Жауап: PK / PD зерттеулерінде жүрек, қолқа және бүйректе 100% биожетімділігі көрсетілген. Бүйрек - бұл гистологиялық зерттеу және PK / PD деректері негізінде жинақталуға болатын жалғыз тін. SRP-2001 дозасын бір рет енгізу PPMO-ның жүректен тез тазарғанын (2 сағат ішінде), аортадан 4 сағат ішінде тазартылғанын, бірақ 48 сағаттық уақытқа дейін бүйректе сақталғанын көрсетті. Сандық ddPCR осы уақытқа дейін тексерілген теріні қоспағанда (аорта, жүрек, бүйрек, бауыр, квадрицепс, сүйек) барлық тіндерде G608G криптикалық сплиттің тежелу белсенділігін көрсетті, дегенмен белсенділігі матаға байланысты әр түрлі болды.

Фрэнсис, Майк және Уэйн

Жауап:Сұраққа қатысты, шынымды айтсам, мен бұл сұрақтың жауабын білмеймін. Ересек ересек адамда біз қақпақша кальцификациясының дәрежесін Mg / Ca қабылдауымен байланыстырмаймыз, ауыр кальцификация басқа факторларға байланысты болуы мүмкін.

Доктор Пинак Шах

Жауап: Мен доктор Шахтың пікірімен келісемін. Мүмкін, HGPS-те клапанды кальцификациялаудың себептері егде жастағы науқастарда кездесетін жағдайдан өзгеше болуы мүмкін. Менде Ca және Mg метаболизмі туралы білім жоқ.

Доктор Франческо Мусумечи

Жауап: Ламин A / C нөл (Лмна^{- / -}) тінтуір моделі жүрек қызметін жоғалтуымен бірге жүретін DCM дамытады. Сонымен қатар, бұл тышқандар жүрек өткізгіштігінде және кең жүрек фиброзында және 5-8 аптасында ерте өлім ақауларын көрсетеді (Огюст және басқалар, 2018; Фрок және басқалар, 2012; Салливан, 1999). Алайда тышқан модельдерінде тек Lamin A (Fong және басқалар, 2006) немесе ламин С (Coffinier және басқалар, 2010) жетіспейді, олар жүрек ақауларын көрсетпейді және қалыпты өмір сүреді.

Әдебиеттер тізімі:
Огюст, Г., Гурха, П., Ломбарди, Р., Коарфа, С., Уиллерсон, Дж., Мариан, AJ (2018). Жүректегі FOXO транскрипциясының белсенді факторларын тоқтату ламинопатиялардың тышқан моделінде тіршілік етуді ұзартады. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

Coffinier, C., Jung, HJ, Li, Z., Nobumori, C., Yun, UJ, Farber, EA, Davies, BS, Weinstein, MM, Yang, SH, Lammerding, J., Farahani, JN, Bentolila, LA, Fong, LG, & Young, SG (2010). Ламин А-ның тікелей синтезі, преламинді өңдеуді айналып өтіп, фибробласттарда пішінсіз ядролар тудырады, ал тышқандарда патология анықталмайды. Биологиялық химия журналы, 285(27), 20818-20826. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

Fong, LG, Bergo, MO, Young, SG, Fong, LG, Ng, JK, Lammerding, J., Vikers, TA, Meta, M., Coté, N., Gavino, B., Qiao, X., Chang , SY, Young, SR, Yang, SH, Stewart, CL, Lee, RT, Bennett, CF, Bergo, MO, & Young, SG (2006). Преламин А және ламин А ядролық ламинада таратылатын сияқты. Клиникалық зерттеулер журналы, 116(3), 743-752. https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

Frock, RL, Chen, SC, Da, D., Frett, E., Lau, C., Brown, C., Pak, DN, Wang, Y., Muchir, A., Worman, HJ, Santana, LF, Ladiges, WC, Rabinovitch, PS, & Kennedy, BK (2012). А ламинінің кардиомиоцитке тән экспрессиясы Lmna - / - тышқандарындағы жүрек қызметін жақсартады. PLOS ONE, 7(8), 1-9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

