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2023년 3월: Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, Spain으로. “조로증과 혈관 석회화: 식단과 치료.”

Villa-Bellosta 박사 연구실의 주요 연구 분야는 대동맥, 관상동맥, 대동맥 판막을 포함한 심혈관계의 과도한 석회화로, 이는 HGPS를 앓는 어린이의 조기 사망률을 크게 결정합니다. HGPS의 혈관 석회화 분자적 메커니즘은 석회화의 핵심 내인성 억제제인 세포외 피로인산염이 심각하게 결핍된 LmnaG609G/+ knock-in 마우스에서 이전에 분석되었습니다. 이 프로젝트에서 우리는 매일 섭취하는 특정 영양소의 중요성에 초점을 맞춰 HGPS에서 혈관 석회화와 수명을 촉진하거나 감소시키는 분자적 메커니즘을 결정하는 것을 목표로 합니다. 또한 HGPS 마우스와 어린이의 삶의 질과 수명을 개선할 수 있는 두 가지 새로운 잠재적 치료적 접근 방식(피로인산염 항상성 회복)의 효능을 분석할 계획입니다. 우리는 LmnaG609G/+ knock-in 마우스와 대동맥 혈관평활근 세포를 이용하여 이러한 영양소/치료법이 혈관 석회화와 수명에 미치는 효과를 단독으로, 그리고 FTI-lonafarnib과 병용하여 생체 내에서 분석할 계획입니다.

2022년 11월: 스페인 마드리드 콤플루텐세 대학교 Silvia Ortega Gutierrez
“소분자에 의한 프로게린 수치 감소, 프로게리아 치료의 새로운 접근법”

최근의 증거에 따르면 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS 또는 프로게리아)의 치명적 결과에서 가장 중요한 요인은 프로게리아를 유발하는 라민 A의 돌연변이 형태인 프로게린의 축적입니다. 프로게린의 RNA와 상호 작용하거나 유전자 교정을 수행하여 프로게린 수치를 낮추는 것을 목표로 하는 유전적 접근 방식은 질병 표현형에서 상당한 개선을 유도합니다. 이 프로젝트에서는 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC)라는 소분자의 설계 및 합성을 통해 프로게린을 직접 감소시키는 방법을 다룰 것입니다. 주로 지난 10년 동안 다른 질병을 위해 개발된 이 종류의 화합물은 단백질을 특이적으로 결합하고 프로테오좀 분해를 위해 태그를 지정하여 수치를 줄일 수 있습니다. 이전에 우리 연구실에서 확인된 히트를 시작으로 생물학적 활성 및 약동학적 매개변수 측면에서 개선된 화합물을 얻는 것을 목표로 하는 의약 화학 프로그램을 수행할 것입니다. 최적의 화합물은 프로게리아의 생체 내 모델에서 효능을 평가할 것입니다.

2022년 10월: - Laurence Arbibe, 프랑스 파리 Necker-Enfants Malades 연구소(INEM)
“HGPS 병리학에서 가속된 장 노화의 풀기: 통합적 접근”

Arbibe 박사의 연구실은 최근 만성 염증이 광범위하게 변화한다는 것을 보여주었습니다.장내 전-mRNA 스플라이싱의 품질 관리, 그 결과 중 하나는 프로게린 단백질의 생성입니다. 현재 프로젝트에서 그녀는 장 상피에 대한 프로게린 독성의 영향을 탐구할 것입니다. 줄기세포 재생 및 점막 장벽의 무결성에 대한 모니터링 효과. 그녀는 또한 HGPS에서 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 노화 촉진 환경 신호를 식별하는 것을 목표로 합니다. 리포터 마우스 모델을 구현하여 생체내 프로게린 특이적 스플라이싱 이벤트 추적. 전반적으로 이 프로젝트는 프로게리아 질환이 장의 건강에 미치는 영향을 다루는 동시에 과학계에 HGPS에서 노화가 가속화되는 조직 및 세포 특이적 원인을 연구할 수 있는 새로운 자료를 제공합니다.

2022년 1월: 독일 뮌헨 공과대학 Karima Djabali 박사에게: "FDA 승인 약물 2종을 병용한 Hutchinson-Gilford Progeria 증후군 치료 - 로나파닙 그리고 바리시티닙, 각각 파네실트랜스퍼라제 및 JAK1/2 키나제의 특정 억제제입니다.”

Djabali 박사의 프로젝트에서는 HGPS 마우스 모델에서 다음의 조합으로 치료하는 것이 효과적인지 테스트할 것입니다. 로나파닙 그리고 바리시티닙, 항염제인 바리시티닙은 전형적인 HGPS 병리, 즉 혈관 질환, 피부 위축, 탈모증, 지방 이상증의 발병을 지연시킬 것입니다. 그녀의 이전 연구 결과는 JAK-STAT 경로를 HGPS의 염증 및 세포 질환 특징과 연결합니다. HGPS 세포에 바리시티닙을 노출시키면 세포 성장과 미토콘드리아 기능이 개선되고, 염증 유발 요인이 감소하고, 프로게린 수치가 감소하고, 지방 생성이 개선됩니다. 게다가, 로나파닙과 함께 바리시티닙을 투여하면 로나파닙 단독 투여보다 일부 세포 표현형이 개선됩니다.

2021년 7월: Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, 밀라노, 이탈리아.
“허친슨 길포드 프로게리아 증후군에서 약물 치료 시 게놈 구조 및 기능 회복 모니터링” 

란주올로 박사는 DNA 3D 구조 분야의 전문가입니다. 그녀의 그룹은 최근 게놈의 세포 특이적 3차원 구조가 핵막의 올바른 조립에 의해 유지되고 프로게리아 발병 과정에서 빠르게 상실된다고 보고했습니다. 이 프로젝트에서 그녀는 프로게리아 마우스 모델에서 최첨단 기술을 사용하여 병리의 발병을 허용하거나 가속화하는 질병의 초기 단계에서 발생하는 분자 메커니즘을 구체적으로 다룰 것입니다. 또한 그녀는 약리학적 치료에 따른 기능적 게놈 회복을 분석할 것입니다.

2021년 7월: 스페인 카디스 생물의학 연구 및 혁신 연구소(INIBICA)의 마리오 코르데로에게.
“HGPS 치료에서 인플라마좀 억제와 폴리필 전략”

Cordero 박사의 프로젝트는 Progeria의 병태생리학에서 NLRP3-inflammasome 복합체의 분자적 의미를 탐구하고 lonafarnib을 사용한 NLRP3-inflammasome의 특정 억제제의 효과를 조사할 것입니다. 그의 이전 연구 결과는 NLRP3의 가능한 역할과 Progeria 마우스 모델의 생존에 대한 억제의 잠재적 효과를 보여줍니다. 그는 이제 단일 약물 치료인 lonafarnib을 NLRP3의 특정 억제제와 두 가지의 병용 치료와 비교하여 어느 것이 가장 효과적인지 결정할 것입니다. 이 프로젝트의 결과는 인간 2a상 시험에서 좋은 효과와 내약성을 가진 두 가지 화합물을 사용하여 Progeria에서 임상 시험을 가속화하는 데 도움이 되기를 바랍니다.

2020년 7월: (2020년 8월 시작) Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, “HGPS에 대한 세포치료 전략으로서 염색체 안정성의 소분자 증강”

로가리뉴 박사의 프로젝트는 미세소관(MT)-해중합 키네신-13 Kif2C/MCAK(UMK57)의 소분자 작용제가 HGPS 세포 및 생리적 특징에 대항하는 효과를 탐구하는 것을 목표로 합니다. 그녀의 이전 연구 결과에 따르면 Kif2C는 인과적으로 연결되어 있고 프로게로이드 증후군의 주요 원인으로 확립된 유전체 및 염색체 불안정성 모두에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 평가됩니다. 세포 수준에서 프로게리아 염색체를 안정화하는 것은 신체 전체의 질병을 개선하는 것을 목표로 합니다.

2020년 1월: 스페인 마드리드 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovases(CNIC)의 Vicente Andrés 박사 박사에게. "전임상 시험을 위해 HGPS 유카탄 미니피그를 사육하기 위한 형질전환 Lamin C-Stop(LCS) 및 CAG-Cre 유카탄 미니피그의 생성"

Andrés 박사 연구실의 핵심 연구 분야는 새로운 Progeria 동물 모델을 만드는 데 있습니다. 대형 동물 모델은 마우스 모델보다 인간 질병의 주요 특징을 훨씬 더 잘 재현하여 심혈관 질환을 조사하고 치료법을 테스트할 수 있습니다. Andrés 박사의 모델은 이전에 PRF에서 자금을 지원한 새로운 Progeria 미니피그 모델을 개선할 것입니다. 

2020년 1월: 이탈리아 볼로냐의 CNR 분자 유전학 연구소의 박사 Giovanna Lattanzi에게. "조로증 환자의 삶의 질 개선: 쥐 LmnaG609G/G609G 모델에서의 첫 번째 시험"

Lattanzi 박사는 만성 염증 상태와 관련된 Progeria의 삶의 질에 대해 다룰 것입니다. 염증 상태를 정상화하면 환자가 약물 치료를 받는 데 도움이 될 수 있습니다. 건강 상태가 개선되면 더 나은 효능을 얻고 수명을 연장할 수 있습니다. Lattanzi 박사는 Progeria 마우스 모델에서 만성 염증을 줄이는 전략을 테스트하여 결과를 환자에게 전달하는 것을 목표로 합니다.

2020년 1월: 박범준 박사, 박사, 부산대학교, 대한민국. “HGPS에 대한 프로게리닌(SLC-D011)과 로나파닙의 효과: 시험관 내 및 생체 내 복합”

박 박사는 프로게린을 억제하고 생쥐의 프로게리아 세포에서 질병을 억제하는 프로게리닌이라는 약물을 개발했습니다. 박 박사는 이제 프로게리닌과 로나파닙의 시너지 효과를 조사할 것입니다. 그는 단일 약물 치료(로나파닙)와 복합 치료(프로게리닌과 로나파닙)를 비교하여 어느 것이 가장 효과적인지 확인할 것입니다. 약물 조합의 독성이 낮다면 프로게리닌과 로나파닙의 복합 임상 시험이 곧 있을 수 있습니다!

2020년 1월: David R. Liu, PhD, Richard Merkin 교수이자 의료 분야의 Merkin Institute of Transformative Technologies 소장, 화학 생물학 및 치료 과학 프로그램 소장, Broad Institute의 핵심 연구소 회원이자 부회장, Howard Hughes 의학 연구소의 연구자, Thomas Dudley Cabot 자연 과학 교수, Harvard University의 화학 및 화학 생물학 교수에게. "HGPS에 대한 염기 편집 치료법".

Liu 박사의 연구실에서는 병원성 G608G 대립유전자를 야생형 LMNA로 다시 교정하기 위한 새로운 기본 편집기 변형의 테스트 및 검증, 이 편집기와 적절한 가이드 RNA를 환자 유래 세포로 전달하기 위한 바이러스의 개발 및 생산, 이 편집기와 적절한 가이드 RNA를 생체 내에서 전달하기 위한 바이러스의 개발 및 생산, 오프타겟 DNA 및 오프타겟 RNA 분석, 치료된 환자 유래 세포의 RNA 및 단백질 분석, 필요한 추가 실험 및 분석 지원을 수행할 것입니다.

2019년 10월: 프로게리아 연구 분야에서 매우 경험이 풍부한 연구자인 스튜어트 박사에게. 지난 10년 동안 그의 연구는 노화, 심혈관 기능 및 근이영양증에 영향을 미치는 라민A 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 이질적인 질병 모음인 라미노병에 집중되었습니다. 그와 그의 동료들은 SUN1이라는 단백질을 삭제하면 프로게리아 유사 마우스에서 체중 감소가 역전되고 생존율이 증가한다는 것을 보여주었습니다. 그는 이제 이 발견을 바탕으로 약물 스크리닝을 수행하여 SUN1을 방해하고 잠재적으로 프로게리아가 있는 어린이를 치료하는 새로운 약물로 사용될 수 있는 수천 가지 화학 물질을 검사할 것입니다.  

핑켈 박사는 HGPS가 분절성 프로게리아인 이유, 즉 특정 조직에 다른 조직보다 더 큰 영향을 미치는 이유를 이해하려고 노력하고 있습니다. 그는 특히 혈관 문제가 발생하는 이유에 관심이 있습니다. 이 질병의 분절적 특성은 혈관을 구성하는 세포인 혈관 평활근 세포가 다른 세포 유형보다 프로게린 발현에 약간 다르게 반응할 수 있기 때문일 수 있다고 믿어집니다. 이 차이는 자가포식의 세포 과정에 관여하는 p62라는 또 다른 단백질과 관련이 있습니다. 그는 p62가 다른 세포와 비교하여 평활근 세포에서 다르게 작동한다고 믿고 있습니다(평활근 세포에서는 세포핵에 국한되는 것으로 보임). 이러한 차이가 HGPS에서 혈관에 많은 문제가 있는 이유를 설명할 수 있다고 생각합니다. 그는 또한 p62에 영향을 미치는 약물을 개발할 수 있으며 이러한 약물이 HGPS 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다고 믿습니다.

Toren Finkel은 University of Pittsburgh/UPMC의 노화 연구소 소장이며 University of Pittsburgh Department of Medicine의 G. Nicholas Beckwith III 및 Dorothy B. Beckwith Chair in Translational Medicine입니다. 그는 1986년 Harvard Medical School에서 물리학 학사 학위와 MD 및 PhD 학위를 받았습니다. Massachusetts General Hospital에서 내과 레지던트 과정을 마친 후 Johns Hopkins Medical School에서 심장학 펠로우십을 마쳤습니다. 1992년 그는 National Heart, Lung and Blood Institute(NHLBI)의 Intramural Research Program에서 연구원으로 NIH에 왔습니다. NIH에 있는 동안 그는 NHLBI의 심장학 분과장, 분자 의학 센터장 등 다양한 직책을 역임했습니다. 그는 American Society for Clinical Research(ASCR), Association of American Physicians(AAP)의 회원이며 American Association for the Advancement of Science(AAAS)의 펠로우입니다. 그는 현재 Reviewing Editors Board에서 활동하는 것을 포함하여 수많은 편집 위원회에서 활동하고 있습니다. 과학. NIH Intramural Funds가 주로 그의 연구를 지원했지만, 그의 연구실은 Ellison Medical Foundation의 Senior Scholar와 Leducq Foundation의 지원을 받았으며, 현재 그는 심장 재생을 연구하는 Transatlantic Network의 미국 코디네이터로 활동하고 있습니다. 그의 현재 연구 관심사에는 노화와 연령 관련 질병에서 자가포식, 반응성 산소종 및 미토콘드리아 기능의 역할이 포함됩니다.

심혈관 변화는 프로게리아 환자의 주요 사망 원인입니다. Izpisua Belmonte 박사의 연구실은 세포 재프로그래밍이 프로게리아 세포를 젊게 만들 수 있음을 입증했습니다. 그의 연구실은 현재 세포 재프로그래밍을 사용하여 프로게리아 마우스 모델에서 노화 표현형을 개선하고 있으며, 특히 심혈관계에 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 발견은 프로게리아 환자를 위한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있습니다.

Izpisua Belmonte 박사의 연구 분야는 줄기 세포 생물학, 장기 및 조직 발달 및 재생에 대한 이해에 중점을 두고 있습니다. 그는 저명하고 국제적으로 인정받는 심사평가 저널과 책 장에 350편 이상의 논문을 발표했습니다. 그는 윌리엄 클린턴 대통령상, Pew Scholar Award, National Science Foundation Creativity Award, American Heart Association Established Investigator Award, Roger Guillemin Nobel Chair 등 여러 주목할 만한 영예와 상을 수상했습니다. 수년에 걸쳐 그의 연구는 장기 및 조직 패턴화 및 사양화 중에 일부 호메오박스 유전자의 역할을 밝히는 데 기여했으며, 내부 장기의 다양한 세포 유형 전구체가 배아 좌우 축을 따라 공간적으로 어떻게 구성되는지 결정하는 분자적 메커니즘을 식별했습니다. 그의 연구는 고등 척추동물의 장기 재생 중에 관련된 분자적 기초, 인간 줄기 세포의 다양한 조직으로의 분화, 노화 및 노화 관련 질병을 엿볼 수 있도록 기여하고 있습니다. 그의 연구의 궁극적인 목표는 인류에게 영향을 미치는 질병을 치료하기 위해 새로운 분자와 특정 유전자 및 세포 기반 치료법을 개발하는 것입니다.

2016년 12월 (시작일 2017년 2월 1일): Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute(FIIS-FJD, 스페인) 팀 리더에게. "HGPS에서 정상적인 피로인산 항상성을 회복하기 위한 치료 전략."

HGPS 환자와 마찬가지로 Lmna^G609G/+ 쥐는 신체의 세포외 피로인산(PPi) 합성 능력이 손상되어 과도한 혈관 석회화를 보입니다. 세포외 PPi의 분해와 합성 사이의 불균형은 관절 연골과 다른 연조직의 병리적 석회화로 이어질 수도 있기 때문에, 프로게린 발현과 관련된 순환 PPi의 전신적 감소는 혈관 석회화, 뼈 및 관절 이상을 포함한 여러 HGPS 임상 증상을 설명할 수 있습니다. 외인성 PPi로 치료하면 혈관 석회화가 감소했지만 Lmna의 수명은 증가하지 않았습니다.^G609G/G609G 생쥐. 이는 외인성 PPi가 기저 혈청 수준으로 빠르게 가수분해되어, 관절과 같은 다른 연조직에서 이소성 석회화를 방지하기 위해 PPi의 작용 시간을 단축하기 때문입니다. Lmna에서 올바른 PPi 항상성 회복^G609G/+세포 밖 피로인산 대사에 관여하는 효소의 약리학적 억제제를 사용하는 쥐는 삶의 질과 수명을 모두 향상시킬 수 있었습니다.

Ricardo Villa-Bellosta는 2010년 사라고사 대학교(스페인)에서 박사 학위를 받았습니다. 그의 박사 연구는 혈관 석회화, 신장 생리학 및 비소의 독성 동태학에서 인산 수송체의 역할에 초점을 맞추었습니다. 그는 그의 연구에 대해 특별 박사상, 스페인 왕립 의사 아카데미상 및 Enrique Coris 연구상을 포함한 여러 상을 수상했습니다. 그는 애틀랜타(미국)에 있는 Emory University School of Medicine에서 방문 연구원으로 대동맥 벽의 세포외 피로인산(ePPi) 대사를 연구했습니다. 2012년 그는 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares(CNIC, 스페인)에 Juan de la Cierva 박사후 연구원으로 합류하여 동맥 경화반 석회화와 HGPS 마우스의 혈관 석회화 모두에서 ePPi 대사에 대한 연구에 집중했습니다. 2015년에 그는 혈액투석 환자의 인산염/피로인산염 항상성을 연구하기 위해 스페인의 Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute(FIIS-FJD)로 옮겼습니다. Sara Borrell 박사후 연구원으로서 말입니다. 2015년 9월에 그는 만성 신장 질환과 당뇨병에서 혈관 석회화에 대한 ePPi 대사의 역할을 연구하기 위해 FIIS-FJD의 팀 리더로서 "I+D+I Young Researchers" 펠로우십을 수여받았습니다.

HGPS의 원인 돌연변이는 라민 A에 영향을 미칩니다. 최근에 특성화한 단백질인 AKTIP는 세포 생존에 필수적인 라민 상호작용 인자로, 텔로미어와 DNA 대사에 연루되어 있습니다. 이 새로운 단백질을 HGPS와 연결하는 네 가지 주요 관찰 결과는 다음과 같습니다. i) AKTIP 손상은 세포에서 HGPS 특성을 재현합니다. ii) AKTIP 손상은 마우스에서 HGPS 특성을 재현합니다. iii) AKTIP는 라민과 상호 작용합니다. iv) AKTIP는 환자 유래 HGPS 세포에서 변형됩니다. 저희 연구에서는 AKTIP 복합체가 DNA 복제 이벤트에 도전하는 체크포인트 역할을 한다는 가설을 세웠습니다. HGPS에서 이 체크포인트가 손상되어 HGPS 표현형에 영향을 미칠 것으로 예상합니다. 저희는 시험관 내 및 마우스에서 AKTIP 기능을 광범위하게 분석할 것을 제안합니다. 우리는 이 연구가 AKTIP를 통해 프로게린과 텔로미어 기능 장애 사이의 연관성에 대한 새로운 통찰력을 제공하고, 프로게리아에서 잠재적인 드라이버 메커니즘으로서 DNA 복제 장애의 역할에 대한 정보를 제공할 것으로 기대합니다. HGPS 병인의 결정 요인과 드라이버 메커니즘에 대한 지식이 아직 완전히 습득되지 않았다는 점을 감안할 때, 우리는 AKTIP와 같은 새로운 라민 상호작용 플레이어에 대한 연구가 HGPS의 메커니즘 기반을 분석하고 새로운 치료 전략으로의 길을 여는 데 도움이 될 것이라고 믿습니다.

