Lonafarnib Managed Access Program: מסלול נוסף לגישה גלובלית

באוגוסט 2019, Eiger BioPharmaceuticals, יצרניות של לונפרניב, השיקה את תוכנית הגישה המנוהלת לונפרניב (MAP). MAP מאפשרת לילדים ומבוגרים צעירים הסובלים מ-Progeria ו-Progeroid Laminopathies להשיג לונפרניב דרך הרופאים המקומיים שלהם במדינות המאפשרות להציע MAP.

לרופאים שירשמו את מטופליהם לתכנית זו, אנא שלחו דוא"ל לצוות הגישה לרפואה של קליניגן בדוא"ל medicineaccess@clinigengroup.com או חייגו + 44 (0) 1932 824123.

ניסויי תרופות קליניים של פרוגריה: רקע

ניסויים תרופתיים פרוגריה הם התקווה הטובה ביותר לילדים עם פרוג'ריה, ובודקים טיפולים פוטנציאליים שעשויים לאפשר להם חיים ארוכים ובריאים יותר. ניסויים אלה הם שיאם של שנים של מחקר שהתמקד באיזו תרופה או שילוב של תרופות יטפלו וירפאו את הילדים.

מאז 1999 כשהקמנו את PRF ולא היו משאבים לילדים האלה, זינקנו מאפלה מוחלטת, למציאת גנים, לניסויים הקליניים הראשונים של פרוגריה, לטיפול הראשון אי פעם שאושר על ידי ה-FDA, שנקרא לונפרניב - הכל בקצב כמעט שלא נשמע בקהילה המדעית. ובעוד שהיא עוזרת לקומץ הילדים הזה, לקשר של פרוגריה למחלות לב נפוצות ולהזדקנות יש השלכות עצומות על כולנו.

התחלת ניסוי תרופות קליני חדש: ההכנות לניסוי פרוגרינין החלו!

PRF, בשיתוף עם נותנת החסות הקוריאנית למחקר PRG Science & Technology (PRG S&T), מקווה להתחיל בקרוב ניסוי קליני חדש לגמרי עם תרופה בשם פרוגרינין. עדויות מעבדה מראות שתרופה זו, כאשר היא נלקחת בשילוב עם לונפרניב, עשויה להיות יעילה יותר מאשר לונפרניב בלבד. PRF מימן את עבודת המעבדה שהובילה להיווצרות PRG S&T ולפיתוח של פרוגרינין. עבודת קדם ניסוי החלה בבית החולים לילדים בבוסטון, בציפייה להביא ילדים מכל העולם להירשם לניסוי זה בחודשים הקרובים. אנחנו מאוד נרגשים להתחיל ניסוי חדש עם תרופה כה מבטיחה, ומצפים לשתף אתכם בפרטים נוספים כשהם יהיו זמינים.

מייסדת ומנהלת שותפה של PRF, אודרי גורדון, חותמת את העסקה ביוני עם ד"ר בום-ג'ון פארק מ-PRG S&T כדי להתקדם עם עבודת קדם משפט.

טיפול ב-RNA: מנהל תרופות מחקר היתכנות החל!

PRF עשה את הצעדים הראשונים המעורבים במטופל לקראת ניסוי קליני בטיפול ב-RNA - כל כך מרגש!

רקע: בינואר 2021 דיווחנו ממצאים פורצי דרך בטיפול ב-RNA, שבו הטיפול הזה עיכוב ייצור של RNA המקודד לחלבון הגורם למחלת פרוגריה, פרוגרין. המחקר*, בהובלת ד"ר פרנסיס קולינס, יועץ מדעי בבית הלבן ומנהל המכון הלאומי לבריאות (NIH), גילה כי עכברי פרוגריה טופלו בתרופה בשם SRP-2001 הפחית את ביטוי ה-mRNA והחלבון המזיק של פרוגרין בכלי הדם, כמו גם ברקמות אחרות. כלי הדם היו חזקים יותר, והעכברים הראו א הישרדות מוגברת של מעל 60% בהשוואה לעכברים לא מטופלים. כך נמשכה העבודה עם הטיפול המבטיח הזה, ואנחנו עושה את הצעד הבא עם בדיקת היתכנות באופן הבא:

