उत्तर: पीके / पीडी अभ्यासांनी हृदय, धमनी आणि मूत्रपिंडामध्ये 100% जैव उपलब्धता दर्शविली आहेत. हिस्टोलॉजिकल परीक्षा आणि पीके / पीडी डेटाच्या आधारे मूत्रपिंड हे एकमेव टिशू होते जेथे संचय करण्याची सूचना होती. एसआरपी -११११ च्या सिंगल डोस प्रशासनाने असे सिद्ध केले की पीपीएमओ वेगाने हृदयातून (२ तासांच्या आत) साफ झाला, hours तासात महाधमनीतून साफ ​​झाला, परंतु मूत्रपिंडात h 2001 तासाच्या वेळेवर टिकला. क्वांटिटेटिव्ह डीडीपीसीआरने जी 2 जी क्रिप्टिक स्प्लिस इनहिबिशन क्रिया दर्शविली आहे जी आतापर्यंत चाचणी केलेल्या त्वचेशिवाय इतर ऊतकांमधे (महाधमनी, हृदय, मूत्रपिंड, यकृत, चतुष्पाद, हाड) असूनही क्रिया ऊतींवर अवलंबून असते.

फ्रान्सिस, माईक आणि वेन

उत्तर:प्रश्नाबद्दल, खरे सांगायचे तर मला या प्रश्नाचे उत्तर माहित नाही. एक सामान्य प्रौढ व्यक्तीमध्ये, परंतु आपण एमजी / सीएच्या प्रमाणात व्हॅल्व्ह्यूलर कॅल्सीफिकेशनची डिग्री सहसंबंधित करत नाही, जड कॅल्सीफिकेशन कदाचित इतर घटकांमुळे होते.

पिनाक शाह यांनी डॉ

उत्तर: डॉ. शाह यांच्या मताशी मी सहमत आहे. वृद्ध रूग्णांमधे एचजीपीएस मधील झडप कॅल्सीफिकेशनची संभाव्य कारणे आपल्यापेक्षा वेगळी आहेत. मला Ca आणि Mg चयापचय बद्दलही माहिती नाही.

फ्रान्सिस्को मुसुमेची डॉ

उत्तर: लॅमिन ए / सी शून्य (Lmna^{- / -}) माउस मॉडेल डीसीएम विकसित करते ज्यामुळे ह्रदयाचा कार्य कमी होतो. शिवाय, हे उंदीर ह्रदयाचे वाहक आणि विस्तृत कार्डियाक फायब्रोसिसमधील दोष दर्शविते आणि वयाच्या 5-8 आठवड्यात अकाली मृत्यू (ऑगस्टे एट., 2018; फ्रॉक एट अल., 2012; सुलिव्हान, 1999). तथापि, माऊस मॉडेल्समध्ये केवळ लमीन ए (फोन्ग इट अल., 2006) किंवा लॅमिन सी (कॉफिनियर एट अल., 2010) नसतानाही ह्रदयाचा दोष दर्शवित नाही आणि त्यांचे आयुष्य सामान्य आहे.

संदर्भ:
ऑगस्टे, जी., गुरहा, पी., लोम्बर्डी, आर., कोर्फा, सी., विलरसन, जेटी, आणि मारियन, एजे (2018). लॅमिओपॅथीजच्या माउस मॉडेलमध्ये हार्ट मधील सक्रिय फॉक्सो ट्रान्सक्रिप्शन घटकांचे दमन. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

कॉफीनिअर, सी., जंग, एचजे, ली, झेड., नोबुमोरी, सी. युन, यूजे, फार्बर, ईए, डेव्हिस, बीएस, वेनस्टाईन, एमएम, यांग, एसएच, लॅमरडिंग, जे., फराहानी, जेएन, बेंटोलिला, एलए, फोंग, एलजी, आणि यंग, ​​एसजी (2010) लॅमिन एचा थेट संश्लेषण, प्रीलॅमिन प्रोसेसिंगला बायपास करून फायब्रोब्लास्ट्समध्ये मिसॅपेन न्यूक्लीला कारणीभूत ठरतो परंतु उंदरांमध्ये शोधण्यायोग्य पॅथॉलॉजी नाही. जर्नल ऑफ बायोलॉजिकल केमिस्ट्री, 285(27), 20818-20826 https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