이사벨라 사지오는 사피엔자 대학교(이탈리아 로마)에서 유전학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 1991년부터 1994년까지 Merck Research Institute for Molecular Biology(이탈리아 로마)에서 일했습니다. 1994년부터 1997년까지 그녀는 IGR(프랑스 파리)에서 EU 박사후 연구원이었습니다. 1998년에 그녀는 사피엔자 대학교로 돌아와 처음에는 연구 조수로, 그다음에는 유전학 및 유전자 치료의 조교수로 일했습니다. IS의 주요 연구 관심사는 유전자 치료와 텔로미어 및 노화에 대한 연구입니다. IS는 2003년부터 2011년까지 San Raffaele Science Park의 회원이었고, 2003년부터 CNR의 일원이 되었으며, 2016년부터 이탈리아 Laminopathies 네트워크의 일원이 되었습니다. IS는 이탈리아 Interuniversity Biotechnology Network의 Sapienza 대표이며, Sapienza에서 국제 활동을 조정하고, 2016년에 연구자와 대중 간의 관계를 개선하기 위해 과학 저널리즘 석사 과정을 설립했습니다.www.마스터스gp.it). IS 활동은 사이트에 설명되어 있습니다: www.saggiolab.com.

우리의 목표는 생체 내에서 새로운 잠재적인 프로게리아 치료제를 테스트하는 것입니다. 이 매우 협력적인 프로젝트는 톰 미스텔리의 연구실에서 여러 후보 치료제를 발견하고, 카를로스 로페즈-오틴의 연구실에서 HGPS 동물 모델을 개발하고, 알리시아 로드리게즈-폴게라스가 생체 내에서 다양한 화합물을 테스트하는 전문 지식을 바탕으로 합니다.

Tom Misteli는 NIH Distinguished Investigator이자 National Cancer Institute, NIH의 Center for Cancer Research의 이사입니다. 그는 살아있는 세포의 유전체와 유전자 발현을 연구하기 위해 영상화 접근법을 사용하는 데 선구적인 역할을 한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그의 연구실의 관심사는 3D 유전체 조직과 기능의 기본 원리를 밝혀내고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. 그는 영국 런던 대학교에서 박사 학위를 받았고 Cold Spring Harbor Laboratory에서 박사후 과정을 수료했습니다. 그의 업적에 대해 Herman Beerman Award, Wilhelm Bernhard Medal, Charles University Gold Medal, Flemming Award, Gian-Tondury Prize, NIH Director's Award, NIH Merit Award를 포함한 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국가 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 있으며 다음을 포함한 여러 편집 위원회에서 활동하고 있습니다. 세포, 과학 그리고 PLoS 생물학.  그는 편집장 세포생물학에 대한 현재 의견.

이 프로젝트에서 우리는 연구실에서 이전에 확인된 히트를 기반으로 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS 또는 프로게리아) 치료를 위한 새로운 이소프레닐시스테인 카르복실메틸트랜스퍼라제(ICMT) 억제제의 개발을 제안합니다. 이 히트(UCM-13239)는 ICMT를 상당한 방식으로 억제하고, 프로게로이드 섬유아세포(LmnaG609G/G609G)에서 프로게린 단백질의 잘못된 위치를 유도하고, 이러한 세포의 생존력을 증가시키고, 치료된 세포에서 생존 촉진 신호 전달 경로를 촉진합니다. 이 화합물을 시작점으로 사용하여, 우리 팀은 생물학적 활성 및 약동학적 매개변수 측면에서 개선된 화합물을 얻는 것을 목표로 하는 의약 화학 프로그램(히트 투 리드 및 리드 최적화)을 수행할 것입니다. 최적의 화합물은 프로게리아의 생체 내 모델에서 효능을 평가할 것입니다.

Silvia Ortega-Gutiérrez는 마드리드의 Complutense University에서 María Luz López-Rodríguez 교수의 지도를 받으며 의약 화학 분야에서 박사 학위를 취득했습니다. 그 후 그녀는 Fulbright Fellowship을 받아 화학 생물학 및 단백체학 분야에서 일하기 위해 Scripps Research Institute(미국 캘리포니아)의 Ben Cravatt 교수 연구실에 합류했습니다. 2008년에서 2012년 사이에 그녀는 Complutense University의 유기 화학과에서 Ramón y Cajal Scholar로 재직했으며 2013년에 준교수로 승진했습니다. 현재 그녀는 이 직위에 있습니다.

Ortega-Gutiérrez 박사의 관심 분야는 약리 화학 및 화학 생물학이며, 특히 내인성 칸나비노이드 및 리소포스파티드산 시스템 분야, 새로운 치료 표적의 검증 및 G 단백질 결합 수용체 연구를 위한 화학적 프로브 개발입니다. 그녀의 연구는 Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie 및 Journal of Medicinal Chemistry를 포함한 권위 있는 저널에 게재되었으며, 제약 산업으로 이전된 특허에도 게재되었습니다. 2011년과 2016년에 그녀는 유럽 약리 화학 연합으로부터 "학계 젊은 약리 화학자 준우승상"을 수상했고, 2012년에는 스페인 왕립 화학 협회로부터 "젊은 연구자상"을 수상했습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전 질환입니다. 한국어: 유전자이며, 죽상경화증, 고혈압, 심장 비대 및 심부전으로 인한 사망으로 이어지는 심혈관 질환을 포함하여 조기 노화의 특징과 유사한 심각한 증상이 특징입니다. 환자와 HGPS 마우스 모델에 대한 이전 연구에서 혈관의 평활근 세포가 점진적으로 손실되는 것으로 나타났지만, 정상 노화에서 손상된 내피 세포 기능이 심혈관 질환의 주요 위험 요인이라는 사실에도 불구하고 HGPS 관련 심혈관 질환의 발병에서 내피 세포의 역할은 아직 분석되지 않았습니다. 심혈관 노화 병리학의 분자적 기초를 연구하고 노화된 혈관 내피가 HGPS에 어떻게 기여하는지 조사하기 위해 HGPS를 유발하는 한국어: 돌연변이 유전자 생성물을 혈관 내피 세포 시스템에서 선택적으로 생성합니다. 쥐에 대한 우리의 예비 분석은 성장 지연, 심장 섬유증 증가, 심장 비대, 비대 마커 상승 및 돌연변이 쥐의 조기 사망을 보였으며, HGPS 심혈관 표현형과 유사합니다. 이 프로젝트에서 우리는 분자적 메커니즘, 돌연변이 한국어: 유전자 산물은 혈관 내피 세포에 영향을 미치고 이것이 심장 기능에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지. 우리는 돌연변이 내피 세포와 혈관에서 분비되는 동맥경화성 성분을 식별하고 이 경로가 다른 조직과 세포에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 테스트할 것입니다. 이 프로젝트는 또한 혈액에서 HGPS 관련 심혈관 질환에 대한 잠재적 바이오마커를 식별할 것입니다. 우리 프로젝트는 처음으로 HGPS에서 심혈관 질환의 발병에서 혈관 내피의 역할을 조사하고 진단 및 치료를 위한 잠재적인 표적으로 새로운(동맥경화성) 경로와 성분을 식별할 것입니다.

Roland Foisner는 의과대학 생화학과 교수이며 Max F. Perutz 연구소 부소장입니다. 그는 1984년 오스트리아의 의과대학에서 생명공학 박사 학위(Dr. techn.)를 받았고, 1984년 의과대학에서 조교수, 그리고 준교수를 지냈으며, 2002년 의과대학 의생화학과 정교수로 임명되었습니다. 1991-1992년 미국 캘리포니아주 라호야에 있는 Scripps Research Institute에서 박사후 과정을 수료했습니다.

롤랜드 포이스너는 임상 및 기초 연구자들의 유럽 네트워크 프로젝트인 EURO-Laminopathies의 과학 코디네이터였으며, 라민 관련 질환의 분자적 메커니즘을 분석하여 새로운 치료적 접근법을 개발하는 것을 목표로 했습니다. 그는 저널 Nucleus의 편집장이며, 여러 세포 생물학 저널의 편집 위원회, EU 프로젝트의 과학 자문 위원회, 여러 국제 자금 지원 기관의 검토 패널에서 활동하고 있습니다. 그는 2007년까지 International Vienna Biocenter 박사 과정에서 대학원 학과장을 역임했으며, 많은 국가 및 국제 논문 위원회에서 활동했습니다.

Roland Foisner 연구실의 연구는 핵 및 크로마틴 조직, 유전자 발현 및 신호 전달 조절, 근위축증에서 조로 노화에 이르는 유전적 질환에서 라민과 라민 결합 단백질의 역학 및 기능에 초점을 맞춥니다. 그는 수많은 중요한 심사평가 논문, 초대 리뷰 및 책 장을 발표했으며, 국내외 회의에서 수많은 초대 세미나를 진행했습니다.

심혈관 변화는 프로게리아 환자의 주요 사망 원인입니다. 벨몬트 박사의 연구실은 프로게리아 환자로부터 생성된 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)를 사용하여 프로게리아 연구를 위한 새로운 모델을 개발했습니다. 그의 연구실은 현재 이러한 모델에서 생성된 혈관 세포를 사용하여 인간 및 마우스 프로게리아 모델에서 심혈관 변화를 개선할 수 있는 새로운 약물을 발견하고 있습니다. 이러한 발견은 프로게리아 환자를 위한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있습니다.

Juan Carlos Belmonte Izpisua 박사는 The Gene Expression Laboratories의 교수입니다. 살크 생물학 연구소, 캘리포니아주 라호야, 미국. 그는 전임 이사이며 설립을 도왔습니다. 바르셀로나 재생의학 센터. 그는 이탈리아 볼로냐 대학과 스페인 발렌시아 대학에서 생화학 및 약리학 박사 학위를 받았습니다. 그는 독일 하이델베르크에 있는 마르부르크 대학의 유럽 분자 생물학 연구소(EMBL)와 미국 UCLA의 박사후 연구원입니다.

다른 사람들[Gabriel et al., 2015,]의 최근 연구에 따르면 노화세포 14(1):78-91]은 브로콜리의 식물성 화학물질인 이소티오시아네이트 설포라판이 프로게리아가 있는 어린이에게서 유래한 배양 세포의 성장 속도를 향상시키고 증후군과 관련된 다양한 바이오마커를 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 식용 식물의 이소티오시아네이트를 사용한 우리의 연구는 이러한 100개 이상의 밀접하게 관련된 화합물 중 일부가 더 넓은 치료적 창(효과적 농도와 독성 농도 사이의 범위)을 가져야 하며 아마도 설포라판보다 낮은 효과적인 농도를 가져야 한다는 것을 시사합니다. 우리는 이 가설을 검증할 것입니다.

우리는 최근 화학 라이브러리 스크리닝을 통해 프로게린과 라민 A/C 사이의 상호작용을 차단하는 새로운 화학 물질을 발견했습니다. 프로게린을 생성하는 마우스 모델에서(엘엠나^G609G/G609G), 우리의 화학 물질(JH4)은 수명을 연장할 수 있을 뿐만 아니라 체중 증가, 근력 및 장기 크기 증가를 포함한 노화 표현형을 개선할 수 있습니다. JH4의 명백한 효과에도 불구하고 엘엠나^중량/G609G쥐의 경우 4주만 연장할 수 있습니다. 엘엠나^G609G/G609G 마우스의 수명은 JH4 효과가 현재 단계에서 프로게리아 증후군 치료제로 적용하기에 충분하지 않음을 나타냅니다. 또한 JH4 효과의 개선이 수행되어야 합니다. 이를 위해 JH4 효과 개선을 위한 여러 가지 시험을 수행할 것입니다. 첫째, 우리는 화학 물질을 더 친수성 형태로 수정할 것입니다. 사실, JH4는 매우 소수성이어서 복용량을 늘릴 수 없는 이유 중 하나가 될 것입니다. 이와 관련하여 우리는 이미 JH4와 유사한 세포 효과를 가진 친수성 화합물(JH010)을 얻었습니다. 실제로 최근 결과에 따르면 JH4를 증가시키면(10mg/kg에서 20mg/kg으로) 수명이 16주(담체 처리)에서 24주(실제로 20mg/kg을 주입한 마우스는 여전히 살아 있음)까지 증가할 수 있습니다. 이 화학 물질을 개선하기 위해 JH010 유도체를 생성하고 생물학적 효과를 확인했습니다. 둘째, JH010을 전신에 더 효과적으로 전달하는 나노입자를 만들 것입니다. 사실, 이 작업은 이미 시작되었습니다. 두 가지 방법을 통해 개선된 JH4 관련 화학 물질을 얻고 이를 테스트할 것입니다. 엘엠나^G609G/G609G 마우스 모델(수명, 조직학적 분석, 독성, 약력학 및 약동학). 이러한 연구를 통해 마우스 모델과 HGPS 어린이에서 HGPS를 치료하는 가장 좋은 방법을 제공하고자 합니다.

박 박사는 고려대학교에서 암 생물학으로 박사 학위를 받았습니다. 그는 한국보건연구원(KNIH)과 서울대학교에서 박사후 연구를 수행했습니다. 그는 2006년부터 부산대학교에서 일했습니다. 현재 그는 분자생물학과의 학과장입니다. 그의 연구는 질병 특이적 신호 전달 네트워크(암, HGPS, 베르너 증후군)를 식별하고 약물 후보에 대한 질병 관련 단백질-단백질 상호 작용을 차단할 수 있는 새로운 화학 물질을 찾는 데 중점을 두고 있습니다.

프로게리아가 있는 어린이의 경우 혈관이 매우 빨리 노화됩니다. 이로 인해 심장마비와 뇌졸중으로 이어지는 혈관 질환이 발생합니다. 우리는 이 어린이의 혈관 노화를 역전시키는 치료법을 개발하고자 합니다. 우리는 이전에 노화된 인간 세포가 텔로머라제를 인코딩하는 변형된 메시지 RNA(mmRNA)로 치료하면 회춘할 수 있다는 것을 보여주었습니다. 텔로머라제는 염색체의 텔로미어를 확장하는 단백질입니다.

텔로미어는 신발끈 끝과 같습니다. 텔로미어는 염색체를 함께 고정하고 텔로미어는 염색체의 정상적인 기능에 필요합니다. 세포가 노화됨에 따라 텔로미어는 짧아지고 어느 시점에서 염색체는 더 이상 제대로 기능하지 않습니다. 이 시점에서 세포는 노화되어 더 이상 증식할 수 없습니다. 텔로미어는 본질적으로 우리의 생물학적 시계입니다. 프로게리아가 있는 어린이의 경우 텔로미어가 더 빨리 짧아집니다. 우리는 프로게리아 어린이의 세포에서 치료법을 테스트하여 텔로미어를 연장하고 노화 과정을 역전시키고 혈관 세포를 회복할 수 있는지 확인할 계획입니다. 이 접근 방식이 효과가 있다면 이러한 어린이에서 치료법을 임상 시험으로 개발할 계획입니다.

존 P. 쿡 박사는 심혈관 의학을 전공하고 메이요 클리닉에서 생리학 박사 학위를 받았습니다. 그는 하버드 의대에 의학 조교수로 영입되었습니다. 1990년 그는 스탠포드 대학에 영입되어 혈관 생물학 및 의학 프로그램을 이끌었고, 스탠포드 대학 의대의 심혈관 의학과 교수로 임명되었으며, 2013년 휴스턴 메소디스트에 영입될 때까지 스탠포드 심혈관 연구소의 부소장을 역임했습니다.

쿡 박사는 혈관 의학 및 생물학 분야에서 500개 이상의 연구 논문, 입장 논문, 리뷰, 책 장 및 특허를 출판했으며, 20,000개 이상의 인용이 있었습니다. h 지수 = 76(ISI Web of Knowledge, 6-2-13). 그는 American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine, National Heart, Lung and Blood Institute를 포함하여 심혈관 질환을 다루는 국가 및 국제 위원회에서 활동하고 있습니다. 그는 Society for Vascular Medicine의 회장, American Board of Vascular Medicine의 이사, Vascular Medicine의 부편집장을 역임했습니다.

쿡 박사의 전환 연구 프로그램은 혈관 재생에 초점을 맞춥니다. 이 프로그램은 국립보건원, 미국 심장협회 및 업계의 보조금으로 자금을 지원받습니다.

Cooke 박사의 연구 프로그램은 소분자나 줄기세포 치료법을 사용하여 혈관 확장 및 혈관 신생과 같은 내피 기능을 회복하거나 자극하는 데 중점을 두고 있습니다. 25년간의 임상 내피 생물학 분야에서 그는 내피 유래 일산화질소의 항동맥경화 효과, NO 합성효소 억제제 ADMA의 항혈관 신생 효과, 내피 니코틴 아세틸콜린 수용체를 매개로 하는 혈관 신생 경로, 병적 혈관 신생 상태에서 이 경로의 역할을 처음으로 설명하고 특성화했으며, 현재 2상 임상 시험에 있는 경로의 길항제를 개발했습니다. 그의 임상 연구 그룹은 말초 동맥 질환 치료에 혈관 신생제와 성체 줄기세포를 사용하는 방법을 탐구했습니다. 최근에는 인간 iPSC에서 유래한 내피 세포를 생성하고 특성화했으며 혈관 신생과 혈관 재생에서 이들의 역할을 탐구했습니다. 최근 연구실에서 얻은 통찰력을 통해 혈관 질환에 대한 다능성과 치료적 전환 분화를 위한 핵 재프로그래밍에서 선천 면역 신호 전달의 역할이 명확해졌습니다.

콜린스 박사는 기초 연구에서 임상 연구에 이르기까지 세계에서 가장 큰 생물의학 연구 지원자의 작업을 감독합니다. 콜린스 박사와 그의 팀은 Progeria Research Foundation과 함께 2003년에 HGPS의 유전적 원인을 공동으로 발견했으며, 이 작업에 12년 이상 투자한 그들의 목표는 여전히 HGPS의 병인을 이해하고 치료법을 찾는 것입니다. 현재 연구는 세포 및 HGPS 마우스 모델을 모두 사용하여 RNA 기반 방법과 라파마이신 및 그 유사체의 사용을 포함한 잠재적인 치료적 접근 방식에 초점을 맞추고 있습니다.

프랜시스 S. 콜린스, MD, Ph.D.는 미국 국립보건원(NIH)의 소장입니다. 이 직책에서 그는 기초 연구부터 임상 연구까지 전 세계적으로 생물의학 연구를 가장 많이 지원하는 기관의 업무를 감독합니다.

콜린스 박사는 질병 유전자에 대한 획기적인 발견과 2003년 4월 인간 DNA 지침서의 완성된 시퀀스를 완성하면서 절정에 달한 국제 인간 게놈 프로젝트를 이끈 공로로 유명한 의사-유전학자입니다. 그는 1993년부터 2008년까지 NIH의 국립 인간 게놈 연구소 소장을 역임했습니다.

콜린스 박사의 연구실에서는 낭포성 섬유증, 신경섬유종증, 헌팅턴병(가족성 내분비 암 증후군)을 유발하는 유전자를 포함한 여러 가지 중요한 유전자를 발견했으며, 가장 최근에는 2형 당뇨병을 유발하는 유전자와 조기 노화를 유발하는 희귀 질환인 허친슨-길포드 프로게리아 증후군을 유발하는 유전자를 발견했습니다.