בדרך כלל, תרופות RNA הן נוזלים המוזרקים לווריד (ישירות לווריד). עם זאת, אלו עם פרוגריה לא יוכלו לסבול מתן תוך ורידי של המינון היומי הנדרש. לפיכך, PRF פיתח את א מערכת לידה תת עורית לפיה ניתן להזריק את הנוזל עם מחט קטנה מתחת לעור. מחקר בן 6 חודשים מתבצע כעת ב-BCH כדי לקבוע את ההיתכנות של גישת מסירה זו עבור אלו עם פרוגריה. הצוות בודק האם ניתן להזריק בנוחות תת-עורית של תמיסת מלח. אם זה יצליח, אנחנו נצליח צעד אחד קרוב יותר לניסוי קליני בטיפול גנטי!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. גישה טיפולית אנטי-סנס ממוקדת לתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד. נת (2021).

הניסוי האחרון כלל 2 תרופות: lonafarnib ותרופה חדשה, איברולימוס. שלב 1, לקביעת המינון הבטוח והמתאים של אוורולימוס, החל באפריל 2016 והסתיים בהצלחה ביוני 2017. שלב 2, שבדק את יעילות השילוב של 2 תרופות, החל ביולי 2017 והסתיים באפריל 2022. שישים ילדים מ-27 מדינות נרשמו לשלב זה של שתי תרופות!

כעת נכנסנו לתקופה של ניתוח נתונים ומצפים לפרסם תוצאות בסופו של דבר בכתב עת מדעי בעל ביקורת עמיתים. בינתיים, משתתפי הניסוי עברו להרחבת המונותרפיה של הניסוי, או לתוכנית הגישה המנוהלת של איגר. בכל אחד מהמסלולים, המשתתפים ממשיכים לקבל לונפרניב, סטנדרט הטיפול הנוכחי.

אוורולימוס הוא סוג של התרופה rapamycin; ניתן לתת את אוורולימוס בקלות רבה יותר לילדים עם פרוגריה מכיוון שהוא דורש פחות יציאות דם כדי למדוד את רמות התרופה. בעוד שלונפרניב עשוי לחסום את התפתחות הפרוג'רין הרעיל, נראה ש-rapamycin מאפשר לתאים לפנות מהר יותר פרוגרין. לפיכך, כאשר rapamycin מכוון למסלול שונה מאשר לונפרניב, השילוב עשוי להתברר כ"אגרוף אחד-שתיים" לפרוג'ריה - בתקווה טיפול טוב יותר מאשר לונפרניב בפני עצמו.

נכון להיום, PRF מימנה ושיתפה פעולה יחד שלושה מחקרים קליניים (לשניים מהם היו שני חלקים, שלבים 1 ו- 2). PRF אחראי ותמיד היה על כל הוצאות הניסיון, כולל בדיקות, נסיעות, אוכל, לינה, מתרגמים וצוותים. כל משפט חדש יקר מהקודם, מכיוון שיותר ילדים נרשמים לסיכוי לחיים ארוכים ובריאים יותר.

7 במאי 2007: תחילתו של ניסוי התרופות הקליני הראשון של פרוג'ריה מציין את הרגע ההיסטורי בהיסטוריה של מחקר פרוג'ריה!

בשנת 2006, החוקרים זיהו טיפול תרופתי פוטנציאלי לילדים עם פרוג'ריה, נקראים FTIs. לראשונה עמדנו מולנו טיפול אפשרי לילדים עם פרוג'ריה. זמנים מרגשים! ניסוי התרופות הקליניות של פרוגריה החל ב-7 במאי 2007 כששני ילדים - מייגן ומייגן - הגיעו לבית החולים לילדים של בוסטון בבוסטון, MA לביקור ראשון מתוך שבעה ביקורים במשך תקופה של שנתיים. בביקור ראשון זה, הם עברו בדיקות מקיפות ומנות ראשונות של התרופה. ממוצע של שתי משפחות נסעו לבוסטון בכל שבוע לאחר מכן, עד דצמבר 2, ולאחר מכן פרק זמן שבו צוות הניסוי ניתח את אלפי מרכיבי הנתונים (כל ילד עבר למעלה מ-2009 בדיקות בכל ביקור!) וביקש לפרסם את תוצאות.

