מה חדש ב
פרוגריה מחקר
הוספנו את החלק הזה כדי שתוכלו לגשת בקלות למידע על העדכונים והפרסומים המדעיים המשמעותיים ביותר בנושא מחקר פרוג'ריה.
בנוסף למאמרים שהודגשו להלן, ישנם כעת מאות מאמרים בנושאים פרוגריה ונושאים פרוגריה. אנו ממליצים לך לחפש ב- PubMed כדי למצוא את הנושאים הספציפיים שאתה מחפש.
מרץ 2023: אבני דרך מחקר מרגשות בהערכת טיפול והארכת חיים!
אנו נרגשים לשתף אתכם בשני עדכוני מחקר מרגשים, שפורסמו באינטרנט היום בכתב העת הקרדיווסקולרי המוביל בעולם, תפוצה (1):
סמן ביולוגי בפרוג'ריה
דרך חדשה למדידת פרוגרין, החלבון הרעיל שגורם לפרוגריה, פותחה על ידי צוות בראשות מייסד שותף של PRF והמנהלת הרפואית, ד"ר לסלי גורדון. עם גילויו של הסמן הביולוגי הזה, המשתמש בפלזמה בדם למדידת רמות פרוגרין, חוקרים יכולים להבין כיצד טיפולים משפיעים על משתתפי הניסוי הקליני לאחר פרק זמן קצר יותר ובמספר נקודות לאורך כל ניסוי קליני.
בדיקה זו יכולה לייעל את תהליך הניסוי הקליני על ידי מתן מידע מוקדם על יעילות הטיפולים הנבדקים, כהובלה לבדיקות קליניות אחרות כמו עלייה במשקל, שינויים דרמטולוגיים, התכווצות ותפקוד מפרקים וכו', שלכולן נדרשות הרבה יותר זמן להתבטא. מאפיינים קליניים אלה של פרוגריה הם מדדים חשובים לטווח ארוך יותר של השפעות הטיפול, אשר כעת משלימים על ידי רמות הפרוג'רין שנמדדו מוקדם יותר בטיפול. ייתכן שכעת נוכל להבין את יתרונות הטיפול כבר ארבעה חודשים לאחר התחלת הטיפול, או להפסיק טיפול שאולי לא יועיל למשתתף בניסוי, כדי למנוע תופעות לוואי מיותרות.
חיים ארוכים אף יותר עם לונפרניב
בנוסף להאצת טיפול וגילויי ריפוי עתידיים, דרך חדשה וחדשנית זו למדידת פרוגרין מצביעה על כך שה התועלת לטווח ארוך של לונפרניב לילדים עם פרוגריה גדולה ממה שנקבע קודם לכן.
נתוני המחקר מצביעים על כך שרמות נמוכות יותר של פרוגרין בדם שיקפו תועלת הישרדותית: ככל שמישהו עם פרוגריה נשאר על לונפרניב, כך גדלה תועלת ההישרדות מהטיפול. רמות הפרוג'רין ירדו בכ-30-60% כל עוד התרופה נלקחה, ותוחלת החיים של מטופלים בטיפול מעל 10 שנים הוערכה לעלות בכמעט 5 שנים. זה עלייה של יותר מ-35% בתוחלת החיים הממוצעת, מ-14.5 שנים לכמעט גיל 20.!
למידע נוסף, עיין בהודעה לעיתונות שלנו כאן
"אחד הסיפורים המדהימים ביותר ששותפו אי פעם בפודקאסט הזה"
– ד"ר קרולין לאם, מומחית לב ידועה בעולם ומנחת הפודקאסט מחזור במנוסה, על המסע שהוביל לממצאים המרגשים הללו. שמע את הראיון המלא על ההשפעה העמוקה של מחקר זה ישירות מד"ר גורדון. להקשיב כאן (החל מ-6:41).
שמע את ד"ר לסלי גורדון על הפודקאסט Circulation on the Run
וביוני, שני עיתוני מערכת (2) ו (3) פורסמו ב מחזור הדגשת החשיבות הקריטית של סמן ביולוגי זה לקידום הטיפולים והריפוי לילדים עם פרוגריה ולהבנה טובה יותר של ההזדקנות.
(1) Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., ואח'. פלזמה פרוגרין בחולים עם תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה: פיתוח בדיקות אימונו והערכה קלינית. מחזור, 2023
(2) התקדמות של מומים לבביים בתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד: מחקר אורך פרוספקטיבי.
Olsen FJ, Gordon LB, Smoot L, Kleinman ME, Gerhard-Herman M, Hegde SM, Mukundan S, Mahoney T, Massaro J, Ha S, Prakash A. מחזור. 2023 יוני 6;147(23):1782-1784. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370. Epub 2023 5 ביוני.
(3) כלים זמינים לזיהוי התקדמות פרוגרין ומחלות לב בתסמונת פרוגריה האצ'ינסון-גילפורד.
Eriksson M, Haugaa K, Revêchon G. מחזור. 2023 יוני 6;147(23):1745-1747. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765. Epub 2023 5 ביוני.
מרץ 2021: פריצות דרך מרגשות ב- RNA Therapeutics for Progeria!
אנו שמחים לשתף את התוצאות מ שני מחקרי פריצת דרך מרגשים מאוד על השימוש בתרופות רנ"א במחקר פרוג'ריה. שני המחקרים מומנו בשיתוף קרן המחקר פרוג'ריה (PRF) ושותפו על ידי המנהל הרפואי של PRF, ד"ר לסלי גורדון.
פרוגרין הוא החלבון הגורם למחלה בפרוג'ריה. טיפולי ה- RNA מפריעים ליכולתו של הגוף לייצר פרוגרין, על ידי חסימת ייצורו ברמת ה- RNA. זה אומר ש הטיפול ספציפי יותר מרוב הטיפולים המכוון לפרוגרין ברמת החלבון.