콜린스 박사는 버지니아 대학교에서 화학 학사 학위를, 예일 대학교에서 물리 화학 박사 학위를, 채플힐에 있는 노스캐롤라이나 대학교에서 우등으로 의학 박사 학위를 받았습니다. 1993년 NIH에 오기 전에 그는 미시간 대학교에서 9년 동안 교수로 재직했으며, 그곳에서 하워드 휴즈 의학 연구소의 연구원으로 일했습니다. 그는 의학 연구소와 미국 과학 아카데미의 선출 회원입니다. 콜린스 박사는 2007년 11월에 대통령 자유 훈장을, 2009년에 국가 과학 훈장을 수상했습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 급속한 노화를 특징으로 하는 희귀하고 치명적인 유전적 질환입니다. 인간 HGPS 섬유아세포 또는 Lmna가 결핍된 마우스(HGPS의 마우스 모델)를 mTOR(mechanistic Target Of Rapamycin) 단백질 키나제 억제제인 라파마이신으로 치료하면 세포 수준에서 HGPS 표현형이 역전되고 유기체 수준에서 수명과 건강이 증진됩니다. 그러나 라파마이신은 인간에게 면역 억제 및 당뇨병 유발 대사 효과를 포함한 심각한 부작용이 있어 HGPS 환자의 장기 사용이 불가능할 수 있습니다. mTOR 단백질 키나제는 두 개의 뚜렷한 복합체에서 발견되며, Lamming 박사의 연구팀과 다른 많은 연구실의 연구에 따르면 라파마이신의 많은 이점은 mTOR 복합체 1(mTORC1)의 억제에서 유래하는 반면, 많은 부작용은 mTOR 복합체 2(mTORC2)의 "오프타겟" 억제로 인한 것입니다.

라파마이신은 생체 내에서 두 mTOR 복합체를 모두 억제하지만, mTORC1과 mTORC2는 자연스럽게 다른 환경 및 영양소 신호에 반응합니다. mTORC1은 아미노산에 의해 직접 자극되는 반면, mTORC2는 주로 인슐린과 성장 인자 신호에 의해 조절됩니다. Lamming 박사의 연구팀은 저단백질 식단이 마우스 조직에서 mTORC1 신호는 크게 감소시키지만 mTORC2 신호는 감소시키지 않는다는 것을 확인했습니다. 이는 저단백질 식단이 mTORC1 활동을 억제하고 HGPS 환자에게 치료적 이점을 제공하는 비교적 간단하고 부작용이 적은 방법일 수 있다는 흥미로운 가능성을 제기합니다. 이 연구에서 그들은 생체 내에서 mTORC1 신호 전달을 억제하는 식단을 식별하고 이 식단이 HGPS의 프로게린 발현 마우스 모델에서 생체 내와 인간 HGPS 환자 세포주에서 시험관 내에서 HGPS 병리를 구제하는 능력을 확인할 것입니다.

Dudley Lamming은 2008년 하버드 대학교에서 David Sinclair 박사의 연구실에서 실험병리학으로 박사 학위를 받았고, 이후 매사추세츠주 케임브리지에 있는 Whitehead 생물의학 연구소에서 David Sabatini 박사의 연구실에서 박사후 과정을 마쳤습니다. Lamming 박사의 연구는 NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award와 American Federation for Aging Research의 Junior Faculty Research Award의 지원을 받았습니다. 위스콘신 대학교의 그의 연구실은 영양소 반응 신호 전달 경로를 활용하여 건강을 증진하고 정상적인 노화와 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome과 같은 조기 노화 질환을 지연시키는 방법에 대해 연구하는 데 중점을 두고 있습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 조기 및 가속 노화, 조기 사망을 특징으로 하는 극히 드문 유전적 질환입니다. 이 치명적인 질병에 새로운 치료 화합물의 발견은 매우 중요합니다. 내인성 분자 신경펩타이드 Y(NPY)는 HGPS의 영향을 받는 다양한 장기와 세포에 국한된 NPY 수용체를 활성화합니다. 우리의 예비 데이터와 최근 출판물은 신경펩타이드 Y(NPY) 시스템이 HGPS의 추정 치료 표적이 될 수 있음을 강력히 시사합니다.

이 연구에서 우리는 두 가지 HGPS 모델, 즉 세포 기반 모델과 마우스 모델에서 노화 표현형을 구출하는 데 있어 NPY 및/또는 NPY 수용체 활성화제의 유익한 효과를 조사할 것입니다. 이 프로젝트를 통해 우리는 NPY 시스템 활성화가 HGPS의 치료법 또는 공동 치료법에 대한 혁신적인 전략임을 보여줄 것으로 기대합니다.

클라우디아 카바다스는 코임브라 대학교 약학부에서 약리학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 코임브라 대학교의 CNC(신경 과학 및 세포 생물학 센터)에서 "신경내분비학 및 노화 그룹"의 그룹 리더입니다. 클라우디아 카바다스는 50개의 출판물의 공동 저자이며 1998년부터 신경펩타이드 Y(NPY) 시스템을 연구해 왔습니다. 그녀는 포르투갈 약리학 협회의 부회장(2013년부터)입니다. 클라우디아 카바다스는 코임브라 대학교의 학제간 연구소의 전임 이사(2010-2012)였습니다.

치명적인 유전적 질환인 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 조기 가속 노화를 특징으로 합니다. HGPS는 라민 A/C 유전자(LMNA) 내의 de novo 점 돌연변이(G608G)로 인해 가장 흔히 발생하며, 프로게린이라는 비정상적인 라민 A 단백질을 생성합니다. 프로게린이 축적되면 핵 이상이 생기고 세포 주기가 중단되어 궁극적으로 세포 노화가 발생하므로 HGPS 진행의 근간이 되는 메커니즘 중 하나입니다. 라파마이신은 자가포식을 자극하여 프로게린의 제거를 촉진하고 HGPS 모델에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 라파마이신은 잘 알려진 부작용이 있으므로 HGPS 환자의 만성 치료를 위해 다른 유익한 효과가 있는 안전한 자가포식 자극제를 식별하는 것이 매우 중요합니다.

그렐린은 순환 펩타이드 호르몬이며 성장 호르몬 분비 촉진 수용체의 내인성 리간드이므로 성장 호르몬 방출 활동이 있습니다. 잘 알려진 식욕 촉진 효과 외에도 그렐린은 심혈관 보호 효과, 죽상 경화증 조절, 허혈/재관류 손상으로부터의 보호, 심근 경색 및 심부전의 예후 개선과 같은 다양한 장기 및 시스템에서 유익한 역할을 합니다. 게다가 그렐린과 그렐린 유사체는 만성 심부전의 악액질, 노인의 허약함, 성장 호르몬 결핍 관련 장애와 같은 질병의 치료를 위해 일부 임상 시험에서 테스트되었으므로 안전한 치료 전략으로 간주될 수 있습니다. 또한, 우리의 아주 최근 데이터는 그렐린이 HGPS 세포에서 자가포식을 자극하고 프로게린 청소를 촉진한다는 것을 보여줍니다. 이 연구에서 우리는 HGPS의 치료제로서 그렐린과 그렐린 수용체 작용제의 잠재력을 조사할 것입니다. 이를 위해, 우리는 LmnaG609G/G609G 마우스, HGPS 마우스 모델을 사용하여 그렐린/그렐린 수용체 작용제의 말초 투여가 HGPS 표현형을 개선하고 수명을 증가시킬 수 있는지 평가할 것입니다. 또한, 우리는 그렐린이 오토파지(세포가 불필요하거나 기능 장애가 있는 단백질과 세포소기관을 제거하여 세포 항상성을 유지하는 메커니즘)를 통해 프로게린 청소를 촉진하여 HGPS 노화 세포 표현형을 역전시키는지 확인할 것입니다.

Célia Aveleira는 2010년 포르투갈 코임브라 대학교에서 생물의학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 포르투갈 코임브라 대학교 의과대학 안과 및 시각 과학 센터와 미국 펜실베이니아주 허시, 펜실베이니아 주립 대학교 의과대학 세포 및 분자 생리학과에서 논문 연구를 수행했습니다. 그 후 그녀는 포르투갈 코임브라 대학교의 신경 과학 및 세포 생물학 센터에서 Cláudia Cavadas의 연구 그룹에 합류하여 박사후 연구를 수행했습니다. 그녀는 노화를 줄이고 연령 관련 질병을 개선하기 위한 열량 제한 모방체로서 신경펩타이드 Y(NPY)의 잠재적 역할을 연구하기 위해 FCT 박사후 펠로우십을 수여받았습니다. 그녀는 2013년 CNC에서 초대 과학자 연구 펠로우로서 현재 직위를 맡았습니다. 그녀의 연구는 허친슨-길포드 조로증 증후군(HGPS)과 같은 정상적이고 조기 노화 질환의 노화 과정을 지연시키는 치료제 표적으로 칼로리 제한 모방체의 역할에 중점을 두고 있으며, 특히 자가포식과 줄기/전구 세포의 조직 재생 능력과 같은 항상성 메커니즘에 초점을 맞추고 있습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 조기 심각한 노화와 사망(중간 연령 13.4세)을 특징으로 하는 희귀 질환입니다. 지금까지 HGPS의 가장 흔한 원인은 라민 A 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이로, 프로게린이 축적됩니다. 프로게린은 라민 A의 변형된 형태로, 파네실화라는 화학적 변형을 포함하고 병리를 유발하는 것으로 생각됩니다. 따라서 과학자들은 이러한 변형을 예방하는 치료법을 개발하려고 노력하고 있습니다. 그러나 이러한 실험적 치료법의 결과를 분석하는 것은 어려운데, 현재까지 동물 모델이나 HGPS 환자에서 파네실화된 프로게린 수치를 측정하는 신뢰할 수 있는 방법이 없기 때문입니다. CNIC의 연구자들은 변형된 단백질 수치를 마우스의 배양된 섬유아세포(피부에서 얻은 세포 준비물)와 질량 분석이라는 기술을 사용하여 HGPS에서 신뢰할 수 있게 정량화할 수 있음을 입증했습니다. 현재 프로젝트에서 이 연구자들은 HGPS 환자의 혈액 샘플에서 직접 파네실화된 프로게린을 정량화할 수 있는 기술을 개선하려고 노력하고 있습니다. 이 기술이 성공적이라면 과학자들은 인간에서 실험적 치료의 효능을 평가하고 이 질병의 진행과 심각성을 모니터링할 수 있는 귀중한 도구를 제공하게 될 것입니다.

Jesús Vázquez 박사는 Universidad Complutense(마드리드, 1982)에서 물리화학으로 졸업하고 Universidad Autónoma(마드리드, 1986)에서 생화학으로 박사학위를 취득했으며, 두 학위 모두 특별 우등으로 취득했습니다. Merck Sharp Research Laboratories(뉴저지, 미국)와 Centro de Biología Molecular Severo Ochoa(마드리드)에서 박사후 과정을 수료하는 동안 그는 단백질 화학과 신경화학 질환의 맥락에서 생체막 연구를 전문으로 했습니다. 그 이후로 그는 스페인에서 단백질 화학, 질량 분석법, 프로테오믹스 개발에 선구자 역할을 했습니다. 그의 연구실은 펩타이드 단편화 메커니즘, de novo 펩타이드 시퀀싱, 번역 후 변형 분석과 같은 주제를 다루는 분야에 관련 기여를 했습니다. 최근 몇 년 동안 그는 2세대 기술, 안정 동위원소 표지에 의한 상대적 프로테옴 정량화, 정량적 데이터 통합 및 시스템 생물학을 위한 고급 알고리즘, 산화 스트레스에 의해 생성된 변형의 고처리량 특성화 개발에 상당한 노력을 기울였습니다. 이러한 기술은 여러 연구 프로젝트에 적용되었으며, 그는 내피의 혈관 생성 및 질산화 스트레스, 심근세포 및 미토콘드리아의 허혈 전처리, 면역 시냅스와 엑소좀의 상호 작용체와 같은 과정의 근저에 있는 분자적 메커니즘을 연구하고 있습니다. 100개 이상의 국제 출판물의 저자인 그는 CSIC의 Profesor de Investigación이며 RIC(스페인 심혈관 연구 네트워크)의 Proteomics Platform 책임자입니다. 그는 2011년 CNIC에 정교수로 합류하여 심혈관 프로테오믹스 연구실을 이끌고 프로테오믹스 부서도 책임지고 있습니다.

우리의 목표는 바이오마커 식별을 통해 질병 발달 및 진행에 대한 집단적 이해를 개선하고, 현재 치료법을 발전시키고, 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)에 대한 새로운 치료법을 개발하고 평가하고, 잠재적으로 일반 인구의 심혈관 질환(CVD)에 대한 새로운 치료법을 개발하고 평가하는 것입니다. 지금까지 아니요 진행 위험이 있는 사람이나 치료에 반응할 사람을 판별하는 일관된 능력. 임상 지침, 진단 및 관리를 표준화하기 위해서는 특정하고 정의 가능한 마커 또는 마커 패널을 기반으로 하는 정확한 검사가 필수적입니다. 우리는 HGPS의 최소 침습적 바이오마커와 잠재적으로 노화 및 심혈관 질환의 바이오마커를 발견하고 검증한다는 목표를 달성하기 위해 최첨단 프로테오믹스 발견 접근 방식을 활용하고자 합니다. HGPS에 대한 이러한 연구에서 얻은 통찰력은 HGPS의 기저에 있는 메커니즘에 대한 지식을 알리고 크게 확장할 것입니다. 이러한 연구에서 발견된 바이오마커가 궁극적으로 HGPS, CVD 및 기타 노화 관련 장애에 대한 잠재적 치료 표적이 될 수 있다는 강력한 잠재력도 있습니다.

Marsha A. Moses 박사는 하버드 의대의 Julia Dyckman Andrus 교수이자 보스턴 어린이 병원의 혈관 생물학 프로그램 책임자입니다. 그녀는 종양 성장과 진행의 조절을 뒷받침하는 생화학적 및 분자적 메커니즘을 식별하고 특성화하는 데 오랫동안 관심을 가져왔습니다. Moses 박사와 그녀의 연구실은 전사 수준과 번역 수준에서 모두 기능하는 여러 가지 혈관 생성 억제제를 발견했으며, 그 중 일부는 전임상 시험 중입니다. Biomarker Medicine의 흥미로운 분야에서 선구자로 지명되었습니다. 국립암연구소 저널, Moses 박사는 자신의 연구실에서 Proteomics Initiative를 설립하여 암 환자의 질병 상태와 단계를 예측할 수 있고 암 약물의 질병 진행과 치료 효능을 민감하고 정확하게 나타내는 비침습적 요로암 바이오마커 패널을 발견하게 되었습니다. 이러한 소변 검사 중 다수가 상업적으로 출시되었습니다. 이러한 진단법과 치료법은 미국 및 외국 특허로 구성된 Moses 박사의 중요한 특허 포트폴리오에 포함됩니다.

Moses 박사의 기본 및 번역 작업은 다음과 같은 저널에 게재되었습니다. 과학, 그 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신, 셀 그리고 생화학 저널, 기타. Moses 박사는 보스턴 대학교에서 생화학 박사 학위를 받았고 보스턴 어린이 병원과 MIT에서 국립 보건원 박사후 연구원 과정을 마쳤습니다. 그녀는 여러 NIH 및 재단 보조금과 상을 수상했습니다. Moses 박사는 하버드 의대의 멘토링 상인 A. Clifford Barger 멘토링 상(2003)과 Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty(2009)를 수상했습니다. 2013년에 그녀는 미국 외과 대학의 여성 외과 의사 협회로부터 명예 회원 상을 수상했습니다. Moses 박사는 의학 연구소 의 미국 국립 아카데미 2008년에 그리고 국립 발명가 아카데미 2013년에.

아데노 관련 바이러스(AAV)는 비바이러스 유전자와 기타 치료용 DNA를 동물과 사람에게 전달하는 데 사용되는 작고 질병을 일으키지 않는 DNA 바이러스입니다. 각 끝에 있는 145개의 염기를 제외한 전체 바이러스 게놈을 제거하여 바이러스 껍질(바이러스 입자) 내에 포장된 DNA에 바이러스 유전자가 포함되지 않도록 할 수 있습니다. 마이크로RNA(miR)는 해당 단백질의 메신저 RNA를 방해하여 단백질 발현을 감소시키는 작은 RNA 조각입니다. 연구에 따르면 라민 A(LMNA)는 뇌에서 높은 수준으로 발현되지 않으며 뇌의 miR-9 발현이 이러한 억제를 담당합니다. 우리는 AAV 게놈에 miR-9를 패키징하고 인간 프로게리아와 연령이 일치하는 비프로게리아 세포주에서 LMNA 억제 수준을 검사할 것입니다. 또한 AAV에 miR-9와 LMNA(miR-9에 의해 억제될 수 없음)를 패키징하고 프로게리아 표현형을 구제하기 위해 세포를 검사할 것입니다. 만약 이러한 단계가 성공적이라면, 우리는 이를 프로게리아 마우스 모델에서 반복할 것입니다.

영어: Joseph Rabinowitz, PhD는 펜실베이니아 필라델피아 Temple University School of Medicine의 Pharmacology Center for Translational Medicine의 조교수입니다.Rabinowitz 박사는 오하이오 클리블랜드의 Case Western Reserve University에서 유전학으로 박사 학위를 받았습니다(Terry Magnuson 교수, PhD).그는 채플힐에 있는 North Carolina University의 Gene Therapy Center(R. Jude Samulski, 이사)에서 박사후 과정을 이수했으며, 그곳에서 유전자 치료 수단으로 Adeno-associated virus를 다루기 시작했습니다.2004년 Thomas Jefferson University의 교수진에 합류한 그의 연구실은 심장으로의 유전자 전달 수단으로 Adeno-associated virus 세로타입을 개발하는 데 중점을 두었습니다.2012년 그는 Temple University School of Medicine으로 옮겨 바이러스 벡터 코어의 이사를 맡았습니다.바이러스는 실험 동물에게 치료 유전자를 전달하고 인간에게 임상 시험하는 도구로 사용할 수 있습니다.

주요 연구자: 비센테 안드레스 박사, 분자 및 유전적 심혈관 병리생리학 연구실, 스페인 마드리드 국립 심혈관 연구 센터(CNIC) 역학, 동맥혈전증 및 영상학과.

허친슨-길포드 조로증 증후군(HGPS)은 다음의 돌연변이로 인해 발생합니다. 한국어: 프로게린을 생성하는 유전자는 독성 파네실 변형을 유지하는 비정상적 단백질입니다. HGPS 환자는 광범위한 죽상경화증을 보이며 평균 13.4세에 심근경색이나 뇌졸중으로 주로 사망하지만 프로게린이 심혈관 질환(CVD)을 가속화하는 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 따라서 HGPS의 치료법을 찾기 위해서는 더 많은 전임상 연구가 필요합니다.

유행성 질환에 대한 시험과 달리 HGPS 환자에 대한 임상 시험은 항상 소규모 코호트 규모로 제한됩니다. 따라서 가장 적합한 동물 모델에서 전임상 연구를 수행하는 것이 매우 중요합니다. 오늘날 유전자 변형 마우스 모델은 HGPS의 전임상 연구에 대한 황금 표준입니다. 그러나 마우스는 인간 병리학의 모든 측면을 충실하게 재현하지 못합니다. 설치류와 비교할 때 돼지는 신체 및 장기 크기, 해부학, 수명, 유전학 및 병리생리학에서 인간과 더 유사합니다. 놀랍게도 돼지의 죽상경화증은 주로 대동맥, 관상 동맥 및 경동맥에 축적되는 죽상경화성 플라크의 모양과 분포를 포함하여 인간 질병의 주요 형태적 및 생화학적 특성을 면밀히 재현합니다. 우리의 주요 목표는 유전자 변형 돼지를 생성하고 특성화하는 것입니다. 한국어: c.1824C>T 돌연변이, HGPS 환자에서 가장 흔한 돌연변이. 이 대형 동물 모델을 사용한 연구는 프로게리아의 CVD에 대한 우리의 기본 지식에 큰 진전을 허용하고 효과적인 임상 응용 프로그램의 개발을 촉진할 것입니다.

Vicente Andrés는 바르셀로나 대학교(1990)에서 생물학 박사 학위를 받았습니다. 하버드 대학교 소아 병원(1991-1994)과 터프츠 대학교 세인트 엘리자베스 의료 센터(1994-1995)에서 박사 후 과정을 밟는 동안 그는 세포 분화 및 증식 과정에서 homeobox와 MEF2 전사 인자의 역할에 대한 연구를 주도했습니다. 또한 이 기간 동안 심혈관 연구에 관심을 갖게 되었습니다. 독립 연구 과학자로서의 그의 경력은 1995년 터프츠에서 의학 조교수로 임명되면서 시작되었습니다. 그 이후로 Andrés 박사와 그의 그룹은 죽상경화증과 혈관성형술 후 재협착 동안의 혈관 리모델링을 연구했으며, 최근에는 심혈관 질환과 노화에서 신호 전달, 유전자 발현 및 세포 주기 활동의 조절에서 핵막의 역할을 조사했으며, 특히 A형 라민과 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)에 중점을 두었습니다.

