보조금

월 2023 : Ricardo Villa-Bellosta's, 산티아고 데 콤포스텔라, 스페인. "Progeria 및 혈관 석회화 : 다이어트 및 치료."

Villa-Bellosta 박사 연구실의 주요 연구 영역은 대동맥, 관상 동맥 및 대동맥 판막을 포함한 심혈관계의 과도한 석회화로, HGPS를 앓는 어린이의 조기 사망률을 크게 결정합니다. HGPS에서 혈관 석회화의 분자 메커니즘은 이전에 LmnaG609G/+ 녹인 마우스에서 분석되었으며, 이는 석회화의 주요 내인성 억제제인 ​​세포외 피로인산의 심각한 결핍을 나타냅니다. 이 프로젝트에서 우리는 매일 소비되는 특정 영양소의 중요성에 초점을 맞춰 HGPS의 혈관 석회화 및 수명을 촉진하거나 감소시키는 분자 메커니즘을 결정하는 것을 목표로 합니다. 또한, 우리는 HGPS 마우스와 어린이의 삶의 질과 수명을 향상시킬 수 있는 두 가지 새로운 잠재적 치료 접근법(파이로포스페이트 항상성을 복원함)의 효능을 분석할 계획입니다. 우리는 LmnaG609G/+ 녹인 마우스와 대동맥 혈관 평활근 세포를 사용하여 이러한 영양소/치료가 혈관 석회화 및 생체 내 수명에 미치는 영향을 단독으로 그리고 FTI-로나파르닙과 함께 사용할 계획입니다.

11월 2022 : Silvia Ortega Gutierrez, Complutense University, 마드리드 스페인
"조로증 치료를 위한 새로운 접근법으로서 소분자에 의한 프로게린 수준의 감소"

최근 증거에 따르면 Hutchinson-Gilford 조로증 증후군(HGPS 또는 조로증)의 치명적인 결과에서 가장 중요한 단일 요인은 조로증을 유발하는 라민 A의 돌연변이 형태인 프로게린의 축적입니다. 프로게린의 RNA와 상호 작용하거나 유전자 교정을 수행하여 프로게린 수준을 낮추는 것을 목표로 하는 유전적 접근 방식은 질병 표현형의 상당한 개선을 유도합니다. 이 프로젝트에서 우리는 PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)라고 하는 작은 분자의 설계 및 합성에 의한 프로게린의 직접적인 감소를 다룰 것입니다. 지난 XNUMX년 동안 주로 다른 질병을 위해 개발된 이 종류의 화합물은 단백질에 특이적으로 결합하고 프로테오좀 분해를 위해 태그를 지정하여 그 수준을 낮출 수 있습니다. 우리 연구실에서 이전에 확인된 적중을 시작으로 생물학적 활성 및 약동학 매개변수 측면에서 개선된 화합물을 얻기 위한 의약 화학 프로그램을 수행할 것입니다. 최적 화합물(들)은 조로증의 생체내 모델에서 효능에 대해 평가될 것이다.

10월 2022 : Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades(INEM), 파리, 프랑스
"HGPS 물리병리학에서 가속화된 장 노화 풀기: 통합적 접근"

Arbibe 박사의 연구실은 최근 만성 염증이 광범위하게 변화한다는 것을 보여주었습니다.장에서 pre-mRNA 스플라이싱의 품질 관리, 그 결과 중 하나는 프로게린 단백질의 생산입니다. 현재 프로젝트에서 그녀는 프로게린 독성이 장 상피에 미치는 영향을 탐구할 것입니다. 줄기 세포 재생 및 점막 장벽의 완전성에 대한 모니터링 효과. 그녀는 또한 리포터 마우스 모델을 구현하여 HGPS에서 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 노화 촉진 환경 신호를 식별하는 것을 목표로 할 것입니다. 생체내에서 progerin 특정 splicing 이벤트의 추적. 전반적으로, 이 프로젝트는 장의 완전성에 대한 조로증의 결과를 다루는 동시에 HGPS에서 가속 노화의 조직 및 세포 특이적 동인을 조사하기 위한 새로운 자원을 과학계에 제공할 것입니다.

1 월 2022 : Karima Djabali, PhD, 뮌헨 공과대학, 독일 뮌헨: "두 가지 FDA 승인 약물을 결합한 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome의 치료 — 로나 파르 닙 과 바리 티니 브, 파르네실트랜스퍼라제 및 JAK1/2 키나아제의 특정 억제제."

Djabali 박사의 프로젝트는 HGPS 마우스 모델에서 로나 파르 닙 과 바리시티닙, 항염증제는 전형적인 HGPS 병리학, 즉 혈관 질환, 피부 위축, 탈모증 및 지방이영양증의 발병을 지연시킬 것입니다. 그녀의 이전 발견은 JAK-STAT 경로를 HGPS의 염증 및 세포 질환 특징과 연결합니다. 바리시티닙에 대한 HGPS 세포 노출은 세포 성장과 미토콘드리아 기능을 개선하고, 전-염증 인자를 감소시키고, 프로게린 수준을 감소시키고, 지방 생성을 개선했습니다. 또한, 로나파르닙과 함께 바리시티닙을 투여하면 로나파르닙 단독보다 일부 세포 표현형이 개선되었습니다.

7 월 2021 : Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, 밀라노, 이탈리아.
"허친슨 길포드 조로증 증후군에서 약리학적 치료에 따른 게놈 구조 및 기능 회복 모니터링" 

Lanzuolo 박사는 DNA 3D 구조 분야의 전문가입니다. 그녀의 그룹은 최근 게놈의 세포 특이적 XNUMX차원 구조가 핵층의 올바른 조립에 의해 유지되고 조로증 병인에서 빠르게 손실된다고 보고했습니다. 이 프로젝트에서 그녀는 병리학의 시작을 허용하거나 가속화하는 질병의 초기 단계에서 발생하는 분자 메커니즘을 구체적으로 다루기 위해 progeric 마우스 모델에 최첨단 기술을 사용할 것입니다. 또한 그녀는 약리학적 치료에 따른 기능적 게놈 회복을 분석할 것입니다.

7 월 2021 : Mario Cordero, Cadiz 생물 의학 연구 및 혁신 연구소 (INIBICA), 스페인 Cadiz.
"HGPS 치료에서 인플라마좀 억제 및 폴리필 전략"

코데로 박사의 프로젝트는 조로증의 병태생리학에서 NLRP3-인플라마좀 복합체의 분자적 의미를 탐구하고 로나파르닙과 함께 NLRP3-인플라마좀의 특정 억제제의 효과를 조사할 것입니다. 그의 이전 발견은 NLRP3의 가능한 역할과 Progeria 마우스 모델의 생존에 대한 NLRP3 억제의 잠재적 효과를 보여줍니다. 그는 이제 단일 약물 치료 인로나 파르 닙과 NLRP2의 특정 억제제 및 두 가지의 조합 치료를 비교하여 어느 것이 가장 효과적인지 결정할 것입니다. 이 프로젝트의 결과는 좋은 효과와 내약성을 가진 인간 XNUMXa상 시험에서 테스트된 두 가지 화합물을 사용하여 Progeria에서 임상 시험을 가속화하는 데 도움이 되기를 바랍니다.

7 월 2020 : (2020년 XNUMX월 시작일) Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, "HGPS에 대한 senotherapeutic 전략으로 염색체 안정성의 작은 분자 향상"

Logarinho 박사의 프로젝트는 HGPS 세포 및 생리학적 특징에 대응하기 위해 미세소관(MT) 분해 키네신-13 Kif2C/MCAK(UMK57)의 소분자 작용제의 효과를 탐구하는 것을 목표로 합니다. 그녀의 이전 연구 결과는 Kif2C를 인과 관계가 있고 프로게로이드 증후군의 주요 원인으로 확립된 게놈 및 염색체 불안정성의 핵심 역할로 평가했습니다. 세포 수준에서 조로증 염색체를 안정화하는 것은 몸 전체의 질병을 개선하는 것을 목표로 합니다.

1 월 2020 : Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares(CNIC), 마드리드, 스페인. "전임상 시험을 위한 HGPS Yucatan 미니돼지 번식을 위한 형질전환 Lamin C-Stop(LCS) 및 CAG-Cre Yucatan 미니돼지 생성"

Andrés 박사 연구실의 주요 연구 분야는 Progeria의 새로운 동물 모델 생성을 지향합니다. 큰 동물 모델은 인간 질병의 주요 특징을 마우스 모델보다 훨씬 더 잘 요약하여 심혈관 질환을 조사하고 치료법을 테스트 할 수 있습니다. Andrés 박사의 모델은 이전에 PRF가 자금을 지원했던 Progeria의 새로운 미니 피그 모델을 개선 할 것입니다. 

1 월 2020 : Giovanna Lattanzi 박사, 이탈리아 볼로냐 소재 CNR 분자 유전학 연구소의 박사에게. "조로증의 삶의 질 개선: 마우스 LmnaG609G/G609G 모델의 첫 번째 시험"

Lattanzi 박사는 만성 염증 상태와 관련된 Progeria의 삶의 질을 다룰 것입니다. 염증 상태를 정상화하면 환자가 약리학 적 치료를받는 데 도움이 될 수 있습니다. 건강 상태가 개선되면 더 나은 효능을 얻고 수명을 연장 할 수 있습니다. Lattanzi 박사는 환자에게 결과를 전달하는 것을 목표로 Progeria 마우스 모델에서 만성 염증을 줄이는 전략을 테스트 할 것입니다.

1 월 2020 : 대한민국 부산대학교 박범준 박사에게 "HGPS에 대한 progerinin(SLC-D011) 및 lonafarnib의 효과: A 결합된 in Vitro 및 in Vivo"

박 박사는 프로게린을 억제하고 쥐의 조로증 세포에서 질병을 억제하는 프로게리닌이라는 약물을 개발했습니다. 박 박사는 이제 프로게리닌과 로나파르닙의 시너지 효과를 조사할 것입니다. 그는 단일 약물 치료(lonafarnib)와 병용 치료(progerinin 및 lonafarnib)를 비교하여 어떤 것이 가장 효과적인지 결정할 것입니다. 약물 조합의 독성이 낮다면 프로게리닌과 로나파르닙의 결합 임상 시험이 곧 시작될 수 있습니다!

1 월 2020 : David R. Liu, PhD, 의료 분야의 Merkin 혁신 기술 연구소 소장, 화학 생물학 및 치료 과학 프로그램 책임자, 핵심 연구소 회원 및 교수진 부회장, Broad Institute, 조사자, Howard Hughes 의학 연구소, Thomas Dudley Cabot 자연 과학 교수, 하버드 대학교 화학 및 화학 생물학 교수. "HGPS를위한 기본 편집 치료".

Liu 박사의 연구실은 병원성 G608G 대립유전자를 다시 야생형 LMNA로 교정하기 위한 새로운 염기 편집기 변이체의 테스트 및 검증, 이 편집기 및 적절한 가이드 RNA를 환자 유래 세포에 전달하기 위한 바이러스의 개발 및 생산, 개발 및 생산을 수행할 것입니다. 이 편집기와 적절한 가이드 RNA를 생체 내에서 전달하기 위한 바이러스, 비표적 DNA 및 비표적 RNA 분석, 처리된 환자 유래 세포의 RNA 및 단백질 분석, 필요한 추가 실험 및 분석 지원

10월 2019 : Progeria 연구 분야에서 고도로 경험이 풍부한 조사관 Stewart 박사에게. 지난 1년 동안 그의 연구는 노화, 심혈관 기능 및 근이영양증에 영향을 미치는 LaminA 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 이질적인 질병 모음인 후궁병증에 중점을 두었습니다. 그와 그의 동료들은 SUN1이라는 단백질을 삭제하면 조로증과 유사한 생쥐에서 체중 감소가 역전되고 생존율이 증가한다는 것을 보여주었습니다. 그는 이제 이 발견을 기반으로 약물 스크리닝을 수행하여 SUNXNUMX을 방해할 수 있고 잠재적으로 조로증이 있는 어린이를 치료하기 위한 신약으로 사용될 수 있는 모든 화학 물질에 대해 수천 가지를 조사할 것입니다.  

Finkel 박사는 HGPS가 분절형 조로증인 이유, 즉 다른 조직보다 특정 조직에 더 많은 영향을 미치는 이유를 이해하려고 노력하고 있습니다. 그는 특히 혈관 문제가 발생하는 이유에 관심이 있습니다. 이 질병의 분절적 특성은 혈관을 구성하는 데 도움이 되는 세포인 혈관 평활근 세포가 다른 세포 유형보다 프로게린 발현에 약간 다르게 반응할 수 있기 때문일 수 있다고 믿어집니다. 이 차이는 autophagy의 세포 과정에 관여하는 p62라는 또 다른 단백질과 관련이 있습니다. 그는 p62가 다른 세포와 비교하여 평활근 세포에서 다르게 행동하고(평활근 세포에서는 세포 핵에 국한되는 것으로 보임) 이러한 차이가 왜 혈관이 HGPS에서 그렇게 많은 문제를 갖는지 설명할 수 있다고 믿습니다. 그는 또한 p62에 영향을 미치는 약이 개발될 수 있으며 이러한 약이 HGPS 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다고 믿습니다.

Toren Finkel은 피츠버그 대학교 / UPMC 대학교의 노화 연구소 소장이며 G. Nicholas Beckwith III 및 Dorothy B. Beckwith 피츠버그 대학교 의과 대학 번역 의학 의장입니다. 그는 1986의 Harvard Medical School에서 물리학 학사 학위와 MD 및 PhD 학위를 받았습니다. 매사추세츠 종합 병원 내과에서 거주 한 후 존스 홉킨스 의과 대학에서 심장학 교제를 마쳤습니다. 1992에서 그는 국립 심장, 폐 및 혈액 연구소 (NHLBI)의 교내 연구 프로그램 내에서 조사관으로 NIH에 왔습니다. NIH에서 근무하는 동안 그는 NHLBI에서 심장 과장 및 분자 의학 센터를 포함한 다양한 직책을 수행했습니다. 그는 미국 임상 연구 협회 (ASCR), 미국 의사 협회 (AAP) 및 미국 과학 발전 협회 (AAAS)의 연구원입니다. 그는 현재 편집위원회에서 활동하는 것을 포함하여 수많은 편집위원회에서 활동하고 있습니다. 과학. NIH Intramural Funds가 주로 그의 연구를 지원했지만 그의 실험실은 Ellison Medical Foundation의 선임 학자 및 Leducq Foundation의 지원을 받았으며 현재 심장 재생을 연구하는 대서양 횡단 네트워크의 미국 코디네이터로 활동하고 있습니다. 그의 현재 연구 관심사는 노화 및 노화 관련 질환에서자가 포식, 반응성 산소 종 및 미토콘드리아 기능의 역할을 포함한다.

심혈관계 이상은 조로증 환자의 주요 사망 원인입니다. Izpisua Belmonte 박사의 연구실은 세포 리프로그래밍이 조로증의 세포를 젊어지게 할 수 있음을 입증했습니다. 그의 연구실은 현재 세포 재프로그래밍을 사용하여 심혈관계에 특별히 초점을 맞춘 조로증 마우스 모델의 노화 표현형을 개선하고 있습니다. 이러한 발견은 조로증 환자를 위한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있습니다.

Izpisua Belmonte 박사의 연구 분야는 줄기 세포 생물학, 기관 및 조직 발달 및 재생에 대한 이해에 초점을 맞추고 있습니다. 그는 유명하고 국제적으로 인정받는 동료 검토 저널 및 도서 장에 350 개 이상의 기사를 발표했습니다. 그는 William Clinton Presidential Award, Pew Scholar Award, National Science Foundation Creativity Award, American Heart Association Established Investigator Award 및 Roger Guillemin Nobel Chair를 포함하여 여러 가지 주목할만한 영예와 상을 받았습니다. 수년 동안 그의 연구는 장기 및 조직 패턴 화 및 지정 과정에서 일부 호 메오 박스 유전자의 역할을 밝히는 데 기여했으며, 내부 장기의 다양한 세포 유형 전구체가 배아 왼쪽을 따라 공간적으로 어떻게 구성되는지를 결정하는 분자 메커니즘의 확인에 기여했습니다. 오른쪽 축. 그의 연구는 고등 척추 동물의 장기 재생, 인간 줄기 세포의 다양한 조직으로의 분화, 노화 및 노화 관련 질병과 관련된 분자 적 기초를 엿볼 수있게하는데 기여하고 있습니다. 그의 연구의 궁극적 인 목표는 인류에게 영향을 미치는 질병을 치료하기위한 새로운 분자와 특정 유전자 및 세포 기반 치료법을 개발하는 것입니다.

2016년 1월(시작일 2017년 XNUMX월 XNUMX일): Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Fundación Jiménez Díaz 대학 병원 건강 연구소(FIIS-FJD, 스페인) 팀장에게. "HGPS에서 정상적인 파이로포스페이트 항상성을 회복하기 위한 치료 전략."

HGPS 환자처럼 Lmna^G609G/+ 마우스는 세포외 피로인산(PPi)을 합성하는 신체의 능력 손상으로 인해 과도한 혈관 석회화를 나타냅니다. 세포외 PPi의 분해와 합성 사이의 불균형은 또한 관절 연골 및 기타 연조직의 병리학적 석회화로 이어질 수 있기 때문에 프로게린 발현과 관련된 순환 PPi의 전신 감소는 혈관 석회화, 뼈 및 관절 이상을 포함한 여러 HGPS 임상 증상을 설명할 수 있습니다. 외인성 PPi 치료는 혈관 석회화를 감소시켰지만 Lmna의 수명을 증가시키지는 않았습니다.^G609G/G609G 생쥐. 이는 관절과 같은 다른 연조직에서 이소성 석회화를 방지하기 위해 PPi의 작용 시간을 감소시키는 외인성 PPi의 기저 혈청 수준으로의 급속한 가수분해 때문입니다. Lmna에서 올바른 PPi 항상성 복원^G609G/+세포외 피로인산 대사에 관여하는 효소의 약리학적 억제제를 사용하는 쥐는 삶의 질과 수명을 모두 향상시킬 수 있습니다.

Ricardo Villa-Bellosta는 2010년 Zaragoza 대학(스페인)에서 박사 학위를 취득했습니다. 그의 박사 과정은 혈관 석회화, 신장 생리학 및 비소의 독성동태학에서 인산염 수송체의 역할에 초점을 맞췄습니다. 그의 연구로 그는 Extraordinary Doctoral Award, Spain Royal Academy of Doctors Award, Enrique Coris Research Award 등 여러 상을 수상했습니다. 그는 미국 애틀랜타에 있는 Emory University School of Medicine의 방문 연구원으로 대동맥 벽의 세포외 피로인산(ePPi) 대사를 연구했습니다. 2012년에 그는 Juan de la Cierva 박사후 연구원으로 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares(CNIC, 스페인)에 합류하여 HGPS 마우스의 죽종 플라크 석회화 및 혈관 석회화 모두에서 ePPi 대사에 대한 연구에 집중했습니다. 2015년에 그는 Fundación Jiménez Díaz 대학 병원 건강 연구소(FIIS-FJD, 스페인)로 이동하여 Sara Borrell 박사후 연구원으로 혈액 투석 환자의 인산염/피로인산염 항상성을 연구했습니다. 2015년 XNUMX월에 그는 만성 신장 질환 및 당뇨병의 혈관 석회화에 대한 ePPi 대사의 역할을 연구하기 위해 FIIS-FJD의 팀 리더로서 "I+D+I Young Researchers" 펠로우십을 받았습니다.

HGPS의 원인 돌연변이는 라민 A에 영향을 미친다. 최근에 특징 지어진 단백질 인 AKTIP는 텔로미어 및 DNA 대사에 연루된 세포 생존에 필수적인 라민-상호 작용 인자이다. 4 개의 주요 관찰은이 새로운 단백질을 HGPS에 연결시킨다 : i) AKTIP 손상은 세포에서 HGPS 특성을 재현한다; ii) AKTIP 손상은 마우스에서 HGPS 특성을 요약한다; iii) AKTIP는 라민과 상호 작용하고, iv) AKTIP는 환자 유래 HGPS 세포에서 변경된다. 우리의 연구에서 우리는 AKTIP 복합체가 DNA 복제 이벤트에 도전하기위한 체크 포인트로 작용한다는 가설을 가정합니다. 우리는 HGPS에서이 체크 포인트가 손상되어 HGPS 표현형에 기여할 것으로 예상합니다. 우리는 AKTIP 기능을 생체 외 및 마우스에서 광범위하게 분석 할 것을 제안합니다. 우리는이 연구가 AKTIP를 통해 프로 게린과 텔로미어 기능 장애 사이의 관련성에 대한 새로운 통찰과 함께 프로 게 리아의 잠재적 동인 메커니즘으로서 DNA 복제 손상의 역할에 대한 정보를 제공 할 것으로 기대합니다. HGPS 병인학의 결정 요인과 동인 메커니즘에 대한 지식이 아직 완전히 획득되지 않았기 때문에, 우리는 AKTIP와 같은 새로운 lamin-interacting player에 대한 연구가 HGPS의 기계적인 기초를 해부하고 그 길을 여는 데 도움이 될 것이라고 믿는다 새로운 치료 전략에.