אף על פי שכל מחקר השתמש במערכת מסירת תרופות אחרת, שני המחקרים התמקדו באותה אסטרטגיית טיפול בסיסית, ועכבו את ייצור ה- RNA המקודד לחלבון הלא תקין, פרוגרין. את שניהם הובילו חוקרים במכון הלאומי לבריאות (NIH), ופורסמו היום בכתב העת טבע רפואה.
מחקר אחד, בראשות פרנסיס קולינס, MD, דוקטורט, מנהל ה- NIH, הראה כי טיפול בעכברי פרוג'ריה בתרופה בשם SRP2001 rחינך את ה- mRNA המזיק לפרוגרין ואת ביטוי החלבון באבי העורקים, העורק הראשי בגוף, כמו גם ברקמות אחרות. בסוף המחקר דופן אבי העורקים נותר חזק יותר והעכברים הפגינו הישרדות מוגברת של מעל 60%.
"אם טיפול רנ"א ממוקד מציג תוצאות כה משמעותיות במודל של בעלי חיים נותן לי תקווה שזה יכול להוביל להתקדמות משמעותית לטיפול בפרוגריה," אמר קולינס.
אל האני מחקר אחר, בראשות טום מיסטלי, דוקטורט, מנהל המרכז לחקר הסרטן, המכון הלאומי לסרטן, NIH, הראה כי הפחתה של 90 - 95% של ה- RNA המייצר פרוגרין רעיל ברקמות שונות לאחר טיפול בתרופה בשם LB143. המעבדה של מיסטלי מצאה כי הפחתת חלבון פרוגרין הייתה היעילה ביותר בכבד, עם שיפורים נוספים בלב ובאבי העורקים.
כעת אנו יודעים שישנן דרכים רבות להפחתת ייצור חלבון הפרוגרין המזיק באמצעות תרופות RNA. כל מחקר מצא רצועות שונות של RNA במודלים של העכברים, שכאשר הם ממוקדים, נתנו מסלול יעיל לטיפול, וכתוצאה מכך עכברי פרוג'ריה שחיו הרבה יותר מאלה שטופלו במחקרים קודמים עם זוקינווי (לונפרניב), התרופה היחידה שאושרה על ידי ה- FDA לילדים עם פרוג'ריה. יתר על כן, החוקרים מצאו כי טיפול משולב עם טיפולי RNA ו- Zokinvy (lonafarnib) הפחית את רמות החלבון של פרוגרין בכבד ובלב בצורה יעילה יותר מטיפול בודד בפני עצמו.
"שני מחקרים חשובים מאוד מדגימים את ההתקדמות הגדולה שעכשיו בפתח בתחום הטיפול הממוקד בפרוג'ריה ", אמר מנהל הרפואה של PRF, ד"ר לסלי גורדון. "התרגשתי לעבוד עם קבוצות המחקר המבריקות האלה כדי לקדם את הטיפול ב- RNA לילדים עם פרוג'ריה. שניהם לימודי הוכחה עקרוניים מרגשים, וכן PRF נרגש להתקדם לקראת ניסויים קליניים שמיישמות אסטרטגיות טיפול אלה.
-
ארדוס, MR, קברל, וושינגטון, טווארז, UL et al. גישה טיפולית ממוקדת נגד מחלות לתסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון – גילפורד. נת (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. סינון שיטתי מזהה אוליגונוקליאוטידים אנטיסנסיים לטיפול בתסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון – גילפורד. נת (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
ינואר 2021: התקדמות עריכה גנטית יוצאת דופן במודלים של עכברי פרוג'ריה
כתב העת למדע טבע פורסמו תוצאות פריצת דרך הוכיח כי עריכה גנטית במודל עכבר של פרוג'ריה תיקנה את המוטציה הגורמת לפרוגריה בתאים רבים, שיפרה מספר תסמיני מחלות מרכזיים והגדילה באופן דרמטי את תוחלת החיים בעכברים.
המחקר נמצא במימון משותף של PRF ושותף על ידי המנהל הרפואי של PRF, ד"ר לסלי גורדון. המחקר מצא שעם זריקה אחת של עורך בסיס שתוכנת לתקן את המוטציה הגורמת למחלה, עכברים שרדו פי 2.5 יותר מאשר בקרת עכברי פרוגריה שלא טופלו, לגיל המתאים לתחילת הזקנה בעכברים בריאים. חשוב לציין, שעכברים שטופלו שמרו גם על רקמת כלי דם בריאה - ממצא משמעותי, שכן אובדן שלמות כלי הדם מהווה מנבא לתמותה אצל ילדים עם פרוגריה.
המחקר הובל על ידי מומחה עולמי בעריכה גנטית, דייויד ליו, דוקטורט, ממכון ברוד, MIT, ג'ונתן בראון, עוזר פרופסור לרפואה בחטיבה לרפואה קרדיווסקולרית באוניברסיטת ונדרבילט, ופרנסיס קולינס, דוקטורט, מנהל המכונים הלאומיים לבריאות.
"לראות את התגובה הדרמטית הזו במודל העכבר של פרוג'ריה שלנו היא אחת ההתפתחויות הטיפוליות המרתקות ביותר שהייתי חלק מזה 40 שנה כרופא-מדען", אמר ד"ר קולינס.
"לפני חמש שנים עדיין סיימנו את התפתחותו של עורך הבסיס הראשון", אמר ד"ר ליו. "אם היית אומר לי שבתוך חמש שנים, מנה אחת של עורך בסיס יכולה להתייחס לפרוגריה בבעלי חיים ברמות ה- DNA, ה- RNA, החלבון, הפתולוגיה של כלי הדם ותוחלת החיים, הייתי אומר 'אין דרך'. זו עדות אמיתית למסירות הצוות שאיפשרה את העבודה הזו. "
יש צורך במחקרים פרה-קליניים נוספים בכדי לחקור תוצאות אלו, אשר אנו מקווים שיובילו יום אחד לניסוי קליני. קרא עוד על החדשות המרגשות הללו Wall Street Journal מאמר.
