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三月2023： 前往西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉的 Ricardo Villa-Bellosta's。 “早衰和血管钙化：饮食和治疗。”

Villa-Bellosta 博士实验室的一个重点研究领域是心血管系统的过度钙化，包括主动脉、冠状动脉和主动脉瓣膜，这在很大程度上决定了 HGPS 患儿的早期死亡率。 先前已在 LmnaG609G/+ 敲入小鼠中分析了 HGPS 中血管钙化的分子机制，表明细胞外焦磷酸盐（钙化的关键内源性抑制剂）严重缺乏。 在这个项目中，我们旨在确定促进或减少 HGPS 中血管钙化和长寿的分子机制，重点关注每天消耗的特定营养素的重要性。 此外，我们计划分析两种新的潜在治疗方法（恢复焦磷酸体内平衡）的功效，这两种方法可以改善 HGPS 小鼠和儿童的生活质量和寿命。 我们计划使用 LmnaG609G/+ 敲入小鼠和主动脉血管平滑肌细胞来分析这些营养素/治疗对体内血管钙化和寿命的影响，无论是单独使用还是与 FTI-lonafarnib 联合使用。

十一月2022： 西班牙马德里康普顿斯大学 Silvia Ortega Gutierrez
“通过小分子降低早衰素水平作为治疗早衰的新方法”

最近的证据表明，导致 Hutchinson-Gilford 早衰综合征（HGPS 或早衰）致命结果的最重要因素是早衰蛋白的积累，这是导致早衰的核纤层蛋白 A 的突变形式。 旨在通过与其 RNA 相互作用或通过执行基因校正来降低早老素水平的遗传方法可显着改善疾病表型。 在这个项目中，我们将通过设计和合成称为蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的小分子来解决早老素的直接还原问题。 这类化合物主要是在过去十年内为其他疾病开发的，能够特异性结合蛋白质并将其标记为蛋白体降解，从而降低其水平。 从我们实验室之前发现的一个命中开始，我们将开展一项药物化学计划，旨在获得在生物活性和药代动力学参数方面得到改进的化合物。 将评估最佳化合物在早衰的体内模型中的功效。

十月2022： 作者 Laurence Arbibe，Institut Necker-Enfants Malades (INEM)，法国巴黎
“揭示 HGPS 生理病理学中加速的肠道老化：一种综合方法”

Arbibe 博士的实验室最近表明，慢性炎症会广泛改变肠道中 pre-mRNA 剪接的质量控制，其结果之一是早老蛋白的产生。 在目前的项目中，她将探索早老素毒性对肠上皮细胞的影响， 监测对干细胞更新和粘膜屏障完整性的影响。 她还将致力于通过实施报告小鼠模型来识别影响 HGPS 中 RNA 剪接的促衰老环境线索 体内 早老蛋白特异性剪接事件的追踪. 总体而言，该项目将解决早衰病对肠道完整性的影响，同时也为科学界提供新资源，用于研究 HGPS 中加速衰老的组织和细胞特异性驱动因素。

1月2022： 致德国慕尼黑工业大学 Karima Djabali 博士：“联合使用两种 FDA 批准的药物治疗 Hutchinson-Gilford 早衰综合征—— Lonafarnib 和 Baricitinib，分别是法尼基转移酶和 JAK1/2 激酶的特异性抑制剂。”

Djabali 博士的项目将在 HGPS 的小鼠模型中测试治疗是否与 Lonafarnib 和 巴瑞替尼， 一种抗炎药，将延缓典型 HGPS 病变的发展，即血管疾病、皮肤萎缩、脱发和脂肪代谢障碍。 她之前的发现将 JAK-STAT 通路与 HGPS 的炎症和细胞疾病特征联系起来。 HGPS 细胞暴露于巴瑞替尼改善了细胞生长和线粒体功能，减少了促炎因子，降低了早老素水平，并改善了脂肪生成。 此外，与单独使用 lonafarnib 相比，使用 baricitinib 和 lonafarnib 可以改善一些细胞表型。

7月2021： Chiara Lanzuolo，Instituto Nazionale Genetica Molecolare，意大利米兰。
“监测 Hutchinson Gilford 早衰综合征药物治疗后基因组结构和功能的恢复” 

Lanzuolo 博士是 DNA 3D 结构领域的专家。 她的小组最近报告说，基因组的细胞特异性三维结构由核层的正确组装保持，并在早衰发病机制中迅速消失。 在这个项目中，她将在早衰小鼠模型上使用尖端技术，专门解决疾病早期阶段发生的分子机制，这些机制允许或加速病理的发生。 此外，她将分析药物治疗后的功能基因组恢复。

7月2021： 西班牙加的斯加的斯生物医学研究与创新研究所 (INIBICA) 的 Mario Cordero。
“炎症小体抑制和多药丸策略在 HGPS 治疗中的作用”

Cordero 博士的项目将探索 NLRP3-炎症小体复合物在早衰症病理生理学中的分子意义，并研究 NLRP3-炎症小体的特异性抑制剂与 lonafarnib 的作用。 他之前的研究结果表明 NLRP3 的可能作用及其抑制对早衰症小鼠模型存活的潜在影响。 他现在将比较单一药物治疗 lonafarnib 与 NLRP3 的特异性抑制剂以及两者的联合治疗，以确定哪种治疗最有效。 该项目的结果有望帮助加速​​早衰症的临床试验，使用两种在人体 2a 期试验中测试的化合物具有良好的效果和耐受性。

7月2020： （开始日期为2020年XNUMX月）致IBMC衰老和非整倍体研究小组Elsa Logarinho，葡萄牙波尔图生物分子研究所 “小分子增强染色体稳定性作为HGPS的治疗策略”

Logarinho博士的项目旨在探索微管（MT）解聚的驱动蛋白13 Kif2C / MCAK（UMK57）的小分子激动剂的作用，以抵消HGPS的细胞和生理特征。 她先前的发现将Kif2C评为基因组和染色体不稳定性的关键因素，两者之间存在因果关系，也被确定为早衰综合征的主要原因。 在细胞水平上稳定早衰染色体的目的是改善整个身体的疾病。

1月2020： 致西班牙马德里国家心血管研究中心（CNIC）的VicenteAndrés博士。 “转基因Lamin C-Stop（LCS）和CAG-Cre尤加坦小型猪的繁殖，用于HGPS尤加坦小型猪的临床前试验”

安德烈斯（Andrés）博士实验室的一个关键研究领域是研究早衰动物的新动物模型。 大型动物模型比人类模型更好地概括了人类疾病的主要特征，从而使我们能够研究心血管疾病和测试疗法。 Andrés博士的模型将在先前由PRF资助的Progeria小型猪新模型的基础上进行改进。 

1月2020： 意大利博洛尼亚CNR分子遗传学研究所Giovanna Lattanzi博士。 “改善早衰症的生活质量：鼠LmnaG609G / G609G模型的首次试验”

Lattanzi博士将探讨早衰症的生活质量，这与慢性发炎状态有关。 使炎症状态恢复正常可能有助于患者接受药理学治疗； 如果他们的健康状况得到改善，他们可以获得更好的疗效并延长寿命。 Lattanzi博士将测试在早衰症小鼠模型中减轻慢性炎症的策略，目的是将结果传递给患者。

1月2020： 致韩国釜山国立大学Bum-Joon Park博士。 “ progerinin（SLC-D011）和lonafarnib对HGPS的作用：体内和体外结合”

Park博士开发了一种名为progerinin的药物，该药物可抑制progerin并抑制小鼠早衰细胞中的疾病。 Park博士现在将研究progerinin与lonafarnib的协同作用。 他将比较单药治疗（lonafarnib）和联合治疗（progerinin和lonafarnib），以确定哪种方法最有效。 如果该药物组合具有低毒性，则可能即将出现早老蛋白和lonafarnib的联合临床试验！

1月2020： 致David R. Liu，博士，理查德·默金（Richard Merkin）博士，默金教授，医疗改革技术研究所所长，化学生物学与治疗科学计划主任，博德学院核心研究所成员兼系主任，研究人员，霍华德·休斯（Howard Hughes）医学院，托马斯·杜德利·卡伯特（Thomas Dudley Cabot）自然科学教授以及哈佛大学化学与化学生物学教授。“ HGPS的基础编辑方法”。

Liu博士的实验室将对新的基础编辑器变体进行测试和验证，以将致病性G608G等位基因纠正回野生型LMNA，开发和生产病毒以将这种编辑器和适当的指导RNA输送到患者来源的细胞中，进行开发和生产。病毒，以提供此编辑器和适当的体内指导RNA，脱靶DNA和脱靶RNA分析，治疗过的患者来源细胞的RNA和蛋白质分析，以及支持所需的其他实验和分析

十月2019： 斯图尔特（Stewart）博士是早衰研究领域经验丰富的研究人员。 在过去的十年中，他的研究集中于laminopathies，这是一种异质性疾病集合，都是由LaminA基因的突变引起的，这些突变会影响衰老，心血管功能和肌肉营养不良。 他和他的同事表明，删除一种名为SUN1的蛋白质可逆转体重减轻并增加早衰样小鼠的存活率。 现在，他将根据这一发现进行药物筛选，检查数千种化学药品中是否有可能破坏SUN1的化学药品，并有可能用作治疗早衰症儿童的新药。  

Finkel博士正试图了解为什么HGPS是部分早衰症，即为什么它似乎对某些组织的影响大于对其他组织的影响。 他对为什么出现血管问题特别感兴趣。 相信该疾病的这种节段性可能是因为有助于组成血管的细胞，即血管平滑肌细胞，与其他细胞类型相比，对早老蛋白表达的反应可能略有不同。 这种差异与另一种称为p62的蛋白质有关，该蛋白质参与自噬的细胞过程。 他认为p62在平滑肌细胞中的行为与其他细胞相比有所不同（在平滑肌细胞中它似乎位于细胞核内），这些差异可能解释了为什么血管在HGPS中存在如此多的问题。 他还认为，可以开发出能够影响p62的药物，并且这些药物可能对治疗HGPS患者有用。

托伦·芬克尔（Toren Finkel）是匹兹堡大学/ UPMC老化研究所所长，以及匹兹堡大学医学系G. Nicholas Beckwith III和Dorothy B. Beckwith转化医学主席。 他获得了1986哈佛医学院的物理学学士学位和医学博士学位。 在麻省总医院内科住院后，他在约翰·霍普金斯医学院完成了心脏病学的奖学金。 在1992中，他作为美国国家心肺血液研究所（NHLBI）的壁内研究计划的研究员加入了NIH。 在NIH期间，他担任过各种职务，包括NHLBI的心脏病学科科长和分子医学中心主任。 他是美国临床研究学会（ASCR），美国医师协会（AAP）的会员，也是美国科学促进协会（AAAS）的会员。 他曾在众多编辑委员会任职，其中包括目前担任 科学。 尽管NIH校内基金主要为他的工作提供支持，但他的实验室得到了埃里森医学基金会和Leducq基金会的资深学者的支持，他目前担任跨大西洋网络研究心脏再生的美国协调员。 他目前的研究兴趣包括自噬，活性氧和线粒体功能在衰老和与年龄有关的疾病中的作用。

心血管变化是早衰患者中主要的死亡原因。 Izpisua Belmonte博士的实验室已经证明，细胞重编程可以使早衰症细胞恢复活力。 他的实验室现在正在使用细胞重编程来改善早衰小鼠模型中的衰老表型，并特别关注心血管系统。 这些发现可能会导致针对早衰症患者的新型治疗方法的开发。

Izpisua Belmonte博士的研究领域专注于对干细胞生物学，器官和组织发育与再生的理解。 他在国际知名，同行评审的知名期刊和书籍章节中发表了350多篇文章。 他因在这些领域的努力而获得了多个著名的荣誉和奖项，包括威廉·克林顿总统奖，皮尤学者奖，美国国家科学基金会创造力奖，美国心脏协会建立的研究者奖以及罗杰·吉列敏·诺贝尔主席。 多年来，他的工作有助于揭示一些同源异型框基因在器官和组织的模式和规范过程中的作用，以及确定决定内部器官的不同细胞类型前体如何沿胚胎左侧空间组织的分子机制。右轴。 他的工作有助于使我们了解高等脊椎动物器官再生过程中涉及的分子基础，人类干细胞向各种组织的分化以及与衰老和衰老相关的疾病。 他研究的最终目标是开发新的分子以及基于特定基因和细胞的治疗方法来治愈影响人类的疾病。

12月2016（开始日期2月1，2017）： 致JimanezDíaz大学医院卫生研究所（西班牙FIIS-FJD）团队负责人Ricardo Villa-Bellosta博士。 “恢复HGPS中正常的焦磷酸盐稳态的治疗策略。”

像HGPS患者一样，Lmna^{G609G / +} 由于机体合成细胞外焦磷酸盐（PPi）的能力受损，小鼠表现出过度的血管钙化。 由于细胞外PPi降解与合成之间的不平衡也可能导致关节软骨和其他软组织的病理性钙化，因此与早老蛋白表达相关的循环PPi的全身性下降可以解释几种HGPS临床表现，包括血管钙化，骨骼和关节异常。 外源性PPi治疗可减少血管钙化，但不会延长Lmna的寿命^{G609G / G609G} 老鼠。 这是由于外源PPi迅速水解至基础血清水平，从而减少了PPi预防其他软组织（例如关节）异位钙化的作用时间。 恢复Lmna中正确的PPi稳态^{G609G / +}使用与细胞外焦磷酸代谢有关的酶的药理抑制剂的小鼠可以改善生活质量和寿命。

Ricardo Villa-Bellosta于2010年在西班牙萨拉戈萨大学获得博士学位。 他的博士研究重点是磷酸盐转运蛋白在血管钙化，肾脏生理和砷的毒代动力学方面的作用。 由于他的工作，他获得了多个奖项，包括非凡博士奖，西班牙皇家医生学院奖和恩里克·科里斯研究奖。 他是美国亚特兰大埃默里大学医学院的访问研究员，在那里他研究了主动脉壁的细胞外焦磷酸（ePPi）代谢。 2012年，他加入了国立心血管研究中心（CNIC，西班牙）担任Juan de la Cierva博士后研究员，致力于研究动脉粥样斑斑钙化和HGPS小鼠血管钙化中的ePPi代谢。 2015年，他移居基米内斯·迪亚兹大学医院卫生研究所（FIIS-FJD，西班牙），以Sara Borrell博士后研究员的身份研究血液透析患者中​​的磷酸盐/焦磷酸盐稳态。 2015年XNUMX月，他获得了FIIS-FJD团队负责人的“ I + D + I年轻研究员”奖学金，以研究ePPi代谢在慢性肾脏疾病和糖尿病中对血管钙化的作用。

HGPS的致病突变会影响laminA。我们最近表征的蛋白AKTIP是细胞存活必不可少的lamin相互作用因子，与端粒和DNA代谢有关。 四个主要观察结果将此新蛋白与HGPS相关联：i）AKTIP损伤概括了细胞中HGPS的特征； ii）AKTIP损伤概括了小鼠的HGPS特征； iii）AKTIP与核纤层蛋白相互作用，并且iv）病人来源的HGPS细胞中AKTIP被改变。 在我们的研究中，我们假设AKTIP复合物充当挑战性DNA复制事件的检查点的假设。 我们期望在HGPS中，此检查点被破坏，从而可能会导致HGPS表型。 我们建议广泛分析体外和小鼠中的AKTIP功能。 我们希望这项研究将通过AKTIP提供有关早衰素和端粒功能障碍之间联系的新见解，以及有关DNA复制障碍作为早衰的潜在驱动机制的信息。 鉴于尚未完全掌握HGPS病因的决定因素和驱动机制的知识，我们认为对新的与Lamin相互作用的参与者如AKTIP的研究将有助于剖析HGPS的机理基础并开辟道路新的治疗策略。

Isabella Saggio在Sapienza大学（意大利罗马）获得了遗传学博士学位。 从1991到1994，她在默克分子生物学研究所（意大利罗马）工作。 从1994到1997，她是IGR（法国巴黎）的欧盟博士后。 在1998中，她回到了Sapienza大学，最初是研究助理，然后是遗传学和基因疗法的副教授。 IS的主要研究兴趣是基因治疗以及端粒和衰老的研究。 IS从2003到2011一直是San Raffaele科学园的成员，自2003以来一直是CNR的一部分，从2016以来一直是意大利的拉美病网络。 IS是意大利国际生物技术网络中Sapienza的代表，协调Sapienza的国际活动，并在2016成立了科学新闻学硕士，以改善研究人员与公众之间的关系（www.mastersgp.it）。 网站上介绍了IS活动： www.saggiolab.com.