Isabella Saggio는 Sapienza University(이탈리아 로마)에서 유전학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 1991년부터 1994년까지 Merck 분자 생물학 연구소(로마 이탈리아)에서 근무했습니다. 1994년부터 1997년까지 그녀는 IGR(파리 프랑스)에서 EU 박사후 연구원이었습니다. 1998년 그녀는 처음에는 연구 조교로, 그 다음에는 유전학 및 유전자 치료 부교수로 Sapienza University로 돌아왔습니다. IS의 주요 연구 관심사는 텔로미어 및 노화에 대한 연구와 함께 유전자 치료입니다. IS는 2003년부터 2011년까지 San Raffaele Science Park의 회원이었으며, 2003년부터 CNR의 일원이었으며, 2016년부터 Laminopathies를 위한 이탈리아 네트워크의 일부였습니다. IS는 이탈리아 Interuniversity Biotechnology Network의 Sapienza 대표이며 Sapienza에서 국제 활동을 조정하고 연구원과 대중 간의 관계를 개선하기 위해 2016년에 설립된 과학 저널리즘 석사(www.mastersgp.it). IS 활동은 다음 사이트에서 설명합니다. www.saggiolab.com.

우리의 목표는 새로운 잠재적 조로증 치료제를 생체 내에서 테스트하는 것입니다. 이 긴밀한 협력 프로젝트는 여러 후보 치료제의 Tom Misteli 실험실에서의 발견, Carlos Lopez-Otin 실험실에서의 HGPS 동물 모델 개발 및 생체 내 설정.

Tom Misteli는 NIH 저명한 연구자이자 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NIH)의 암 연구 센터 소장입니다. 그는 살아있는 세포에서 게놈과 유전자 발현을 연구하기 위해 이미징 접근법의 사용을 개척한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그의 실험실의 관심은 3D 게놈 구성 및 기능의 기본 원리를 밝히고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. 그는 영국 런던 대학교에서 박사 학위를 취득했으며 Cold Spring Harbor Laboratory에서 박사후 과정을 수료했습니다. 그의 업적으로 그는 Herman Beerman Award, Wilhelm Bernhard Medal, Charles University의 Gold Medal, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director's Award, NIH Merit Award 등 수많은 상을 받았습니다. 그는 수많은 국내 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 있으며 다음을 포함한 여러 편집위원회에서 활동하고 있습니다. 세포, 과학 과 PLoS의 생물학.  그는 편집장 세포 생물학의 현재 의견.

이 프로젝트에서 우리는 이전에 우리 연구실에서 확인된 히트를 기반으로 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS 또는 progeria) 치료를 위한 새로운 isoprenylcysteine ​​carboxylmethyltransferase(ICMT) 억제제 개발을 제안합니다. 이 적중(UCM-13239)은 상당한 방식으로 ICMT를 억제하고, 프로게로이드 섬유아세포(LmnaG609G/G609G)에서 프로게린 단백질의 잘못된 국소화를 유도하고, 이들 세포의 생존력을 증가시키고, 처리된 세포에서 친생존 신호 전달 경로를 촉진합니다. 이 화합물을 출발점으로 사용하여 우리 팀은 생물학적 활성 및 약동학 매개변수 측면에서 개선된 화합물을 얻기 위한 의약 화학 프로그램(납에 대한 적중 및 납 최적화)을 수행할 것입니다. 최적 화합물(들)은 조로증의 생체내 모델에서 효능에 대해 평가될 것이다.

Silvia Ortega-Gutiérrez는 María Luz López-Rodríguez 교수의 지도 하에 의약 화학 분야에서 일하면서 마드리드 Complutense 대학에서 박사 학위를 취득했습니다. 그 후 그녀는 Fulbright Fellowship과 함께 화학 생물학 및 단백질체학 분야에서 일하기 위해 Scripps 연구소(미국 캘리포니아)의 Ben Cravatt 교수 연구실에 합류했습니다. 2008년과 2012년 사이에 그녀는 Complutense University의 유기 화학과에서 Ramón y Cajal 학자였으며 2013년에 부교수로 승진했습니다. 현재 그녀가 맡고 있는 직위입니다.

Ortega-Gutiérrez 박사의 관심 분야는 의약 화학 및 화학 생물학, 특히 내인성 칸나비노이드 및 리소포스파티드산 시스템 분야, 새로운 치료 표적의 검증, G 단백질 연구를 위한 화학 프로브 개발입니다. - 결합 수용체. 그녀의 연구는 Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie 및 Journal of Medicinal Chemistry를 포함한 권위 있는 저널과 제약 산업으로 이전된 특허에 게재되었습니다. 2011년과 2016년에 그녀는 유럽 의약화학연맹(European Federation of Medicinal Chemistry)이 수여하는 "학술계 젊은 의약화학자 부문 준우승상"을, 2012년에는 스페인 왕립화학협회(Spain Royal Chemical Society)가 수여하는 "젊은 연구원상"을 수상했습니다.

허친슨-길 포드 프로 게 리아 증후군 (HGPS)은 드문 유전병으로, LMNA 유전자를 가지고 있으며 죽상동맥경화증, 고혈압, 심장 비대 및 심부전으로 인한 사망을 유발하는 심혈관 질환을 포함하여 조기 노화의 특징과 유사한 심각한 증상이 특징입니다. 환자 및 HGPS 마우스 모델에 대한 이전 연구에서는 혈관 내 평활근 세포의 진행성 손실이 밝혀졌지만 HGPS 관련 심혈관 질환 발병에서 내피 세포의 역할은 아직 분석되지 않았습니다. 정상적인 노화에서 심혈관 질환의 주요 위험 요소. 심혈관 노화 병리학의 분자적 기초를 연구하고 노화된 혈관 내피가 HGPS에 어떻게 기여하는지 조사하기 위해 우리는 HGPS를 일으키는 새로운 마우스 모델을 생성했습니다. LMNA 혈관 내피 세포 시스템에서 선택적으로 돌연변이 유전자 산물. 생쥐에 대한 우리의 예비 분석은 HGPS 심혈관 표현형과 유사한 돌연변이 생쥐의 성장 지연, 심장의 섬유증 증가, 심장 비대, 비대 마커 상승 및 조기 사망을 보여주었습니다. 이 프로젝트에서 우리는 분자 메커니즘을 조사할 것입니다. LMNA 유전자 산물이 혈관의 내피 세포에 영향을 미치고 이것이 심장 기능에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지. 우리는 돌연변이 내피 세포와 혈관에서 분비되는 죽상경화 촉진 성분을 확인하고 이 경로가 다른 조직과 세포에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 테스트할 것입니다. 이 프로젝트는 또한 혈액에서 HGPS 관련 심혈관 질환에 대한 잠재적인 바이오마커를 식별할 것입니다. 우리의 프로젝트는 처음으로 HGPS의 심혈관 질환 발병에서 혈관 내피의 역할을 조사하고 진단 및 치료를 위한 잠재적인 표적으로 새로운(죽상경화 촉진) 경로 및 구성요소를 식별할 것입니다.

롤랜드 포이즈 너 (Roland Foisner)는 비엔나 의과 대학의 생화학 대학 교수이자 Max F. Perutz Laboratories의 부국장입니다. 오스트리아 빈 공과 대학 (1984)에서 오스트리아 공과 대학 생명 공학 박사 학위를 받았으며, 빈대 (University of Vienna) 조교수 및 부교수를 지 냈으며 의과 대학 의료 생화학과 전임 교수로 임명되었습니다. 2002의 비엔나 1991‐1992는 미국 캘리포니아 주 라호야에있는 Scripps Research Institute에서 박사후 과정 교육을 받았습니다.

Roland Foisner는 임상 및 기초 연구원의 유럽 네트워크 프로젝트인 EURO-Laminopathies의 과학 코디네이터였으며, 새로운 치료법 개발을 위한 라민 관련 질병의 분자 메커니즘 분석을 목표로 했습니다. 그는 Journal Nucleus의 편집장이며 여러 Cell Biology Journal의 편집 위원회, EU 프로젝트의 과학 자문 위원회 및 여러 국제 자금 지원 기관의 검토 패널에서 활동하고 있습니다. 그는 2007년까지 International Vienna Biocenter PhD 프로그램의 대학원장을 역임했으며 많은 국내 및 국제 논문 위원회에서 활동했습니다.

Roland Foisner 연구실의 연구는 핵 및 염색질 조직, 유전자 발현 및 신호 조절, 근이영양증에서 조기 노화에 이르는 유전 질환에서 라민 및 라민 결합 단백질의 역학 및 기능에 중점을 둡니다. 그는 수많은 중요한 피어 리뷰 논문, 초청 리뷰 및 도서 장을 발표했으며 국내 및 국제 회의에서 수많은 초청 세미나를 열었습니다.

심혈관계 이상은 조로증 환자의 주요 사망 원인입니다. Belmonte 박사의 실험실은 조로증 환자에게서 생성된 유도 만능 줄기 세포(iPSC)의 사용을 기반으로 조로증 연구를 위한 새로운 모델을 개발했습니다. 그의 연구실은 현재 이러한 모델에서 생성된 혈관 세포를 사용하여 조로증의 인간 및 마우스 모델에서 심혈관 변형을 개선할 수 있는 새로운 약물을 발견하고 있습니다. 이러한 발견은 조로증 환자를 위한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있습니다.

Juan Carlos Belmonte Izpisua 박사는 The Gene Expression Laboratories의 교수입니다. 살크 생물 연구소, 라 졸라, 캘리포니아, 미국. 그는 전직 이사이며 설립을 도왔습니다. 바르셀로나 재생 의학 센터. 그는 박사 학위를 가지고 있습니다. 이탈리아 볼로냐 대학교와 스페인 발렌시아 대학교에서 생화학 및 약리학을 전공했습니다. 그는 독일 하이델베르크와 미국 UCLA에있는 마르부르크 대학교 유럽 분자 생물학 연구소 (EMBL)의 박사후 연구원입니다.

다른 사람들의 최근 연구 [Gabriel et al., 2015, 에이징 셀 14 (1) : 78-91]은 이소 티오 시아 네이트 설포라판 (브로콜리에서 추출한 식물 화학 물질)이 조로증 소아에서 추출한 배양 세포의 성장률을 높이고 증후군과 관련된 다양한 바이오 마커를 증가 시켰음을 보여주었습니다. 식용 식물에서 추출한 이소 티오 시아 네이트에 대한 우리의 연구에 따르면 이러한 수백 가지 이상의 밀접하게 관련된 화합물 중 일부는 치료 범위가 넓어야하며 (유효 농도와 독성 농도 사이의 범위) 설포라판보다 유효 농도가 낮을 ​​수 있습니다. 우리는이 가설을 테스트 할 것입니다.

우리는 최근 화학 라이브러리 스크리닝을 통해 프로게린과 라민 A/C 사이의 상호 작용을 차단하는 새로운 화학 물질을 발견했습니다. 프로게린 생성 마우스 모델(LMNA^G609G/G609G), 우리의 화학 물질(JH4)은 수명을 연장할 뿐만 아니라 체중 증가, 근력 및 기관 크기 증가를 포함한 노화 표현형을 개선할 수 있습니다. JH4의 명백한 효과에도 불구하고 LMNA^중량/G609G생쥐의 경우 4주만 연장할 수 있습니다. LMNA^G609G/G609G 쥐의 수명은 JH4 효과가 현 단계에서 조로증 치료제로 적용하기에 충분하지 않음을 나타냅니다. 또한 JH4 효과의 개선도 병행되어야 한다. 이를 위해 JH4 효과 개선을 위한 여러 가지 시도를 수행할 것입니다. 첫째, 우리는 화학 물질을 보다 친수성 형태로 변형할 것입니다. 사실 JH4는 매우 소수성이기 때문에 복용량을 늘릴 수 없는 이유 중 하나입니다. 이와 관련하여 JH010와 유사한 세포 효과를 갖는 친수성 화합물(JH4)을 이미 얻었습니다. 실제로, 우리의 최근 결과는 JH4의 증가(10mg/kg에서 20mg/kg로)가 16주(캐리어 처리)에서 24주(실제로 20mg/kg 주입된 마우스는 여전히 살아 있는). 이 화학물질을 개선하기 위해 JH010-유도체를 생성하고 생물학적 효과를 확인했습니다. 둘째, JH010을 전신에 보다 효과적으로 전달하는 나노입자를 만들겠습니다. 사실 이 작업은 이미 시작되었습니다. 두 가지 방법을 통해 개선된 JH4 관련 화학 물질을 얻을 것이며 LMNA^G609G/G609G 마우스 모델(수명, 조직학적 분석, 독성, 약력학 및 약력학). 이러한 연구를 통해 우리는 HGPS 어린이뿐만 아니라 마우스 모델에서 HGPS를 치료하는 가장 좋은 방법을 제공하고자 합니다.

박 박사는 고려대학교에서 암 생물학 박사 학위를 받았습니다. 한국보건연구원(KNIH)과 서울대학교에서 박사 후 연구를 수행했습니다. 2006년부터 부산대학교에서 근무하고 있다. 이제 그는 분자 생물학과의 학과장입니다. 그의 연구는 질병 특이적 신호 네트워크(암, HGPS, 베르너 증후군)의 식별과 약물 후보에 대한 질병 관련 단백질-단백질 상호 작용을 차단할 수 있는 새로운 화학 물질을 찾는 데 중점을 둡니다.

조로증이 있는 어린이의 경우 혈관이 매우 빨리 노화됩니다. 이것은 심장 발작과 뇌졸중으로 이어지는 혈관 질환을 유발합니다. 우리는 이 아이들의 혈관 노화를 되돌리는 치료법을 개발하고자 합니다. 우리는 이전에 텔로머라제를 암호화하는 수정된 메시지 RNA(mmRNA)로 처리하여 노화된 인간 세포를 젊어지게 할 수 있음을 보여주었습니다. 텔로머라아제는 염색체에서 텔로미어를 확장하는 단백질입니다.

텔로미어는 신발 끈의 끝과 같습니다. 그들은 염색체를 함께 보유하고 있으며 염색체의 정상적인 기능을 위해 텔로미어가 필요합니다. 세포가 노화됨에 따라 텔로미어는 더 짧아지고 어떤 시점에서 염색체는 더 이상 제대로 기능하지 않습니다. 이 시점에서 세포는 노화되어 더 이상 증식 할 수 없습니다. 텔로미어는 본질적으로 우리의 생물학적 시계입니다. 조로증이있는 어린이의 경우 텔로미어가 더 빨리 짧아집니다. 우리는 Progeria 어린이의 세포에 대한 치료법을 테스트하여 텔로미어를 확장하고 노화 과정을 역전 시키며 혈관 세포를 젊어지게 할 수 있는지 확인하려고합니다. 이 접근법이 효과가 있다면, 우리는 이러한 어린이들의 임상 시험을위한 치료법을 개발할 계획입니다.

John P. Cooke 박사는 심혈관 의학 교육을 받았으며 Mayo Clinic에서 생리학 박사 학위를 받았습니다. 그는 하버드 의대에 의학 조교수로 채용되었습니다. 1990년에 스탠포드 대학교에 채용되어 혈관 생물학 및 의학 프로그램을 주도했으며 스탠포드 대학교 의과대학 심혈관 의학과 교수 및 스탠포드 심혈관 연구소 부소장으로 임명되어 휴스턴 감리교에 채용되었습니다. 2013 년에.

Cooke 박사는 혈관 의학 및 생물학 분야에서 500회 이상의 인용으로 20,000개 이상의 연구 논문, 입장 논문, 리뷰, 서적 및 특허를 발표했습니다. h 인덱스 = 76(ISI Web of Knowledge, 6-2-13). 그는 American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine, National Heart, Lung and Blood Institute 등 심혈관 질환을 다루는 국내 및 국제 위원회에서 활동하고 있습니다. 그는 혈관의학회 회장, 미국혈관의학회 이사, 혈관의학 부편집장을 역임했습니다.

Cooke 박사의 중개 연구 프로그램은 혈관 재생에 초점을 맞추고 있습니다. 이 프로그램은 National Institutes of Health, American Heart Association 및 업계의 보조금으로 지원됩니다.

Cooke 박사의 연구 프로그램의 초점은 저분자 또는 줄기 세포 요법을 사용하여 혈관 확장 및 혈관 신생과 같은 내피 기능의 회복 또는 자극에 있습니다. 25년간의 중개 내피 생물학에서 그는 처음으로 내피 유래 산화질소의 항동맥경화 효과를 설명하고 특성화했습니다. NO 신타제 억제제 ADMA의 항혈관신생 효과; 내피 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 매개되는 혈관신생 경로; 병리학적 혈관신생 상태에서 이 경로의 역할; 현재 XNUMX상 임상 시험에 있는 경로의 길항제를 개발했습니다. 그의 임상 연구 그룹은 말초 동맥 질환 치료에 혈관신생제와 성체 줄기 세포의 사용을 조사했습니다. 보다 최근에는 인간 iPSC에서 파생된 내피 세포를 생성하고 특성화했으며 혈관 신생 및 혈관 재생에서 내피 세포의 역할을 탐구했습니다. 실험실의 최근 통찰력은 혈관 질환에 대한 만능성 및 치료적 전환분화로의 핵 재프로그래밍에서 선천적 면역 신호 전달의 역할을 명확히 했습니다.

콜린스 박사는 기초 연구에서 임상 연구에 이르기까지 세계 최대 규모의 생물의학 연구 지원자의 작업을 감독합니다. Collins 박사와 그의 팀은 Progeria 연구 재단과 함께 2003년에 HGPS의 유전적 원인을 공동 발견했으며, 이 작업에 XNUMX년 이상 투자하면서 그들의 목표는 그대로 남아 있습니다. 병인을 이해하고 HGPS에 대한 치료법을 찾는 것입니다. 현재 연구는 세포 및 HGPS 마우스 모델을 모두 사용하여 RNA 기반 방법과 라파마이신 및 그 유사체의 사용을 포함한 잠재적 치료 접근법에 초점을 맞추고 있습니다.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. 국립 보건원 (NIH)의 이사입니다. 그 역할에서 그는 기초에서 임상 연구에 이르는 스펙트럼을 아우르는 세계에서 가장 큰 생물 의학 연구 지원자의 작업을 감독합니다.

콜린스 박사는 질병 유전자의 획기적인 발견과 인간 DNA 지침서의 완성된 서열을 완성하면서 2003년 1993월에 절정에 달한 국제 인간 게놈 프로젝트의 지도력으로 유명한 의사-유전학자입니다. 그는 2008년부터 XNUMX년까지 NIH의 국립 인간 게놈 연구소 소장을 역임했습니다.

콜린스 박사의 연구실에서는 낭포성 섬유증, 신경섬유종증, 헌팅턴병, 가족 내분비암 증후군, 그리고 가장 최근에는 제2형 당뇨병에 대한 유전자와 허친슨- 조기 노화를 유발하는 희귀 질환인 길포드 조로증 증후군.