फोंग, एलजी, बर्गो, एमओ, यंग, ​​एसजी, फोंग, एलजी, एनजी, जेके, लॅमरडिंग, जे., विकर्स, टीए, मेटा, एम., कोटा, एन., गॅव्हिनो, बी, किआओ, एक्स., चांग , एसवाय, यंग, ​​एसआर, यांग, एसएच, स्टीवर्ट, सीएल, ली, आरटी, बेनेट, सीएफ, बर्गो, एमओ, आणि यंग, ​​एसजी (2006) Prelamin एक आणि lamin एक आण्विक पातळ पत्रा मध्ये dispensable असल्याचे दिसून येते. द जर्नल ऑफ क्लिनिकल इन्व्हेस्टिगेशन, 116(3), 743-752 https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

फ्रॉक, आरएल, चेन, एससी, दा, डी. फ्रेट, ई., लॉ, सी., ब्राऊन, सी. लेडीजेस, डब्ल्यूसी, रॉबिनोविच, पीएस, आणि केनेडी, बीके (2012) लामिनेन ए चे कार्डिओमायोसाइट-विशिष्ट अभिव्यक्ती Lmna - / - उंदरांमध्ये ह्रदयाचा कार्य सुधारते. PLoS ONE, 7(8), 1-9 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

सुलिवान, टी. (1999) ए-प्रकारच्या लॅमिन अभिव्यक्तीचे नुकसान अणू लिफाफा अखंडतेशी तडजोड करते ज्यामुळे स्नायू डिस्ट्रॉफी होते. सेल बायोलॉजीची जर्नल, 147(5), 913-920 https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

प्रश्न: टॉम मिस्टेली कडून: जनावरांमध्ये लोनाफर्निब + तोझीलिझुमब किती काळ उपचार होता?
उत्तर: आम्ही आठवड्यात 22 पासून आठवड्यात 30 पर्यंत सुरू असणारे विषम प्राणी मध्ये एक प्राथमिक प्रयोग केला. पूर्वी टॉसिलिझुमॅब सह पाहिले गेलेल्या वजन वाढीवरील परिणामाचे मूल्यांकन करण्यासाठी आम्ही या वेळेच्या चौकटीवर लक्ष केंद्रित करू इच्छितो.

प्रश्न: सिगोनॅझलो कडून: सुंदर कथा जिओव्हाना आणि सॅमी !!! टॉसिलिझुमब उपचारांचा तुम्हाला कोणतेही दुष्परिणाम दिसला? किंवा प्रोजेरिया उंदीर सुधारित नाहीत असे कोणतेही फेनोटाइप? डॉ. जिओव्हन्ना लट्टनझी यांना: प्रश्नः टोम मिसटेली कडून: जनावरांमध्ये लोनाफर्निब + तोझीलिझुमब किती काळ उपचार घेत होता?
उत्तर: धन्यवाद सुझाना नाही, आम्ही Tocilizumab चे कोणतेही दुष्परिणाम पाहिले नाही. परीक्षित फेनोटाइप्समध्ये (किफोसिस, ipडिपोज टिश्यू डायस्ट्रॉफी, केस आणि त्वचेचे दोष, लोकोमोटर अ‍ॅक्टिव्हिटी, महाधमनीचे घाव आणि मायोकार्डियम हायपरथ्रोफी) विलंब / सुधारित होते.

टिप्पणी: मरी गेरहार्ड-हर्मन कडून: अमेरिकेत संधिवात रोग आणि व्हॅस्क्युलिटिससाठी देखील वापरला जातो
प्रत्युत्तर: मरी व्हॅस्कुलायटीसच्या वापरासाठी या रुचीपूर्ण माहितीबद्दल धन्यवाद.

टिप्पणी: पीसी स्टेफानो कडून: टोसिलिझुमबला जपानमध्ये इम्युनोस्प्रेसिव्ह प्रभाव नसलेल्या कॅसलमॅन रोगाचा उपचार करण्यास देखील मान्यता देण्यात आली.
प्रत्युत्तर: या इन्फोससाठी स्टेफॅनो धन्यवाद.

प्रश्न: डेल्फीन लॅरिय्यू पासून: एचजीपीएस पेशी / एचजीपीएस माऊस मॉडेल्समध्ये प्रोजेरिनिन उपचारानंतर कोणतेही डीएनए नुकसान कमी झाल्याचे आपल्याला दिसत आहे?
उत्तर: आम्ही पाहिले की डीएनए दुरुस्ती संबंधित जीन्स (बीआरसीए 1, रेड 51१, इ) प्रोजेनिनच्या उपचारानंतर बदलण्यात आल्या.