我们的目标是在体内测试新的潜在早衰治疗药物。 这个高度合作的项目基于汤姆·米斯泰利（Tom Misteli）实验室中发现的几种候选治疗剂，卡洛斯·洛佩兹·奥丁（Carlos Lopez-Otin）实验室中HGPS动物模型的开发以及艾丽西亚·罗德里格斯·福格拉斯（Alicia Rodriguez-Folgueras）在测试多种化合物中的专业知识。体内环境。

汤姆·米斯泰利（Tom Misteli）是美国国立卫生研究院（NIH）的著名研究员，也是美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心的主任。 他是国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。 他的实验室的兴趣是揭示3D基因组组织和功能的基本原理，并将这一知识应用于开发针对癌症和衰老的新型诊断和治疗策略。 他从英国伦敦大学获得博士学位，并在冷泉港实验室进行了博士后培训。 由于他的工作，他获得了无数奖项，包括赫尔曼·比尔曼奖，威廉·伯恩哈德奖章，查尔斯大学金奖，弗莱明奖，吉安·通杜里奖，美国国立卫生研究院主任奖和美国国立卫生研究院优异奖。 他是许多国家和国际机构的顾问，并在多个编辑委员会任职，包括 细胞，科学 和 PLoS生物学。  他是 总编辑 细胞生物学最新观点。

在这个项目中，我们建议根据我们研究实验室先前确定的成功案例，开发新的异戊二烯半胱氨酸羧甲基转移酶（ICMT）抑制剂，用于治疗Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS或早衰症）。 此命中（UCM-13239）以显着方式抑制ICMT，诱导早老成纤维细胞（LmnaG609G / G609G）中早老蛋白蛋白的错误定位，增加了这些细胞的生存力并促进了所治疗细胞中的生存信号通路。 以该化合物为起点，我们的团队将开展一项药物化学计划（铅和铅优化），旨在从生物学活性和药代动力学参数方面获得改进的化合物。 将评估最佳化合物在衰老的体内模型中的功效。

SilviaOrtega-Gutiérrez在马德里Complutense大学获得博士学位，在药物化学领域的MaríaLuzLópez-Rodríguez教授的指导下工作。 之后，她加入了美国斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）Ben Cravatt教授的实验室，并以富布赖特奖学金（Fulbright Fellowship）从事化学生物学和蛋白质组学领域的研究。 在2008和2012之间，她是Complutense大学有机化学系的Ramóny Cajal学者，并被提升为2013的副教授。 这是她目前担任的职位。

Ortega-Gutiérrez博士感兴趣的领域是药物化学和化学生物学，尤其是内源性大麻素和溶血磷脂酸系统的领域，新治疗靶标的验证以及用于研究G蛋白的化学探针的开发耦合受体。 她的作品发表在著名的期刊上，包括《科学》，《自然神经科学》，《安格万德化学》和《药物化学杂志》，以及已转让给制药行业的专利。 在2011和2016中，她获得了欧洲药物化学联合会的“学术界年轻药物化学家亚军奖”，在2012中获得了西班牙皇家化学学会的“年轻研究员奖”。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种罕见的遗传病，是由 LMNA 该基因的特征是类似于过早衰老的严重症状，包括导致动脉粥样硬化，高血压，心脏肥大和心力衰竭死亡的心血管疾病。 先前在患者和HGPS小鼠模型中的研究表明血管平滑肌细胞逐渐丢失，但是尽管内皮细胞功能受损是血管内皮细胞功能失调的事实，但尚未分析内皮细胞在与HGPS相关的心血管疾病发展中的作用。正常衰老中心血管疾病的主要危险因素。 为了研究心血管衰老病理的分子基础，并研究衰老的血管内皮如何促成HGPS，我们生成了表达HGPS的新型小鼠模型 LMNA 突变基因产物选择性地存在于血管内皮细胞系统中。 我们对小鼠的初步分析显示，与HGPS心血管表型类似，生长迟缓，心脏纤维化增加，心脏肥大，肥大标志物升高以及突变小鼠过早死亡。 在这个项目中，我们将研究分子机制，突变体如何 LMNA 基因产物影响血管内皮细胞，以及如何影响心脏功能。 我们将鉴定突变型内皮细胞和血管中分泌的促动脉粥样硬化成分，并测试该途径如何影响其他组织和细胞。 该项目还将确定血液中与HGPS相关的心血管疾病的潜在生物标志物。 我们的项目首次调查了血管内皮在HGPS中心血管疾病发展中的作用，并将确定新的（促动脉粥样硬化）途径和成分作为诊断和治疗的潜在目标。

Roland Foisner是维也纳医科大学的生物化学大学教授，同时也是Max F. Perutz实验室的副主任。 他在1984的奥地利维也纳技术大学获得生物技术博士学位（技术博士），在维也纳大学任助理然后是副教授，并被任命为医科大学医学生物化学系的正教授。 2002中的维也纳。 1991‐1992他在美国加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯研究所接受了博士后培训。

罗兰·福斯纳（Roland Foisner）是欧洲临床和基础研究人员网络项目EURO-Laminopathies的科学协调员，旨在分析与椎板连接的疾病的分子机制，以开发新的治疗方法。 他是Journal Nucleus的总编辑，在数种细胞生物学期刊的编辑委员会，欧盟项目的科学顾问委员会以及数个国际资助组织的评审小组中任职。 在2007之前，他一直是国际维也纳生物中心博士学位课程的研究生院长，并在许多国家和国际论文委员会中任职。

罗兰·福伊斯纳（Roland Foisner）实验室的研究重点在于核纤层蛋白和核纤层蛋白结合蛋白在核和染色质组织中的动力学和功能，基因表达和信号传导的调控以及从肌肉营养不良到过早衰老的遗传疾病。 他发表了许多重要的同行评审论文，受邀的评论和书籍章节，并在国内和国际会议上举办了许多受邀的研讨会。

心血管变化是早衰患者中主要的死亡原因。 Belmonte博士的实验室基于对早衰症患者产生的诱导性多能干细胞（iPSC）的使用，开发了用于早衰症研究的新颖模型。 他的实验室现在正在使用从这些模型中产生的血管细胞来发现可以改善早衰症人和小鼠模型中心血管变化的新药。 这些发现可能会导致针对早衰症患者的新型治疗方法的开发。

Juan Carlos Belmonte Izpisua博士是The的Gene Expression Laboratories的教授 索尔克生物研究所，美国加利福尼亚州拉荷亚。 他是前董事，并协助建立了 巴塞罗那再生医学中心。 他拥有博士学位。 获得意大利博洛尼亚大学和西班牙瓦伦西亚大学生物化学与药理学博士学位。 他是位于德国海德堡和美国加州大学洛杉矶分校的马尔堡大学欧洲分子生物学实验室（EMBL）的博士后研究员。

其他人最近的一项研究[Gabriel等，2015， 老化细胞 14（1）：78-91]表明异硫氰酸盐萝卜硫烷（一种花椰菜中的植物化学物质）提高了早衰症患儿培养细胞的生长速率，并增加了与该综合征相关的多种生物标志物。 我们对可食用植物中异硫氰酸酯的研究表明，与百余种密切相关的化合物中的某些应具有较宽的治疗范围（有效浓度与毒性浓度之间的范围），并且可能比萝卜硫烷具有更低的有效浓度。 我们将检验这个假设。

我们最近发现了可通过化学文库筛选来阻止progerin和Lamin A / C之间相互作用的新型化学物质。 在产生早衰素的小鼠模型中（姆纳^{G609G / G609G}），我们的化学药品（JH4）可以延长寿命并改善衰老表型，包括增加体重，增加肌肉力量和器官大小。 尽管JH4在 姆纳^{重量/ G609G}老鼠，它只能延长4周 姆纳^{G609G / G609G} 小鼠的寿命，表明JH4效果尚不足以在现阶段用作早衰综合症的治疗药物。 另外，应进行JH4效果的改善。 为此，我们将进行一些改善JH4效果的试验。 首先，我们将修改我们的化学品更亲水的形式。 实际上，JH4疏水性很强，这是我们不能增加剂量的原因之一。 关于这一点，我们已经获得了亲水化合物（JH010），具有与JH4相似的细胞作用。 确实，我们最近的结果表明，将JH4（从10 mg / kg增加到20 mg / kg）可以延长从16周（经载体治疗）到24周（实际上，注射20 mg / kg的小鼠）的寿命活）。 为了改进这种化学物质，我们生成了JH010衍生物并检查了生物学效果。 其次，我们将制造可更有效地将JH010递送至全身的纳米粒子。 实际上，这项工作已经开始。 通过这两种方法，我们将获得与JH4相关的改进化学品，并将在 姆纳^{G609G / G609G} 小鼠模型（寿命，组织学分析，毒性，药效动力学以及药代动力学）。 通过这些研究，我们希望提供在小鼠模型以及HGPS儿童中治疗HGPS的最佳方法。

朴博士在高丽大学获得癌症生物学博士学位。 他在韩国国立卫生研究院（KNIH）和首尔国立大学进行了博士后研究。 自2006以来，他就职于釜山国立大学。 现在，他是分子生物学系主任。 他的研究重点是识别疾病特异性信号网络（癌症，HGPS，Werner综合征），并寻找可以阻止与疾病相关的蛋白质与蛋白质相互作用的新型化学物质。

在患有早衰症的儿童中，血管老化非常快。 这会导致导致心脏病和中风的血管疾病。 我们打算开发一种可逆转这些儿童血管衰老的疗法。 以前我们已经表明，可以通过用编码端粒酶的修饰信息RNA（mmRNA）处理衰老的人类细胞来使其恢复活力。 端粒酶是一种延伸染色体上端粒的蛋白质。

端粒就像鞋带的尖端。 它们将染色体固定在一起，端粒对于染色体的正常功能是必需的。 随着细胞的衰老，端粒变短，并且在某些时候染色体不再正常工作。 在这一点上，细胞变得衰老，不再增殖。 端粒本质上是我们的生物钟。 在早衰儿童中，端粒缩短得更快。 我们打算在早衰症儿童的细胞上测试我们的疗法，以查看是否可以延长端粒，逆转衰老过程并使血管细胞恢复活力。 如果这种方法可行，我们打算针对这些儿童进行临床试验的治疗。

John P. Cooke博士接受了心血管医学的培训，并在Mayo诊所获得了生理学博士学位。 他被招募到哈佛医学院担任医学助理教授。 在1990中，他被斯坦福大学（Stanford University）聘用，负责该计划的血管生物学和医学工作，并被任命为斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）心血管医学系教授，并担任斯坦福心血管研究所副所长，直到被休斯敦卫理公会（Houston Methodist）录用在2013中。

Cooke博士以超过500的引用发表了20,000的研究论文，立场论文，评论，书籍章节以及在血管医学和生物学领域的专利； h index = 76（ISI Web of Knowledge，6-2-13）。 他在处理心血管疾病的国家和国际委员会任职，包括美国心脏协会，美国心脏病学院，血管医学学会以及美国国家心肺血液研究所。 他曾担任血管医学学会主席，美国血管医学委员会理事以及血管医学副主编。

库克博士的转化研究计划专注于血管再生。 该计划由美国国立卫生研究院，美国心脏协会和行业资助。

库克博士的研究计划的重点是使用小分子或干细胞疗法恢复或刺激内皮功能，例如血管舒张和血管生成。 在他的25转化内皮生物学研究中，他首先描述和表征了内皮衍生的一氧化氮的抗动脉粥样硬化作用； NO合酶抑制剂ADMA的抗血管生成作用； 内皮烟碱乙酰胆碱受体介导的血管生成途径； 该途径在病理性血管生成状态中的作用； 并开发了该途径的拮抗剂，目前正在II期临床试验中。 他的临床研究小组探索了血管生成剂和成体干细胞在外周动脉疾病治疗中的用途。 最近，他已经产生并表征了源自人iPSC的内皮细胞，并探索了它们在血管生成和血管再生中的作用。 实验室的最新见解阐明了先天性免疫信号在血管重能和治疗性转分化的核重编程中的作用。

Collins博士负责监督从基础研究到临床研究的全球最大的生物医学研究支持者的工作。 Collins博士及其团队与Progeria研究基金会于2003年共同发现了HGPS的遗传病因，并且在这项工作中投入了十几年的时间，他们的目标仍然是：了解HGPS的发病机理并寻求治疗方法。 当前的研究集中于潜在的治疗方法，包括基于RNA的方法以及使用细胞模型和HGPS小鼠模型的雷帕霉素及其类似物的使用。

弗朗西斯·科林斯（Francis S.Collins），医学博士是美国国立卫生研究院（NIH）的主任。 他的职责是监督世界上最大的生物医学研究支持者的工作，其工作范围从基础研究到临床研究。

