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Progeria 101 /常见问题解答

什么是早衰症?

Hutchinson-Gilford 早衰综合症(HGPS 或早衰症)是一种极其罕见的、致命的“过早衰老”疾病。 它的名字来源于希腊语,意思是“早老”。 经典类型是 Hutchinson-Gilford 早衰综合症,它以首先描述它的医生命名:1886 年由 Jonathan Hutchinson 博士和 1897 年由 Hastings Gilford 博士命名。1]

早衰有多普遍?

早衰症发生在大约每 1 到 4 万新生儿中的 8 人中,影响男女平等和所有种族。 每 18-20 万活人中就有一个患有经典早衰症。 全世界估计有 400 名患有早衰症的儿童。 自早衰研究基金会于 1999 年成立以来,我们已经发现并帮助了生活在 53 个国家/地区的早衰儿童。[2]

早衰的特点是什么?

尽管他们通常出生时看起来很健康,但大多数早衰症儿童在出生后的第一年就开始表现出早衰症的特征。 有时早衰症的最早迹象是腹部和/或大腿区域的皮肤紧绷或隆起,以及发育不良(远低于儿科生长曲线)。 其他早衰症早期迹象包括体脂和头发减少、皮肤变化、关节挛缩和一些明显的 X 光检查结果。 儿童的平均最大身高为 125 厘米(49.21 英寸)和 25 公斤(55.12 磅)。 尽管种族背景不同,但孩子们的外表却非常相似。 随着儿童年龄的增长,他们会加速发展为动脉粥样硬化和心血管(心脏)疾病。 这与通常影响 60 多岁或以上人群的动脉粥样硬化相同,但它影响早衰症儿童的时间要早​​得多,而且速度快。

早衰的原因是什么?


早衰细胞核

PRF 是寻找导致早衰症的基因背后的驱动力。 来自 PRF 遗传学联盟的一组领先科学家,包括时任国家人类基因组研究所所长 Francis Collins 博士,分离了早衰症基因,并于 2003 年 XNUMX 月在顶级科学期刊上报告了这一发现 的性质。[3]

“隔离 早衰 基因 is 医学研究界的一项重大成就,” 早衰症基因突变报告的资深作者弗朗西斯柯林斯博士说。 “这一发现不仅给受早衰症影响的儿童和家庭带来了希望,而且可能揭示衰老和心血管疾病的现象。”

早衰症基因的发现表明早衰症是由称为基因突变的基因引起的。 LMNA (发音为“lamin-A”)。 这 LMNA 基因产生核纤层蛋白 A 蛋白,它是结构支架的一部分,将细胞核固定在一起并有助于保持细胞健康。 导致早衰症的异常核纤层蛋白 A 蛋白被称为 早老素. 早衰素使细胞不稳定,从而导致早衰症的过早衰老和疾病过程。

早衰与衰老有什么关系?

也许衰老过程中最令人兴奋的线索是发现早衰蛋白在早衰细胞和正常细胞中的浓度随着年龄的增长而增加。 我们的身体在心血管系统的细胞内以每年约 3% 的速度积累早老素(远低于早衰症儿童)。 因此,了解早衰症有望为了解自然衰老过程提供新的途径。

患有早衰症的儿童在遗传上易患过早的、进行性心脏病。 死亡的发生几乎完全是由于广泛的 心脏病,全球首要死因.[4] 因此,显然对早衰症的研究有着巨大的需求。 找到治疗早衰症的方法不仅可以帮助这些孩子 可能为治疗数百万患有心脏病和中风的成年人提供关键 与自然老化过程有关。

早衰症是从父母传给孩子的吗?

HGPS 通常不会在家庭中传播。 基因改变几乎总是极其罕见的偶然事件。 患有非 HGPS 的其他类型“早衰”综合征的儿童可能患有家族遗传的疾病。 然而,HGPS 是一种“散发性常染色体显性”突变——散发性是因为它是该家族的一个新变化,而显性是因为只需要改变基因的一个拷贝即可出现该综合征。 对于从未生过早衰症孩子的父母来说,几率是 4 到 8 万分之一。 但是对于已经有早衰症孩子的父母来说,再次发生在这些父母身上的几率要高得多——大约 2-3%。 为什么增加? 这是由于一种称为“镶嵌症”的情况,即父母的一小部分细胞中存在早衰症的基因突变,但没有早衰症。 怀孕期间的产前检查可用于寻找 LMNA 导致胎儿 HGPS 的基因变化。

早衰如何诊断?