שלושת הניסויים הקליניים הראשונים הובלו על ידי מרק קירן, דוקטורנט, מנהל, נוירו-אונקולוגיה רפואית לילדים, מכון דנה-פרבר לסרטן ובית החולים לילדים בוסטון; עוזר פרופסור, המחלקות לרפואת ילדים והמטולוגיה / אונקולוגיה, בית הספר לרפואה בהרווארד. ד"ר קיארן הוא אונקולוג ילדים עם ניסיון רב בתרופה הנחקרת (farnesyltransferase, או FTI) בילדים. בשנת 2017 הוא עזב את תפקידו בדנה פרבר כדי לעבוד במגזר הפרטי. יושבי ראש היו מוניקה קליינמן, ד"ר, מנהלת היחידה לטיפול נמרץ רפואי-כירורגי, האב. הרופאה ברפואה לטיפול קריטי ב- BCH, עוזרת פרופ 'בבית הספר לרפואה בהרווארד; ולסלי גורדון, דוקטורט, מנהל רפואי של PRF, מרצה בבית הספר לרפואה BCH והרווארד, פרופסור לרפואת ילדים בבית החולים לילדים הסברו ובאוניברסיטת בראון בפרובידנס, RI. ד"ר קליינמן קיבל את התפקיד הראשי של החוקר הראשי.

הניסויים הקליניים הם מאמץ שיתופי, בהם מעורבים רופאים בבית החולים לילדים בוסטון, מכון סרטן דנה-פרבר ובית החולים בריגהם ונשים., כל מוסדות אוניברסיטת הרווארד. בנוסף, רופאים ומדענים מבית הספר לרפואה של וורן אלפרט באוניברסיטת בראון ו- NIH סייעו להצלחה זו בניסויים הראשונים ובאחרים.

איך הגענו לנקודה הזו?

ב- 2003 צוות המחקר השיתופי של קרן פרוגריה  גילה את גן הפרוג'ריה. גילוי זה לא רק הוביל להבנה נוספת של פרוג'ריה, אלא שמדענים יודעים כיום כי לימוד פרוג'ריה יכול לעזור לנו ללמוד עוד על מחלות לב ועל תהליך ההזדקנות הרגיל שמשפיע על כולנו. מאז גילוי הגנים, תמיכתם של חוקרים, קלינאים, משפחות ילדים עם פרוג'ריה ואנשים כמוך הביאה אותנו לצומת דרכים אחר בחיפוש אחר טיפול. החוקרים החלו במחקר אינטנסיבי של חלבון האויב הזה שנקרא פרוגרין, ובשנת 2006 הם זיהו טיפול תרופתי פוטנציאלי לילדים עם פרוג'ריה, שנקרא מעכבי farnesyltransferase (FTI), וערכו מחקרים במעבדה שתמכו בניסוי אנושי עם התרופה. ה- FTI שנבחר סופק בתחילה על ידי מרק והתקשר אליו lonafarnib. לחץ כאן לפרטים נוספים על המחקר.

מדוע חשבו החוקרים כי התרופה הזו תעבוד בפרוגריה?

תא רגיל, תא פרוגריה, תא פרוגריה לאחר הטיפול בטיפול ב- FTI.

החלבון שלדעתנו אחראי לפרוגריה נקרא פרוגרין. על מנת לחסום את תפקוד התאים הרגיל ולגרום לפרוגריה, יש לחבר מולקולה המכונה "קבוצת פרנסיל" לחלבון הפרוגרין. FTIs פועלים על ידי חסימת (עיכוב) ההתקשרות של קבוצת הפארנסיל לפרוגרין. אז אם תרופת ה- FTI יכולה לחסום את ההתקשרות הזו של קבוצת פרנסיל אצל ילדים עם פרוג'ריה, אזי פרוגרין עשוי להיות "משותק" ופרוג'ריה תשתפר.  לחץ כאן למידע נוסף על FTIs.

כיצד מימן PRF את המשפט?

בזכות התמיכה של אלפים הצלחנו לגייס את כל הכספים הדרושים לכיסוי עלויות הניסיון. תודתנו הלבבית מודה לכל מי שתרם את "זמנם, כישרונותיהם ואוצרם" בכדי לאפשר את ההישג המדהים הזה, וכמובן לכל המשפחות האמיצות שהשתתפו.