Collins博士是一位遗传学家，以对疾病基因的里程碑式发现和对国际人类基因组计划的领导而著称，该计划在4月2003结束，并完成了人类DNA指导书的完成序列。 他曾担任1993-2008研究所NIH国家人类基因组研究所的负责人。

柯林斯博士自己的研究实验室发现了许多重要的基因，包括那些与囊性纤维化，神经纤维瘤病，亨廷顿舞蹈病，家族性内分泌癌综合征有关的基因，以及最近导致2型糖尿病的基因以及导致Hutchinson-吉尔福德（Gilford）早衰综合症，一种罕见疾病，会导致早衰。

Collins博士获得了弗吉尼亚大学化学博士学位。 在耶鲁大学获得物理化学博士学位，并在北卡罗来纳大学教堂山分校获得博士学位。 在1993参加NIH之前，他在密歇根大学（University of Michigan）任教了9年，曾是霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的研究员。 他是医学研究所和美国国家科学院的当选成员。 柯林斯博士在2007上获得了总统自由勋章，并在2009上获得了国家科学奖章。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种罕见的致命性遗传病，其特征是衰老迅速。 雷帕霉素（雷帕霉素的机械靶标）蛋白激酶的抑制剂雷帕霉素治疗人类HGPS成纤维细胞或缺乏Lmna（HGPS小鼠模型）的小鼠，可在细胞水平上逆转HGPS表型，并在机体水平上提高寿命和健康。 但是，雷帕霉素对人体具有严重的副作用，包括免疫抑制和糖尿病形成的代谢作用，这可能使其长期不能用于HGPS患者。 mTOR蛋白激酶存在于两个不同的复合物中，Lamming博士的研究团队和许多其他实验室的工作表明，雷帕霉素的许多益处均来自抑制mTOR复合物1（mTORC1），而许多副作用归因于mTOR复合物2（mTORC2）的“脱靶”抑制。

雷帕霉素在体内同时抑制两种mTOR复合物，而mTORC1和mTORC2对不同的环境和营养成分自然产生反应。 氨基酸直接刺激mTORC1，而胰岛素和生长因子信号转导主要调控mTORC2。 Lamming博士的研究小组已经确定，低蛋白饮食可显着降低小鼠组织中的mTORC1信号传导，但不会降低mTORC2信号传导。 这引起了一种有趣的可能性，即低蛋白饮食可能是抑制mTORC1活性并为HGPS患者提供治疗益处的相对简单，低副作用的方法。 在这项研究中，他们将确定一种在体内抑制mTORC1信号转导的饮食，并确定该饮食在表达Hergerin的小鼠模型中以及在人类HGPS患者细胞系中体外挽救HGPS病理的能力。

Dudley Lamming在2008的哈佛大学获得了David Sinclair博士实验室的实验病理学博士学位，随后在马萨诸塞州剑桥的怀特黑德生物医学研究所的David Sabatini博士的实验室完成了博士后培训。 Lamming博士的研究得到了NIH / NIA K99 / R00通往独立奖的途径以及美国衰老研究联合会的青年教师研究奖的部分支持。 他在威斯康星大学的实验室致力于研究如何利用营养素响应性信号通路来促进健康并延缓正常衰老和早衰疾病（例如Hutchinson-Gilford早衰综合症）。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种极为罕见的遗传病，其特征是过早和加速衰老以及过早死亡。 对于这种致命疾病，发现新的治疗化合物至关重要。 内源性分子神经肽Y（NPY）激活位于受HGPS影响的各种器官和细胞中的NPY受体。 我们的初步数据和最新出版物强烈表明，神经肽Y（NPY）系统可能是HGPS的假定治疗靶标。

在这项研究中，我们将研究NPY和/或NPY受体激活剂在挽救两种HGPS模型中的衰老表型中的有益作用：在基于细胞的HGPS模型和小鼠模型中。 通过这个项目，我们希望证明NPY系统激活是HGPS疗法或联合疗法的创新策略。

CláudiaCavadas拥有科英布拉大学药学院的药理学博士学位。 她是科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心CNC的“神经内分泌和衰老小组”组长。 CláudiaCavadas是50出版物的合著者，自1998以来一直在研究Neuropeptide Y（NPY）系统。 她是葡萄牙药理学会的副主席（自2013起）； CláudiaCavadas是科英布拉大学（2010-2012）跨学科研究所的前任主任。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种致命的遗传性疾病，其特征是过早加速衰老。 HGPS最常见的原因是由lamin A / C基因（LMNA）中的从头突变（G608G）引起，产生了异常的lamin A蛋白，称为progerin。 早孕素的积累引起核异常和细胞周期停滞，最终导致细胞衰老，因此是HGPS进展的机制之一。 已经表明，雷帕霉素通过刺激自噬促进了早老蛋白的清除，并且对HGPS模型具有有益的作用。 由于雷帕霉素具有众所周知的不良作用，因此最重要的是，对于长期治疗HGPS患者，确定更安全的自噬刺激物以及其他有益作用。

Ghrelin是一种循环肽激素，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，因此具有释放生长激素的活性。 ghrelin除了其众所周知的致癌作用外，在不同的器官和系统中也具有有益的作用，例如心血管保护作用，动脉粥样硬化的调节，对缺血/再灌注损伤的保护以及改善心肌梗塞和心力衰竭的预后。 此外，生长激素释放肽和生长激素释放肽类似物已经在一些临床试验中用于治疗疾病，例如慢性心力衰竭的恶病质，老年人的虚弱以及与生长激素缺乏相关的疾病，因此可以认为是一种安全的治疗策略。 此外，我们最近的数据表明，生长素释放肽刺激Hph细胞中的自噬并促进早老蛋白清除。 在这项研究中，我们将研究ghrelin和ghrelin受体激动剂治疗HGPS的潜力。 为此，我们将使用HGPS小鼠模型LmnaG609G / G609G小鼠评估ghrelin / ghrelin受体激动剂的外周给药能否改善HGPS表型并延长寿命。 此外，我们还将确定生长素释放肽是否通过自噬促进早老蛋白清除而逆转HGPS衰老细胞表型，自噬是细胞清除不必要或功能障碍的蛋白质和细胞器以维持细胞稳态的机制。

CéliaAveleira在2010获得了葡萄牙科英布拉大学的生物医学博士学位。 她在葡萄牙科英布拉大学医学院眼科和视觉科学中心以及美国宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州立大学的宾夕法尼亚州立医学院细胞与分子生理学系进行了论文研究。 之后，她加入了位于葡萄牙科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心的CláudiaCavadas的研究小组，进行博士后研究。 她被授予FCT博士后研究金，以研究神经肽Y（NPY）作为热量限制模拟物以减少衰老和改善与年龄有关的疾病的潜在作用。 在2013，她担任应邀的科学家研究员，就职于CNC。 她的研究集中在热量限制模拟物作为治疗目标的作用上，以延缓正常和过早衰老疾病（例如Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS））的衰老过程，并特别关注体内平衡机制，例如自噬和组织再生干/祖细胞的容量。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种罕见的疾病，其特征是过早的严重衰老和死亡（中位年龄为13.4岁）。 到目前为止，HGPS的最常见原因是编码蛋白质Lamin A的基因中的突变，导致突变的progerin积累，Lager A的修饰形式包含一种称为法尼基化的化学修饰，被认为会引起病理。 因此，科学家正在尝试开发防止这种修饰的疗法。 但是，分析这些实验性疗法的结果具有挑战性，因为迄今为止，尚无可靠的方法来测量动物模型或HGPS患者中法呢基早老蛋白的水平。 来自CNIC的研究人员已经证明，使用一种称为质谱的技术，可以从小鼠以及HGPS的培养的成纤维细胞（从皮肤获得的细胞制剂）中可靠地定量修饰蛋白的水平。 在当前项目中，这些研究人员正在尝试改进该技术，以便能够直接在HGPS患者的血液样本中定量法呢基化的早老素。 如果成功的话，该技术将为科学家提供宝贵的工具，用以评估对人类的实验治疗的有效性，并监测这种疾病的进展和严重程度。

JesúsVázquez博士毕业于Complutense大学（1982，马德里）物理化学专业，并在Autónoma大学（1986，马德里）获得生物化学博士学位，均以优异的成绩获得博士学位。 在默克·夏普研究实验室（美国新泽西州）和生物分子中心奥韦阿分校（马德里）的博士后培训期间，他专门研究蛋白质化学和研究神经化学疾病方面的生物膜。 从那时起，他在西班牙蛋白质化学，质谱和蛋白质组学的发展中发挥了先锋作用。 他的实验室已为解决该领域的问题做出了重要贡献，例如肽片段化机制，从头肽测序以及翻译后修饰分析。 在过去的几年中，他在第二代技术的开发上投入了大量的精力，通过稳定的同位素标记对蛋白质组进行定量，用于定量数据集成和系统生物学的先进算法，以及通过氧化应激产生的修饰的高通量表征。 这些技术已应用于多个研究项目，其中他研究了诸如血管生成和内皮中的硝化应激，心肌细胞和线粒体中的缺血预处理以及免疫突触和外泌体中的相互作用组等过程的分子机制。 他是CSIC的Profesor deInvestigación教授，还是RIC（西班牙心血管研究网络）蛋白质组学平台的负责人，着有一百多种国际出版物。 他以2011的正式教授身份加入CNIC，在那里他领导了心血管蛋白质组学实验室，并负责蛋白质组学部门。

我们的目标是通过生物标记物识别来增进我们对疾病发展和进展的集体理解，以推进当前的治疗以及开发和评估针对Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）以及潜在的心血管疾病（CVD）的新疗法的目标。总人口。 迄今为止，有 没有 确定谁有发展风险或谁会对治疗产生反应的一致能力。 为了标准化临床指南，诊断和管理，基于特定的，可定义的标记物或一组标记物进行准确的测试至关重要。 我们打算利用最先进的蛋白质组学发现方法来实现我们发现和验证HGPS以及潜在的衰老和心血管疾病的微创生物标志物的目标。 在这些对HGPS的研究中获得的见识将为我们提供有关HGPS潜在机制的信息，并极大地扩展我们的知识。 在这些研究中发现的生物标志物也具有强大的潜力，最终可能代表HGPS，CVD和其他与衰老相关的疾病的潜在治疗靶标。

Marsha A. Moses博士是哈佛医学院的Julia Dyckman Andrus教授，也是波士顿儿童医院血管生物学计划的主任。 她对识别和表征调节肿瘤生长和进展的生化和分子机制有着长期的兴趣。 摩西博士和她的实验室发现了许多在转录和翻译水平均起作用的血管生成抑制剂，其中一些处于临床前测试阶段。 被《生物标志物医学》评为激动人心的生物领域的先驱 国家癌症研究所杂志，Moses博士在她的实验室中建立了蛋白质组学计划，从而发现了无创性泌尿系统癌症生物标志物，这些标志物可以预测癌症患者的疾病状况和阶段，并且是疾病进展和癌症药物疗效的敏感而准确的标志物。 这些尿液测试中有许多已经可以商业获得。 这些诊断和治疗方法已包含在Moses博士的重要专利组合中，该组合由美国和国外专利组成。

摩西博士的基础和翻译工作已在以下期刊上发表： 科学是， 新英格兰医学杂志, 手机 和 生物化学学报等等。 Moses博士获得博士学位。 在波士顿大学获得生物化学博士学位，并在波士顿儿童医院和麻省理工学院完成了美国国立卫生研究院的博士后研究金。 她是许多NIH和基金会补助金和奖项的获得者。 摩西博士获得了哈佛医学院的指导奖，2003年的A. Clifford Barger指导奖和2009年的约瑟夫·B·马丁·迪恩提高妇女学院领导力奖。 2013年，她获得了美国外科医生学院女外科医生协会的荣誉会员奖。 摩西博士当选为 医学研究所 的 美国国家科学院 在2008和 美国国家发明家学会 。

腺伴随病毒（AAV）是一种引起疾病的小型非DNA病毒，用于将非病毒基因和其他治疗性DNA传递给动物和人类。 除两端的145碱基外，整个病毒基因组都可以除去，因此包装在病毒外壳（病毒体）中的DNA中不包含病毒基因。 微小RNA（miR）是一小段RNA，可通过干扰该蛋白质的相应信使RNA来降低蛋白质表达。 研究表明，Lamin A（LMNA）在大脑中并未高水平表达，而miR-9在大脑中的表达是造成这种抑制的原因。 我们将把miR-9包装到AAV基因组中，并检查人类早衰和年龄匹配的非早衰细胞系中LMNA抑制的水平。 此外，我们将在AAV中包装miR-9和LMNA（不能被miR-9抑制），并检查细胞是否可以挽救早衰表型。 如果这些步骤成功，我们将在Progeria小鼠模型中重复这些步骤。

Joseph Rabinowitz博士是宾夕法尼亚州费城坦普尔大学医学院转化医学药理学中心的助理教授。 Rabinowitz博士在俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学获得遗传学博士学位（特里·马格努森教授）。 他开始在腺疗法相关病毒作为基因治疗工具时，在北卡罗来纳大学教堂山分校基因治疗中心进行博士后研究（R. Jude Samulski，主任）。 2004年，他加入了托马斯·杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）的学院，其实验室的重点是开发与腺相关的病毒血清型，作为将基因传递至心脏的载体。 2012年，他移居坦普尔大学医学院，担任病毒载体核心主管。 病毒可用作将治疗性基因传递给实验动物以及在临床试验中传递给人类的工具。

首席研究员：西班牙马德里国立心血管研究中心（CNIC）流行病学，动脉血栓形成和影像学系分子和遗传心血管病理生理学实验室VicenteAndrés博士。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是由 LMNA 导致progerin产生的基因，progerin是一种异常蛋白质，保留了毒性的法呢基修饰。 HGPS患者表现出广泛的动脉粥样硬化，主要死于心肌梗塞或中风，平均年龄为13.4岁，但对于早老素促进心血管疾病（CVD）的机制了解甚少。 因此，需要更多的临床前研究来找到HGPS的治疗方法。

与流行病的试验不同，HGPS患者的临床试验将始终受到队列规模小的限制。 因此，在最合适的动物模型中进行临床前研究至关重要。 如今，转基因小鼠模型已成为HGPS临床前研究的金标准。 但是，小鼠不能如实地概括人类病理学的所有方面。 与啮齿动物相比，猪在身体和器官大小，解剖结构，寿命，遗传学和病理生理学方面与人类更相似。 值得注意的是，猪的动脉粥样硬化概括了人类疾病的主要形态和生化特征，包括动脉粥样硬化斑块的形状和分布，这些斑块主要聚集在主动脉，冠状动脉和颈动脉中。 我们的主要目标是生成和鉴定携带 LMNA c.1824C> T突变，是HGPS患者中最常见的突变。 使用这种大型动物模型进行的研究应可使我们在早衰中的CVD基本知识方面取得重大进展，并加快有效临床应用的开发。