콜린스 박사는 버지니아 대학교에서 박사 학위를 받았으며 화학 학사 학위를 받았습니다. 예일 대학교에서 물리 화학을 전공했으며 채플 힐에있는 노스 캐롤라이나 대학교에서 명예를 전공했습니다. 1993에서 NIH에 오기 전, 그는 미시간 대학교의 교수진에서 하워드 휴즈 의료 연구소 수사관으로 9 년을 보냈습니다. 그는 의학 연구소와 국립 과학 아카데미에서 선출 된 회원입니다. 콜린스 박사는 11 월 2007에서 대통령 상 메달을, 2009에서 국가 과학상을 수상했습니다.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 급속한 노화를 특징으로 하는 희귀하고 치명적인 유전 질환입니다. Lmna(HGPS의 마우스 모델)가 결여된 인간 HGPS 섬유아세포 또는 마우스를 mTOR(라파마이신의 기계적 표적) 단백질 키나아제의 억제제인 ​​라파마이신으로 처리하여 세포 수준에서 HGPS 표현형을 역전시키고 유기체 수준에서 수명과 건강을 촉진합니다. . 그러나 라파마이신은 면역 억제 및 당뇨병 유발 대사 효과를 포함하여 인간에게 심각한 부작용이 있어 HGPS 환자에 대한 장기간 사용을 배제할 수 있습니다. mTOR 단백질 키나아제는 두 가지 별개의 복합체에서 발견되며, Lamming 박사의 연구 팀과 다른 많은 실험실의 작업은 라파마이신 이점의 많은 이점이 mTOR 복합체 1(mTORC1)의 억제에서 파생된다는 것을 시사합니다. 부작용은 mTOR 복합체 2(mTORC2)의 "비표적" 억제 때문입니다.

라파 마이신이 생체 내에서 두 mTOR 복합체를 모두 억제하는 반면, mTORC1과 mTORC2는 자연적으로 서로 다른 환경 및 영양 신호에 반응합니다. mTORC1은 아미노산에 의해 직접 자극되는 반면 mTORC2는 주로 인슐린 및 성장 인자 신호에 의해 조절됩니다. Lamming 박사의 연구팀은 저 단백 식단이 mTORC1을 현저하게 감소 시키지만 mTORC2는 감소시키지 않고 마우스 조직에서 신호를 보내는 것으로 확인했습니다. 이것은 저 단백 식단이 mTORC1 활성을 억제하고 HGPS 환자에게 치료 적 이점을 제공하는 비교적 간단하고 부작용이 적은 방법 일 수 있다는 흥미로운 가능성을 제기합니다. 이 연구에서 그들은 생체 내에서 mTORC1 신호 전달을 억제하는식이 요법을 확인하고, HGPS의 프로 게린 발현 마우스 모델에서 생체 내 및 인간 HGPS 환자 세포주에서 생체 내에서 HGPS 병리를 구제하는이식이의 능력을 결정할 것입니다.

Dudley Lamming은 2008년에 David Sinclair 박사의 연구실에서 Harvard University의 실험 병리학 박사 학위를 받았으며 이후 David Sabatini 박사의 연구실에서 매사추세츠주 캠브리지에 있는 Whitehead Institute for Biomedical Research에서 박사후 과정을 마쳤습니다. Lamming 박사의 연구는 부분적으로 NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award와 American Federation for Aging Research의 Junior Faculty Research Award에 의해 지원됩니다. 위스콘신 대학교에 있는 그의 연구실은 영양 반응 신호 경로를 활용하여 건강을 증진하고 정상적인 노화와 허친슨-길포드 조로증 증후군과 같은 조기 노화 질환을 지연시키는 방법을 연구하는 데 중점을 두고 있습니다.

허친슨-길포드 조로증 증후군(HGPS)은 조기 및 가속 노화, 조기 사망을 특징으로 하는 극히 드문 유전 질환입니다. 새로운 치료 화합물의 발견은 이 치명적인 질병에 가장 중요합니다. 내인성 분자 신경펩티드 Y(NPY)는 HGPS에 의해 영향을 받는 다양한 기관 및 세포에 국한된 NPY 수용체를 활성화합니다. 우리의 예비 데이터와 최근 간행물은 신경펩티드 Y(NPY) 시스템이 HGPS에 대한 추정 치료 표적이 될 수 있음을 강력하게 시사합니다.

이 연구에서 우리는 HGPS의 세포 기반 및 마우스 모델의 두 가지 HGPS 모델에서 노화 표현형을 구하는 데 있어 NPY 및/또는 NPY 수용체 활성화제의 유익한 효과를 조사할 것입니다. 이 프로젝트를 통해 우리는 NPY 시스템 활성화가 HGPS의 치료 또는 공동 치료를 위한 혁신적인 전략임을 보여줄 것으로 기대합니다.

Cláudia Cavadas는 코임브라 대학교 약학부에서 약학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 코임브라 대학교 신경 과학 및 세포 생물학 센터인 CNC의 "신경 내분비학 및 노화 그룹"의 그룹 리더입니다. Cláudia Cavadas는 50권의 출판물의 공동 저자이며 1998년부터 Neuropeptide Y(NPY) 시스템을 조사해 왔습니다. 그녀는 Portugal Society of Pharmacology(2013년부터)의 부회장입니다. Claudia Cavadas는 코임브라 대학의 학제간 연구 연구소 소장을 역임했습니다(2010-2012).

치명적인 유전 적 장애인 허친슨-길 포드 (Hutchinson-Gilford progeria) 증후군 (HGPS)은 조기 가속 노화를 특징으로한다. HGPS는 가장 일반적으로 lamin A / C 유전자 (LMNA) 내의 de novo point mutation (G608G)에 의해 발생하며 프로 게린으로 불리는 비정상적인 lamin A 단백질을 생성합니다. 프로 게린의 축적은 핵 이상을 유발하고 세포주기 정지를 유발하여 궁극적으로 세포 노화를 유발하므로 HGPS의 진행을 뒷받침하는 메커니즘 중 하나입니다. 자가 포식을 자극함으로써 라파 마이신이 프로 게린의 제거를 촉진하고 HGPS 모델에 유리한 효과를 갖는 것으로 나타났다. 라파 마이신은 잘 알려진 부작용이 있기 때문에, HGPS 환자의 만성 치료를위한 다른 유익한 효과를 갖는보다 안전한자가 포식 자극제의 동정이 가장 중요하다.

그렐린은 순환 펩티드 호르몬이며, 따라서 성장 호르몬 방출 활성을 갖는 성장 호르몬 분비 촉진 수용체에 대한 내인성 리간드이다. 잘 알려진 orexigenic 효과 이외에도 ghrelin은 심혈관 보호 효과, 죽상 동맥 경화증 조절, 허혈 / 재관류 손상 방지, 심근 경색 및 심부전의 예후 개선과 같은 다른 장기 및 시스템에서 유익한 역할을합니다. 또한, 그렐린 및 그렐린 유사체는 만성 심부전의 악액질, 노인의 연약함 및 성장 호르몬 결핍 관련 장애의 치료를위한 일부 임상 시험에서 테스트되었으며, 따라서 안전한 치료 전략으로 간주 될 수있다. 또한, 우리의 최신 데이터는 그렐린이자가 포식을 자극하고 HGPS 세포에서 프로 게린 제거를 촉진한다는 것을 보여준다. 이 연구에서 우리는 HGPS 치료제로서 그렐린과 그렐린 수용체 작용제의 가능성을 조사 할 것이다. 이를 위해, 우리는 그렐린 / 그렐린 수용체 작용제의 말초 투여가 HGPS 마우스 모델 인 LmnaG609G / G609G 마우스를 사용하여 HGPS 표현형을 개선하고 수명을 증가시킬 수 있는지 평가할 것이다. 또한, 우리는 또한 ghrelin autophagy를 통해 progerin 정리를 촉진하여 HGPS 노화 세포 표현형을 역전 여부를 결정합니다.

셀리아 아벨 레이라 (Célia Aveleira)는 2010에서 포르투갈 코임브라 대학교 (University of Coimbra)에서의 생명 과학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 포르투갈 코임브라 대학교 의과 대학 안과 및 시각 과학 센터, 미국 펜실베니아 허시 펜실베이니아 주립 펜실베이니아 의과 대학 세포 및 분자 생리학과에서 논문 연구를 수행했습니다. 그 후, 그녀는 포르투갈 코임브라 대학의 신경 과학 및 세포 생물학 센터의 Cláudia Cavadas 연구 그룹에 합류하여 박사 후 연구를 수행했습니다. 그녀는 노화를 줄이고 노화 관련 질병을 개선하기 위해 칼로리 제한의 모방 체로서 neuropeptide Y (NPY)의 잠재적 역할을 연구하기 위해 FCT Post-Doc 교제를 받았다. 2013에서 그녀는 초빙 과학자 연구 동료로서 CNC에서 현재 직책을 맡았습니다. 그녀의 연구는 치료제로서 열량 제한 모방 체의 역할에 중점을두고 있으며, 허 핑슨-길 포드 (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) (HGPS)와 같은 정상 및 조기 노화 질환의 노화 과정을 지연시키고자가 포식 및 조직 재생과 같은 항상성 메커니즘에 중점을 둡니다. 줄기 세포 / 전구 세포의 용량.

허친슨-길 포드 (Hutchinson-Gilford) 프로 게 리아 증후군 (HGPS)은 조기 중증 노후화 및 사망 (13.4 세의 평균 연령)을 특징으로하는 드문 장애입니다. 지금까지, HGPS의 가장 흔한 원인은 단백질 라민 A를 코딩하는 유전자의 돌연변이로 프로 게린의 축적을 초래하는데, 파네 실화라고 불리는 화학적 변형을 포함하고 병리를 생성하는 것으로 생각되는 변형 된 형태의 라민 A의 변형 . 따라서 과학자들은 이러한 변형을 막는 치료법을 개발하려고 노력하고 있습니다. 그러나, 이러한 실험 요법의 결과를 분석하는 것은 현재까지 동물 모델 또는 HGPS 환자에서 파네 실화 된 프로 게린의 수준을 측정하기위한 신뢰할 수있는 방법이 존재하지 않기 때문에 어렵다. CNIC의 연구진은 질량 분석법이라는 기술을 사용하여 마우스와 HGPS에서 배양 된 섬유 아세포 (피부에서 얻은 세포 조제 물)에서 변형 된 단백질의 수준을 안정적으로 정량화 할 수 있음을 증명했습니다. 현재의 프로젝트에서,이 연구자들은 HGPS 환자의 혈액 샘플에서 파네 실화 된 프로 게린을 직접 정량화 할 수있는 기술을 개선하려고 노력하고 있습니다. 성공적인 기술은 과학자들에게 인간의 실험 치료의 효능을 평가하고이 질병의 진행과 중증도를 모니터링 할 수있는 귀중한 도구를 제공 할 것입니다.

Jesús Vázquez 박사는 Universidad Complutense (Madrid, 1982)에서 물리 화학을 졸업하고 Universidad Autónoma (MARId, 1986)에서 생화학 박사 학위를 수여했습니다. Merck Sharp Research Laboratories (미국 뉴저지)와 Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid)에서 박사후 과정에서 단백질 화학과 신경 화학 질환의 맥락에서 생체막 연구를 전공했습니다. 그 이후로 그는 스페인에서 단백질 화학, 질량 분석 및 단백질 학의 개발에서 선구자적인 역할을 해왔습니다. 그의 실험실은 펩티드 단편화 메카니즘, de novo 펩티드 시퀀싱, 번역 후 변형 분석과 같은 분야를 다루는 주제에 관련 기여를했다. 지난 몇 년 동안 그는 2 세대 기술 개발, 안정적인 동위 원소 라벨링에 의한 상대적인 프로테옴 정량화, 정량적 데이터 통합 ​​및 시스템 생물학을위한 고급 알고리즘, 산화 스트레스에 의해 생성 된 변형의 높은 처리량 특성화에 상당한 노력을 기울였습니다. 이러한 기술은 여러 연구 프로젝트에 적용되었으며, 여기서 그는 내피의 혈관 신생 및 질산화 스트레스, 심근 세포 및 미토콘드리아의 허혈 전제 조건 및 면역 시냅스 및 엑소 좀에서의 상호 작용과 같은 과정의 기본 분자 메커니즘을 연구하고있다. 백 개가 넘는 국제 간행물을 저술 한 그는 CSIC의 Investigación 교수이며 RIC (Spanish Cardiovascular Research Network)의 Proteomics Platform의 이사입니다. 그는 2011의 정교수로 CNIC에 합류하여 심혈관 Proteomics 실험실을 이끌고 Proteomics Unit을 책임지고 있습니다.

우리의 목표는 현재 치료를 발전시키고 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS) 및 잠재적으로 심혈관 질환(CVD)에 대한 새로운 치료법을 개발 및 평가하는 것을 목표로 바이오마커 식별을 통해 질병 발달 및 진행에 대한 집단적 이해를 향상시키는 것입니다. 일반 인구. 현재까지 아니 진행 위험이 있는 사람 또는 치료에 반응할 사람을 결정하는 일관된 능력. 임상 지침, 진단 및 관리를 표준화하기 위해서는 구체적이고 정의 가능한 마커 또는 마커 패널을 기반으로 하는 정확한 테스트가 필수적입니다. 우리는 HGPS와 잠재적인 노화 및 심혈관 질환의 최소 침습 바이오마커를 발견하고 검증한다는 목표를 달성하기 위해 최첨단 단백질체학 발견 접근법을 활용하려고 합니다. 이러한 HGPS 연구에서 얻은 통찰력은 HGPS의 기본 메커니즘에 대한 지식을 알리고 크게 확장할 것입니다. 이러한 연구에서 발견된 바이오마커가 궁극적으로 HGPS, CVD 및 기타 노화 관련 장애에 대한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다는 강력한 잠재력도 존재합니다.

Marsha A. Moses 박사는 Harvard Medical School의 Julia Dyckman Andrus 교수이자 Boston Children's Hospital의 혈관 생물학 프로그램 책임자입니다. 그녀는 종양 성장 및 진행 조절의 기초가 되는 생화학적 및 분자적 메커니즘을 식별하고 특성화하는 데 오랫동안 관심을 가져왔습니다. Moses 박사와 그녀의 연구실은 전사 및 번역 수준 모두에서 기능하는 다수의 혈관신생 억제제를 발견했으며, 그 중 일부는 전임상 테스트에 있습니다. Biomarker Medicine이라는 흥미진진한 분야의 선구자로 선정되었습니다. 국립 암 연구소 저널, Moses 박사는 그녀의 연구실에서 Proteomics Initiative를 설립하여 암 환자의 질병 상태와 단계를 예측할 수 있고 암 약물의 질병 진행 및 치료 효능에 대한 민감하고 정확한 마커인 비침습성 비뇨기암 바이오마커 패널을 발견했습니다. . 이러한 많은 소변 검사가 상업적으로 이용 가능해졌습니다. 이러한 진단 및 치료법은 미국 및 외국 특허로 구성된 Dr. Moses의 중요한 특허 포트폴리오에 포함되어 있습니다.

모세 박사의 기본 및 번역 작업은 다음과 같은 저널에 게재되었습니다. 과학Walk Through California 프로그램, 의학의 뉴 잉글랜드 저널, 세포 그리고 생물 화학 저널, 무엇보다도. 모세 박사는 박사 학위를 받았습니다. Boston University에서 생화학을 전공하고 Boston Children's Hospital과 MIT에서 National Institutes of Health 박사후 과정을 마쳤습니다. 그녀는 다수의 NIH 및 재단 보조금과 상을 받았습니다. Moses 박사는 Harvard Medical School의 멘토링 상인 A. Clifford Barger Mentoring Award(2003)와 Joseph B. Martin Dean의 여성 교수진 발전을 위한 리더십 상(2009)을 모두 수상했습니다. 2013년에 그녀는 American College of Surgeons의 Association of Women Surgeons로부터 Honorary Member Award를 수상했습니다. 모세 박사가 선출되었습니다. 의학 연구소 의 미국 국립 아카데미 2008년에 국립 발명가 아카데미 2013 인치

아데노-관련 바이러스 (AAV)는 비 바이러스 성 유전자 및 다른 치료 용 DNA를 동물 및 인간에게 전달하는데 사용되는 작은 비 질병 유발 DNA 바이러스이다. 바이러스 말단 (비리 온) 내에 패키징 된 DNA에 바이러스 유전자가 포함되지 않도록 각 말단의 145 염기를 제외한 전체 바이러스 게놈을 제거 할 수 있습니다. MicroRNA (miR)는 해당 단백질 (들)의 해당 메신저 RNA를 방해함으로써 단백질 발현을 감소시키는 작은 RNA 조각입니다. 연구에 따르면 LMNA (Lamin A)는 뇌에서 높은 수준으로 발현되지 않으며 뇌에서 miR-9 발현이 그러한 억제를 담당합니다. 우리는 AAV 게놈에 miR-9를 포장하고 인간의 progeria와 나이가 일치하는 non-progeria 세포주에서 LMNA 억제 수준을 조사 할 것입니다. 또한, AAV에 miR-9 및 LMNA (miR-9로 억제 할 수 없음)를 포장하고 세포가 프로 게 리아 표현형의 구조인지 검사합니다. 이 단계가 성공하면 Progeria 마우스 모델에서이 단계를 반복합니다.

Joseph Rabinowitz, PhD는 펜실베니아 필라델피아에있는 중개 의학 템플 대학 의과 대학 약리학 센터 조교수입니다. Rabinowitz 박사는 오하이오 클리블랜드의 Case Western Reserve University에서 유전학 박사 학위를 받았습니다 (Terry Magnuson 교수, 박사). 그는 유전자 치료 센터의 채플 힐 (Chapel Hill)에있는 노스 캐롤라이나 대학교에서 박사후 과정을 수행했으며 유전자 치료 수단으로 아데노 관련 바이러스를 연구하기 시작했습니다. 2004 년 Thomas Jefferson University의 교수진에 합류하여 그의 연구실은 심장으로의 유전자 전달 매개체로서 아데노 관련 바이러스 혈청 형을 개발하는 데 중점을 두었습니다. 2012 년에 그는 Temple University School of Medicine으로 옮겨 바이러스 벡터 코어 책임자입니다. 바이러스는 실험 동물에게 치료 유전자를 전달하고 인간에게 임상 실험을하는 도구로 사용할 수 있습니다.

주요 조사자: Vicente Andrés, PhD, 분자 및 유전적 심혈관 병태생리학 연구소, 역학, 죽상혈전증 및 영상, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares(CNIC), 스페인 마드리드.

허친슨-길 포드 프로 게 리아 증후군 (HGPS)은 LMNA 독성 파르네실 변형을 유지하는 비정상 단백질인 프로게린 생산을 유도하는 유전자. HGPS 환자는 광범위한 죽상동맥경화증을 나타내고 평균 13.4세의 심근 경색 또는 뇌졸중으로 주로 사망하지만, 프로제린이 심혈관 질환(CVD)을 가속화하는 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 따라서 HGPS에 대한 치료법을 찾기 위해서는 더 많은 전임상 연구가 필요합니다.

유행성 질환에 대한 시험과 달리, HGPS 환자에 대한 임상 시험은 항상 작은 코호트 크기에 의해 제한 될 것이다. 따라서 가장 적합한 동물 모델에서 전임상 연구를 수행하는 것이 가장 중요합니다. 오늘날 유전자 변형 된 마우스 모델은 HGPS의 전임상 연구를위한 금본위 제입니다. 그러나 생쥐는 인간 병리의 모든 측면을 충실히 요약하지는 않습니다. 설치류와 비교하여 돼지는 신체와 장기의 크기, 해부학, 수명, 유전학 및 병리 생리학에서 인간과 더 밀접하게 유사합니다. 놀랍게도, 돼지의 죽상 동맥 경화증은 대동맥, 관상 동맥 및 경동맥에 주로 축적되는 죽상 경화성 플라크의 형태 및 분포를 포함하여, 인간 질병의 주요 형태 학적 및 생화학 적 특성을 밀접하게 재현한다. 우리의 주요 목표는 유전자 변형 돼지를 생성하고 특성화하는 것입니다. LMNA c.1824C> T 돌연변이, HGPS 환자에서 가장 빈번한 돌연변이. 이 큰 동물 모델을 사용하는 연구는 조로증에서 CVD에 대한 우리의 기본 지식을 크게 발전시키고 효과적인 임상 응용 프로그램의 개발을 촉진해야합니다.

Vicente Andrés는 바르셀로나 대학교에서 생물학 박사 학위를 취득했습니다(1990). Harvard University의 Children's Hospital(1991-1994)과 Tufts University의 St. Elizabeth's Medical Center(1994-1995)에서 박사후 과정 동안 그는 세포 분화 및 증식 과정에서 homeobox 및 MEF2 전사 인자의 역할에 대한 연구를 이끌었습니다. ; 그리고 그가 심혈관 연구에 관심을 갖게 된 것도 이 기간 동안이었습니다. 독립 연구 과학자로서의 경력은 1995년 Tufts에서 의학 조교수로 임명되면서 시작되었습니다. 그 이후로 Dr. Andrés와 그의 그룹은 죽상동맥경화증 및 혈관성형술 후 재협착증 동안의 혈관 리모델링을 연구했으며, 최근에는 심혈관 질환 및 노화에서 신호 변환, 유전자 발현 및 세포 주기 활동의 조절에서 핵막의 역할을 조사했습니다. , 특히 A형 라민과 Hutchinson-Gilford progeria syndrome(HGPS)에 중점을 둡니다.