스페인 국립 연구 위원회(CSIC)에서 종신 연구 과학자로 자리를 잡은 후, Andrés 박사는 1999년 스페인으로 돌아와 발렌시아 생물의학 연구소에 연구 그룹을 설립했고, 그곳에서 정교수로 일했습니다. 2006년부터 그의 그룹은 Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares(RECAVA)의 회원이 되었습니다. 그는 2009년 9월 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares(CNIC)에 합류했습니다. 2010년 그는 벨기에 심장학회로부터 Doctor Leon Dumont Prize를 수상했습니다.

NIH에서 프로게리아의 마우스 모델이 개발되었는데, 프로게리아가 있는 어린이에서 관찰되는 것과 동일한 근골격계 특성을 가지고 있습니다. 지금까지 이 동물 모델에서 근골격계 프로게리아 특성에 대한 심층적인 평가는 없었습니다. 특히 관절 강직 문제도 자세히 평가되지 않았으며, 이것이 피부, 근육, 관절낭, 관절 연골 또는 관절 변형의 변화의 결과인지는 불분명합니다.

우리는 골격과 혈관 배양 및 관절의 전신 CAT 스캔을 사용하여 이 마우스 모델에 대한 철저한 평가를 수행할 것입니다. 또한 뼈, 연골 및 피부에 대한 생체 역학적 연구를 수행하여 뼈 모양의 변화(정상 동물과 비교), 혈관의 석회화, 두개골 및 피부의 변화를 특성화할 것입니다.

또한 이러한 표현형 변화가 상호 연관되어 있는 정도와 이러한 변화를 사용하여 질병의 심각도와 치료에 대한 반응을 추적할 수 있는지도 평가할 것입니다. 예를 들어 근골격계의 변화가 혈관계의 변화를 예측할 수 있습니까?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D.는 보스턴 어린이 병원의 직원인 보드 인증 소아 정형외과 의사로, 그의 임상은 고관절 이형성증과 고관절에 대한 후천적 기형, 척추 기형, 뇌성마비 및 소아 외상에 중점을 두고 있습니다. 그는 보스턴 어린이 병원의 뇌성마비 클리닉의 책임자입니다. 또한 그는 하버드 의대 정형외과 부교수이며 Beth Israel Deaconess Medical Center(이전 Orthopaedic Biomechanics Laboratory)의 Center for Advanced Orthopaedic Studies(CAOS)의 부소장입니다. 이 연구소는 하버드 대학교, 매사추세츠 공과대학, 보스턴 대학교, 하버드 의대 및 하버드 통합 정형외과 레지던트 프로그램의 생체공학과와 관련된 다학제 핵심 연구 시설입니다. 스나이더 박사는 연구실에서 개발된 정교한 분석 기술과 근골격계 질환 치료를 위해 어린이 병원에서 개발된 혁신적인 진단 및 수술 기술을 통합했습니다. 스나이더 박사의 그룹은 다음을 포함한 근골격계 생체역학의 기초 및 응용 연구에 중점을 둡니다. 뼈 구조-속성 관계의 특성화, 대사성 뼈 질환 및 전이성 암으로 인한 병적 골절의 예방, 척추 손상 메커니즘의 생체역학적 분석 및 활막 관절의 유리 연골의 생화학적 및 생체역학적 특성을 평가하는 기술 개발. 스나이더 박사는 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)으로 이어지는 LMNA 유전자의 G609G 유전자 돌연변이의 동형접합 마우스 모델의 축 골격과 부속 골격의 변화를 분석할 것입니다. 그의 연구실에서 개발하고 검증한 CT 기반 구조 강성 분석 소프트웨어 패키지를 사용하여 양성 및 악성 골 신생물이 있는 어린이와 성인의 골절 위험을 정확하게 예측하고 프로게리아에 걸린 어린이의 부속 골격 치료에 대한 반응을 측정합니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 희귀한 분절성 조기 노화 장애로, 영향을 받는 어린이가 가속 노화의 여러 표현형적 특성을 획득합니다. 대부분의 HGPS 사례는 1차 전사체에서 암호화된 스플라이스 부위를 활성화하는 라민 A(LA)를 인코딩하는 유전자의 de novo 돌연변이로 인해 발생합니다. 생성된 mRNA는 프로게린이라고 하는 카르복실 말단 도메인에 50개 아미노산이 결손된 영구적으로 파네실화된 LA를 인코딩합니다. 이 영구적으로 파네실화된 프로게린이 이 질병의 원인인 것으로 입증되었지만, 비정상 단백질이 효과를 발휘하는 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 최근 골드먼 박사와 다른 연구자들은 LA의 많은 번역 후 변형 부위를 매핑했습니다. 그는 최근 LA가 구조화되지 않은 비α-나선형 C 및 N 말단 도메인에 인산화된 세린 및 트레오닌 잔류물의 세 가지 뚜렷한 영역을 포함하고 있음을 관찰했습니다. 이러한 영역 중 하나는 프로게린에서 삭제된 50개 아미노산 펩타이드 내에 완전히 존재하여 이 영역과 그 번역 후 변형이 LA 처리 및 기능에 관여할 수 있음을 시사합니다. 그의 연구실은 또한 계면 중 인산화의 높은 회전율을 갖는 여러 인산화 부위를 확인했습니다. 여기에는 이전에 라민 분해 및 유사 분열 시 조립에 중요한 것으로 밝혀진 두 가지 주요 인산화 부위가 포함됩니다. 또 다른 높은 회전율 부위는 카르복실 말단 근처의 영역에 존재하며 프로게린에서 삭제됩니다. 예비 실험에 따르면 이러한 높은 회전율 부위는 LA 국소화 및 이동성 조절에 관여합니다. 골드먼 박사는 LA와 프로게린의 라미나 구조로의 처리, 국소화, 이동성 및 조립에서 부위별 인산화의 역할을 조사할 것입니다. 제안된 연구는 LA 내의 특정 부위, 특히 프로게린에서 삭제된 부위의 번역 후 변형 기능에 대한 새로운 빛을 비출 수 있습니다. 이 결과는 HGPS의 병인에 대한 새로운 통찰력을 제공해야 합니다. 이러한 연구 결과는 라민 기능 조절에 중요한 LA 변형을 목표로 하여 HGPS 환자를 위한 새로운 치료적 개입을 제시할 수도 있습니다.

Robert D. Goldman, PhD는 Northwestern University Feinberg School of Medicine의 Stephen Walter Ranson 교수이자 세포 및 분자 생물학과의 학과장입니다. 그는 세포골격 및 핵골격 중간 필라멘트 시스템의 구조와 기능에 대한 권위자입니다. 그와 그의 동료들은 240개 이상의 과학 논문을 발표했습니다. 그의 연구는 인간 노화 분야의 Ellison Foundation Senior Scholar Award와 National Institute of General Medical Sciences의 MERIT 상을 포함하여 여러 영예와 상을 수상했습니다. Goldman 박사는 American Association for the Advancement of Science의 펠로우이며 1997-2001년 이사회에서 활동했습니다. 그는 Cold Spring Harbor Laboratory에서 회의를 조직하고 단행본과 실험실 매뉴얼을 편집하는 등 과학계에서 여러 직책을 맡았으며 American Cancer Society와 NIH의 검토 위원회에서 활동했습니다. 그는 American Society for Cell Biology의 회장이었고 American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience의 의장이었습니다. Goldman은 Marine Biological Laboratory(MBL)에서 Science Writers Hands On Fellowship Program을 설립하고 수년간 운영했으며 MBL 이사회에서 MBL의 생리학 과정 책임자로 활동했고 MBL의 Whitman Research Center 책임자였습니다. 그는 FASEB 저널, Molecular Biology of the Cell 및 Bioarchitecture의 부편집장입니다. 그는 또한 Aging Cell and Nucleus의 편집 위원회에서 활동합니다.

라민 A 단백질의 풍부함을 제어하는 분자적 메커니즘은 잘 이해되지 않았습니다. 우리는 내핵막 단백질 Man1이 인간 세포에서 라민 A의 축적을 예방한다는 것을 보여주었습니다. 우리는 Man1이 허치슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)을 유발하는 라민 A의 돌연변이 형태인 프로게린의 축적을 제한하는 역할을 하는지, 그리고 그렇다면 이 경로가 HGPS를 앓는 어린이의 프로게린 축적을 지연 또는 예방하는 치료제의 새로운 표적인지 여부를 결정할 것입니다.

Topher Carroll은 University of California San Francisco의 David Morgan 연구실에서 대학원생으로 재학 중이었으며, 그곳에서 중기 촉진 복합체의 효소학을 연구했습니다. 그런 다음 그는 Stanford University의 생화학과에 있는 Aaron Straight 연구실로 가서 중심체 조립과 증식을 조절하는 후생유전학적 메커니즘을 탐구했습니다. Topher는 2012년 봄에 Yale University의 세포생물학과에서 자신의 연구실을 시작했습니다. 그의 연구실은 핵 조직과 크로마틴 구조 및 인간 질병과의 관계에 관심이 있습니다.

이 프로젝트는 라민 A의 돌연변이(라민 A의 돌연변이 형태인 프로게린 발현으로 이어짐)가 Nup153 단백질의 기능을 어떻게 변화시키는지, 특히 DNA 손상의 맥락에서 어떻게 변화시키는지 다루어 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)의 병인에 대한 새로운 통찰력을 얻는 것을 목표로 합니다. Nup153은 핵 모공 복합체라는 큰 구조의 구성 요소이며 최근 DNA 손상에 대한 세포 반응에 참여하는 것으로 알려져 있습니다. 라민 A는 Nup153과 상호 작용하고 DNA 손상에 대한 반응에도 참여하는 것으로 알려져 있습니다. 우리는 이 기능적 교차점을 연구하고 이러한 연결을 기반으로 새로운 정보를 HGPS의 맥락에 빠르게 통합하는 목표를 세울 것입니다.

케이티 울먼은 노스웨스턴 대학교에서 학사 학위를 받은 후 스탠포드 대학교에서 박사 학위를 취득했습니다. 캘리포니아 대학교 샌디에이고에서 박사후 연구원을 거친 후 1998년 유타 대학교 교수진에 합류했습니다. 케이티는 종양학 과학 및 생화학과의 구성원이며, 헌츠먼 암 연구소의 연구원이기도 합니다. 그녀는 버로우즈 웰컴 펀드에서 생물의학 분야의 Career Award를 수상했으며, 암 센터에서 세포 반응 및 조절 프로그램을 공동으로 이끌고 있습니다.

프로게린은 라민 A의 '비자연적인' 형태로 여겨져 왔습니다. 그러나 새로운 연구에 따르면 프로게린은 인체의 두 가지 특정 시간과 장소에서 높은 수준으로 발현됩니다. 즉, 출생 후 신생아 심장이 재형성(동맥관 폐쇄)될 때와 자외선(UV-A)에 노출된 세포(섬유아세포)에서 발현됩니다. 이는 프로게린이 특정(알려지지 않은) 이유로 특정 시간에 발현되는 천연 유전자 산물임을 시사합니다. 프로게린의 이러한 제안된 '자연적인' 역할에 대한 기본적인 이해는 HGPS에서 치료적으로 표적으로 삼을 수 있는 새로운 경로를 식별할 수 있습니다. 이 프로젝트는 신생아 소의 심장과 UVA 조사 섬유아세포를 시작으로 프로게린과 관련된 단백질을 정제하고 식별하고 HGPS에 대한 알려진 또는 잠재적 영향을 평가합니다. 또한 프로게린이 필수 효소('OGT'; O-GlcNAc 전이효소)에 의한 조절을 피할 가능성을 테스트할 것입니다. 이 효소는 일반적으로 라민 A 꼬리에 많은 작은 당('GlcNAc') 사본을 '태그'합니다. 이 프로젝트에서는 라민 A와 프로게린의 당 변형 부위를 식별하고, 이러한 변형이 건강한 라민 기능을 촉진하는지 알아보고, 이것이 HGPS 임상 시험에서 사용된 약물의 영향을 받는지 확인합니다.

캐서린 윌슨, 박사, 캐서린 L. 윌슨은 태평양 북서부에서 자랐습니다. 그녀는 시애틀에서 미생물학(학사, 워싱턴 대학교), 샌프란시스코에서 생화학 및 유전학(박사, UCSF)을 공부했고 샌디에이고(UCSD)에서 박사후 연구원으로 핵 구조를 탐구하기 시작했습니다. 그런 다음 그녀는 볼티모어에 있는 존스홉킨스 대학교 의과대학에 합류하여 세포 생물학 교수가 되었습니다. 그녀의 연구실은 핵 '라미나' 구조를 형성하는 단백질 '트리오'(라민, LEM-도메인 단백질 및 수수께끼 같은 파트너인 BAF)를 연구하여 이러한 단백질의 돌연변이가 근위축증, 심장병, 지방이영양증, 허친슨-길포드 프로게리아 증후군 및 네스토르-기예르모 프로게리아 증후군을 유발하는 방식을 이해합니다.

그는 세계에서 가장 많은 노인 인구를 보유한 태평양 연안 지역에서 노화 연구에 적극적으로 참여하고 있습니다. 그는 중국 광둥 의대의 노화 연구소에서 방문 교수로 재직하고 있습니다. 그는 또한 워싱턴 대학교 시애틀의 생화학과에서 겸임 교수로 재직하고 있습니다.

A형 핵 라민의 돌연변이는 라미노병이라는 일련의 질병을 유발하는데, 이는 심혈관 질환, 근위축증 및 프로게리아와 관련이 있습니다. 여기에는 C-말단 처리 라민 A에 영향을 미치고 가속 노화와 유사한 프로게로이드 증후군을 유발하는 하위 집합이 있습니다. 프로게리아가 정상적인 노화를 촉진하는 사건과 기전적으로 관련이 있는지 여부에 대한 질문은 수십 년 동안 베르너 및 허치슨-길포드 프로게리아 증후군과 관련하여 노화 분야를 괴롭혔습니다. 최근 노화를 늦추고(라파마이신) 연령 관련 만성 질환(라파마이신 및 레스베라트롤)으로부터 보호하는 소분자가 발견되었습니다. 프로게리아가 정상적인 노화와 기전적으로 관련이 있다면 이러한 소분자와 새롭게 등장하는 다른 소분자는 HGPS 치료에 효과적인 제제가 될 수 있습니다. 이 연구에서, 케네디 박사의 연구실은 프로게리아의 마우스 모델을 사용하여 레스베라트롤과 라파마이신(그리고 두 약제의 유도체)이 질병 병리학을 개선하는 효능을 평가할 계획입니다.

Brian K. Kennedy, PhD는 Buck Institute for Research on Aging의 사장 겸 최고경영자입니다. 그는 노화의 기본 생물학 연구와 연구 결과를 연령 관련 질환을 탐지, 예방 및 치료하는 새로운 방법으로 전환하는 데 전념하는 비전가로 국제적으로 인정받고 있습니다. 여기에는 알츠하이머병과 파킨슨병, 암, 뇌졸중, 당뇨병 및 심장병 등이 포함됩니다. 그는 Buck Institute에서 20명의 주요 연구원으로 구성된 팀을 이끌고 있으며, 이들은 모두 건강한 수명을 연장하는 것을 목표로 하는 학제간 연구에 참여하고 있습니다.

라민 A의 변형된 형태인 프로게린이 축적되면 허친슨-길포드 프로게리아 증후군이 발생합니다. 이 질병에 대한 이상적인 치료법은 프로게린의 합성을 감소시키거나 분해를 촉진하여 프로게린의 축적을 예방하는 것입니다. 그러나 라민 A 또는 프로게린의 정상적인 회전에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 핵막에서 프로게린의 축적은 파네실화에 의해 제어됩니다. 우리는 라민 A 파네실화가 세린 22에서 인산화를 제어한다는 것을 발견했는데, 이는 이전에 체세포 분열 중 핵막의 탈폴리머화와 관련된 사건이었습니다. 그러나 우리는 S22 인산화도 계면 중에 발생하고 프로게린 절단 단편의 생성과 관련이 있다는 것을 발견했습니다. 우리는 탈파네실화와 S22 인산화를 포함하는 프로게린 회전에 대한 새로운 경로를 제안합니다. 우리는 이 경로에 대한 분자적 이해가 프로게리아에 대한 새로운 치료 가능성으로 이어질 수 있다고 생각합니다. 특히 세린 22에서 라민 A의 인산화를 조절하는 키나제와 인산가수분해효소, 그리고 라민 A 전환을 매개하는 프로테아제를 식별하면 프로게린 회전율을 자극하고 HGPS 환자를 개선하는 약물을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

Gerardo Ferbeyre 박사는 1987년 쿠바의 하바나 대학교 의대를 졸업하고 캐나다의 몬트리올 대학교에서 리보자임을 연구하여 생화학 박사 학위를 받았습니다. 그는 Scott Lowe 박사와 함께 Cold Spring Harbor 연구소에서 박사후 과정을 수료했습니다. 그곳에서 그는 전구세포성 백혈병 단백질 PML과 종양 유전자 유도 노화 사이의 연관성을 확립하고 세포 노화의 매개체로서 p53과 p19ARF의 역할을 연구했습니다. 2001년 10월, Ferbeyre 박사는 몬트리올 대학교 생화학과에 합류하여 노화와 전구세포성 백혈병 단백질을 재활성화하여 암을 치료할 가능성에 대한 과학적 연구를 계속했습니다. 그의 연구실에서 최근 이룬 성과로는 DNA 손상 신호가 노화를 매개한다는 발견과 라민 A 발현 결함과 노화 사이의 연관성이 있습니다.

Misteli 박사의 팀은 프로게리아에 대한 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그의 그룹의 연구는 분자 도구를 사용하여 프로게린 단백질의 생성을 방해하고 환자 세포에서 프로게린의 해로운 효과를 상쇄하는 새로운 소분자를 찾는 데 중점을 두고 있습니다. 이러한 노력은 프로게리아 세포에 대한 자세한 세포 생물학적 이해로 이어질 것이며, 프로게리아에 대한 분자적 표적 치료법에 더 가까이 다가갈 것입니다.

톰 미스텔리는 살아있는 세포의 유전체와 유전자 발현을 연구하기 위해 영상화 접근법을 사용하는 데 선구적인 역할을 한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그는 국립암연구소(NIH)의 수석 연구원이자 부소장입니다. 그의 연구실의 관심사는 공간적 유전체 조직의 기본 원리를 발견하고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. 그는 찰스 대학교 금메달, 플레밍상, 지안-톤듀리상, NIH 이사상, NIH 공로상을 포함한 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국가 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 Cell을 포함한 여러 편집 위원회에서 활동합니다. 그는 The Journal of Cell Biology와 Current Opinion in Cell Biology의 편집장입니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 라민 A 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 프로게린이라는 돌연변이 프리라민 A 단백질의 생성 및 축적을 초래합니다. 이 단백질은 축적되어 핵 구성 요소와 기능을 방해하기 때문에, 유사 분열과 분화 중에 프로게린 직접 효과기를 식별하는 것은 프로게린이 세포가 조기 노화로 이어지는 핵 결함을 어떻게 그리고 언제 유발하는지 이해하는 데 중요합니다.

이 연구에서 Dr. Djabali 연구실은 핵 스캐폴드, 핵막, 핵 내부에서 프로게린 직접 효과기를 식별하여 프로게린 발현에 의해 방해받는 초기 분자적 상호 작용을 확인할 계획입니다. 이를 위해 그들은 항프로게린 항체와 HGPS 세포 모델을 사용할 것입니다. 여기에는 HGPS 환자의 피부 생검에서 확립된 섬유아세포와 피부 유래 전구체 세포(PRF 세포 은행)가 포함됩니다. 그들은 생화학적 및 세포적 이미징을 결합하여 프로게린 효과기를 식별하고 HGPS 질병의 발병을 담당하는 HGPS 세포에서 관찰되는 전형적인 표현형 변화로 이어지는 분자적 사건에 대한 기여를 조사할 것입니다. 이러한 연구에서 얻은 통찰력을 통해 HGPS 치료를 위한 새로운 치료 목표와 잠재적 개입의 효능을 테스트하기 위한 새로운 세포적 종말점을 식별할 수 있습니다. 우리는 우리의 연구가 HGPS 분야의 우리와 다른 팀이 HGPS를 앓고 있는 어린이가 더 오래 건강하게 살 수 있도록 돕는 치료법을 찾는 데 필요한 지식을 제공하기를 바랍니다.