维森特·安德烈斯（VicenteAndrés）从巴塞罗那大学（1990）获得了生物科学博士学位。 在哈佛大学儿童医院（1991-1994）和塔夫茨大学圣伊丽莎白医学中心（1994-1995）进行博士后培训期间，他带领研究了同源异型盒和MEF2转录因子在细胞分化和增殖过程中的作用。 ; 在此期间，他对心血管研究产生了兴趣。 当他被任命为塔夫茨大学医学助理教授时，他的职业生涯始于1995。 从那时起，Andrés博士及其小组就研究了动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄期间的血管重塑，最近，他们研究了核膜在心血管疾病和衰老中调控信号传导，基因表达和细胞周期活性的作用。 ，尤其是A型lamin和Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）。

在西班牙国家研究委员会（CSIC）担任终身研究科学家职位后，安德烈斯博士回到1999前往西班牙，在瓦伦西亚生物医学研究所建立了他的研究小组，在那里他担任了正教授。 自2006以来，他的团队一直是红色心电图研究合作组织（RECAVA）的成员。 他于2009年9月加入了国家心血管研究中心（CNIC）。 在2010中，他被比利时心脏病学会授予莱昂·杜蒙特医生奖。

美国国立卫生研究院已经开发了早衰症的小鼠模型，该模型具有在早衰症儿童中观察到的相同的肌肉骨骼特征。 迄今为止，尚未对该动物模型中的肌肉骨骼早衰特征进行深入评估。 特别是，关节僵硬的问题也没有得到详细评估，目前尚不清楚这是否是皮肤，肌肉，关节囊，关节软骨或关节畸形变化的结果。

我们将使用骨骼，血管培养和关节的全身CAT扫描对该小鼠模型进行全面评估。 我们还将对骨骼，软骨和皮肤进行生物力学研究，以表征骨骼形状，血管钙化，颅骨和皮肤的变化（与正常动物相比）。

我们还将评估这些表型变化相互关联的程度，以及这些变化是否可用于跟踪疾病的严重程度和对治疗的反应。 例如，肌肉骨骼系统的变化是否预示了脉管系统的变化？

医学博士Brian D. Snyder 是波士顿儿童医院工作人员的董事会认证小儿整形外科医师，他的临床实践专注于髋关节发育不良和后天畸形，脊柱畸形，脑瘫和小儿创伤。 他是波士顿儿童医院脑瘫诊所的主任。 此外，他是哈佛医学院骨外科的副教授，贝丝·以色列女执事医学中心（以前是骨科生物力学实验室）高级骨科研究中心（CAOS）的副主任。 实验室是与哈佛大学，麻省理工学院，波士顿大学，哈佛医学院和哈佛联合整形外科住院医师计划的生物工程学系相关的多学科核心研究机构。 Snyder博士将实验室开发的复杂分析技术与儿童医院开发的用于治疗骨骼肌肉疾病的创新诊断和外科手术技术相结合。 Snyder博士的研究小组专注于肌肉骨骼生物力学的基础研究和应用研究，包括：骨骼结构与属性关系的表征； 预防由于代谢性骨病和转移性癌症引起的病理性骨折； 脊柱损伤机理的生物力学分析和滑膜关节透明软骨生化和生物力学特性评估技术的发展。 Snyder博士将使用他实验室的基于CT的结构刚度分析软件包，分析LMNA基因中G609G基因突变的纯合小鼠模型的轴和阑尾骨架的变化，该模型会导致Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）已经开发并验证可准确预测患有良性和恶性骨肿瘤的儿童和成人的骨折风险，并测量早衰症患儿的阑尾骨架对治疗的反应。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种罕见的节段性早衰症，其中受影响的儿童具有加速衰老的几种表型特征。 大多数HGPS病例是由激活Lamin A（LA）的基因中的从头突变引起的，该基因激活了初级转录本中的隐秘剪接位点。 产生的mRNA编码一个永久性的法尼基化LA，在羧基末端结构域中被称为progerin的50氨基酸缺失。 尽管已经证明这种永久性的法尼基化的早老蛋白是该疾病的病因，但这种异常蛋白发挥作用的机制仍然未知。 最近，Goldman博士和其他人在洛杉矶绘制了许多翻译后修饰位点。 最近，他观察到LA在其非结构化非α螺旋C和N末端结构域中包含磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基的三个不同区域。 这些区域之一完全在早老蛋白中缺失的50氨基酸肽之内，表明该区域及其翻译后修饰可能参与了LA的加工和功能。 他的实验室还确定了几个磷酸化位点，在中间相期间具有很高的磷酸化转换率。 这些包括先前显示的两个主要的磷酸化位点，它们对于核纤层蛋白的分解和组装很重要。 另一个高周转位点存在于羧基末端附近的区域中，在早老蛋白中被删除。 初步实验表明，这些高周转位点参与了洛杉矶本地化和流动性的调节。 Goldman博士将研究位点特异性磷酸化在LA和progerin形成层状结构的加工，定位，迁移和组装中的作用。 拟议的研究可能会为LA内特定位点的翻译后修饰功能提供新的思路，尤其是那些在早老蛋白中缺失的位点。 结果应提供有关HGPS病因的新见解。 这些研究的发现也可能指向针对HGPS患者的新治疗干预措施，其目标是修饰LA，这对于调节椎板层功能至关重要。

Robert D. Goldman博士是西北大学Feinberg医学院细胞与分子生物学系的Stephen Walter Ranson教授兼系主任。 他是细胞骨架和核骨架中间丝系统的结构和功能的权威。 他和他的同事发表了240篇科学文章。 他的工作获得了许多荣誉和奖项，包括人类衰老的埃里森基金会高级学者奖和美国国立普通医学科学研究所的MERIT奖。 Goldman博士是美国科学促进协会的会员，并担任1997-2001的董事会成员。 他在科学界担任过许多职务，包括为冷泉港实验室组织会议和编辑专着和实验室手册，并在美国癌症协会和NIH的审查委员会中任职。 他曾任美国细胞生物学学会主席和美国解剖学，细胞生物学和神经科学学会主席。 高盛在海洋生物实验室（MBL）创立并多年指导《科学作家动手奖学金》计划，并在MBL董事会任职，MBL生理学课程主任以及MBL惠特曼研究中心主任。 他是《 FASEB杂志》的副编辑，《细胞与生物建筑的分子生物学》。 他还担任Aging Cell和Nucleus编辑委员会的成员。

控制Lamin A蛋白丰度的分子机制尚不清楚。 我们已经表明，核内膜蛋白Man1阻止了Lamin A在人细胞中的积累。 我们将确定Man1是否还起到限制progerin（引起Hutchison-Gilford早衰综合症（HGPS）的Lamin A突变体形式）蓄积的作用，如果是，该途径是否代表延迟或预防蓄积的新型治疗靶点HGPS儿童中的早老素含量

Topher Carroll是位于加利福尼亚大学旧金山分校的David Morgan实验室的一名研究生，在那里他研究了后期促进复合物的酶学。 然后，他去了斯坦福大学生物化学系的Aaron Straight的实验室，研究调节着丝粒组装和繁殖的表观遗传机制。 Topher在2012的春季在耶鲁大学细胞生物学系开始了自己的实验室。 他的实验室对核组织及其与染色质结构和人类疾病的关系感兴趣。

该项目旨在通过解决lamin A中的突变（导致表达称为progerin的lamin A突变形式的表达）如何改变蛋白Nup153的功能，来获得对Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）病因学的新认识。在DNA损伤的情况下。 Nup153是称为核孔复合体的大型结构的组成部分，最近被认为参与细胞对DNA损伤的反应。 已知层蛋白A与Nup153相互作用，并且还参与对DNA损伤的反应。 我们将研究此功能交叉点，并以这些连接为基础，以将新信息快速集成到HGPS的环境中。

凯蒂·乌尔曼（Katie Ullman）拥有西北大学的文学学士学位，然后进入斯坦福大学攻读博士学位。 在加州大学圣地亚哥分校获得博士后奖学金后，她加入了1998的犹他大学。 凯蒂（Katie）是肿瘤科学和生物化学系的成员，也是亨斯迈癌症研究所的研究员。 她获得了Burroughs Wellcome基金会颁发的生物医学科学职业奖，并共同领导了癌症中心的细胞反应和调控计划。

早老素被认为是lamin A的一种“非天然”形式。然而，一项新的研究表明早老素在人体的两个特定时间和位置以高水平表达—出生后新生心脏被重塑（动脉导管闭合） ），以及暴露于紫外线（UV-A）的细胞（成纤维细胞）中。 这表明早老蛋白是出于特定（未知）原因在特定时间表达的天然基因产物。 对progerin的这些提议的“天然”作用的基本理解可能会确定可以在HGPS中治疗性靶向的新途径。 从新生的牛心脏和受UVA照射的成纤维细胞开始，该项目将纯化和鉴定与早老蛋白相关的蛋白质，并评估其对HGPS的已知或潜在影响。 我们还将测试胚芽蛋白是否会通过必需的酶（“ OGT”； O-GlcNAc转移酶）逃逸调节的可能性，该酶通常用许多小糖（“ GlcNAc”）拷贝“标记” lamin A尾巴。 该项目将鉴定层蛋白A与早老蛋白中糖修饰的位点，询问这些修饰是否促进健康的层蛋白功能，并在HGPS临床试验中确定它们是否受到药物的影响。

凯瑟琳·威尔逊（Katherine L. Wilson）博士在西北太平洋地区长大。 她在西雅图（华盛顿大学，理学学士）攻读微生物学，在旧金山（UCSF）攻读生物化学和遗传学，并在圣地亚哥（UCSD）作为博士后研究员开始探索核结构。 然后，她加入了巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学医学院任教，在那里她是细胞生物学教授。 她的实验室研究了形成核“层状”结构的蛋白质（lamin，LEM结构域蛋白及其神秘伴侣，BAF）的“三重奏”，以了解这些蛋白质的突变如何导致肌肉营养不良，心脏病，脂肪营养不良，Hutchinson-Gilford早衰综合症和内斯特-吉勒莫早衰综合症。

他积极参与环太平洋地区的老龄化研究，该地区拥有世界上最大的老年人口。 他是中国广东医学院衰老研究所的客座教授。 他还是西雅图华盛顿大学生物化学系的副教授。

A型核纤层蛋白的突变会导致一系列疾病，称为lamopathies，与心血管疾病，肌肉营养不良和早衰有关。 其中的一个子集会影响C末端加工层粘连蛋白A，并产生类似于加速衰老的早衰综合征。 关于早衰症是否与导致正常衰老的事件在机械上相关的问题，数十年来，一直困扰着Werner's和Hutchison-Gilford早衰综合症的衰老领域。 最近发现，小分子可以延缓衰老（雷帕霉素）并能预防与年龄相关的慢性疾病（雷帕霉素和白藜芦醇）。 如果早衰在机制上与正常衰老相关，则这些小分子和其他正在出现的小分子可能是治疗HGPS的有效药物。 在这项研究中，肯尼迪博士的实验室计划采用早衰症的小鼠模型来评估白藜芦醇和雷帕霉素（以及这两种药物的衍生物）对改善疾病病理的功效。

布莱恩·肯尼迪（Brian K. Kennedy），博士是巴克衰老研究所所长兼首席执行官。他在衰老基础生物学方面的研究获得国际认可，并以远见卓识的态度致力于将研究发现转化为检测，预防和治疗的新方法与年龄有关的条件。 这些疾病包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，癌症，中风，糖尿病和心脏病等。 他领导巴克研究所（Buck Institute）的20主要研究人员团队-所有这些人员都参与了旨在延长健康寿命的跨学科研究。

progerin的积累，Lamin A的一种改变形式，导致了Hutchinson-Gilford早衰综合征。 疾病的理想治疗方法是通过减少其合成或促进其降解来防止早衰素的积累。 然而，对层粘连蛋白A或早老蛋白的正常周转了解甚少。 早春素在核层中的积累受法尼基化控制。 我们发现，层粘连蛋白A的法呢基化控制其在丝氨酸22的磷酸化作用，该事件以前与有丝分裂期间核层的去聚化作用有关。 但是，我们发现S22磷酸化也发生在相间，并且与progerin裂解片段的产生有关。 我们提出了一种新的早老素转换途径，包括去法尼基化和S22磷酸化。 我们认为，对该途径的分子理解可以为早衰带来新的治疗可能性。 特别是，鉴定调节丝氨酸22上的层粘蛋白A磷酸化的激酶和磷酸酶以及介导层粘蛋白A的蛋白酶，将有助于鉴定刺激早老蛋白更新并改善HGPS患者的药物。

Gerardo Ferbeyre博士于1987年毕业于古巴哈瓦那大学医学院，并获得加拿大蒙特利尔大学生物化学博士学位，在那里他研究了核酶。 他在斯科特·洛（Scott Lowe）博士的指导下在冷泉港实验室进行了博士后培训。 在那里，他建立了早幼粒细胞白血病蛋白PML和致癌基因诱导的衰老之间的联系，并研究了p53和p19ARF作为细胞衰老的介质的作用。 2001年XNUMX月，Ferbeyre博士加入蒙特利尔大学生物化学系，继续他的衰老科学研究以及重新活化早幼粒细胞白血病蛋白治疗癌症的可能性。 他实验室的最新贡献包括发现DNA损伤信号传导介导衰老，以及层粘连蛋白A表达缺陷与衰老之间的联系。

Misteli博士的团队正在为早衰症开发新的治疗策略。 他的小组的工作重点是使用分子工具干扰早老蛋白的生产，并寻找新的小分子来抵消早老蛋白在患者细胞中的有害作用。 这些努力将导致对早老细胞的详细细胞生物学了解，并使我们更接近针对早老的分子靶向疗法。

Tom Misteli是国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。 他是美国国立卫生研究院国家癌症研究所的高级研究员和副主任。 他的实验室的兴趣是发现空间基因组组织的基本原理，并将这一知识应用于开发针对癌症和衰老的新型诊断和治疗策略。 他获得了无数奖项，包括查尔斯大学金质奖章，弗莱明奖，吉安·通杜里奖，NIH主任奖和NIH优异奖。 他是许多国家和国际机构的顾问，并在包括Cell在内的多个编辑委员会任职。 他是《细胞生物学杂志》和《细胞生物学最新观点》的主编。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是由lamin A基因突变引起的，这导致了称为pregerin的突变prelamin A蛋白的产生和积累。 由于该蛋白会积累并干扰核成分和功能，因此在有丝分裂和分化过程中鉴定progerin直接效应子对于了解progerin如何以及何时触发导致细胞过早衰老的核缺陷至关重要。