Andrés 박사는 스페인 국립 연구 위원회(Spanish National Research Council, CSIC)에서 종신 연구 과학자로 자리를 잡은 후 1999년 스페인으로 돌아와 발렌시아 생의학 연구소에서 연구 그룹을 설립하고 그곳에서 정교수로 일했습니다. 2006년부터 그의 그룹은 Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares(RECAVA)의 회원입니다. 그는 2009년 2010월 CNIC(Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares)에 합류했습니다. XNUMX년에는 벨기에 심장학회에서 Leon Dumont 박사상을 수상했습니다.

Progeria의 마우스 모델은 Progeria를 가진 어린이에서 관찰되는 동일한 근골격 특성을 가진 NIH에서 개발되었습니다. 지금까지 이 동물 모델에서 근골격계 조로증 특징에 대한 심층 평가가 없었습니다. 특히 관절 경직의 문제도 자세히 평가되지 않았으며 이것이 피부, 근육, 관절낭, 관절 연골 또는 관절 변형의 결과인지 명확하지 않습니다.

우리는 골격, 혈관 및 관절의 전신 CAT 스캔을 사용하여 이 마우스 모델에 대한 철저한 평가를 수행할 것입니다. 또한 뼈 모양의 변화(정상 동물과 비교), 혈관의 석회화, 두개골과 피부의 변화를 특성화하기 위해 뼈, 연골 및 피부에 대한 생체역학적 연구를 수행합니다.

우리는 또한 이러한 표현형 변화가 상호 관련된 정도와 이러한 변화가 질병 중증도 및 치료에 대한 반응을 추적하는 데 사용될 수 있는지 여부를 평가할 것입니다. 예를 들어 근골격계의 변화가 맥관 구조의 변화를 예측합니까?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. Boston Children's Hospital의 Board Certified Pediatric 정형외과 의사로서 그의 임상 진료는 고관절 이형성증 및 고관절에 대한 후천적 기형, 척추 기형, 뇌성 마비 및 소아 외상에 중점을 둡니다. 그는 Boston Children's Hospital의 뇌성마비 클리닉의 책임자입니다. 또한 그는 하버드 의과대학 정형외과 부교수이자 Beth Israel Deaconess Medical Center(구 Orthopaedic Biomechanics Laboratory)의 고급 정형외과 연구 센터(CAOS) 부소장입니다. 연구소는 하버드 대학교, 매사추세츠 공과대학, 보스턴 대학교, 하버드 의과대학 및 하버드 복합 정형외과 레지던트 프로그램의 생명공학과와 관련된 다학제 핵심 연구 시설입니다. Snyder 박사는 실험실에서 개발된 정교한 분석 기술을 근골격계 질환 치료를 위해 Children's Hospital에서 개발된 혁신적인 진단 및 수술 기술과 통합했습니다. Snyder 박사의 그룹은 근골격 생체역학의 기본 및 응용 연구에 중점을 둡니다. 대사성 골질환 및 전이성 암으로 인한 병적 골절 예방; 척추손상 기전의 생체역학적 분석 및 윤활관절 유리연골의 생화학적, 생체역학적 특성을 평가하는 기술 개발 스나이더 박사는 허친슨-길포드 조로증(HGPS)을 유발하는 LMNA 유전자의 G609G 유전자 변이 동형접합 마우스 모델의 축 및 팔다리 골격 변화를 자신의 연구실에서 개발한 CT 기반 구조 강성 분석 소프트웨어 패키지를 이용해 분석할 예정이다. 양성 및 악성 뼈 신생물이 있는 어린이 및 성인의 골절 위험을 정확하게 예측하고 조로증에 걸린 어린이의 치료에 대한 부속기 골격의 반응을 측정하기 위해 개발 및 검증되었습니다.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 드문 분절성 조기 노화 장애로 영향을 받은 어린이가 가속 노화의 여러 표현형 특성을 획득합니다. HGPS 사례의 대부분은 50차 전사체에서 잠복 스플라이스 부위를 활성화시키는 라민 A(LA)를 암호화하는 유전자의 새로운 돌연변이에 의해 발생합니다. 생성된 mRNA는 프로게린이라고 하는 카르복실 말단 도메인에서 50개의 아미노산이 결실된 영구적으로 파르네실화된 LA를 암호화합니다. 이 영구적으로 파네실화된 프로게린이 질병의 원인 인자인 것으로 입증되었지만 비정상 단백질이 그 효과를 발휘하는 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 최근에 Dr. Goldman과 다른 사람들은 LA의 많은 번역 후 수정 사이트를 매핑했습니다. 최근에 그는 LA가 구조화되지 않은 비-α-나선형 C- 및 N-말단 도메인에 인산화된 세린 및 트레오닌 잔기의 XNUMX개의 뚜렷한 영역을 포함한다는 것을 관찰했습니다. 이 영역 중 하나는 progerin에서 삭제된 XNUMX개 아미노산 펩티드 내에 완전히 있으며, 이 영역과 번역 후 변형이 LA 처리 및 기능에 관여할 수 있음을 시사합니다. 그의 연구실은 또한 간기 동안 인산화 전환율이 높은 여러 인산화 부위를 확인했습니다. 여기에는 이전에 유사분열에서 라민 분해 및 조립에 중요한 것으로 나타난 두 개의 주요 인산화 부위가 포함됩니다. 또 다른 높은 회전율 사이트는 카르복실 말단 근처의 영역에 존재하며 프로게린에서 삭제됩니다. 예비 실험은 이러한 높은 이직률 사이트가 LA 지역화 및 이동성의 규제와 관련되어 있음을 나타냅니다. Goldman 박사는 LA와 프로게린의 라미나 구조로의 처리, 국소화, 이동성 및 조립에서 부위 특이적 인산화의 역할을 조사할 것입니다. 제안된 연구는 LA 내 특정 부위, 특히 프로게린에서 결실된 부위의 번역 후 변형 기능에 대해 새로운 시각을 제시할 수 있습니다. 결과는 HGPS의 병인에 대한 새로운 통찰력을 제공해야 합니다. 이러한 연구 결과는 또한 라민 기능을 조절하는 데 중요한 LA에 대한 수정을 목표로 하는 HGPS 환자를 위한 새로운 치료 개입을 가리킬 수 있습니다.

Robert D. Goldman 박사는 노스 웨스턴 대학교 페인 버그 의과 대학의 스티븐 월터 랜슨 교수이며 세포 분자 생물학과 교수입니다. 그는 세포 골격 및 핵 골격 중간 필라멘트 시스템의 구조 및 기능에 대한 권위자이다. 그와 그의 동료들은 240 과학 기사를 발표했습니다. 그의 연구는 인간 노화에 관한 엘리슨 재단 선임 장학 상과 국립 일반 의학 연구소의 MERIT 상을 포함하여 많은 영예와 상을 가져 왔습니다. 골드만 박사는 미국 과학 진흥 협회 (American Association of Advancement of Science)의 연구원이며 1997-2001의 이사회에서 활동했습니다. 그는 과학 협회에서 콜드 스프링 하버 연구소 (Cold Spring Harbor Laboratory)의 회의 및 편집 논문 및 실험실 매뉴얼을 포함하여 수많은 직책을 맡았으며 미국 암 협회 및 NIH의 검토위원회에서 활동했습니다. 그는 미국 세포 생물 학회 회장, 미국 해부학, 세포 생물학 및 신경 과학 위원장 협회 회장을 역임했습니다. Goldman은 해양 생물 실험실 (MBL)에서 과학 작가 핸즈 온 el 로우 십 프로그램을 설립하고 수년 동안 MBL 이사회에서 MBL의 생리학 책임자 및 MBL 휘트먼 연구소의 이사로 재직했습니다. 그는 FASEB 저널, 세포 및 생물 구조의 분자 생물학의 부 편집장입니다. 그는 또한 노화 세포 및 핵 편집위원회에서 활동하고 있습니다.

Lamin A 단백질의 존재비를 조절하는 분자 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 우리는 내부 핵막 단백질 Man1가 인간 세포에서 Lamin A의 축적을 방지한다는 것을 보여 주었다. 또한 Man1가 허치슨-길 포드 (Hutchison-Gilford Progeria) 증후군 (HGPS)을 유발하는 Lamin A의 돌연변이 체 형태 인 프로 게린의 축적을 제한하는 역할을하는지, 그렇다면이 경로가 축적을 지연 시키거나 예방하는 새로운 치료제를 나타내는 지 여부를 결정할 것입니다. HGPS 어린이의 프로 게린

Topher Carroll은 University of California San Francisco의 David Morgan 연구실에서 대학원생으로 그곳에서 후기 촉진 복합체의 효소학을 연구했습니다. 그런 다음 그는 Stanford University의 생화학과에 있는 Aaron Straight의 연구실로 가서 centromere 조립 및 전파를 조절하는 후생유전학적 메커니즘을 탐구했습니다. Topher는 2012년 봄에 Yale University의 세포 생물학과에서 자신의 연구실을 시작했습니다. 그의 연구실은 핵 조직과 염색질 구조 및 인간 질병과의 관계에 관심이 있습니다.

이 프로젝트는 lamin A의 돌연변이(progerin이라고 하는 돌연변이 형태의 lamin A의 발현을 초래함)가 단백질 Nup153, 특히 DNA 손상의 맥락에서. Nup153은 핵공 복합체(nuclear pore complex)라고 불리는 큰 구조의 구성 요소이며 최근 DNA 손상에 대한 세포 반응에 참여하는 것으로 알려져 있습니다. Lamin A는 Nup153과 상호 작용하는 것으로 알려져 있으며 DNA 손상에 대한 반응에도 참여합니다. 우리는 이 기능적 교차점을 연구하고 새로운 정보를 HGPS의 맥락에 신속하게 통합한다는 목표로 이러한 연결을 구축할 것입니다.

Katie Ullman은 Northwestern University에서 학사 학위를 받은 후 Stanford University에서 박사 과정을 밟았습니다. University of California, San Diego에서 박사 후 연구원 과정을 마친 후 그녀는 1998년에 University of Utah의 교수진에 합류했습니다. Katie는 종양학 및 생화학과의 구성원이자 Huntsman Cancer Institute의 연구원입니다. 그녀는 Burroughs Wellcome Fund의 생의학 분야 경력 상을 받았으며 암 센터에서 세포 반응 및 조절 프로그램을 공동으로 이끌고 있습니다.

프로게린은 라민 A의 '부자연스러운' 형태로 여겨져 왔습니다. 그러나 새로운 연구에 따르면 프로게린은 인체의 두 가지 특정 시간과 장소에서 높은 수준으로 발현됩니다. ), 그리고 자외선(UV-A)에 노출된 세포(섬유아세포)에서. 이는 프로게린이 특정(알려지지 않은) 이유로 특정 시간에 발현되는 천연 유전자 산물임을 시사합니다. 프로게린의 이러한 제안된 '자연적' 역할에 대한 기본적인 이해는 HGPS에서 치료적으로 표적이 될 수 있는 새로운 경로를 식별할 수 있습니다. 갓 태어난 소의 심장과 UVA 조사 섬유아세포로 시작하는 이 프로젝트는 프로제린과 관련된 단백질을 정제 및 식별하고 HGPS에 대한 알려진 또는 잠재적인 영향을 평가합니다. 우리는 또한 일반적으로 작은 당('GlcNAc')의 많은 사본으로 라민 A 꼬리를 '태그'하는 필수 효소('OGT'; O-GlcNAc 전이 효소)에 의해 프로게린이 규제를 벗어날 가능성을 테스트할 것입니다. 이 프로젝트는 라민 A 대 프로게린의 당 변형 부위를 식별하고, 이러한 변형이 건강한 라민 기능을 촉진하는지 묻고, HGPS 임상 시험에서 약물의 영향을 받는지 확인합니다.

캐서린 윌슨 (Katherine Wilson) 박사, 캐서린 L. 윌슨 (Katherine L. Wilson)은 태평양 북서부에서 자랐습니다. 그녀는 시애틀 (BS, 워싱턴 대학교)의 미생물학, 샌프란시스코 (PhD, UCSF)의 생화학 및 유전학을 공부했으며 샌디에고 (UCSD)의 박사후 연구원으로 핵 구조를 탐색하기 시작했습니다. 그녀는 볼티모어에있는 존스 홉킨스 의과 대학의 교수진에 합류하여 세포 생물학 교수입니다. 그녀의 실험실은 핵 '층'구조를 형성하는 단백질 (라민, LEM- 도메인 단백질 및 수수께끼의 파트너, BAF)의 '트리오'를 연구하여 이러한 단백질의 돌연변이가 근육 영양 장애, 심장병, 지방 이영양증, 허친슨 길 포드를 유발하는 방법을 이해합니다. Progeria 증후군 및 Nestor-Guillermo Progeria 증후군.

그는 세계에서 노인 인구가 가장 많은 환태평양 지역의 노화 연구에 적극적으로 참여하고 있습니다. 그는 중국 광동 의과 대학 노화 연구소의 방문 교수입니다. 그는 또한 시애틀에 있는 워싱턴 대학의 생화학과 부교수입니다.

A 형 핵 라민에서의 돌연변이는 심혈관 질환, 근이영양증 및 progeria와 관련된 laminopathies로 불리는 다양한 질병을 일으킨다. 이들 중에는 C- 말단 프로세싱 라민 A에 영향을 미치고 가속 노화와 유사한 프로 게 로이드 증후군을 일으키는 서브 세트가있다. progerias가 정상적인 노화를 유발하는 사건과 기계적으로 관련이 있는지에 대한 질문은 Werner와 Hutchison-Gilford Progeria 증후군과 관련하여 수십 년 동안 노화 분야를 괴롭 혔습니다. 소분자는 최근 노화가 느리고 (라파 마이신) 노화 관련 만성 질환 (라파 마이신 및 레스베라트롤)을 예방하는 것으로 확인되었습니다. progeria가 정상 노화와 기계적으로 연결되어 있다면,이 작은 분자들과 다른 것들이 HGPS의 치료에 효과적인 작용 제일 수 있습니다. 이 연구에서, 케네디 박사의 실험실은 질병 병리를 개선하기위한 레스베라트롤 및 라파 마이신 (및 두 약제의 유도체)의 효능을 평가하기 위해 프로 게 리아의 마우스 모델을 사용할 계획입니다.

Brian K. Kennedy, PhD는 Buck Institute for Research on Aging의 회장 겸 최고 경영자입니다. 그는 노화의 기본 생물학에 대한 연구와 연구 발견을 감지, 예방 및 치료의 새로운 방법으로 변환하는 데 전념하는 비전가로서 국제적으로 인정받고 있습니다. 연령 관련 조건. 여기에는 알츠하이머병 및 파킨슨병, 암, 뇌졸중, 당뇨병 및 심장병이 포함됩니다. 그는 Buck Institute에서 20명의 수석 조사관으로 구성된 팀을 이끌고 있으며, 이들은 모두 건강한 수명 연장을 목표로 하는 학제간 연구에 참여하고 있습니다.

라민 A의 변형된 형태인 프로게린의 축적은 Hutchinson-Gilford Progeria 증후군을 유발합니다. 질병에 대한 이상적인 치료법은 합성을 감소시키거나 분해를 촉진하여 프로게린의 축적을 방지하는 것입니다. 그러나 라민 A 또는 프로게린의 정상적인 회전율에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 핵층에서 프로게린의 축적은 파네실화에 의해 제어됩니다. 우리는 lamin A farnesylation이 serine 22에서 인산화를 조절한다는 것을 발견했습니다. 그러나 우리는 S22 인산화가 간기 동안에도 발생하고 프로게린 절단 조각의 생성과 관련이 있음을 발견했습니다. 우리는 디파르네실화 및 S22 인산화를 포함하는 프로게린 회전율에 대한 새로운 경로를 제안합니다. 우리는 이 경로에 대한 분자적 이해가 조로증에 대한 새로운 치료 가능성으로 이어질 수 있다고 생각합니다. 특히 세린 22에서 라민 A의 인산화를 조절하는 키나아제 및 포스파타아제와 라민 A 튜오버를 매개하는 프로테아제의 식별은 프로게린 회전율을 자극하고 HGPS 환자를 개선하는 약물을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

Gerardo Ferbeyre 박사는 1987 년 쿠바 하바나 대학 의과 대학을 졸업했으며 캐나다 몬트리올 대학에서 생화학 박사 학위를 취득하여 리 보자임을 공부했습니다. 그는 Scott Lowe 박사와 Cold Spring Harbor Laboratory에서 박사후 과정을 마쳤습니다. 그곳에서 그는 전 골수성 백혈병 단백질 PML과 종양 유전자 유발 노화 사이의 연관성을 확립하고 세포 노화의 매개체로서 p53과 p19ARF의 역할을 연구했습니다. 2001 년 XNUMX 월 Ferbeyre 박사는 몬트리올 대학의 생화학과에 합류하여 노화에 대한 과학적 연구와 암 치료를 위해 전 골수성 백혈병 단백질을 재 활성화 할 수있는 가능성을 계속 연구했습니다. 그의 연구실의 최근 공헌에는 DNA 손상 신호가 노화를 매개한다는 발견과 lamin A 발현과 노화 사이의 결함 사이의 연결이 포함됩니다.

Misteli의 팀은 Progeria를위한 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그의 연구팀은 분자 도구를 사용하여 프로 게린 단백질의 생산을 방해하고 환자 세포에서 프로 게린의 유해한 영향을 막기 위해 새로운 소분자를 찾는 데 중점을두고 있습니다. 이러한 노력은 Progeria 세포에 대한 상세한 세포 생물학적 이해로 이어질 것이며 Progeria에 대한 분자 표적 치료법에 더 가까이 다가 갈 것입니다.

Tom Misteli는 국제적으로 유명한 세포 생물 학자로서 살아있는 세포에서 게놈과 유전자 발현을 연구하기 위해 이미징 접근법의 사용을 개척했습니다. NIH 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)의 선임 조사관 겸 부국장입니다. 그의 실험실의 관심은 공간 게놈 조직의 기본 원리를 밝히고이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. 그는 Charles University 금메달, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director 's Award, NIH Merit Award 등 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국내외 기관의 고문으로 활동하고 있으며 Cell을 포함한 여러 편집위원회에서 활동하고 있습니다. 그는 세포 생물학 저널 및 세포 생물학의 현재 의견 편집장입니다.

허친슨-길 포드 프로 게 리아 증후군 (HGPS)은 라민 A 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 프로 게린으로 불리는 돌연변이 프리 라민 A 단백질의 생성 및 축적을 초래한다. 이 단백질은 핵 구성 요소 및 기능을 축적하고 방해하기 때문에, 유사 분열 및 분화 동안 프로 게린 직접 이펙터를 식별하는 것은 프로 게린이 어떻게 세포가 조기 면역을 유발하는 핵 결함을 유발 하는지를 이해하는데 중요하다.

이 연구에서 Dr. Djabali 연구소는 핵 스캐 폴드, 핵 외피 및 핵 내부에서 프로 게린 직접 이펙터를 식별하여 프로 게린 발현에 의해 파괴되는 초기 분자 상호 작용을 결정하고자한다. 이를 위해 HGPS (PRF Cell Bank) 환자에서 유래 한 피부 생검에서 얻은 섬유 아세포 및 피부 유래 전조 세포를 포함한 항 프로 게린 항체 및 HGPS 세포 모델을 사용합니다. 그들은 생화학 및 세포 이미징을 결합하여 프로 게린 이펙터를 식별하고 HGPS 질환의 발달을 담당하는 HGPS 세포에서 관찰 된 전형적인 표현형 변화를 초래하는 분자 사건에 대한 기여를 조사 할 것이다. 이들 연구로부터 얻은 통찰력은 HGPS 치료를위한 새로운 치료 표적 및 잠재적 중재의 효능을 시험하기위한 새로운 세포 종점의 식별을 허용 할 것이다. HGPS 아동이 더 건강한 삶을 살 수 있도록 치료법을 찾는 데 더 가까이 우리와 HGPS 분야의 다른 팀을 데려 오는 데 필요한 지식을 제공 할 수 있기를 바랍니다.