Karima Djabali, PhD는 독일 뮌헨 공과대학 피부과 및 의공학 연구소(IMETUM)의 노화 후성유전학 교수입니다. Djabali 박사는 파리 7대학에서 생화학 석사 및 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 콜레주 드 프랑스(Prof. F. Gros 연구실, 프랑스)와 록펠러 대학(Prof. G. Blobel 연구실, 미국)에서 논문 작업을 수행했습니다. 그녀는 EMBL(하이델베르크, 독일)에서 박사후 연구를 수행했습니다. 그녀는 1994년 프랑스 국립과학연구센터(CNRS)에서 Chargé de recherche 직위를 받았고, 1999년부터 2003년까지 뉴욕 컬럼비아 대학교(미국) 피부과에서 준임 연구 과학자로 재직했습니다. 그 후, Djabali 박사는 2004년부터 2009년까지 뉴욕 컬럼비아 대학교(미국) 피부과에서 조교수로 재직했습니다. Djabali 박사의 연구는 정상 및 질병 상태에서의 세포 노화를 중심으로 진행되며, 특히 Hutchinson-Gilford progeria syndrome(HGPS)과 같은 조기 노화 질환의 분자 및 세포 병인에 초점을 맞춥니다. 그녀의 연구는 분자생물학, 세포생물학, 유전학, 단백체학을 결합하여 세포 노화와 관련된 신호 전달 경로를 식별하고 노화 과정을 지연 및/또는 교정하기 위한 예방 전략을 개발합니다.

Misteli 박사의 연구실은 대규모 화학 분자 라이브러리를 스크리닝하여 HGPS 약물 개발을 위한 리드 화합물을 식별하고자 합니다. Specialty Award는 이러한 연구에 필요한 로봇 실험실 장비를 구매하는 데 사용되었습니다.

톰 미스텔리는 살아있는 세포의 유전체와 유전자 발현을 연구하기 위해 영상화 접근법을 사용하는 데 선구적인 역할을 한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그는 국립암연구소(NIH)의 수석 연구원이자 부소장입니다. 그의 연구실의 관심사는 공간적 유전체 조직의 기본 원리를 발견하고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. 그는 찰스 대학교 금메달, 플레밍상, 잔-톤두리상, NIH 이사상, NIH 공로상을 포함한 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국가 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 있으며 다음을 포함한 여러 편집 위원회에서 활동합니다. 셀. 그는 편집장입니다 세포생물학 저널 그리고 세포생물학에 대한 현재 의견.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 조기 노화와 평균 13세에 사망하는 것을 특징으로 하는 희귀한 치명적인 유전적 질환입니다. 대부분의 HGPS 환자는 돌연변이를 가지고 있습니다. 한국어: 유전자(주로 라민 A와 라민 C를 인코딩)는 독성 파네실 변형을 유지하는 비정상적 단백질인 '프로게린'을 생성하는 것으로 이어진다. HGPS의 세포 및 마우스 모델을 사용한 실험은 파네실화된 프로게린의 총량과 프로게린과 성숙 라민 A의 비율이 프로게리아의 질병 심각도를 결정하고 수명에 중요한 요인이라는 것을 확실히 입증했다. 따라서 진행 중인 임상 시험은 HGPS 환자에서 프로게린 파네실화를 억제하는 약물의 효능을 평가하고 있다. 이 프로젝트의 주요 목적은 HGPS 환자의 세포에서 프로게린 발현과 파네실화 수준, 그리고 프로게린과 성숙 라민 A의 비율을 일상적이고 정확하게 정량화하는 방법을 개발하는 것이다. 이러한 매개변수를 측정하면 프로게린 파네실화를 표적으로 하는 약물의 효과와 비정상적인 처리(스플라이싱)를 억제하기 위해 고안된 미래의 전략의 효과를 평가하는 데 도움이 될 것이다. 한국어: 대부분의 환자에서 HGPS의 원인인 mRNA. 이차적인 목표는 비정상을 활성화하는 메커니즘을 식별하기 위한 고처리량 전략 개발을 위한 파일럿 연구를 수행하는 것입니다. 한국어: 스플라이싱.

Vicente Andrés는 바르셀로나 대학교(1990)에서 생물학 박사 학위를 받았습니다. 하버드 대학교 소아 병원(1991-1994)과 터프츠 대학교 세인트 엘리자베스 의료 센터(1994-1995)에서 박사 후 과정을 밟는 동안 그는 세포 분화 및 증식 과정에서 homeobox와 MEF2 전사 인자의 역할에 대한 연구를 주도했습니다. 또한 이 기간 동안 심혈관 연구에 관심을 갖게 되었습니다. 독립 연구 과학자로서의 그의 경력은 1995년 터프츠에서 의학 조교수로 임명되면서 시작되었습니다. 그 이후로 Andrés 박사와 그의 그룹은 죽상경화증과 혈관성형술 후 재협착 동안의 혈관 리모델링을 연구했으며, 최근에는 심혈관 질환과 노화에서 신호 전달, 유전자 발현 및 세포 주기 활동의 조절에서 핵막의 역할을 조사했으며, 특히 A형 라민과 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)에 중점을 두었습니다.

스페인 국립 연구 위원회(CSIC)에서 종신 연구 과학자로 자리를 잡은 후, Andrés 박사는 1999년 스페인으로 돌아와 발렌시아 생물의학 연구소에 연구 그룹을 설립했고, 그곳에서 정교수로 일했습니다. 2006년부터 그의 그룹은 Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares(RECAVA)의 회원이 되었습니다. 그는 2009년 9월 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares(CNIC)에 합류했습니다. 2010년 그는 벨기에 심장학회로부터 Doctor Leon Dumont Prize를 수상했습니다.

Benchimol 박사는 p53 기능 분야에서 오랜 업적을 쌓았습니다. 그는 자신의 전문 지식을 활용하여 흥미로운 예비 데이터를 구축하고 Hutchinson-Gilford Progeria 증후군(HGPS) 환자의 세포에서 나타나는 조기 노화를 매개하는 p53의 역할에 대한 새로운 가설을 테스트할 것입니다. 첫 번째 목표는 프로게린이 복제 스트레스를 유발하여 노화 성장이 중단되고 p53이 프로게린으로 유도된 복제 스트레스의 하류에서 작용한다는 가설을 테스트하는 것입니다. 이 목표에 이어 프로게린과 p53이 어떻게 협력하여 노화 반응을 유발하는지 확인하기 위해 설계된 보다 기전적인 목표가 뒤따릅니다.

2012년 7월: Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Specialty Award Amendment에 대한 의견

Misteli 박사의 연구실은 대규모 화학 분자 라이브러리를 스크리닝하여 HGPS 약물 개발을 위한 리드 화합물을 식별하고자 합니다. Specialty Award는 이러한 연구에 필요한 로봇 실험실 장비를 구매하는 데 사용되었습니다.

톰 미스텔리는 살아있는 세포의 유전체와 유전자 발현을 연구하기 위해 영상화 접근법을 사용하는 데 선구적인 역할을 한 국제적으로 유명한 세포 생물학자입니다. 그는 국립암연구소(NIH)의 수석 연구원이자 부소장입니다. 그의 연구실의 관심사는 공간적 유전체 조직의 기본 원리를 발견하고 이 지식을 암과 노화에 대한 새로운 진단 및 치료 전략 개발에 적용하는 것입니다. 그는 찰스 대학교 금메달, 플레밍상, 잔-톤두리상, NIH 이사상, NIH 공로상을 포함한 수많은 상을 수상했습니다. 그는 수많은 국가 및 국제 기관의 고문으로 활동하고 있으며 다음을 포함한 여러 편집 위원회에서 활동합니다. 셀. 그는 편집장입니다 세포생물학 저널 그리고 세포생물학에 대한 현재 의견.

A형 라민은 포유류 세포에서 핵의 중요한 구조적 단백질입니다. 이들은 핵막의 내부 표면에 위치한 필라멘트 망사의 주요 구성 요소이며 핵에 모양과 기계적 안정성을 제공할 뿐만 아니라 DNA 복제 및 유전자 발현과 같은 필수적인 세포 과정에도 관여합니다. 핵 주변부에서의 국소화 외에도 A형 라민의 더욱 역동적인 풀이 핵 내부에 존재하며 이는 적절한 세포 증식 및 분화에 중요하다고 제안됩니다. 지난 13년 동안 A형 라민을 인코딩하는 유전자의 300개 이상의 돌연변이가 조기 노화 질환인 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)을 포함한 다양한 인간 질병과 관련이 있었습니다. 분자적 질병 메커니즘은 여전히 잘 이해되지 않아 효과적인 치료 전략의 개발을 방해하고 있습니다. HGPS와 관련된 A형 라민 유전자의 돌연변이는 프로게린이라는 돌연변이 라민 A 단백질의 생성을 초래합니다. 정상적인 라민 A와 달리 프로게린은 핵막에 안정적으로 고정되어 있어 핵의 기계적 특성을 변화시킵니다. 우리의 작업 가설은 막에 고정된 프로게린이 핵 내부 내의 라민의 동적 풀과 세포 증식 및 분화에도 심각한 영향을 미친다고 제안합니다.

이 프로젝트의 한 가지 목표는 프로게린을 핵막에 고정하는 메커니즘을 식별하고, 동적 라민 풀을 구출하고 HGPS와 관련된 세포 표현형을 되돌릴 수 있는 가능성으로 이 막 고정을 특별히 억제하는 방법을 찾는 것입니다. 이전 연구 결과에 따르면 다른 단백질과 복합체를 이루는 이 동적 라민 풀은 망막모세포종 단백질(pRb) 경로를 통해 세포 증식을 조절합니다. 이 가설을 뒷받침하기 위해, 최근 HGPS 환자의 세포에서 pRb 경로가 실제로 손상된 것으로 나타났습니다. 이 프로젝트의 두 번째 목표에서 우리는 프로게린이 이동성 핵질 라민 A 풀과 관련 단백질의 조절, 역학 및 활동에 미치는 영향과 분자적 세부 사항에서 pRb 신호 전달에 미치는 영향을 연구할 것을 제안합니다. 이 연구의 결과는 HGPS의 질병 유발 분자 메커니즘을 밝혀내고, 새로운 약물 표적과 보다 효율적이고 표적화된 치료법을 위한 약물을 식별하는 데 도움이 될 것으로 기대됩니다.

Dechat 박사는 오스트리아 비엔나 대학교에서 생화학으로 석사 및 박사 학위를 받았습니다. 비엔나 의대의 신경근육 연구실에서 1년간 포스트닥으로 일한 후, 2004년부터 2009년까지 일리노이주 시카고에 있는 노스웨스턴 대학교 파인버그 의대의 Robert Goldman 교수 연구실에서 포스트닥으로 일하면서 건강과 질병에서 핵 라민의 구조적 및 기능적 특성을 연구했으며, 주로 프로게린 발현으로 인한 허친슨-길포드 프로게리아 증후군으로 이어지는 메커니즘에 초점을 맞추었습니다. 2010년부터 그는 비엔나 의대의 Max F. Perutz 연구실에서 조교수로 재직하면서 세포 주기 동안 핵질 A형 라민과 LAP2의 구조적 및 기능적 특성과 라민 A/C 및 LAP2의 돌연변이와 관련된 다양한 질병을 연구했습니다.

이 연구에서 에릭슨 박사의 연구실은 뼈에서 가장 흔한 LMNA 유전자 돌연변이의 발현을 가진 프로게리아에 대한 최근 개발된 모델을 사용할 계획입니다. 그들은 이전에 프로게리아 피부 질환이 발병한 후 프로게리아 돌연변이 발현을 억제하면 질병 표현형이 거의 완전히 역전된다는 것을 보여주었습니다(Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). 프로게리아 질병 진행은 돌연변이 억제 후 다른 시점에서 뼈 조직에서 모니터링되어 질병 역전 가능성을 분석합니다. 그들의 예비 결과는 임상 증상이 개선되었음을 나타내며 이 질병에 대한 가능한 치료법과 완치법을 식별하는 데 희망을 줍니다.

에릭슨 박사는 1996년 스웨덴 우메오 대학에서 분자생물학 석사 학위를 받았고, 2001년 카롤린스카 연구소에서 신경학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 2001-2003년 국립 인간 유전체 연구소, 국립 보건원에서 박사후 연구원으로 일했으며, 2003년부터 카롤린스카 연구소의 생명과학 및 영양학과에서 PI/연구 그룹 리더와 조교수를 역임했습니다. 그녀는 또한 카롤린스카 연구소에서 의학 유전학 부교수입니다. 그녀의 연구 관심사로는 프로게리아와 노화의 유전적 메커니즘이 있습니다.

2011년 12월 (시작일 2012년 3월 1일): 싱가포르 의학 생물학 연구소의 Colin L. Stewart D. Phil에게; “조로증 환자의 혈관 평활근 악화에 대한 분자적 기초 정의

프로게리아를 앓은 어린이는 심장마비나 뇌졸중과 같은 심혈관 질환으로 사망합니다. 지난 10년 동안 프로게리아의 영향을 받는 주요 조직이 어린이의 혈관이라는 것이 분명해졌습니다. 프로게리아는 어떻게든 평활근 세포를 죽게 하여 혈관의 근육질 벽을 약화시키는 것으로 보입니다. 이는 혈관을 더 취약하게 만들 뿐만 아니라 혈관을 막는 플라그 형성을 자극합니다. 두 가지 결과 모두 혈관이 막히게 되고, 이것이 심장 혈관에 있는 경우 심장마비가 발생합니다.

콜린 스튜어트와 그의 동료 올리버 드리슨은 핵 단백질 라민 A(프로게린)의 결함 형태가 혈관의 평활근 세포의 성장과 생존에 구체적으로 어떤 영향을 미치는지 연구할 계획입니다. 콜린과 그의 동료들은 줄기 세포 기술을 사용하여 프로게리아가 있는 두 어린이의 피부 세포에서 줄기 세포를 추출할 수 있었습니다. 이 환자 특정 줄기 세포는 혈관의 줄기 세포와 유사한 평활근 세포로 전환되었습니다. 흥미롭게도 이 평활근 세포는 다른 세포 유형에 비해 가장 높은 수준의 프로게린을 생성했으며, 이는 프로게리아에서 혈관이 심각하게 영향을 받는 이유를 시사합니다. 프로게린이 있는 평활근 세포는 세포 핵의 DNA가 손상된 증거를 보였습니다. 콜린과 올리버는 줄기 세포에서 추출한 이 세포와 다른 세포를 사용하여 어떤 유형의 DNA가 손상되었는지, 평활근 세포의 생존에 필요한 어떤 생화학적 과정이 프로게린에 의해 영향을 받는지 이해할 것입니다. 그들은 프로게리아를 앓고 있는 어린이에게서 재생성한 평활근 세포를 직접 연구함으로써 세포에 정확히 무슨 문제가 있는지 알아내고, 결국 이 질병에 걸린 어린이를 치료하는 데 도움이 될 수 있는 새로운 약물을 테스트하는 새로운 절차를 개발하고자 합니다.

콜린 스튜어트는 옥스퍼드 대학교에서 D. Phil을 받았고, 그곳에서 그는 ES 세포의 선구자인 테라토암종과 초기 마우스 배아 간의 상호작용을 연구했습니다. 함부르크에서 루돌프 재니시와 함께 박사후 과정을 마친 후, 그는 하이델베르크의 EMBL에서 스태프 과학자로 일했습니다. 그곳에서 그는 마우스 ES 세포를 유지하는 데 있어 사이토카인 LIF의 역할을 발견하는 데 중요한 역할을 했습니다. 그는 또한 발달에서 핵 라민과 핵 구조에 관심을 갖기 시작했습니다. 그는 뉴저지의 Roche Institute of Molecular Biology로 이전한 후에도 라민, 줄기 세포 및 게놈 임프린팅에 대한 연구를 계속했습니다. 1996년 그는 메릴랜드주 프레데릭에 있는 ABL 연구 프로그램으로 옮겼고, 1999년 국립암연구소의 암 및 발달생물학 연구소장으로 임명되었습니다. 지난 10년 동안 그의 관심사는 줄기세포의 세포핵의 기능적 구조, 재생, 노화 및 질병, 특히 핵 기능이 발달 및 질병에서 세포골격 역학과 어떻게 통합되는지에 집중되었습니다. 2007년 6월부터 그는 싱가포르 바이오폴리스의 의학생물학 연구소에서 수석 수석 연구원 및 조수 이사를 역임했습니다.

Oliver Dreesen은 현재 싱가포르 의학 생물학 연구소의 선임 연구원입니다. 스위스 베른에서 학사 학위를 마친 후 Oliver는 파리의 Pasteur Institute와 샌디에이고 캘리포니아 대학교에서 연구직을 역임했습니다. 뉴욕의 Rockefeller University에서 아프리카 트리파노좀의 항원 변이 동안 염색체 끝(텔로미어)의 구조와 기능을 연구하여 박사 학위를 받았습니다. 그의 현재 연구 관심사는 인간 질병, 노화 및 세포 재프로그래밍에서 텔로미어의 역할에 집중되어 있습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 라민 A 단백질의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀하고 쇠약해지는 질병입니다. 과거 연구에서는 이 질병을 유발하는 라민 A의 돌연변이를 확인하고 인간 세포와 HGPS의 마우스 모델에서 비정상적인 기능을 평가했습니다. 이 정보는 HGPS 세포와 영향을 받지 않은 개인의 세포를 비교하는 전 게놈 발현 연구와 결합하여 이 질병에 대한 이해를 극적으로 발전시켰습니다. HGPS 연구에서 간과된 한 영역은 건강한 대조군과 관련하여 HGPS 세포에서 발생하는 대사 변화에 대한 철저한 분석입니다. 대사 이상은 많은 인간 질병(예: 죽상경화증, 당뇨병 및 암)에 수반되며 HGPS에 대한 임상적 평가는 기본 대사 경로의 만성적 이상을 시사합니다.

세포 대사산물은 단백질과 핵산과 함께 세포 내 분자의 전체 레퍼토리를 구성하는 생화학 물질을 나타냅니다. 따라서 대사 변화는 질병 발병 기전에서 유전자 발현 변화만큼 중요하다고 할 수 있습니다. 실제로, 급성장하는 "대사체학" 분야는 이미 다음을 연결하는 많은 핵심 발견을 낳았습니다. 단일 대사산물 백혈병과 전이성 전립선암을 포함한 특정 인간 질병에 대한 것입니다. 따라서 HGPS에서 변화된 대사산물과 대사 경로를 식별하면 질병 병인에 대한 통찰력을 제공하고 완전히 새로운 치료 전략을 발견할 수 있습니다. 이는 특히 HGPS와 관련이 있는데, 수많은 세포 기반 및 생체 내 연구에서 라민 A 돌연변이가 돌이킬 수 없는 손상을 일으키지 않으며 세포 HGPS 표현형은 적절하게 치료하면 실제로 제거할 수 있다는 것이 입증되었기 때문입니다.

건강한 기증자와 HGPS 환자로부터 유래된 세포에 존재하는 대사산물에 대한 포괄적이고 비교적인 스크리닝을 완료한 후, 후속 생화학 및 세포 기반 분석을 통해 스크리닝에서 확인된 주요 대사산물이 건강한 세포에서 HGPS 표현형을 유도하거나 질병 세포에서 HGPS 표현형을 역전시킬 수 있는지 확인할 것입니다. 결과적으로 이 연구는 HGPS 관련 라민 A 돌연변이가 인간 세포의 글로벌 대사 경로에 어떻게 영향을 미치는지 보여줄 뿐만 아니라 이러한 경로를 표적으로 삼는 것이 치료적 개입에 효과적인 접근 방식인지 평가하기 시작할 것입니다.

Taatjes 연구실은 생화학, 프로테오믹스, 극저온 전자 현미경 분야의 전문 지식을 결합하여 인간 유전자 발현을 조절하는 기본 메커니즘을 연구합니다. 이 연구실은 또한 기전적 발견과 생리적 결과를 연결하는 데 도움이 되는 게놈 전체 및 대사체학 접근 방식을 구현합니다. Taatjes 연구실의 대사체학 연구는 가속 노화를 유발하는 p53 동형에 대한 기전적 연구와 함께 이 HGPS 연구의 기초가 됩니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 라민 A와 C를 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. HGPS를 앓고 있는 어린이는 10대 초반에 뇌졸중이나 심근경색에 걸리기 전에 탈모, 뼈 결함, 지방 조직 손실 및 기타 가속 노화 징후가 나타납니다. 사후 검사 결과 HGPS 환자의 큰 혈관에서 혈관 평활근 세포가 극적으로 손실된 것으로 나타났습니다. 혈관 평활근 세포는 혈관의 정상적인 기능에 필수적이며, 혈관 평활근 세포 손실은 HGPS에서 치명적인 심혈관 질환의 원동력이 될 수 있습니다.