在这项研究中，Djabali博士实验室的计划是鉴定核支架，核包膜和核内部中的早老蛋白直接效应子，以确定被早老蛋白表达破坏的初始分子相互作用。 为此，他们将使用抗早老蛋白抗体和HGPS细胞模型，包括成纤维细胞和由HGPS患者的皮肤活检组织建立的皮肤衍生前体细胞（PRF细胞库）。 他们将结合生物化学和细胞成像技术来鉴定早老素效应子，并研究它们对导致导致HGPS疾病发展的HGPS细胞中典型表型变化的分子事件的贡献。 从这些研究中获得的见识将有助于确定HGPS治疗的新治疗靶标和用于测试潜在干预措施疗效的新细胞终点。 我们希望我们的工作将提供必要的知识，以使我们和HGPS领域的其他团队更接近找到可以帮助HGPS的儿童更长寿的治疗方法。

Karima Djabali博士是德国慕尼黑工业大学皮肤科和医学工程学院（IMETUM）的衰老表观遗传学教授。 Djabali博士在巴黎第七大学获得生物化学硕士学位和博士学位。 她在法国学院（法国Gros教授实验室）和洛克菲勒大学（美国G. Blobel教授实验室）从事论文工作。 她在EMBL（德国海德堡）进行了博士后研究。 她在1994的国家科学研究中心（法国CNRS）获得了Chargéde recherche的职位，并从1999到2003在纽约哥伦比亚大学（美国）的皮肤科担任副研究员。 此后，Djabali博士从2004到2009担任纽约哥伦比亚大学（美国）皮肤病学系的助理教授。 Djabali博士的研究集中于正常和疾病状态下的细胞衰老，特别关注早衰疾病（例如Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS））的分子和细胞发病机理。 她的研究结合了分子生物学，细胞生物学，遗传学和蛋白质组学，以识别与细胞衰老相关的信号传导途径，从而制定预防策略以延迟和/或纠正衰老过程。

Misteli博士的实验室旨在通过筛选大型化学分子库来鉴定用于HGPS药物开发的先导化合物。 专业奖用于购买这些研究所需的机器人实验室设备。

Tom Misteli是国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。 他是美国国立卫生研究院国家癌症研究所的高级研究员和副主任。 他的实验室的兴趣是发现空间基因组组织的基本原理，并将这一知识应用于开发针对癌症和衰老的新型诊断和治疗策略。 他获得了无数奖项，包括查尔斯大学金质奖章，弗莱明奖，吉安·通杜里奖，NIH主任奖和NIH优异奖。 他是许多国家和国际机构的顾问，并在多个编辑委员会任职，包括 细胞。 他是《金融时报》主编 细胞生物学杂志 和 细胞生物学最新观点。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种罕见的致命遗传性疾病，其特征是过早衰老和死亡，平均年龄为13岁。 大多数HGPS患者在 LMNA 基因（主要编码lamin A和lamin C）导致“ progerin”的产生，progerin是一种异常蛋白质，保留了毒性的法呢基修饰。 使用HGPS的细胞和小鼠模型进行的实验已最终证明，法尼基化的早老素的总量以及早老素与成熟层粘连蛋白A的比例决定了早衰的疾病严重程度，并且是寿命的关键因素。 因此，正在进行的临床试验正在评估抑制HGPS患者早老素法呢基化的药物的功效。 该项目的主要目的是开发一种方法，以常规和准确地定量HGPS患者细胞中早老蛋白的表达及其法尼基化水平，以及早老蛋白与成熟层粘连蛋白A的比率。 这些参数的测量将有助于评估针对早老蛋白法尼基化的药物的有效性，以及旨在抑制其异常加工（剪接）的未来策略的有效性。 LMNA mRNA，大多数患者中HGPS的病因。 次要目标是进行试点研究以开发高通量策略，以识别激活异常的机制 LMNA 拼接。

维森特·安德烈斯（VicenteAndrés）于1990年获得巴塞罗那大学生物科学博士学位。 在哈佛大学儿童医院进行博士后培训（1991年至1994年）和塔夫茨大学圣伊丽莎白医学中心（1994年至1995年）期间，他带领研究了同源异型盒和MEF2转录因子在细胞分化和增殖过程中的作用。 ; 也是在此期间，他对心血管研究产生了兴趣。 他作为独立研究科学家的职业生涯始于1995年，当时他被任命为塔夫茨大学医学助理教授。 从那时起，Andrés博士和他的小组就研究了动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄期间的血管重塑，最近，他们研究了核膜在心血管疾病和衰老中调控信号传导，基因表达和细胞周期活性的作用。 ，特别是A型lamin和Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）。

在西班牙国家研究委员会（CSIC）担任终身研究科学家职位后，安德烈斯博士回到1999前往西班牙，在瓦伦西亚生物医学研究所建立了他的研究小组，在那里他担任了正教授。 自2006以来，他的团队一直是红色心电图研究合作组织（RECAVA）的成员。 他于2009年9月加入了国家心血管研究中心（CNIC）。 在2010中，他被比利时心脏病学会授予莱昂·杜蒙特医生奖。

Benchimol博士在p53功能领域有很长的成就。 他将利用他的专业知识来建立有趣的初步数据，并测试有关p53在介导Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）患者细胞显示的过早衰老中的作用的新颖假设。 第一个目的是设计检验假说，即早老蛋白引起复制压力，继而引起衰老生长停滞，而p53在早老蛋白诱导的复制压力的下游起作用。 该目标之后是更机械的目标，该目标旨在确定progerin和p53如何协同引发衰老反应。

7月2012： 致美国国立卫生研究院国家癌症研究所博士汤姆·米斯泰利（Tom Misteli），马里兰州贝塞斯达市； 专业奖修正案

Misteli博士的实验室旨在通过筛选大型化学分子库来鉴定用于HGPS药物开发的先导化合物。 专业奖用于购买这些研究所需的机器人实验室设备。

Tom Misteli是国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。 他是美国国立卫生研究院国家癌症研究所的高级研究员和副主任。 他的实验室的兴趣是发现空间基因组组织的基本原理，并将这一知识应用于开发针对癌症和衰老的新型诊断和治疗策略。 他获得了无数奖项，包括查尔斯大学金质奖章，弗莱明奖，吉安·通杜里奖，NIH主任奖和NIH优异奖。 他是许多国家和国际机构的顾问，并在多个编辑委员会任职，包括 细胞。 他是《金融时报》主编 细胞生物学杂志 和 细胞生物学最新观点。

A型lamin是哺乳动物细胞中细胞核的重要结构蛋白。 它们是位于核包膜内表面的丝状网的主要成分，不仅为核提供形状和机械稳定性，而且还参与基本的细胞过程，例如DNA复制和基因表达。 除了它们在核外围的定位外，在核内部还存在一个更具活力的A型lamin池，这对于适当的细胞增殖和分化很重要。 在过去的十三年中，编码A型lamins的基因中的300突变已与多种人类疾病相关，包括过早衰老的Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）。 分子疾病的机制仍知之甚少，阻碍了有效治疗策略的发展。 与HGPS相关的A型lamin基因中的突变导致产生称为progerin的突变lamin A蛋白。 与正常层粘连蛋白A相反，早老蛋白稳定地锚定在核膜上，从而改变了细胞核的机械性能。 我们的工作假设表明，膜锚定的早老蛋白也会严重影响核内部内部lamins的动态库，从而影响细胞的增殖和分化。

该项目的一个目的是确定负责将早老蛋白锚定在核膜上的机制，并找到特异性抑制这种膜锚定的方法，以挽救动态层粘蛋白池，从而恢复与HGPS相关的细胞表型。 先前的发现表明，与其他蛋白质复合的动态层粘蛋白池通过视网膜母细胞瘤蛋白质（pRb）途径调节细胞增殖。 为了支持我们的假设，最近表明，在HGPS患者的细胞中，pRb途径确实受损。 在我们项目的第二个目标中，我们建议研究progerin对分子核纤溶蛋白A流动池及其相关蛋白的调控，动力学和活性的影响，以及在分子细节上对pRb信号传导的影响。 预期我们的研究结果将阐明HGPS背后的致病分子机制，并可能有助于确定新的药物靶标和用于更有效和针对性疗法的药物。

Dechat博士在奥地利维也纳大学获得生物化学硕士学位和博士学位。 在维也纳医科大学的神经肌肉研究部门担任PostDoc一年之后，他在2004-2009的西北大学，Feinberg医学院，伊利诺伊州芝加哥市的西北大学的Robert Goldman教授的实验室中从事过PostDoc的研究，核纤层蛋白在健康和疾病中的功能表征，主要侧重于由于progerin的表达而导致Hutchinson-Gilford早衰综合征的机制。 自2010以来，他一直是维也纳医科大学Max F. Perutz实验室的助理教授，研究细胞周期以及与Lamins A /突变相关的各种疾病中核质A型lamin和LAP2的结构和功能特性。 C和LAP2。

在这项研究中，Eriksson博士的实验室计划将他们最近开发的模型用于骨骼中最常见的LMNA基因突变表达的早衰症。 他们先前已经表明，在早衰皮肤病发展后抑制早衰突变的表达导致疾病表型几乎完全逆转（Sagelius，Rosengardtenet等，2008）。 抑制突变后，将在不同时间点在骨骼组织中监测早衰疾病的进展，以分析疾病逆转的可能性。 他们的初步结果表明临床症状得到改善，并有望确定该病的可能治疗方法和治愈方法。

Eriksson博士在1996的瑞典于默奥大学获得分子生物学理学硕士学位，并在2001的Karolinska研究所获得了神经病学博士学位。 她是2001-2003国家卫生研究院国家人类基因组研究所的博士后研究员，自2003以来一直担任Karolinska研究所生物科学与营养学系的PI /研究小组负责人和助理教授。 她还是Karolinska研究所医学遗传学的副教授。 她的研究兴趣包括早衰症和衰老的遗传机制。

12月2011（开始日期3月1，2012）： 致新加坡医学生物学研究所的Colin L. Stewart D.Phil； “为早衰症的血管平滑肌恶化定义分子基础

早衰症儿童死于心血管疾病，无论是心脏病发作还是中风。 在过去的十年中，很明显，受早衰症影响的关键组织是孩子的血管。 早衰似乎通过某种方式导致平滑肌细胞死亡而削弱了血管的肌壁。 这不仅可能使血管更脆弱，而且会刺激噬菌斑形成，导致血管阻塞。 两种结果都会导致血管衰竭，如果这是在心脏血管中，则会导致心脏病发作。

Colin Stewart和他的同事Oliver Dreesen计划研究核蛋白Lamin A（progerin）的缺陷形式如何特别影响血管平滑肌细胞的生长和存活。 使用干细胞技术，Colin和同事们能够从2名早衰儿的皮肤细胞中提取干细胞。 然后将这些患者特定的干细胞转变为类似于血管中的平滑肌细胞。 有趣的是，与其他类型的细胞相比，这些平滑肌细胞产生的progerin含量最高，这提示了早衰症中血管受到严重影响的可能原因。 含有早老蛋白的平滑肌细胞显示出细胞核DNA受损的证据。 Colin和Oliver将使用这些和其他源自干细胞的细胞来了解受损的DNA类型以及早衰素对平滑肌细胞存活所必需的生化过程。 他们希望能够直接研究从早衰症儿童中再生的平滑肌细胞，从而希望准确地识别出这些细胞出了什么问题，从而开发出新颖的方法来测试可能最终有助于治疗患病儿童的新药。

科林·斯图尔特（Colin Stewart）从牛津大学获得博士学位，在那里他研究了畸胎癌，ES细胞的前身与早期小鼠胚胎之间的相互作用。 在汉堡的Rudolf Jaenisch从事博士后工作之后，他是海德堡EMBL的一名科学家。 在那里，他有助于发现细胞因子LIF在维持小鼠ES细胞中的作用。 他还开始对发展中的核纤层蛋白和核结构感兴趣。 在搬迁到新泽西州的罗氏分子生物学研究所后，他继续研究lamins，干细胞和基因组印迹。 在1996任职于马里兰州弗雷德里克（Frederick）的ABL研究计划，在1999任职于美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）癌症与发育生物学实验室主任。在过去的十年中，他的兴趣集中在干细胞中细胞核的功能结构上。 ，再生，衰老和疾病，尤其是在发育和疾病中如何将核功能与细胞骨架动力学整合在一起。 自2007以来，他一直是新加坡生物城医学生物学研究所的高级首席研究员和助理主任。

奥利弗·德瑞森（Oliver Dreesen）目前是新加坡医学生物学研究所的高级研究员。 在瑞士伯尔尼完成本科学位后，奥利弗在巴黎巴斯德学院和加利福尼亚大学圣地亚哥分校担任研究职位。 在纽约洛克菲勒大学获得博士学位，在那里他研究了非洲锥虫体内抗原变异过程中染色体末端（端粒）的结构和功能。 他目前的研究兴趣集中在端粒在人类疾病，衰老和细胞重编程中的作用。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是一种罕见的令人衰弱的疾病，是由lamin A蛋白突变引起的。 过去的研究已经确定了导致该疾病的层粘连蛋白A突变，并评估了其在人细胞和HGPS小鼠模型中的异常功能。 这些信息以及将HGPS细胞与未患病个体的HGPS细胞进行比较的全基因组表达研究，极大地增进了我们对这种疾病的了解。 在HGPS研究中已被忽略的一个领域是相对于健康对照，对HGPS细胞中发生的代谢变化进行全面分析。 代谢异常伴随许多人类疾病（例如动脉粥样硬化，糖尿病和癌症），HGPS的临床评估表明基本代谢途径存在慢性异常。

细胞代谢产物代表了与蛋白质和核酸一起构成细胞内分子全部组成的生物化学物质。 这样，可以说代谢变化与疾病发病机理中的基因表达变化一样重要。 实际上，新兴的“代谢组学”领域已经产生了许多关键发现 单一代谢物 针对特定的人类疾病，包括白血病和转移性前列腺癌。 因此，鉴定在HGPS中改变的代谢物和代谢途径应提供对疾病发病机理的了解，并可能揭示全新的治疗策略。 这尤其与HGPS密切相关，因为许多基于细胞的研究和体内研究表明，层粘连蛋白A突变不会引起不可逆转的损害，并且如果正确治疗，细胞HGPS表型实际上可以消除。

完成对健康供体和HGPS患者来源的细胞中代谢物的全面比较筛选后，后续的生化和基于细胞的测定将确定筛选中鉴定出的关键代谢物是否可以诱导健康细胞中的HGPS表型或逆转HGPS患病细胞的表型。 因此，这项研究不仅将揭示与HGPS相关的lamin A突变如何影响人体细胞中的整体代谢途径，还将开始评估靶向这些途径是否代表一种有效的治疗干预方法。