Karima Djabali 박사는 독일 뮌헨 공과 대학 피부과 및 의과 대학 (IMETUM) 의과 대학 노화의 후생 유전학 교수이다. Dr. Djabali는 파리 VII 대학에서 생화학 석사 및 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 프랑스 드 컬리지 (프랑스 그로스 연구소)와 록펠러 대학 (미국 G. 블로 벨 연구소)에서 논문 작업을 수행했습니다. 그녀는 EMBL (독일 하이델베르크)에서 박사 후 연구를 수행했습니다. 그녀는 1994의 국립 과학 연구 센터 (CNRS, France)에서 Chargé de recherche 직책을 받았으며 1999에서 2003에 이르기까지 미국 뉴욕 컬럼비아 대학교 피부과의 부교수로 근무했습니다. 그 후 Djabali 박사는 2004에서 2009에 이르기까지 미국 뉴욕 컬럼비아 대학교 피부과의 조교수로 재직했습니다. Dr. Djabali의 연구는 정상 및 질병 상태에서의 세포 노화에 중점을두고 있으며, 특히 허친슨-길 포드 (Hutchinson-Gilford progeria) 증후군 (HGPS)과 같은 조기 노화 질환의 분자 및 세포 병인에 중점을두고 있습니다. 그녀의 연구는 분자 생물학, 세포 생물학, 유전학 및 단백질 학을 결합하여 노화 과정을 지연 및 / 또는 수정하기위한 예방 전략을 개발하기 위해 세포 노화와 관련된 신호 경로를 확인합니다.

Misteli 박사의 연구실은 대규모 화학 분자 라이브러리를 스크리닝하여 HGPS 약물 개발을 위한 주요 화합물을 식별하고자 합니다. Specialty Award는 이러한 연구에 필요한 로봇 실험실 장비를 구입하는 데 사용되었습니다.

Tom Misteli는 살아 있는 세포에서 게놈과 유전자 발현을 연구하기 위해 이미징 접근법의 사용을 개척한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그는 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NIH)의 선임 연구원이자 부소장입니다. 그의 연구실의 관심은 공간 게놈 구성의 기본 원리를 밝히고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. Charles University의 Gold Medal, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director's Award, NIH Merit Award 등 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국내 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 있으며 다음을 포함한 여러 편집위원회에서 활동하고 있습니다. 세포. 의 편집장이다. 세포 생물학의 전표 및 세포 생물학의 현재 의견.

허친슨-길포드 조로증 증후군(HGPS)은 평균 13세의 조기 노화와 사망을 특징으로 하는 희귀하고 치명적인 유전 질환입니다. 대부분의 HGPS 환자는 LMNA 독성 파르네실 변형을 유지하는 비정상적인 단백질인 '프로게린'의 생산을 유도하는 유전자(주로 라민 A와 라민 C를 암호화함). HGPS의 세포 및 마우스 모델을 사용한 실험은 파르네실화된 프로게린의 총량과 프로게린 대 성숙한 라민 A의 비율이 조로증의 질병 중증도를 결정하고 수명의 핵심 요소라는 것을 결정적으로 입증했습니다. 따라서 진행 중인 임상 시험은 HGPS 환자에서 프로게린 파르네실화를 억제하는 약물의 효능을 평가하고 있습니다. 이 프로젝트의 주요 목적은 HGPS 환자의 세포에서 프로게린 발현과 파네실화 수준, 성숙 라민 A에 대한 프로게린의 비율을 일상적이고 정확하게 정량화하는 방법을 개발하는 것입니다. 이러한 매개변수의 측정은 프로게린 파르네실화를 표적으로 하는 약물의 효과뿐만 아니라 LMNA 대부분의 환자에서 HGPS의 원인 인 mRNA. 두 번째 목표는 비정상 처리를 활성화하는 메커니즘을 식별하기위한 처리량이 많은 전략 개발을위한 파일럿 연구를 수행하는 것입니다. LMNA 접합.

Vicente Andrés는 바르셀로나 대학교에서 생물학 박사 학위를 취득했습니다(1990). Harvard University의 Children's Hospital(1991-1994)과 Tufts University의 St. Elizabeth's Medical Center(1994-1995)에서 박사후 과정 동안 그는 세포 분화 및 증식 과정에서 homeobox 및 MEF2 전사 인자의 역할에 대한 연구를 이끌었습니다. ; 그리고 그가 심혈관 연구에 관심을 갖게 된 것도 이 기간 동안이었습니다. 독립 연구 과학자로서의 경력은 1995년 Tufts에서 의학 조교수로 임명되면서 시작되었습니다. 그 이후로 Dr. Andrés와 그의 그룹은 죽상동맥경화증 및 혈관성형술 후 재협착증 동안의 혈관 리모델링을 연구했으며, 최근에는 심혈관 질환 및 노화에서 신호 변환, 유전자 발현 및 세포 주기 활동의 조절에서 핵막의 역할을 조사했습니다. , 특히 A형 라민과 Hutchinson-Gilford progeria syndrome(HGPS)에 중점을 둡니다.

Andrés 박사는 스페인 국립 연구 위원회(Spanish National Research Council, CSIC)에서 종신 연구 과학자로 자리를 잡은 후 1999년 스페인으로 돌아와 발렌시아 생의학 연구소에서 연구 그룹을 설립하고 그곳에서 정교수로 일했습니다. 2006년부터 그의 그룹은 Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares(RECAVA)의 회원입니다. 그는 2009년 2010월 CNIC(Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares)에 합류했습니다. XNUMX년에는 벨기에 심장학회에서 Leon Dumont 박사상을 수상했습니다.

Benchimol 박사는 p53 기능 분야에서 오랜 기록을 가지고 있습니다. 그는 자신의 전문 지식을 사용하여 흥미로운 예비 데이터를 바탕으로 허친슨-길 포드 프로 제리아 증후군 (HGPS) 환자의 세포가 보여주는 조기 노화를 매개하는 p53의 역할에 관한 새로운 가설을 테스트 할 것입니다. 첫 번째 목표는 프로 게린이 복제 스트레스를 유발하여 노화 성장 정지를 유발하고 p53이 프로 게린 유발 복제 스트레스의 하류에 작용한다는 가설을 테스트하기위한 것입니다. 이 목표는 progerin과 p53이 어떻게 협력하여 노화 반응을 이끌어 내는지를 결정하기 위해 고안된보다 기계적인 목표가 따릅니다.

7 월 2012 : To Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; 특별상 개정

Misteli 박사의 연구실은 대규모 화학 분자 라이브러리를 스크리닝하여 HGPS 약물 개발을 위한 주요 화합물을 식별하고자 합니다. Specialty Award는 이러한 연구에 필요한 로봇 실험실 장비를 구입하는 데 사용되었습니다.

Tom Misteli는 살아 있는 세포에서 게놈과 유전자 발현을 연구하기 위해 이미징 접근법의 사용을 개척한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그는 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NIH)의 선임 연구원이자 부소장입니다. 그의 연구실의 관심은 공간 게놈 구성의 기본 원리를 밝히고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. Charles University의 Gold Medal, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director's Award, NIH Merit Award 등 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국내 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 있으며 다음을 포함한 여러 편집위원회에서 활동하고 있습니다. 세포. 의 편집장이다. 세포 생물학의 전표 및 세포 생물학의 현재 의견.

A 형 라민은 포유 동물 세포에서 핵의 중요한 구조 단백질이다. 이들은 핵 외피의 내부 표면에 위치한 필라멘트 메쉬 워크의 주요 구성 요소이며 핵에 모양과 기계적 안정성을 제공 할뿐만 아니라 DNA 복제 및 유전자 발현과 같은 필수 세포 과정에도 관여합니다. 핵 주변에 위치하는 것 외에도, 핵 내부에는 A 형 라 미네의 더욱 역동적 인 풀이 존재하는데, 이는 적절한 세포 증식 및 분화에 중요하다고 제안된다. 지난 13 년 동안 A 형 라민을 코딩하는 유전자에서 300 돌연변이에 대한 조기 노화 질환 허친슨-길 포드 프로 게 리아 증후군 (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, HGPS)을 포함한 다양한 인간 질병과 관련이 있었다. 분자 질환 메커니즘은 여전히 ​​효과적인 치료 전략의 개발을 방해하는 것으로 잘 알려져 있지 않다. HGPS와 관련된 A 형 라민 유전자의 돌연변이는 프로 게린으로 불리는 돌연변이 라민 A 단백질의 생성을 초래한다. 정상적인 라민 A와 달리, 프로 게린은 핵막에 안정적으로 고정되어 핵의 기계적 성질을 변화시킵니다. 우리의 작업 가설 제안 막 고정 progerin 핵 내부 내의 lamins의 동적 풀에 크게 영향을 미칩니다 따라서 세포 증식 및 분화.

이 프로젝트의 한 가지 목표는 핵막에 프로 게린을 고정시키는 역할을하는 메카니즘을 확인하고 역동적 인 라민 풀을 구제하여 HGPS와 관련된 세포 표현형을 되돌릴 전망으로이 막 고정을 구체적으로 억제하는 방법을 찾는 것입니다. 이전의 결과는 다른 단백질과의 복합체에서이 역류의 라민 풀이 망막 모세포종 단백질 (pRb) 경로를 통한 세포 증식을 조절한다는 것을 보여준다. 우리의 가설을 뒷받침하기 위해 최근 HGPS 환자의 세포에서 pRb 경로가 실제로 손상된 것으로 나타났습니다. 우리 프로젝트의 두 번째 목표에서 우리는 이동, 핵질 라민 A 풀 및 관련 단백질의 조절, 역학 및 활동에 대한 프로 게린의 영향과 분자 세부 사항에서 pRb 신호에 미치는 영향을 연구 할 것을 제안합니다. 우리의 연구 결과 HGPS 뒤에 질병을 일으키는 분자 메커니즘에 빛을 발산 하 고 더 효율적이 고 표적 치료에 대 한 새로운 약물 대상 및 약물을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Dechat 박사는 오스트리아 빈 대학교에서 생화학 석사 및 박사 학위를 받았습니다. 비엔나 의과대학 신경근 연구부에서 박사후 연구원으로 2004년을 보낸 후 2009년부터 2010년까지 일리노이주 시카고 파인버그 의과대학 노스웨스턴 대학의 로버트 골드만 교수 연구실에서 박사후 연구원으로 일하며 구조 및 프로제린의 발현으로 인한 허친슨-길포드 조로증 증후군으로 이어지는 메커니즘에 중점을 둔 건강 및 질병에서의 핵 라민의 기능적 특성화. 2년부터 그는 비엔나 의과대학 Max F. Perutz 연구소에서 조교수로 재직하면서 세포 주기 동안의 핵질 A형 라민과 LAP2의 구조적 및 기능적 특성과 라민 A의 돌연변이와 관련된 다양한 질병에 대해 연구하고 있습니다. C와 LAPXNUMX.

이 연구에서 Eriksson 박사의 실험실은 뼈에서 가장 흔한 LMNA 유전자 돌연변이의 발현과 함께 최근에 개발 된 progeria 모델을 사용할 계획입니다. 그들은 이전에 progeria 피부병 발생 후 progeria 변이의 발현 억제가 질병 표현형의 거의 완전한 반전을 초래했음을 보여 주었다 (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). 질병 역전 가능성을 분석하기 위해 돌연변이 억제 후 상이한 시점에서 뼈 조직에서 프로 게 리아 질환 진행을 모니터링 할 것이다. 이들의 예비 결과는 개선 된 임상 증상을 나타내며이 질환에 대한 가능한 치료 및 치료법을 식별하는 것을 약속한다.

Eriksson 박사는 1996의 스웨덴 Umeå University에서 MSc 분자 생물학을, 2001의 Karolinska Institutet에서 신경학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 국립 인간 게놈 연구소 (National Human Genome Research Institute), 국립 건강 연구소 (National Institutes of Health) 2001-2003에서 박사 후 연구원으로 일했으며 2003 이후 Karolinska Institute에서 생명 과학 및 영양학과의 PI / 연구 그룹 리더 및 보조 교수로 재직했습니다. 그녀는 Karolinska Institute의 의료 유전학 부교수이기도합니다. 그녀의 연구 관심사는 Progeria와 노화의 유전 메커니즘을 포함합니다.

12 월 2011 (시작 날짜 3 월 1, 2012) : 싱가포르 의학 생물학 연구소의 Colin L. Stewart D.Phil에게; "조로증의 혈관 평활근 악화에 대한 분자 기반 정의

조로증이 있는 어린이는 심장마비나 뇌졸중과 같은 심혈관 질환으로 사망합니다. 지난 XNUMX년 동안 조로증의 영향을 받는 주요 조직이 어린이의 혈관이라는 것이 명백해졌습니다. 조로증은 어떻게든 평활근 세포를 죽게 하여 혈관의 근육벽을 약화시키는 것으로 보입니다. 이는 혈관을 더욱 취약하게 만들 뿐만 아니라 플라크 형성을 자극하여 혈관 막힘을 유발합니다. 두 가지 결과 모두 혈관 기능 장애를 일으키고 이것이 심장 혈관에 있는 경우 심장마비를 일으킵니다.

Colin Stewart와 그의 동료 Oliver Dreesen은 결함이있는 형태의 핵 단백질 Lamin A (프로 게린)가 혈관 내 평활근 세포의 성장과 생존에 어떻게 영향을 미치는지 연구 할 계획입니다. Colin과 동료들은 줄기 세포 기술을 사용하여 Progeria를 가진 2 명의 어린이에게서 확립 된 피부 세포에서 줄기 세포를 추출 할 수있었습니다. 이 환자 특정 줄기 세포는 혈관에서 나온 것과 유사한 평활근 세포로 변했습니다. 흥미롭게도이 평활근 세포는 다른 세포 유형에 비해 가장 높은 수준의 프로 게린을 생성하여 Progeria에서 혈관이 심하게 영향을받는 이유에 대한 가능한 이유를 제시합니다. 프로 게린이있는 평활근 세포는 세포핵의 DNA 손상 증거를 보여 주었다. Colin과 Oliver는 줄기 세포에서 파생 된 세포와 다른 세포를 사용하여 어떤 유형의 DNA가 손상되었는지, 평활근 세포의 생존에 필요한 생화학 적 과정이 프로 게린의 영향을 받는지 이해합니다. 조로증을 앓고있는 아이들로부터 재생산 된 평활근 세포를 직접 연구 할 수있게 됨으로써, 그들은 세포에 어떤 문제가 있는지 정확히 파악하여 결국 영향을받은 아이들을 치료하는 데 도움이 될 수있는 새로운 약물을 테스트하는 새로운 절차를 개발하기를 희망합니다.

콜린 스튜어트 (Colin Stewart)는 옥스퍼드 대학교 (University of Oxford)에서 D. Phil을 받았으며, 기형 암, ES 세포의 선구자, 초기 마우스 배아 간의 상호 작용을 연구했습니다. 함부르크에서 Rudolf Jaenisch와의 박사후 연구를 마친 후 그는 하이델베르크 EMBL의 스태프 과학자였습니다. 거기서 그는 마우스 ES 세포를 유지하는데있어서 사이토 카인 LIF의 역할을 발견하는 데 도움이되었다. 그는 또한 원자력 라미네이트와 개발의 원자력 구조에 관심을 가지기 시작했다. 그는 뉴저지의 로슈 분자 생물학 연구소 (Roche Institute of Molecular Biology)로 이주한 후 라민, 줄기 세포 및 게놈 각인에 대한 연구를 계속했습니다. 1996에서 Maryland, Frederick의 ABL 연구 프로그램으로 이동했으며 1999에서 National Cancer Institute의 암 및 발달 생물학 연구 소장으로 임명되었습니다. 지난 10 년간 그의 관심은 줄기 세포에서 세포핵의 기능적 구조에 중점을 두었습니다. , 재생, 노화 및 질병, 특히 핵 기능이 발달 및 질병에서 세포 골격 역학과 어떻게 통합되는지에 관한 것이다. 6 월 이래로 2007는 싱가포르 바이오 폴리스 (Singapore Biopolis)의 의학 생물학 연구소 (Institute of MedicalBiology)의 수석 연구원 및 조감독입니다.

Oliver Dreesen은 현재 싱가포르 의료 생물학 연구소의 선임 연구원입니다. 올리버는 스위스 베른에서 학사 학위를 마친 후 파리의 파스퇴르 인스티튜트와 샌디에고 캘리포니아 대학교에서 연구 직책을 맡았습니다. 그는 뉴욕의 록펠러 대학 (Rockefeller University)에서 박사 학위를 받았으며 아프리카 트리 파노 좀에서 항원 변이 동안 염색체 끝 (텔로미어)의 구조와 기능을 연구했습니다. 그의 현재 연구 관심사는 인간 질병, 노화 및 세포 재 프로그래밍에서 텔로미어의 역할에 중점을두고 있습니다.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 라민 A 단백질의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀하고 쇠약해지는 질병입니다. 과거 연구에서는 질병을 유발하는 라민 A의 돌연변이를 확인했으며 인간 세포와 HGPS의 마우스 모델에서 비정상적인 기능을 평가했습니다. 이 정보는 HGPS 세포를 감염되지 않은 개인의 세포와 비교하는 게놈 차원의 발현 연구와 결합하여 이 질병에 대한 우리의 이해를 극적으로 발전시켰습니다. HGPS 연구에서 간과되어 온 한 영역은 건강한 대조군에 비해 HGPS 세포에서 발생하는 대사 변화에 대한 철저한 분석입니다. 대사 이상은 많은 인간 질병(예: 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 암)을 수반하며 HGPS의 임상 평가는 기본 대사 경로의 만성 이상을 시사합니다.

세포 대사산물은 단백질 및 핵산과 함께 세포 내 분자의 전체 레퍼토리를 구성하는 생화학 물질을 나타냅니다. 이와 같이, 대사 변화는 틀림없이 질병 병인에서 유전자 발현 변화만큼 중요합니다. 실제로 급성장하는 "metabolomics" 분야는 이미 단일 대사 산물 백혈병 및 전이성 전립선 암을 포함한 특정 인간 질병에. 따라서 HGPS에서 변경된 대사 산물 및 대사 경로의 식별은 질병 병인에 대한 통찰력을 제공하고 완전히 새로운 치료 전략을 밝힐 수 있습니다. 이것은 특히 HGPS와 관련이 있는데, 수많은 세포 기반 및 생체 내 연구에서 lamin A 돌연변이가 돌이킬 수 없는 손상을 일으키지 않으며 적절하게 처리하면 세포 HGPS 표현형이 실제로 제거될 수 있음이 입증되었기 때문입니다.

건강한 공여자와 HGPS 환자의 세포에 존재하는 대사산물에 대한 포괄적인 비교 스크리닝을 완료하면 후속 생화학 및 세포 기반 분석을 통해 화면에서 식별된 주요 대사산물이 건강한 세포에서 HGPS 표현형을 유도할 수 있는지 또는 HGPS를 역전시킬 수 있는지 여부를 확립합니다. 병든 세포의 표현형. 결과적으로, 이 연구는 HGPS 관련 lamin A 돌연변이가 인간 세포의 전반적인 대사 경로에 어떻게 영향을 미치는지 밝힐 뿐만 아니라 이러한 경로를 표적으로 삼는 것이 치료 개입을 위한 효과적인 접근법을 나타내는지 평가하기 시작할 것입니다.

Taatjes 연구실은 생화학, 단백질체학 및 극저온 전자 현미경의 전문 지식을 결합하여 인간 유전자 발현을 조절하는 기본 메커니즘을 연구합니다. 이 연구실은 또한 기계론적 발견과 생리학적 결과를 연결하는 데 도움이 되는 게놈 전체 및 대사체학 접근법을 구현합니다. Taatjes 연구소의 대사체학 연구는 가속 노화를 유발하는 p53 isoform을 사용한 기계론적 연구와 함께 이 HGPS 연구의 기초 역할을 합니다.

허친슨-길 포드 조로 증후군 (HGPS)은 라민 A와 C를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 십대 초반. 사후 연구는 HGPS 환자의 더 큰 혈관에서 혈관 평활근 세포의 극적인 손실을 보여줍니다. 혈관 평활근 세포는 혈관의 정상적인 기능에 중요하며 혈관 평활근 세포의 손실은 HGPS에서 치명적인 심혈관 질환의 원인이 될 수 있습니다.

