Subventions financées

2023 mars: chez Ricardo Villa-Bellosta, Saint Jacques de Compostelle, Espagne. "Progeria et calcification vasculaire: régime et traitements."

Un domaine de recherche clé du laboratoire du Dr Villa-Bellosta est la calcification excessive du système cardiovasculaire, y compris l'aorte, l'artère coronaire et les valves aortiques, qui détermine en grande partie la mortalité précoce chez les enfants atteints de HGPS. Le mécanisme moléculaire de la calcification vasculaire dans le HGPS a déjà été analysé chez des souris knock-in LmnaG609G/+, qui présentent une carence profonde en pyrophosphate extracellulaire, un inhibiteur endogène clé de la calcification. Dans ce projet, nous visons à déterminer les mécanismes moléculaires qui favorisent ou réduisent la calcification vasculaire et la longévité dans le HGPS, en nous concentrant sur l'importance de nutriments spécifiques consommés quotidiennement. De plus, nous prévoyons d'analyser l'efficacité de deux nouvelles approches thérapeutiques potentielles (qui rétablissent l'homéostasie du pyrophosphate) qui pourraient améliorer la qualité de vie et la longévité des souris et des enfants HGPS. Nous prévoyons d'utiliser des souris knock-in LmnaG609G/+ et des cellules musculaires lisses vasculaires de l'aorte pour analyser l'effet de ces nutriments/traitements sur la calcification vasculaire et la longévité in vivo, seuls ou combinés au FTI-lonafarnib.

Novembre 2022: à Silvia Ortega Gutierrez, Université Complutense, Madrid Espagne
"Réduction des niveaux de progérine par de petites molécules comme nouvelle approche pour traiter la progéria"

Des preuves récentes suggèrent que le facteur le plus important dans l'issue fatale du syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS ou progeria) est l'accumulation de progérine, la forme mutée de la lamine A qui provoque la progeria. Les approches génétiques visant à diminuer les niveaux de progérine soit en interagissant avec son ARN soit en effectuant une correction génique induisent des améliorations significatives du phénotype de la maladie. Dans ce projet, nous aborderons la réduction directe de la progérine par la conception et la synthèse de petites molécules appelées chimères ciblant la protéolyse (PROTAC). Cette classe de composés, développée pour d'autres maladies principalement au cours de la dernière décennie, est capable de se lier spécifiquement à une protéine et de la marquer pour la dégradation protéosomale, réduisant ainsi ses niveaux. A partir d'un hit préalablement identifié dans notre laboratoire, nous réaliserons un programme de chimie médicinale visant à obtenir des composés améliorés en termes d'activité biologique et de paramètres pharmacocinétiques. Le ou les composés optimaux seront évalués pour leur efficacité dans un modèle in vivo de progeria.

Octobre 2022: à Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, France
« Démêler le vieillissement intestinal accéléré dans la physiopathologie HGPS : une approche intégrative »

Le laboratoire du Dr Arbibe a récemment montré que l'inflammation chronique modifie considérablementcontrôle de la qualité de l'épissage du pré-ARNm dans l'intestin, l'une des conséquences étant la production de la protéine progérine. Dans le présent projet, elle explorera l'impact de la toxicité de la progérine sur l'épithélium intestinal, surveiller les effets sur le renouvellement des cellules souches et l'intégrité de la barrière muqueuse. Elle visera également à identifier les signaux environnementaux pro-vieillissement affectant l'épissage de l'ARN dans le HGPS en mettant en œuvre un modèle de souris reporter permettant in vivo suivi de l'événement d'épissage spécifique à la progérine. Dans l'ensemble, ce projet abordera les conséquences de la maladie de la progeria sur l'intégrité de l'intestin, tout en fournissant à la communauté scientifique de nouvelles ressources pour étudier les facteurs spécifiques aux tissus et aux cellules du vieillissement accéléré dans le HGPS.

Janvier 2022: au Dr Karima Djabali, PhD, Université technique de Munich, Munich, Allemagne : "Traitement du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria avec deux médicaments approuvés par la FDA combinés - Lonafarnib et Baricitinib, inhibiteurs spécifiques de la farnésyltransférase et de la kinase JAK1/2 respectivement.

Le projet du Dr Djabali testera dans un modèle murin de HGPS si le traitement avec la combinaison de Lonafarnib et baricitinib, un médicament anti-inflammatoire, retardera le développement des pathologies typiques du HGPS, à savoir les maladies vasculaires, l'atrophie cutanée, l'alopécie et la lipodystrophie. Ses découvertes précédentes établissent un lien entre la voie JAK-STAT et les caractéristiques de l'inflammation et de la maladie cellulaire du HGPS. L'exposition cellulaire du HGPS au baricitinib a amélioré la croissance cellulaire et la fonction mitochondriale, réduit les facteurs pro-inflammatoires, réduit les niveaux de progérine et amélioré l'adipogenèse. De plus, l'administration de baricitinib avec le lonafarnib a amélioré certains phénotypes cellulaires par rapport au lonafarnib seul.

Juillet 2021: à Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milan, Italie.
« Surveillance de la structure et de la fonction du génome lors de traitements pharmacologiques dans le syndrome de Hutchinson Gilford Progeria » 

Le Dr Lanzuolo est un expert dans le domaine de la structure 3D de l'ADN. Son groupe a récemment signalé que la structure tridimensionnelle spécifique à la cellule du génome est maintenue par l'assemblage correct de la lame nucléaire et est rapidement perdue dans la pathogenèse de la progeria. Dans ce projet, elle utilisera des technologies de pointe sur un modèle de souris progérique pour traiter spécifiquement les mécanismes moléculaires qui se déroulent pendant les premières phases de la maladie qui permettent ou accélèrent l'apparition de la pathologie. De plus, elle analysera la récupération fonctionnelle du génome lors des traitements pharmacologiques.

Juillet 2021: à Mario Cordero, Institut de recherche et d'innovation biomédicales de Cadix (INIBICA), Cadix, Espagne.
« Inhibition de l'inflammasome et stratégie polypill dans le traitement du HGPS »

Le projet du Dr Cordero explorera les implications moléculaires du complexe NLRP3-inflammasome dans la physiopathologie de la progeria et étudiera les effets d'un inhibiteur spécifique du NLRP3-inflammasome avec le lonafarnib. Ses découvertes précédentes montrent un rôle possible de NLRP3 et un effet potentiel de son inhibition sur la survie d'un modèle de souris Progeria. Il comparera maintenant un traitement médicamenteux unique lonafarnib avec un inhibiteur spécifique de NLRP3 et un traitement combiné des deux pour déterminer lequel est le plus efficace. Les résultats de ce projet aideront, espérons-le, à accélérer un essai clinique dans la Progeria en utilisant deux composés testés dans des essais de phase 2a sur l'homme avec un bon effet et une bonne tolérance.

Juillet 2020: (date de début août 2020) à Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, «Amélioration de la stabilité chromosomique de petites molécules comme stratégie sénothérapeutique pour le HGPS»

Le projet du Dr Logarinho vise à explorer les effets d'un agoniste à petite molécule de la kinésine-13 Kif2C / MCAK (UMK57) dépolymérisant les microtubules (MT), pour contrer les caractéristiques cellulaires et physiologiques du HGPS. Ses découvertes précédentes classent Kif2C comme un acteur clé à la fois de l'instabilité génomique et chromosomique, qui sont liées de manière causale, et également établies comme les causes principales des syndromes progéroïdes. La stabilisation des chromosomes Progeria au niveau cellulaire vise à améliorer la maladie dans tout le corps.

Janvier 2020: au Dr Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Espagne. "Génération de miniporcs transgéniques Lamin C-Stop (LCS) et CAG-Cre Yucatan pour élever des miniporcs HGPS Yucatan pour des essais précliniques"

Un domaine clé de recherche dans le laboratoire du Dr Andrés est orienté vers la génération de nouveaux modèles animaux de Progeria. Les grands modèles animaux récapitulent les principales caractéristiques de la maladie humaine bien mieux que les modèles murins, ce qui nous permet d'étudier les maladies cardiovasculaires et de tester des thérapies. Le modèle du Dr Andrés améliorera un nouveau modèle minipig de Progeria qui était auparavant financé par PRF. 

Janvier 2020: au Dr Giovanna Lattanzi, PhD, Institut de génétique moléculaire du CNR, Bologne, Italie. «Amélioration de la qualité de vie à Progeria: un premier essai sur le modèle murin LmnaG609G / G609G»

Le Dr Lattanzi abordera la qualité de vie à Progeria, qui est liée à un état inflammatoire chronique. La normalisation de l'état inflammatoire peut aider les patients à faire face aux traitements pharmacologiques; si leur état de santé s'améliore, ils peuvent atteindre une meilleure efficacité et prolonger la durée de vie. Le Dr Lattanzi testera des stratégies de réduction de l'inflammation chronique dans un modèle de souris Progeria, dans le but de transmettre les résultats aux patients.

Janvier 2020: au Dr Bum-Joon Park, PhD, Université nationale de Pusan, République de Corée. «Effet de la progérinine (SLC-D011) et du lonafarnib sur le HGPS: un combiné in vitro et in vivo»

Le Dr Park a mis au point un médicament appelé progérinine qui inhibe la progérine et inhibe la maladie des cellules progeria chez la souris. Le Dr Park va maintenant étudier les effets synergiques de la progérinine avec le lonafarnib. Il comparera un traitement médicamenteux unique (lonafarnib) et un traitement combiné (progérinine et lonafarnib) pour déterminer lequel est le plus efficace. Si l'association médicamenteuse a une faible toxicité, un essai clinique combiné de progérinine et de lonafarnib pourrait être à l'horizon!

Janvier 2020: À David R. Liu, PhD, Richard Merkin Professeur et directeur du Merkin Institute of Transformative Technologiesin Healthcare, directeur du programme de biologie chimique et des sciences thérapeutiques, membre du Core Institute et vice-président de la faculté, Broad Institute, chercheur, Howard Hughes Institut médical, professeur Thomas Dudley Cabot des sciences naturelles et professeur de chimie et de biologie chimique, Université de Harvard. «Traitements d'édition de base pour HGPS».

Le laboratoire du Dr Liu effectuera des tests et la validation de nouvelles variantes d'éditeur de base pour corriger l'allèle pathogène G608G en LMNA de type sauvage, le développement et la production de virus pour fournir cet éditeur et l'ARN guide approprié dans les cellules dérivées du patient, le développement et la production des virus pour fournir cet éditeur et l'ARN guide approprié in vivo, des analyses d'ADN hors cible et d'ARN hors cible, des analyses d'ARN et de protéines de cellules dérivées de patients traités, et un soutien pour des expériences et analyses supplémentaires nécessaires

Octobre 2019: au Dr Stewart, chercheur très expérimenté dans le domaine de la recherche sur la Progeria. Au cours de la dernière décennie, ses recherches se sont concentrées sur les laminopathies, un ensemble hétérogène de maladies résultant toutes de mutations du gène LaminA qui affectent le vieillissement, la fonction cardiovasculaire et la dystrophie musculaire. Lui et ses collègues ont montré que la suppression d'une protéine appelée SUN1 inverse la perte de poids et augmente la survie chez les souris de type progeria. Il effectuera maintenant un dépistage des drogues sur la base de cette découverte, examinant des milliers de produits chimiques pour ceux qui pourraient perturber SUN1 et pourraient potentiellement servir de nouveaux médicaments pour traiter les enfants atteints de Progeria.  

Le Dr Finkel essaie de comprendre pourquoi le HGPS est une progeria segmentaire, c'est-à-dire pourquoi il semble affecter certains tissus plus que d'autres. Il s'intéresse particulièrement aux problèmes de vaisseaux sanguins. On pense que cette nature segmentaire de la maladie pourrait s'expliquer par le fait que la cellule qui contribue à la constitution des vaisseaux sanguins, la cellule du muscle lisse vasculaire, pourrait réagir légèrement différemment à l'expression de la progérine par rapport aux autres types de cellules. Cette différence est liée à une autre protéine appelée p62, impliquée dans le processus cellulaire de l'autophagie. Il pense que p62 se comporte différemment dans les cellules musculaires lisses par rapport aux autres cellules (dans les cellules musculaires lisses, il semble se localiser dans le noyau de la cellule) et que ces différences pourraient expliquer pourquoi les vaisseaux sanguins ont tant de problèmes de HGPS. Il pense également que l'on peut mettre au point des médicaments ayant des effets sur p62 et que ces médicaments pourraient être utiles pour traiter les patients atteints de HGPS.

Toren Finkel est directeur du Aging Institute de l'Université de Pittsburgh / UPMC et de la chaire G. Nicholas Beckwith III et Dorothy B. Beckwith en médecine translationnelle au département de médecine de l'Université de Pittsburgh. Il a obtenu son diplôme de premier cycle en physique et son doctorat en médecine et doctorat de la Harvard Medical School à 1986. Après une résidence en médecine interne au Massachusetts General Hospital, il a obtenu une bourse de recherche en cardiologie à la faculté de médecine Johns Hopkins. Dans 1992, il est entré au NIH en tant qu’investigateur au sein du programme de recherche intra-muros de l’Institut national du coeur, du poumon et du sang (NHLBI). Durant son séjour aux NIH, il a occupé divers postes, notamment celui de chef de la branche de cardiologie et de chef du centre de médecine moléculaire du NHLBI. Il est membre de l'American Society for Clinical Research (ASCR), de l'Association of American Physicians (AAP) et membre de l'Association américaine pour le progrès de la science (AAAS). Il siège à de nombreux comités de rédaction, notamment au comité de révision de rédacteurs pour Sciences. Bien que les fonds intra-muros des NIH aient principalement soutenu son travail, son laboratoire a reçu un appui en tant que chercheur principal de la Ellison Medical Foundation et de la Fondation Leducq, où il occupe actuellement le poste de coordinateur américain pour un réseau transatlantique étudiant la régénération cardiaque. Ses recherches portent actuellement sur le rôle de l’autophagie, des espèces réactives de l’oxygène et de la fonction mitochondriale dans les maladies liées au vieillissement et liées au vieillissement.

Les altérations cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les patients atteints de Progeria. Le laboratoire du Dr Izpisua Belmonte a démontré que la reprogrammation cellulaire peut rajeunir les cellules de Progeria. Son laboratoire utilise maintenant la reprogrammation cellulaire pour améliorer les phénotypes de vieillissement dans des modèles murins de Progeria avec un accent particulier sur le système cardiovasculaire. Ces découvertes pourraient conduire à la mise au point de nouveaux traitements pour les patients atteints de Progeria.

Le domaine de recherche du Dr Izpisua Belmonte est axé sur la compréhension de la biologie des cellules souches, le développement et la régénération des organes et des tissus. Il a publié plus de 350 articles dans des revues et chapitres de livres réputés et reconnus internationalement. Il a reçu plusieurs distinctions et récompenses notables, notamment le William Clinton Presidential Award, le Pew Scholar Award, le National Science Foundation Creativity Award, le American Heart Association Established Investigator Award et la Chaire Roger Guillemin Nobel pour ses efforts dans ces domaines. Au fil des années, son travail a contribué à découvrir le rôle de certains gènes homéobox lors de la structuration et de la spécification d'organes et de tissus, ainsi qu'à l'identification des mécanismes moléculaires qui déterminent l'organisation spatiale des différents types de cellules précurseurs des organes internes le long de la gauche embryonnaire. axe droit. Ses travaux contribuent à nous donner un aperçu de la base moléculaire impliquée lors de la régénération d'organes chez les vertébrés supérieurs, de la différenciation des cellules souches humaines en divers tissus ainsi que des maladies liées au vieillissement et au vieillissement. Le but ultime de ses recherches est le développement de nouvelles molécules et de traitements spécifiques à base de gènes et de cellules pour soigner les maladies affectant l'humanité.

Décembre 2016 (date de début Février 1, 2017): À Ricardo Villa-Bellosta, PhD, chef d'équipe, Fundación Jiménez Díaz Institut de recherche en santé de l'hôpital universitaire (FIIS-FJD, Espagne). «Stratégies thérapeutiques pour récupérer l'homéostasie normale du pyrophosphate dans le HGPS.»

Comme les patients atteints de HGPS, Lmna^{G609G / +} les souris présentent une calcification vasculaire excessive en raison d'une capacité altérée du corps à synthétiser du pyrophosphate extracellulaire (PPi). Parce qu'un déséquilibre entre la dégradation et la synthèse de PPi extracellulaire peut également conduire à une calcification pathologique du cartilage articulaire et d'autres tissus mous, la diminution systémique de PPi en circulation associée à l'expression de la progérine pourrait expliquer plusieurs manifestations cliniques du HGPS, notamment la calcification vasculaire, des anomalies osseuses et articulaires. Le traitement par PPi exogène réduit la calcification vasculaire mais n'augmente pas la durée de vie de Lmna^{G609G / G609G} des souris Ceci est dû à l'hydrolyse rapide du PPi exogène en taux sérique basal, qui réduit le temps d'action du PPi pour prévenir la calcification ectopique dans d'autres tissus mous tels que les articulations. Restaurer l'homéostasie PPi correcte à Lmna^{G609G / +}des souris utilisant des inhibiteurs pharmacologiques des enzymes impliquées dans le métabolisme extracellulaire du pyrophosphate pourraient améliorer à la fois la qualité de vie et la durée de vie.

Ricardo Villa-Bellosta a obtenu son doctorat en 2010 à l'Université de Saragosse (Espagne). Ses travaux de doctorat ont porté sur le rôle des transporteurs de phosphate dans la calcification vasculaire, la physiologie rénale et la toxicocinétique de l'arsenic. Pour son travail, il a reçu plusieurs prix, dont le prix de doctorat extraordinaire, le prix de l'Académie royale espagnole des médecins et le prix de recherche Enrique Coris. Il était chercheur invité à l'École de médecine de l'Université Emory à Atlanta (États-Unis) où il a étudié le métabolisme extracellulaire du pyrophosphate (ePPi) dans la paroi aortique. En 2012, il a rejoint le Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Espagne) en tant que chercheur postdoctoral Juan de la Cierva en concentrant ses travaux sur le métabolisme de l'ePPi à la fois dans la calcification de la plaque d'athérome et dans la calcification vasculaire chez les souris HGPS. En 2015, il a rejoint l'Institut de recherche en santé de l'hôpital universitaire Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Espagne) pour étudier l'homéostasie phosphate / pyrophosphate chez les patients hémodialysés en tant que chercheur postdoctoral Sara Borrell. En septembre 2015, il a reçu une bourse de recherche «I + D + I Young Researchers» en tant que chef d'équipe au FIIS-FJD pour étudier le rôle du métabolisme de l'ePPi sur la calcification vasculaire dans les maladies rénales chroniques et le diabète.

