זו חשובה לילדים עם HGPS. (1) זה יעזור לאבחון מוקדם ומדויק. (2) פרויקט זה מציין את הפעם הראשונה שבה משתמשים בשילוב זה של פרוטאומיקה ומיקרו-מערכים / כלים RT-PCR בזמן אמת כדי לחקור את התכונות המולקולריות של HGPS. (3) אנו נזהה מולקולות מפתח המבדילות HGPS. הזיהוי שלהם יספק לנו מידע על הביולוגיה המולקולרית והביוכימיה של HGPS. (4) עד סוף השנה 1, אנו מצפים לספק מבחן שניתן לשקול באופן מהימן, מעבר למענק הנוכחי, בדגימות ביופסיה קטנות ותאים דלייים שנלקחו על ידי ספוגים עדינים.

סקיצה ביוגרפית: טוני וייס מייסד יו"ר התוכנית לביוטכנולוגיה מולקולרית באוניברסיטת סידני, פרופסור חבר לביוכימיה בבית הספר למדעי ביולוגיה מולקולרית ומיקרוביאלית בסידני, מדען אורח לכבוד בגנטיקה מולקולרית וקלינית בבית החולים המלכותי פרינס אלפרד, ופרופסור אורח באוניברסיטה הלאומית של סינגפור. לטוני הוענק פרס רוזלין פלורה גולסטון ופרס מחקר אוסטרלי לתואר הראשון עשה אז עמית פוסט-דוקטורט של ARC, לאחר מכן עבר לארה"ב כעמית בינלאומי של פוגרטי בינלאומי. הוא קיבל פרסים נוספים כולל מלגת פולברייט באוניברסיטת סטנפורד לפני שחזר לאוסטרליה כמלמד פוסט-דוקטורט של CSIRO כדי למלא תפקיד בפקולטה באוניברסיטת סידני. הוא היה פעמיים מלומד של תומאס ואתל מרי יואינג, והועבר למלגת חילופי אגודות רויאל כדי להמשיך במחקרי מחקר ב- LTK. טוני הוכר על ידי החברה האוסטרלית לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית כתרומה מכובדת לתחום הביוכימיה והביולוגיה המולקולרית וזכה במדליית הביוטכנולוגיה האמריקאית פרמציה. הוא גם זכה בפרס המחקר והמדליה של דייויד סיים, המוענק על עבודת המחקר המקורית הטובה ביותר בביולוגיה, כימיה, גיאולוגיה או פיסיקה, שהופקה באוסטרליה בשנתיים שקדמו לה.

מטרת פרויקט המחקר היא לזהות את הגן אשר המוטציה שלו אחראית לתסמונת הפרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS). הגן לתסמונת פרוגרואידית אחרת, תסמונת ורנר, זוהה לאחרונה באמצעות מחקרים גנטיים של כמה משפחות נגועות. למרבה הצער, לא ניתן להשתמש בגישה זו במקרה של HGPS מכיוון שאין משפחות עם איגרות HGPS מורחבות. ד"ר סדיבי ומשתפי הפעולה שלו, ד"ר פרנק רוטמן, הציעו במקום זאת לזהות את הגן HGPS על ידי מחקרים גנטיים של תאים שהתקבלו מחולי HGPS. גישה זו תנצל את שתי ההתפתחויות האחרונות בתחום הביוטכנולוגיה: ראשית, cDNA בצפיפות גבוהה או מיקרו-מערכי oligonucleotide (הידוע בכינויו "שבבי ג'ין"), המאפשרים לחקור גנים רבים בו זמנית; ושנית מערכות וקטור רטרו-וירוס, המאפשרות להנדס העברת יעילות גבוהה של מידע גנטי מתא לתא. החוקרים ינסו תחילה לזהות דפוסי ביטוי גנים המבדילים בין תאי HGPS לתאים נורמליים, ואז ישתמשו בטכנולוגיית וקטור הרטרו-וירוס כדי לחפש את הגן (או הגנים) בתאים נורמליים שיכולים "לרפא" את תאי HGPS.

ג'ון מ. סדיבי הוא פרופסור לביולוגיה ורפואה במחלקה לביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של תאים וביוכימיה באוניברסיטת בראון. לאחר שסיים את לימודי התואר הראשון באוניברסיטת טורונטו ב- 1978, השלים את הדוקטורט שלו ב- 1984 במיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית מאוניברסיטת הרווארד. לאחר ארבע שנים של הכשרה פוסט-דוקטורט בגנטיקה של תאים סומטיים במעבדתו של חתן פרס נובל פיליפ שארפ במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס, החל את קריירת המחקר העצמאית שלו ב- 1988 בפקולטה לאוניברסיטת ייל. הוא נבחר לתפקיד החוקר הצעיר הנשיאותי ב- 1990 וקיבל את פרס אנדרו מלון ב- 1991.