우리는 이전에 HGPS 환자의 피부 세포가 기계적 스트레스에 더 민감하여 반복적인 스트레칭을 받을 때 세포 사망이 증가한다는 것을 증명했습니다. 이 프로젝트에서 우리는 기계적 스트레스에 대한 민감도 증가가 HGPS에서 혈관 평활근 세포의 점진적 손실에도 책임이 있는지 테스트할 것입니다. 큰 혈관은 각 심장 박동과 함께 반복적인 혈관 긴장에 노출되기 때문입니다. 손상된 세포의 보충이 손상되면 기계적 민감도 증가로 인해 혈관 평활근 세포의 점진적 손실과 HGPS에서 심혈관 질환이 발생할 수 있습니다.

생체 내 혈관 평활근 세포에 대한 기계적 스트레스의 효과를 연구하기 위해, 우리는 외과적 절차를 사용하여 국소적으로 혈압을 높이거나 큰 혈관에 혈관 손상을 일으킨 다음, HGPS 마우스 모델과 건강한 대조군에서 혈관 평활근 세포의 생존 및 재생에 대한 효과를 비교할 것입니다. 이러한 연구에서 얻은 통찰력은 HGPS에서 심혈관 질환의 근저에 있는 분자적 메커니즘에 대한 새로운 정보를 제공하고 치료적 접근 방식의 개발에 대한 새로운 단서를 제공할 수 있습니다.

Lammerding 박사는 Cornell University의 생체공학과와 Weill Institute for Cell and Molecular Biology에서 조교수로 재직하고 있습니다. Lammerding 박사는 2011년 Cornell University로 옮기기 전에 Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital의 의학과에서 조교수로 일했고 Massachusetts Institute of Technology에서 강사로 재직했습니다. Lammerding 연구실은 세포 내 생체역학과 기계적 자극에 대한 세포 신호 전달 반응을 연구하고 있으며, 특히 라민과 같은 핵막 단백질의 돌연변이가 세포를 기계적 스트레스에 더 민감하게 만들고 기계적 전달 신호 전달에 영향을 미치는 방식에 초점을 맞추고 있습니다. 이 작업에서 얻은 통찰력은 Hutchison-Gilford progeria syndrome, Emery-Dreifuss muscle dystrophy 및 가족성 부분 지방 이상증을 포함한 다양한 질병 그룹인 다양한 라미노병의 근저에 있는 분자적 메커니즘을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

A형 및 B형 핵 라민은 세포 핵 내에 위치한 단백질입니다. 이 단백질은 핵 내에서 별개이지만 상호 작용하는 구조적 네트워크를 형성합니다. 라민은 핵의 크기, 모양 및 기계적 특성을 결정하는 데 필수적이며 염색체를 구성하기 위한 핵 내 스캐폴드를 제공합니다. 우리는 한 라민 네트워크가 오작동으로 이어지는 돌연변이로 인해 변경되면 다른 라민 네트워크도 변경된다는 것을 발견했습니다. 허친슨 길포드 프로게리아 증후군의 전형적이고 비정형적인 형태는 핵 라민 A 유전자의 다른 돌연변이로 인해 발생하지만, 프로게리아 환자의 세포에서 B형 라민 네트워크도 비정상적으로 변경된다는 것을 발견했습니다. B형 라민은 수정 이후 모든 체세포에서 발현되며 DNA 복제 및 유전자 전사를 포함한 많은 핵 기능을 조절하는 데 중요한 것으로 알려져 있습니다. 그러나 프로게리아에서 라민 B 동형과 그 역할에 대한 관심은 거의 없었습니다. 이 제안에서 우리의 목표는 라민 A의 가장 빈번하게 발생하는 돌연변이 형태인 프로게린의 발현과 기타 비정형 프로게리아 라민 A 돌연변이가 B형 라민의 발현, 구조 및 기능에 미치는 영향을 결정하는 것입니다. 우리의 예비 연구는 B형 라민 네트워크의 변화가 A형 라민과의 상호 작용으로 인해 HGPS의 세포 병리학에서 중요한 매개체임을 시사합니다. 우리는 프로게리아 환자 세포에서 B형 라민의 변화와 세포 성장 결함 및 조기 노화와의 관계를 조사할 것입니다. 또한 파네실트랜스퍼라제 억제가 B형 라민의 발현, 변형 및 안정성에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 이는 B형 라민이 일반적으로 안정적으로 파네실화되기 때문에 중요합니다. 이러한 제안된 연구는 단백질 파네실화를 억제하는 약물을 사용하는 프로게리아 환자를 대상으로 진행 중인 임상 시험을 감안할 때 특히 시기적절합니다. 우리의 연구는 이 파괴적인 질병을 앓고 있는 환자의 세포 조기 노화를 담당하는 분자적 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공할 것을 약속합니다. 우리 조사 결과는 HGPS 환자를 위한 새로운 치료법을 개발할 때 고려해야 할 추가적인 잠재적 표적에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.

Robert D. Goldman, PhD는 시카고에 있는 Northwestern University의 Feinberg School of Medicine에서 Stephen Walter Ranson 교수이자 세포 및 분자 생물학과의 학과장입니다. Goldman 박사는 Princeton University에서 생물학 박사 학위를 받았고 University of London과 Glasgow에 있는 MRC Institute of Virology에서 박사후 연구를 수행했습니다. 그는 Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University의 교수진으로 재직했으며 Northwestern에 합류하기 전에 Cold Spring Harbor Laboratory에서 방문 과학자로 일했습니다. 그는 핵골격 및 세포골격 중간 필라멘트 시스템의 구조와 기능에 대한 권위자로 널리 알려져 있습니다. 그는 1980년대 초에 라민이 중간 필라멘트의 핵 형태라는 발견에 매료되었습니다. 그 이후로 그의 연구실은 핵 라민이 핵의 크기와 모양을 결정하는 요인이며 세포 분열 중 핵의 분해와 재조립에 매우 중요한 요인이라는 것을 보여주었습니다. 그의 연구 그룹은 라민이 DNA 복제, 전사 및 크로마틴 조직에 필요한 세포 핵 내의 분자 스캐폴드로 조립된다는 것을 추가로 입증했습니다. 최근 몇 년 동안 라민에 대한 그의 관심은 조기 노화 질환인 허친슨 길포드 프로게리아 증후군과 기타 비정형적 형태의 프로게리아를 유발하는 라민 A 돌연변이의 영향에 집중되었습니다. 이를 통해 그의 연구는 염색체 조직, 크로마틴의 후성 유전적 변형 조절 및 세포 증식과 노화에서 라민의 역할을 결정하는 것으로 이어졌습니다.

골드먼 박사는 미국 과학 진흥 협회(AAAS)의 펠로우이며, 엘리슨 의학 재단의 수석 학자와 NIH MERIT 상을 수상했습니다. 그는 다작 작가이며, Cold Spring Harbor Laboratory Press에서 수많은 책을 편집했으며, FASEB Journal과 Molecular Biology of the Cell의 부편집장을 맡고 있습니다. 그는 AAAS 이사회, American Society for Cell Biology의 이사회 및 회장을 포함한 과학 학회에서 여러 직책을 맡았으며, American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs의 회장을 역임했습니다. 그는 American Cancer Society와 NIH의 여러 검토 위원회에서 활동했으며, Marine Biological Laboratory의 Whitman Center의 이사이며, 국내외에서 열리는 국제 회의를 조직하고 연설하도록 자주 초대받습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 라민 A 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 프로게린이라는 돌연변이 질병 단백질의 생성과 축적을 초래합니다. 이 단백질은 축적되기 때문에 치료적 관점에서 어떻게 분해되는지를 결정하는 것이 중요합니다. 이 연구의 초점은 프로게린 단백질을 분해하는 세포 청소 경로를 결정하는 것입니다. 이 정보를 사용하여 현재 또는 미래의 HGPS 치료법을 개선하는 목표로 프로게린 청소를 용이하게 하기 위해 이러한 경로를 조작할 수 있기를 바랍니다.

Graziotto 박사는 매사추세츠 종합병원 신경과에서 박사후 연구원으로 일하고 있습니다. 그는 현재 Dimitri Krainc 박사의 연구실에서 일하고 있습니다. 연구실의 주요 초점은 돌연변이 단백질이 축적되어 응집체를 형성하는 신경퇴행성 질환에 대한 연구입니다. 연구실은 이러한 경로의 수정자를 식별하기 위해 이러한 단백질의 클리어런스 메커니즘을 연구하여 미래의 치료 목표로 이어질 수 있습니다.

"조로증"은 조기 노화 또는 분절성 조로증의 다양한 측면을 보이는 여러 가지 장애를 설명합니다. 여기에는 LMNA 돌연변이가 있는 HGPS 및 MAD와 DNA 복구 장애인 Cockayne 및 Werner 증후군이 포함됩니다. 또한 중복되지만 뚜렷한 특징이 있는 "비정형적" 조로증 사례가 많이 있습니다. PRF는 비정형적 조로증의 12가지 사례에서 세포주 및/또는 DNA를 수집하여 지금까지 조립된 가장 큰 코호트를 나타냅니다. DNA는 LMNA 엑손 돌연변이에 대해 검사되었지만 아무것도 발견되지 않았으며 현재 Glover 박사 연구실에서 ZMPSTE 돌연변이에 대해 검사하고 있습니다. 또한 이들은 고전적인 Werner 및 Cockayne 증후군과 다른 표현형을 가지고 있습니다. 따라서 이러한 개인은 고유한 조로증 유전자에 돌연변이가 있습니다. 이러한 사례의 대부분이 산발적이기 때문에 이는 어려운 작업이었습니다. 그러나 지난 몇 년 동안 DNA 시퀀싱 분야에서 엄청난 기술적 진전이 이루어졌습니다. 전체 게놈 엑손 시퀀싱 또는 "엑솜 시퀀싱"은 Miller 증후군, Kabuki 증후군, 비특이적 정신 지체, Perrault 증후군 및 기타 여러 증후군을 포함한 여러 단일 유전자 특성에 대한 돌연변이 유전자를 식별하는 데 성공적으로 사용되었으며 현재 진행 중인 다른 연구로는 다음과 같은 연구가 많이 있습니다. 드 노보 돌연변이. 이것은 유전자 식별을 위한 강력한 도구이며, 앞으로 몇 년 안에 우리는 대부분의 단일 유전자 특성의 유전적 원인을 이해할 것으로 예측됩니다.

이러한 기술적 발전과 유사한 환자의 가용성을 감안할 때, 글로버 박사는 비정형적 프로게리아를 담당하는 돌연변이는 이러한 환자 샘플의 전체 엑솜 시퀀싱을 통해 식별할 수 있다고 가설을 세웠습니다. 이러한 돌연변이를 식별하는 것은 질병 원인을 이해하고, 효과적인 치료법을 개발하고, 프로게리아와 정상 노화에서 교차하고 상호 작용하는 분자 및 세포 경로에 대한 지식을 개발하는 데 필수적입니다. 그러나 이것이 모두 새로운 돌연변이이고 표현형이 이질적이라는 점을 감안할 때 이는 어렵습니다. 이 연구의 즉각적인 결과는 영향을 받는 가족 구성원이 공유하고 가족마다 고유할 수 있는 각 가족에 대한 7~15개의 새롭고 유해할 가능성이 있는 돌연변이를 발견하는 것입니다. 6~12개 가족에 걸쳐 이러한 유전자를 공동으로 분석하면 여러 가족에 나타나는 동일한 유전자의 뚜렷한 유해한 대립유전자 또는 동일한 기능 경로의 다른 결함의 사례가 드러날 수 있으며, 따라서 프로게리아에 대한 새로운 후보 유전자/경로에 대한 첫 번째 엿보기를 제공할 수 있습니다. 연구가 성공적이라면 연구 결과의 영향은 엄청날 수 있으며, 영향을 받는 환자에게만 직접적인 영향을 미치는 것이 아니라, 특성이 겹치기 때문에 HGPS를 포함한 다른 형태의 조로증과 정상 노화에도 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.

글로버 박사는 미시간 대학교 인간 유전학 및 소아과 교수입니다. 그는 120개 이상의 연구 출판물과 책 장의 저자입니다. 글로버 박사는 10년 이상 프로게리아 연구에 적극적으로 참여했으며 2004년 설립 이래 PRF 의학 연구 위원회의 일원이었습니다. 그의 연구실은 HGPS에서 LMNA 유전자 돌연변이를 처음 식별한 연구 노력에 참여했으며 farnyslyation 억제제가 HGPS 세포의 핵 이상을 역전시킬 수 있음을 입증하여 임상 시험의 문을 열었습니다. 그의 연구실의 주요 관심사는 인간 유전 질환에서 게놈 불안정성의 메커니즘과 결과입니다. 현재 노력은 인간 게놈에서 복제 수 변이(CNV) 돌연변이를 생성하는 데 관련된 분자 메커니즘을 이해하는 것을 목표로 합니다. 이는 일반적인 인간 변이와 수많은 유전 질환에서 중요한 돌연변이의 흔하지만 최근에야 인식된 형태입니다. 그러나 다른 형태의 돌연변이와 달리 이들이 어떻게 형성되는지와 관련된 유전적 및 환경적 위험 요인이 완전히 이해되지 않았습니다.

이 프로젝트의 목적은 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS) 세포의 복제 이상 및 유전체 불안정성의 분자적 기초를 정의하는 것입니다. HGPS는 우성 조기 노화 질환이며 이 질환을 앓는 환자의 평균 수명은 불과 13년입니다. 이 질환은 라민 A 유전자의 엑손 11에서 1822 또는 1824에 있는 점 돌연변이로 인해 발생하며, 이로 인해 프로게린이라고 하는 50개의 아미노산이 내부적으로 잘린 라민 A 돌연변이 단백질이 산발적으로 생성됩니다. 라민 A는 핵막과 세포 골격의 주요 내부 구성 요소이며, 프로게린이 존재하면 HGPS 세포에서 비정상적인 핵 형태와 유전체 불안정성이 발생합니다. 흥미롭게도, 최근 연구에 따르면 프로게린은 정상 노화 개인에서도 생성되며 그 수치는 관상 동맥에서 연간 평균 3%씩 연령에 따라 증가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 증가는 HGPS와 노인 환자 모두의 심혈관병리학의 많은 측면과 일치하며, 이는 프로게린이 노화와 노화 관련 질병(암, 심혈관 질환 등)에 중요한 역할을 할 가능성이 있음을 의미합니다.

HGPS의 유전적 원인은 알려져 있지만, 프로게린의 작용이 조기 노화 관련 표현형으로 이어지는 분자적 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다. 저희와 다른 연구자들은 최근 HGPS가 DNA 이중 가닥 절단(DSB)의 세포 축적으로 인해 발생하는 게놈 불안정성의 표현형을 가지고 있다는 것을 입증했습니다. DSB 축적은 또한 전신 노화의 일반적인 원인입니다. 저희는 또한 다음을 발견했습니다. 색소성 건피증 그룹 A(XPA)는 HGPS 세포의 DSB 부위에 잘못 위치하여 DSB 복구를 억제합니다. HGPS 세포에서 XPA가 고갈되면 DSB 복구가 부분적으로 회복됩니다. 이러한 결과를 바탕으로 HGPS에서 DNA 손상이 축적된 것은 복구할 수 없는 DSB를 생성하여 조기 복제 정지 또는 복제 노화로 이어지는 복제 포크에서의 비정상적인 활동 때문일 가능성이 높다고 가설을 세웠습니다. HPGS 세포가 조기 복제 정지와 조기 복제 노화를 특징으로 한다는 사실을 감안할 때 복제 포크에서 결함이 있는 활동의 기저에 있는 메커니즘을 밝히는 것은 HGPS 표현형의 원인을 이해하는 데 중요한 열쇠가 될 수 있습니다. 이러한 이해는 질병을 유발하는 분자 경로에 개입하여 질병을 치료하는 새로운 전략으로 이어질 수 있습니다. 반면에 HGPS 환자는 암이 없는 것으로 잘 알려져 있습니다. 이 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만 HPGS의 조기 복제 노화에 기인할 수 있습니다. 이 연구 프로젝트에서 우리는 복제 포크에서 DNA 손상이 어떻게 생성되는지 이해하는 데 초점을 맞춰 HGPS에서 DSB 축적의 분자적 기초를 결정할 것입니다. 다음으로 우리는 프로게린이 DNA 복제 인자와 상호 작용하는지, 그리고 상호 작용이 어떻게 복제 이상을 일으키는지 결정할 것입니다.

Zou 박사는 East Tennessee State University의 Quillen College of Medicine의 생화학 및 분자생물학과 교수입니다. 그는 1991년 Clark University에서 생물물리학 박사 학위를 받았습니다. Zou 박사의 연구는 주로 암의 유전체 불안정성과 DNA 복구 및 DNA 손상 체크포인트를 포함한 관련 경로를 이해하는 데 중점을 두었습니다. 그는 최근 prelamin A의 불완전한 성숙으로 인해 발생하는 progeria의 유전체 불안정성과 DNA 손상 반응, 특히 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome에 관심을 갖게 되었고, 그의 그룹은 HGPS의 유전체 불안정성의 분자적 메커니즘에 대한 흥미로운 발견을 했습니다.

Cao 박사의 연구는 HGPS 세포에 대한 Everolimus의 효과를 단독으로 또는 Lanafarnib과 함께 조사할 것입니다. 이 연구는 이러한 조합적 치료 접근 방식에 대한 치료적 잠재력과 기전적 근거를 모두 평가할 수 있게 할 것입니다.

카오 박사는 메릴랜드 대학교 세포 생물학 및 분자 유전학과의 조교수입니다. 카오 박사의 연구실은 프로게리아와 정상 노화의 세포 메커니즘을 연구하는 데 관심이 있습니다.

마카로프 박사의 연구 관심사는 전구체 메신저 RNA(pre-mRNA) 스플라이싱 분야입니다. pre-mRNA 스플라이싱은 비코딩 시퀀스(인트론)가 제거되고 코딩 시퀀스(엑손)가 결합되어 단백질 생성을 위한 mRNA가 생성되는 세포 과정입니다. pre-mRNA 스플라이싱은 필름 편집과 다소 유사합니다. 제대로 하지 않으면 두 개의 일치하지 않는 장면이 한 에피소드에 꿰매어질 수 있으며, 이는 말이 되지 않습니다. 스플라이싱에서 엑손-인트론 경계(스플라이스 부위)가 올바르게 식별되지 않으면 잘못된 mRNA가 생성됩니다. 여기서 결함이 있는 단백질이 합성되고 이는 질병을 일으킬 수 있습니다. 비유를 확장하면, 필름 시나리오는 장면 선택에 따라 극적으로 바뀝니다. 마찬가지로 살아있는 세포에서 pre-mRNA는 다른 스플라이스 부위를 대체적으로 사용하여 다양한 방식으로 처리될 수 있습니다. 이 현상을 대체 스플라이싱이라고 하며 단일 유전자에서 여러 단백질을 생성할 수 있습니다. 마카로프 박사는 현재 질병 관련 대체 스플라이싱 연구에 집중하고 있습니다. 진행 중인 주요 프로젝트는 라민 A 및 C 단백질을 인코딩하는 인간 LMNA 유전자의 노화 관련 전-mRNA 스플라이싱 연구, 특히 허친슨 길포드 프로게리아 증후군 환자의 조기 노화를 유발하는 이상 스플라이싱 연구입니다. 목표는 특정 스플라이싱 결과를 조절하는 단백질을 식별하는 것이며, 이는 차례로 노화 과정의 속도에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 이와 관련하여 제안된 연구에서 식별된 단백질의 약물적 타겟팅(소상호 작용하는 분자에 의한 기능 억제)은 노화 과정을 늦출 수 있는 새로운 약물의 발견으로 이어질 수 있습니다. 진행 중인 다른 프로젝트는 다음과 같습니다. (i) 액티닌-4 전-mRNA의 SCLC(소세포 폐암) 관련 대체 스플라이싱 연구; (ii) 잠재적인 암 치료 양식으로서의 hTERT 대체 스플라이싱 조절.