La mutation causative de HGPS affecte la lignée A. AKTIP, une protéine que nous avons récemment caractérisée, est un facteur d'interaction avec la lamine essentiel à la survie des cellules, impliqué dans le métabolisme de l'ADN et du télomère. Quatre observations principales lient cette nouvelle protéine au HGPS: i) la déficience en AKTIP récapitule les caractéristiques du HGPS dans les cellules; ii) la dégradation de l'AKTIP récapitule les caractéristiques du HGPS chez la souris; iii) AKTIP interagit avec les lamines et iv) AKTIP est modifié dans les cellules HGPS dérivées du patient. Dans nos études, nous postulons l'hypothèse qu'un complexe AKTIP agit comme un point de contrôle pour les événements de réplication d'ADN difficiles. Nous nous attendons à ce que, dans HGPS, ce point de contrôle soit compromis, ce qui peut contribuer au phénotype de HGPS. Nous proposons d'analyser de manière approfondie la fonction de AKTIP in vitro et chez la souris. Nous nous attendons à ce que cette recherche fournisse de nouvelles informations sur le lien entre la dysfonction de la progérine et le télomère via AKTIP, ainsi que des informations sur le rôle de la déficience de la réplication de l'ADN en tant que mécanisme moteur potentiel de la progeria. Étant donné que la connaissance des déterminants et des mécanismes moteurs de l’étiologie de HGPS n’a pas encore été complètement acquise, nous pensons que les études sur de nouveaux acteurs qui interagissent entre elles, telles que AKTIP, contribueront à disséquer les bases mécanistes de HGPS et à ouvrir la voie. à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Isabella Saggio a obtenu son doctorat en génétique à l'Université Sapienza (Rome, Italie). Elle a travaillé à l'Institut de recherche en biologie moléculaire Merck (Rome, Italie) de 1991 à 1994. De 1994 à 1997, elle a été boursière postdoctorale pour l’UE à l’IGR (Paris, France). À 1998, elle est revenue à l'Université Sapienza, d'abord en tant qu'assistante de recherche, puis en tant que professeur associée de génétique et de thérapie génique. Les principaux domaines de recherche de l’IS sont la thérapie génique et les études sur les télomères et le vieillissement. IS est membre du parc scientifique San Raffaele de 2003 à 2011. Il fait partie du CNR depuis 2003 et du réseau italien des laminopathies depuis 2016. IS est le représentant de Sapienza au sein du réseau interuniversitaire de biotechnologie en Italie, coordonne les activités internationales de Sapienza et a créé à 2016 un Master en journalisme scientifique visant à améliorer les relations entre chercheurs et public (www.mastersgp.it). Les activités IS sont décrites sur le site: www.saggiolab.com.

Notre objectif est de tester de nouveaux agents thérapeutiques de la progeria potentiels in vivo. Ce projet hautement collaboratif est basé sur la découverte dans le laboratoire de Tom Misteli de plusieurs agents thérapeutiques candidats, le développement d’un modèle animal HGPS dans le laboratoire de Carlos Lopez-Otin et le savoir-faire d’Alicia Rodriguez-Folgueras dans le test de divers composés. un cadre in vivo.

Tom Misteli est chercheur émérite des NIH et directeur du Centre de recherche sur le cancer de l'Institut national du cancer, NIH. Biologiste cellulaire de renommée internationale, il a été le premier à utiliser des méthodes d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans les cellules vivantes. Son laboratoire s'intéresse aux principes fondamentaux de l'organisation et du fonctionnement du génome de 3D et à l'application de ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a obtenu son doctorat de l’Université de Londres, au Royaume-Uni, et a suivi une formation postdoctorale au laboratoire de Cold Spring Harbor. Pour son travail, il a reçu de nombreux prix, notamment le prix Herman Beerman, la médaille Wilhelm Bernhard, la médaille d'or de l'Université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur des NIH et le prix du mérite des NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège sur plusieurs comités de rédaction, notamment Cellule, Science et PLoS Biology.  Il est le Rédacteur en chef de Opinion actuelle en biologie cellulaire.

Dans ce projet, nous proposons le développement de nouveaux inhibiteurs de l'isoprénylcystéine carboxylméthyltransférase (ICMT) pour le traitement du syndrome de Hickinson-Gilford Progeria (HGPS, ou progeria) sur la base d'un succès précédemment identifié dans notre laboratoire de recherche. Ce hit (UCM-13239) inhibe l'ICMT de manière significative, induit une localisation erronée de la protéine progérine dans les fibroblastes progéroïdes (LmnaG609G / G609G), augmente la viabilité de ces cellules et favorise les voies de signalisation pro-survie dans les cellules traitées. En utilisant ce composé comme point de départ, notre équipe mènera un programme de chimie médicinale (hit to lead et optimisation du plomb) visant à obtenir des composés améliorés en termes d'activité biologique et de paramètres pharmacocinétiques. L'efficacité du ou des composés optimaux sera évaluée dans un modèle in vivo de progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez a obtenu son doctorat à l'Université Complutense de Madrid, sous la supervision de la professeure María Luz López-Rodríguez, dans le domaine de la chimie médicinale. Après cela, elle a rejoint le laboratoire du Prof. Ben Cravatt au Scripps Research Institute (Californie, États-Unis) pour travailler dans le domaine de la biologie chimique et de la protéomique avec une bourse Fulbright. Entre 2008 et 2012, elle a été boursière Ramón y Cajal au département de chimie organique de l’Université Complutense où elle a été promue professeure agrégée à 2013. C'est la position qu'elle occupe actuellement.

Les domaines d'intérêt du Dr Ortega-Gutiérrez sont la chimie médicinale et la biologie chimique et, en particulier, les domaines des systèmes endogènes de cannabinoïdes et d'acide lysophosphatidique, la validation de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement de sondes chimiques pour l'étude de la protéine G récepteurs couplés. Ses travaux ont été publiés dans des revues prestigieuses telles que Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie et le Journal of Medicinal Chemistry, ainsi que dans des brevets transférés à l'industrie pharmaceutique. En 2011 et en 2016, elle a reçu le prix de la «Fédération européenne de chimie médicinale» pour le prix du jeune chimiste médicinal dans les universités et, dans 2012, le «Prix du jeune chercheur» de la Société royale espagnole de la chimie.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare causée par une mutation du gène LMNA gène et caractérisé par des symptômes graves ressemblant au vieillissement prématuré, notamment une maladie cardiovasculaire conduisant à l’athérosclérose, à l’hypertension, à une hypertrophie cardiaque et au décès par insuffisance cardiaque. Des études antérieures chez des patients et des modèles murins HGPS ont révélé une perte progressive de cellules musculaires lisses dans les vaisseaux sanguins, mais le rôle des cellules endothéliales dans le développement de maladies cardiovasculaires liées à HGPS n'a pas encore été analysé, bien que l'altération de la fonction des cellules endothéliales facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire dans le vieillissement normal. Afin d’étudier les bases moléculaires de la pathologie du vieillissement cardiovasculaire et de déterminer la contribution de l’endothélium vasculaire âgé au HGPS, nous avons créé un nouveau modèle murin exprimant le facteur causant le HGPS. LMNA produit de gène mutant sélectivement dans le système de cellules endothéliales vasculaires. Nos analyses préliminaires des souris ont montré une croissance retardée, une fibrose accrue du cœur, une hypertrophie cardiaque, une élévation des marqueurs d'hypertrophie et une mort prématurée de souris mutantes, ressemblant au phénotype cardiovasculaire HGPS. Dans ce projet, nous étudierons les mécanismes moléculaires, comment le mutant LMNA produit génique affecte les cellules endothéliales dans les vaisseaux sanguins et comment cela peut affecter la fonction cardiaque. Nous allons identifier les composants pro-athérogènes sécrétés dans les cellules et les vaisseaux endothéliaux mutants et tester comment cette voie peut affecter d'autres tissus et cellules. Ce projet permettra également d'identifier des biomarqueurs potentiels pour les maladies cardiovasculaires liées au HGPS dans le sang. Notre projet étudie pour la première fois le rôle de l'endothélium vasculaire dans le développement de maladies cardiovasculaires dans le HGPS et identifiera de nouvelles voies et composants (pro-athérogènes) comme cibles potentielles pour le diagnostic et le traitement.

Roland Foisner est professeur de biochimie à l'université de médecine de Vienne et directeur adjoint des laboratoires Max F. Perutz. Il a obtenu son doctorat (Dr. techn.) En biotechnologie à l'Université technique de Vienne, en Autriche, à 1984. Il a ensuite été professeur associé à l'Université de Vienne et a été nommé professeur ordinaire au département de biochimie médicale de l'Université médicale. Vienne en 2002. 1991-1992, il a suivi une formation postdoctorale au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie, aux États-Unis.

Roland Foisner était le coordinateur scientifique d'EURO ‐ Laminopathies, un projet de réseau européen de chercheurs en recherche fondamentale et clinique, visant à l'analyse des mécanismes moléculaires des maladies liées au laminage pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Il est rédacteur en chef de la revue Nucleus, membre du comité de rédaction de plusieurs revues de biologie cellulaire, membre du comité consultatif scientifique de projets de l'UE et membre de comités de relecture de plusieurs organisations de financement internationales. Il a été doyen des études supérieures du programme de doctorat international Vienna Biocenter jusqu'à 2007 et a siégé à de nombreux comités de thèse nationaux et internationaux.

Les travaux de recherche du laboratoire Roland Foisner portent sur la dynamique et les fonctions des protéines de liaison des lamines et des laminés dans les organisations nucléaires et chromatiniennes, dans la régulation de l'expression et de la signalisation des gènes et dans les maladies génétiques allant des dystrophies musculaires au vieillissement prématuré. Il a publié de nombreux articles importants examinés par des pairs, des critiques invitées et des chapitres de livres et a animé de nombreux séminaires invités lors de réunions nationales et internationales.

Les altérations cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les patients atteints de Progeria. Le laboratoire du Dr Belmonte a développé de nouveaux modèles pour l'étude de Progeria basés sur l'utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) générées à partir de patients atteints de Progeria. Son laboratoire utilise maintenant des cellules vasculaires produites à partir de ces modèles pour la découverte de nouveaux médicaments susceptibles d'améliorer les altérations cardiovasculaires chez des modèles de progeria humains et murins. Ces découvertes pourraient conduire à la mise au point de nouveaux traitements pour les patients atteints de Progeria.

Juan Carlos Belmonte Izpisua, Ph.D., est professeur aux laboratoires d’expression des gènes du Institut Salk pour les études biologiques, La Jolla, Californie, États-Unis. Il est l'ancien directeur et a aidé à établir le Centre de médecine régénératrice à Barcelone. Il a un doctorat en biochimie et en pharmacologie de l’Université de Bologne (Italie) et de l’Université de Valence (Espagne). Il est stagiaire postdoctoral du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) de l'Université de Marburg, à Heidelberg, en Allemagne, et à UCLA, aux États-Unis.

Une étude récente réalisée par d’autres [Gabriel et al., 2015, Cellule de vieillissement 14 (1): 78-91] ont montré que l'isothiocyanate sulforaphane (un phytochimique du brocoli) augmentait le taux de croissance des cellules cultivées dérivées d'enfants atteints de Progeria et augmentait une variété de biomarqueurs associés au syndrome. Nos travaux avec les isothiocyanates de plantes comestibles suggèrent que certains de ces centaines de composés étroitement apparentés devraient avoir des fenêtres thérapeutiques plus larges (l'intervalle entre la concentration efficace et toxique), et peut-être des concentrations efficaces plus faibles que le sulforaphane. Nous testerons cette hypothèse.

Nous avons récemment découvert de nouveaux produits chimiques qui bloquent l’interaction entre la progérine et la Lamin A / C par le biais d’un criblage de librairies chimiques. Dans le modèle de souris produisant de la progérine (Lmna^{G609G / G609G}), notre produit chimique (JH4) peut prolonger la durée de vie et améliorer les phénotypes de vieillissement, notamment le gain de poids, l'augmentation de la force musculaire et la taille des organes. Malgré l’effet évident de JH4 sur Lmna^{wt / G609G}souris, il ne peut prolonger que les semaines 4 de Lmna^{G609G / G609G} durée de vie des souris, indiquant que l’effet JH4 n’est pas suffisant pour l’application en tant que médicament thérapeutique du syndrome de la progéria au stade actuel. En outre, une amélioration de l'effet JH4 doit être réalisée. Pour cela, nous effectuerons plusieurs essais d’amélioration de l’effet JH4. Tout d'abord, nous allons modifier nos produits chimiques sous forme plus hydrophile. En fait, JH4 est très hydrophobe, ce qui explique pourquoi nous ne pouvons pas augmenter la dose. À cet égard, nous avons déjà obtenu un composé hydrophile (JH010), avec un effet cellulaire similaire à celui de JH4. En effet, nos récents résultats ont montré qu'une augmentation de JH4 (de 10 en mg / kg à 20 en mg / kg) pourrait prolonger la durée de vie de la semaine 16 (traitement par le support) aux semaines 24 (en fait, les souris injectées à 20 en mg / kg vivant). Pour améliorer ce produit chimique, nous avons généré des dérivés de JH010 et vérifié l’effet biologique. Deuxièmement, nous allons fabriquer des nanoparticules qui fourniront JH010 plus efficacement à tout le corps. En fait, ce travail a déjà été commencé. Grâce aux deux méthodes, nous obtiendrons des produits chimiques améliorés liés à JH4 et nous les testerons Lmna^{G609G / G609G} modèle murin (durée de vie, analyse histologique, toxicité, pharmacodynamique et pharmacocinétique). À partir de ces études, nous souhaitons fournir le meilleur moyen de traiter le HGPS chez le modèle de souris ainsi que chez les enfants HGPS.

Le Dr Park a obtenu son doctorat en biologie du cancer à l’Université de Corée. Il a effectué ses recherches postdoctorales à l'Institut national de la santé de Corée (KNIH) et à l'Université nationale de Séoul. Depuis 2006, il travaille à l’Université nationale de Pusan. Il est maintenant président du département de biologie moléculaire. Ses recherches portent sur l'identification du réseau de signalisation spécifique à la maladie (Cancer, HGPS, syndrome de Werner) et sur la découverte de nouveaux produits chimiques capables de bloquer l'interaction protéine-protéine associée à la maladie pour les médicaments candidats.

Chez les enfants atteints de progeria, les vaisseaux sanguins vieillissent très rapidement. Cela provoque une maladie vasculaire qui entraîne une crise cardiaque et un accident vasculaire cérébral. Nous avons l'intention de développer une thérapie qui inverse le vieillissement vasculaire chez ces enfants. Nous avons précédemment montré que les cellules humaines âgées peuvent être rajeunies en les traitant avec de l'ARN message modifié (ARNmm) codant pour la télomérase. La télomérase est une protéine qui étend les télomères sur les chromosomes.

Les télomères sont comme la pointe d'un lacet; ils maintiennent le chromosome ensemble et les télomères sont nécessaires au fonctionnement normal des chromosomes. À mesure que les cellules vieillissent, les télomères deviennent plus courts et, à un moment donné, le chromosome ne fonctionne plus correctement. À ce stade, la cellule devient sénescente et ne peut plus proliférer. Les télomères sont essentiellement notre horloge biologique. Chez les enfants atteints de progeria, les télomères raccourcissent plus rapidement. Nous avons l'intention de tester notre thérapie sur des cellules d'enfants Progeria pour voir si nous pouvons étendre les télomères, inverser le processus de vieillissement et rajeunir les cellules vasculaires. Si cette approche fonctionne, nous avons l'intention de développer la thérapie vers des essais cliniques chez ces enfants.

Le Dr John P. Cooke a suivi une formation en médecine cardiovasculaire et a obtenu un doctorat en physiologie à la Mayo Clinic. Il a été recruté à la Harvard Medical School en tant que professeur adjoint de médecine. À 1990, il a été recruté à l'Université Stanford pour diriger le programme de biologie et de médecine vasculaires et a été nommé professeur à la division de médecine cardiovasculaire de la Faculté de médecine de l'Université de Stanford et directeur associé de l'Institut de cardiologie de Stanford jusqu'à son recrutement à Houston Methodist. en 2013.

Le Dr Cooke a publié plus de travaux de recherche 500, prises de position, revues, chapitres d'ouvrages et brevets dans le domaine de la médecine vasculaire et de la biologie avec plus de citations 20,000; h index = 76 (Web de la connaissance ISI, 6-2-13). Il siège à des comités nationaux et internationaux traitant des maladies cardiovasculaires, notamment l'American Heart Association, l'American College of Cardiology, la Society for Vascular Medicine et le National Heart, Lung and Blood Institute. Il a été président de la Society for Vascular Medicine, directeur de l'American Board of Vascular Medicine et rédacteur en chef adjoint de Vascular Medicine.

Le programme de recherche translationnelle du Dr Cooke est axé sur la régénération vasculaire. Le programme est financé par des subventions des instituts nationaux de la santé, de l'American Heart Association et de l'industrie.

Le programme de recherche du Dr Cooke porte sur la restauration ou la stimulation de fonctions endothéliales telles que la vasodilatation et l'angiogenèse, à l'aide de petites molécules ou de thérapies à base de cellules souches. Au cours de ses années 25 de biologie endothéliale traductionnelle, il a d'abord décrit et caractérisé les effets anti-athérogènes de l'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium; l'effet anti-angiogénique de l'inhibiteur de NO synthase ADMA; la voie angiogénique médiée par les récepteurs endothéliaux de l'acétylcholine nicotinique; le rôle de cette voie dans les états d'angiogenèse pathologique; et développé un antagoniste de la voie qui est maintenant dans les essais cliniques de phase II. Son groupe de recherche clinique a exploré l'utilisation d'agents angiogéniques et de cellules souches adultes dans le traitement de la maladie artérielle périphérique. Plus récemment, il a généré et caractérisé des cellules endothéliales dérivées de iPSC humaines et exploré leur rôle dans l'angiogenèse et la régénération vasculaire. Des informations récentes fournies par le laboratoire ont clarifié le rôle de la signalisation immunitaire innée dans la reprogrammation nucléaire en pluripotence et la transdifférenciation thérapeutique en cas de maladie vasculaire.

Le Dr Collins supervise le travail du plus grand partisan de la recherche biomédicale au monde, de la recherche fondamentale à la recherche clinique. Le Dr Collins et son équipe, avec la Progeria Research Foundation, ont co-découvert la cause génétique du HGPS en 2003, et avec plus d'une douzaine d'années investies dans ce travail, leur objectif demeure: comprendre la pathogenèse et rechercher des traitements pour le HGPS. Les études actuelles se concentrent sur les approches thérapeutiques potentielles, y compris les méthodes basées sur l'ARN et l'utilisation de la rapamycine et de ses analogues, en utilisant à la fois des modèles cellulaires et murins HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. est le directeur des National Institutes of Health (NIH). Dans ce rôle, il supervise le travail du plus grand partisan de la recherche biomédicale au monde, couvrant le spectre de la recherche fondamentale à la recherche clinique.