우리는 이전에 HGPS 환자의 피부 세포가 기계적 스트레스에 더 민감하여 반복적 인 신장에 노출 될 때 세포 사멸을 증가 시킨다는 것을 입증 하였다. 이 프로젝트에서 우리는 큰 혈관이 각 심장 박동과 함께 반복적 인 혈관 긴장에 노출되기 때문에 기계적 스트레스에 대한 증가 된 감도가 HGPS에서 혈관 평활근 세포의 점진적인 손실을 담당하는지 여부를 테스트합니다. 손상된 세포의 보충 보충과 함께, 증가 된 기계적 감도는 혈관 평활근 세포의 점진적인 손실 및 HGPS에서 심혈관 질환의 발달로 이어질 수있다.

생체 내 혈관 평활근 세포에 대한 기계적 스트레스의 영향을 연구하기 위해 수술 절차를 사용하여 국소적으로 혈압을 높이거나 큰 혈관에서 혈관 손상을 만든 다음 생체 내에서 혈관 평활근 세포의 생존 및 재생에 미치는 영향을 비교할 것입니다. HGPS의 마우스 모델 및 건강한 대조군. 이러한 연구에서 얻은 통찰력은 HGPS에서 심혈관 질환의 기본 분자 메커니즘에 대한 새로운 정보를 제공하고 치료 접근법 개발에 대한 새로운 단서를 제공할 수 있습니다.

Lammerding 박사는 Cornell University의 생물 의학 공학과 및 Weill 세포 및 분자 생물학 연구소의 조교수입니다. 2011년 코넬 대학교로 옮기기 전에 Lammerding 박사는 Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital에서 의학과 조교수로 재직했으며 Massachusetts Institute of Technology에서 강사로 재직했습니다. Lammerding 연구소는 라민과 같은 핵 외피 단백질의 돌연변이가 어떻게 세포를 기계적 스트레스에 더 민감하게 만들고 기계적 변환 신호에 영향을 미칠 수 있는지에 특히 중점을 두고 세포하 생체역학과 기계적 자극에 대한 세포 신호 반응을 연구하고 있습니다. 이 작업에서 얻은 통찰력은 Hutchison-Gilford progeria 증후군, Emery-Dreifuss 근이영양증 및 가족성 부분 지방이영양증을 비롯한 다양한 질병 그룹인 다양한 후궁병증의 기본 분자 메커니즘을 더 잘 이해할 수 있게 합니다.

A 및 B 유형 핵 라민은 세포의 핵 내에 위치한 단백질입니다. 이 단백질들은 분리되어 있지만 핵 내에서 상호작용하는 구조적 네트워크를 형성합니다. 라민은 핵의 크기, 모양 및 기계적 특성을 결정하는 데 필수적입니다. 그리고 그들은 염색체 조직화를 위한 핵내 스캐폴드를 제공합니다. 우리는 하나의 라민 네트워크가 오작동으로 이어지는 돌연변이에 의해 변경될 때 다른 하나도 변경된다는 것을 발견했습니다. Hutchinson Gilford Progeria Syndrome의 전형적인 형태와 비정형 형태는 핵 라민 A 유전자의 다른 돌연변이로 인해 발생하지만, 우리는 조로증 환자의 세포에서 B형 라민 네트워크가 비정상적으로 변경되었음을 발견했습니다. B형 라민은 수정 이후 모든 체세포에서 발현되며 DNA 복제 및 유전자 전사를 포함한 많은 핵 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 라민 B 이소형과 조로증에서의 역할에 대해서는 거의 관심을 기울이지 않았습니다. 이 제안에서 우리의 목표는 B형 라민의 발현, 구조 및 기능에 대한 라민 A의 가장 빈번하게 접하는 돌연변이 형태인 프로게린의 발현 및 기타 비정형 프로게리아 라민 A 돌연변이의 영향을 결정하는 것입니다. 우리의 예비 연구에 따르면 B형 라민 네트워크의 변화는 A형 라민과의 상호 작용 때문에 HGPS의 세포 병리학의 중요한 매개체입니다. 우리는 조로증 환자 세포에서 B형 라민의 변화와 세포 성장 결함 및 조기 노화와의 관계를 조사할 것입니다. 우리는 또한 B형 라민의 발현, 변형 및 안정성에 대한 파네실트랜스퍼라제 억제의 효과를 조사할 것입니다. 이것은 B형 라민이 일반적으로 안정적으로 파네실화되기 때문에 중요합니다. 이러한 제안된 연구는 단백질 파르네실화를 억제하는 약물을 사용하는 조로증 환자와 관련된 진행 중인 임상 시험을 고려할 때 특히 시의적절합니다. 우리의 연구는 이 파괴적인 질병을 앓고 있는 환자의 세포 조기 노화의 원인이 되는 분자 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공할 것을 약속합니다. 우리의 조사 결과는 HGPS 환자를 위한 새로운 치료법 개발에서 고려해야 할 추가 잠재적 목표에 대한 통찰력을 밝혀야 합니다.

Robert D. Goldman 박사는 시카고에있는 Northwestern University의 Feinberg 의과 대학 세포 및 분자 생물학과의 Stephen Walter Ranson 교수이자 회장입니다. Goldman 박사는 프린스턴 대학교에서 생물학 박사 학위를 받았으며 런던 대학교와 글래스고의 MRC 바이러스학 연구소에서 박사후 연구를 수행했습니다. 그는 Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University의 교수진에서 근무했으며 Northwestern에 합류하기 전에 Cold Spring Harbor Laboratory에서 방문 과학자였습니다. 그는 핵 골격 및 세포 골격 중간 필라멘트 시스템의 구조와 기능에 대한 권위자로 널리 알려져 있습니다. 1980 년대 초에 그는 라민이 핵 형태의 중간 필라멘트라는 발견에 매료되었습니다. 그 이후로 그의 연구실은 핵 라민이 핵의 크기와 모양을 결정하는 요소이며 세포 분열 중에 핵을 분해하고 재 조립하는 데 매우 중요한 요소임을 보여주었습니다. 그의 연구 그룹은 라민이 DNA 복제, 전사 및 염색질 조직에 필요한 세포 핵 내에서 분자 스캐 폴드로 조립된다는 것을 추가로 입증했습니다. 최근 몇 년 동안 라민에 대한 그의 관심은 조기 노화 질환 인 허친슨 길 포드 조로 증후군 (Hutchinson Gilford Progeria Syndrome) 및 기타 비정형 형태의 조로증을 유발하는 라민 A 돌연변이의 영향에 초점을 맞추 었습니다. 이것은 염색체 조직에서 라민의 역할을 결정하고 염색질의 후 성적 변형을 조절하고 세포 증식 및 노화에 대한 그의 연구를 이끌었습니다.

Goldman 박사는 미국과학진흥협회(AAAS)의 펠로우이며 Ellison Medical Foundation Senior Scholar 및 NIH MERIT Awards를 수상했습니다. 그는 다작 작가이며 Cold Spring Harbor Laboratory Press의 수많은 책을 편집했으며 FASEB Journal 및 Molecular Biology of the Cell의 부편집장으로 활동하고 있습니다. 그는 AAAS 이사회, 미국 세포 생물학 학회 회장 및 미국 해부학, 세포 생물학 및 신경과학 협회 회장을 포함하여 과학 학회에서 여러 직위로 선출되었습니다. 그는 미국 암 학회 및 NIH의 수많은 검토 위원회에서 활동했으며 해양 생물학 연구소의 휘트먼 센터 소장이며 국내외 국제 회의를 조직하고 연설하도록 자주 초대됩니다.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 lamin A 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이로 인해 progerin이라는 돌연변이 질병 단백질이 생성 및 축적됩니다. 이 단백질은 축적되기 때문에 어떻게 분해되는지를 결정하는 것이 치료적 관점에서 중요합니다. 이 작업의 초점은 프로게린 단백질 분해를 담당하는 세포 제거 경로를 결정하는 것입니다. 이 정보를 사용하여 우리는 HGPS에 대한 현재 또는 미래의 치료법을 향상시키는 것을 목표로 프로게린 제거를 촉진하기 위해 해당 경로를 조작할 수 있기를 바랍니다.

Dr. Graziotto는 매사추세츠 종합 병원 신경과의 박사후 연구원입니다. 그는 현재 Dr. Dimitri Krainc의 연구실에서 일하고 있습니다. 연구실의 주요 초점은 돌연변이 단백질이 축적되어 응집체를 형성하는 신경퇴행성 질환에 대한 연구입니다. 실험실은 미래의 치료 목표로 이어질 수 있는 이러한 경로의 수정자를 식별하기 위해 이러한 단백질의 제거 메커니즘을 연구합니다.

"조로증"은 조기 노화 또는 분절 조로증의 다양한 측면을 나타내는 여러 장애를 설명합니다. 여기에는 LMNA 돌연변이가 있는 HGPS 및 MAD와 DNA 복구 장애인 Cockayne 및 Werner 증후군이 포함됩니다. 또한, 중복되지만 뚜렷한 특징을 가진 "비정형" 조로증의 경우가 많이 있습니다. PRF는 12개의 비정형 조로증 사례에서 세포주 및/또는 DNA를 수집했으며, 이는 지금까지 모인 가장 큰 코호트를 나타냅니다. DNA는 LMNA 엑손 돌연변이에 대해 검사되었고 아무것도 발견되지 않았으며 현재 Glover 박사의 연구실에서 ZMPSTE 돌연변이에 대해 테스트되고 있습니다. 또한, 그들은 고전적인 Werner 및 Cockayne 증후군과 구별되는 표현형을 가지고 있습니다. 따라서 이러한 개인은 고유한 조로증 유전자에 돌연변이가 있습니다. 그러한 경우는 대부분 산발적이기 때문에 이는 벅찬 작업이었습니다. 그러나 지난 몇 년 동안 DNA 시퀀싱 분야에서 엄청난 기술적 진보가 이루어졌습니다. 전체 게놈 엑손 시퀀싱 또는 "엑솜 시퀀싱"은 밀러 증후군, 가부키 증후군, 비특이적 정신 지체, 페로 증후군 및 기타 많은 단일 유전자 특성에 대한 돌연변이 유전자를 식별하는 데 성공적으로 사용되었으며, 많은 연구를 포함한 진행 드 노보 돌연변이. 이것은 유전자 식별을 위한 강력한 도구이며 향후 몇 년 안에 대부분의 단일 유전자 특성의 유전적 원인을 이해할 것으로 예상됩니다.

이러한 기술 발전과 유사한 환자의 가용성을 고려하여 Glover 박사는 비정형 조로증을 유발하는 돌연변이가 이러한 환자 샘플의 전체 엑솜 시퀀싱으로 식별될 수 있다고 가정합니다. 이러한 돌연변이를 식별하는 것은 질병 병인을 이해하고, 효과적인 치료법을 개발하고, 조로증과 정상적인 노화에서 교차하고 상호 작용하는 분자 및 세포 경로에 대한 지식을 개발하는 데 필수적입니다. 그러나 이것은 분명히 모든 새로운 돌연변이이고 표현형이 이질적이라는 점을 감안할 때 도전적입니다. 이 연구의 즉각적인 결과는 영향을 받는 가족 구성원이 공유하고 가족에 고유할 수 있는 각 가족에 대한 7-15개의 새롭고 해로운 돌연변이를 발견하는 것입니다. 6-12개 과에 걸친 이러한 유전자의 공동 분석은 동일한 유전자의 별개의 해로운 대립유전자 또는 동일한 기능적 경로의 서로 다른 결함의 사례를 잘 밝혀내어 여러 과에서 나타나는 새로운 후보 유전자/경로를 처음으로 보여줍니다. 조로증. 성공한다면 결과의 영향은 크며 영향을 받는 환자뿐만 아니라 HGPS를 포함한 다른 형태의 조로증과 정상 노화에도 직접적으로 관련될 수 있습니다.

글로버 박사는 미시간 대학교 인간 유전학 및 소아과 교수입니다. 그는 120 개가 넘는 연구 출판물과 책 장의 저자입니다. Glover 박사는 2004 년 넘게 Progeria 연구에 적극적으로 참여했으며 XNUMX 년 창립 이래 PRF Medical Research Committee의 위원으로 활동했습니다. 그의 실험실은 HGPS에서 LMNA 유전자 돌연변이를 처음으로 확인하고 시연하는 연구에 참여했습니다. farnyslyation 억제제는 HGPS 세포의 핵 이상을 역전시켜 임상 시험의 문을 열 수 있습니다. 그의 연구실의 주요 관심사는 인간 유전 질환에서 게놈 불안정의 메커니즘과 결과입니다. 현재의 노력은 인간 게놈에서 복제 수 변이 (CNV) 돌연변이 생성과 관련된 분자 메커니즘을 이해하는 데 목적이 있습니다. 이들은 일반적인 인간 변이와 수많은 유전 질환에 중요한 돌연변이의 일반적이지만 최근에야 인식 된 형태입니다. 그러나 다른 형태의 돌연변이와는 달리, 돌연변이가 어떻게 형성되는지와 관련된 유전 적 및 환경 적 위험 요인이 완전히 이해되지 않았습니다.

이 프로젝트의 목적은 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS) 세포에서 복제 이상 및 게놈 불안정성의 분자 기반을 정의하는 것입니다. HGPS는 지배적인 조기 노화 질환이며 이 질환의 환자는 평균 수명이 13년에 불과합니다. 이 질병은 lamin A 유전자의 엑손 1822에서 1824 또는 11의 점 돌연변이에 의해 발생하며, 이로 인해 progerin이라고 하는 50개의 아미노산이 내부적으로 절단된 lamin A 돌연변이 단백질이 산발적으로 생성됩니다. Lamin A는 세포의 핵 외피 및 골격의 주요 내부 구성 요소이며 progerin의 존재는 HGPS 세포에서 비정상적인 핵 형태 및 게놈 불안정성을 유발합니다. 흥미롭게도, 최근 연구에 따르면 프로게린은 정상 노화 개인에서도 생산되며 관상 동맥에서 나이가 들면서 평균 3%씩 증가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 증가는 HGPS 및 노인 환자 모두에서 심혈관 병리의 여러 측면과 일치하며, 암 및 심혈관 질환과 같은 노화 및 노화 관련 질병에서 프로게린의 잠재적으로 중요한 역할을 암시합니다.

HGPS의 유전적 원인은 알려져 있지만 프로제린의 작용이 조기 노화 관련 표현형을 유발하는 분자 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 우리와 다른 사람들은 최근 HGPS가 DNA 이중 가닥 절단(DSB)의 세포 축적으로 인해 발생하는 게놈 불안정성의 표현형을 가지고 있음을 입증했습니다. DSB 축적은 전신 노화의 일반적인 원인이기도 합니다. 우리는 또한 그것을 발견 Xeroderma Pigmentosum 그룹 A(XPA)는 HGPS 세포의 DSB 부위에 잘못 위치하여 DSB 복구를 억제합니다. HGPS 세포에서 XPA가 고갈되면 부분적으로 DSB 복구가 복원됩니다. 이러한 결과를 바탕으로 우리는 HGPS의 DNA 손상 축적이 복구할 수 없는 DSB를 생성하는 복제 분기점에서의 비정상적인 활동으로 인해 조기 복제 정지 또는 복제 노화로 이어질 가능성이 있다고 가정합니다. HPGS 세포가 조기 복제 정지 및 조기 복제 노화로 특징지어진다는 사실을 감안할 때, 복제 포크에서 결함 활동의 기본 메커니즘을 밝히는 것이 HGPS 표현형의 원인을 이해하는 열쇠가 될 수 있습니다. 이해는 질병을 유발하는 분자 경로에 개입함으로써 질병 치료를 위한 새로운 전략으로 이어질 수 있습니다. 한편, HGPS 환자는 암이 없는 것으로 잘 알려져 있습니다. 메커니즘은 알려지지 않았지만 HPGS의 조기 복제 노화에 기인할 수 있습니다. 이 연구 프로젝트에서는 복제 포크에서 DNA 손상이 어떻게 생성되는지 이해하는 데 중점을 두고 HGPS에서 DSB 축적의 분자 기반을 결정할 것입니다. 다음으로 우리는 progerin이 DNA 복제 인자와 상호 작용하는지 여부와 상호 작용이 어떻게 복제 이상을 유발하는지 확인할 것입니다.

Zou 박사는 East Tennessee State University의 Quillen College of Medicine 생화학 및 분자생물학과 교수입니다. 1991년 Clark University에서 생물 물리학 박사 학위를 받았습니다. Zou 박사의 연구는 주로 암의 게놈 불안정성과 DNA 복구 및 DNA 손상 체크포인트를 포함한 관련 경로를 이해하는 데 중점을 두었습니다. 그는 최근 prelamin A, 특히 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome의 결함 성숙으로 인한 조로증의 게놈 불안정성과 DNA 손상 반응에 관심을 갖게 되었으며, 그의 그룹은 HGPS에서 게놈 불안정성의 분자 메커니즘에 대한 흥미로운 발견을 했습니다.

Cao 박사의 작업은 Everolimus가 단독으로 또는 Lanafarnib과 함께 HGPS 세포에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 이 연구는 치료 가능성과 그러한 조합 치료 접근법에 대한 기계론적 기초 모두를 평가할 수 있게 할 것입니다.

Cao 박사는 메릴랜드 대학 세포 생물학 및 분자 유전학과의 조교수입니다. Cao 박사의 연구실은 조로증과 정상 노화의 세포 메커니즘을 연구하는 데 관심이 있습니다.

Makarov 박사의 연구 관심 분야는 전구체 메신저 RNA(pre-mRNA) 접합 분야입니다. Pre-mRNA 스플라이싱은 비코딩 서열(인트론)이 제거되고 코딩 서열(엑손)이 함께 결합되어 단백질 생산을 위한 mRNA를 생성하는 세포 과정입니다. Pre-mRNA 스플라이싱은 필름 편집과 다소 유사합니다. 제대로 수행되지 않으면 일치하지 않는 두 장면이 하나의 에피소드에서 함께 스티칭될 수 있으며 이는 말이 되지 않습니다. 스플라이싱에서 엑손-인트론 경계(스플라이스 부위)가 올바르게 식별되지 않으면 잘못된 mRNA가 생성됩니다. 이로부터 잘못된 단백질이 합성되어 질병을 일으킬 수 있습니다. 비유를 확장하자면, 영화 시나리오는 장면 선택에 따라 극적으로 바뀝니다. 동일한 토큰으로 살아있는 세포에서 pre-mRNA는 다른 스플라이스 사이트의 대체 사용을 통해 다른 방식으로 처리될 수 있습니다. 이 현상을 얼터너티브 스플라이싱(alternative splicing)이라고 하며 단일 유전자에서 여러 단백질을 생산할 수 있습니다. 마카로프 박사는 현재 질병 관련 대체 접합 연구에 집중하고 있습니다. 진행 중인 주요 프로젝트는 라민 A 및 C 단백질을 암호화하는 인간 LMNA 유전자의 노화 관련 pre-mRNA 스플라이싱, 특히 허친슨 길포드 조로증 환자의 조기 노화를 유발하는 비정상적인 스플라이싱에 대한 연구입니다. 목표는 노화 과정의 속도에 영향을 미칠 가능성이 있는 특정 스플라이싱 결과를 조절하는 단백질을 식별하는 것입니다. 이와 관련하여, 제안된 연구에서 확인된 단백질의 약제학적 표적(작은 상호 작용 분자에 의한 기능 억제)은 노화 과정을 늦출 수 있는 새로운 약물의 발견으로 이어질 수 있습니다. 진행 중인 다른 프로젝트는 다음과 같습니다. (ii) 잠재적인 암 치료 방식으로서의 hTERT 대체 스플라이싱 규정.

Makarov 박사는 소련 레닌그라드에서 태어나고 자랐으며 1980년 레닌그라드 폴리테크니컬 대학교 생물물리학과를 졸업했습니다. 단백질 생합성의 분자 메커니즘 연구를 위해 1986년 소련 레닌그라드 핵물리학 연구소 분자 및 방사선 생물물리학과에서 분자생물학 학위를 취득했습니다. 철의 장막이 걷히자 그는 해외로 나갈 기회를 얻었고 1990년부터 1993년까지 1993년 동안 미국에서 일하면서(워싱턴 대학교, 세인트루이스, UC 데이비스) 그곳에서 박테리아의 RNA 처리 연구를 계속했습니다. 1994년에 그는 유럽으로 건너가 프랑스 파리의 Ecole Normale Supérieure에서 일하기 시작하여 번역 개시의 효율성을 연구했습니다. 그 시점에서 그는 원핵생물 번역 연구에서 얻은 실험적 경험을 진핵생물 유전자 발현의 더 복잡하고 빠르게 발전하는 영역에 적용하는 것을 생각하기 시작했습니다. 따라서 1997년부터 그는 pre-mRNA 스플라이싱 분야에서 연구 관심을 추구했습니다. 2005년에 Makarov 박사는 RNA 처리 분야에서 가장 큰 실험실 중 하나인 독일의 Reinhard Lührmann 실험실에 합류할 수 있는 드문 기회를 가졌습니다. 그의 작업은 2007년까지 Lührmann의 실험실에서 계속되었으며 그의 연구의 강조점은 스플라이소좀의 정화 및 특성화였습니다. XNUMX년에 Makarov 박사는 West London의 Brunel University 생명과학부 강사로 임명되어 현재 그의 연구는 질병 관련 대체 스플라이싱에 초점을 맞추고 있습니다.