마카로프 박사는 소련 레닌그라드에서 태어나고 자랐으며, 1980년에 레닌그라드 공과대학 생물물리학과를 졸업했습니다. 그는 1986년에 단백질 생합성의 분자적 메커니즘을 연구하여 소련 레닌그라드 핵물리학 연구소 분자 및 방사선 생물물리학과에서 분자생물학 박사 학위를 취득했습니다. 철의 장막이 걷히자 그는 해외로 갈 기회를 얻었고, 1990년부터 1993년까지 3년 동안 미국에서 일했습니다(워싱턴 대학교, 세인트루이스, UC 데이비스). 그곳에서 그는 박테리아의 RNA 처리에 대한 연구를 계속했습니다. 1993년에 그는 유럽으로 이사하여 프랑스 파리의 에콜 노르말 쉬페리외르에서 일하기 시작했으며, 그곳에서 번역 개시의 효율성을 연구했습니다. 그 시점에서 그는 원핵생물 번역 연구에서 얻은 실험적 경험을 진핵생물 유전자 발현의 더 복잡하고 빠르게 발전하는 영역에 적용하는 것을 생각하기 시작했습니다. 따라서 1994년부터 그는 pre-mRNA 스플라이싱 분야에서 연구 관심사를 추구했습니다. 1997년, 마카로프 박사는 RNA 처리 분야에서 가장 큰 연구실 중 하나인 독일의 라인하르트 뤼르만 연구실에 합류할 수 있는 희귀한 기회를 얻었습니다. 그곳에서는 작은 핵 리보핵단백질 입자의 분리에 대한 선구적인 연구가 진행 중이었습니다. 그의 연구는 2005년까지 뤼르만 연구실에서 계속되었고, 그의 연구의 중점은 스플라이소좀의 정제 및 특성화에 있었습니다. 2007년, 마카로프 박사는 웨스트 런던 브루넬 대학교 생명과학부의 강사로 임명되었고, 현재 그의 연구는 질병 관련 대체 스플라이싱에 집중되어 있습니다.

Lieb 박사는 생물학과와 Carolina Center for Genome Sciences의 준교수입니다. 그의 연구실의 프로젝트는 DNA 패키징, 전사 인자 타겟팅, 유전자 발현 간의 관계를 이해한다는 과학적 목표로 통합되어 있습니다. 그들은 세 가지 생물학적 시스템을 사용합니다. S. cerevisiae(제빵 효모)는 기본적인 분자 메커니즘을 다루고, C. elegans는 간단한 다세포 생물에서 이러한 메커니즘의 중요성을 테스트하고, (3) 세포주와 임상 샘플을 사용하여 인간 발달 및 질병에서 크로마틴 기능을 직접 조사합니다. 실험은 도쿄 대학에서 대학원생으로 교육을 받은 박사후 연구원 Kohta Ikegami 박사가 수행합니다.

Misteli 박사와 그의 팀은 프로게리아에 대한 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그의 그룹의 연구는 매우 구체적인 분자 도구를 사용하여 프로게린 단백질의 생성을 방해하고 환자 세포에서 프로게린의 해로운 효과를 상쇄하는 새로운 소분자를 찾는 데 중점을 두고 있습니다. 이러한 노력은 프로게리아 세포에 대한 자세한 세포 생물학적 이해로 이어지고 프로게리아에 대한 분자 기반 치료법에 더 가까이 다가갈 것입니다.

Misteli 박사는 National Cancer Institute의 수석 연구원으로, Cell Biology of Genomes Group과 NCI Cellular Screening Initiative를 이끌고 있습니다. 그는 NCI Center for Excellence in Chromosome Biology의 일원입니다. Misteli 박사는 살아있는 세포의 유전자 기능을 분석하는 기술을 개척했으며, 그의 연구는 게놈 기능에 대한 근본적인 통찰력을 제공했습니다. Misteli 박사는 그의 연구에 대해 수많은 국내 및 국제 상을 수상했으며, 수많은 자문 및 편집 기능을 담당하고 있습니다.

iPS 세포 또는 유도 다능성 줄기 세포는 실험실에서 쉽게 얻고 성장시킬 수 있는 성숙한 세포 유형으로 시작한 세포이며, 세포의 유전적 기계에 신호를 보내 미성숙 줄기 세포로 바꾸는 생화학적 "신호"로 처리됩니다. 그런 다음 이러한 줄기 세포는 다시 한 번 성숙하도록 추가적인 생화학적 "신호"를 받지만 원래 세포 유형으로는 성숙하지 않습니다. 예를 들어, 피부 세포(성숙)는 먼저 줄기 세포(미성숙)로 전환된 다음 혈관 세포(성숙)로 전환될 수 있습니다. 이 최첨단 기술은 연구를 위해 프로게리아가 있는 어린이의 살아있는 인간 혈관, 심장 및 뼈 세포를 얻을 수 없는 프로게리아 연구에 매우 중요합니다. PRF 세포 및 조직 은행에서 쉽게 성장시킨 프로게리아 피부 세포를 가져와 프로게리아 혈관 세포를 만들 수 있는 능력을 통해 완전히 새로운 방식으로 프로게리아의 심장 질환을 연구할 수 있습니다.

이러한 세포는 기초 연구 및 약물 개발을 위해 Progeria 연구 커뮤니티 구성원에게 은행 및 배포하는 데 가치가 있을 것입니다. 스탠포드 박사는 Progeria에서 심각하게 고갈되는 Progeria 혈관 질환 줄기 세포(VSMC)를 모델링하기 위해 여러 Progeria iPS 세포를 개발할 것입니다.

스탠포드 박사는 캐나다 줄기세포 생체공학 및 기능 유전체학 연구 위원장이며, 토론토 대학교 생체재료 및 생체의학 공학 연구소의 준교수 겸 부소장입니다. 그는 또한 온타리오 인간 iPS 세포 시설의 공동 과학 책임자입니다. 그의 연구실은 줄기세포 생물학, 조직 공학 및 마우스 돌연변이 유발 및 환자 특정 iPS 세포를 사용한 인간 질병 모델링의 기초 및 응용 연구에 중점을 두고 있습니다.

Tolar 박사의 연구실은 중간엽 줄기 세포를 이용한 이종 세포 치료가 프로게리아 마우스 모델에서 생존 기간을 연장할 수 있음을 보여주었으며, 세포 치료가 프로게리아를 앓고 있는 어린이에게 유익할 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 어린이들은 비정상적인 DNA 복구를 가지고 있으며, 따라서 비혈연 기증자의 세포 이식에 필요한 화학방사선 요법으로 인해 심각한 독성을 경험할 것으로 예상됩니다. 따라서 Tolar 박사는 프로게리아 어린이에게서 직접 유전자 교정 세포를 개발하여 프로게리아 환자의 iPS 세포라는 새로운 개념과 아연 손가락 뉴클레아제를 매개로 하는 유전자 교정을 위한 새로운 기술을 결합하여 이러한 독성을 제한할 것입니다. 이런 방식으로 그는 프로게리아를 앓고 있는 어린이의 확실한 치료법으로 iPS 세포의 자손 세포 유형을 이용한 보다 안전한 줄기 세포 유전자 치료의 임상적 전환을 위한 플랫폼을 구축하는 것을 목표로 합니다.

톨라 박사는 미네소타 대학 소아 혈액학-종양학과 및 소아 혈액 및 골수 이식과의 조교수이자 주치의입니다. 톨라 박사의 연구는 골수 유래 줄기 세포와 유전자 치료를 사용하여 유전 질환을 교정하고 혈액 및 골수 이식의 결과를 개선하는 데 중점을 두고 있습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 구조적 핵 라민 단백질인 프로게린의 돌연변이 형태가 핵막과 비정상적으로 결합되어 발생합니다. 그러나 이러한 결합 증가의 본질은 아직 결정되지 않았습니다. 이 프로젝트에서 Dahl 박사와 그녀의 협력자들은 정제된 단백질과 정제된 막을 사용하여 정상 라민 A와 프로게린의 막 결합의 차이를 정량화할 것입니다. 이 시스템을 사용하면 단백질-막 상호 작용의 강도를 정확하게 정량화하고 막이 단백질과 접촉할 때 겪는 물리적 변화를 결정하고 계면에서 단백질 방향을 검사할 수 있습니다. 또한 이 정제된 시스템을 사용하면 막 구성 및 용액 전하와 같은 다양한 변수를 조작할 수 있습니다. 검토할 가설 중 일부는 프로게린 대 네이티브 라민 A에 유지되는 지질 꼬리와 전하 클러스터의 역할과 막 상호 작용에 미치는 영향입니다.

크리스 노엘 달 교수는 카네기 멜론 대학교의 화학 공학과 생물 의학 공학과에서 조교수로 재직하고 있습니다. 그녀는 펜실베이니아 대학교에서 화학 공학으로 박사 학위를 취득했고 존스 홉킨스 의대 세포 생물학과에서 박사후 펠로우십을 받았습니다. 달 박사의 그룹은 분자 수준에서 다세포 수준까지 핵의 기계적 특성에 초점을 맞춥니다. HGPS는 돌연변이와 분자적 재조직이 독특한 핵 기계적 특성으로 이어지는 여러 질병 유형 중 하나입니다.

핵막의 주요 구성 요소인 라민 A는 핵막 막에 구조적 가소성을 제공하고, 크로마틴에 대한 부착 부위를 제공하며, 막에서 핵 모공 복합체를 구성합니다. 이러한 배열을 감안하여, 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)에서 관찰되는 핵막의 결함이 핵 모공 복합체의 구조와 기능에 어떤 영향을 미치는지 탐구하고 있습니다. 이러한 연구는 핵 구조의 변화가 수송 기반 메커니즘을 통해 HGPS에서 유전자 발현의 변화에 어떻게 기여하는지에 대한 통찰력을 제공하도록 설계되었습니다.

Paschal 박사는 University of Virginia School of Medicine에서 생화학 및 분자 유전학 부교수로 재직 중이며, Center for Cell Signaling과 UVA Cancer Center의 멤버입니다. Paschal 박사는 세포 내 수송을 담당하는 경로에 오랫동안 관심을 가져왔습니다.

“Hutchinson-Gilford Progeria 증후군에서 내피 기능 장애 및 동맥경화 가속의 병리생물학”

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 다양한 방식으로 여러 장기 시스템에 영향을 미치지만, 아마도 가장 심각한 증상은 심혈관계에 있을 것입니다. 심혈관계에서는 비정상적으로 심각하고 가속화된 형태의 죽상경화증이 발생하여 어린 나이에 치명적인 심장마비나 뇌졸중을 유발합니다. 심장과 혈관은 혈관 내피 세포(EC)로 구성된 투명하고 단세포 두께의 막으로 둘러싸여 있으며, 이는 일반적으로 자연의 혈액 용기를 형성합니다. 이 중요한 내벽의 병리학적 변화는 총칭하여 "내피 기능 장애"라고 하며, 현재 죽상경화증과 같은 혈관 질환의 발병에 중요한 것으로 인식되고 있습니다. 제안된 연구의 목적은 HGPS의 세포 핵에 축적되는 돌연변이 단백질 프로게린이 EC의 구조와 기능에 어떻게 영향을 미쳐 잠재적으로 내피 기능 장애를 유발하는지 확인하는 것입니다. 이 질문을 탐구하기 위해 우리는 시험관내 돌연변이 단백질인 프로게린이 배양된 인간 EC에서 발현되는 모델 시스템을 개발하고, 고처리량 게놈 분석과 분자 구조-기능 연구를 결합하여 병리학적 결과를 탐구하기 시작했습니다. 우리의 예비 데이터에 따르면 인간 EC에서 프로게린이 축적되면 핵 구조가 현저히 변하고, 중요하게도 내피 기능 장애의 다양한 분자적 증상이 나타납니다. 후자에는 죽상경화증 발병과 관련이 있는 것으로 나타난 백혈구 접착 분자와 가용성 매개체의 발현이 포함됩니다. 우리의 연구는 HGPS의 혈관 병리에 대한 기전적 통찰력을 제공하고, 효과적인 치료를 위한 새로운 전략으로 이어질 것으로 기대합니다.

Gimbrone 박사는 하버드 의대(HMS)의 병리학 교수이자 브리검 앤 위민스 병원(BWH)의 병리학과 학과장입니다. 그는 또한 BWH 혈관 생물학 우수 센터의 이사입니다. 그는 미국 국립 과학 아카데미(USA), 의학 연구소, 미국 예술 과학 아카데미의 선출 회원입니다. 그의 연구실은 혈관 내피 세포와 죽상 경화증과 같은 심혈관 질환에서의 역할을 연구하는 데 전념합니다. Garcia-Cardena 박사는 HMS의 병리학 조교수이며 혈관 생물학 우수 센터의 시스템 생물학 연구실 소장입니다. Yap 박사는 Gimbrone 박사 연구실의 박사후 연구원입니다.

세포외 기질(ECM)은 세포를 둘러싸고 구조적 지지대와 세포가 이웃 세포와 소통하는 수단 역할을 하는 분자로 구성됩니다. 죽상경화증이 진행되는 동안 이러한 분자는 변화하여 플라그의 발달을 촉진하는데, 대부분의 인간에게 이 과정은 수십 년이 걸립니다. 허친슨 길포드 프로게리아 증후군(HGPS)에서 이 과정은 급격히 가속화되고 ECM의 특정 변화는 완전히 이해되지 않았습니다. 따라서 우리는 HGPS 유전자가 죽상경화증 플라그 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 프로테오글리칸이라는 ECM 분자 그룹의 변화에 미치는 영향을 연구할 것을 제안합니다. 이를 위해 우리는 NIH의 프랜시스 콜린스 박사 연구실에서 개발한 혈관 질환을 일으키는 HGPS의 마우스 모델을 연구할 것입니다. 이 마우스를 사용한 이전 연구에서는 주요 동맥의 질병 부위에 프로테오글리칸이 풍부한 ECM이 축적되는 것을 보여주었습니다. 고지방 식단을 섭취한 이 쥐의 혈관에서 프로테오글리칸을 연구하는 것 외에도, 혈관에서 세포를 채취하여 페트리 접시에서 배양할 것입니다. 이를 통해 HGPS 유전자가 혈관 평활근 세포 ECM에 미치는 특정 효과를 보다 자세히 조사할 수 있을 것입니다. 워싱턴 대학교 병리학과 박사 과정생인 Ingrid Harten이 Wight 박사와 함께 이 프로젝트를 진행할 예정입니다. 이러한 연구는 HGPS에서 발견되는 돌연변이 형태의 라민 A가 HGPS가 있는 어린이의 동맥경화증이 가속화되는 방식으로 프로테오글리칸 발현을 조절할 수 있는 가능한 방법을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

Wight 박사는 Virginia Mason의 Benaroya Research Institute에서 연구원으로 재직 중이며, 1988년부터 2000년까지 University of Washington에서 병리학 제휴 교수로 재직했습니다. 그는 1972년 University of New Hampshire에서 박사 학위를 받았습니다. 그는 American Heart Established Investigatorship의 과거 수상자이며, NIH와 AHA 연구 섹션에서 근무했으며, 현재 4개의 과학 저널 편집 위원회에 있습니다. Wight 박사의 연구 프로그램은 결합 조직의 세포 생물학과 병리학에 중점을 두고 있습니다. 특정 관심사로는 세포-세포외 기질 상호 작용이 있으며, 특히 심혈관 질환과 관련하여 세포 행동 조절에서 프로테오글리칸과 관련 분자의 역할에 중점을 두고 있습니다.

HGPS는 라민 A를 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 일반적으로 라민 A는 지질(파네실)과 카르복실 메틸기가 추가되는 것을 포함하여 C-말단에 일시적인 일련의 생화학적 변형을 겪습니다. 궁극적으로 변형된 C-말단 꼬리가 절단되어 최종 형태의 라민 A가 생성됩니다. HGPS를 유발하는 돌연변이는 꼬리의 절단을 방지하여 프로게린이라고 하는 영구적으로 파네실화되고 메틸화된 라민 A 형태를 생성합니다. 여러 연구에 따르면 약물(파네실 전이효소 억제제; FTI)로 라민 A에 파네실 지질이 추가되는 것을 차단하면 프로게리아에 대한 치료 전략을 제공할 수 있다고 합니다. 이 제안에서 우리는 카르복실 메틸기의 영구적인 유지가 프로게린의 독성 세포 효과에 기여할 가능성도 조사할 것입니다. 그렇다면 카르복실 메틸화를 억제하는 약물도 프로게리아에 대한 잠재적인 치료 옵션으로 고려될 수 있습니다. 또한, 우리는 프로게린이 라민 A의 영구적으로 파네실화된 친척인 라민 B를 모방하여 핵막에서 라민 B 결합 파트너를 놓고 경쟁할 가능성을 조사할 것입니다.

Barrowman 박사는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포 생물학과에서 박사후 연구원으로 일하고 있으며, Michaelis 박사의 연구실에서 일하고 있습니다. Michaelis 박사는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포 생물학과 교수로, farnesylated 단백질을 변형하는 세포 기계에 대한 장기적인 관심을 가지고 있습니다. 그녀의 연구실은 farnesyl transferase inhibitors(FTI)를 사용하여 progerin의 독성 세포 효과를 억제하는 잠재적 이점을 문서화하는 데 중요한 기여를 했습니다.

저우 박사는 홍콩 대학교 생화학과 의학부의 준교수이며 카롤린스카 연구소에서 의학 생화학 박사 학위를 취득했으며, 연구소의 의학 생화학 및 생물물리학과에서 박사후 과정을 이수했습니다.HI 그룹의 주요 연구 초점은 라미노병 기반 조기 노화의 분자 메커니즘입니다.스페인과 스웨덴의 그룹과 협력하여 HGPS의 마우스 모델로 사용할 Zmpste24 결핍 마우스를 만들었습니다.그들은 HGPS에서 발견되는 미가공된 프리라민 A와 절단된 프리라민 A가 손상된 DNA에 대한 체크포인트 반응/복구 단백질의 모집을 손상시켜 결함이 있는 DNA 복구로 이어지고, 이는 결국 가속된 노화에 기여한다는 것을 발견했습니다.현재 그들은 줄기 세포가 HGPS에 영향을 받는지 조사하고 있으며, 골수 이식이 조기 노화 표현형을 적어도 부분적으로 구제할 수 있는지 마우스에서 테스트하고 있습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 단백질 프리라민 A를 인코딩하는 유전자의 새로운 돌연변이에서 발생합니다. 일반적으로 프리라민 A는 일련의 생화학적 변형을 겪어 핵막이라고 하는 핵의 구조의 일부를 형성할 수 있습니다. HGPS에서 형성된 돌연변이 프리라민 A(프로게린이라고 함)는 이러한 생화학적 변형의 마지막 부분에서 결함이 있어 파네실이라고 하는 지질 그룹을 갖는 중간 분자가 축적됩니다. 이 지질을 갖는 버전의 프로게린 형성을 차단하는 FTI라고 하는 화합물은 HGPS 치료에 치료적 용도로 사용될 수 있다고 가정되었습니다. 이 제안서에서는 프로게린이 파네실을 첨가한 것, 특히 인산염을 첨가한 것에 이차적인 분자 구조의 새로운 특징을 보인다는 가설에 대한 검정을 설명합니다. 이 가설은 FTI가 이러한 가정된 인산염 첨가에 미치는 영향과 마찬가지로 검정될 것입니다.

Sinensky 박사는 East Tennessee State University의 Quillen College of Medicine에서 생화학 및 분자생물학과의 교수이자 학과장입니다. 1987년에서 1994년 사이에 그의 연구실은 당시 University of Colorado Health Sciences Center에 위치했으며, prelamin A의 farnesylation이 발생했으며 이는 분자의 단백질 분해 성숙 경로의 첫 단계임을 입증했습니다. 이 연구는 콜레스테롤 생합성 조절 메커니즘을 이해하기 위한 노력에서 비롯되었으며, 이는 또한 우리 연구 프로그램의 중요한 부분이었습니다. 1995년 TN으로 이전한 이후 그의 주요 연구 관심사는 prelamin A 처리 경로의 시험관 내 재구성이었습니다.

허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)은 라민 A/C를 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. Lammerding 박사는 최근 라민 A/C가 결핍된 세포는 기계적으로 더 취약하고 기계적 자극에 대한 반응으로 세포 사망이 증가하고 보호 세포 신호가 감소한다는 것을 입증했습니다. 혈류와 혈관 확장에 대한 비정상적인 기계적 민감성으로 인해 혈관이 HGPS의 주요 사망 원인인 죽상경화증에 더 취약해질 수 있습니다. 또한 기계적 스트레스에 대한 민감성이 증가하면 HGPS 환자에서 보이는 뼈와 근육 이상에도 영향을 미칠 수 있습니다. 이 프로젝트에서 Lammerding 박사는 허친슨-길포드 프로게리아 증후군 환자의 세포가 기계적 자극으로 인한 손상에 더 취약한지 평가하기 위한 일련의 실험을 수행할 것입니다. 또한, Lammerding 박사의 실험은 HGPS에 대한 유망한 신약인 파네실-트랜스퍼라제 억제제(FTI)를 이용한 치료가 HGPS 세포의 기계적 결함을 역전시키고, 이를 통해 일부 조직 특이적 질병 표현형을 역전시킬 수 있는지 테스트할 것입니다.