נובמבר 2020: אישור ה- FDA למונפרניב (Zokinvy)
ב- 20 בנובמבר 2020, PRF השיגה חלק חשוב במשימה שלנו: לונפרניב, הטיפול הראשון אי פעם בפרוג'ריה, קיבל אישור ה- FDA.
פרוג'ריה מצטרפת כעת לפחות מ -5% מהמחלות הנדירות בטיפול שאושר על ידי ה- FDA. * ילדים ומבוגרים צעירים עם פרוג'ריה בארה"ב עשויים כעת לגשת לונפרניב (המכונה כיום 'זוקינווי') במרשם, במקום באמצעות ניסוי קליני.
אבן דרך משמעותית זו הגיעה בזכות 13 שנות מחקר איתנות שכללו ארבעה ניסויים קליניים, המתואמים כולם על ידי PRF, מתאפשרים על ידי הילדים האמיצים ובני משפחותיהם, וממומנים על ידיך, קהילת התורמים הנפלאה של PRF.
לחץ כאן לקבלת מידע נוסף.
* 300 מחלות נדירות בהן הטיפול המאושר על ידי ה- FDA (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7,000 מחלות נדירות אשר ידוע על הבסיס המולקולרי שלהן (www.OMIM. org) = 4.2%
2018 באפריל: מחקר עולמי שפורסם ב- JAMA מצא טיפול בלונפרניב מאריך את ההישרדות בקרב ילדים עם פרוגריה.
איגוד לונפרניב לעומת טיפול ללא שיעור תמותה בקרב חולים עם תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד, לסלי B. Gordon, MD, PhD; הת'ר שאפל, PhD; ג'ו מאסארו, דוקטורט; ראלף ב. אגוסטינו האב, דוקטורט; ג'ואן ברזייר, מ.ס. סוזן א 'קמפבל, MA; מוניקה אי קליינמן, ד"ר; מרק וו. Kieran, MD, PhD; JAMA, אפריל 24, 2018.
2016 יולי: תוצאות ניסוי משולש
אוקטובר 2014: המסע המופלא של PRF שפורסם בחוות דעת המומחים
במאמר שפורסם ב דעת מומחה שנכתב על ידי המנכ"ל אודרי גורדון והמנהל הרפואי לסלי גורדון. שני מנהיגי ה- PRF דנים בתולדות PRF, ביעדים ובהישגים של PRF, וכיצד תוכניות ה- PRF היו מרכזיות במסע מהטשטוש לטיפול.
* "הקרן לחקר פרוג'ריה: המסע המדהים שלה מעורפל לטיפול" אוקטובר 30, 2014
המחברים כותבים, "תקוותנו כי התיאור של התוכניות והשירותים של PRF העוקבים, יחד עם תיאור כיצד הם עוזרים ל- PRF לבצע את המשימה שלה להציל ילדים עם פרוג'ריה, יסייעו ויעודדו אחרים לנקוט בפעולה דומה למען אוכלוסיות המחלה הנדירות הרבות הזקוקות להתייחסות מיידית. "
מאי 2014: המחקר מגלה כי תרופות לניסוי מגדילות את תוחלת החיים המשוערת בקרב ילדים עם פרוגריה
מחקר זה מראה כי קיימות עדויות לכך שמעכב farnesyltransferase (FTI) יכול להאריך את חייהם של ילדים עם פרוג'ריה לפחות בשנה וחצי. המחקר הראה הרחבה של ההישרדות הממוצעת של 1.6 שנים בשש השנים שלאחר תחילת הטיפול. שתי תרופות נוספות שנוספו בהמשך הניסויים, פרוואסטטין וזולדרונאט, עשויות אף הן לתרום לממצא זה. זוהי העדות הראשונה לטיפולים המשפיעים על ההישרדות למחלה קטלנית זו.
לחץ כאן לקבלת פרטים נוספים.
ההשפעה של מעכבי פרנסילציה על ההישרדות בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה, לסלי ב. גורדון, MD, PhD, ג'ו מאסארו, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., PhD, Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, וו. טד בראון, ד"ר, דוקטורט, מוניקה אי קליינמן, ד"ר, מרק וו. קירן, ד"ר דוקטורט ומשתתפי הניסויים הקליניים פרוג'ריה; מחזור, מאי 2, 2014 (אונליין).
2012 בספטמבר: התגלה פרוגריה ראשונה אי פעם לפרוגריה
התוצאות ניסוי התרופות הקליני הראשון אי פעם בילדים עם פרוג'ריה גילה כי Lonafarnib, סוג של מעכב farnesyltransferase (FTI) שפותח במקור לטיפול בסרטן, הוכיח את עצמו כיעיל עבור פרוג'ריה. כל ילד מציג שיפור באחת או יותר מארבע דרכים: עלייה במשקל נוסף, שמיעה טובה יותר, שיפור מבנה העצם ו / או, והכי חשוב, גמישות מוגברת של כלי הדם. המחקר * מומן ותואם על ידי קרן המחקר פרוגריה.
לחץ כאן לקבלת פרטים נוספים.
* גורדון LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, פלוסקי ג ', קורייאה א', קווין נ ', אולריך נ.ג. PNAS של האקדמיה הלאומית למדעים, 9 באוקטובר 2012 כרך א '. 109 לא. 41 16666-16671
אוקטובר 2011: גישה רומן לטיפול בפרוגריה
ניתן למנוע שחבור חריג בתאי עור מתורבתים של פרוגריה בצורה זו בשנת 2005 (2). עם זאת, לטיפול בחולים יש להעביר את הגיב המעכב בשלמותו לכל רקמות המטופל. לקח עוד שש שנים ועבד בכמה מעבדות לפתח שיטות "מסירה" אלה.