Taatjes实验室结合了生物化学，蛋白质组学和低温电子显微镜的专业知识，以研究调节人类基因表达的基本机制。 该实验室还实施了全基因组和代谢组学方法，以帮助将机理发现与生理后果联系起来。 Taatjes实验室中的代谢组学研究，与引起加速衰老的p53异构体的机理研究一起，是这项HGPS研究的基础。

Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）是由编码lamins A和C的基因突变引起的。患有HGPS的儿童在屈服于中风或心肌梗塞之前会出现脱发，骨骼缺损，脂肪组织丢失和其他加速衰老的迹象。他们的十几岁。 验尸研究显示，HGPS患者较大血管中的血管平滑肌细胞大量损失。 血管平滑肌细胞对于血管的正常功能至关重要，血管平滑肌细胞的丧失可能构成了HGPS致死性心血管疾病背后的驱动力。

先前我们已经证明，来自HGPS患者的皮肤细胞对机械应力更敏感，导致反复拉伸会导致细胞死亡增加。 在这个项目中，我们将测试对机械应力的敏感性是否还会导致HGPS中血管平滑肌细胞的逐渐丢失，因为每次脉动时大血管都会受到重复性血管应变的影响。 结合受损细胞的补给受损，机械敏感性的提高可能导致血管平滑肌细胞的逐步丧失和HGPS中心血管疾病的发展。

为了研究机械应力对体内血管平滑肌细胞的影响，我们将使用外科手术程序局部升高血压或在大血管中造成血管损伤，然后比较其对体外血管平滑肌细胞存活和再生的影响。 HGPS的老鼠模型以及健康的控件。 从这些研究中获得的见解将提供有关HGPS中心血管疾病潜在分子机制的新信息，并可能为治疗方法的开发提供新的线索。

Lammerding博士是康奈尔大学生物医学工程系和威尔细胞与分子生物学研究所的助理教授。 在进入2011的康奈尔大学之前，Lammerding博士曾在哈佛医学院/百老汇妇女医院担任医学系助理教授，并在麻省理工学院担任讲师。 Lammerding实验室正在研究亚细胞生物力学和细胞对机械刺激的信号响应，特别关注核膜蛋白（如lamins）中的突变如何使细胞对机械应力更加敏感并影响其机械转导信号。 从这项工作中获得的见识可以使人们更好地理解各种椎间盘突出症，包括和记吉尔福德早衰综合症，埃默里-德雷福斯肌营养不良症和家族性部分脂肪营养不良症在内的多种疾病的分子机制。

A型和B型核纤层蛋白是位于细胞核内的蛋白质。 这些蛋白质在细胞核内形成独立但相互作用的结构网络。 薄层对于确定细胞核的大小，形状和机械性能至关重要。 它们提供了用于组织染色体的核内支架。 我们已经发现，当一个椎板网络被导致故障的突变所改变时，另一个也被改变。 尽管Hutchinson Gilford早衰综合症的典型和非典型形式是由核纤层蛋白A基因的不同突变引起的，但我们发现，早衰患者细胞中的B型纤蛋白网络也异常改变。 从受精开始，B型核纤层蛋白在所有体细胞中表达，已知它们在调节许多核功能（包括DNA复制和基因转录）中很重要。 然而，对层粘连蛋白B同工型及其在早衰中的作用的关注却很少。 在本提案中，我们的目标是确定progerin，最常见的lamin A突变形式以及其他非典型早衰lamin A突变表达对B型lamin的表达，结构和功能的影响。 我们的初步研究表明，B型核纤层蛋白网络的变化是HGPS细胞病理学的重要介体，因为它们与A型核纤层蛋白相互作用。 我们将检查早衰患者细胞中B型lamin的变化及其与细胞生长缺陷和早衰的关系。 我们还将研究法呢基转移酶抑制作用对B型lamins的表达，修饰和稳定性的影响。 这一点很重要，因为B型lamin通常被稳定地法尼基化。 考虑到正在进行的涉及衰老患者使用抑制蛋白法尼基化作用的药物的临床试验，这些拟议的研究特别及时。 我们的研究有望为这种破坏性疾病患者的细胞过早衰老的分子机制提供新的见解。 我们的调查结果应揭示出在开发针对HGPS患者的新疗法时要考虑的其他潜在目标的见解。

罗伯特·高曼（Robert D. Goldman）是史蒂芬·沃尔特·兰森（Stephen Walter Ranson）教授兼西北大学芝加哥芬伯格医学院细胞与分子生物学系主任。 Goldman博士从普林斯顿大学获得生物学博士学位，并在伦敦大学和格拉斯哥MRC病毒学研究所进行博士后研究。 他曾在凯斯西储大学，卡内基-梅隆大学任教，并在加入西北大学之前是冷泉港实验室的客座科学家。 他被公认为是核骨架和细胞骨架中间丝系统的结构和功能的权威。 在1980年代初期，他着迷于发现lamins是中间细丝的核形式。 自那时以来，他的研究实验室已经证明核纤层蛋白是核的大小和形状的决定因素，并且它们是细胞分裂过程中核的拆卸和重新组装的至关重要的重要因素。 他的研究小组进一步证明，这些lamin组装在细胞核内的分子支架中，这是DNA复制，转录和染色质组织所需的。 近年来，他对lamin的兴趣集中于lamin A突变的影响，该突变导致过早衰老的Hutchinson Gilford早衰综合症和其他非典型的早衰形式。 这导致他的研究确定了lamins在染色体组织中的作用，在调节染色质的表观遗传修饰以及在细胞增殖和衰老中的作用。

Goldman博士是美国科学促进协会（AAAS）的会员，并曾获得Ellison Medical Foundation高级学者和NIH MERIT奖。 他是一位多产的作家，为《冷泉港实验室》出版社编辑了无数著作，并担任《 FASEB杂志》和《细胞分子生物学》的副编辑。 他曾当选为科学学会的许多职位，包括美国科学促进会理事会，美国细胞生物学协会理事会和主席，并曾担任美国解剖学，细胞生物学和神经科学协会主席。 他曾在美国癌症协会和美国国立卫生研究院的多个审查委员会任职，是海洋生物实验室惠特曼中心主任，并经常受邀在国内外举行国际会议并发表演讲。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是由lamin A基因突变引起的，该突变导致称为progerin的突变疾病蛋白的产生和积累。 由于这种蛋白质会积聚，因此从治疗的​​角度出发，确定其降解方式非常重要。 这项工作的重点是确定负责降解progerin蛋白的细胞清除途径。 利用这些信息，我们希望能够操纵这些途径来促进早老蛋白的清除，以期增强当前或将来的HGPS治疗方法。

Graziotto博士是马萨诸塞州总医院神经内科的博士后研究员。 他目前在Dimitri Krainc博士的实验室中工作。 该实验室的主要重点是研究神经退行性疾病，其中突变蛋白积累并形成聚集体。 实验室研究了这些蛋白质的清除机制，以鉴定这些途径的修饰剂，这些修饰剂可能导致将来的治疗靶标。

“早衰”描述了许多表现出过早衰老或节段性早衰的不同方面的疾病。 其中包括都具有LMNA突变的HGPS和MAD，以及DNA修复疾病Cockayne和Werner综合征。 此外，许多“非典型”早衰病例有重叠但特征明显。 PRF已收集了12例此类非典型早衰病例的细胞系和/或DNA，代表有史以来最大的队列研究。 已对DNA中的LMNA外显子突变进行了检查，但均未发现，目前正在Dr.Glover实验室中对其进行ZMPSTE突变测试。 此外，它们具有不同于经典的沃纳和库卡因综合症的表型。 因此，这些个体在独特的早衰基因中具有突变。 由于大多数此类情况都是零星的，因此这是一项艰巨的任务。 然而，在最近几年中，在DNA测序领域已经取得了巨大的技术进步。 全基因组外显子测序或“外显子测序”已成功用于鉴定许多单基因性状的突变基因，包括米勒综合症，歌舞syndrome综合症，非特异性智力低下，Perrault综合症和许多其他研究，进展，包括许多研究 从头 突变。 这是用于基因鉴定的有力工具，预计在未来几年中，我们将了解大多数单基因性状的遗传原因。

鉴于这些技术进步和类似患者的可获得性，Glover博士假设可以通过对这些患者样品进行全外显子组测序来鉴定导致非典型早衰的突变。 识别这些突变对于理解疾病的病因，开发有效的治疗方法以及开发与早衰和正常衰老中分子和细胞途径相交和相互作用的知识至关重要。 但是，鉴于这些显然都是从头突变，并且表型是异质的，因此这具有挑战性。 该研究的直接结果将是为每个家庭发现7-15个新颖的，可能有害的突变，这些突变由受影响的家庭成员共享，并且可能是该家庭独有的。 对6-12个家族中这些基因的联合分析可能很好地揭示了多个家族中出现的同一基因的不同有害等位基因实例，或同一功能途径中的不同缺陷，从而首次揭示了新的候选基因/途径。早衰。 如果成功的话，结果的影响将是巨大的，不仅与受影响的患者有关，而且由于特征重叠，还与其他形式的早衰包括HGPS和正常衰老直接相关。

Glover博士是密歇根大学人类遗传学和儿科学系的教授。 他是120多个研究出版物和书籍章节的作者。 Glover博士积极参与早衰症研究已有十多年，自2004年成立以来一直是PRF医学研究委员会的成员。他的实验室参与了研究工作，该研究工作首先确定了HGPS中的LMNA基因突变，并证明了纤溶酶抑制剂可以逆转HGPS细胞的核异常，为临床试验打开了大门。 他实验室的主要兴趣是人类遗传疾病中基因组不稳定的机制和后果。 当前的努力旨在理解在人类基因组中产生拷贝数变异（CNV）突变的分子机制。 这些是常见但直到最近才认识到的突变形式，对正常人的变异和许多遗传病很重要。 但是，与其他形式的突变不同，尚不完全了解它们的形成方式以及涉及的遗传和环境风险因素。

该项目的目的是确定Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）细胞中复制异常和基因组不稳定的分子基础。 HGPS是主要的过早衰老疾病，该疾病的患者平均寿命只有13年。 该疾病是由lamin A基因的外显子1822的1824或11点突变引起的，该突变导致零星产生内部被截短的50氨基酸的lamin A突变蛋白，称为progerin。 层粘连蛋白A是细胞核被膜和细胞骨架的主要内部组成部分，而早老素的存在会导致HGPS细胞中异常的核形态和基因组不稳定。 有趣的是，最近的研究表明，正常衰老的人也会产生早老素，并且其水平似乎会随着年龄的增长而平均每年以每年3％的速度增长。 这种增加与HGPS和老年患者的心血管病理学的许多方面一致，暗示了早老蛋白在衰老和与衰老相关的疾病（例如癌症和心血管疾病）中的潜在重要作用。

虽然HGPS的遗传原因是已知的，但早衰蛋白的作用导致过早衰老相关表型的分子机制仍不清楚。 我们和其他人最近证明，HGPS具有由DNA双链断裂（DSB）的细胞积累引起的基因组不稳定性表型。 DSB积累也是系统衰老的常见原因。 我们还发现 黑皮病 A组（XPA）误定位到HGPS细胞中的DSB位置，从而导致DSB修复受到抑制。 HGPS单元中XPA的耗尽可部分恢复DSB修复。 基于这些发现，我们假设HGPS中的DNA损伤积累很可能是由于复制叉处的异常活动而产生的不可修复的DSB导致早期复制停滞或复制衰老。 鉴于HPGS细胞具有早期复制停滞和复制过早衰老的特征，揭示复制叉缺陷活动的潜在机制可能是了解HGPS表型成因的关键。 这种理解可以通过介入引起疾病的分子途径，导致治疗该疾病的新策略。 另一方面，众所周知，HGPS患者似乎无癌。 尽管该机制仍然未知，但它可能归因于HPGS的过早复制衰老。 在本研究项目中，我们将确定HGPS中DSB积累的分子基础，重点是了解复制叉如何产生DNA损伤。 接下来，我们将确定progerin是否与DNA复制因子相互作用，以及该相互作用如何导致复制异常。

邹博士是美国东田纳西州立大学基伦医学院生物化学与分子生物学系的教授。 他获得了克拉克大学1991的生物物理学博士学位。 邹博士的研究主要集中在了解癌症中的基因组不稳定性及相关途径，包括DNA修复和DNA损伤检查点。 最近，他对由前醇溶蛋白A的成熟缺陷引起的早衰症中的基因组不稳定和DNA损伤反应产生了兴趣，尤其是Hutchinson-Gilford早衰综合症，他的研究小组对HGPS中的基因组不稳定的分子机制做出了有趣的发现。

曹博士的工作将单独或与Lanafarnib一起研究依维莫司对HGPS细胞的作用。 这项研究将允许评估这种组合治疗方法的治疗潜力和机理基础。

曹博士是马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系的助理教授。 曹博士的实验室对研究早衰和正常衰老的细胞机制感兴趣。

Makarov博士的研究兴趣在于前体信使RNA（pre-mRNA）拼接领域。 mRNA前期剪接是一种细胞过程，其中非编码序列（内含子）被去除，编码序列（外显子）被连接在一起以产生用于蛋白质生产的mRNA。 mRNA之前的剪接有点类似于电影剪辑：如果处理不当，可能会在一个情节中将两个不匹配的场景缝合在一起，这是没有意义的。 在剪接中，如果未正确识别外显子-内含子边界（剪接位点），将产生错误的mRNA。 由此将合成错误的蛋白质，这可能导致疾病。 为了扩大类比，电影场景通过选择场景而发生了巨大变化。 同样，在活细胞中，可以通过替代使用不同的剪接位点，以不同的方式处理前mRNA。 这种现象称为选择性剪接，可以从单个基因中产生几种蛋白质。 Makarov博士目前专注于与疾病相关的替代剪接的研究。 正在进行中的主要项目是研究与人类衰变相关的人类LMNA基因的pre-mRNA剪接，编码lamin A和C蛋白，特别是其异常剪接导致Hutchinson Gilford早衰综合症患者过早衰老。 目的是鉴定调节特定剪接结果的蛋白，这些蛋白又可能影响衰老过程的速度。 在这方面，对拟议的研究中确定的蛋白质的药物靶向（通过小的相互作用分子抑制其功能）可能导致发现能够延缓衰老过程的新型药物。 其他正在进行的项目是：（i）SCLC（小细胞肺癌）相关联的肌动蛋白-4 pre-mRNA的可变剪接研究； （ii）hTERT替代剪接调控作为一种潜在的癌症治疗方式。