Le Dr Collins est un médecin-généticien reconnu pour ses découvertes historiques de gènes de maladies et pour sa direction du projet international sur le génome humain, qui a abouti en avril 2003 à l’achèvement de la séquence complète du manuel d’instructions d’ADN humain. Il a été directeur de l'Institut national de recherche sur le génome humain au NIH auprès de 1993-2008.

Dans son propre laboratoire de recherche, le Dr Collins a découvert un certain nombre de gènes importants, notamment ceux responsables de la fibrose kystique, de la neurofibromatose, de la maladie de Huntington, du syndrome du cancer endocrinien familial et, plus récemment, des gènes du diabète de type 2 et du gène responsable de la maladie de Hutchinson. Syndrome de Gilford progeria, une maladie rare qui cause le vieillissement prématuré.

Le Dr Collins a obtenu un baccalauréat en chimie de l’Université de Virginie, un doctorat en philosophie. en chimie physique de l’Université de Yale et docteur en médecine de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Avant de venir aux NIH à 1993, il a passé neuf ans à la faculté de l’Université du Michigan, où il était chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Il est un membre élu de l'Institut de médecine et de la National Academy of Sciences. Le Dr Collins a reçu la Médaille présidentielle de la liberté en novembre 2007 et la Médaille nationale de la science en 2009.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est une maladie génétique rare et fatale caractérisée par un vieillissement rapide. Traitement de fibroblastes humains de HGPS ou de souris dépourvues de Lmna (un modèle murin de HGPS) avec de la rapamycine, un inhibiteur de la protéine kinase mTOR (cible mécanistique de la rapamycine), annule les phénotypes de HGPS au niveau cellulaire et favorise la durée de vie et la santé au niveau de l'organisme . Cependant, la rapamycine a des effets secondaires graves chez l’homme, notamment une immunosuppression et des effets métaboliques diabétogènes, qui peuvent empêcher son utilisation à long terme pour les patients atteints de HGPS. La protéine kinase mTOR se trouve dans deux complexes distincts. Les travaux de l'équipe de recherche du Dr Lamming et de nombreux autres laboratoires suggèrent que de nombreux avantages des avantages de la rapamycine sont dérivés de la suppression du complexe mTOR 1 (mTORC1), alors que les effets indésirables sont dus à une inhibition «hors cible» du complexe mTOR 2 (mTORC2).

Alors que la rapamycine inhibe les deux complexes mTOR in vivo, mTORC1 et mTORC2 sont naturellement sensibles à différents signaux environnementaux et nutritionnels. mTORC1 est directement stimulé par les acides aminés, tandis que mTORC2 est principalement régulé par la signalisation de l'insuline et des facteurs de croissance. L'équipe de recherche du Dr Lamming a déterminé qu'un régime pauvre en protéines réduit considérablement la signalisation de mTORC1, mais pas de mTORC2, dans les tissus de souris. Cela soulève la possibilité intrigante qu'un régime pauvre en protéines puisse être une méthode relativement simple et à faible effet secondaire pour limiter l'activité de mTORC1 et fournir un bénéfice thérapeutique aux patients atteints de HGPS. Dans cette étude, ils identifieront un régime qui inhibe la signalisation de mTORC1 in vivo et détermineront la capacité de ce régime à sauver la pathologie du HGPS à la fois in vivo dans un modèle murin de HGPS exprimant la progérine et in vitro dans des lignées cellulaires de patients HGPS humains.

Dudley Lamming a obtenu son doctorat en pathologie expérimentale à l'Université Harvard à 2008 dans le laboratoire du Dr David Sinclair, puis a suivi une formation postdoctorale à l'Institut Whitehead pour la recherche biomédicale à Cambridge, MA dans le laboratoire du Dr David Sabatini. Les travaux de recherche de M. Lamming sont appuyés en partie par le prix NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence et par le prix Junior Research Faculty Award de la Fédération américaine pour la recherche sur le vieillissement. Son laboratoire de l'Université du Wisconsin se concentre sur la découverte de la façon dont les voies de signalisation sensibles aux nutriments peuvent être exploitées pour promouvoir la santé et retarder le vieillissement normal ainsi que les maladies associées au vieillissement prématuré, comme le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria.

Le syndrome de Hickinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique extrêmement rare caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré et un décès prématuré. La découverte de nouveaux composés thérapeutiques revêt une importance capitale pour cette maladie mortelle. Le neuropeptide Y (NPY), une molécule endogène, active les récepteurs du NPY localisés dans divers organes et cellules affectés par le HGPS. Nos données préliminaires et nos publications récentes suggèrent fortement que le système à neuropeptide Y (NPY) pourrait être une cible thérapeutique potentielle du HGPS.

Dans cette étude, nous étudierons les effets bénéfiques du NPY et / ou des activateurs des récepteurs du NPY sur le sauvetage du phénotype vieillissant dans deux modèles de HGPS: dans un modèle cellulaire et un modèle murin de HGPS. Avec ce projet, nous espérons montrer que l'activation du système NPY est une stratégie innovante pour la thérapeutique, ou la co-thérapeutique, du HGPS.

Cláudia Cavadas est titulaire d'un doctorat en pharmacologie de la faculté de pharmacie de l'université de Coimbra. Elle est responsable du groupe «Neuroendocrinologie et vieillissement» au CNC - Centre de neuroscience et de biologie cellulaire de l'Université de Coimbra. Cláudia Cavadas est co-auteur des publications 50 et étudie le système des neuropeptides Y (NPY) depuis 1998. Elle est vice-présidente de la Société portugaise de pharmacologie (depuis 2013); Cláudia Cavadas était ancienne directrice de l'Institut de recherche interdisciplinaire de l'Université de Coimbra (2010-2012).

Le syndrome de Hickinson-Gilford (HGPS), une maladie génétique mortelle, est caractérisé par un vieillissement prématuré et accéléré. Le HGPS est le plus souvent provoqué par une mutation ponctuelle de novo (G608G) au sein du gène lamin A / C (LMNA), produisant une protéine lamin A anormale appelée progérine. L'accumulation de progérine provoque des anomalies nucléaires et un arrêt du cycle cellulaire, conduisant finalement à la sénescence cellulaire, et constitue donc l'un des mécanismes sous-jacents à la progression du HGPS. Il a été démontré que la rapamycine, en stimulant l'autophagie, favorise la clairance de la progérine et a des effets bénéfiques sur les modèles HGPS. Étant donné que la rapamycine a des effets indésirables bien connus, il est de la plus haute importance d'identifier des stimulateurs de l'autophagie plus sûrs, avec d'autres effets bénéfiques, pour le traitement chronique des patients atteints de HGPS.

La ghréline est une hormone peptidique circulante et est le ligand endogène du récepteur du sécrétagogue de l'hormone de croissance. Elle a donc une activité de libération de l'hormone de croissance. Outre son effet orexigénique bien connu, la ghréline a des rôles bénéfiques dans différents organes et systèmes, tels que l’effet protecteur cardiovasculaire, la régulation de l’athérosclérose, la protection contre les lésions dues à l’ischémie / reperfusion ainsi que l’amélioration du pronostic de l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance cardiaque. De plus, des analogues de la ghréline et de la ghréline ont été testés dans le cadre de certains essais cliniques pour le traitement de maladies telles que la cachexie dans l'insuffisance cardiaque chronique, la fragilité chez les personnes âgées et les troubles liés au déficit en hormone de croissance. Ils peuvent donc être considérés comme une stratégie thérapeutique sûre. De plus, nos très récentes données montrent que la ghréline stimule l'autophagie et favorise la clairance de la progérine dans les cellules HGPS. Dans cette étude, nous étudierons le potentiel de la ghréline et de son agoniste des récepteurs dans le traitement du HGPS. À cette fin, nous évaluerons si l'administration périphérique d'agoniste de la ghréline / récepteur de la ghréline peut améliorer le phénotype HGPS et augmenter la durée de vie, en utilisant la souris LmnaG609G / G609G, un modèle murin HGPS. En outre, nous déterminerons également si la ghréline annule le phénotype cellulaire de sénescence HGPS en favorisant la clairance de la progérine par autophagie, un mécanisme par lequel les cellules éliminent les protéines et les organelles inutiles ou dysfonctionnelles afin de maintenir l'homéostasie cellulaire.

Célia Aveleira a obtenu son doctorat en sciences biomédicales à l'Université de Coimbra, au Portugal, dans 2010. Elle a effectué sa thèse au Centre d'ophtalmologie et de sciences de la vision de la faculté de médecine de l'Université de Coimbra au Portugal et au département de physiologie cellulaire et moléculaire du Penn State College of Medicine de la Penn State University de Hershey en Pennsylvanie (États-Unis). Elle a ensuite rejoint le groupe de recherche de Cláudia Cavadas au Centre de neurosciences et de biologie cellulaire de l'Université de Coimbra (Portugal) pour y mener des études postdoctorales. Elle a reçu une bourse FDC Post-Doc pour étudier le rôle potentiel du neuropeptide Y (NPY) en tant que mimétique de la restriction calorique pour réduire le vieillissement et améliorer les maladies liées à l'âge. À 2013, elle a occupé le poste actuel de CNC, en tant que chercheuse invitée. Ses recherches portent sur le rôle des agents mimétiques de restriction calorique en tant que cibles thérapeutiques visant à retarder le processus de vieillissement des maladies normales et prématurées, telles que le syndrome de Hickinson-Gilford (HGPS), en mettant l'accent sur les mécanismes homéostatiques, tels que l'autophagie et la régénération tissulaire. capacité des cellules souches / progénitrices.

Le syndrome de Hickinson-Gilford (HGPS) est une maladie rare caractérisée par un vieillissement prématuré et grave et le décès (âge moyen des années 13.4). De loin, la cause la plus courante de HGPS est une mutation du gène codant pour la protéine lamin A qui entraîne l’accumulation de progérine, une forme modifiée de lamin A qui contient une modification chimique appelée farnésylation et qui est censée produire la pathologie. . Par conséquent, les scientifiques essaient de développer des thérapies qui empêchent cette modification. Cependant, analyser les résultats de ces thérapies expérimentales est difficile, car il n’existe à ce jour aucune méthode fiable pour mesurer les niveaux de progérine farnésylée dans des modèles animaux ou chez des patients atteints de HGPS. Les chercheurs du CNIC ont démontré que les niveaux de la protéine modifiée peuvent être quantifiés de manière fiable dans des fibroblastes en culture (une préparation de cellules extraites de la peau) provenant de souris et également à partir de HGPS en utilisant une technique appelée spectrométrie de masse. Dans le projet actuel, ces chercheurs tentent d'améliorer la technique afin de pouvoir quantifier la progérine farnésylée directement dans des échantillons de sang de patients atteints de HGPS. En cas de succès, cette technique fournirait aux scientifiques un outil inestimable pour évaluer l’efficacité des traitements expérimentaux chez l’homme et pour surveiller la progression et la gravité de cette maladie.

Le Dr Jesús Vázquez est diplômé en chimie physique de l'Université Complutense (Madrid, 1982) et a obtenu son doctorat en biochimie à l'Université autonome de Madrid (1986), tous deux avec une distinction spéciale. Durant sa formation postdoctorale aux laboratoires de recherche Merck Sharp (NJ, États-Unis) et au Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), il s'est spécialisé en chimie des protéines et en étude des biomembranes dans le contexte des maladies neurochimiques. Depuis lors, il a joué un rôle de pionnier dans le développement de la chimie des protéines, de la spectrométrie de masse et de la protéomique en Espagne. Son laboratoire a apporté des contributions pertinentes dans le domaine des sujets tels que les mécanismes de fragmentation des peptides, le séquençage de novo des peptides et l'analyse des modifications post-traductionnelles. Au cours des dernières années, il a consacré un effort considérable au développement de techniques de deuxième génération, à la quantification relative du protéome par marquage à l’isotope stable, à des algorithmes avancés d’intégration de données quantitatives et de biologie des systèmes, ainsi qu’à la caractérisation à haut débit des modifications produites par le stress oxydatif. Ces techniques ont été appliquées à plusieurs projets de recherche, où il étudie les mécanismes moléculaires sous-jacents tels que l'angiogenèse et le stress nitroxidatif de l'endothélium, le préconditionnement de l'ischémie chez les cardiomyocites et les mitochondries et l'interactivité au niveau de la synapse immunitaire et des exosomes. Auteur de plus d'une centaine de publications internationales, il est professeur de recherche au CSIC et directeur de la plateforme de protéomique du RIC (Réseau de recherche cardiovasculaire espagnol). Il a rejoint le CNIC en tant que professeur ordinaire à 2011, où il dirige le laboratoire de protéomique cardiovasculaire et est également responsable de l'unité de protéomique.

Notre objectif est d’améliorer notre compréhension collective du développement et de la progression de la maladie grâce à l’identification de biomarqueurs, dans le but de faire progresser les traitements actuels et de développer et d’évaluer de nouvelles thérapies pour le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) et potentiellement pour les maladies cardiovasculaires (MCV). population générale. À ce jour, il y a aucune capacité constante de déterminer qui est à risque de progression ou qui répondra au traitement. Des tests précis, basés sur un marqueur ou un panel de marqueurs spécifiques et définissables sont essentiels pour normaliser les directives cliniques, le diagnostic et la prise en charge. Nous avons l'intention d'utiliser une approche de découverte de la protéomique de pointe pour atteindre notre objectif de découverte et de validation de biomarqueurs mini-invasifs du HGPS et potentiellement du vieillissement et des maladies cardiovasculaires. Les connaissances acquises dans ces études sur le HGPS informeront et élargiront considérablement nos connaissances sur les mécanismes sous-jacents du HGPS. Il existe également un fort potentiel que les découvertes de biomarqueurs faites dans ces études puissent finalement représenter des cibles thérapeutiques potentielles pour HGPS, CVD et d'autres troubles liés au vieillissement.

Le Dr Marsha A. Moses est le professeur Julia Dyckman Andrus à la Harvard Medical School et le directeur du programme de biologie vasculaire du Boston Children's Hospital. Elle s'intéresse depuis longtemps à l'identification et à la caractérisation des mécanismes biochimiques et moléculaires qui sous-tendent la régulation de la croissance et de la progression tumorales. Le Dr Moses et son laboratoire ont découvert un certain nombre d'inhibiteurs de l'angiogenèse qui fonctionnent à la fois au niveau transcriptionnel et translationnel, dont certains sont en cours de tests précliniques. Nommé pionnier dans le domaine passionnant de la médecine des biomarqueurs par le Journal de l'Institut national du cancer, Le Dr Moses a mis sur pied dans son laboratoire une initiative en protéomique qui a permis la découverte de panels de biomarqueurs non invasifs du cancer de l'urine pouvant prédire le statut et le stade de la maladie chez les patients cancéreux, marqueurs sensibles et précis de la progression de la maladie et de l'efficacité thérapeutique des médicaments anticancéreux . Un certain nombre de ces analyses d'urine sont disponibles dans le commerce. Ces diagnostics et traitements font partie de l'important portefeuille de brevets du Dr Moses, composé de brevets américains et étrangers.

Les travaux de base et de traduction du Dr Moses ont été publiés dans des revues telles que Sciences, New England Journal of Medicine, Cellule et par Journal of Biological Chemistry, entre autres. Le Dr Moses a obtenu un doctorat. en biochimie de l'Université de Boston et a terminé une bourse postdoctorale des National Institutes of Health au Boston Children's Hospital et au MIT. Elle est récipiendaire d'un certain nombre de subventions et de récompenses du NIH et de la fondation. Le Dr Moses a reçu les prix de mentorat de la Harvard Medical School, le A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) et le Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). En 2013, elle a reçu le prix de membre honoraire de l'Association of Women Surgeons de l'American College of Surgeons. Le Dr Moses a été élu à la Institute of Medicine des Académies nationales des États-Unis en 2008 et à la Académie Nationale des Inventeurs dès 2013.

Le virus adéno-associé (AAV) est un petit virus à ADN ne causant pas de maladie, utilisé pour délivrer des gènes non viraux et d'autres ADN thérapeutiques à l'animal et à l'homme. Le génome viral complet, à l'exception des bases 145 situées à chaque extrémité, peut être supprimé de sorte qu'aucun gène viral ne soit inclus dans l'ADN incorporé dans la coque du virus (virion). Les microARN (miR) sont de petits fragments d'ARN qui réduisent l'expression de la protéine en interférant avec l'ARN messager correspondant de cette ou ces protéines. Les recherches ont démontré que la Lamin A (LMNA) n'est pas exprimée à des niveaux élevés dans le cerveau et que l'expression de miR-9 dans le cerveau est responsable de cette suppression. Nous allons conditionner miR-9 dans un génome d'AAV et examiner le niveau de suppression du LMNA dans les lignées cellulaires progeria humaines et non appariées selon l'âge. De plus, nous allons conditionner miR-9 et LMNA (qui ne peuvent pas être supprimés par miR-9) dans AAV et examiner les cellules pour déterminer le sauvetage du phénotype progeria. Si ces étapes aboutissent, nous les répéterons dans un modèle de souris de Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, est professeur adjoint du centre de pharmacologie pour la médecine translationnelle Temple University School of Medicine à Philadelphie, en Pennsylvanie. Le Dr Rabinowitz a obtenu son doctorat en génétique à la Case Western Reserve University de Cleveland en Ohio (professeur Terry Magnuson, PhD). Il a effectué ses études postdoctorales à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill au Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, directeur) où il a commencé à travailler avec le virus adéno-associé comme véhicule de thérapie génique. En 2004, il a rejoint la faculté de l'Université Thomas Jefferson et son laboratoire s'est concentré sur le développement de sérotypes de virus adéno-associés en tant que véhicules de transmission de gènes au cœur. En 2012, il a rejoint la Temple University School of Medicine et est directeur du noyau de vecteur viral. Les virus peuvent être utilisés comme outils pour fournir des gènes thérapeutiques à des animaux de laboratoire et dans des essais cliniques à des humains.

Chercheur principal: Vicente Andrés, PhD, Laboratoire de physiopathologie cardiovasculaire moléculaire et génétique, Département d'épidémiologie, d'athérothrombose et d'imagerie, Centre national de recherches cardiovasculaires (CNIC), Madrid, Espagne.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) est provoqué par des mutations de la LMNA gène conduisant à la production de progérine, une protéine anormale conservant une modification toxique du farnésyle. Les patients atteints de HGPS présentent une athérosclérose étendue et meurent principalement d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral à un âge moyen de 13.4. Cependant, les mécanismes par lesquels la progérine accélère la maladie cardiovasculaire sont très mal connus. Des recherches plus précliniques sont donc nécessaires pour trouver un traitement curatif pour le HGPS.