בשנת 2012 פורסמו תוצאות המחקר, שהוכיחו כי כל ילד חווה שיפור בתחום אחד או יותר, כולל מערכת הלב וכלי הדם החיונית. במאי, 2014, מחקר הראה שאחת או יותר מ-3 תרופות - כולל לונפרניב - שנבדקו בניסויים קליניים במימון PRF האריכו את תוחלת החיים; לא היה ברור לאיזו תרופה יש את ההשפעה החיובית הזו שמשנה חיים. עם זאת, באפריל 2018, מחקר שפורסם ב כתב העת של האיגוד הרפואי האמריקני (JAMA) דיווח כי לונפרניב לבדו האריך את ההישרדות בילדים עם פרוגריה ב-1.6 שנים לפחות. לחץ כאן לפרטים על מחקר גילוי הטיפול ההיסטורי 2012, כאן לפרטים על ממצאי 2014, ו כאן לפרטים על מחקר 2018.

סיכום:

החוקרים זיהו שתי תרופות נוספות שכאשר הן משמשות בשילוב עם תרופת ה- FTI הנוכחית הנבדקת (lonafarnib), עשויות לספק טיפול יעיל עוד יותר לילדים עם פרוג'ריה מאשר תרופות מסוג FTI בלבד. Pravastatin ו- zoledronate נוספו לטיפול הנוכחי lonafarnib. ניסוי גדול בהרבה כלל 45 ילדים מארצות 24 מדינות שונות!

אסטרטגיה:

שלוש התרופות מכוונות לנקודות שונות לאורך המסלול המוביל לייצור הפרוגרין הגורם למחלה. במחקרי מעבדה מרגשים שהוצגו על ידי ד"ר קרלוס לופז-אוטין מספרד בסדנה המדעית של קרן המחקר פרוגריה 2007, שתי התרופות החדשות שיפרו את המחלה בתאי פרוג'ריה והארכו את תוחלת החיים במודלים של עכברים של פרוג'ריה.

מטרה:

אם שלוש התרופות הניתנות בניסוי זה יכולות לחסום ביעילות את ההתקשרות לקבוצה זו של פרזניל, אז הפרוגרין עשוי להיות "משותק" וייתכן ששפרוג פרוגריה אפילו יותר משהיא עם הלונפרניב בלבד. התקווה היא שהתרופות יעבדו כשותפות, כדי להשלים זו את זו כך שחלבון הפרוגרין מושפע יותר על ידי שילוב של שלוש התרופות.

משפט הכדאיות:

הצוות ערך ניסוי מיני לילדים 5 עם פרוג'ריה. ניסוי "היתכנות" הקצר של חודש ימים שאל אם השילוב בין שלוש התרופות יסבול היטב לפני יציאתו לניסוי בינלאומי גדול יותר. תופעות לוואי היו מקובלות והצוות התקדם לניסוי היעילות הגדול יותר.  

משפט היעילות:

45 ילדים שנרשמו לניסוי זה, ממדינות 24, דוברי שפות 17. זה כולל ילדים שהשתתפו בניסוי ה- FTI בלבד, המשתתפים במחקר הכדאיות וילדים אחרים שהיו צעירים מכדי להשתתף בניסוי הראשון או ילדים שגילינו במהלך הניסוי הקליני הראשון (לאחר סיום ההרשמה). לילדים שנרשמו למשפט ה- FTI בלבד הייתה הזדמנות להירשם למשפט המשולש כאשר הם השתתפו בביקורם האחרון למשפט הנוכחי. זה איפשר לאותם ילדים להמשיך לקחת FTI ללא מנות מוחמצות.

ניסוי תרופות במבט חטוף

pravastatin (משווק כמו Pravachol או Selektine) הוא חבר בשיעור התרופות של סטטינים. הוא משמש בדרך כלל להורדת כולסטרול ולמניעת מחלות לב וכלי דם.

חומצה זולדרונית הוא ביספוספונט, המשמש בדרך כלל כתרופת עצם לשיפור אוסטאופורוזיס, ולמניעת שברים בשלד אצל אנשים הסובלים מצורות סרטן מסוימות.

לונפרניב הוא FTI (מעכב Farnesyltransferase), תרופה שיכולה להפוך את החריגות בתאי פרוג'ריה במעבדה, ושיפרה את המחלה בעכברי פרוגריה.
כל תרופות ה- 3 חוסמות את ייצור מולקולת הפרנסיל הדרושה לפרוגרין ליצירת מחלה בפרוג'ריה.