由于历史性的早衰基因发现,我们有 一种明确的、科学的诊断儿童的方法. 这会导致更准确和更早的诊断,因此孩子们可以得到适当的照顾。 早衰研究基金会有一个 诊断测试程序 它着眼于导致 HGPS 的早衰基因中的特定遗传变化或突变。 在初步临床评估(查看孩子的外表和医疗记录)后,对孩子的血液样本进行早衰症测试。 一些基因诊断机构也提供基因检测。 始终建议进行伴随的遗传咨询。

早衰症有治疗方法吗?

历史是在 2012年九月有史以来第一次早衰症临床药物试验的结果表明,法尼基转移酶抑制剂(或 FTI)lonafarnib 是一种有效的早衰症治疗方法。[5]  所有试验参与者的体重增加、骨骼结构以及最重要的心血管系统都有显着改善。

随后 2018 研究发表于 美国医学协会杂志(JAMA) 证明 lonafarnib 有助于延长早衰症儿童的生存期。[6]

这些研究导致了非凡的 2020 美国食品和药物管理局 (FDA) 批准 lonafarnib 作为早衰症的首个治疗方法。 作为 PRF 使命的重要组成部分,这一批准是 13 年临床研究的结晶,涉及四项临床试验,将来自 96 个国家的 37 名儿童带到波士顿接受治疗。

如果没有唯一获批的治疗早衰症的药物 lonafarnib,儿童死于动脉粥样硬化(心力衰竭或中风)的平均年龄为 14.5 岁)[7]. 使用 lonafarnib 治疗,平均死亡年龄至少延长 2.5 岁(对此的研究正在进行中)。

凭借这一里程碑,早衰症通过 FDA 批准的治疗加入了不到 5% 的罕见病行列。

在某些情况下,插入新心脏瓣膜或打开供应心脏的血管(支架)的手术也有助于改善处于疾病晚期的患者的健康状况。

早衰研究的最新进展是什么?

为了实现我们发现早衰症的其他治疗方法和治愈方法的使命,PRF 正在资助前沿研究计划,探索针对早衰症疾病进展过程中各种途径的药物和方法。 这些领域解决:1) 通过基因组编辑纠正 LMNA 突变; 2) 用 RNA 疗法抑制早老素 mRNA 的产生; 3) 使用称为小分子的药物影响早老素蛋白,或与早老素相互作用或在其下游起作用的蛋白质。

  1. 基因治疗:在 2021 年 XNUMX 月, 科学杂志 自然 发表的突破性结果表明,早衰症小鼠模型中的基因编辑纠正了许多细胞中的早衰症突变,改善了几种关键疾病症状,并将小鼠的寿命延长了 240%。[8] 需要额外的临床前研究来调查这些结果,我们希望有朝一日能进行临床试验。

“在我们的早衰症小鼠模型中看到这种戏剧性的反应是我 40 年来作为医生科学家参与的最令人兴奋的治疗发展之一,”美国国立卫生研究院院长弗朗西斯柯林斯博士说.

  1. RNA疗法:在 2021 年 XNUMX 月, PRF 促成了两项非常令人兴奋的突破性研究,这些研究是关于在早衰研究中使用 RNA 疗法的,这两项研究都试图阻止身体在 RNA 水平上产生早老素的能力。 一项研究表明,用一种名为 SRP2001 的药物治疗早衰症小鼠可降低主动脉、身体的主要动脉以及其他组织中有害的早衰蛋白 mRNA 和蛋白质表达。 在研究结束时,小鼠的存活率提高了 60% 以上 [9].另一项研究表明,在用一种叫做 LB90 的药物治疗后,不同组织中产生毒性早老蛋白的 RNA 减少了 95-143%。 Progerin 蛋白减少在肝脏中最有效,心脏和主动脉得到额外改善。[10]
  2. 通过小分子药物开发靶向早老蛋白:一种名为 progerinin 的药物显示出了巨大的希望。 在早衰症小鼠模型中,早老素增加了体重并将寿命延长了 10 周,这是一项重大突破,而在 lonafarnib 治疗的小鼠中,寿命延长了两周。[11] 另一种具有令人兴奋潜力的分子通过重新利用托珠单抗(一种获准用于治疗人类关节炎的药物)靶向促炎细胞因子白细胞介素 6 (IL6)。 用托珠单抗治疗的早衰小鼠表现出皮肤改善、体重增加、更好的运动能力和寿命延长。