Contrairement aux essais portant sur des maladies prévalentes, les essais cliniques portant sur des patients atteints de HGPS seront toujours limités par la petite taille de la cohorte. Il est donc primordial de réaliser des études précliniques dans les modèles animaux les plus appropriés. De nos jours, les modèles de souris génétiquement modifiés sont la norme de référence pour les études précliniques du HGPS. Cependant, les souris ne récapitulent pas fidèlement tous les aspects de la pathologie humaine. Comparés aux rongeurs, les porcs ressemblent davantage aux humains en termes de taille corporelle et d'organe, d'anatomie, de longévité, de génétique et de physiopathologie. De manière remarquable, l’athérosclérose chez le porc résume de près les principales caractéristiques morphologiques et biochimiques de la maladie humaine, y compris la forme et la distribution des plaques athérosclérotiques, qui s’accumulent principalement dans l’aorte, les artères coronaires et la carotide. Notre objectif principal est de générer et de caractériser des porcs génétiquement modifiés portant le LMNA c.1824C> T mutation, la mutation la plus fréquente chez les patients atteints de HGPS. La recherche utilisant ce grand modèle animal devrait permettre des avancées majeures dans nos connaissances de base sur les maladies cardiovasculaires chez la progeria et accélérer le développement d'applications cliniques efficaces.

Vicente Andrés est titulaire d'un doctorat en sciences biologiques de l'Université de Barcelone (1990). Au cours de sa formation postdoctorale à l'Hôpital pour enfants de l'Université Harvard (1991-1994) et au centre médical St. Elizabeth de l'Université Tufts (1994-1995), il a mené des études sur le rôle des facteurs de transcription de l'homéobox et du MEF2 dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaires. ; C'est aussi durant cette période qu'il s'intéresse à la recherche cardiovasculaire. Sa carrière de chercheur indépendant a débuté chez 1995 lorsqu'il a été nommé professeur adjoint de médecine à Tufts. Depuis lors, le Dr Andrés et son groupe ont étudié le remodelage vasculaire au cours de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie. Plus récemment, ils ont étudié le rôle de l'enveloppe nucléaire dans la régulation de la transduction du signal, de l'expression des gènes et de l'activité du cycle cellulaire dans les maladies cardiovasculaires et le vieillissement. , avec un accent particulier sur les lamines de type A et le syndrome de Hickinson-Gilford progeria (HGPS).

Après avoir obtenu un poste de chercheur titulaire au Conseil national de la recherche espagnol (CSIC), M. Andrés est rentré en Espagne à 1999 pour créer son groupe de recherche à l'Institut de biomédecine de Valence, où il a exercé les fonctions de professeur ordinaire. Depuis 2006, son groupe est membre de la Temática Rouge de la recherche coopérative et des maladies cardiovasculaires (RECAVA). Il a rejoint le Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en septembre 2009. En 2010, il a reçu le prix Doctor Leon Dumont de la Société belge de cardiologie.

Aux NIH, un modèle murin de Progeria a les mêmes caractéristiques musculo-squelettiques que celles observées chez les enfants atteints de Progeria. À ce jour, il n’ya pas eu d’évaluation approfondie des caractéristiques du progeria musculo-squelettique dans ce modèle animal. En particulier, le problème de la raideur articulaire n’a pas non plus été évalué en détail et il n’est pas clair si cela est une conséquence de changements dans la peau, le muscle, la capsule articulaire, le cartilage articulaire ou une déformation articulaire.

Nous procéderons à une évaluation approfondie de ce modèle chez la souris à l'aide d'un scanner complet du squelette, de la vasculture et des articulations. Nous effectuerons également des études biomécaniques sur les os, le cartilage et la peau afin de caractériser les modifications (par rapport à celles d'un animal normal) de la forme de l'os, la calcification des vaisseaux sanguins, les modifications du crâne et de la peau.

Nous évaluerons également dans quelle mesure ces changements phénotypiques sont interdépendants et si ces changements peuvent être utilisés pour suivre la gravité de la maladie et la réponse au traitement. Par exemple, les changements dans le système musculo-squelettique sont-ils prédictifs de changements dans le système vasculaire?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. est un chirurgien orthopédique pédiatrique certifié par le personnel du Boston Children's Hospital, où sa pratique clinique porte sur la dysplasie de la hanche et les difformités acquises autour de la hanche, la difformité de la colonne vertébrale, la paralysie cérébrale et les traumatismes pédiatriques. Il est directeur de la clinique d'infirmité motrice cérébrale du Boston Children's Hospital. De plus, il est professeur associé de chirurgie orthopédique à la Harvard Medical School et directeur associé du Centre d'études avancées en orthopédie (CAOS) du Beth Israel Deaconess Medical Center (anciennement le Laboratoire de biomécanique orthopédique). Le laboratoire est un centre de recherche multidisciplinaire associé aux départements de bio-ingénierie de l'Université Harvard, du Massachusetts Institute of Technology, de l'Université de Boston, de la Harvard Medical School et du programme de résidence en orthopédie combinée de Harvard. Le Dr Snyder a fusionné les techniques analytiques sophistiquées développées dans le laboratoire avec les techniques de diagnostic et chirurgicales innovantes développées à l'hôpital pour enfants pour traiter les maladies musculo-squelettiques. Le groupe du Dr Snyder se concentre sur la recherche fondamentale et appliquée en biomécanique musculo-squelettique, notamment: la caractérisation des relations structure-propriété osseuse; prévention des fractures pathologiques résultant des maladies métaboliques des os et du cancer métastatique; analyse biomécanique des mécanismes de lésion de la colonne vertébrale et développement d'une technologie permettant d'évaluer les propriétés biochimiques et biomécaniques du cartilage hyalin dans les articulations synoviales. Le Dr Snyder analysera les modifications du squelette axial et appendiculaire du modèle murin homozygote de la mutation du gène G609G dans le gène LMNA qui conduit au syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) à l'aide du progiciel d'analyse de rigidité structurelle basé sur la tomodensitométrie que son laboratoire a mis au point et validé pour prédire avec précision le risque de fracture chez les enfants et les adultes atteints de néoplasmes osseux bénins et malins, et pour mesurer la réponse du squelette appendiculaire au traitement chez les enfants atteints de Progeria.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est un trouble du vieillissement prématuré segmentaire rare dans lequel les enfants affectés acquièrent plusieurs caractéristiques phénotypiques de vieillissement accéléré. La majorité des cas de HGPS sont causés par une mutation de novo du gène codant pour la lamine A (LA) qui active un site d'épissage cryptique dans le transcrit primaire. L'ARNm résultant code pour un LA farnésylé en permanence avec une délétion d'acides aminés 50 dans le domaine carboxyle terminal appelé progérine. Bien que cette progérine farnésylée en permanence ait été démontrée comme étant le facteur causal de la maladie, le mécanisme par lequel la protéine anormale exerce ses effets reste inconnu. Récemment, le Dr Goldman et d’autres ont cartographié de nombreux sites de modification post-traductionnelle à Los Angeles. Récemment, il a observé que LA contient trois régions distinctes de résidus sérine et thréonine phosphorylés dans ses domaines C et N-terminaux non structurés non hélicoïdaux. L'une de ces régions est entièrement comprise dans le peptide d'acide aminé 50 délété dans la progérine, ce qui suggère que cette région et sa modification post-traductionnelle pourraient être impliquées dans le traitement et la fonction de l'AL. Son laboratoire a également identifié plusieurs sites de phosphorylation présentant un taux de rotation élevé de la phosphorylation au cours de l'interphase. Ceux-ci incluent les deux principaux sites de phosphorylation dont il a été démontré qu’ils étaient auparavant importants pour le désassemblage et l’assemblage des laminés à la mitose. Un autre site de chiffre d'affaires élevé est présent dans la région proche de l'extrémité carboxyle et est délété dans la progérine. Des expériences préliminaires indiquent que ces sites à fort taux de rotation sont impliqués dans la régulation de la localisation et de la mobilité des LA. M. Goldman étudiera le rôle de la phosphorylation spécifique au site dans le traitement, la localisation, la mobilité et l’assemblage de LA et de la progérine dans une structure lamina. Les études proposées pourraient apporter un nouvel éclairage sur la fonction des modifications post-traductionnelles de sites spécifiques au sein de l'AL, en particulier ceux qui sont supprimés de la progérine. Les résultats devraient fournir de nouvelles informations sur l'étiologie du HGPS. Les résultats de ces études peuvent également indiquer de nouvelles interventions thérapeutiques pour les patients atteints de HGPS, en ciblant les modifications de l’AL qui sont importantes pour la régulation des fonctions des lamin.

Robert D. Goldman, Ph.D., est professeur Stephen Walter Ranson et directeur du département de biologie cellulaire et moléculaire de la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University. Il est une autorité sur la structure et la fonction des systèmes de filaments intermédiaires cytosquelettiques et nucléosquelettiques. Lui et ses collègues ont publié des articles scientifiques sur 240. Ses travaux ont débouché sur de nombreux prix et distinctions, notamment un prix de chercheur principal de la Fondation Ellison sur le vieillissement humain et un prix MERIT de l'Institut national des sciences médicales générales. M. Goldman est membre de l’Association américaine pour l’avancement des sciences et siège au conseil d’administration de 1997-2001. Il a occupé de nombreux postes au sein de la communauté scientifique, notamment l'organisation de réunions et la rédaction de monographies et de manuels de laboratoire pour le laboratoire de Cold Spring Harbor. Il a également été membre de comités d'examen pour l'American Cancer Society et les NIH. Il a été président de la Société américaine de biologie cellulaire et des présidents de l'Association américaine d'anatomie, de biologie cellulaire et de neurosciences. Goldman a fondé et dirigé pendant de nombreuses années le programme de bourses Hands on Science Writers au Laboratoire de biologie marine (MBL) et a siégé au conseil des fiduciaires de la MBL en tant que directeur du cours de physiologie de la MBL et du Centre de recherche Whitman de la MBL. Il est éditeur associé du FASEB Journal, la biologie moléculaire de la cellule et la bioarchitecture. Il siège également aux comités de rédaction de Aging Cell et de Nucleus.

Les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'abondance de la protéine Lamin A ne sont pas bien compris. Nous avons montré que la protéine Man1, une membrane nucléaire interne, empêche l’accumulation de Lamin A dans les cellules humaines. Nous déterminerons si Man1 agit également pour limiter l’accumulation de progérine, la forme mutante de la Lamin A responsable du syndrome de Hutchison-Gilford (HGPS), et, dans l’affirmative, si cette voie représente une nouvelle cible pour des traitements qui retardent ou empêchent l’accumulation. de la progérine chez les enfants atteints de HGPS.

Topher Carroll était un étudiant diplômé du laboratoire de David Morgan à l'Université de Californie à San Francisco, où il a étudié l'enzymologie du complexe promoteur d'anaphase. Il s'est ensuite rendu au laboratoire d'Aaron Straight au département de biochimie de l'Université de Stanford pour explorer les mécanismes épigénétiques qui régulent l'assemblage et la propagation des centromères. Topher a ouvert son propre laboratoire au département de biologie cellulaire de l'Université de Yale au printemps de 2012. Son laboratoire s'intéresse à l'organisation nucléaire et à ses relations avec la structure de la chromatine et les maladies humaines.

Ce projet vise à mieux comprendre l'étiologie du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) en s'attaquant au fait que la mutation de la lamine A - qui entraîne l'expression d'une forme mutée de la lamine A appelée progérine - modifie la fonction de la protéine Nup153, en particulier dans le contexte de dommages à l'ADN. Nup153 est un composant d'une grande structure appelée complexe de pores nucléaires et est récemment reconnu pour participer à la réponse cellulaire aux dommages causés à l'ADN. La lamine A est connue pour interagir avec Nup153 et participe également à la réponse aux dommages de l'ADN. Nous étudierons cette intersection fonctionnelle et nous fonderons sur ces connexions dans le but d’intégrer rapidement de nouvelles informations dans le contexte de HGPS.

Katie Ullman a obtenu un BA de la Northwestern University, puis a étudié à la Stanford University pour ses études de doctorat. Après une bourse postdoctorale à l’Université de Californie à San Diego, elle s’est jointe à la faculté de l’Université de l’Utah à 1998. Katie est membre des départements des sciences oncologiques et de la biochimie, ainsi que chercheuse au sein du Huntsman Cancer Institute. Elle est récipiendaire d'une bourse de carrière en sciences biomédicales du Burroughs Wellcome Fund et co-dirige le programme de réponse cellulaire et de régulation du centre de cancérologie.

La progérine a été considérée comme une forme «non naturelle» de la lamine A. Toutefois, de nouveaux travaux suggèrent que la progérine est exprimée à des niveaux élevés à deux moments et endroits spécifiques du corps humain - après la naissance, lorsque le cœur du nouveau-né est en train d'être remodelé (fermeture du canal artériel). ) et dans les cellules (fibroblastes) exposées à la lumière ultraviolette (UV-A). Cela suggère que la progérine est un produit de gène naturel qui est exprimé à des moments spécifiques, pour des raisons spécifiques (inconnues). Une compréhension de base de ces rôles «naturels» proposés de la progérine pourrait identifier de nouvelles voies qui pourraient être ciblées de manière thérapeutique dans le HGPS. En commençant par les coeurs de vaches nouveau-nés et les fibroblastes irradiés par les UVA, ce projet permettra de purifier et d'identifier les protéines associées à la progérine et d'évaluer leur impact connu ou potentiel sur le HGPS. Nous testerons également la possibilité que la progérine échappe à la régulation par une enzyme essentielle («OGT»; O-GlcNAc transférase) qui «marque» normalement la queue du laminaire A avec de nombreuses copies d'un petit sucre («GlcNAc»). Ce projet identifiera le (s) site (s) modifié (s) dans le laminage A par rapport à la progérine, demandera si ces modifications favorisent des fonctions saines du laminage et déterminera si elles sont influencées par des médicaments dans les essais cliniques sur le HGPS.

Katherine Wilson, Ph.D., Katherine L. Wilson a grandi dans le nord-ouest du Pacifique. Elle a étudié la microbiologie à Seattle (BS, Université de Washington), la biochimie et la génétique à San Francisco (PhD, UCSF) et a commencé à explorer la structure nucléaire en tant que boursière postdoctorale à San Diego (UCSD). Elle a ensuite rejoint le corps professoral de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins à Baltimore, où elle est professeur de biologie cellulaire. Son laboratoire étudie le «trio» de protéines (lamines, protéines du domaine LEM et leur partenaire énigmatique, BAF) qui forment la structure nucléaire de la «lamina», afin de comprendre comment les mutations de ces protéines provoquent la dystrophie musculaire, les maladies cardiaques, la lipodystrophie, Hutchinson-Gilford. Syndrome de Progeria et syndrome de Nestor-Guillermo Progeria.

Il participe activement à la recherche sur le vieillissement dans la région du Pacifique, qui compte la plus grande population de personnes âgées au monde. Il est professeur invité au Aging Research Institute du Guangdong Medical College en Chine. Il est également professeur affilié au département de biochimie de l'Université de Washington à Seattle.

Les mutations dans les lamines nucléaires de type A donnent lieu à une série de maladies appelées laminopathies, associées aux maladies cardiovasculaires, à la dystrophie musculaire et à la progeria. Parmi ceux-ci, on trouve un sous-ensemble qui affecte la couche A de traitement C-terminale et donne lieu à des syndromes progéroïdes qui ressemblent à un vieillissement accéléré. La question de savoir si les progerias sont ou non liés mécaniquement aux événements qui conduisent au vieillissement normal a affecté le domaine du vieillissement pendant des décennies en ce qui concerne les syndromes de Werner et de Hutchison-Gilford Progeria. On a récemment identifié de petites molécules qui ralentissent le vieillissement (rapamycine) et protègent contre les maladies chroniques associées à l’âge (rapamycine et resvératrol). Si la progéria est liée mécaniquement au vieillissement normal, ces petites molécules et d’autres qui apparaissent peuvent être des agents efficaces dans le traitement du HGPS. Dans cette étude, le laboratoire du Dr Kennedy envisage d'utiliser des modèles murins de progeria pour évaluer l'efficacité du resvératrol et de la rapamycine (ainsi que des dérivés des deux agents) dans l'amélioration de la pathologie.

Brian K. Kennedy, PhD, est président et chef de la direction de l’Institut Buck de recherche sur le vieillissement. Il est reconnu à l’international pour ses recherches sur la biologie fondamentale du vieillissement et pour son engagement visionnaire à traduire les découvertes de la recherche en nouvelles méthodes de détection, de prévention et de traitement. conditions liées à l'âge. Il s'agit notamment des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du cancer, des accidents cérébrovasculaires, du diabète et des maladies cardiaques. Il dirige une équipe de chercheurs principaux du 20 au Buck Institute, qui participent tous à des recherches interdisciplinaires visant à prolonger la vie en bonne santé.

L'accumulation de progérine, une forme modifiée de la lamine A, provoque le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Le traitement idéal de la maladie devrait empêcher l’accumulation de progérine en diminuant sa synthèse ou en favorisant sa dégradation. Cependant, on sait peu de choses sur le chiffre d'affaires normal de la lamin A ou de la progérine. L'accumulation de progérine dans la couche nucléaire est contrôlée par la farnésylation. Nous avons découvert que la laminésine A contrôle sa phosphorylation au niveau de la sérine 22, un événement précédemment lié à la dépolimerazation de la lame nucléaire pendant la mitose. Cependant, nous avons constaté que la phosphorylation de S22 se produit également pendant l'interphase et qu'elle est associée à la génération de fragments de clivage de progérine. Nous proposons une nouvelle voie pour le renouvellement de la progérine, qui comprend la défarnésylation et la phosphorylation de S22. Nous pensons qu'une compréhension moléculaire de cette voie peut conduire à de nouvelles possibilités thérapeutiques pour la progéria. En particulier, l’identification des kinases et des phosphatases régulant la phosphorylation de la lamine A au niveau de la sérine 22 et des molécules de la lamine A médiatrices des protéases aidera à identifier les médicaments qui stimulent le renouvellement de la progérine et améliorent les patients atteints de HGPS.

Le Dr Gerardo Ferbeyre est diplômé de la faculté de médecine de l'Université de La Havane, Cuba en 1987 et est titulaire d'un doctorat en biochimie de l'Université de Montréal au Canada où il a étudié les ribozymes. Il a suivi une formation postdoctorale au Cold Spring Harbor Laboratory avec le Dr Scott Lowe. Là, il a établi un lien entre la protéine de leucémie promyélocytaire PML et la sénescence induite par l'oncogène et a étudié le rôle de p53 et p19ARF en tant que médiateurs de la sénescence cellulaire. En octobre 2001, le Dr Ferbeyre s'est joint au Département de biochimie de l'Université de Montréal pour poursuivre ses recherches scientifiques sur la sénescence et les possibilités de réactivation de la protéine de leucémie promyélocytaire pour traiter les cancers. Les contributions récentes de son laboratoire incluent la découverte que la signalisation des dommages à l'ADN médie la sénescence et un lien entre les défauts dans l'expression de la lamine A et la sénescence.