Makarov博士在苏联的列宁格勒出生并长大，他于1980年毕业于列宁格勒工业大学生物物理系。他获得了博士学位。 1986年从苏联列宁格勒核物理研究所分子与辐射生物物理学系获得分子生物学博士学位，以研究蛋白质生物合成的分子机理。 铁幕解除后，他有机会出国，从1990年至1993年在美国工作了三年（华盛顿大学，圣路易斯和戴维斯分校），在那里他继续研究细菌中RNA的加工。 1993年，他移居欧洲，开始在法国巴黎的高等师范学校工作，在那里他研究了翻译启动的效率。 那时，他开始考虑将他的原核翻译研究经验应用于更复杂，发展迅速的真核基因表达领域。 因此，自1994年以来，他一直从事mRNA前剪接领域的研究。 1997年，Makarov博士获得了难得的机会加入RNA加工领域最大的实验室之一，即德国的ReinhardLührmann实验室，该实验室在分离核小核糖核蛋白小颗粒方面正在进行开创性工作。 他的工作一直在Lührmann的实验室中进行，直到2005年为止，他的研究重点是剪接体的纯化和鉴定。 2007年，Makarov博士被任命为西伦敦布鲁内尔大学生物科学系的讲师，他目前的研究重点是与疾病相关的替代剪接。

Lieb博士是生物系和卡罗来纳州基因组科学中心的副教授。 他实验室中的项目与理解DNA包装，转录因子靶向和基因表达之间的关系的科学目标紧密结合。 他们使用三种生物系统：酿酒酵母（面包酵母）解决基本的分子机制； 秀丽隐杆线虫在简单的多细胞生物中测试这些机制的重要性； （3）细胞系和临床样品，以直接检验染色质在人类发育和疾病中的功能。 实验将由东京大学研究生院的博士后研究员池田幸太博士进行。

Misteli博士及其团队正在为早衰症开发新的治疗策略。 他的小组的工作重点是使用高度特异性的分子工具来干扰早老蛋白的生产，并寻找新颖的小分子来抵消早老蛋白在患者细胞中的有害作用。 这些努力将导致对早衰细胞的详细细胞生物学了解，并使我们更接近于针对早衰的分子疗法。

Misteli博士是美国国家癌症研究所的高级研究员，负责基因组细胞生物学和NCI细胞筛选计划。 他是NCI染色体生物学卓越中心的成员。 Misteli博士开创了分析活细胞中基因功能的技术，他的工作为了解基因组功能提供了基本见识。 Misteli博士的工作获得了许多国家和国际奖项，并担任过许多咨询和编辑职务。

iPS细胞或诱导型多能干细胞是一种在实验室中容易获得并生长的成熟细胞类型的细胞，并经过生化“线索”处理，这些信号指示细胞的遗传机制将其转变为未成熟的干细胞。 然后，为这些干细胞提供其他生化“线索”，使其再次成熟，但不会变成其原始细胞类型。 例如，皮肤细胞（成熟）可以首先转变为干细胞（未成熟​​），然后转变为血管细胞（成熟）。 对于Progeria研究来说，这项尖端技术至关重要，因为我们无法获得Progeria儿童的活体血管，心脏和骨细胞进行研究。 能够摄取在PRF细胞和组织库中容易生长的Progeria皮肤细胞并创建Progeria血管细胞的能力，将使我们能够以全新的方式研究Progeria中的心脏病。

这些细胞对于储备和分发给Progeria研究社区的成员进行基础研究和药物开发将是有价值的。 Stanford博士将开发多种Progeria iPS细胞，以对Progeria血管疾病干细胞（VSMC）进行建模，该细胞在Progeria中严重耗竭。

Stanford博士是加拿大干细胞生物工程与功能基因组学研究主席，也是多伦多大学生物材料与生物医学工程研究所的副教授兼副所长。 他还是安大略省人类iPS细胞设施的共同科学总监。 他的实验室专注于干细胞生物学，组织工程学以及利用小鼠诱变和患者特异性iPS细胞对人类疾病进行建模的基础和应用研究。

托拉尔（Tolar）博士的实验室表明，间充质干细胞同种异体细胞疗法可以延长Progeria小鼠模型的生存期，这表明细胞疗法可能对Progeria患儿有益。 但是，这些孩子的DNA修复异常，因此预期从无关供体移植细胞所需的放化疗中会出现明显的毒性。 因此，托拉尔博士将通过开发来自早衰症儿童自身的经过基因校正的细胞，并将早衰症患者的iPS细胞的新概念与锌指核酸酶介导的新兴基因校正技术相结合，来限制这种毒性。 他旨在通过这种方式建立一个平台，以临床翻译更安全的干细胞基因疗法，并将其后代细胞类型的iPS细胞作为对早衰症儿童的权威性治疗方法。

Tolar博士是明尼苏达大学小儿血液学，肿瘤学，小儿血液和骨髓移植部门的助理教授和主治医师。 Tolar博士的研究重点是使用骨髓衍生的干细胞和基因疗法来纠正遗传疾病并改善血液和骨髓移植的效果。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）源自结构核纤层蛋白progerin突变形式与核膜的异常关联。 但是，这种增加的关联的性质尚未确定。 在这个项目中，Dahl博士和她的合作者将使用纯化的蛋白质和纯化的膜来量化正常层粘连蛋白A和早老蛋白的膜结合差异。 使用此系统，他们可以精确地量化蛋白质与膜相互作用的强度，确定膜与蛋白质接触时发生的物理变化，并检查界面处的蛋白质方向。 同样，这种纯化的系统将使他们能够操纵不同的变量，例如膜组成和溶液电荷。 要检验的某些假设是脂蛋白尾巴和保留在progerin与天然lamin A上的电荷簇的作用以及对膜相互作用的影响。

Kris Noel Dahl教授是卡内基梅隆大学化学工程和生物医学工程系的助理教授。 她在宾夕法尼亚大学获得化学工程博士学位，并在约翰·霍普金斯医学院的细胞生物学系获得了博士后奖学金。 达尔博士的研究小组专注于从分子到多细胞水平的细胞核力学性能。 HGPS是几种疾病类型之一，其中突变和分子重组导致独特的核机械特性。

核纤层蛋白A是核层的主要成分，它为核被膜提供了结构可塑性，为染色质提供了附着点，并在膜中组织了核孔复合体。 在这种安排下，我们正在探索在哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）中观察到的核层中的缺陷如何影响核孔复合体的结构和功能。 这些研究旨在提供洞察力，通过基于转运的机制，核结构的变化如何促进HGPS中基因表达的变化。

Paschal博士是弗吉尼亚大学医学院生物化学和分子遗传学副教授，他是细胞信号中心和UVA癌症中心的成员。 Paschal博士对负责细胞内运输的途径有着长期的兴趣。

“ Hutchinson-Gilford早衰综合征的内皮功能障碍和加速动脉粥样硬化的病理生物学”

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）以多种方式影响多器官系统，但它最严重的表现可能是在心血管系统中，导致异常严重和加速的动脉粥样硬化，导致致命的心脏病发作或中风。早年。 心脏和血管被透明的单细胞膜衬里，该膜由血管内皮细胞（EC）组成，通常形成自然界的血液容器。 这种重要内膜的病理变化统称为“内皮功能障碍”，现已被认为对血管疾病的发展至关重要，例如动脉粥样硬化。 我们提出的研究的目的是确定在HGPS的细胞核中积累的突变蛋白progerin如何影响EC的结构和功能，从而可能导致内皮功能障碍。 为了探讨这个问题，我们创建了一个 细胞/组织 模型系统，其中突变蛋白progerin在培养的人类EC中表达，并已开始利用高通量基因组分析和分子结构功能研究相结合的方法探索病理结果。 我们的初步数据表明，早孕素在人EC中的积累会导致其核结构发生显着变化，并且重要的是，内皮功能障碍的各种分子表现也很重要。 后者包括白细胞粘附分子和可溶性介质的表达，这些分子已被证明与动脉粥样硬化的发展有关。 我们的研究有望为HGPS的血管病理学提供机制方面的见识，并有望为HGPS的治疗带来新的策略。

Gimbrone博士是哈佛医学院（HMS）的病理学教授，同时也是布莱根妇女医院（BWH）的病理学主席。 他还是BWH血管生物学卓越中心的主任。 他是美国国家科学院，医学研究所和美国艺术与科学院的当选成员。 他的实验室致力于研究血管内皮及其在心血管疾病（如动脉粥样硬化）中的作用。 Garcia-Cardena博士是HMS病理学助理教授，也是血管生物学卓越中心系统生物学实验室的主任。 Yap博士是Gimbrone博士实验室的博士后。

细胞外基质（ECM）由围绕细胞的分子组成，既充当结构支持又充当细胞与其邻居通信的手段。 在动脉粥样硬化的发展过程中，这些分子发生变化并驱动斑块的发展，这一过程在大多数人中需要数十年。 在哈钦森·吉尔福德（Hutchinson）吉尔福德（Gutchford）早衰综合症（HGPS）中，这一过程得到了极大的加速，并且对ECM的具体变化还没有完全了解。 因此，我们建议研究HGPS基因对一组称为蛋白聚糖的ECM分子的变化的影响，已知这些蛋白在动脉粥样硬化斑块的形成中起着重要作用。 为此，我们将研究由NIH的Francis Collins博士实验室开发的HGPS小鼠模型，该模型会发展为血管疾病。 我们以前使用这种小鼠进行的研究表明，富含蛋白聚糖的ECM在主要动脉的患病部位积聚。 除了研究饲喂高脂饮食的这些小鼠的血管中的蛋白聚糖外，我们还将从血管中提取细胞以在培养皿中生长，这将使我们能够更紧密地研究HGPS基因对血管平滑肌的特异性作用单元ECM。 华盛顿大学病理学系的博士生Ingrid Harten将与Wight博士合作进行此项目。 这些研究将有助于确定在HGPS中发现的Lamin A突变体形式可以以导致HGPS儿童加速动脉粥样硬化发展的方式调节蛋白聚糖表达的可能方式。

Wight博士是弗吉尼亚梅森市Benaroya研究所的研究成员，也是华盛顿大学病理学的副教授，他于1988年至2000年担任教授。他于1972年在新罕布什尔大学获得博士学位。他是美国心脏建立研究组织的前获奖者，曾在NIH和AHA研究部门任职，目前是四本科学期刊的编辑委员会成员。 Wight博士的研究计划专注于结缔组织的细胞生物学和病理学。 特别感兴趣的包括细胞-细胞外基质相互作用，重点是蛋白聚糖和相关分子在调节细胞行为方面的作用，特别是与心血管疾病有关。

HGPS是由编码lamin A的基因中的突变引起的。通常，lamin A对其C末端进行一系列的生化修饰，包括添加脂质（法呢基）和羧基甲基。 最终，将修饰的C末端尾巴切掉，以生成最终形式的层粘连蛋白A。引起HGPS的突变阻止尾巴的裂解，从而导致层粘连蛋白A的永久性法尼基化和甲基化形式，称为早老蛋白。 大量研究表明，通过药物（法呢基转移酶抑制剂； FTI）阻止法呢基脂质向层粘连蛋白A的添加可能为早衰提供治疗策略。 在这项提议中，我们将研究羧基甲基的永久保留也可能对早老素的毒性细胞作用作出贡献的可能性。 如果是这样的话，抑制羧基甲基化的药物也可以被认为是早衰的潜在治疗选择。 我们还将研究progerin可能模仿lamin B（lamin A的永久法尼基化亲戚），从而在核膜上竞争lamin B结合伴侣的可能性。

Barrowman博士是Johns Hopkins医学院细胞生物学系的博士后研究员，在Michaelis博士的实验室工作。 Michaelis博士是约翰霍普金斯医学院细胞生物学系的一位教授，他对修饰法呢基化蛋白质的细胞机制有着长期的兴趣。 她的实验室在证明使用法呢基转移酶抑制剂（FTI's）抑制progerin的毒性细胞作用的潜在益处方面做出了重要贡献。

周博士是香港大学生物化学与医学院的副教授，并从卡罗林斯卡学院获得了医学生物化学博士学位，并在该研究所的医学生物化学与生物物理学系进行了博士后培训。 HI小组的主要研究重点是基于椎板病的过早衰老的分子机制。 与西班牙和瑞典的团队合作，他们制造了Zmpste24缺陷鼠标，用作HGPS的鼠标模型。 他们发现，在HGPS中发现的未加工的prelamin A和截短的prelamin A损害了检查点应答/修复蛋白对受损DNA的募集，因此导致DNA修复缺陷，进而导致加速衰老。 目前，他们正在研究干细胞是否在HGPS中受到影响，并在小鼠中测试骨髓移植是否可以至少部分地挽救过早的衰老表型。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）源于编码蛋白prelamin A的基因中的新突变。通常，prelamin A经历了一系列生化改变，使其能够在核中形成称为核层的结构的一部分。 在HGPS中形成的突变型prelamin A（称为progerin）在这些生化改变的最后一个方面是有缺陷的，从而导致带有称为法呢基的脂质基团的中间分子的积累。 据推测，阻止这种带有脂质的版本的早老蛋白形成的称为FTI的化合物可用于治疗HGPS。 在这项提议中，我们描述了以下假设的检验，即早孕素在其分子结构中表现出的新事物是继添加法呢基（特别是添加磷酸盐）之后所具有的。 将检验该假设以及FTI对这些假定的磷酸盐添加的影响

Sinensky博士是东田纳西州立大学奎伦医学院生物化学与分子生物学系的教授兼系主任。 在1987和1994之间，他的实验室（当时位于科罗拉多大学健康科学中心）证明了prelamin A的法尼基化发生，并且是该分子蛋白水解成熟途径的第一步。 这项工作源于对胆固醇生物合成调节机制的理解，这也是我们研究计划的重要组成部分。 自从1995搬迁至TN之后，他的主要研究兴趣是在体外重建prelamin A加工途径。

Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）是由编码Lamin A / C的基因中的突变引起的。 Lammerding博士最近证明，缺乏层粘连蛋白A / C的细胞在机械上更脆弱，并且响应机械刺激而增加了细胞死亡并降低了保护性细胞信号传导。 对血流和血管扩张的异常机械敏感性可能使血管更易受动脉粥样硬化的影响，而后者是导致HGPS死亡的主要原因。 此外，对机械压力的敏感性增加也可能导致HGPS患者出现骨骼和肌肉异常。 在该项目中，Lammerding博士将进行一系列实验，以评估Hutchinson-Gilford Progeria综合征患者的细胞是否更容易受到机械刺激的损害。 此外，Lammerding博士的实验将测试法呢基转移酶抑制剂（FTI）（一种有望用于HGPS的新药）治疗是否可以逆转HGPS细胞的机械缺陷，从而导致某些组织特异性逆转疾病表型。

Lammerding博士是哈佛医学院医学院的讲师，在布里格姆妇女医院任教。 他感兴趣的领域包括亚细胞生物力学和细胞对机械刺激的信号响应。 特别是，他专注于核包膜蛋白（如核纤层蛋白）中的突变如何使细胞对机械应力更加敏感并影响其机械传导信号。 从这项工作中获得的见识可以使人们更好地理解潜在的laminopathies，包括Emery-Dreifuss肌肉营养不良，HGPS和家族性部分脂肪营养不良的多种疾病的分子机制。