במחקר החדש (1), חסימת החיתוך החריג בעכבר המודל הביאה לתוצאות מרשימות. היו ירידות ברורות בריכוזי פרוגרין בכל הרקמות שניתחו מלבד שרירי השלד, שעלולים להיות בעלי ספיגה מופחתת של חומר החסימה. עכברי המודל סיכמו מחדש רבים מהפנוטיפים של חולי פרוג'ריה, כולל
- אורך חיים מקוצר מאוד (103 ימים בהשוואה ל- 2 שנים עבור עכברים מסוג בר.)
- הפחתת קצב הצמיחה.
- תנוחה לא תקינה עם עקמומיות עמוד השדרה.
- סטיות גרעיניות עמוקות כתוצאה מהצטברות פרוגרין.
- אובדן כללי של שכבת השומן מתחת לעור.
- שינויים עצומים עמוקים.
- שינויים קרדיווסקולריים, כולל אובדן משמעותי של תאי שריר חלקיקי כלי הדם.
- שינויים בריכוזי ההורמונים השונים בפלסמה בדם, כולל אינסולין והורמון גדילה.
אל האני in vivo הדגמת היעילות של הפחתת ייצור הפרוגרין על ידי חסימת השחבור השברירי היא מועמדת חזקה לגישה חדשה וחשובה לטיפול בפרוגריה.
(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejia IC, Quirós PM, et al, Science Translational Medicine, 3: גיליון 106, פרסום מקוון מקוון, 26 באוקטובר (2011).
(2) סקפידי, פ 'ומיסטלי, ט. היפוך הפנוטיפ הסלולרי במחלת ההזדקנות המוקדמת תסמונת הפרוגריה ההצ'ינסון-גילפורד, רפואה טבע 11 (4): 440-445 (2005).
יוני 2011: מחקר במימון PRF מזהה את רפאמיצין כטיפול אפשרי בפרוגריה
חוקרים במכונים הלאומיים לבריאות ובבית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון, MA, פרסמו היום מחקר חדש ב מדע, רפואה תרגומית שעלול להוביל לטיפול תרופתי חדש לילדים עם פרוג'ריה. *
rapamycin היא תרופה שאושרה על ידי ה- FDA אשר הוכח בעבר כי היא מאריכה את חייהם של דגמי עכברים שאינם פרוגריה. מחקר חדש זה ממחיש כי רפאמיצין מקטין את כמות הפרוגרין החלבוני הגורם למחלה בשיעור של 50, משפר את הצורה הגרעינית הלא תקינה ומאריך את אורך החיים של תאי הפרוגריה. מחקר זה מספק את העדויות הראשונות לכך שראפמיצין עשוי להיות מסוגל להפחית את ההשפעות המזיקות של פרוגרין בקרב ילדים עם פרוגריה.
יש בזה סיקור תקשורתי אדיר! לחץ למטה לקישורים לסיפורי מדיה:
בלוג הבריאות של וול סטריט ג'ורנל
קרן המחקר פרוגריה שמחה לספק תאים לפרויקט זה מהפרויקט בנק PRF תאים ורקמותולעזור לממן את המחקר באמצעות שלנו תוכנית מענקים.
מחקר חדש ומלהיב זה מדגים את הקצב המדהים של מחקר הפרוגריה, תוך מתן תובנה נוספת לתהליך ההזדקנות שמשפיע על כולנו.
* "רפאמיצין הופך את הפנוטיפים הסלולריים ומשפר את פינוי החלבון המוטנטי בתאי הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד"
קאן קאו, ג'ון ג'יי גרציוטו, ססיליה ד. בלייר, ג'וזף ר. מווצ'ולי, מייקל ר. ארדוס, דימיטרי קראינס, פרנסיס ס. קולינס.
Sci Transl Med. 2011 יוני 29; 3 (89): 89ra58.
יוני 2011: מחקר פורץ דרך בנושא קשר להזדקנות פרוגריה
CBS חדשות הערב, Wall Street Journal ו אחרים דוח על מחקר חדש
חוקרי המכון הלאומי לבריאות גילו קשר שעד כה לא היה ידוע בין פרוג'ריה להזדקנות. הממצאים מספקים תובנות לגבי הקשר בין החלבון הרעיל הגורם לפרוגריה המכונה פרוגרין ו טלומרים, המגנים על קצות ה- DNA בתוך התאים עד שהם מתבלים עם הזמן והתאים מתים.
תאים המבטאים פרוגרין מאנשים נורמליים מראים סימנים של הצטרפות. DNA בגרעין מוכתם בכחול. הטלומרים נראים כנקודות אדומות.
המחקר * מופיע במהדורה המקוונת המקוונת של ה- 13, 2011, של כתב העת Journal of Clinical Investigation. הוא מסיק שבזדקנות רגילה, הטלומרים קצרים או לא מתפקדים מעוררים תאים לייצר פרוגרין, הקשור לפגיעה בתאים הקשורים לגיל.
"לראשונה אנו יודעים שקיצור הטלומרים והפרעה בתפקודם משפיעים על ייצור הפרוגרין, "אומר המנהל הרפואי של קרן פרוגריה, לסלי ב. גורדון, ד"ר. "לפיכך, שני התהליכים הללו, ששניהם משפיעים על הזדקנות התאית, קשורים למעשה."
מחקרים קודמים הראו כי פרוגרין לא מיוצר רק בילדים עם פרוג'ריה, אלא שהוא מיוצר בכמויות קטנות יותר בכולנו, ורמות הפרוגרין גדלות עם ההזדקנות. באופן עצמאי, מחקרים קודמים בנושא קיצור ותפקוד לקוי של הטלומרים קשורים להזדקנות רגילה. מאז ה- 2003, עם גילוי המוטציה של הגן פרוגריה וחלבון הפרוגרין הגורם למחלה, אחד התחומים העיקריים במחקר התמקד בהבנה האם וכיצד קשורים פרוגריה והזדקנות.