הוא עבר לאוניברסיטת בראון ב- 1996, שם הוא מלמד גנטיקה ומפקח על קבוצת מחקר העובדת על ביולוגיה בסיסית של סרטן ומנגנוני הזדקנות של תאים אנושיים ורקמות. הוא שימש וממשיך לכהן בוועדות רבות לבדיקת עמיתים עבור המוסדות הלאומיים לבריאות וחברת הסרטן האמריקאית. המעבדה שלו מומנה ברציפות על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, ושמרה על רשומת פרסום יצרנית בכתבי עת שנבדקו על ידי עמיתים. ב- 2000 נבחר ג'ון סדיבי למנהל המיועד של המרכז לגנטיקה וגנומיקה אשר מוקם בימים אלה באוניברסיטת בראון.

פרנק ג. רוטמן, דוקטורט, חוקר משותף

פרנק ג. רוטמן הוא פרופסור לביולוגיה ופרובוסט, אמריטוס באוניברסיטת בראון. הוא קיבל את הדוקטורט שלו. תואר בכימיה מאוניברסיטת הרווארד ב- 1955. מ- 1957-1961, לאחר שנתיים של שירות בצבא ארה"ב, היה עמית מחקר בפוסט-דוקטורט והיה מקורב לגנטיקה מולקולרית ב- MIT. החל מ- 1961 עד פרישתו ב- 1997 הוא היה בפקולטה לביולוגיה באוניברסיטת בראון. הוא לימד ביוכימיה, גנטיקה וביולוגיה מולקולרית בכל הרמות. מחקריו על ביטוי גנים במיקרואורגניזמים מומנו ברציפות על ידי הקרן הלאומית למדע מ- 1961 ל- 1984. הוא כיהן כדיקן הביולוגיה מ- 1984-1990, ואוניברסיטת פרוסטוסט מ- 1990-1995. בשלהי ה- 1980 המאוחרים הוא ביצע מחקר על הזדקנות בתולעת העגולה, Caenorhabditis elegans. הוא לימד קורסים בביולוגיה של הזדקנות ב- 1988 ושוב ב- 1996. כפרופסור אמריטוס הוא עסק במחקרי שיתוף פעולה בנושא הביולוגיה של הזדקנות, תוך התמקדות בפרוגריה. "

המטרה הסופית היא להבין את הפגם הבסיסי האחראי ל- HGPS. בפרויקט זה נבחן היבטים ספציפיים של תחזוקת הגנום בתאי HGPS. אנו נתמקד בשלושה תחומים, דינמיקת הטלומרים, קצב המוטציה הספונטני והקטעים הספציפיים של תיקון ה- DNA. אנו נמדוד כמותית את שיעורי ההידרדרות של הטלומרים בפיברובלסטים HGPS על ידי הדבקת תאים באמצעות hTERT (תת יחידה קטליטית טלומראזית) המבטאת רטרווירוס, ששונה כדי לאפשר שליטה קפדנית על הביטוי הטלומרז. בנוסף, נבדק תחזוקת DNA על מנת לקבוע אם HGPS, כמו תסמונות הזדקנות מוקדמות, כרוך בפגם בתיקון או בשכפול של ה- DNA. המחקרים יכללו בדיקת רמות p53 הבסיסיות בפיברובלסטים HGPS, יכולתם של פיברובלסטים HGPS לתקן נגעי DNA ספציפיים באמצעות נוגדנים ספציפיים לנגע, ובדיקת שיעור המוטציות הספונטניות בסיביברובלסטים HGPS. רבים מהמחקרים יכללו קווי תאים פיברובלסטים שהונצחו באמצעות טלומרז, כך שניתן יהיה לבצע ניסויים ללא מדידת השפעות הנגרמות כתוצאה מההזדקנות המוקדמת של פיברובלסטים HGPS. למחקרים המוצעים יש פוטנציאל לתת תשובות קונקרטיות בשאלה האם הפגם הבסיסי ב- HGPS נובע כתוצאה מתחזוקת גנום לקויה. הסרת פנוטיפים תאיים הקשורים ל- HGPS תהיה כלי חשוב בקביעת מסלולי המולקולריה הפגומים ובסופו של דבר לגילוי גן המחלה.