L'équipe du Dr Misteli élabore de nouvelles stratégies thérapeutiques pour Progeria. Les travaux de son groupe consistent principalement à interférer dans la production de la protéine progérine à l'aide d'outils moléculaires et à trouver de nouvelles petites molécules pour contrer les effets néfastes de la progérine sur les cellules des patients. Ces efforts permettront de mieux comprendre la biologie cellulaire des cellules de Progeria et de nous rapprocher d'un traitement moléculaire ciblé.

Tom Misteli est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le premier à utiliser des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans des cellules vivantes. Il est chercheur principal et directeur associé à l'Institut national du cancer, NIH. Son laboratoire s'intéresse à la découverte des principes fondamentaux d'organisation du génome spatial et à l'application de ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a reçu de nombreux prix, notamment la médaille d'or de l'Université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur des NIH et un prix du mérite des NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège sur plusieurs comités de rédaction, dont Cell. Il est rédacteur en chef du Journal de biologie cellulaire et de Current Opinion in Biology.

Le syndrome de Hickinson-Gilford progeria (HGPS) est dû à des mutations du gène lamin A, qui entraînent la production et l’accumulation d’une protéine de prélamine A mutante appelée progérine. Parce que cette protéine s'accumule et interfère avec les composants et les fonctions nucléaires, l'identification des effecteurs directs à la progérine au cours de la mitose et de la différenciation est cruciale pour comprendre comment et quand la progérine déclenche les défauts nucléaires qui conduisent les cellules à une sénescence précoce.

Dans cette étude, le Dr Djabali a l'intention d'identifier les effecteurs directs à la progérine au sein de l'échafaudage nucléaire, de l'enveloppe nucléaire et de l'intérieur nucléaire, afin de déterminer les interactions moléculaires initiales perturbées par l'expression de la progérine. À cette fin, ils utiliseront des anticorps anti-progérine et des modèles cellulaires HGPS, notamment des fibroblastes et des cellules précurseurs dérivées de la peau, établis à partir de biopsies cutanées dérivées de patients atteints de HGPS (PRF Cell Bank). Ils associeront imagerie biochimique et cellulaire pour identifier les effecteurs de la progérine et étudieront leur contribution aux événements moléculaires à l'origine des modifications phénotypiques typiques observées dans les cellules HGPS responsables du développement de la maladie à HGPS. Les enseignements tirés de ces études permettront d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement par HGPS et de nouveaux critères de jugement cellulaires permettant de tester l’efficacité d’interventions potentielles. Nous espérons que nos travaux nous fourniront les connaissances nécessaires pour nous rapprocher, ainsi que d’autres équipes du domaine HGPS, de la recherche d’un ou de plusieurs traitements qui aideront les enfants atteints de ce type de maladie à vivre plus longtemps et en bonne santé.

Karima Djabali, PhD, est professeure d'épigénétique du vieillissement à la faculté de médecine du département de dermatologie et à l'Institut de génie médical (IMETUM) de l'Université technique de Munich en Allemagne. Dr. Djabali a obtenu sa maîtrise et son doctorat en biochimie à l'Université Paris VII. Elle a réalisé sa thèse au Collège de France (Prof. F. Gros lab, France) et à la Rockefeller University (Prof. G. Blobel lab, États-Unis). Elle a effectué ses recherches postdoctorales à l'EMBL (Heidelberg, Allemagne). Elle a été chargée de recherche au Centre national de la recherche scientifique (CNRS, France) à 1994 et a été chercheuse associée au département de dermatologie de la Columbia University de New York (États-Unis) de 1999 à 2003. Par la suite, le Dr Djabali a été professeur assistant au département de dermatologie de l'Université Columbia de New York (États-Unis) de 2004 à 2009. Les recherches du Dr Djabali portent sur le vieillissement cellulaire dans les états normaux et pathologiques, avec un accent particulier sur la pathogenèse moléculaire et cellulaire des maladies du vieillissement prématuré, telles que le syndrome de Hickinson-Gilford (HGPS). Ses recherches associent biologie moléculaire, biologie cellulaire, génétique et protéomique pour identifier les voies de signalisation associées au vieillissement cellulaire et élaborer des stratégies préventives pour retarder et / ou corriger les processus de vieillissement.

Le laboratoire du Dr Misteli cherche à identifier les composés principaux pour le développement de médicaments à base de HGPS en examinant de grandes banques de molécules chimiques. Le prix de spécialité a été utilisé pour acheter du matériel de laboratoire robotique nécessaire à ces études.

Tom Misteli est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le premier à utiliser des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans des cellules vivantes. Il est chercheur principal et directeur associé à l'Institut national du cancer, NIH. Son laboratoire s'intéresse à la découverte des principes fondamentaux d'organisation du génome spatial et à l'application de ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a reçu de nombreux prix, notamment la médaille d'or de l'Université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur des NIH et un prix du mérite des NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège sur plusieurs comités de rédaction, notamment Téléphone Il est l'éditeur en chef de Journal de biologie cellulaire et des Opinion actuelle en biologie cellulaire.

Le syndrome de Hickinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique mortelle rare caractérisée par un vieillissement prématuré et la mort à un âge moyen de 13. La plupart des patients atteints de HGPS sont porteurs d’une mutation LMNA gène (codant principalement les lamin A et C) conduisant à la production de «progérine», une protéine anormale conservant une modification toxique de farnésyle. Des expériences sur des modèles cellulaires et murins de HGPS ont démontré de manière concluante que la quantité totale de progérine farnésylée et le rapport entre la progérine et le laminaire A mature déterminent la gravité de la maladie dans la progéria et constituent un facteur clé de la durée de vie. Les essais cliniques en cours évaluent donc l'efficacité des médicaments inhibant la farnésylation de la progérine chez les patients atteints de HGPS. L'objectif principal de ce projet est de développer une méthode permettant de quantifier de manière systématique et précise l'expression de la progérine et son niveau de farnésylation, ainsi que le rapport entre la progérine et la lamine A mature, dans des cellules de patients atteints de HGPS. La mesure de ces paramètres aidera à évaluer l’efficacité des médicaments ciblant la farnésylation à la progérine, ainsi que celle des futures stratégies conçues pour inhiber le traitement anormal (épissage) du virus. LMNA L'ARNm, cause du HGPS chez la plupart des patients. Un objectif secondaire est de mener des études pilotes en vue de l’élaboration d’une stratégie à haut débit permettant d’identifier les mécanismes qui activent des processus aberrants. LMNA épissage.

Vicente Andrés a obtenu son doctorat en sciences biologiques de l'Université de Barcelone (1990). Au cours de sa formation postdoctorale au Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) et au St.Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), il a mené des études sur le rôle des facteurs de transcription homeobox et MEF2 dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaires. ; et c'est aussi pendant cette période qu'il développe un intérêt pour la recherche cardiovasculaire. Sa carrière de chercheur indépendant a débuté en 1995 lorsqu'il a été nommé professeur adjoint de médecine à Tufts. Depuis, le Dr Andrés et son groupe ont étudié le remodelage vasculaire au cours de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, et plus récemment, ils étudient le rôle de l'enveloppe nucléaire dans la régulation de la transduction du signal, de l'expression génique et de l'activité du cycle cellulaire dans les maladies cardiovasculaires et le vieillissement. , avec un accent particulier sur les lamines de type A et le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS).

Après avoir obtenu un poste de chercheur titulaire au Conseil national de la recherche espagnol (CSIC), M. Andrés est rentré en Espagne à 1999 pour créer son groupe de recherche à l'Institut de biomédecine de Valence, où il a exercé les fonctions de professeur ordinaire. Depuis 2006, son groupe est membre de la Temática Rouge de la recherche coopérative et des maladies cardiovasculaires (RECAVA). Il a rejoint le Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en septembre 2009. En 2010, il a reçu le prix Doctor Leon Dumont de la Société belge de cardiologie.

Le Dr Benchimol a une longue expérience dans le domaine de la fonction p53. Il utilisera son expertise pour s'appuyer sur des données préliminaires intrigantes et tester de nouvelles hypothèses concernant le rôle de p53 dans la médiation de la sénescence prématurée des cellules de patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Le premier objectif est de tester l'hypothèse que la progérine provoque un stress de réplication, qui à son tour déclenche un arrêt de croissance de la sénescence, et que p53 agit en aval du stress de réplication induit par la progérine. Cet objectif est suivi d'un objectif plus mécaniste qui vise à déterminer comment la progérine et la p53 collaborent pour provoquer une réponse de sénescence.

Juillet 2012: À Tom Misteli, PhD, Institut national du cancer, NIH, Bethesda, MD; Modification du prix de spécialité

Le laboratoire du Dr Misteli cherche à identifier les composés principaux pour le développement de médicaments à base de HGPS en examinant de grandes banques de molécules chimiques. Le prix de spécialité a été utilisé pour acheter du matériel de laboratoire robotique nécessaire à ces études.

Tom Misteli est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le premier à utiliser des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans des cellules vivantes. Il est chercheur principal et directeur associé à l'Institut national du cancer, NIH. Son laboratoire s'intéresse à la découverte des principes fondamentaux d'organisation du génome spatial et à l'application de ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a reçu de nombreux prix, notamment la médaille d'or de l'Université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur des NIH et un prix du mérite des NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège sur plusieurs comités de rédaction, notamment Téléphone Il est l'éditeur en chef de Journal de biologie cellulaire et des Opinion actuelle en biologie cellulaire.

Les lamines de type A sont des protéines structurelles importantes du noyau dans les cellules de mammifère. Ce sont les principaux composants d’un maillage filamenteux situé à la surface interne de l’enveloppe nucléaire. Ils fournissent non seulement la forme et la stabilité mécanique du noyau, mais sont également impliqués dans des processus cellulaires essentiels tels que la réplication de l’ADN et l’expression des gènes. Outre leur localisation à la périphérie nucléaire, un pool supplémentaire plus dynamique de lamines de type A est présent à l'intérieur du noyau nucléaire, ce qui est considéré comme important pour la prolifération et la différenciation cellulaires appropriées. Au cours des treize dernières années, des mutations de 300 dans le gène codant pour des lamines de type A ont été associées à diverses maladies humaines, y compris le syndrome du syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS), maladie du vieillissement prématuré. Les mécanismes des maladies moléculaires sont encore mal compris, ce qui entrave le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. La mutation dans le gène lamin de type A associée à HGPS a pour résultat la production d'une protéine mutante de lamin A, appelée progérine. Contrairement à la couche normale A, la progérine est ancrée de manière stable dans la membrane nucléaire, ce qui modifie les propriétés mécaniques du noyau. Notre hypothèse de travail suggère que la progérine ancrée dans la membrane affecte également sévèrement le pool dynamique de lamines à l'intérieur du noyau nucléaire et donc la prolifération et la différenciation cellulaires.

L'un des objectifs de ce projet est d'identifier les mécanismes responsables de l'ancrage de la progérine sur la membrane nucléaire et de trouver des moyens d'inhiber spécifiquement cet ancrage avec la perspective de sauver le pool de laminés dynamique et de renverser ainsi les phénotypes cellulaires associés au HGPS. Des résultats antérieurs montrent que ce pool dynamique de lamin dans un complexe avec d'autres protéines régule la prolifération cellulaire via la voie de la protéine du rétinoblastome (pRb). À l’appui de notre hypothèse, il a été récemment montré que, dans les cellules de patients atteints de HGPS, la voie pRb est effectivement altérée. Dans le deuxième objectif de notre projet, nous proposons d’étudier les effets de la progérine sur la régulation, la dynamique et les activités du pool de lamines nucléoplasmiques mobiles et de ses protéines associées, ainsi que de son impact sur la signalisation de la pRb au niveau moléculaire. Les résultats de notre étude devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la maladie derrière le HGPS et pourraient aider à identifier de nouveaux médicaments cibles et des médicaments pour des traitements plus efficaces et ciblés.

Le Dr Dechat a obtenu sa maîtrise et son doctorat en biochimie à l'Université de Vienne, en Autriche. Après une année en tant que PostDoc au département de recherche neuromusculaire de l’Université de médecine de Vienne, il a été postdoc du laboratoire du Pr. Robert Goldman, de la Northwestern University, de la Feinberg Medical School à Chicago, dans l’État de 2004-2009. caractérisation fonctionnelle des lamines nucléaires dans la santé et la maladie avec un accent principal sur les mécanismes conduisant au syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria en raison de l'expression de la progérine. Depuis 2010, il est professeur assistant aux laboratoires Max F. Perutz de l’Université de médecine de Vienne, où il étudie les propriétés structurelles et fonctionnelles des lamines nucléoplasmiques de type A et de LAP2 au cours du cycle cellulaire et de diverses maladies associées aux mutations des lamines A / C et LAP2.

Dans le cadre de cette étude, le laboratoire du Dr Eriksson envisage d'utiliser son modèle de progeria récemment mis au point, avec expression de la mutation du gène de la LNA la plus courante dans l'os. Ils ont précédemment montré que la suppression de l'expression de la mutation progeria après le développement de la maladie de peau progeria conduisait à une inversion presque complète du phénotype de la maladie (Sagelius, Rosengardtenet et 2008). La progression de la maladie à progeria sera surveillée dans le tissu osseux à différents moments après l'inhibition de la mutation afin d'analyser la possibilité d'une inversion de la maladie. Leurs résultats préliminaires indiquent une amélioration des symptômes cliniques et laissent entrevoir un traitement et un traitement possibles pour cette maladie.

La Dre Eriksson a obtenu sa maîtrise en biologie moléculaire à l'Université d'Umeå, Suède, in1996, et son doctorat en neurologie à l'Institut Karolinska de 2001. Elle a été boursière postdoctorale à l'Institut national de recherche sur le génome humain, aux instituts nationaux de la santé 2001-2003, et a été chef de groupe de recherche et d'assistante et professeure assistante au département des biosciences et de la nutrition de l'Institut Karolinska depuis 2003. Elle est également professeure agrégée en génétique médicale à l'Institut Karolinska. Ses domaines de recherche incluent Progeria et les mécanismes génétiques du vieillissement.

Décembre 2011 (date de début Mars 1, 2012): À Colin L. Stewart D. Phil, Institut de biologie médicale, Singapour; «Définir les bases moléculaires de la détérioration du muscle lisse vasculaire chez Progeria

Les enfants atteints de Progeria meurent de maladies cardiovasculaires, soit une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. Au cours de la dernière décennie, il est devenu évident qu'un tissu clé affecté par Progeria est les vaisseaux sanguins de l'enfant. Progeria semble affaiblir la paroi musculaire des vaisseaux sanguins en provoquant d'une manière ou d'une autre la mort des cellules musculaires lisses. Ceci non seulement peut rendre les vaisseaux plus fragiles, mais stimule également la formation de plaque conduisant au blocage du vaisseau. Les deux résultats entraînent une défaillance des vaisseaux sanguins et, si cela se trouve dans les vaisseaux cardiaques, cela entraînera une crise cardiaque.

Colin Stewart et son collègue Oliver Dreesen prévoient d'étudier comment la forme défectueuse de la protéine nucléaire Lamin A (progérine) affecte spécifiquement la croissance et la survie des cellules musculaires lisses dans les vaisseaux sanguins. En utilisant la technologie des cellules souches, Colin et ses collègues ont pu extraire des cellules souches de cellules cutanées provenant de 2 enfants atteints de Progeria. Ces cellules souches spécifiques du patient ont ensuite été transformées en cellules musculaires lisses ressemblant à celles des vaisseaux sanguins. Curieusement, ces cellules musculaires lisses ont produit certains des niveaux les plus élevés de progérine, par rapport à d'autres types de cellules, ce qui suggère une raison possible pour laquelle les vaisseaux sanguins sont gravement affectés dans Progeria. Les cellules musculaires lisses avec la progérine ont montré des signes de dommages à l'ADN dans le noyau de la cellule. Colin et Oliver utiliseront ces cellules et d'autres dérivées des cellules souches pour comprendre quel type d'ADN est endommagé et quels processus biochimiques, nécessaires à la survie des cellules musculaires lisses, sont affectés par la progérine. En étant en mesure d'étudier directement les cellules musculaires lisses recréées d'enfants atteints de Progeria, ils espèrent identifier exactement ce qui ne va pas avec les cellules afin de développer de nouvelles procédures pour tester de nouveaux médicaments qui pourraient éventuellement aider à traiter les enfants atteints.

Colin Stewart a reçu son doctorat en philosophie de l’Université d’Oxford, où il a étudié les interactions entre les tératocarcinomes, précurseurs des cellules ES, et les premiers embryons de souris. Après des travaux postdoctoraux avec Rudolf Jaenisch à Hambourg, il a été chercheur à l’EMBL à Heidelberg. Là, il a joué un rôle déterminant dans la découverte du rôle de la cytokine LIF dans le maintien des cellules ES de souris. Il a également initié son intérêt pour les lamins nucléaires et l'architecture nucléaire en développement. Il a poursuivi ses études sur les lamines, les cellules souches et l’empreinte génomique après son transfert à l’Institut de biologie moléculaire de Roche, dans le New Jersey. À 1996, il a rejoint le programme de recherche ABL à Frederick, dans le Maryland, et a été nommé chef du Laboratoire de cancérologie et de biologie du développement de l'Institut national du cancer. Au cours de la dernière décennie, ses centres d'intérêt se sont concentrés sur l'architecture fonctionnelle du noyau cellulaire dans les cellules souches. , régénération, vieillissement et maladie, en particulier en ce qui concerne l’intégration des fonctions nucléaires dans la dynamique du cytosquelette dans le développement et la maladie. Depuis juin 1999, il est chercheur principal et directeur adjoint à l’Institute of MedicalBiology du Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen est actuellement chercheur principal à l'Institut de biologie médicale de Singapour. Après avoir terminé ses études de premier cycle à Berne, en Suisse, Oliver a occupé des postes de recherche à l'Institut Pasteur de Paris et à l'Université de Californie à San Diego. Il a reçu son doctorat de la Rockefeller University de New York, où il a étudié la structure et la fonction des extrémités des chromosomes (télomères) lors de la variation antigénique des trypanosomes africains. Ses recherches portent actuellement sur le rôle des télomères dans les maladies humaines, le vieillissement et la reprogrammation cellulaire.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est une maladie rare et débilitante qui est causée par une mutation de la protéine lamin A. Des études antérieures ont identifié les mutations dans la lamine A qui causent la maladie et ont évalué sa fonction aberrante dans des cellules humaines et dans des modèles murins de HGPS. Cette information, associée à des études d'expression à l'échelle du génome comparant les cellules HGPS à celles d'individus non affectés, a considérablement avancé notre compréhension de cette maladie. Un domaine qui a été négligé dans la recherche sur le HGPS est une analyse approfondie des changements métaboliques qui se produisent dans les cellules HGPS par rapport aux témoins sains. Les anomalies métaboliques accompagnent de nombreuses maladies humaines (par exemple l'athérosclérose, le diabète et le cancer), et l'évaluation clinique du HGPS suggère des anomalies chroniques dans les voies métaboliques de base.