Салливан, Т. (1999). А типті ламиндік экспрессияны жоғалту бұлшықет дистрофиясына әкелетін ядролық қабықтың тұтастығын бұзады. Жасуша биологиясы журналы, 147(5), 913-920. https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

Сұрақ: Том Мистелиден: жануарларда лонафарниб + тозилизумабты емдеу қанша уақытқа созылды?
Жауап: Біз 22-ші аптадан 30-шы аптаға дейін гетерозиготалы жануарларда алдын-ала эксперимент жасадық. Тоцилизумабпен бұрын байқалған салмақтың өсуіне әсерін бағалау үшін осы уақытқа назар аударғымыз келеді.

Сұрақ: Сгонзалодан: Джованна мен Сэмми туралы әдемі оқиға !!! Тоцилизумабпен емдеудің қандай да бір жанама әсерлерін көрдіңіз бе? Немесе прогерия тышқандарында жетілдірілмеген фенотиптер бар ма? Доктор Джованна Латтанциге: Сұрақ: Том мистелиден: жануарларда лонафарниб + тозилизумаб емдеу қанша уақытқа созылды?
Жауап: Рахмет Сусана. Жоқ, біз токилизумабтың жанама әсерін көрмедік. Зерттелген фенотиптердің арасында (кифоз, май тіндерінің дистрофиясы, шаш пен тері ақаулары, қозғаушы белсенділік, қолқаның зақымдануы және миокард гипертрофиясы) кешіктірілді / жақсартылды.

түсініктеме: МАРИ ГЕРХАРД-ХЕРМАНнан: АҚШ-та ревматолог ауруы мен васкулит кезінде қолданылады
Жауап беру: Васкулитті қолдану туралы қызықты ақпарат үшін Мариға рахмет.

түсініктеме: PC stefano компаниясынан: Тоцилизумаб сонымен қатар Жапонияда Castleman ауруын иммунодепрессивті әсері жоқ емдеу үшін мақұлданған
Жауап беру: Осы ақпарат үшін Стефаноға рахмет.

Сұрақ: Delphine Larrieu-ден: HGPS жасушаларында / HGPS тінтуірлерінде прогерининмен емдеу кезінде ДНҚ-ның зақымдануының төмендеуін көресіз бе?
Жауап: ДНҚ-ны қалпына келтіруге байланысты гендер (BRCA1, Rad51 және т.б.) прогерининмен емдеуден кейін өзгергенін байқадық.

Сұрақ: Дельфин Ларриуден: Вернерде прогеринин қалай жұмыс істейді
Мен білетін синдром - прогеринді білдірмейді? Молекуланың басқа мақсаттары бар ма?
Жауап: WS жасушалары әдеттегідей аз мөлшерде прогерин түзе алады
жасушалар. Біз WS жасушаларында прогренин экспрессиясын mRNA деңгейінде байқадық.
Біздің ойымызша, WRN ақуызы прогеринді тежеу ​​үшін жұмыс істей алады. Алайда,
WS пациенттерінің жағдайы, өйткені WRN ақуызы жоқ, прогериннің экспрессиясы
20-30 жаста болады деп ойладым, бұл қалыпты жастағы адамдарда байқалады
адам.

Сұрақ: Боб Бишоптан: Прогеринин байланыстыратын жер биохимиялық тұрғыдан анықталған ба немесе
құрылымдық тұрғыдан? Қосымша қосылыстар табуға арналған биохимиялық талдау бар ма
осы механизммен?
Жауап: Біз биотин-авидинді моншақтардан төмен түсіретін талдау жүргіздік және бақылаулар жасадық
перогерининнің прогестеринмен, бірақ А ламинмен емес, ламинмен өзара әрекеттесуі
B, p53 немесе изумин.
Сондай-ақ, біз қосымша қосылыстар табуға болатын Elisa талдауын жасадық
болжамды прогерин / ламин А-мен байланыстыратын тежегіштер болуы керек. Прогерин рекомбинантты ақуыз химиялық кітапханамен және А ламинімен дәйекті түрде инкубацияланды.
Алайда, прогеринин химиялық құрамдағы ең тиімді химиялық зат болды
кітапхана.