六月2006： 致美国国立卫生研究院国家癌症研究所博士汤姆·米斯泰利（Tom Misteli），马里兰州贝塞斯达
通过校正前mRNA剪接的HGPS分子治疗方法

Misteli博士及其团队正在开发针对早衰的新颖治疗策略。 他的小组的工作重点是使用高度特异性的分子工具干扰早老蛋白的生产，并寻找新的小分子来抵消早老蛋白在患者细胞中的有害作用。 这些努力将导致对早衰细胞的详细细胞生物学了解，并使我们更接近于针对早衰的分子疗法。

Misteli博士是美国国家癌症研究所的高级研究员，负责基因组细胞生物学研究。 他是NCI染色体生物学卓越中心的成员。 Misteli博士开创了分析活细胞中基因功能的技术，他的工作为了解基因组功能提供了基本见识。 Misteli博士的工作获得了许多国家和国际奖项，并担任过许多咨询和编辑职务。

Comai博士假设突变核Lamin A蛋白progerin的表达（导致早衰）会导致核内含Lamin A的复合物的成分和功能发生变化，从而导致早衰和心脏病。 为了验证这一假设，他将寻求确定与层粘连蛋白A和早老蛋白有差异相互作用的细胞因子。 随着我们努力在细胞水平上开发治疗方法，这些研究将提供有关早衰症分子缺陷的重要信息。

Comai博士是USC凯克医学院的分子微生物学和免疫学副教授，并且是凯克医学院的遗传医学研究所，诺里斯综合癌症中心和肝病研究中心的成员。

自从2年前发现Progeria基因突变以来，数个实验室一直在努力创造一种小鼠，该小鼠产生Progeria中生产的“坏” lamin A（progerin）。 方博士和他的同事已经成功地做到了这一点，现在将研究小鼠早老素对整个动物细胞生长和代谢特性，动脉粥样硬化的发展，骨骼异常和脂肪营养不良的影响，并最终测试是否法呢基转移酶抑制剂可以逆转这种异常，目前是治疗早衰症的主要候选药物。

方博士是加州大学洛杉矶分校的助理兼职教授，并与五月2005 PRF受助人史蒂芬·杨博士合作解决了这一重要的科学和医学问题。

Djabali博士将进行一系列引人入胜的实验，旨在证明哈钦森·吉尔福德早衰综合症的遗传缺陷与众多重要的结合伴侣之间的直接关系，以表征早衰症的生物学基础。 这项工作将提供导致潜在治疗所需的基本数据。

Djabali博士是哥伦比亚大学医学院皮肤科的助理教授。 她一直从事遗传相关疾病的分子遗传研究，以及分子生物学，细胞生物学，生物化学和蛋白质组学领域。

博士 Goldman和Shumaker寻求确定早衰症基因突变改变核功能以引起早衰症儿童所见的过早衰老作用的分子基础。 这将阐明导致儿童与年龄有关的疾病的基本机制，这是确定与疾病发展作斗争的途径的关键信息。

美国西北大学医学院教授兼细胞与分子生物学主席Stephen Walter Ranson教授，戈德曼博士的研究重点是细胞周期中核纤层蛋白的动力学，研究了其结构与功能之间的关系。 他是细胞功能和相互作用分子方法的NIH成员，并在青少年糖尿病基金会的人类胚胎干细胞顾问委员会任职。 他曾在马萨诸塞州伍兹霍尔的海洋生物实验室担任细胞和分子生物学的讲师和主任。

Shumaker博士是西北大学细胞与分子生物学的博士后研究员，自2001以来就与Goldman博士一起研究核纤层蛋白。

Young博士是J. David Gladstone研究所的高级研究员，UCSF的医学教授和旧金山总医院的心脏病专家。 Young博士将指导并监督所有拟议研究的执行情况。 Young博士在生物医学研究中使用转基因小鼠方面经验丰富。 他的研究小组已经产生并研究了超过50个转基因小鼠品系和超过20基因靶向的小鼠。 近年来，Young博士研究了翻译后蛋白质修饰，尤其是异戊二烯化后加工步骤。 在过去的几年中，他的实验室产生了法尼基转移酶，Zmpste24，Icmt和Rce1以及异戊二烯半胱氨酸裂解酶的敲除小鼠。

Mallampalli博士是Johns Hopkins医学院细胞生物学系的博士后研究员，Michaelis博士是Johns Hopkins医学院细胞生物学生物物理学教授。

Glover博士是密歇根大学人类遗传学系的一名教授，对人类遗传病和染色体不稳定的分子基础研究感兴趣。 他是120研究出版物和书籍章节的作者。 他的实验室广泛研究了脆弱部位的染色体不稳定性，并鉴定并克隆了许多人类疾病基因，最近是负责遗传性淋巴水肿的基因，并合作鉴定了负责Hutchinson-Gilford早衰症的lamin A基因。

Lemire博士是塔夫茨大学（University of Tufts University）的助理教授，最近获得了美国国立卫生研究院（NIH）资助的补助金，用于研究除胶蛋白在HGPS中的作用。

布朗博士是纽约州基础研究所人类遗传学系系主任兼George A Jervis诊所主任。 他是世界早衰症专家，在过去的25年中研究了该综合征。 他的细胞储存了多种早衰细胞系，他的研究有助于最终鉴定早衰中的LMNA突变。

项目描述：准确诊断Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）需要可靠的标记。 我们已使用glyean检测来描述gp200，并确定了关键的过表达转录本，它们是培养的成纤维细胞中HGPS标记的极佳候选者。 这个为期一年的项目将使我们能够使用蛋白质组学鉴定gp200，并使用实时RT-PCR方法检查领先的转录候选标记hgpg200。 我们将提高已发表的gp200分析的灵敏度，扩大特异性转录本分析的效用，并开发一种灵敏的分析方法以促进标记物检测。

这项工作对患有HGPS的儿童很重要。 （1）这将有助于早期和准确的诊断。 （2）该项目标志着蛋白质组学和微阵列/​​实时RT-PCR工具的结合首次用于探索HGPS的分子特征。 （3）我们将确定区分HGPS的关键分子。 他们的鉴定将为我们提供有关HGPS的分子生物学和生物化学的信息。 （4）到1年末，我们希望提供一种可以被可靠地考虑到的检测方法，该检测方法可以超出当前的资助范围，适用于由轻拭子采集的小型活检样品和颊细胞。

个人简介：Tony Weiss是悉尼大学分子生物技术计划的创始主席，悉尼大学分子与微生物生物科学学院生物化学副教授，皇家阿尔弗雷德王子医院分子与临床遗传学名誉访问科学家，以及客座教授在新加坡国立大学。 托尼（Tony）被授予罗斯林（Roslyn）植物群古尔斯顿（Roslyn Flora Goulston）奖，然后获得了澳大利亚研究生研究奖，然后成为了ARC的博士后研究员，此后他以美国国立卫生研究院（NIH）Fogarty国际研究员的身份移居美国。 他获得了包括斯坦福大学富布赖特奖学金在内的更多奖项，然后以CSIRO博士后学者的身份返回澳大利亚，在悉尼大学担任教职。 他曾两次成为托马斯（Thomas）和埃塞尔（Ethel Mary）尤因（Ethel Mary Ewing）学者，并被任命为皇家学会交流学者，从事LTK的研究。 托尼因在生物化学和分子生物学领域的杰出贡献而被澳大利亚生物化学和分子生物学学会认可，并被授予Amersham Pharmacia生物技术奖章。 他还获得了David Syme研究奖和奖章，该奖和奖章是对前两年在澳大利亚生产的生物学，化学，地质学或物理学方面的最佳原创研究成果而授予的。

该研究项目的目的是鉴定导致哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）的基因。 最近，通过对几个大患病家庭的遗传学研究，确定了另一个早衰综合症的基因，即沃纳氏综合症。 不幸的是，这种方法不能用于HGPS，因为没有家庭拥有扩展的HGPS谱系。 Sedivy博士及其合作者Frank Rothman博士建议通过对HGPS患者的细胞进行遗传研究来鉴定HGPS基因。 这种方法将利用生物技术的两个最新发展：第一，高密度cDNA或寡核苷酸微阵列（通常称为“基因芯片”），可以一次研究众多基因。 第二，逆转录病毒载体系统，使从细胞到细胞的基因信息高效转移成为可能。 研究人员将首先尝试识别将HGPS细胞与正常细胞区分开的基因表达模式，然后使用逆转录病毒载体技术在可以“治愈” HGPS细胞的正常细胞中搜索一个或多个基因。

John M. Sedivy是布朗大学分子生物学，细胞生物学和生物化学系的生物学和医学教授。 在1978的多伦多大学完成本科学习后，他获得了哈佛大学1984微生物学和分子遗传学博士学位。 在麻省理工学院获得诺贝尔奖得主Philip Sharp的实验室进行了四年的体细胞遗传学博士后培训后，他在耶鲁大学教授的1988开始了自己的独立研究生涯。 他被任命为1990的总统年轻研究员，并在1991上获得了安德鲁·梅隆奖。

他移居1996的布朗大学，在那里他教授遗传学，并监督一个研究小组从事基本的癌症生物学以及人类细胞和组织的衰老机制。 他已经并继续在美国国立卫生研究院和美国癌症协会的众多同行评审委员会中任职。 他的实验室得到了美国国立卫生研究院的不断资助，并在同行评审期刊上保持了卓有成效的出版记录。 在2000中，约翰·塞迪维（John Sedivy）被任命为遗传学和基因组学中心的主任，该中心目前正在布朗大学建立。

Frank G. Rothman博士，联合研究员

弗兰克·罗斯曼（Frank G. Rothman）是布朗大学名誉生物学与教务教授。 他获得了博士学位。 拥有1955哈佛大学化学博士学位。 从1957-1961开始，在美国陆军服役两年后，他成为了麻省理工学院的博士后研究员和分子遗传学助理。从1961直到退休，他一直在布朗大学生物系任教。 他在各个级别教授生物化学，遗传学和分子生物学。 他在微生物中的基因表达研究一直由美国国家科学基金会从1997到1961资助。 他曾担任1984-1984的生物系主任，以及1990-1990的大学教务长。 在1995后期，他对the虫秀丽隐杆线虫进行了衰老研究。 他曾在1980和1988中教授过衰老生物学课程。 作为名誉教授，他从事衰老生物学的合作研究，重点是早衰症。”

最终目标是了解造成HGPS的基本缺陷。 在这个项目中，我们将研究HGPS细胞中基因组维护的特定方面。 我们将集中在三个方面，端粒动力学，自发突变率和DNA修复的特异性。 我们将通过用表达逆转录病毒的hTERT（端粒酶催化亚基）感染细胞来定量测量HGPS成纤维细胞中端粒降解的速率，并对其进行修饰以严格控制端粒酶的表达。 此外，将检查DNA的维护以确定HGPS是否像许多过早的老化综合征一样，涉及DNA修复或复制的缺陷。 研究将包括检查HGPS成纤维细胞的基础p53水平，使用病灶特异性抗体修复HGPS成纤维细胞修复特定DNA损伤的能力，以及检查HGPS成纤维细胞自发突变的速率。 许多研究将包括端粒酶永生化的成纤维细胞系，这样就可以在不测量HGPS成纤维细胞过早衰老的影响的情况下进行实验。 拟议的研究有可能就HGPS的潜在缺陷是否是由于基因组维护错误而给出具体答案。 阐明与HGPS相关的细胞表型将是确定缺陷分子途径并最终发现疾病基因的有价值的工具。

托马斯·格洛弗（Thomas W. Glover）博士：格洛弗博士是密歇根州安阿伯市密歇根大学人类遗传学和儿科学系的教授。 他的研究重点是人类遗传疾病的分子遗传学，以及染色体不稳定和DNA修复的研究。 他已经成功地鉴定或克隆了许多人类疾病基因，包括Menkes综合征，Ehlers-Danlos综合征的常见形式和遗传性淋巴水肿。 他拥有100同行评审的科学出版物，并一直获得NIH资助。 他曾在多个编辑委员会任职，并且是Dimes出生缺陷基金会三月和美国国立卫生研究院的拨款评审。

MS W. Glynn，硕士，共同研究员，是攻读博士学位的高级研究生。 在密歇根大学人类遗传学系格洛弗博士的实验室工作。 他已完成候选人资格，并完成了所有班级工作和教学要求。 荣誉包括人类遗传学系授予的James V. Neel杰出学术成就奖。 他是多篇论文，一本书的章节和两项专利的作者。 Michael拥有康涅狄格大学微生物学理学硕士学位。 他继续在耶伦医学院（Allen Bale）的指导下监督耶鲁医学院DNA诊断实验室。

戈登博士关注的重点是哈钦森－吉尔福德早衰综合症（HGPS）患者与健康儿童之间的一个始终如一的区别：HGPS患者的尿液中含有特定水平的透明质酸（HA）含量更高。 HA对于生命是必不可少的，因为它有助于将组织固定在一起，但是过多可能是一件坏事。 HA浓度在老年人中会升高，而死于心脏病的人的血管中积聚的斑块会浸入HA中。 患有HGPS的孩子的整个身体都有同样的斑块，这就是引起心脏病和中风的重要原因。 HA促成心脏病的想法并不是什么新鲜事，但是最近通过新的分析工具在此领域开展了工作。 在这个相对未开发的研究领域中，戈登博士正在努力追踪证据的来源，以发现这种疾病是否随着HA水平的升高而变得更加严重，并确定该化学物质是否确实促进了斑块的形成。 如果证实了这种联系，则可以通过降低HA的水平来对抗Hutchinson-Gilford早衰综合症和心血管疾病。 戈登博士说：“任何能帮助这些孩子的治疗方法很可能会帮助数以百万计的心血管疾病患者以及与衰老相关的其他问题。”

Leslie Beth Gordon博士是位于罗德岛普罗维登斯的孩之宝儿童医院的儿科讲师，也是马萨诸塞州波士顿的塔夫茨大学医学院的研究助理，她在那里进行HGPS研究。 她在1998的布朗大学医学院完成了医学博士和博士学位相结合的课程，在该课程中她获得了医学课程中最杰出的一等奖，并成为Sigma Xi Honor Society的成员。 。 在此之前，她在1991的布朗大学获得了理学硕士学位。 她在新罕布什尔大学获得文学学士学位，并在1986获奖。

Gordon博士在塔夫茨大学医学院的解剖学教授Bryan P. Toole博士的实验室工作。 其他参与该项目的人包括Ingrid Harten MS，RN的Margaret Conrad和RN的Charlene Draleau