Les métabolites cellulaires représentent les substances biochimiques qui, avec les protéines et les acides nucléiques, constituent l'ensemble du répertoire de molécules au sein d'une cellule. En tant que tels, les changements métaboliques sont sans doute aussi importants que les changements d'expression génique dans la pathogenèse de la maladie. En effet, le domaine en plein essor de la «métabolomique» a déjà donné lieu à de nombreuses découvertes clés reliant métabolites simples à des maladies humaines spécifiques, notamment la leucémie et le cancer métastatique de la prostate. Par conséquent, l'identification des métabolites et des voies métaboliques qui sont modifiés dans le HGPS devrait fournir un aperçu de la pathogenèse de la maladie et peut révéler des stratégies thérapeutiques entièrement nouvelles. Ceci est particulièrement pertinent pour HGPS, car de nombreuses études cellulaires et in vivo ont démontré que les mutations de la lamine A ne causent pas de dommages irréversibles et que les phénotypes cellulaires de HGPS, s'ils sont correctement traités, peuvent en fait être éliminés.

Après avoir terminé un criblage comparatif complet des métabolites présents dans les cellules dérivées de donneurs sains et de patients HGPS, des analyses biochimiques et cellulaires de suivi permettront de déterminer si les métabolites clés identifiés dans le criblage peuvent induire des phénotypes HGPS dans les cellules saines ou inverser le HGPS phénotypes dans les cellules malades. Par conséquent, cette étude révélera non seulement comment les mutations de lamin A associées au HGPS affectent les voies métaboliques globales dans les cellules humaines, elle commencera également à évaluer si le ciblage de ces voies représente une approche efficace pour une intervention thérapeutique.

Le laboratoire Taatjes combine l'expertise en biochimie, protéomique et microscopie cryoélectronique pour étudier les mécanismes fondamentaux qui régulent l'expression des gènes humains. Le laboratoire met également en œuvre des approches à l'échelle du génome et de la métabolomique pour aider à relier les découvertes mécanistiques aux conséquences physiologiques. Des études de métabolomique dans le laboratoire de Taatjes, en conjonction avec des études mécanistes avec une isoforme p53 qui provoque un vieillissement accéléré, servent de base à cette étude HGPS.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est causé par des mutations dans le gène codant pour les lamines A et C. leurs jeunes adolescents. Les études post-mortem révèlent une perte dramatique de cellules musculaires lisses vasculaires dans les plus gros vaisseaux sanguins des patients atteints de HGPS. Les cellules musculaires lisses vasculaires sont essentielles au fonctionnement normal des vaisseaux sanguins, et la perte de cellules musculaires lisses vasculaires peut constituer la force motrice de la maladie cardiovasculaire mortelle du HGPS.

Nous avons précédemment démontré que les cellules cutanées de patients atteints de HGPS sont plus sensibles au stress mécanique, ce qui entraîne une augmentation de la mortalité cellulaire lorsqu'elles sont soumises à des étirements répétitifs. Dans ce projet, nous testerons si une sensibilité accrue au stress mécanique est également responsable de la perte progressive de cellules musculaires lisses vasculaires dans le HGPS, car les gros vaisseaux sanguins sont exposés à une contrainte de vaisseau répétitive à chaque battement de coeur. Combinée à une reconstitution altérée des cellules endommagées, l'augmentation de la sensibilité mécanique pourrait entraîner la perte progressive de cellules du muscle lisse vasculaire et le développement de maladies cardiovasculaires dans le HGPS.

Pour étudier l'effet du stress mécanique sur les cellules musculaires lisses vasculaires in vivo, nous utiliserons des procédures chirurgicales pour augmenter localement la pression artérielle ou créer des lésions vasculaires dans les gros vaisseaux sanguins, puis nous comparerons l'effet sur la survie et la régénération des cellules musculaires lisses vasculaires. un modèle murin de HGPS et chez des contrôles sains. Les enseignements tirés de ces études fourniront de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maladie cardiovasculaire du HGPS et pourraient offrir de nouveaux indices pour le développement d'approches thérapeutiques.

Le Dr Lammerding est professeur adjoint à la Cornell University du département de génie biomédical et à l'Institut Weill de biologie cellulaire et moléculaire. Avant de rejoindre l’Université Cornell à 2011, le Dr Lammerding a été professeur adjoint au département de médecine de l’École de médecine de Harvard / Brigham and Women's Hospital et a été maître de conférences au Massachusetts Institute of Technology. Le laboratoire Lammerding étudie la biomécanique subcellulaire et la réponse de signalisation cellulaire à la stimulation mécanique, en mettant un accent particulier sur la façon dont les mutations dans les protéines de l'enveloppe nucléaire telles que les lamines peuvent rendre les cellules plus sensibles au stress mécanique et affecter leur signalisation par mécanotransduction. Les enseignements tirés de ces travaux peuvent permettre de mieux comprendre le mécanisme moléculaire sous-jacent à diverses laminopathies, un groupe diversifié de maladies, notamment le syndrome de Hutchison-Gilford, la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss et la lipodystrophie partielle familiale.

Les lamines nucléaires de type A et B sont des protéines situées dans le noyau de la cellule. Ces protéines forment des réseaux structurels distincts, mais en interaction, au sein du noyau. Les lamines sont essentielles pour déterminer la taille, la forme et les propriétés mécaniques du noyau; et ils fournissent un échafaudage intranucléaire pour organiser les chromosomes. Nous avons découvert que lorsqu'un réseau de laminés est altéré par une mutation entraînant un dysfonctionnement, l'autre est également altéré. Bien que les formes typiques et atypiques du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria soient causées par différentes mutations du gène de la lamin nucléaire, nous avons constaté que les réseaux de laminés de type B dans les cellules des patients atteints de progéria étaient également altérés de façon anormale. Les lamines de type B sont exprimées dans toutes les cellules somatiques à partir de la fécondation et leur rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions nucléaires, notamment la réplication de l'ADN et la transcription des gènes. Pourtant, peu d'attention a été accordée aux isoformes de la couche B et à leurs rôles dans la progéria. Dans cette proposition, notre objectif est de déterminer les effets de l’expression de la progérine, la forme mutante la plus fréquemment rencontrée de la lamine A, et d’autres mutations atypiques de la progéria A sur l’expression, la structure et la fonction des lamines de type B. Nos études préliminaires suggèrent que les changements dans les réseaux de laminés de type B sont des médiateurs importants de la pathologie cellulaire dans le HGPS, en raison de leurs interactions avec les lamines de type A. Nous examinerons les modifications des lamines de type B dans les cellules de patientes atteintes de progeria et leurs relations avec les défauts de croissance cellulaire et la sénescence prématurée. Nous étudierons également les effets de l'inhibition de la farnésyl-transférase sur l'expression, la modification et la stabilité des lamines de type B. Ceci est important car les lamines de type B sont normalement farnésylées de manière stable. Ces études proposées sont particulièrement opportunes compte tenu des essais cliniques en cours chez des patients atteints de progeria utilisant des médicaments inhibant la farnésylation des protéines. Nos études promettent de fournir de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires responsables du vieillissement prématuré des cellules chez les patients atteints de cette maladie dévastatrice. Les résultats de nos investigations devraient révéler des informations sur d’autres cibles potentielles à prendre en compte dans le développement de nouvelles thérapies pour les patients atteints de HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, est professeur Stephen Walter Ranson et président du département de biologie cellulaire et moléculaire de la Feinberg School of Medicine de l'Université Northwestern à Chicago. Le Dr Goldman a obtenu son doctorat en biologie de l'Université de Princeton et a effectué des recherches postdoctorales à l'Université de Londres et au MRC Institute of Virology à Glasgow. Il a fait partie des facultés de l'Université Case Western Reserve, de l'Université Carnegie-Mellon et a été chercheur invité au Cold Spring Harbor Laboratory avant de rejoindre Northwestern. Il est largement reconnu comme une autorité sur la structure et la fonction des systèmes de filaments intermédiaires nucléosquelettiques et cytosquelettiques. Au début des années 1980, il est devenu fasciné par la découverte que les lamelles étaient la forme nucléaire des filaments intermédiaires. Depuis lors, son laboratoire de recherche a montré que les lamines nucléaires sont des déterminants de la taille et de la forme du noyau et qu'elles sont des facteurs d'une importance critique dans le désassemblage et le réassemblage du noyau lors de la division cellulaire. Son groupe de recherche a en outre démontré que les lamines s'assemblent dans un échafaudage moléculaire dans le noyau de la cellule nécessaire à la réplication de l'ADN, à la transcription et à l'organisation de la chromatine. Au cours des dernières années, son intérêt pour les lamins s'est concentré sur l'impact des mutations de la lamin A qui donnent lieu à la maladie du vieillissement prématuré du syndrome de Hutchinson Gilford Progeria et à d'autres formes atypiques de progeria. Cela a conduit ses recherches à déterminer le rôle des lamines dans l'organisation des chromosomes, dans la régulation des modifications épigénétiques de la chromatine et dans la prolifération et la sénescence cellulaires.

Le Dr Goldman est membre de l’Association américaine pour le progrès de la science (AAAS) et a été récipiendaire de la bourse de recherche de la Ellison Medical Foundation et des NIH MERIT Awards. Il est un écrivain prolifique, a publié de nombreux ouvrages pour le Cold Spring Harbor Laboratory Press et est éditeur associé du FASEB Journal et de Molecular Biology of the Cell. Il a été élu à de nombreux postes dans des sociétés scientifiques, dont le conseil d'administration de l'AAAS, le conseil et président de l'American Society for Cell Biology. Il a également été président de l'association américaine des chaires de l'anatomie, de la biologie cellulaire et des neurosciences. Il a siégé à de nombreux comités d'examen pour l'American Cancer Society et les NIH. Il est également directeur du Centre Whitman du Laboratoire de biologie marine et est fréquemment invité à organiser des conférences internationales, ici et à l'étranger.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est causé par une mutation du gène lamin A, qui entraîne la production et l'accumulation de la protéine mutante de la maladie appelée progérine. Étant donné que cette protéine s'accumule, il est important d'un point de vue thérapeutique de déterminer comment elle est dégradée. L'objectif de ce travail est de déterminer les voies de clairance cellulaire responsables de la dégradation de la protéine progérine. En utilisant ces informations, nous espérons être en mesure de manipuler ces voies pour faciliter la clairance de la progérine, dans le but d'améliorer les thérapies actuelles ou futures du HGPS.

Le Dr Graziotto est boursier postdoctoral au Département de neurologie du Massachusetts General Hospital. Il travaille actuellement dans le laboratoire du Dr Dimitri Krainc. L'un des principaux objectifs du laboratoire est l'étude des troubles neurodégénératifs dans lesquels des protéines mutantes s'accumulent et forment des agrégats. Le laboratoire étudie les mécanismes de clairance de ces protéines afin d'identifier des modificateurs de ces voies qui pourraient conduire à de futures cibles de traitement.

«Progeria» décrit un certain nombre de troubles qui présentent différents aspects du vieillissement prématuré ou de la progeria segmentaire. Ceux-ci incluent HGPS et MAD, tous deux avec des mutations LMNA, et les syndromes de réparation de l'ADN de Cockayne et Werner. En outre, il existe un certain nombre de cas de progeria «atypique» avec des caractéristiques se chevauchant mais distinctes. PRF a collecté des lignées cellulaires et / ou de l'ADN sur 12 cas de progeria atypique, représentant la plus grande cohorte jamais réunie. Les ADN ont été examinés pour les mutations d'exon LMNA et aucune n'a été trouvée, et ils sont actuellement testés pour les mutations ZMPSTE dans le laboratoire du Dr Glover. De plus, ils ont des phénotypes distincts des syndromes classiques de Werner et Cockayne. Par conséquent, ces individus ont des mutations dans des gènes uniques de progeria. Étant donné que la plupart de ces cas sont sporadiques, cela a été une tâche ardue. Cependant, ces dernières années, d'énormes progrès techniques ont été réalisés dans le domaine du séquençage de l'ADN. Le séquençage d'exons du génome entier, ou «séquençage de l'exome», a été utilisé avec succès pour identifier des gènes mutants pour un certain nombre de traits monogéniques, notamment le syndrome de Miller, le syndrome de Kabuki, le retard mental non spécifique, le syndrome de Perrault et bien d'autres, avec de nombreuses autres études sur progrès, y compris de nombreuses études sur de novo mutations. Il s'agit d'un outil puissant pour l'identification des gènes et il est prédit que dans les prochaines années, nous comprendrons la cause génétique de la plupart des caractères monogéniques.

Compte tenu de ces progrès technologiques et de la disponibilité de patients similaires, le Dr Glover émet l'hypothèse que les mutations responsables de la progeria atypique peuvent être identifiées par séquençage complet de l'exome de ces échantillons de patients. L'identification de ces mutations est essentielle pour comprendre l'étiologie de la maladie, développer des traitements efficaces et développer la connaissance des voies moléculaires et cellulaires qui se croisent et interagissent dans les progénies et le vieillissement normal. Cependant, cela est difficile étant donné que ce sont apparemment toutes des mutations de novo et que les phénotypes sont hétérogènes. Le résultat immédiat de cette étude sera la découverte de 7 à 15 mutations nouvelles, probablement délétères pour chaque famille qui sont partagées par les membres de la famille affectés et peuvent être uniques à la famille. L'analyse conjointe de ces gènes dans 6 à 12 familles pourrait bien révéler des instances d'allèles délétères distincts du même gène, ou différents défauts dans la même voie fonctionnelle, apparaissant dans plusieurs familles, offrant ainsi le premier aperçu de nouveaux gènes candidats / voies pour progeria. En cas de succès, l'impact des résultats pourrait être important et être directement pertinent non seulement pour le patient affecté et, en raison des caractéristiques qui se chevauchent, pour d'autres formes de progeria, y compris le HGPS, ainsi que pour le vieillissement normal.

Le Dr Glover est professeur au Département de génétique humaine et de pédiatrie de l'Université du Michigan. Il est l'auteur de plus de 120 publications de recherche et chapitres de livres. Le Dr Glover est activement impliqué dans la recherche sur Progeria depuis plus d'une décennie et est membre du comité de recherche médicale du PRF depuis sa création en 2004. Son laboratoire a été impliqué dans les efforts de recherche qui ont identifié pour la première fois les mutations du gène LMNA dans HGPS et dans la démonstration que les inhibiteurs de la farnyslyation peuvent inverser les anomalies nucléaires des cellules HGPS, ouvrant la porte à des essais cliniques. Un intérêt majeur de son laboratoire est les mécanismes et les conséquences de l'instabilité du génome dans les maladies génétiques humaines. Les efforts actuels visent à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la production de mutations de variants de nombre de copies (CNV) dans le génome humain. Il s'agit d'une forme de mutation courante mais récemment reconnue, importante dans la variation humaine normale et dans de nombreuses maladies génétiques. Cependant, contrairement à d'autres formes de mutation, on ne comprend pas complètement comment elles se forment et les facteurs de risque génétiques et environnementaux impliqués.

L'objectif de ce projet est de définir les bases moléculaires de l'anomalie de réplication et de l'instabilité du génome dans les cellules du syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Le HGPS est une maladie dominante du vieillissement prématuré et ses patients ont une durée de vie moyenne de seulement 13. La maladie est provoquée par une mutation ponctuelle au niveau de 1822 ou 1824 dans l'exon 11 du gène lamin A, ce qui entraîne la production sporadique d'une protéine mutante lamin A avec des acides aminés 50 tronqués de manière interne, appelée progérine. La couche A est un composant interne majeur de l'enveloppe nucléaire et du squelette de cellules et la présence de progérine entraîne une morphologie nucléaire anormale et une instabilité du génome des cellules HGPS. Il est intéressant de noter que des études récentes ont montré que la progérine est également produite chez les personnes âgées et que son niveau semble augmenter avec l’âge de 3% en moyenne par an dans les artères coronaires. Cette augmentation est conforme aux nombreux aspects de la pathologie cardiovasculaire chez les patients atteints de HGPS et de patients gériatriques, impliquant un rôle potentiellement important de la progérine dans le vieillissement et les maladies associées au vieillissement telles que le cancer et les maladies cardiovasculaires.

Bien que la cause génétique du HGPS soit connue, les mécanismes moléculaires par lesquels l'action de la progérine conduit à des phénotypes associés au vieillissement prématuré restent loin d'être clairs. Nous et d'autres avons récemment démontré que le HGPS avait un phénotype d'instabilité du génome dû à une accumulation cellulaire de cassures double brin (ADN) d'ADN. L’accumulation de DSB est également une cause fréquente de vieillissement systémique. Nous avons également constaté que Xeroderma Pigmentosum le groupe A (XPA) se situe mal dans les sites DSB des cellules HGPS, ce qui entraîne une inhibition de la réparation du DSB. L'épuisement de XPA dans les cellules HGPS restaure partiellement la réparation du DSB. Sur la base de ces résultats, nous émettons l'hypothèse que l'accumulation de dommages de l'ADN dans le HGPS est probablement due à des activités aberrantes au niveau des fourches de réplication qui génèrent des DSB irréparables, conduisant à un arrêt précoce de la réplication ou à une sénescence réplicative. Étant donné que les cellules HPGS sont caractérisées par un arrêt de réplication précoce et une sénescence réplicative prématurée, la révélation des mécanismes sous-tendant les activités défectueuses au niveau des fourches de réplication peut être une clé pour comprendre les causes des phénotypes de HGPS. Cette compréhension pourrait conduire à de nouvelles stratégies de traitement de la maladie en intervenant dans les voies moléculaires responsables de la maladie. Par contre, il est bien connu que les patients atteints de HGPS ne semblent pas avoir de cancer. Bien que le mécanisme reste inconnu, il peut être attribué à la sénescence réplicative prématurée de HPGS. Dans ce projet de recherche, nous déterminerons la base moléculaire de l'accumulation de DSB dans un HGPS en nous concentrant sur la façon dont les dommages à l'ADN sont produits sur les fourches de réplication. Ensuite, nous déterminerons si la progérine interagit avec les facteurs de réplication de l’ADN et comment l’interaction provoque les anomalies de la réplication.