Lieb 박사는 생물학과 및 캐롤라이나 게놈 과학 센터의 부교수입니다. 그의 실험실의 프로젝트는 DNA 패키징, 전사 인자 표적화 및 유전자 발현 사이의 관계를 이해한다는 과학적 목표로 통합됩니다. 그들은 세 가지 생물학적 시스템을 사용합니다. 기본 분자 메커니즘을 다루는 S. cerevisiae(제빵 효모); C. elegans는 단순한 다세포 유기체에서 이러한 메커니즘의 중요성을 테스트합니다. 및 (3) 인간 발달 및 질병에서 염색질 기능을 직접 조사하기 위한 세포주 및 임상 샘플. 실험은 도쿄 대학에서 대학원생으로 교육을 받은 박사 후 연구원인 Kohta Ikegami 박사가 수행할 것입니다.

Misteli 박사와 그의 팀은 조로증에 대한 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그의 그룹의 작업은 고도로 특수한 분자 도구를 사용하여 프로게린 단백질의 생산을 방해하고 환자 세포에서 프로게린의 유해한 영향에 대응하는 새로운 작은 분자를 찾는 데 중점을 둡니다. 이러한 노력은 조로증 세포에 대한 자세한 세포 생물학적 이해로 이어지고 조로증에 대한 분자 기반 치료법에 더 가까워질 것입니다.

미스 텔리 (Misteli) 박사는 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)의 선임 연구원으로 게놈 세포 그룹과 NCI 세포 선별 검사 이니셔티브를 이끌고있다. 그는 염색체 생물학의 NCI Center for Excellence의 회원입니다. Misteli 박사는 살아있는 세포에서 유전자의 기능을 분석하는 기술을 개척했으며 그의 기능은 게놈 기능에 대한 근본적인 통찰력을 제공했습니다. 미스 텔리 박사는 그의 작품으로 많은 국내 및 국제 상을 수상했으며 수많은 자문 및 편집 기능을 담당하고 있습니다.

iPS 세포 또는 유도 만능 줄기 세포는 실험실에서 쉽게 얻고 성장할 수 있는 성숙한 세포 유형으로 시작된 세포이며, 미성숙 줄기 세포로 전환하기 위해 세포의 유전 기계에 신호를 보내는 생화학적 "단서"로 처리됩니다. 그런 다음 이 줄기 세포에 다시 한 번 성숙하라는 추가 생화학적 "단서"가 주어지지만 원래 세포 유형이 되지는 않습니다. 예를 들어, 피부 세포(성숙)는 먼저 줄기 세포(미성숙)로 전환된 다음 혈관 세포(성숙)로 전환될 수 있습니다. 이 최첨단 기술은 조로증 연구에 매우 중요합니다. 연구를 위해 조로증 어린이의 살아있는 인간 혈관, 심장 및 뼈 세포를 얻을 수 없습니다. PRF Cell and Tissue Bank에서 쉽게 성장한 Progeria 피부 세포를 가져와 Progeria 혈관 세포를 생성하는 능력을 통해 완전히 새로운 방식으로 Progeria의 심장 질환을 연구할 수 있습니다.

이 세포는 기본 연구 및 약물 개발을 위해 Progeria 연구 커뮤니티 구성원에게 은행 및 배포 목적으로 가치가 있습니다. Stanford 박사는 Progeria에서 심각하게 고갈된 Progeria 혈관 질환 줄기 세포(VSMC)를 모델링하기 위해 여러 Progeria iPS 세포를 개발할 것입니다.

Stanford 박사는 줄기 세포 생명 공학 및 기능 유전체학의 캐나다 연구 위원장이며 토론토 대학의 생체 재료 및 생체 공학 연구소의 부교수 겸 부책임자입니다. 그는 또한 Ontario Human iPS Cell Facility의 공동 과학 책임자이기도 합니다. 그의 연구실은 줄기 세포 생물학, 조직 공학 및 마우스 돌연변이 유발 및 환자별 iPS 세포를 사용한 인간 질병 모델링의 기본 및 응용 연구에 중점을 두고 있습니다.

Tolar 박사의 연구실은 중간엽 줄기 세포를 사용한 동종 세포 치료가 조로증 마우스 모델에서 생존을 연장할 수 있음을 보여주었고, 이는 세포 치료가 조로증이 있는 어린이에게 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 그러나, 아이들은 비정상적인 DNA 복구를 가지고 있으며, 따라서 관련이 없는 공여자로부터 세포를 이식하는 데 필요한 화학방사선 요법으로 상당한 독성을 경험할 것으로 예상됩니다. 따라서 Tolar 박사는 조로증 환자의 iPS 세포라는 새로운 개념과 징크핑거 뉴클레아제에 의해 매개되는 유전자 교정을 위한 새로운 기술을 결합하여 조로증 어린이 자체의 유전적으로 교정된 세포를 개발함으로써 그러한 독성을 제한할 것입니다. 이러한 방식으로 그는 조로증이 있는 어린이를 위한 결정적인 치료법으로서 iPS 세포의 자손 세포 유형을 사용하여 더 안전한 줄기 세포 유전자 요법의 임상 번역을 위한 플랫폼을 구축하는 것을 목표로 합니다.

Tolar 박사는 미네소타 대학교 소아 혈액종양학과 및 소아 혈액 및 골수 이식 부문 조교수이자 주치의입니다. Tolar 박사의 연구는 유전 질환을 교정하고 혈액 및 골수 이식의 결과를 개선하기 위한 골수 유래 줄기 세포 및 유전자 요법의 사용에 중점을 두고 있습니다.

허친슨-길 포드 (Hutchinson-Gilford) Progeria 증후군 (HGPS)은 돌연변이 체 형태의 구조적 핵 라민 단백질 인 프로 게린 (progerin)과 핵막의 비정상적인 연관에서 발생합니다. 그러나 이러한 증가 된 연관성의 특성은 결정되지 않았습니다. 이 프로젝트에서 Dahl 박사와 공동 연구자들은 정제 된 단백질과 정제 된 막을 사용하여 정상 lamin A와 progerin의 막 결합의 차이를 정량화 할 것입니다. 이 시스템을 사용하면 단백질-막 상호 작용의 강도를 정확하게 정량화하고, 막이 단백질과 접촉하는 물리적 변화를 결정하고 계면에서 단백질 방향을 검사 할 수 있습니다. 또한,이 정제 시스템은 막 조성 및 용액 전하와 같은 다른 변수를 조작 할 수있게합니다. 조사해야 할 가설 중 일부는 프로 게린에 유지 된 지질 꼬리 및 전하 클러스터의 역할과 천연 라민 A 및 막 상호 작용에 대한 영향이다.

크리스 노엘 달(Kris Noel Dahl) 교수는 카네기 멜론 대학의 화학 공학 및 생체 공학과 조교수입니다. 그녀는 펜실베니아 대학교에서 화학 공학 박사 학위를 취득했으며 존스 홉킨스 의과 대학 세포 생물학과에서 박사후 과정을 마쳤습니다. Dahl 박사 그룹은 분자 수준에서 다세포 수준까지 핵의 기계적 특성에 초점을 맞춥니다. HGPS는 돌연변이 및 분자 재구성이 독특한 핵 기계적 특성을 초래하는 여러 질병 유형 중 하나입니다.

핵 층의 주요 성분으로서, 라민 A는 핵 외피 막에 구조적 가소성을 제공하고, 염색질을위한 부착 부위를 제공하며, 막에서 핵 기공 복합체를 조직한다. 이러한 배열을 감안할 때, 우리는 허친슨 길 포드 (Hutchinson-Guilford Progeria) 증후군 (HGPS)에서 관찰 된 핵 층의 결함이 핵 공극의 구조와 기능에 어떻게 영향을 미치는지 탐구하고있다. 이러한 연구는 핵 기반 구조의 변화가 수송 기반 메커니즘을 통해 HGPS에서 유전자 발현의 변화에 ​​어떻게 기여하는지에 대한 통찰력을 제공하도록 설계되었습니다.

Paschal 박사는 버지니아 대학교 의과대학의 생화학 및 분자 유전학 부교수이며 세포 신호 센터 및 UVA 암 센터의 회원입니다. Paschal 박사는 세포내 수송을 담당하는 경로에 오랫동안 관심을 가지고 있습니다.

"허치슨-길 포드 Progeria 증후군에서 가속 동맥 경화 증의 내 피 기능 장애 및 병리학"

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 다양한 방식으로 여러 장기 시스템에 영향을 미치지만 아마도 가장 심각한 증상은 심혈관계에 있을 것입니다. 초기. 심장과 혈관은 일반적으로 자연의 혈액 용기를 형성하는 혈관 내피 세포(EC)로 구성된 투명하고 단세포 두께의 막으로 둘러싸여 있습니다. 총칭하여 "내피 기능 장애"라고 하는 이 중요한 라이닝의 병리학적 변화는 이제 죽상동맥경화증과 같은 혈관 질환의 발달에 중요한 것으로 인식되고 있습니다. 우리가 제안한 연구의 목적은 HGPS에서 세포의 핵에 축적되는 돌연변이 단백질 프로게린이 EC의 구조와 기능에 어떻게 영향을 미쳐 잠재적으로 내피 기능 장애를 일으키는지 결정하는 것입니다. 이 질문을 탐구하기 위해 우리는 체외에서 돌연변이 체 단백질 프로 게린이 배양 된 인간 EC에서 발현되고, 고 처리량 게놈 분석 및 분자 구조-기능 연구의 조합을 이용하여 병리학 적 결과를 탐구하기 시작한 모델 시스템. 우리의 예비 데이터는 인간 EC에 프로 게린 축적이 핵 구조의 현저한 변화, 및 특히 내피 기능 장애의 다양한 분자 징후를 초래한다는 것을 나타낸다. 후자는 죽상 동맥 경화증의 발병과 관련이있는 것으로 밝혀진 백혈구 부착 분자 및 가용성 매개체의 발현을 포함한다. 우리의 연구는 HGPS의 혈관 병리에 대한 기계적인 통찰력을 제공 할 것을 약속하며, 효과적인 치료를위한 새로운 전략으로 이어질 것입니다.

Gimbrone 박사는 하버드 의과 대학 (HMS)의 병리학 교수이며 Brigham and Women 's Hospital (BWH)의 병리학 회장입니다. 그는 또한 혈관 생물학의 우수성을위한 BWH 센터의 책임자입니다. 그는 미국 과학원 (National Academy of Sciences), 미국 의학 연구소 (American Institute of Medicine) 및 미국 예술 과학 아카데미 (American Academy of Arts and Sciences)의 선출 멤버입니다. 그의 실험실은 혈관 내피의 연구 및 죽상 동맥 경화증과 같은 심혈관 질환에서의 역할에 전념하고 있습니다. Garcia-Cardena 박사는 혈관 생물학의 우수성 센터의 병리학 조교수, HMS 및 시스템 생물학 연구소 소장입니다. Dr. Yap은 Dr. Gimbrone의 실험실에서 박사 후 연구원입니다.

세포외기질(ECM)은 세포를 둘러싸는 분자로 구성되어 있으며 구조적 지지체이자 세포가 이웃과 소통하는 수단으로 작용합니다. 죽상동맥경화증이 진행되는 동안 이러한 분자는 대부분의 인간에서 수십 년이 걸리는 과정인 플라크의 발달을 변화시키고 촉진합니다. Hutchinson Gilford Progeria Syndrome(HGPS)에서 이 과정은 급격히 가속화되며 ECM의 특정 변화는 완전히 이해되지 않습니다. 따라서 우리는 HGPS 유전자가 죽상동맥경화반 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 프로테오글리칸이라고 하는 ECM 분자 그룹의 변화에 ​​미치는 영향을 연구할 것을 제안합니다. 이를 위해 우리는 NIH의 Francis Collins 박사 실험실에서 개발된 혈관 질환을 일으키는 HGPS의 마우스 모델을 연구할 것입니다. 이 마우스를 사용한 우리의 이전 조사는 주요 동맥의 병에 걸린 지역에서 프로테오글리칸이 풍부한 ECM의 축적을 보여주었습니다. 고지방식이를 먹인 이 쥐의 혈관에서 프로테오글리칸을 연구하는 것 외에도 우리는 또한 혈관에서 세포를 가져와 페트리 접시에서 자라게 할 것입니다. 이를 통해 혈관 평활근에 대한 HGPS 유전자의 특정 효과를 보다 면밀히 조사할 수 있습니다. 셀 ECM. 워싱턴 대학교 병리학과 박사 과정 학생인 Ingrid Harten은 Dr. Wight와 함께 이 프로젝트를 진행할 예정입니다. 이러한 연구는 HGPS에서 발견되는 Lamin A의 돌연변이 형태가 HGPS를 가진 어린이에서 가속화된 죽상 동맥 경화증의 발달로 이어지는 방식으로 프로테오글리칸의 발현을 조절할 수 있는 가능한 방법을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

와이트 박사는 버지니아 메이슨에 있는 베나로야 연구소의 연구원이자 워싱턴 대학교 병리학 부교수로 1988년부터 2000년까지 재직했습니다. 1972년 뉴햄프셔 대학교에서 박사 학위를 받았습니다. 그는 American Heart Established Investigatorship의 과거 수상자이며 NIH 및 AHA 연구 섹션에서 근무했으며 현재 XNUMX개 과학 저널의 편집 위원입니다. Dr. Wight의 연구 프로그램은 결합 조직의 세포 생물학 및 병리학에 중점을 둡니다. 특정 관심사는 특히 심혈관 질환과 관련하여 세포 행동의 조절에서 프로테오글리칸 및 관련 분자의 역할에 중점을 둔 세포-세포외 매트릭스 상호 작용을 포함합니다.

HGPS는 lamin A를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 일반적으로 lamin A는 지질(farnesyl) 및 카르복실 메틸 그룹의 추가를 포함하여 C-말단에 일시적인 일련의 생화학적 변형을 거칩니다. 궁극적으로 변형된 C-말단 꼬리가 절단되어 라민 A의 최종 형태를 생성합니다. HGPS를 유발하는 돌연변이는 꼬리의 절단을 방지하여 영구적으로 파네실화되고 메틸화된 형태의 라민 A인 프로게린을 생성합니다. 많은 연구에서 약물(파르네실 트랜스퍼라제 억제제, FTI)에 의해 라민 A에 대한 파르네실 지질의 첨가를 차단하는 것이 조로증에 대한 치료 전략을 제공할 수 있음을 시사합니다. 이 제안에서 우리는 카르복실 메틸 그룹의 영구 보유가 프로게린의 독성 세포 효과에 기여할 수 있는 가능성을 조사할 것입니다. 그렇다면 카르복실 메틸화를 억제하는 약물도 조로증에 대한 잠재적인 치료 옵션으로 간주될 수 있습니다. 우리는 또한 progerin이 lamin A의 영구적으로 farnesylated 친척인 lamin B를 모방하여 핵막에서 lamin B 결합 파트너를 놓고 경쟁할 가능성을 조사할 것입니다.

Barrowman 박사는 Michaelis 박사의 실험실에서 근무하는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포 생물학과의 박사후 연구원입니다. Michaelis 박사는 파네 실화 된 단백질을 변형하는 세포 기계에 장기적인 관심을 가지고있는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포 생물학과 교수입니다. 그녀의 연구실은 프로 게린의 독성 세포 효과를 억제하기 위해 파네 실 트랜스퍼 라제 억제제 (FTI)를 사용할 때의 잠재적 이점을 문서화하는 데 중요한 공헌을했습니다.

Zhou 박사는 홍콩 대학의 생화학과 부교수이자 카롤린스카 연구소에서 의학 생화학 박사 학위를 취득했으며, 카롤린스카 연구소의 의학 생화학 및 생물 물리학과에서 박사 후 과정을 수료했습니다. HI 그룹의 주요 연구 초점은 laminopathy 기반 조기 노화의 분자 메커니즘에 있습니다. 스페인 및 스웨덴의 그룹과 협력하여 Zmpste24 결함 마우스를 만들어 HGPS의 마우스 모델로 사용했습니다. 그들은 HGPS에서 발견된 가공되지 않은 prelamin A와 truncated prelamin A가 손상된 DNA에 대한 체크포인트 반응/복구 ​​단백질의 모집을 손상시켜 결함 있는 DNA 복구로 이어져 노화를 가속화한다는 것을 발견했습니다. 현재 그들은 줄기 세포가 HGPS에 영향을 미치는지 조사하고 골수 이식이 조기 노화 표현형을 적어도 부분적으로 구할 수 있는지 마우스에서 테스트하고 있습니다.

허친슨-길 포드 프로 게 리아 증후군 (HGPS)은 단백질 프리 라민 A를 코딩하는 유전자의 새로운 돌연변이로부터 발생한다. 일반적으로, 프리 라민 A는 핵 라미 나라 불리는 핵의 구조의 일부를 형성 할 수있게하는 일련의 생화학 적 변형을 겪는다. HGPS에서 형성된 돌연변이 프리 라민 A (프로 게린이라 함)는 이들 생화학 적 변형의 마지막에 결함이있어 파네 실로 지칭되는 지질기를 갖는 중간 분자의 축적을 초래한다. 프로 게린의 이러한 지질 함유 버전의 형성을 차단하는 FTI로 불리는 화합물은 HGPS의 치료에 치료 적으로 사용되는 것으로 추정되었다. 이 제안에서 우리는 progerin Farnesyl, 특히 인산의 추가에 이차적 인 분자 구조에 참신을 전시하는 가설의 테스트를 설명합니다. 이 가설은 이러한 추정 된 인산염 첨가에 대한 FTI의 효과와 마찬가지로 시험 될 것이다

Sinensky 박사는 이스트 테네시 주립 대학 Quillen 의과 대학 생화학 및 분자 생물학과 교수 및 의장입니다. 1987와 1994 사이에 콜로라도 대학의 과학 과학 센터 (University of Colorado Health Sciences Center)에 위치한 그의 실험실은 프리 라민 A의 파네 실화가 발생했으며 분자의 단백질 분해 성숙 경로의 첫 번째 단계임을 입증했습니다. 이 연구는 우리의 연구 프로그램의 중요한 부분이었던 콜레스테롤 생합성 조절 메커니즘을 이해하려는 노력에서 생겨났다. 1995에서 TN으로 재배치 된 이후, 그의 주요 연구 관심사는 프리 라민 A 처리 경로의 시험 관내 재구성에 있었다.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)은 lamin A/C를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. Lammerding 박사는 최근 라민 A/C가 결핍된 세포가 기계적으로 더 약해지고 기계적 자극에 대한 반응으로 세포 사멸이 증가하고 보호 세포 신호가 감소한다는 사실을 입증했습니다. 혈류 및 혈관 확장에 대한 비정상적인 기계적 민감도는 HGPS의 주요 사망 원인인 죽상동맥경화증에 더 취약한 혈관을 만들 수 있습니다. 또한, 기계적 스트레스에 대한 민감도 증가는 HGPS 환자에서 볼 수 있는 뼈 및 근육 이상에도 기여할 수 있습니다. 이 프로젝트에서 Dr. Lammerding은 Hutchinson-Gilford Progeria 증후군 환자의 세포가 기계적 자극을 통한 손상에 더 민감한지 평가하기 위해 일련의 실험을 수행할 것입니다. 또한, Lammerding 박사의 실험은 HGPS에 대한 유망한 신약인 FTI(farnesyl-transferase inhibitors)를 사용한 치료가 HGPS 세포의 기계적 결함을 역전시켜 일부 조직 특이적인 질병 표현형.