प्रश्न: डेल्फीन लॅरिय्यू कडून: वर्नरमध्ये प्रोजेरिनिन कसे कार्य करते
सिंड्रोम - जोपर्यंत मला माहिती आहे - प्रोजेनिन व्यक्त करत नाही? रेणूला इतर कोणतेही लक्ष्य आहे का?
उत्तर: डब्ल्यूएस पेशी सामान्य वृद्धांप्रमाणे अल्प प्रमाणात प्रोजेरिन देखील तयार करू शकतात
पेशी आम्ही एमआरएनए स्तरावर डब्ल्यूएस पेशींमध्ये प्रोजेरिन अभिव्यक्ती पाहिली.
आम्हाला वाटते की डब्ल्यूआरएन प्रथिने प्रोजेरिन रोखण्यासाठी कार्य करू शकतात. तथापि, मध्ये
डब्ल्यूएस रूग्णांच्या बाबतीत, डब्ल्यूआरएन प्रथिने नसल्यामुळे, प्रोजेरिन अभिव्यक्ती होते
20 आणि 30 च्या दशकात उद्भवल्याचा विचार केला जातो, जितका सामान्यपणे वृद्धांमध्ये दिसला जातो
लोक

प्रश्न: बॉब बिशप कडून: प्रोजेरिनिन बंधनकारक साइट बायोकेमिकली परिभाषित केलेली आहे की
रचनात्मकपणे? अतिरिक्त संयुगे शोधण्यासाठी बायोकेमिकल परख आहे का?
या यंत्रणेसह
उत्तर: आम्ही बायोटिन-idव्हिडिन मणी पुल-डाउन परख सादर केली आणि
पेरोजेरिनिनचा विशिष्ट संवाद प्रोजेरिनसह परंतु लॅमिन ए, लॅमिनसह नाही
बी, पी 53, किंवा इमरिन.
आम्ही अतिरिक्त संयुगे शोधू शकण्यासाठी एलिसा परखाही सुगंधित केले
पुटेटिव्ह प्रोजेरिन / लॅमिन ए-बाँडिंग इनहिबिटर व्हा. प्रोजेरिन रिकॉम्बिनेंट प्रोटीन अनुक्रमे रासायनिक लायब्ररी आणि लॅमिन ए सह उष्मायोजित होते.
तथापि, प्रोजेनिनिन हे रसायनातील सर्वात प्रभावी रसायन होते
ग्रंथालय

प्रश्न: जॉन कुक कडून: महान प्रगती डॉ किम. प्रोजेरिनिन कमी करते का?
एसएएसपी साइटोकिन्सचा स्राव?
उत्तर: आम्ही असे पाहिले आहे की प्रोजेरिनिन आयएल 6 आणि आयएल 8 मधील अभिव्यक्ती कमी करू शकते
एचजीपीएस पेशी.

प्रश्न: सुसान मायकेलिस कडून: प्रोजेरिनिन संशोधकांना उपलब्ध आहे का?
उत्तर: आपण विनंती केल्यास नक्कीच ते उपलब्ध आहे.

प्रश्न: थॉमस डब्ल्यू ग्लोव्हर कडून: कदाचित मला कदाचित ते चुकले असेल परंतु आपणास असे वाटते काय आहे
वर्नर सिंड्रोममधील फायदेशीर प्रभावांसाठी जबाबदार यंत्रणा?
उत्तर: डब्ल्यूएस रूग्ण-व्युत्पन्न पेशी देखील लहान प्रमाणात प्रोजेरिन तयार करतात
वृद्ध लोकांकडून घेतल्या गेलेल्या सामान्य पेशी. प्रोजेरिनिन देखील असू शकते
प्रोजेरिन अभिव्यक्ती कमी करून डब्ल्यूएस पेशींमध्ये प्रभावी

उत्तर: प्रश्नाबद्दल धन्यवाद: नाही, प्रति सेकंद जळजळ नाही. अंशतः जळजळपणाशी संबंधित, आम्ही या प्रकल्पातील मॅक्रोफेजचा अभ्यास केला आहे आणि सापडला आहे आयसीएमटी वाढते मॅक्रोफेज कोलेस्ट्रॉल ओहोटी, दोन्ही बेसल आणि अपोएएआय- आणि एचडीएल-उत्तेजित. हा प्रभाव विव्होमधील वाढीव रिव्हर्स कोलेस्ट्रॉल वाहतुकीशी संबंधित असल्याने, आम्ही ते निर्धारित करू इच्छितो की नाही आयसीएमटी मनाईमुळे एथेरोस्क्लेरोसिसचा विकास कमी होईल.