מנהל הקשר של ה- NIH, פרנסיס ס. קולינס, MD, PhD, מחבר בכיר בעיתון, מסר פרי. מחקר זה מדגיש שתובנות ביולוגיות יקרות ערך מושגות על ידי לימוד הפרעות גנטיות נדירות כמו פרוג'ריה. התחושה שלנו מלכתחילה הייתה שלפרוג'ריה היה הרבה מה ללמד אותנו על תהליך ההזדקנות הרגיל. "
מדענים למדו באופן מסורתי טלומרים ופרוגרין בנפרד. אמנם עדיין יש עוד הרבה מה ללמוד על האם קשר חדש זה יכול להוביל לריפוי לילדים עם פרוג'ריה או שמא ניתן ליישם אותם להארכת תוחלת החיים של האדם, מחקר זה מספק עדות נוספת לכך שפרוגרין, החלבון הרעיל שהתגלה באמצעות מציאת המוטציה של הגנים בפרוגריה , משחק תפקיד בתהליך ההזדקנות הרגיל.
*תפקוד לקוי של פרוגרין וטלומרים משתפים פעולה כדי לעורר השתק תאיות בפיברובלסטים תקינים של בני אדם, קאו ואח ', J Clin Invest doi: 10.1172 / JCI43578.
לחץ כאן לקבלת הטקסט המלא של הודעה לעיתונות של NIH.
מאי 2011: התגלתה הסיבה לתסמונת הפרוג'רואיד, ומספקת תובנה נוספת על הקשר של פרוג'ריה להזדקנות
צוות מחקר בראשות חוקר פרוג'ריה ד"ר קרלוס לופז-אוטין מאוניברסיטת אוביידו בספרד נתקלו בשתי משפחות שילדיהם חולים במחלת הזדקנות המואצת שבעבר לא ידועה בדומה לפרוגריה. הילדים לא הראו פגמים בשום גנים שקשורים בעבר למחלות פרוגרואידיות, אך על ידי חקר חלקי "הקידוד" בגנום שלהם, הצוות מצא פגם בגן בשם BANF1. לבני משפחה הסובלים ממחלת הפרוגראויד היו כמויות נמוכות מאוד של החלבון המיוצר על ידי BANF1, ובדומה לאנשים עם פרוגריה, המעטפות הגרעיניות בתאים שלהן היו לא תקינות. החריגות נעלמו בניסויים בתרבית תאים כאשר הגן הפגום הוחלף בגרסה הנכונה. הממצאים פורסמו ב- כתב העת האמריקני לגנטיקה אנושית מאי 2011.
BANF1 מצטרף כעת לקבוצת הגנים הידועים שנראים כמשפיעים על צורות מסוימות של הזדקנות מוקדמת - וזה עשוי להשפיע גם על הזדקנות רגילה.
בשנים האחרונות מדענים הצליחו להבין טוב יותר הזדקנות תקינה ברמה מולקולרית בזכות מחקרים על תסמונות הזדקנות מוקדמות כמו זו כמו גם פרוגריה, שגורמות להתפתחות מוקדמת של מאפיינים הקשורים בדרך כלל לגיל מתקדם, "אמר לופז-אוטין. הוא הוסיף כי המחקר שלו "מדגיש את חשיבות הלמינה הגרעינית להזדקנות האדם וממחיש את התועלת בשיטות החדשות של רצף הגנום לזיהוי הגורם הגנטי למחלות נדירות והרסניות, אשר באופן מסורתי זכו לתשומת לב מוגבלת."
Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. "סדר רצף וניתוח פונקציונלי מזהה מוטציה של BANF1 כסיבה לתסמונת פרוגרידית תורשתית." כתב העת האמריקני לגנטיקה אנושית, מאי 5, 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010
אוגוסט 2010: גורם צמיחה דמוי אינסולין 1 משפר את התסמינים, מאריך חיים בעכבר פרוגריד
ב- 26 באוגוסט, 2010, טרשת עורקים, פקקת, וביולוגיה של כלי הדם פורסם אלקטרונית, לפני הדפוס, את תוצאות המחקר שהשווה בין פרוג'ריה לבין הזדקנות טיפוסית של לב וכלי דם, תחת הכותרת "פתולוגיה קרדיווסקולרית בהוצ'ינסון-גילפורד פרוגריה: מתאם לפתולוגיה של כלי הדם של הזדקנות". המחקר מצא כי פרוגרין, החלבון הלא תקין הגורם לפרוגריה, קיים גם בכלי הדם של האוכלוסייה הכללית ועולה עם הגיל, והוסיף למקרה הגובר שיש הקבלות בין הזדקנות רגילה להזדקנות פרוגריה.
החוקרים בדקו נתיחות שלאחר המוות של חלוקת הלב וכלי חלוקת הפרוגרין בחולים עם פרוג'ריה יחד עם קבוצה ללא פרוג'ריה בין גיל חודש לשנת 97, ומצאו כי פרוגרין אצל אנשים ללא פרוג'ריה עלה בממוצע 3.3 אחוז לשנה בעורקים הכליליים.
"מצאנו קווי דמיון בין היבטים רבים של מחלות לב וכלי דם הן בפרוגריה והן בטרשת עורקים הפוגעות במיליוני אנשים ברחבי העולם", אמר ד"ר לסלי גורדון, מחבר בכיר למחקר ומנהל הרפואה של הקרן למחקר פרוג'ריה. "על ידי בחינת אחת המחלות הנדירות ביותר בעולם, אנו מקבלים תובנה מכרעת לגבי מחלה הפוגעת במיליוני אנשים ברחבי העולם. למחקר המתמשך יש פוטנציאל להשפעה משמעותית על ההבנה שלנו של מחלות לב והזדקנות. "
מחקר זה תומך באפשרות שפרוגרין תורם לסיכון של טרשת עורקים באוכלוסייה הכללית, ומוצא לבדיקה כתכונה חדשה פוטנציאלית המסייעת לחיזוי סיכון למחלות לב.