Le Dr Zou est professeur au département de biochimie et de biologie moléculaire du Quillen College of Medicine de la East Tennessee State University. Il a obtenu son doctorat en biophysique sur 1991 à la Clark University. Les recherches du Dr Zou ont principalement porté sur la compréhension de l'instabilité du génome dans le cancer et les voies associées, y compris les points de contrôle de la réparation de l'ADN et des dommages à l'ADN. Il s'est récemment intéressé à l'instabilité du génome et aux réactions aux dommages de l'ADN dans la progeria causés par une maturation défectueuse de la prélamine A, en particulier le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, et son groupe a fait des découvertes intéressantes sur les mécanismes moléculaires de l'instabilité du génome dans le HGPS.

Les travaux du Dr Cao porteront sur les effets de l'Everolimus sur les cellules HGPS, seules ou en association avec Lanafarnib. Cette étude permettra d'évaluer à la fois le potentiel thérapeutique et les bases mécanistiques d'une telle approche thérapeutique combinatoire.

Le Dr Cao est professeur adjoint au Département de biologie cellulaire et de génétique moléculaire de l'Université du Maryland. Le laboratoire du Dr Cao s'intéresse à l'étude des mécanismes cellulaires de la progeria et du vieillissement normal.

Les travaux de recherche de M. Makarov portent sur l'épissage de l'ARN messager des précurseurs (pré-ARNm). L'épissage de pré-ARNm est un processus cellulaire dans lequel les séquences non codantes (introns) sont éliminées et les séquences codantes (exons) sont reliées ensemble pour générer l'ARNm nécessaire à la production de protéines. L'épissage des pré-ARNm est un peu similaire au montage d'un film: si ce n'est pas fait correctement, deux scènes incomparables peuvent être assemblées en un seul épisode, ce qui n'aurait aucun sens. Lors de l'épissage, si les limites exon-intron (sites d'épissage) ne sont pas correctement identifiées, le mauvais ARNm sera produit. À partir de cela, une protéine défectueuse sera synthétisée et cela peut provoquer une maladie. Pour étendre l'analogie, un scénario de film est radicalement changé par la sélection de scènes; De la même manière, dans une cellule vivante, le pré-ARNm peut être traité de différentes manières via l'utilisation alternative de différents sites d'épissage. Ce phénomène s'appelle l'épissage alternatif et permet la production de plusieurs protéines à partir d'un seul gène. Le Dr Makarov se concentre actuellement sur l'étude de l'épissage alternatif associé à la maladie. Le principal projet en cours porte sur l'étude de l'épissage pré-ARNm du gène LMNA humain codant pour les protéines LAM A et C et, en particulier, sur son épissage aberrant qui provoque le vieillissement prématuré des patients atteints du syndrome de Hutchinson Gilford Progeria. L’objectif est d’identifier les protéines modulant les résultats spécifiques de l’épissage qui, à leur tour, sont susceptibles d’affecter la vitesse du processus de vieillissement. À cet égard, le ciblage pharmaceutique des protéines identifiées dans la recherche proposée - inhibition de leur fonction par de petites molécules en interaction - pourrait conduire à la découverte de nouveaux médicaments capables de ralentir le processus de vieillissement. Les autres projets en cours sont les suivants: (i) L’étude de l’épissage alternatif du pré-ARNm actinine-4 associé au cancer du poumon à petites cellules (CPPC); (ii) La régulation alternative d'épissage de hTERT en tant que modalité thérapeutique potentielle contre le cancer.

Le Dr Makarov est né et a grandi à Leningrad, en URSS, où il est également diplômé de l'Université polytechnique de Leningrad, Département de biophysique, en 1980. Il a obtenu son doctorat. Diplôme en biologie moléculaire de l'Institut de physique nucléaire de Leningrad, Département de biophysique moléculaire et radiologique, URSS en 1986 pour l'étude des mécanismes moléculaires de la biosynthèse des protéines. Lorsque le rideau de fer a été levé, il a eu l'opportunité d'aller à l'étranger et a travaillé aux États-Unis pendant trois ans de 1990 à 1993 (Université de Washington, Saint-Louis et UC Davis) où il a poursuivi l'étude du traitement de l'ARN dans les bactéries. En 1993, il a déménagé en Europe et a commencé à travailler à l'Ecole Normale Supérieure, Paris, France, où il a étudié l'efficacité de l'initiation à la traduction. À ce moment-là, il a commencé à penser à appliquer son expérience expérimentale de l'étude de la traduction procaryote à des domaines plus complexes et à développement rapide de l'expression génique eucaryote. Ainsi, depuis 1994, il a poursuivi ses intérêts de recherche dans le domaine de l'épissage pré-ARNm. En 1997, le Dr Makarov a eu une rare opportunité de rejoindre l'un des plus grands laboratoires dans le domaine du traitement de l'ARN, le laboratoire de Reinhard Lührmann en Allemagne, où un travail de pionnier était effectué dans l'isolement des petites particules de ribonucléoprotéines nucléaires. Ses travaux se sont poursuivis dans le laboratoire de Lührmann jusqu'en 2005 et ses recherches se sont concentrées sur la purification et la caractérisation des épissosomes. En 2007, le Dr Makarov a été nommé chargé de cours à la Division des biosciences de l'Université Brunel, dans l'ouest de Londres, où ses recherches actuelles portent sur l'épissage alternatif associé à la maladie.

M. Lieb est professeur agrégé au département de biologie et au centre Carolina pour les sciences du génome. Les projets de son laboratoire sont unis par l’objectif scientifique de comprendre les relations entre le conditionnement de l’ADN, le ciblage du facteur de transcription et l’expression des gènes. Ils utilisent trois systèmes biologiques: S. cerevisiae (levure de boulanger) pour traiter les mécanismes moléculaires de base; C. elegans pour tester l’importance de ces mécanismes dans un simple organisme multicellulaire; et des lignées cellulaires (3) et des échantillons cliniques pour interroger directement la fonction de la chromatine dans le développement et la maladie humains. Les expériences seront menées par la Dre Kohta Ikegami, boursière postdoctorale, qui a suivi une formation de troisième cycle à l'Université de Tokyo.

Le Dr Misteli et son équipe développent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour Progeria. Les travaux de son groupe sont axés sur l'interférence avec la production de la protéine progérine à l'aide d'outils moléculaires très spécifiques et sur la recherche de nouvelles petites molécules permettant de lutter contre les effets néfastes de la progérine sur les cellules des patients. Ces efforts conduiront à une compréhension biologique détaillée des cellules de Progeria par la biologie cellulaire et nous rapprocheront d'une thérapie moléculaire à base de Progeria.

Le Dr Misteli est chercheur principal à l'Institut national du cancer, où il dirige le groupe Biologie cellulaire des génomes et l'Initiative de dépistage cellulaire NCI. Il est membre du Centre d'excellence du NCI en biologie des chromosomes. Le Dr Misteli a été un pionnier des technologies d'analyse de la fonction des gènes dans les cellules vivantes et ses travaux ont fourni des informations fondamentales sur la fonction du génome. Le Dr Misteli a reçu de nombreux prix nationaux et internationaux pour son travail et a exercé de nombreuses fonctions consultatives et éditoriales.

Les cellules iPS, ou cellules souches pluripotentes induites, sont des cellules qui ont commencé comme un type de cellules matures facilement obtenues et cultivées en laboratoire. Elles sont traitées avec des «signaux» biochimiques qui signalent à la machinerie génétique des cellules de les transformer en cellules souches immatures. Ces cellules souches reçoivent ensuite des «indices» biochimiques leur permettant de mûrir à nouveau, mais pas dans leur type de cellule d'origine. Par exemple, une cellule cutanée (mature) peut être transformée en une cellule souche (immature), puis en une cellule vasculaire (mature). Cette technologie de pointe revêt une importance capitale pour la recherche sur Progeria, dans laquelle nous ne pouvons pas étudier de vaisseaux sanguins humains vivants, de cellules cardiaques ou osseuses d’enfants atteints de Progeria. La capacité de prendre une cellule cutanée de Progeria, développée facilement à la banque de cellules et de tissus de PRF, et de créer une cellule de vaisseau sanguin de Progeria, nous permettra d’étudier les maladies cardiaques chez Progeria de manière inédite.

Ces cellules seront utiles aux fins de mise en banque et de distribution aux membres de la communauté de recherche Progeria pour des études de base et le développement de médicaments. Le Dr Stanford développera plusieurs cellules iPS de Progeria pour modéliser les cellules souches de la maladie vasculaire (CMLV) de Progeria, gravement appauvries par Progeria.

Le Dr Stanford est titulaire d'une chaire de recherche du Canada sur la bio-ingénierie des cellules souches et la génomique fonctionnelle, et professeur agrégé et directeur associé de l'Institut des biomatériaux et du génie biomédical de l'Université de Toronto. Il est également le co-directeur scientifique du Centre de cellules iPS humaines de l'Ontario. Son laboratoire se concentre sur la recherche fondamentale et appliquée en biologie des cellules souches, l'ingénierie tissulaire et la modélisation des maladies humaines à l'aide de la mutagenèse de la souris et des cellules iPS spécifiques aux patients.

Le laboratoire du Dr Tolar a montré que la thérapie cellulaire allogénique avec des cellules souches mésenchymateuses peut prolonger la survie chez le modèle de souris Progeria, ce qui suggère que la thérapie cellulaire peut être bénéfique pour les enfants atteints de Progeria. Cependant, les enfants ont une réparation anormale de l'ADN et, à ce titre, devraient subir d'importantes toxicités lors de la chimioradiothérapie nécessaire à la prise de greffe de cellules provenant de donneurs non apparentés. Par conséquent, M. Tolar limitera cette toxicité en développant des cellules génétiquement corrigées à partir des enfants de Progeria, combinant le nouveau concept de cellules iPS de patients de Progeria à la technologie émergente de correction génique médiée par les nucléases à doigt de zinc. De cette manière, il vise à établir une plate-forme pour la traduction clinique d'une thérapie génique des cellules souches plus sûre avec des types de cellules descendantes de cellules iPS en tant que traitement définitif pour les enfants atteints de Progeria.

Le Dr Tolar est professeur adjoint et médecin traitant à l’Université du Minnesota, au sein des divisions d’hématologie-oncologie pédiatrique et de greffe de sang et de moelle osseuse chez l’enfant. Les recherches du Dr Tolar portent sur l'utilisation de cellules souches dérivées de la moelle osseuse et la thérapie génique pour la correction des maladies génétiques et l'amélioration des résultats de la transplantation de sang et de moelle.

Le syndrome de Hickinson-Gilford Progeria (HGPS) résulte d'une association anormale d'une forme mutante d'une protéine laminaire nucléaire structurelle, la progérine avec la membrane nucléaire. Cependant, la nature de cette association accrue n'a pas été déterminée. Dans le cadre de ce projet, Dre Dahl et ses collaborateurs quantifieront les différences d’association membranaire de la lamine A normale et de la progérine à l’aide de protéines et de membranes purifiées. Avec ce système, ils peuvent quantifier avec précision la force de l'interaction protéine-membrane, déterminer les changements physiques que la membrane subit au contact de la protéine et examiner l'orientation de la protéine à l'interface. En outre, ce système purifié leur permettra de manipuler différentes variables telles que la composition de la membrane et la charge de la solution. Certaines des hypothèses à examiner sont le rôle de la queue de lipide et du groupe de charges retenus sur la progérine par rapport à la lamine A native et les effets sur l’interaction membranaire.

Le professeur Kris Noel Dahl est professeur adjoint aux départements de génie chimique et de génie biomédical de l'Université Carnegie Mellon. Elle a obtenu son doctorat en génie chimique à l'Université de Pennsylvanie et une bourse de recherche postdoctorale au Département de biologie cellulaire de la Johns Hopkins Medical School. Le groupe du Dr Dahl se concentre sur les propriétés mécaniques du noyau, du niveau moléculaire au niveau multicellulaire. Le HGPS est l'un des nombreux types de maladies dans lesquelles les mutations et la réorganisation moléculaire conduisent à des propriétés mécaniques nucléaires uniques.

En tant que composant principal de la couche nucléaire, la couche A contribue à la plasticité structurelle de la membrane de l'enveloppe nucléaire, fournit des sites de fixation de la chromatine et organise des complexes de pores nucléaires dans la membrane. Compte tenu de cet arrangement, nous étudions comment les défauts de la couche nucléaire observés dans le syndrome de Hutchinson-Guilford Progeria (HGPS) affectent la structure et la fonction du complexe de pores nucléaires. Ces études sont conçues pour donner un aperçu de la manière dont les modifications de l'architecture nucléaire contribuent aux modifications de l'expression des gènes dans le HGPS par le biais de mécanismes basés sur le transport.

Le Dr Paschal est professeur agrégé de biochimie et de génétique moléculaire à la faculté de médecine de l'Université de Virginie, où il est membre du Center for Cell Signaling et du UVA Cancer Center. Le Dr Paschal s'intéresse depuis longtemps aux voies responsables du transport intracellulaire.

«Dysfonctionnement endothélial et pathobiologie de l'athérosclérose accélérée dans le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria»

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) affecte plusieurs systèmes d'organes de différentes manières, mais ses manifestations les plus graves se trouvent peut-être dans le système cardiovasculaire, où il en résulte une forme inhabituellement grave et accélérée d'athérosclérose, entraînant des crises cardiaques ou des AVC mortels. jeune âge. Le cœur et les vaisseaux sanguins sont bordés par une membrane épaisse, monocellulaire transparente, constituée de cellules endothéliales vasculaires (CE), qui constitue normalement le récipient de Nature pour le sang; Les modifications pathologiques de cette muqueuse vitale, appelées collectivement «dysfonctionnement endothélial», sont désormais reconnues comme étant essentielles au développement de maladies vasculaires, telles que l'athérosclérose. Le but de nos études proposées est de déterminer comment la progérine, une protéine mutante, qui s’accumule dans les noyaux des cellules du HGPS, influence la structure et la fonction des CE, pouvant conduire à un dysfonctionnement endothélial. Pour explorer cette question, nous avons créé un in vitro système modèle, dans lequel la progérine protéique mutante est exprimée dans des CE humaines en culture, et a commencé à explorer les conséquences pathologiques, en combinant des analyses génomiques à haut débit et des études de fonction de structure moléculaire. Nos données préliminaires indiquent que l’accumulation de progérines dans les CE humaines entraîne des changements marqués dans leur structure nucléaire et, ce qui est important, diverses manifestations moléculaires du dysfonctionnement endothélial. Ces derniers incluent l'expression de molécules d'adhésion leucocytaire et de médiateurs solubles qui se sont révélés être associés au développement de l'athérosclérose. Nos études promettent de fournir des informations mécanistes sur les pathologies vasculaires du HGPS et, espérons-le, déboucheront sur de nouvelles stratégies pour son traitement efficace.

Le Dr Gimbrone est professeur de pathologie à la Harvard Medical School (HMS) et président du conseil de pathologie de la Brigham and Women's Hospital (BWH). Il est également directeur du centre d'excellence en biologie vasculaire de BWH. Il est membre élu de la National Academy of Sciences (États-Unis), de l'Institut de médecine et de l'American Academy of Arts and Sciences. Son laboratoire se consacre à l'étude de l'endothélium vasculaire et de son rôle dans les maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose. Le Dr Garcia-Cardena est professeur adjoint de pathologie à l'HMS et directeur du laboratoire de biologie des systèmes du Centre d'excellence en biologie vasculaire. Le Dr Yap est un boursier postdoctoral du laboratoire du Dr Gimbrone.

La matrice extracellulaire (ECM) est composée de molécules qui entourent les cellules et agissent à la fois comme support structurel et comme moyen pour une cellule de communiquer avec ses voisins. Au cours du développement de l'athérosclérose, ces molécules changent et stimulent le développement de la plaque, un processus qui prend des décennies chez la plupart des humains. Dans le syndrome de Hutchinson Gilford Progeria (HGPS), ce processus est considérablement accéléré et les changements spécifiques de l'ECM ne sont pas entièrement compris. Nous proposons donc d'étudier l'effet du gène HGPS sur les modifications d'un groupe de molécules ECM, appelées protéoglycanes, qui sont connues pour jouer un rôle important dans le développement de la plaque athéroscléreuse. Pour ce faire, nous étudierons un modèle murin de HGPS développé dans le laboratoire du Dr Francis Collins au NIH, qui développe une maladie vasculaire. Nos études précédentes utilisant cette souris ont montré l'accumulation d'une ECM riche en protéoglycane dans les régions malades des artères principales. En plus d'étudier les protéoglycanes dans les vaisseaux de ces souris nourries avec un régime riche en graisses, nous allons également prélever des cellules des vaisseaux pour les pousser dans des boîtes de Pétri, ce qui nous permettra d'examiner de plus près l'effet spécifique du gène HGPS sur le muscle lisse vasculaire. cellule ECM. Ingrid Harten, étudiante au doctorat au Département de pathologie de l'Université de Washington travaillera avec le Dr Wight sur ce projet. Ces études aideront à identifier les manières possibles par lesquelles la forme mutante de la Lamin A trouvée dans le HGPS peut réguler l'expression des protéoglycanes de manière à conduire au développement d'une athérosclérose accélérée chez les enfants atteints de HGPS.

Le Dr Wight est chercheur au Benaroya Research Institute de Virginia Mason et professeur affilié de pathologie à l'Université de Washington, où il a été professeur de 1988 à 2000. Il a obtenu son doctorat de l'Université du New Hampshire en 1972. Il est un ancien lauréat d'un American Heart Established Investigatorship, a siégé dans des sections d'étude du NIH et de l'AHA et est actuellement membre du comité de rédaction de quatre revues scientifiques. Le programme de recherche du Dr Wight se concentre sur la biologie cellulaire et la pathologie du tissu conjonctif. Les intérêts spécifiques comprennent les interactions cellule-matrice extracellulaire avec un accent sur le rôle des protéoglycanes et des molécules associées dans la régulation du comportement cellulaire, en particulier en relation avec les maladies cardiovasculaires.

HGPS est causé par une mutation dans le gène codant pour la lamine A. Normalement, la lamine A subit une série transitoire de modifications biochimiques à son extrémité C-terminale, y compris l'addition d'un lipide (farnésyle) et d'un groupe carboxyle méthyle. En fin de compte, la queue C-terminale modifiée est clivée pour générer la forme finale de la lamine A. La mutation qui provoque le HGPS empêche le clivage de la queue, ce qui entraîne une forme définitivement farnésylée et méthylée de la lamine A appelée progérine. Un certain nombre d'études suggèrent que le blocage de l'ajout du farnésyl lipide à la lamine A par un médicament (inhibiteur de la farnésyl transférase; FTI) peut fournir une stratégie thérapeutique pour la progeria. Dans cette proposition, nous étudierons la possibilité que la rétention permanente du groupe carboxylméthyle puisse également contribuer aux effets cellulaires toxiques de la progérine. Si tel est le cas, les médicaments qui inhibent le carboxyl méthyaltion pourraient également être considérés comme une option thérapeutique potentielle pour la progeria. Nous étudierons également la possibilité que la progérine puisse imiter la lamine B, un parent farnésylé en permanence de la lamine A, en compétition pour les partenaires de liaison de la lamine B au niveau de la membrane nucléaire.