प्रश्न: वान्ड्रेस कडून: आपण वेगवेगळ्या वयोगटातील मानवी एचजीपीएस फायब्रोब्लास्ट्समध्ये (डीटीएनए) सुधारण्याचा प्रयत्न केला आहे आणि सेलच्या वयानुसार ते कमी होते की नाही हे पाहण्यासाठी त्यांच्या फेनोटाइपच्या सामान्यीकरणाची चाचणी केली आहे?
उत्तर: नाही, आम्ही अनेक वेगवेगळ्या वयोगटातील रूग्णांकडून फायब्रोब्लास्टमध्ये सुधारणा करण्याचा प्रयत्न केला नाही - केवळ दोन भिन्न रूग्णांकडून, जे समान परिणाम मिळाले.

प्रश्न: डेल्फीन लॅरिय्यू पासून: आश्चर्यकारक प्रभाव! आपणास विषम-उंदीरमध्ये पूर्ण प्रोजेन केओची अपेक्षा आहे का?
उत्तर: सिंगल-कॉपी माऊसमध्ये, आम्ही सध्या जे साजरा करतो त्यापेक्षा मी संपादन करण्यापेक्षा बर्‍याच वेगळ्या संपादन कार्यक्षमतेची अपेक्षा करू शकत नाही कारण प्रत्येक प्रोजेनसाठी आधीच एडिटिंग एजंटची जास्त प्रमाणात असणे आवश्यक आहे.

प्रश्न: आंद्रे मोंटेयरो डा रोचा कडून: तुम्हाला असे वाटते की पेशींचे कमी टक्केवारी पुन्हा तयार केल्याने स्टेम सेलचे कार्य सुधारू शकते, परंतु प्रौढ स्टेम सेल थकवा येऊ शकतो?
उत्तर: आमच्याकडे असा कोणताही डेटा नाही जो या प्रश्नाचे उत्तर सांगू शकेल.

प्रश्न: मेई पासूनः कार्डिओमायोसाइट, सुंदर स्टेनिंगसारखे दिसते!
अ‍ॅबी बुचवालेटर कडून: सन 1 च्या मध्यस्थीसह, प्रख्यात नकारात्मक सन 2 एक्सप्रेशन्स सर्व एलएनसी कॉम्प्लेक्समध्ये व्यत्यय आणते?
उत्तर: होय या विट्रोचे पुरावे आहेत की डीईएनएसएन 1 द्वारे पूर्वोत्तरातील सर्व नेसप्रिन्स विस्थापित होऊ शकतात

प्रश्न: सूट नी चेन कडून: AAV9-SunDn दीर्घकालीन प्रभाव घेण्यास सक्षम असलेली यंत्रणा कशी आणि कोणती आहे? कोणत्या वयात आपण एएमव्ही 9-सन 1 डीएनला एलएमएनए उत्परिवर्ती उंदीरची इंजेक्शन दिली?
उत्तर: आम्ही लॅमिनाए हटविण्यासाठी क्रे रीकोम्बिनेज ला प्रवृत्त केल्याच्या एक दिवसानंतर DNSUN1 AAV इंजेक्शन दिले. आमच्याकडे डेटा आहे की एएव्हीद्वारे वितरित डीएनएसयूएन 1 व्यक्त केला जात आहे I इंजेक्शन नंतर वर्षानंतर कार्डिओमायोसाइट्स. आम्ही आता प्रयोगशाळेमध्ये परतलो आहोत आणि पुरेशा प्रमाणात आपली स्वतःची ए.ए.व्ही. बनवू शकतो म्हणून आम्ही डोस / वेळ / प्रयोग पुन्हा करीत आहोत.