Olive M, Harten I, מיטשל R, Beers J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, נאבל EG, גורדון LB.
"פתולוגיה קרדיווסקולרית בפרוצ'ריה של האצ'ינסון-גילפורד: מתאם לפתולוגיה של כלי הדם של הזדקנות". ארטיוסקלר טרומב ואסק ביול. 2010 נובמבר; 30 (11): 2301-9; Epub 2010 אוגוסט 26.
מאי 2010: מחקרים באוקספורד מראים כיצד מחקר פרוג'ריה יכול לקדם את ההבנה שלנו לגבי הזדקנות תקינה
מצב זה דומה מאוד לזה שבפרוגריה. שם, פרלמין A (המכונה פרוגרין) שומר על קבוצת הפארנסיל. ואכן, הצעד הראשוני בגרימת המחלה הוא כישלון הסרת קבוצת הפארנסיל. כשל זה קורה מכיוון שהמוטציה של פרוג'ריה גורמת למחיקה של החלק של פרלמין A הדרוש ל- FACE 1 כדי לאגד ולהסיר את קבוצת הפארנסיל. לפיכך, הסיבה לפגמים בהזדקנות ובפרוגריה זהה: FACE1 לא יכולה לעשות את עבודתה.
ידוע מזה שנים כי מעכבי פרנסיל טרנספרז (FTI) מעכבים (ויכולים להפוך) את קיומם של סמנים גרעיניים של מחלה בתאי פרוג'ריה. כעת, Shanahan et al מצאו כי FTIs מעכבים את הופעתם של סמנים גרעיניים דומים בתאים מאנשים רגילים בגילאים. FTIs נמצאים כיום בשימוש בניסויים קליניים בפרוג'ריה ושנאהן ואח 'מציינים כי ניסויים קליניים אלה "ישפכו אור נוסף על הפוטנציאל הטיפולי של תרופות אלו לטיפול בהזדקנות."
המחקרים המתוארים במאמר זה הם הדוגמה הטובה ביותר עד כה לאופן שבו מחקרים על פרוג'ריה מגדילים את הבנתנו לגבי הזדקנות תקינה.
תקליטור Ragnauth, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al. "Prelamin A פועל להאצת הזדקנות תאי שריר חלקים והוא סמן ביולוגי חדשני להזדקנות כלי הדם האנושיים." תפוצה: 25 במאי 2010, עמ '2200-2210.
2010 באפריל: עדויות נוספות לכך שבפרוג'ריה, נוכחות קבוצת פרנסיל במולקולת הפרוגרין אחראית לתסמיני המחלה.
דייויס ועמיתים לעבודה הכינו עכבר דגם חדש שהפרלמין A שלו, בניגוד לפרלמין A RD, אינו מוגזם לפרוזילציה, אך אכן שומר על רצף חומצות האמינו 15 שבדרך כלל נסגר בדרך לסינתזה של למין A. בעכבר זה אין תסמינים פרוגראידים, מה שמצביע על כך כי ב- RD, כמו גם בפרוג'ריה, נוכחות קבוצת farnesyl ולא שינוי ברצף חומצות האמינו, אחראית לתסמיני המחלה.
DaviesBS, Barnes RH 2nd, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, SG SG Young, Fong LG,
"הצטברות של פרלמין A לא-פרנסילציה גורמת לקרדיומיופתיה אך לא לפרוגריה", הומול מול. 2010 אפריל 26. [Epub לפני ההדפס]
2010 בפברואר: הוכחות נוספות FTIs מספקות השפעות מועילות באמצעות פרנסילציה של פרוגרין
החוקרים העריכו את האפשרות שההפחתה של מחלת פרוגראויד על ידי מעכב farnesyltransferase (FTI) במודל עכבר של פרוגריה נובעת מההשפעה של התרופה על farnesylation של חלבונים שאינם פרוגרין. הם בנו עכבר שיצר פרוגרין שלא היה מעוצב, אך לא פרוגרין בעל פרנסילציה. עכבר זה פיתח גם פנוטיפים של מחלות דמויי פרוגריה, אך ה- FTI לא שיפר אותם. תוצאה זו מצביעה על כך שהתרופה אינה פועלת על ידי עיכוב חלבונים שאינם פרוגרין; זה בטח פועל על Farnesylation של פרוגרין, הצעד הביוכימי שלא קיים במודל שנבדק.
Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, Young SG, Fong LG. "הערכת יעילותם של מעכבי חלבון farnesyltransferase במודלים של עכברי פרוגריה."
J Lipid Res. 2010 פברואר; 51 (2): 400-5. Epub 2009 אוקטובר 26.
אוקטובר 2009: האמנויות פוגשות את המדעים בסיפור כפתור בנג'מין
מלוני ו.ג'יי, "תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוג'ריה: הצגתו בסיפורו הקצר של פ. סקוט פיצג'רלד 'המקרה המוזר של בנג'מין באטן' והגילוייו בעל פה."
ג'יי דנט. מילואים 2009 אוקטובר 88 (10): 873-6
מאי 2009: המאמר פורץ דרך חדשה על השפעת HGPS על תפקודי הסלולר.