תומאס וו. גלובר, דוקטור: ד"ר גלובר הוא פרופסור במחלקות לגנטיקה ורפואת אנוש באוניברסיטת מישיגן, אן ארבור, מישיגן. המיקוד המחקרי שלו הוא הגנטיקה המולקולרית של הפרעות גנטיות אנושיות ומחקרים על חוסר יציבות בכרומוזום ותיקון DNA. הוא הצליח לזהות או לשכפל מספר גנים למחלות אנושיות כולל אלה לתסמונת מנקס, צורה שכיחה של תסמונת אהלרס-דנלוס, לימפידמה תורשתית. יש לו מעל 100 פרסומים מדעיים שנבדקו על ידי עמיתים והיה לו תמיכה מתמשכת ב- NIH. הוא שימש במספר מועצות עורכי דין ובודק מענק עבור קרן מומים מולדים של March of Dimes והמכונים הלאומיים לבריאות.

מייקל וו .לין, מ.ס., חוקר משותף, הוא סטודנט לתואר שני בכיר העוסק בתואר שלישי. במעבדה של ד"ר גלובר במחלקה לגנטיקה אנושית באוניברסיטת מישיגן. הוא סיים את המועמדות למועמדות, וסיים את כל דרישות העבודה וההוראה בכיתה. הפרסים כוללים את פרס ג'יימס V. ניל על הצטיינות אקדמית שהוענק על ידי המחלקה לגנטיקה אנושית. הוא סופר בכמה מאמרים, פרק ספרים ושני פטנטים. מייקל קיבל תואר שני במדעים במיקרוביולוגיה מאוניברסיטת קונטיקט. הוא המשיך לפקח על מעבדת האבחון של ה- DNA בבית הספר לרפואה של ייל תחת ניהולו של ד"ר אלן בייל.

ד"ר גורדון מתמקד בהבדל האחד בעקביות בין חולי תסמונת הפרוגריה (HGPS) של הילצ'ינסון וילדים בריאים: לחולי HGPS יש רמות גבוהות הרבה יותר של תרכובת מסוימת - חומצה היאלורונית (HA) - בשתן שלהם. HA חיוני לכל החיים מכיוון שהוא מסייע להחזיק רקמות יחד, אך יותר מדי מהם עשוי להיות דבר רע. ריכוזי HA מתגדלים בקרב קשישים, ולוחות המצטברים בכלי הדם של אנשים שמתים ממחלות לב ספוגים ב- HA. לילדים הסובלים מ- HGPS יש את אותם לוחיות בגופם, וזה מה שמשחק תפקיד חשוב בגרימת התקפי לב ושבץ מוחי. הרעיון ש- HA תורם למחלות לב אינו חדש, אך עבודה בתחום זה אומנה לאחרונה על ידי כלים אנליטיים חדשים. בתחום המחקר הבלתי נחקר יחסית זה, ד"ר גורדון מנסה לעקוב אחר תעלת הראיות למקור שלה כדי לברר אם המחלה הולכת וגוברת ככל שרמות ה- HA עולות ולבדוק האם הכימיקל אכן מקדם היווצרות רובד. אם אישור של קשר כזה, זה יכול להוביל לטיפולים הנלחמים הן בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה ובמחלות לב וכלי דם על ידי הורדת רמות ה- HA. ד"ר גורדון אומר כי "כל טיפולים שעוזרים לילדים אלו יעזרו למיליוני אנשים הסובלים ממחלות לב וכלי דם ובעיות אחרות הקשורות להזדקנות.

ד"ר לסלי בת 'גורדון היא מדריכה ברפואת ילדים בבית החולים לילדים Hasbro בפרובידנס, רוד איילנד ומעורבת מחקר בבית הספר לרפואה באוניברסיטת טאפט בבוסטון, מסצ'וסטס, שם היא עורכת את מחקריה בנושא HGPS. היא השלימה את לימודי הדוקטורט המשולבים, דוקטורט בבית הספר לרפואה באוניברסיטת בראון ב- 1998, שם השיגה את הקטגוריה הבכירה של המצטיינים בתכנית הרפואית והפכה לחברה באגודת הכבוד של סיגמא שי. . לפני כן היא קיבלה תואר שני במדע מאוניברסיטת בראון ב- 1991. התואר הראשון שלה לאמנויות מאוניברסיטת ניו המפשייר הוענק ב- 1986.

ד"ר גורדון עובד במעבדה של ד"ר ברייאן פ. Toole, פרופסור לאנטומיה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת טאפטס. אחרים המסייעים בפרויקט הם אינגריד הארטן מ.ס., מרגרט קונרד, ר.נ., ושרלין דראלה, ר.נ.