Lammerding 박사는 Brigham and Women's Hospital의 의학과에서 근무하는 Harvard Medical School의 강사입니다. 그의 관심 분야는 세포 내 생체 역학과 기계적 자극에 대한 세포 신호 전달 반응입니다. 특히 그는 라민과 같은 핵막 단백질의 돌연변이가 어떻게 세포를 기계적 스트레스에 더 민감하게 만들고 기계적 전달 신호 전달에 영향을 미칠 수 있는지에 초점을 맞추고 있습니다. 이 작업에서 얻은 통찰력은 Emery-Dreifuss 근이영양증, HGPS 및 가족성 부분 지방이영양증을 포함한 다양한 질병 그룹인 라미노병의 분자적 메커니즘을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

2006년 6월: Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD에게
HGPS에 대한 분자 치료 접근법은 전 mRNA 스플라이싱 교정을 통해

Misteli 박사와 그의 팀은 프로게리아에 대한 새로운 치료 전략을 개발하고 있습니다. 그의 그룹의 연구는 매우 구체적인 분자 도구를 사용하여 프로게린 단백질의 생성을 방해하고 환자 세포에서 프로게린 단백질의 해로운 효과를 상쇄하는 새로운 소분자를 찾는 데 중점을 두고 있습니다. 이러한 노력은 프로게리아 세포에 대한 자세한 세포 생물학적 이해로 이어지고 프로게리아에 대한 분자 기반 치료법에 더 가까이 다가갈 것입니다.

Misteli 박사는 National Cancer Institute의 수석 연구원으로, Cell Biology of Genomes Group을 이끌고 있습니다. 그는 NCI Center for Excellence in Chromosome Biology의 일원입니다. Misteli 박사는 살아있는 세포의 유전자 기능을 분석하는 기술을 개척했으며, 그의 연구는 게놈 기능에 대한 근본적인 통찰력을 제공했습니다. Misteli 박사는 그의 연구에 대해 수많은 국내 및 국제 상을 수상했으며, 수많은 자문 및 편집 기능을 담당하고 있습니다.

코마이 박사는 돌연변이 라민 A 단백질 프로게린(조로증을 유발함)의 발현이 핵 내 라민 A 함유 복합체의 구성과 기능의 변화로 인해 조기 노화와 심장병을 초래한다고 가설을 세웠습니다. 이 가설을 검증하기 위해 그는 라민 A와 프로게린과 차별적으로 상호 작용하는 세포 요인을 식별하고자 할 것입니다. 이러한 연구는 세포 수준에서 치료법을 개발하기 위해 노력하면서 조로증의 분자적 결함에 대한 중요한 정보를 제공할 것입니다.

코마이 박사는 USC 케크 의대의 분자 미생물학 및 면역학과 조교수이며, 케크 의대의 유전의학 연구소, 노리스 종합 암 센터, 간 질환 연구 센터의 회원입니다.

2년 전 프로게리아 유전자 돌연변이가 발견된 이래로, 여러 연구실에서 프로게리아에서 생성되는 "나쁜" 라민 A(프로게린)를 생성하는 마우스를 만들기 위한 노력이 진행되었습니다. 퐁 박사와 그의 동료들은 이를 수행하는 데 성공했으며, 이제 마우스 프로게린이 세포의 성장 및 대사 특성, 전체 동물의 죽상경화증, 뼈 이상 및 지방 이상증의 발달에 미치는 영향을 조사하고, 마지막으로 현재 프로게리아 치료의 주요 후보인 파네실 전이효소 억제제로 모든 이상을 역전시킬 수 있는지 테스트할 것입니다.

Fong 박사는 UCLA의 조교수이며, 2005년 5월 PRF 수혜자인 Stephen Young 박사와 힘을 합쳐 이 중요한 과학적, 의학적 문제를 해결하고 있습니다.

Djabali 박사는 Hutchinson Gilford Progeria 증후군의 유전적 결함과 수많은 중요한 결합 파트너의 직접적인 관계를 입증하여 Progeria 질병의 생물학적 기반을 특성화하는 것을 목표로 하는 흥미로운 일련의 실험을 수행할 것입니다. 이 연구는 잠재적인 치료법으로 이어지는 데 필요한 기본 데이터를 제공할 것입니다.

Djabali 박사는 컬럼비아 대학교 의대 피부과 조교수입니다. 그녀는 유전 관련 질병의 분자 유전학 연구와 분자 생물학, 세포 생물학, 생화학 및 프로테오믹스 분야에 참여했습니다.

골드먼 박사와 슈마커 박사는 프로게리아 유전자 돌연변이가 핵 기능을 변화시켜 프로게리아가 있는 어린이에게 나타나는 조기 노화 효과를 유발하는 분자적 기초를 결정하고자 합니다. 이를 통해 어린이의 연령 관련 장애에 대한 기본적인 메커니즘을 밝혀낼 수 있으며, 이는 질병의 진행을 막는 방법을 결정하는 데 중요한 정보입니다.

Stephen Walter Ranson Northwestern University Medical School의 세포 및 분자 생물학 교수 겸 학과장인 Dr. Goldman의 연구는 세포 주기 동안 핵 라민의 역학에 초점을 맞추고 구조와 기능 간의 관계를 조사했습니다. 그는 세포 기능 및 상호 작용에 대한 분자적 접근의 NIH 회원이며 Juvenile Diabetes Foundation의 인간 배아줄기세포 자문 위원회에서 활동합니다. 그는 매사추세츠주 우즈홀의 해양 생물학 연구소에서 세포 및 분자 생물학 강사 및 책임자로 일했습니다.

슈마커 박사는 노스웨스턴의 세포 및 분자 생물학 박사후 연구원이며, 2001년부터 골드먼 박사와 함께 핵 라민을 연구해 왔습니다.

영 박사는 J. David Gladstone Institutes의 수석 연구원, UCSF의 의학 교수, 샌프란시스코 종합병원의 심장내과 전문의입니다. 영 박사는 제안된 모든 연구의 수행을 지휘하고 감독할 것입니다. 영 박사는 생물의학 연구에서 유전자 변형 마우스를 사용하는 데 경험이 있습니다. 그의 연구 그룹은 50개 이상의 형질 전환 마우스 계통과 20개 이상의 유전자 표적 마우스를 생성하여 조사했습니다. 최근 몇 년 동안 영 박사는 번역 후 단백질 변형, 특히 이소프레닐화 후 처리 단계를 연구했습니다. 지난 몇 년 동안 그의 연구실은 파네실트랜스퍼라제, Zmpste24, Icmt, Rce1 및 프레닐시스테인 리아제에 대한 녹아웃 마우스를 생성했습니다.

Mallampalli 박사는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포생물학과에서 박사후 연구원으로 재직 중이며, Michaelis 박사는 Johns Hopkins School of Medicine의 세포생물학 생물물리학 교수입니다.

글로버 박사는 미시간 대학교 인간 유전학과 교수로, 인간 유전 질환과 염색체 불안정성의 분자적 기초에 대한 연구 관심사를 가지고 있습니다. 그는 120개 이상의 연구 출판물과 책 장의 저자입니다. 그의 연구실은 취약한 부위의 염색체 불안정성에 대해 광범위하게 연구했으며, 많은 인간 질병 유전자를 식별하고 복제했으며, 가장 최근에는 유전성 림프부종을 담당하는 유전자를 식별하고 복제했으며, 허친슨-길포드 프로게리아를 담당하는 라민 A 유전자의 식별에 협력했습니다.

Lemire 박사는 Tufts University의 조교수이며 최근 HGPS에서 데코린의 역할에 대한 연구를 지원하는 NIH 자금 지원 보조금을 받았습니다.

브라운 박사는 뉴욕 주립 기초 연구소의 인간 유전학과 위원장이자 조지 A. 저비스 클리닉의 책임자입니다. 그는 프로게리아에 대한 세계적인 전문가로, 지난 25년 동안 이 증후군을 연구했습니다. 그는 여러 프로게리아 세포주에 대한 세포 은행과 연구를 통해 프로게리아에서 LMNA 돌연변이를 최종적으로 식별하는 데 기여했습니다.

프로젝트 설명: 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)의 정확한 진단에는 신뢰할 수 있는 마커가 필요합니다. 우리는 글리안 검출을 사용하여 gp200을 설명하고 배양된 섬유아세포에서 HGPS 마커에 대한 우수한 후보인 주요 과발현 전사본을 식별했습니다. 이 1년 프로젝트를 통해 프로테오믹스를 사용하여 gp200을 식별하고 실시간 RT-PCR 방법을 사용하여 주요 전사 후보 마커 hgpg200을 검사할 수 있습니다. 우리는 게시된 gp200 분석의 민감도를 개선하고 특정 전사본 분석의 유용성을 확장하며 마커 감지를 용이하게 하는 민감한 분석법을 개발할 것입니다.

이 연구는 HGPS를 앓고 있는 어린이에게 중요합니다. (1) 조기에 정확한 진단을 도울 것입니다. (2) 이 프로젝트는 프로테오믹스와 마이크로어레이/실시간 RT-PCR 도구의 조합이 HGPS의 분자적 특징을 탐구하는 데 사용된 최초의 사례입니다. (3) HGPS를 구별하는 핵심 분자를 식별할 것입니다. 이를 식별하면 HGPS의 분자 생물학 및 생화학에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. (4) 1년차 말까지 현재 보조금을 넘어서서 부드러운 면봉으로 채취한 소량의 생검 샘플과 협측 세포에서 신뢰할 수 있게 고려될 수 있는 검정을 제공할 것으로 기대합니다.

약력 개요: Tony Weiss는 시드니 대학교 분자 생명공학 프로그램 창립 의장, 시드니 대학교 분자 및 미생물 생명과학부 생화학 부교수, Royal Prince Alfred Hospital 분자 및 임상 유전학 명예 방문 과학자, 싱가포르 국립대학교 방문 교수입니다. Tony는 Roslyn Flora Goulston Prize와 Australian Postgraduate Research Award를 수상한 후 ARC 박사후 연구원이 되었고, 그 후 미국으로 이주하여 NIH Fogarty International Fellow가 되었습니다. 그는 호주로 돌아와 시드니 대학교에서 교수직을 맡기 전에 Stanford University에서 Fulbright Fellowship을 포함한 추가 상을 수상했습니다. 그는 두 번이나 Thomas and Ethel Mary Ewing Scholar였으며, LTK에서 연구를 수행하기 위해 Royal Society Exchange Scholar가 되었습니다. 토니는 생화학 및 분자생물학 분야에 대한 뛰어난 기여로 호주 생화학 및 분자생물학 협회로부터 인정을 받았으며 Amersham Pharmacia Biotechnology Medal을 수상했습니다. 그는 또한 지난 2년 동안 호주에서 수행된 생물학, 화학, 지질학 또는 물리학 분야에서 가장 뛰어난 독창적인 연구 작업에 수여되는 David Syme Research Prize and Medal을 수상했습니다.

연구 프로젝트의 목표는 Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome(HGPS)의 원인이 되는 돌연변이 유전자를 식별하는 것입니다. 또 다른 프로게로이드 증후군인 베르너 증후군의 유전자는 최근 여러 대가족에 대한 유전학 연구를 통해 식별되었습니다. 안타깝게도 이 방법은 HGPS의 경우 사용할 수 없습니다. HGPS 혈통이 긴 가족이 없기 때문입니다. Sedivy 박사와 그의 공동 연구자인 Frank Rothman 박사는 대신 HGPS 환자로부터 얻은 세포에 대한 유전학 연구를 통해 HGPS 유전자를 식별하는 것을 제안했습니다. 이 방법은 생명공학의 두 가지 최근 발전을 활용할 것입니다. 첫째, 고밀도 cDNA 또는 올리고뉴클레오타이드 마이크로어레이(일반적으로 "유전자 칩"이라고 함)는 한 번에 여러 유전자를 연구할 수 있게 해줍니다. 둘째, 유전 정보를 세포 간에 매우 효율적으로 전달할 수 있게 해주는 레트로바이러스 벡터 시스템입니다. 연구자들은 먼저 HGPS 세포와 정상 세포를 차별화하는 유전자 발현 패턴을 식별하려고 시도한 다음, 레트로바이러스 벡터 기술을 사용하여 HGPS 세포를 "치료"할 수 있는 정상 세포에서 유전자(또는 유전자들)를 검색할 것입니다.

존 M. 세디비는 브라운 대학교 분자생물학, 세포생물학 및 생화학과의 생물학 및 의학 교수입니다. 1978년 토론토 대학교에서 학부 과정을 마친 후 1984년 하버드 대학교에서 미생물학 및 분자유전학으로 박사 학위를 받았습니다. 매사추세츠 공과대학교에서 노벨상 수상자 필립 샤프의 연구실에서 체세포 유전학으로 4년간 박사후 과정을 수료한 후 1988년 예일 대학교 교수진에서 독립 연구 경력을 시작했습니다. 그는 1990년 대통령 젊은 연구원으로 지명되었고 1991년 앤드류 멜론 상을 수상했습니다.

그는 1996년 브라운 대학교로 옮겨 유전학을 가르치고 기본 암 생물학과 인간 세포 및 조직의 노화 메커니즘을 연구하는 연구 그룹을 감독합니다. 그는 국립보건원과 미국암협회의 수많은 동료 검토 위원회에서 활동했으며 계속 활동하고 있습니다. 그의 연구실은 국립보건원에서 지속적으로 자금을 지원받았으며 동료 검토 저널에 생산적인 출판 기록을 유지해 왔습니다. 2000년 존 세디비는 현재 브라운 대학교에 설립 중인 유전학 및 유전체학 센터의 지명 이사로 임명되었습니다.

Frank G. Rothman, 박사, 공동 연구자

Frank G. Rothman은 브라운 대학교의 생물학 교수이자 명예 교무처장입니다. 그는 1955년 하버드 대학교에서 화학 박사 학위를 받았습니다. 그는 미 육군에서 2년간 복무한 후 1957년부터 1961년까지 MIT에서 박사후 연구원이자 분자 유전학 준회원이었습니다. 1961년부터 1997년 은퇴할 때까지 그는 브라운 대학교의 생물학 교수였습니다. 그는 모든 수준에서 생화학, 유전학 및 분자 생물학을 가르쳤습니다. 미생물의 유전자 발현에 대한 그의 연구는 1961년부터 1984년까지 국가 과학 재단에서 지속적으로 자금을 지원받았습니다. 그는 1984년부터 1990년까지 생물학 학장을, 1990년부터 1995년까지 대학교 교무처장을 역임했습니다. 1980년대 후반에 그는 선충류인 Caenorhabditis elegans의 노화에 대한 연구를 수행했습니다. 그는 1988년과 1996년에 노화 생물학 과목을 가르쳤습니다. 명예교수로서 그는 프로게리아에 초점을 맞춘 노화 생물학에 대한 공동 연구에 참여했습니다."

궁극적인 목표는 HGPS를 담당하는 기본적인 결함을 이해하는 것입니다. 이 프로젝트에서 우리는 HGPS 세포의 게놈 유지에 대한 구체적인 측면을 살펴볼 것입니다. 우리는 텔로미어 역학, 자발적 돌연변이율, DNA 복구의 구체적인 효과라는 세 가지 영역에 집중할 것입니다. 우리는 텔로머라제 발현을 엄격하게 제어할 수 있도록 수정된 hTERT(텔로머라제 촉매 서브유닛)를 발현하는 레트로바이러스로 세포를 감염시켜 HGPS 섬유아세포의 텔로미어 분해율을 정량적으로 측정할 것입니다. 또한, DNA 유지를 검사하여 많은 조기 노화 증후군과 마찬가지로 HGPS가 DNA 복구 또는 복제에 결함이 있는지 확인합니다. 연구에는 HGPS 섬유아세포의 기저 p53 수치 검사, 병변 특이 항체를 사용하여 특정 DNA 병변을 복구하는 HGPS 섬유아세포의 능력, HGPS 섬유아세포의 자발적 돌연변이율 검사가 포함됩니다. 많은 연구에 텔로머라제 불멸화 섬유아세포 세포주가 포함되어 HGPS 섬유아세포의 조기 노화로 인한 효과를 측정하지 않고도 실험을 수행할 수 있습니다. 제안된 연구는 HGPS의 근본적인 결함이 잘못된 게놈 유지 관리 때문인지에 대한 구체적인 답을 제공할 수 있는 잠재력이 있습니다. HGPS와 관련된 세포 표현형을 밝히는 것은 결함이 있는 분자 경로를 결정하고 궁극적으로 질병 유전자를 발견하는 데 귀중한 도구가 될 것입니다.

Thomas W. Glover, Ph.D.: Glover 박사는 미시간 대학교, 앤아버, MI의 인간 유전학과 소아과 교수입니다. 그의 연구 초점은 인간 유전 질환의 분자 유전학과 염색체 불안정성 및 DNA 복구에 대한 연구입니다. 그는 Ehlers-Danlos 증후군의 일반적인 형태인 Menkes 증후군과 유전성 림프부종을 포함한 여러 인간 질병 유전자를 식별하거나 복제하는 데 성공했습니다. 그는 100개가 넘는 심사평가 과학 출판물을 가지고 있으며 지속적인 NIH 보조금 지원을 받았습니다. 그는 여러 편집위원회에서 활동했으며 March of Dimes Birth Defects Foundation과 National Institutes of Health의 보조금 심사자입니다.

영어: 공동 연구자인 Michael W. Glynn, MS는 University of Michigan의 인간 유전학과에 있는 Dr. Glover의 연구실에서 박사 학위를 취득하기 위해 노력하는 대학원생입니다. 그는 후보 자격을 취득했으며 모든 수업과 교육 요건을 마쳤습니다. 인간 유전학과에서 수여하는 학업 우수상인 James V. Neel 상을 수상했습니다. 그는 여러 논문, 한 권의 책 장, 두 개의 특허의 저자입니다. Michael은 University of Connecticut에서 미생물학 석사 학위를 받았습니다. 그는 Dr. Allen Bale의 지도 하에 Yale Medical School의 DNA 진단 연구실을 감독했습니다.

고든 박사는 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS) 환자와 건강한 어린이 사이의 일관된 차이점에 초점을 맞추고 있습니다. HGPS 환자는 소변에서 특정 화합물인 히알루론산(HA) 수치가 훨씬 높습니다. HA는 조직을 유지하는 데 도움이 되기 때문에 생명에 필요하지만 너무 많으면 나쁠 수 있습니다. HA 농도는 노인에게서 증가하고 심장병으로 사망한 사람의 혈관에 쌓이는 플라그는 HA에 젖어 있습니다. HGPS가 있는 어린이는 몸 전체에 동일한 플라그가 있으며, 이것이 심장마비와 뇌졸중을 유발하는 데 중요한 역할을 합니다. HA가 심장병에 기여한다는 생각은 새로운 것이 아니지만 이 분야의 연구는 최근 새로운 분석 도구에 의해 촉진되었습니다. 비교적 미개척된 이 연구 분야에서 고든 박사는 HA 수치가 상승함에 따라 질병이 더 심각해지는지, 그리고 이 화학 물질이 실제로 플라그 형성을 촉진하는지 확인하기 위해 출처까지 증거를 추적하려고 노력하고 있습니다. 이러한 연관성이 확인된다면, HA 수치를 낮춤으로써 허친슨-길포드 프로게리아 증후군과 심혈관 질환을 모두 퇴치하는 치료법으로 이어질 수 있습니다. "이런 아이들을 돕는 치료법은 심혈관 질환과 노화와 관련된 다른 문제를 가진 수백만 명의 사람들을 도울 가능성이 매우 높습니다."라고 고든 박사는 말합니다.

Leslie Beth Gordon 박사는 로드아일랜드 주 프로비던스에 있는 Hasbro Children's Hospital의 소아과 강사이자 매사추세츠 주 보스턴에 있는 Tufts University School of Medicine의 연구원으로 HGPS에 대한 연구를 수행하고 있습니다. 그녀는 1998년 브라운 대학교 의과대학에서 MD, PhD 프로그램을 마쳤고, 의학 프로그램에서 최고 순위인 뛰어난 부문을 달성했으며 Sigma Xi Honor Society의 회원이 되었습니다. 그 전에 그녀는 1991년 브라운 대학교에서 과학 석사 학위를 받았습니다. 그녀는 1986년 뉴햄프셔 대학교에서 예술 학사 학위를 받았습니다.

Gordon 박사는 Tufts University School of Medicine의 해부학 교수인 Bryan P. Toole 박사의 연구실에서 일하고 있습니다. 이 프로젝트를 지원하는 다른 사람들은 Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, Charlene Draleau, RN입니다.