בעבר הוכח כי HGPS משפיע על פונקציות תאיות יסודיות רבות הכוללות שכפול, ביטוי גנים ותיקון DNA. בוש ועמיתים לעבודה הוסיפו את הובלת החלבונים מהציטופלסמה לגרעין לרשימה זו. כל החלבונים מסונתזים בציטופלזמה, ואלו שבסופו של דבר נמצאים בגרעין צריכים לעבור את הממברנה הגרעינית. ההובלה מתבצעת דרך תעלות בקרום הגרעיני המכונה "נקבוביות גרעיניות". חלבונים רבים גדולים מכדי שפשוט יתפזרו דרך נקבוביות הגרעין, אך "יובלו" דרכם על ידי חלבונים מיוחדים שהתפתחו למטרה זו. במאמר זה נמצא כי התאים המבטאים את הגן המוטנטי האחראי ל- HGPS הפחיתו את הובלת החלבונים לגרעינים על ידי מדידה ישירה.
בוש א ', קיאל ט, הופל WM, ווהנרט מ', הובנר ש. "יבוא חלבון גרעיני מצטמצם בתאים המבטאים מוטציות למינציה A של גרעיני למעטפת A." סגירת תא סלולרי. 2009 מאי 11.
2009 באפריל: קישור פרוגריה והזדקנות רגילה: תובנות חדשות
→ מתן מבנה וארגון: ארכיטקטורה גרעינית ושלמות הגנום
→ נזק לדנ"א ותיקונו השתבשו
→ ישנים ומעבר לתיקון מדכאי הגידולים וההשתנות התאית, ו
→ התחדשות וחידוש: ביולוגיה של תאי גזע. התחדשות וחידוש: ביולוגיה של תאי גזע.
המאמר מדגיש את הדרכים בהן ההתקדמות האחרונה בחקר מחלות פרוגראואידיות נותנת תובנה לגבי תפקודים תאיים בסיסיים כמו גם הזדקנות.
Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, "מהאדירים ביותר לשכיחים ביותר: תובנות מסינדרומים פרוג'רואידים על סרטן העור והזדקנותו." Journal of Dermatology חקירתית (2009 אפריל 23), 1-11
2009 באפריל: מענקי מחקר שנערכו ב- PRF מקדישים שיטה חדשה לחקר פרוגרין בתאים
ניסויים קודמים עם תאי פיברובלסט מחולי פרוג'ריה הראו כי הנזק שנגרם על ידי המוטציה הוא תחילה תוצאה של פעולה על ידי הצורה המשתנה של למין A, המכונה פרוגרין. אולם הפרשנות של ניסויים אלה יכולה להיות קשה בתרבות למספר משתנים של דורות. Fong et. al. הקימו מערכת ניסוי בה כמות הפרוגרין ב טיפוס פראי ניתן להגדיל או להפחית תאים. שיטה זו תאפשר לחוקרים למיין את ההשפעות הישירות של פרוגרין מתופעות משניות, ובכך לקדם את המחקר של מנגנונים סלולריים המובילים לפתופיזיולוגיה של תאי פרוגריה.
הפעלת סינתזה של פרוגרין, הפרלמין המוטנטי A בתסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד, עם אוליגונוקליאוטידים אנטיסנסיים. (מאמר PubMed) Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, SG SG Young, "הפעלת הסינתזה של פרוגרין, הפרלמין A המוטנט בתסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד, עם אוליגונוקליאוטידים אנטיסנסיים. " הומול מול. 2009 אפר 17.
דרס. פונג וצעירים מומנו בעבר במענקים של הקרן לחקר פרוג'ריה.
2009 בינואר: כימות ביטוי הגנים של פרוג'ריה בתאים נורמליים ופרוגריה על ידי טכניקה חדשה וחזקה.
הצוות השבדי מוצא הצטברות של RNA פרוגרין בתאים נורמליים ככל שהם מתבגרים
פרוגרין הוא החלבון החריג שגורם לפרוגריה. בשנים האחרונות מספר קבוצות מחקר מצאו כי תאים נורמליים מייצרים גם פרוגרין, אך הרבה פחות מתאים של ילד עם פרוגריה. יתרה מזאת, כמות חלבון הפרוגרין בתאים נורמליים גדלה ככל שהם מתיישנים במעבדה. תוצאות אלה ביססו קשר ישיר ברמה התאית בין פרוג'ריה להזדקנות רגילה.
ד"ר מריה אריקסון, מחברת מציאת הגן לפרוג'ריה ב- 2003, המציאה כעת טכניקה חדשה וחזקה למדידה כמותית של הביטוי של הגן פרוגריה. המעבדה של ד"ר אריקסון במכון קרולינסקה בשוודיה השתמשה בטכניקה למדידת כמות ה- RNA של פרוגרין בתאים נורמליים וגם בתאים פרוגריה. RNA היא מולקולת התוכנית בתאים שלנו לייצור חלבון. הקבוצה השבדית מצאה שתאים נורמליים וגם תאי פרוג'ריה מייצרים כמויות גדולות וגדולות יותר של RNA פרוגרין ככל שמתבגרים. התוצאה של אריקסון מעלה כי אות ה- RNA לייצור פרוגרין נבנה במהירות בתאים של ילדים עם פרוג'ריה, ונבנה לאט לאורך כל חיינו בכולנו.
ממצאים חדשים אלה מחזקים את ההבנה שלנו לגבי הקשר בין הזדקנות רגילה לפרוגריה. בנוסף, הטכנולוגיה החדשה צפויה להיות בשימוש נרחב בניסויים המטפלים במנגנון פעולת הפרוגרין.
רודריגז S, קופד'ה F, Sagelius H ו- Erikson M. "הביטוי המוגבר של תסמונת הפרוגריה ההוצ'ינסון-גילפורד קטעה את תמליל הלמין A במהלך הזדקנות התאים". כתב העת האירופי לגנטיקה אנושית (2009), 1-10.
אוגוסט ואוקטובר 2008: האם פרוגריה הפיכה? שני פרסומים אחרונים מראים ש- FTI וטיפול גנטי עשויים לעשות בדיוק את זה!