* "טיפול משולב בסטטינים ו aminobisphosphonates מאריך אריכות ימים במודל עכבר של הזדקנות מוקדמת אנושית"מאת איגנסיו ורלה, סנדרינה פריירה, אלחנדרו פ. אוגאלדה, קלייר ל. נווארו, מרעה פ. סוארס, פייר קאו, חואן קאדיננוס, פרננדו ג. אוסוריו, ניקולאס פוריי, חואן קובו, פליקס דה קרלוס, ניקולה לוי, חוסה. חבר הפרלמנט פרייה וקרלוס לופז-אוטאן. רפואת טבע, 2008. 14 (7): עמ ' 767-72.

ביולי א ללמוד ** פורסם שלא הראה כי לא נמצאו שיפורים משמעותיים מעבר לטיפול היחיד של לונפרניב. ** גורדון, et. אל., ניסוי קליני של מעכבי פרנסילציה של חלבון לונפארניב, פראבסטטין וחומצה זולדרונית בילדים עם תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד, מחזור, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

עם זאת, "הניסוי המשולש" הוארך מעבר למסגרת הזמן המקורית של 2-3 שנים, והורחב לכלול עד 80 ילדים, כך שלכל ילד תהיה גישה ללונפרניב לבדו, כי אנחנו יודעים שזה עוזר לילדים. בדרך כלל, הניסויים הקליניים מתנהלים והחולים מורידים את כל התרופות עד לאישור ה-FDA; זה יכול לקחת שנים. PRF הבטיח שהילדים ימשיכו לקחת את הטיפול האחד הידוע, בעוד הם ושותפיהם למחקר ממשיכים בבחינת אפשרויות טיפול נוספות (כגון אוורולימוס הנבדק כעת).

הוספה של חדש יותר תרופה: אוורולימוס

אוורולימוס הוא סוג של התרופה rapamycin; ניתן לתת את אוורולימוס בקלות רבה יותר לילדים עם פרוגריה מכיוון שהוא דורש פחות יציאות דם כדי למדוד את רמות התרופה. בעוד שלונפרניב עשוי לחסום את התפתחות הפרוג'רין הרעיל, נראה ש-rapamycin מאפשר לתאים לפנות מהר יותר פרוגרין. לפיכך, כאשר rapamycin מכוון למסלול שונה מאשר לונפרניב, השילוב עשוי להתברר כ"אגרוף אחד-שתיים" לפרוג'ריה - בתקווה טיפול טוב יותר מאשר לונפרניב בפני עצמו.

המדע שמאחורי תוספת של תרופה שנייה זו

rapamycin היא תרופה שאושרה על ידי ה-FDA אשר הוכחה בעבר כמאריכה את חייהם של דגמי עכברים שאינם פרוגריה. מחקר* של חוקרים מ-NIH ב-Bethesda, MD ובית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון מדגים כי rapamycin מקטין את כמות החלבון פרוגרין הגורם למחלה ב-50%, משפר את הצורה הגרעינית החריגה ומאריך את תוחלת החיים של תאי פרוגריה בגוף. מַעבָּדָה.

רפאמיצין ידוע בתכונות האנטי-אייג'ינג שלו בעכברים. ממצאים אלה הם חלק מרשימה הולכת וגוברת של מחקרים העוזרים לאמת את התיאוריה כי מציאת התרופה לפרוגריה עשויה להועיל גם לכלל האוכלוסייה המזדקנת.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "Rapamycin הופך את הפנוטיפים הסלולריים ומשפר את פינוי החלבון המוטנטי בתאי תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד." Sci. תרגום Med. 3, 89ra58 (2011).

קרן המחקר פרוגריה סיפקה תאים לפרויקט זה מהפרויקט בנק PRF תאים ורקמות ועזרו לממן את המחקר באמצעות שלנו תוכנית מענקים - הוכחה נוספת לכך שהתוכניות הקשורות למחקר של PRF חיוניות לקידום לקראת התרופה.

ניסוי זה של 2 תרופות היה מאמץ משותף שהתבסס על הידע שנרכש מהניסויים הקליניים הקודמים של PRF. הילדים נראו כמעט על ידי אותו צוות של רופאים מבית החולים לילדים בבוסטון ומבית החולים בריגהם ולנשים, שלכולם יש כיום מומחיות בעלת שם עולמי בפרוגריה כמו גם בתרופות המעורבות.

27 ילדים מ-2 מדינות נרשמו לשלב זה של שתי תרופות. נתונים מהחלק של XNUMX התרופות של הניסוי עוברים ניתוח והתוצאות מנוסחות ונכתבות לפרסום בכתב עת מדעי עם ביקורת עמיתים.