随着对有效治疗方法和治愈方法的不断探索,早衰症研究领域正在取得重大进展,其范围和复杂性不断扩大。 敬业、勤奋的科学家正在引领该领域取得突破性进展和新疗法,帮助早衰症儿童活得更久、更健康,同时推动心脏病和衰老方面的发现。

PRF 如何将研究推进到未来的治疗方法,并帮助当今患有早衰症的儿童?

早衰研究基金会 资助医学研究 旨在开发治疗和治愈早衰症。 PRF也有自己的 细胞和组织库 这提供了研究人员进行实验所需的生物材料。 此外,PRF 具有 医学和研究数据库 – 全球早衰症患者医疗信息的集中收集。 数据经过严格分析,以帮助我们更多地了解早衰症并制定治疗建议。

为了帮助回答有关照顾早衰症患者的许多问题,PRF 发表了 早衰手册 给家人和医生。 从基本的健康事实到日常护理建议再到广泛的治疗指南,该手册提供了支持性资源,帮助优化世界各地早衰症患者的生活质量。 最新版本的手册有英文、西班牙文、日文和中文版本。

PRF也在开车 早衰临床药物试验 正在测试潜在的治疗方法,迄今为止,已经资助和协调了四项临床试验。 PRF 在我们探索有希望的药物方面不遗余力,这些药物将使我们更接近治愈。

您可以如何帮助早衰儿?
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我们将共同找到治愈的方法!

参考资料

[1] 其他早衰综合征包括维尔纳综合征,也称为“成人早衰症”,直到青少年晚期才发病,寿命可延续至 40 年代和 50 年代。

[2] 有关在世儿童居住地的地图,请访问 https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/。

[3] “ lamin A 中反复出现的从头点突变导致哈钦森-吉尔福德早衰综合症,“自然,卷。 423,15 年 2003 月 XNUMX 日。

[4] 2021 年美国心脏协会心脏病和中风统计。

[5] Gordon LB、Kleinman ME 等。 法尼基转移酶抑制剂在 Hutchinson-Gilford 早衰综合征儿童中的临床试验。 Proc Natl Acad Sci US A. 2012 年 9 月 109 日;41(16666):71-10.1073。 doi:1202529109/pnas.2012。 电子版 24 年 XNUMX 月 XNUMX 日。

[6] 戈登 LB、沙佩尔 H、马萨罗 J 等。 在 Hutchinson-Gilford 早衰综合征患者中,Lonafarnib 治疗与不治疗与死亡率的关联。 杂志。 2018;319(16):1687–1695。

[7] 戈登 LB、沙佩尔 H、马萨罗 J 等。 在 Hutchinson-Gilford 早衰综合征患者中,Lonafarnib 治疗与不治疗与死亡率的关联。 杂志。 2018;319(16):1687–1695。

[8] Koblan, LW, Erdos, MR, Wilson, C. 等。 体内碱基编辑挽救了小鼠的哈钦森-吉尔福德早衰综合征。 自然 589, 608–614 (2021)。

[9] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL 等。 Hutchinson-Gilford早衰综合征的靶向反义治疗方法。 国家医学(2021)。 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

[10] Puttaraju, M.、Jackson, M.、Klein, S. 等。 系统筛选确定了治疗 Hutchinson-Gilford 早衰综合征的反义寡核苷酸。 国家医学(2021)。 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

[11] 康 SM、尹 MH 等人。 Progerinin 是一种优化的 progerin-lamin A 结合抑制剂,可改善 Hutchinson-Gilford 早衰综合征的早衰表型。 社区生物. 2021 年 4 月 4 日; 1(5):XNUMX。