שני מחקרים נפרדים מראים כי פרוג'ריה הפיכה במערכת הלב וכלי הדם ובעור של דגמי עכברים. הניסויים היו משמעותיים באי טיפול בעכברים עד שביטאו תסמיני פרוגריה, ואילו מרבית המחקרים הקודמים החלו בטיפול לפני שפרוגריה נראתה לעין. ייצור פרוגרין (החלבון המזיק המיוצר מגן פרוג'ריה) היה מעוכב על ידי טיפול במעכב פרנסיל טרנספרז (FTI) או על ידי כיבוי הגן. בשני המקרים העכברים חזרו לתנאים רגילים או כמעט תקינים. תצפיות אלה מספקות ראיות מעודדות לניסוי הקליני הנוכחי של FTIs עבור פרוג'ריה.
בתצוגה מדהימה של התקדמות עם תרופת ה- FTI - המשמשת כיום בתכשיר ניסוי תרופות קליני פרוגריה ראשון אי פעם - צוות המחקר של ד"ר פרנסיס קולינס במכון הלאומי לבריאות * מצא כי FTI מונע ואף הופך את ההשפעה ההרסנית ביותר של פרוג'ריה בעכברים: מחלות לב וכלי דם. "" נדהמנו מכך [התרופה] עבדה כל כך טוב ", אומר פרנסיס קולינס, גנטיקאי ומנהל לשעבר של המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי, שהיה מחבר בכיר של צוות המחקר שזיהה את המוטציה הגנטית פרוג'ריה בשנת 2003. "לא זו בלבד שתרופה זו מנעה מעכברים אלו לפתח מחלות לב וכלי דם, היא הפכה את הנזק בעכברים שכבר חלו במחלה. "
עכברי פרוג'ריה מפתחים מחלות לב המראות את אלה של ילדים הסובלים מפרוג'ריה. החוקרים מצאו כי ה- FTI הצליח שניהם למנוע התפתחות של מחלות לב במידה מסוימת כאשר עכברים מטפלים מאז גמילתם, ולהפוך חלקית מחלה שהוקמה כאשר טיפלו בעכברים החל מגיל 9 חודשים. "אחד הדברים הבולטים מנקודת המבט שלי היה היכולת להפוך מחלות," אמר קולינס, וזה קריטי בהתחשב בכך שפרוגריה בדרך כלל לא מאובחנת בלידה, אלא רק כשילדים מתחילים להראות סימפטומים, כאשר חלק מהנזק כבר היה בוצע.
"אם נמצא כי לתרופות אלה השפעות דומות אצל ילדים, הדבר עלול לסמן פריצת דרך משמעותית לטיפול במחלה הרסנית זו," אמר ד"ר נבל, NHLBI, שהיה מחבר משותף למחקר. "בנוסף, ממצאים אלה שופכים אור על התפקיד הפוטנציאלי של תרופות מסוג FTI לטיפול בצורות אחרות של מחלות עורקים כליליות."
צפו בכתבה ב סיינטיפיק אמריקן, "תקווה חדשה לפרוגריה: תרופה למחלות הזדקנות נדירות", בשעה https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease וההודעה לעיתונות של NIH בשעה https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm
* קאפל, et. al, "מעכב farnesyltransferase מונע הן את הופעתה והן את ההתקדמות המאוחרת של מחלות לב וכלי דם במודל עכבר פרוגריה." הליכי האקדמיה הלאומית למדעים, כרך א ' 105, לא. 41, 15902-15907 (אוקטובר 14, 2008)
במחקר שני שהתפרסם ברשת בכתב העת Journal of Medical Genetics **, צוות המחקר של ד"ר מריה אריקסון במכון קרולינסקה בשוודיה יצר מודל עכבר נוסף של פרוגריה עם הפרעות בעור ובשיניים. העכברים מהונדסים גנטית כך שניתן יהיה לכבות את המוטציה של פרוגריה בכל עת. ברגע שהמחלה הייתה ברורה, הגן לפרוג'ריה כובה. לאחר 13 שבועות כמעט ולא ניתן היה להבדיל בין העור לעור רגיל. מחקר זה מראה כי ברקמות אלה ביטוי המוטציה של פרוגריה אינו גורם נזק בלתי הפיך וכי היפוך המחלה אפשרי, מה שנותן הבטחה לטיפול בפרוגריה.
** אריקסון, et. אל., "פנוטיפ הפיך במודל עכבר של תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה." י. ג 'אנט. פורסם באינטרנט 15 אוגוסט 2008; doi: 10.1136 / jmg.2008.060772
לרכישת מאמר זה, עבור אל: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1
עדויות נוספות לקשר בין פרוג'ריה להזדקנות רגילה ומחלות לב
מחקרי קאפל ואריקסון המרגשים הללו מראים כי מעבר לפרוג'ריה, לתוצאות אלה יש פוטנציאל להועיל לכל החולים במחלות לב וכלי דם. חוקרים גילו כי החלבון הרעיל האחראי על פרוג'ריה מיוצר למעשה ברמות נמוכות אצל כל בני האדם, ואולי מצטבר ככל שאנו מתבגרים. לפיכך, על ידי חקר הילדים הנדירים הללו, אנו יכולים לקדם את הבנתנו לגבי מנגנון עיקרי של הזדקנות אנושית - ואולי למצוא דרכים חדשות להאט את התהליך.
אביב 2007: הבהרה של הסדנה המדעית של קרן המחקר פרוגריה 2007: התקדמות במדע התרגום
2006: Progeria 101 / שאלות נפוצות
2004: מוטציה של הגנים גורמת לשינויים מתקדמים במבנה התא אצל ילדים עם פרוגריה מוטציה של הגנים גורמת לשינויים מתקדמים במבנה התא אצל ילדים עם פרוגריה.
2003: זיהוי הגנים נותן תקווה לילדים עם פרוגריה
הרשמה
בשביל שלנו
עלון!
אנחנו ביחד
WILL
מצא את התרופה!