Сұрақ: Джон Куктан: Үлкен прогресс доктор Ким. Прогеринин төмендейді ме?
цитокиндердің SASP секрециясы?
Жауап: Прогерининнің IL6 және IL8 экспрессиясын төмендетуі мүмкін екенін байқадық
HGPS жасушалары.

Сұрақ: Сюзан Майклистен: прогеринин зерттеушілерге қол жетімді ме?
Жауап: Әрине, егер сіз сұрасаңыз, ол қол жетімді.

Сұрақ: Томас В Гловерден: Мен оны сағынған болармын, бірақ ол не деп ойлайсыз?
Вернер синдромының тиімді әсеріне жауап беретін механизм?
Жауап: WS пациенттерінен шыққан жасушалар да аз мөлшерде прогерин шығарады
егде жастағы адамдардан алынған қалыпты жасушалар сияқты. Прогеринин де болуы мүмкін
прогестериннің экспрессиясын төмендету арқылы WS жасушаларында тиімді.

Жауап: Сұраққа рахмет: Жоқ, қабыну емес. Ішінара қабынумен байланысты, біз осы жобада макрофагтарды зерттеп, нокаутқа ұшырағанын анықтадық Icmt макрофагтың холестеринді ағыны жоғарылайды, ол базальды, сонымен қатар ApoAI және HDL-ынталандырады. Бұл әсер бір уақытта in vivo кері холестеринді тасымалдаудың жоғарылауымен байланысты болғандықтан, біз анықтағымыз келеді Icmt ингибирлеу атеросклероздың дамуын төмендетеді.

Сұрақ: Вандрлардан: сіз әртүрлі жастағы HGPS фибробласттарындағы ДНҚ-ны түзетуді (in vitro) көрдіңіз бе және олардың фенотипінің қалыпқа келуін жасушалардың қартайған сайын азаятындығын тексердіңіз бе?
Жауап: Жоқ, біз бірнеше түрлі жастағы пациенттердің фибробласттарындағы түзетулерді қолданған жоқпыз - тек екі түрлі пациенттердің нәтижелері осындай болды.

Сұрақ: Delphine Larrieu-ден: Керемет эффекттер! Гетерозиготалы тышқандарда толық прогеринді КО болады деп күтер едіңіз бе?
Жауап: Бір данадан тұратын тышқанның редакциялау тиімділігі біз қазіргі кезде байқап отырғаннан әлдеқайда көп болады деп күтуге болмайды, өйткені әр прогерин үшін редактордың артық мөлшері болуы керек.

Сұрақ: Андре Монтейро Да Рочадан: Жасушалардың төмен пайызын қайта бағдарламалау бағаналық жасушалардың жұмысын қалпына келтіре алады, бірақ ересек бағаналық жасушалардың сарқылуына әкелуі мүмкін деп ойлайсыз ба?
Жауап: Бізде бұл сұраққа жауап беретін мәліметтер жоқ.

Сұрақ: Мэйден: Кардиомиоцитке ұқсайды, әдемі дақ!
Эбби Бухвалтерден: Sun1 доминанты теріс өрнек барлық LINC кешендерін, соның ішінде Sun2 делдалдығын бұза ма?
Жауап: Ия, бұл in vitro жағдайында NE-дегі барлық несприндерді DNSUN1 арқылы ығыстыруға болатындығы туралы дәлелдер бар.

Сұрақ: Сует Ни Ченнен: AAV9-SunDn ұзақ мерзімді әсер ету механизмі қалай және қандай? сіз LMNA мутант тышқандарына AAV9-Sun1DN неше жасында енгіздіңіз?
Жауап: Біз ламинА-ны жою үшін Cre рекомбиназасын индукциялағаннан кейін бір күн өткен соң DNSUN1 AAV енгіздік. Бізде AAV жеткізген DNSUN1 инъекциядан кейін бір жыл өткен соң кардиомиоциттермен көрінетіні туралы мәліметтер бар. Біз дозаны / уақытты / реакцияны эксперимент жасаймыз, өйткені біз зертханаға оралдық және жеткілікті мөлшерде өзіміздің AAV жасай аламыз.