Lammerding 박사는 Brigham and Women's Hospital의 의학과에서 근무하는 Harvard Medical School의 강사입니다. 그의 관심 분야는 세포하 생체 역학 및 기계적 자극에 대한 세포 신호 반응입니다. 특히 그는 라민과 같은 핵 외피 단백질의 돌연변이가 어떻게 세포를 기계적 스트레스에 더 민감하게 만들고 기계적 변환 신호에 영향을 미칠 수 있는지에 초점을 맞추고 있습니다. 이 작업에서 얻은 통찰력은 Emery-Dreifuss 근이영양증, HGPS 및 가족성 부분 지방이영양증을 비롯한 다양한 질병 그룹인 후궁병증의 기본 분자 메커니즘에 대한 더 나은 이해로 이어질 수 있습니다.

June 2006: 미국 메릴랜드주 베데스다 국립암연구소(NIH) 톰 미스텔리(Tom Misteli) 박사님에게
프리-mRNA 스플라이싱의 교정을 통한 HGPS에 대한 분자 치료 접근법

Misteli 박사와 그의 팀은 progeria를위한 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그의 연구팀은 고도로 특이적인 분자 도구를 사용하여 프로 게린 단백질의 생산을 방해하고 환자 세포에서 프로 게린 단백질의 유해한 영향을 막는 새로운 소분자를 찾는 데 중점을두고 있습니다. 이러한 노력은 프로 게 리아 세포에 대한 상세한 세포 생물학적 이해로 이어질 것이며 우리를 프로 게 리아에 대한 분자 기반 치료법에 더 가깝게 만들 것입니다.

Misteli 박사는 National Cancer Institute의 선임 연구원으로 Genomes Group의 세포 생물학을 이끌고 있습니다. 그는 염색체 생물학의 NCI Center for Excellence의 회원입니다. Misteli 박사는 살아있는 세포에서 유전자의 기능을 분석하는 기술을 개척했으며 그의 작업은 게놈 기능에 대한 근본적인 통찰력을 제공했습니다. Misteli 박사는 그의 작업으로 수많은 국내 및 국제 상을 수상했으며 수많은 자문 및 편집 기능을 담당하고 있습니다.

Comai 박사는 돌연변이 Lamin A 단백질 progerin(조로증을 유발)의 발현이 핵 내에서 Lamin A 함유 복합체의 변경된 구성과 기능의 결과로 조기 노화와 심장 질환을 초래한다고 가정합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 그는 라민 A 및 프로게린과 차별적으로 상호 작용하는 세포 요인을 식별하려고 합니다. 이러한 연구는 우리가 세포 수준에서 치료법을 개발하기 위해 노력함에 따라 조로증의 분자 결함에 대한 중요한 정보를 제공할 것입니다.

Comai 박사는 USC Keck 의과 대학의 분자 미생물학 및 면역학 부교수이며 Keck School의 유전 의학 연구소, Norris 종합 암 센터 및 간 질환 연구 센터의 회원입니다.

2년 이상 전에 Progeria 유전자 돌연변이가 발견된 이후 Progeria에서 만들어진 "나쁜" lamin A(progerin)를 생산하는 마우스를 만들기 위해 여러 실험실에서 노력이 계속되었습니다. Fong 박사와 그의 동료들은 이 작업에 성공했으며 이제 전체 동물에서 세포의 성장 및 대사 특성, 죽상경화증, 뼈 이상 및 지방이영양증의 발달에 대한 마우스 프로게린의 영향을 조사하고 마지막으로 어떤 것이 있는지 테스트할 것입니다. 이상은 현재 조로증 치료의 주요 후보인 파네실 ​​트랜스퍼라제 억제제에 의해 역전될 수 있습니다.

Fong 박사는 UCLA의 부교수이며 2005년 XNUMX월 PRF 수혜자인 Stephen Young 박사와 힘을 합쳐 이 중요한 과학적 및 의학적 문제를 해결했습니다.

Dr. Djabali는 Hutchinson Gilford Progeria Syndrome의 유전 적 결함과 Progeria의 질병의 생물학적 기초를 규명하기 위해 수많은 중요한 결합 파트너와의 직접적인 관계를 보여주기위한 매혹적인 일련의 실험을 수행 할 것입니다. 이 작업은 잠재적 치료로 이어질 수있는 기본 데이터를 제공합니다.

Djabali 박사는 Columbia University Medical School 피부과 조교수입니다. 그녀는 유전 관련 질병의 분자 유전학 연구와 분자 생물학, 세포 생물학, 생화학 및 단백질체학 분야에 참여했습니다.

닥터 Goldman과 Shumaker는 Progeria 유전자 돌연변이가 핵 기능을 변경하여 Progeria 아동에게 보이는 조기 노화 효과를 일으키는 분자 기반을 결정하려고합니다. 이를 통해 어린이의 연령 관련 장애를 담당하는 기본 메커니즘, 질병의 진행과 싸우는 방법을 결정하는 데 중요한 정보를 얻을 수 있습니다.

Northwestern University Medical School의 Stephen Walter Ranson 교수이자 세포 및 분자 생물학 학과장인 Goldman 박사의 연구는 세포 주기 동안의 핵 라민의 역학에 초점을 맞추어 구조와 기능 사이의 관계를 조사했습니다. 그는 Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions의 NIH 회원이며 Juvenile Diabetes Foundation의 Human Embryonic Stem Cell Advisory Board에서 활동하고 있습니다. 그는 매사추세츠 주 우즈 홀에 있는 해양 생물학 연구소에서 세포 및 분자 생물학 강사 및 책임자로 일했습니다.

슈 메이커 박사는 노스 웨스턴에있는 세포 및 분자 생물학의 박사후 연구원이며 2001 이후로 핵 박층을 연구하는 Goldman 박사와 함께 일했습니다.

Young 박사는 J. David Gladstone Institutes의 선임 연구원, UCSF의 의학 교수, San Francisco General Hospital의 심장 전문의입니다. Dr. Young은 제안된 모든 연구의 수행을 지시하고 감독할 것입니다. Young 박사는 생의학 연구에서 유전자 변형 마우스를 사용한 경험이 있습니다. 그의 연구 그룹은 50개 이상의 형질전환 마우스 라인과 20개 이상의 유전자 표적 마우스를 생성하고 검사했습니다. 최근 몇 년 동안 Young 박사는 번역 후 단백질 변형, 특히 postisoprenylation 처리 단계를 연구했습니다. 지난 몇 년 동안 그의 연구실에서는 파네실트랜스퍼라제, Zmpste24, Icmt, Rce1 및 프레닐시스테인 리아제에 대한 녹아웃 마우스를 생성했습니다.

Mallampalli 박사는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포 생물학과에서 박사후 연구원으로 Johns Hopkins School of Medicine의 세포 생물학 생물물리학 교수인 Michaelis 박사와 함께 있습니다.

글로버 박사는 미시건 대학교 인간 유전학과 교수로 인간 유전 질환과 염색체 불안정성의 분자적 기초에 대한 연구에 관심을 갖고 있습니다. 그는 120개가 넘는 연구 출판물과 책의 장을 저술했습니다. 그의 연구실은 연약한 부위의 염색체 불안정성에 대해 광범위하게 연구했으며 가장 최근에는 유전성 림프부종을 유발하는 유전자인 많은 인간 질병 유전자를 확인 및 복제했으며 Hutchinson-Gilford Progeria를 유발하는 lamin A 유전자를 확인하는 데 협력했습니다.

Lemire 박사는 Tufts University의 조교수로 최근 HGPS에서 decorin의 역할에 대한 연구를 지원하는 NIH 지원 기금을 받았습니다.

브라운 박사는 뉴욕 주립 연구소의 인간 유전학과 회장 및 조지 에이 저비스 클리닉의 이사입니다. 그는 지난 25 년 동안 증후군을 연구 한 Progeria의 세계 전문가입니다. 다수의 프로 게 리아 세포주에 대한 그의 세포 뱅킹 및 그의 연구는 프로 게 리아에서 LMNA 돌연변이의 최종 확인에 기여 하였다.

프로젝트 설명: Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)의 정확한 진단에는 신뢰할 수 있는 마커가 필요합니다. 우리는 gp200을 설명하기 위해 glyean 검출을 사용했으며 배양된 섬유아세포에서 HGPS 마커에 대한 우수한 후보인 주요 과발현된 전사체를 확인했습니다. 이 200년 프로젝트를 통해 우리는 proteomics를 사용하여 gp200을 식별하고 선도적인 전사 후보 마커 hgpg200을 검사하기 위한 실시간 RT-PCR 방법을 사용할 수 있습니다. 우리는 공개된 gpXNUMX 분석의 감도를 개선하고 특정 전사 분석의 유용성을 확장하며 마커 감지를 용이하게 하는 민감한 분석을 개발할 것입니다.

이 작업은 HGPS가 있는 어린이에게 중요합니다. (1) 조기에 정확한 진단을 돕습니다. (2) 이 프로젝트는 프로테오믹스와 마이크로어레이/실시간 RT-PCR 도구의 조합이 HGPS의 분자 특징을 탐색하는 데 사용되는 최초의 프로젝트입니다. (3) HGPS를 구별하는 주요 분자를 식별할 것입니다. 그들의 식별은 HGPS의 분자 생물학 및 생화학에 대한 정보를 제공할 것입니다. (4) 1년차 말까지 우리는 부드러운 면봉으로 채취한 작은 생검 샘플과 구강 세포에서 현재 보조금을 넘어 안정적으로 고려할 수 있는 분석을 제공할 것으로 기대합니다.

약력 스케치 : Tony Weiss는 시드니 분자 생물 공학 프로그램 대학교 의장, 시드니 분자 생물 공학 대학의 생화학 부교수, Royal Prince Alfred Hospital의 분자 및 임상 유전학 명예 방문 과학자 및 방문 교수 싱가포르 국립 대학교에서 Tony는 Roslyn Flora Goulston Prize를 받았으며 호주 대학원 연구 상 (Australian Postgraduate Research Award)은 ARC 박사후 연구원으로 미국 NIH Fogarty International Fellow로 이사했습니다. 그는 스탠포드 대학교에서 Fulbright Fellowship을 포함한 추가 상을 받았으며, 시드니 대학에서 교수직을 맡기 위해 CSIRO 박사 후 연구원으로 호주로 돌아 왔습니다. 그는 Thomas와 Ethel Mary Ewing 학자로서 두 번이나 LTK에서 연구 연구를 위해 왕립 ​​학회 교환 학자로 임명되었습니다. Tony는 호주 생화학 및 분자 생물학 협회에서 생화학 및 분자 생물학 분야에 대한 기여를 인정 받아 Amersham Pharmacia Biotechnology Medal을 수상했습니다. 또한 그는 지난 2 년 동안 호주에서 생산 된 생물학, 화학, 지질학 또는 물리학에서 최고의 독창적 연구 작업에 대해 수여 된 David Syme Research Prize and Medal을 수상했습니다.

연구 프로젝트의 목표는 돌연변이가 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)의 원인이 되는 유전자를 식별하는 것입니다. 다른 조로증 증후군인 베르너 증후군의 유전자는 최근 고통받는 여러 대가족의 유전 연구를 통해 확인되었습니다. 불행하게도 HGPS의 경우 확장된 HGPS 혈통을 가진 가족이 없기 때문에 이 접근법을 사용할 수 없습니다. Sedivy 박사와 그의 협력자인 Frank Rothman 박사는 대신 HGPS 환자로부터 얻은 세포의 유전적 연구를 통해 HGPS 유전자를 식별할 것을 제안했습니다. 이 접근 방식은 생명공학 분야에서 최근에 개발된 두 가지 기술을 활용합니다. 첫째, 한 번에 수많은 유전자를 연구할 수 있는 고밀도 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이(일반적으로 "유전자 칩"으로 알려짐); 둘째, 레트로바이러스 벡터 시스템은 세포에서 세포로 유전 정보를 매우 효율적으로 전달할 수 있도록 합니다. 연구자들은 먼저 HGPS 세포를 정상 세포와 구별하는 유전자 발현 패턴을 확인한 다음 레트로바이러스 벡터 기술을 사용하여 정상 세포에서 HGPS 세포를 "치료"할 수 있는 유전자(또는 유전자들)를 검색할 것입니다.

John M. Sedivy는 Brown University의 분자 생물학, 세포 생물학 및 생화학과의 생물학 및 의학 교수입니다. 1978년 토론토 대학교에서 학부 과정을 마친 후 1984년 하버드 대학교에서 미생물학 및 분자 유전학으로 박사 학위를 받았습니다. Massachusetts Institute of Technology의 노벨상 수상자 Philip Sharp의 연구실에서 체세포 유전학으로 1988년 동안 박사후 과정을 거친 후 그는 1990년 Yale University 교수진에서 독립적인 연구 경력을 시작했습니다. 그는 1991년에 대통령 젊은 수사관으로 임명되었고 XNUMX년에는 Andrew Mellon Award를 수상했습니다.

그는 1996년에 브라운 대학으로 옮겨 유전학을 가르치고 인간 세포와 조직의 노화 메커니즘과 기본 암 생물학을 연구하는 연구 그룹을 감독합니다. 그는 National Institutes of Health 및 American Cancer Society의 수많은 동료 검토 위원회에서 활동했으며 계속해서 활동하고 있습니다. 그의 연구실은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에서 지속적으로 자금을 지원받았으며 피어 리뷰 저널에서 생산적인 출판 기록을 유지해 왔습니다. 2000년에 John Sedivy는 현재 Brown University에 설립되고 있는 유전학 및 유전체학 센터의 책임자 지명자로 임명되었습니다.

Frank G. Rothman, 공동 연구원

Frank G. Rothman은 Brown University의 생물학 교수이자 명예 학장입니다. 그는 박사 학위를 받았습니다. 1955년 하버드 대학교에서 화학 학위를 받았습니다. 1957년부터 1961년까지 미 육군에서 1961년 동안 복무한 후 MIT에서 분자 유전학 박사후 연구원 및 준회원이었습니다. 1997년부터 1961년 은퇴할 때까지 그는 생물학 교수였습니다. 브라운 대학의. 그는 모든 수준에서 생화학, 유전학 및 분자 생물학을 가르쳤습니다. 미생물의 유전자 발현에 대한 그의 연구는 1984년부터 1984년까지 국립 과학 재단의 자금 지원을 받았습니다. 그는 1990년부터 1990년까지 생물학 학장을, 1995년부터 1980년까지 대학 학장을 역임했습니다. 1988년대 후반에 그는 회충인 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)의 노화에 대한 연구를 수행했습니다. 그는 1996년과 XNUMX년에 노화 생물학 과정을 가르쳤습니다. 명예 교수로서 그는 조로증에 중점을 둔 노화 생물학에 대한 공동 연구에 참여했습니다.”

궁극적 인 목표는 HGPS를 담당하는 기본 결함을 이해하는 것입니다. 이 프로젝트에서, 우리는 HGPS 세포에서 게놈 유지의 특정 측면을 조사 할 것입니다. 우리는 세 가지 영역, 텔로미어 역학, 자발적 돌연변이율 및 DNA 수복의 특정 영역에 중점을 둘 것입니다. 우리는 텔로 머라 제 발현의 엄격한 제어를 허용하도록 레트로 바이러스를 발현하는 hTERT (telomerase catalytic subunit)로 세포를 감염시켜 HGPS 섬유 아세포에서 텔로미어 분해 속도를 정량적으로 측정 할 것이다. 또한 많은 조기 노화 증후군과 마찬가지로 HGPS가 DNA 복구 또는 복제에 결함이 있는지 여부를 확인하기 위해 DNA 유지 관리를 검사합니다. 연구는 HGPS 섬유 아세포에서 기저 p53 수준의 검사, 병변 특이 적 항체를 사용하여 특정 DNA 병변을 복구하는 HGPS 섬유 아세포의 능력, 및 HGPS 섬유 아세포의 자발적 변 이율의 검사를 포함 할 것이다. 많은 연구는 텔로 머라 제-불멸화 섬유 아세포 세포주를 포함하여 HGPS 섬유 아세포의 조기 노화에 의한 영향을 측정하지 않고 실험을 수행 할 수있다. 제안 된 연구는 HGPS의 근본적인 결함이 잘못된 유전체 유지 보수에 의한 것인지에 대한 구체적인 답변을 제공 할 가능성이 있습니다. HGPS와 관련된 세포 표현형의 해명은 결함있는 분자 경로를 결정하고 궁극적으로 질병 유전자를 발견하는 데 유용한 도구가 될 것이다.

Thomas W. Glover, Ph.D.: Dr. Glover는 미시건주 앤아버에 있는 미시간 대학교 인간 유전학 및 소아과 교수입니다. 그의 연구 초점은 인간 유전 질환의 분자 유전학 및 염색체 불안정성 및 DNA 복구 연구입니다. 그는 Ehlers-Danlos 증후군의 일반적인 형태인 Menkes 증후군과 유전성 림프부종에 대한 유전자를 포함하여 많은 인간 질병 유전자를 확인하거나 복제하는 데 성공했습니다. 그는 100개 이상의 동료 검토 과학 간행물을 보유하고 있으며 지속적인 NIH 보조금 지원을 받았습니다. 그는 여러 편집위원회에서 활동했으며 March of Dimes Birth Defects Foundation 및 National Institutes of Health의 보조금 검토자입니다.

공동 연구자인 Michael W. Glynn은 박사 과정을 밟고 있는 대학원생입니다. 미시간 대학교 인간 유전학과의 글로버 박사 실험실에서. 그는 입후보 자격을 완료했으며 모든 수업 및 강의 요건을 마쳤습니다. 영예에는 인간 유전학과에서 수여하는 학문적 우수성에 대한 James V. Neel Award가 포함됩니다. 그는 여러 논문, 책의 장 및 두 개의 특허에 대한 저자입니다. Michael은 University of Connecticut에서 미생물학 석사 학위를 받았습니다. 그는 Allen Bale 박사의 지시에 따라 Yale Medical School의 DNA 진단 연구소를 감독했습니다.

Gordon 박사는 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS) 환자와 건강한 어린이 사이의 한 가지 일관된 차이점에 초점을 맞추고 있습니다. HGPS 환자는 소변에 히알루론산(HA)이라는 특정 화합물의 수치가 훨씬 높습니다. HA는 조직을 함께 유지하는 데 도움이 되기 때문에 생명에 필요하지만 너무 많으면 나쁠 수 있습니다. 고령자의 경우 HA 농도가 서서히 증가하고 심장 질환으로 사망한 사람의 혈관에 쌓이는 플라크는 HA에 스며듭니다. HGPS를 가진 아이들은 몸 전체에 이와 동일한 플라크를 가지고 있으며 이것이 심장 발작과 뇌졸중을 일으키는 데 중요한 역할을 합니다. HA가 심장병에 기여한다는 생각은 새로운 것이 아니지만 이 분야에 대한 연구는 최근 새로운 분석 도구에 의해 촉진되었습니다. 이 비교적 미개척 연구 분야에서 Gordon 박사는 HA 수준이 상승함에 따라 질병이 더 심해지는지 여부를 알아보고 화학 물질이 실제로 플라크 형성을 촉진하는지 여부를 확인하기 위해 그 출처에 대한 증거의 물방울을 따르려고 노력하고 있습니다. 이러한 연결이 확인되면 HA 수준을 낮춤으로써 허친슨-길포드 조로증 증후군과 심혈관 질환을 모두 퇴치하는 치료법으로 이어질 수 있습니다. "이 아이들을 돕는 모든 치료법은 심혈관 질환 및 잠재적으로 노화와 관련된 다른 문제를 가진 수백만 명의 사람들을 도울 가능성이 매우 높습니다."라고 Gordon 박사는 말합니다.

Leslie Beth Gordon 박사는 로드아일랜드주 프로비던스에 있는 Hasbro 어린이 병원의 소아과 강사이자 매사추세츠주 보스턴에 있는 Tufts University School of Medicine의 연구원으로 HGPS에 대한 연구를 수행하고 있습니다. 그녀는 1998년에 Brown University School of Medicine에서 MD, PhD 통합 프로그램을 마쳤고, 그곳에서 그녀는 의학 프로그램에서 뛰어난 범주의 최고 순위를 달성했으며 Sigma Xi Honor Society의 회원이 되었습니다. . 그 전에는 1991년에 브라운 대학교에서 이학 석사 학위를 받았습니다. 1986년에 뉴햄프셔 대학교에서 문학 학사 학위를 받았습니다.

Gordon 박사는 Tufts University School of Medicine의 해부학 교수인 Dr. Bryan P. Toole의 연구실에서 일하고 있습니다. 프로젝트를 지원하는 다른 사람들은 Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN 및 Charlene Draleau, RN입니다.