प्रश्न: मार्टिन बर्गे कडून, व्हायसफॉर्डॅन्डे कोममितेन फॉर फोर्स्किंग: आपल्या लिमना नॉकआऊट प्रयोगांमध्ये अनुपस्थित लॅमिने अ बनाम लॅमिन सीचे सापेक्ष योगदान काय आहे असे तुम्हाला वाटते?
उत्तर: मला याबद्दल खात्री नाही परंतु सन 1 ने लामिनियाशी संवाद साधला आणि एचजीपीएस उंदीरमध्ये हे योगदान सर्व लामिना असणे आवश्यक आहे (ज्यातून प्रोजेरिन घेण्यात आले आहे)

प्रश्न: Jcampisi कडून: SUN1 KO किंवा hets मध्ये मृत्यूचे कारण काय आहे?
उत्तर: चांगला प्रश्न आम्हाला अद्याप माहित नाही परंतु सध्या काही कंकाल स्नायूंच्या गटावर संशय आहे आम्हाला मरणास उंदीरचे सभ्य हिस्टो-पॅथो विश्लेषण आवश्यक नाही

प्रश्न: टॉम मिस्टेली कडून: कोलिन: आपण ल्म्ना / सन प्राण्यांमध्ये सेल्युलर ताणतणावाच्या प्रतिक्रिया मार्गात बदल पाहिले आहेत?
उत्तर: आम्ही अद्याप या उंदरांमध्ये कोणतेही तणाव प्रतिसाद जीन्स / मार्कर मोजले नाहीत

प्रश्नः डेल्फीन लॅरिय्यू पासूनः एचजीपीएस रूग्णांमध्ये तुम्ही फक्त हृदयाला डीएनएसयूएन 1 ने लक्ष्य केले आहे का?
उत्तर: सेरोटाइप आणि कार्डिओमायोसाइट विशिष्ट प्रमोटरचा वापर करून हे शक्य आहे. ते प्रयोग सध्या प्रगतीपथावर आहेत

प्रश्न:युएक्सिया वांग कडून: कोओ एसयूएन 1 चा होमोजीगस जी 609 जी उंदीर वर कमी फायदा का आहे?
उत्तर: शक्यतो कारण होमोजिहाउस उंदीर अधिक प्रोजेरिन व्यक्त करतात. आमच्या अनुवांशिक प्रयोगांमध्ये हेटरोजिगोटीस व होमोझीगोटीजचा प्रतिसाद परिणाम दिसतो

प्रश्न:रोलँड फोइस्नर कडून: हाय कॉलिन, छान चर्चा. एचजीपीएसमध्ये अपग्रेटेड एसयूएन 1 चा नकारात्मक प्रभाव काय आहे? रोलँड
उत्तर: बहुधा एमआयटी नेटवर्कचे लिनक कॉम्प्लेक्सशी संबंध वाढले आहे. संस्कृती पेशींमध्ये वाढलेली सूर्य / नेसप्रिन अभिव्यक्ती अणू स्थिती आणि सेल स्थलांतर प्रभावित करते

बासो आणि पेराट परिवाराला भेटण्याचा मान. आपला प्रवास सामायिक केल्याबद्दल धन्यवाद. आपण खरोखर आणि प्रेरणा आहात!

कार्यशाळेचा भाग बनण्यासाठी आणि प्रोजेरियासह आपला प्रेरणादायक प्रवास सामायिक केल्याबद्दल सामी आणि अलेक्झांड्राच्या परिवाराचे आभार!

क्षितिजावर मंजुरीसह विलक्षण प्रगती ईगर.

आम्ही हे सत्र आठवड्याच्या शेवटी वाढवू शकतो आणि चर्चा चालू ठेवू शकतो? (धन्यवाद, एक आणि सर्व!) 

ही कार्यशाळा अविश्वसनीय होती. मी हा महान क्रिया करण्याची वचनबद्धता बाळगल्याबद्दल PRF चे अभिनंदन करतो. यात काही शंका नाही की या कार्यशाळेने माझ्या भविष्यासाठी मला भरपूर ज्ञान दिले. हे आश्चर्यकारक होते. एकत्रितपणे आपण बरा करू!

पीआरएफ बैठकीत नेहमीच रोमांचक विज्ञानाने प्रभावित. या वर्च्युअल स्वरूपात देखील समुदाय कार्यशाळेचा अनुभव जपण्यासाठी आयोजकांना अनेक गुण!

आपण सर्व रॉक !!! या महान संधीबद्दल धन्यवाद, बर्‍याच वर्षांपूर्वी विचार करत, आता हे भविष्यात जगण्यासारखे आहे! त्याचा एक भाग झाल्याने आनंद झाला

मला डॉ. कॉलिन यांचे गिटार आठवते. चांगले काम!

हे आयोजित केल्याबद्दल माझे मनापासून आभार!

सर्वांना धन्यवाद आणि केंब्रिजमध्ये पुढच्या वर्षी आपणास व्यक्तिशः भेटेल !!

 आमच्यात सामील झाल्याबद्दल सर्वांचे आभार!