Сұрақ: Мартин Бергодан, вице-форфорд Коммиттен үшін: Сіз Lmna нокаут тәжірибелерінде жоқ ламин А мен ламин С-нің салыстырмалы үлесі қандай деп ойлайсыз?
Жауап: Мен бұған сенімді емеспін, бірақ Sun1 LaminA-мен өзара әрекеттеседі және HGPS тышқандарындағы үлес барлық LaminA болуы керек (олардан прогерин шығарылады)

Сұрақ: Jcampisi-ден: SUN1 KO немесе hets өлімінің себебі неде?
Жауап: Жақсы сұрақ біз әлі білмейміз, бірақ қазіргі кезде қаңқа бұлшық еттерінің тобына күмәнданамыз Біз өліп жатқан тышқандарға лайықты гистопатологиялық талдау жасауымыз керек

Сұрақ: Том Мистелиден: Колин: сіз Lmna / Sun жануарларындағы стресстік реакциялардың жасушалық жолдарының өзгеруін көрдіңіз бе?
Жауап: Біз бұл тышқандардағы стресстік реакциялардың гендерін / маркерлерін әлі өлшеген жоқпыз

Сұрақ: Дельфин Ларриуден: Сіз HGPS пациенттерінде тек жүректі DNSUN1 көмегімен бағыттауды көздейсіз бе?
Жауап: Бұл серотип пен кардиомиоциттің арнайы промоторын қолдану арқылы мүмкін болады. Бұл эксперименттер қазір аяқталуда

Сұрақ:Юексия Вангтан: Неліктен KO SUN1 гомозиготалы G609G тышқандарына пайдасы аз?
Жауап: Гомозигуза тышқандары Прогеринді көбірек көрсететіндіктен шығар. Гетерозиготалар мен гомозиготалардың реакциялық әсерін біздің генетикалық тәжірибелерімізден байқаймыз

Сұрақ:Ролан Фойзнерден: Сәлем Колин, жақсы әңгіме. HGPS жүйесінде реттелген SUN1 теріс әсері қандай? Роланд
Жауап: MT желісінің LINC кешенімен байланысы артуы мүмкін. Культура жасушаларында күн / несприн экспрессиясының жоғарылауы ядролық орналасуға және жасушалардың миграциясына әсер етеді

Basso және Peraut отбасыларымен кездесу мәртебесі. Сіздің сапарыңызбен бөліскеніңіз үшін рақмет. Сіз шынымен және шабытшысыз!

Сами мен Александраның отбасыларына семинарға қатысқандарыңыз үшін және сіздің шабытты сапарыңызды прогериямен бөліскеніңіз үшін рахмет!

Айгерімнің фантастикалық прогресі көкжиекте мақұлдауымен.

Осы сессияны аптаның соңына дейін созып, талқылауды жалғастыра аламыз ба? (РАХМЕТ, барлығына!) 

Бұл семинар керемет болды. Мен PRF-ті осы үлкен қызметті жүзеге асыруға міндеттілігі үшін құттықтаймын. Бұл семинар мені болашағыма байланысты көптеген біліммен толықтырғаны сөзсіз. Бұл керемет болды. Емдеуді бәріміз бірге табамыз!

PRF кездесулерінде әрдайым қызықты ғылымға таңданамын. Қоғамдық семинардың тәжірибесін осы виртуалды форматта сақтау үшін ұйымдастырушыларға үлкен құрмет!

Барлығыңыз РОК !!! Осы керемет мүмкіндік үшін рахмет, көптеген жылдар бұрын ойланып, енді болашақта өмір сүруге болатын сияқты! Оның бір бөлігі болғаныма қуаныштымын

Доктор Коллиннің гитарасын сағындым. Керемет жұмыс!

Менің ұйымдастырғаныңызға көп рахмет!

Барлығына рахмет және келесі жылы Кембриджде кездескенше !!

 Бізге қосылғандарыңыз үшін барлығыңызға рахмет!