Le Dr Barrowman est chercheur postdoctoral au Département de biologie cellulaire de la Johns Hopkins School of Medicine et travaille dans le laboratoire du Dr Michaelis. Le Dr Michaelis est professeur au Département de biologie cellulaire de la Johns Hopkins School of Medicine et s'intéresse à long terme à la machinerie cellulaire qui modifie les protéines farnésylées. Son laboratoire a apporté d'importantes contributions à la documentation des avantages potentiels de l'utilisation des inhibiteurs de la farnésyl transférase (FTI) pour inhiber les effets cellulaires toxiques de la progérine.

Le Dr Zhou est professeur agrégé au département de biochimie et à la faculté de médecine de l'Université de Hong Kong. Il a obtenu son doctorat en biochimie médicale à l'Institut Karolinska, où il a également effectué sa formation postdoctorale au département de biochimie et biophysique médicales de l'Institut. Les recherches du groupe HI portent principalement sur le mécanisme moléculaire du vieillissement prématuré basé sur la laminopathie. En collaboration avec des groupes en Espagne et en Suède, ils ont fabriqué une souris déficiente en Zmpste24 pour servir de modèle de souris pour HGPS. Ils ont découvert que la prélamine A non transformée et la prélamine A tronquée trouvées dans le HGPS compromettaient le recrutement de protéines de contrôle / réponse de points de contrôle dans l'ADN endommagé, conduisant ainsi à une réparation défectueuse de l'ADN, ce qui contribue à son vieillissement accéléré. Actuellement, ils étudient si les cellules souches sont affectées dans le HGPS et testent chez la souris si une greffe de moelle osseuse pourrait sauver, au moins partiellement, les phénotypes de vieillissement prématuré.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) découle d'une nouvelle mutation du gène codant pour la protéine prélamine A. Normalement, la prélamine A subit une série d'altérations biochimiques qui lui permettent de faire partie d'une structure du noyau appelée membrane nucléaire. La prélamine A mutante formée dans l'HGPS (appelée progérine) est défectueuse lors de la dernière de ces altérations biochimiques conduisant à l'accumulation d'une molécule intermédiaire portant un groupe lipidique appelé farnésyle. Des composés, appelés FTI, qui bloquent la formation de cette version de la progérine portant des lipides, ont été postulés comme pouvant être utilisés en thérapeutique dans le traitement du HGPS. Dans cette proposition, nous décrivons des tests de l'hypothèse selon laquelle la progérine présente des innovations dans sa structure moléculaire qui sont secondaires à l'addition de farnésyle, en particulier à l'addition de phosphate. Cette hypothèse sera testée, de même que les effets des IMOA sur ces additions supposées de phosphate

Le Dr Sinensky est professeur et directeur du département de biochimie et de biologie moléculaire du Quillen College of Medicine de la East Tennessee State University. Entre 1987 et 1994, son laboratoire, qui se trouvait alors au Centre des sciences de la santé de l'Université du Colorado, a démontré que la farnésylation de la prélamine A avait eu lieu et constituait la première étape d'une voie de maturation protéolytique de la molécule. Ce travail est né des efforts déployés pour comprendre le mécanisme de régulation de la biosynthèse du cholestérol, qui constitue également une partie importante de notre programme de recherche. Depuis qu'il a déménagé chez 1995 chez TN, ses recherches ont porté principalement sur la reconstruction in vitro de la voie de traitement de la prélamine A.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est causé par des mutations du gène codant pour la lamine A / C. Le Dr Lammerding a récemment démontré que les cellules dépourvues de lamin A / C étaient mécaniquement plus fragiles et présentaient une mort cellulaire accrue et une signalisation cellulaire protectrice diminuée en réponse à une stimulation mécanique. Une sensibilité mécanique anormale en réponse au flux sanguin et à l'expansion des vaisseaux pourrait rendre les vaisseaux sanguins plus susceptibles à l'athérosclérose, la principale cause de décès chez HGPS. En outre, une sensibilité accrue au stress mécanique pourrait également contribuer aux anomalies osseuses et musculaires observées chez les patients atteints de HGPS. Dans le cadre de ce projet, le Dr Lammerding mènera une série d’expériences afin d’évaluer si les cellules des patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria sont plus susceptibles d’être endommagées par une stimulation mécanique. En outre, les expériences du Dr Lammerding.s détermineront si le traitement aux inhibiteurs de la farnésyl-transférase (FTI), un nouveau médicament prometteur pour le HGPS, peut inverser les déficiences mécaniques des cellules HGPS et entraîner ainsi l’inversion de certaines des caractéristiques spécifiques des tissus. phénotypes de maladies.

Le Dr Lammerding est instructeur à la Harvard Medical School et travaille au département de médecine de Brigham and Women's Hospital. Ses domaines d'intérêt incluent la biomécanique subcellulaire et la réponse de signalisation cellulaire à la stimulation mécanique. En particulier, il se concentre sur la manière dont les mutations dans les protéines de l'enveloppe nucléaire telles que la lamine peuvent rendre les cellules plus sensibles au stress mécanique et affecter leur signalisation par mécanotransduction. Les enseignements tirés de ces travaux peuvent permettre de mieux comprendre le mécanisme moléculaire sous-jacent aux laminopathies, un groupe diversifié de maladies, notamment la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, l'HGPS et la lipodystrophie partielle familiale.

2006 juin : À Tom Misteli, PhD, Institut national du cancer, NIH, Bethesda, MD
Approches de thérapie moléculaire pour HGPS via la correction de l'épissage de pré-ARNm

Le Dr Misteli et son équipe développent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la progéria. Les travaux de son groupe portent sur l'interférence avec la production de la protéine progérine à l'aide d'outils moléculaires très spécifiques et sur la recherche de nouvelles petites molécules permettant de contrer les effets néfastes de la protéine progérine sur les cellules des patients. Ces efforts conduiront à une compréhension biologique biologique détaillée des cellules de la progéria et nous rapprocheront d’un traitement à base moléculaire de la progéria.

Le Dr Misteli est chercheur principal à l'Institut national du cancer, où il dirige le groupe de biologie cellulaire des génomes. Il est membre du Centre d'excellence du NCI en biologie des chromosomes. Le Dr Misteli a été un pionnier des technologies d'analyse de la fonction des gènes dans les cellules vivantes et ses travaux ont fourni des informations fondamentales sur la fonction du génome. Le Dr Misteli a reçu de nombreux prix nationaux et internationaux pour son travail et a exercé de nombreuses fonctions consultatives et éditoriales.

Le Dr Comai émet l'hypothèse que l'expression de la progérine mutante de la protéine Lamin A (responsable de la progéria) entraîne un vieillissement prématuré et une maladie cardiaque en conséquence d'une modification de la composition et de la fonction des complexes contenant la Lamin A situés dans le noyau. Pour tester cette hypothèse, il cherchera à identifier les facteurs cellulaires qui interagissent de manière différentielle avec la lamine A et la progérine. Ces études fourniront des informations critiques sur les défauts moléculaires de Progeria, alors que nous travaillons au développement de traitements au niveau cellulaire.

Le Dr Comai est professeur agrégé de microbiologie moléculaire et d'immunologie à la USC Keck School of Medicine, et membre de l'Institut de médecine génétique de la Keck School, du Norris Comprehensive Cancer Center et du Research Center for Liver Diseases.

Depuis la découverte de la mutation du gène Progeria plus de 2 il y a plusieurs années, plusieurs laboratoires se sont efforcés de créer une souris produisant le «mauvais» lamin A (progérine) fabriqué à Progeria. Le Dr Fong et ses collègues ont réussi à le faire et vont maintenant étudier les effets de la progérine de souris sur la croissance et les propriétés métaboliques des cellules, le développement de l'athérosclérose, des anomalies osseuses et la lipodystrophie chez l'animal entier, et enfin les inhibiteurs de la farnésyl transférase, actuellement les principaux candidats au traitement de la progéria, peuvent remédier aux anomalies.

Le Dr Fong est professeur auxiliaire adjoint à UCLA et s'est associé au Dr Stephen Young, titulaire d'une subvention de May 2005 PRF, pour s'attaquer à cet important problème scientifique et médical.

Le Dr Djabali réalisera une série d’expériences fascinantes visant à démontrer la relation directe entre l’anomalie génétique du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria et de nombreux partenaires de liaison importants afin de caractériser le fondement biologique de la maladie chez Progeria. Ce travail fournira les données de base nécessaires pour mener à des traitements potentiels.

Le Dr Djabali est professeur adjoint au département de dermatologie de la Columbia University Medical School. Elle a été impliquée dans des études de génétique moléculaire sur des maladies d'origine génétique et dans les domaines de la biologie moléculaire, de la biologie cellulaire, de la biochimie et de la protéomique.

Drs. Goldman et Shumaker cherchent à déterminer la base moléculaire par laquelle les mutations du gène Progeria modifient la fonction nucléaire pour provoquer les effets de vieillissement prématuré observés chez les enfants atteints de Progeria. Cela permettra de mieux comprendre les mécanismes de base responsables des troubles liés à l'âge chez les enfants, informations essentielles pour déterminer les moyens de lutter contre la progression de la maladie.

Stephen Walter Ranson Professeur et président de la Biologie cellulaire et moléculaire à la Northwestern University Medical School, les recherches du Dr Goldman ont porté sur la dynamique des lamines nucléaires au cours du cycle cellulaire, en examinant la relation entre leur structure et leur fonction. Il est membre des NIH du groupe Approches moléculaires des fonctions et interactions cellulaires et siège au conseil consultatif sur les cellules souches embryonnaires humaines de la Juvenile Diabetes Foundation. Il a travaillé comme instructeur et directeur en biologie cellulaire et moléculaire au Laboratoire de biologie marine de Woods Hole, dans le Massachusetts.

Le Dr Shumaker est chercheur postdoctoral en biologie cellulaire et moléculaire à Northwestern. Il collabore avec le Dr Goldman à l’étude des lamines nucléaires depuis 2001.

Le Dr Young est chercheur principal aux instituts J. David Gladstone, professeur de médecine à UCSF et cardiologue au San Francisco General Hospital. Le Dr Young dirigera et supervisera la performance de toutes les études proposées. Le Dr Young a de l'expérience dans l'utilisation de souris génétiquement modifiées en recherche biomédicale. Son groupe de recherche a généré et examiné plus de lignées 50 de souris transgéniques et plus de souris ciblées par le gène 20. Au cours des dernières années, le Dr Young a étudié les modifications post-traductionnelles des protéines, en particulier les étapes de traitement de la postisoprénylation. Au cours des dernières années, son laboratoire a généré des souris knock-out pour la farnésyl-transférase, Zmpste24, Icmt, Rce1 et la prénylcystéine lyase.

Le Dr Mallampalli est chercheur postdoctoral au département de biologie cellulaire de la faculté de médecine Johns Hopkins avec le Dr Michaelis, professeur de biologie cellulaire au département de biophysique de la faculté de médecine Johns Hopkins.

Le Dr Glover est professeur au département de génétique humaine de l'Université du Michigan. Ses recherches portent sur les bases moléculaires de la maladie génétique humaine et de l'instabilité chromosomique. Il est l'auteur de plus de publications de recherche et chapitres de livres 120. Son laboratoire a beaucoup travaillé sur l’instabilité chromosomique sur des sites fragiles et a identifié et cloné un certain nombre de gènes de maladies humaines, le plus récemment un gène responsable du lymphœdème héréditaire, et a collaboré à l’identification du gène lamin A responsable du Progeria de Hutchinson-Gilford.

Le Dr Lemire est professeur adjoint à la Tufts University et a récemment obtenu une subvention financée par les NIH pour soutenir la recherche sur le rôle de la décorine dans HGPS.

Le Dr Brown est directeur du département de génétique humaine et directeur de la clinique George A Jervis de l'Institut de recherche fondamentale de l'État de New York. Il est un expert mondial sur Progeria, ayant étudié le syndrome au cours des dernières années 25. Sa banque de cellules d'un certain nombre de lignées cellulaires de Progeria et ses études ont contribué à l'identification éventuelle de mutations de LMNA dans Progeria.

Description du projet: Le diagnostic précis du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) nécessite un marqueur fiable. Nous avons utilisé la détection glyéenne pour décrire gp200 et avons identifié les transcrits clés surexprimés qui sont d’excellents candidats pour les marqueurs HGPS dans les fibroblastes en culture. Ce projet d’un an nous permettra d’utiliser la protéomique pour identifier les méthodes gp200 et de RT-PCR en temps réel afin d’examiner un important marqueur candidat transcrit, hgpg200. Nous allons améliorer la sensibilité de notre test gp200 publié, élargir l'utilité de l'analyse de transcript spécifique et développer un test sensible pour faciliter la détection de marqueur.

Ce travail est important pour les enfants atteints de HGPS. (1) Cela facilitera le diagnostic précoce et précis. (2) Ce projet marque la première fois que cette combinaison de protéomique et d'outils de microréseau / RT-PCR en temps réel est utilisée pour explorer les caractéristiques moléculaires du HGPS. (3) Nous identifierons les molécules clés qui distinguent le HGPS. Leur identification nous fournira des informations sur la biologie moléculaire et la biochimie du HGPS. (4) D'ici la fin de l'année, 1 devrait fournir une analyse fiable, au-delà de la subvention actuelle, dans de petits échantillons de biopsie et dans des cellules buccales prélevées à l'aide de frottis doux.

Notice biographique: Tony Weiss est président fondateur du programme de biotechnologie moléculaire de l’Université de Sydney, professeur agrégé de biochimie à l’école de biosciences moléculaires et microbiennes de l’Université de Sydney, scientifique honoraire invité en génétique moléculaire et clinique à l’hôpital Royal Prince Alfred et professeur invité à l'Université nationale de Singapour. Tony a reçu le prix Roslyn Flora Goulston et un prix australien de recherche postdoctorale a ensuite été nommé boursier postdoctoral de l'ARC, après quoi il est parti aux États-Unis en tant que boursier international du NIH Fogarty. Il a reçu d'autres prix, notamment une bourse Fulbright à l'Université de Stanford, avant de retourner en Australie en tant que boursier postdoctoral du CSIRO pour occuper un poste de professeur à l'Université de Sydney. Il a été deux fois boursier Thomas et Ethel Mary Ewing et a été nommé boursier de la Royal Society Exchange pour poursuivre des recherches au sein du LTK. Tony a été reconnu par la Société australienne de biochimie et de biologie moléculaire pour ses contributions remarquables au domaine de la biochimie et de la biologie moléculaire et a reçu la médaille Amersham Pharmacia Biotechnology. Il a également reçu le prix de recherche et la médaille David Syme, récompensant les meilleurs travaux de recherche originaux en biologie, chimie, géologie ou physique produits en Australie au cours des deux années précédentes.

L'objectif du projet de recherche est d'identifier le gène dont la mutation est responsable du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Le gène d'un autre syndrome progéroïde, le syndrome de Werner, a récemment été identifié par le biais d'études génétiques de plusieurs grandes familles touchées. Malheureusement, cette approche ne peut pas être utilisée dans le cas de HGPS car il n'y a pas de familles avec des généalogies étendues de HGPS. Le Dr Sedivy et son collaborateur, le Dr Frank Rothman, ont plutôt proposé d'identifier le gène HGPS par des études génétiques de cellules obtenues à partir de patients atteints de HGPS. Cette approche tirera parti de deux développements récents en biotechnologie: premièrement, les microréseaux d’ADNc ou d’oligonucléotides à haute densité (communément appelés «puces à gènes»), qui permettent l’étude de nombreux gènes à la fois; et deuxièmement, les systèmes de vecteurs rétroviraux, qui permettent d’organiser un transfert très efficace d’informations génétiques de cellule à cellule. Les chercheurs tenteront d’abord d’identifier les schémas d’expression des gènes qui différencient les cellules HGPS des cellules normales, puis utiliseront la technologie des vecteurs rétrovirus pour rechercher le (ou les) gène (s) dans les cellules normales pouvant «guérir» les cellules HGPS.

John M. Sedivy est professeur de biologie et de médecine au département de biologie moléculaire, de biologie cellulaire et de biochimie de l'Université Brown. Après avoir terminé ses études de premier cycle à l'Université de Toronto en 1978, il a obtenu son doctorat en 1984 en microbiologie et génétique moléculaire de l'Université Harvard. Après quatre années de formation postdoctorale en génétique des cellules somatiques dans le laboratoire du lauréat du prix Nobel Philip Sharp au Massachusetts Institute of Technology, il a entamé sa carrière de chercheur indépendant au sein de la faculté de l’Université de Yale à 1988. Il a été nommé président de la jeune chercheuse dans 1990 et a reçu le prix Andrew Mellon en 1991.

Il a déménagé à l'Université Brown à 1996, où il enseigne la génétique et supervise un groupe de recherche travaillant sur la biologie fondamentale du cancer et les mécanismes de vieillissement des cellules et des tissus humains. Il a siégé et continue de siéger à de nombreux comités d'examen par les pairs des National Institutes of Health et de l'American Cancer Society. Son laboratoire a été continuellement financé par les Instituts nationaux de la santé et a conservé un dossier de publication productif dans des revues à comité de lecture. Dans 2000, John Sedivy a été nommé directeur désigné du Centre de génétique et génomique, actuellement en cours de création à l'Université Brown.

Frank G. Rothman, PhD, cochercheur

Frank G. Rothman est professeur de biologie et vice-président honoraire de l'Université Brown. Il a reçu son doctorat diplôme en chimie de l'Université Harvard à 1955. De 1957-1961, après deux ans de service dans l’armée américaine, il a été chercheur postdoctoral et associé en génétique moléculaire au MIT. De 1961 à sa retraite à 1997, il a fait partie de la faculté de biologie de l’Université Brown. Il a enseigné la biochimie, la génétique et la biologie moléculaire à tous les niveaux. Ses recherches sur l'expression des gènes dans les micro-organismes ont été financées de manière continue par la National Science Foundation, de 1961 à 1984. Il a exercé les fonctions de doyen de la biologie chez 1984-1990 et de l’université Provost de 1990-1995. À la fin du 1980, il a mené des recherches sur le vieillissement chez le ver rond, Caenorhabditis elegans. Il a enseigné la biologie du vieillissement dans 1988 et encore dans 1996. En tant que professeur émérite, il s'est engagé dans des études en collaboration sur la biologie du vieillissement, en mettant l'accent sur la Progeria. ”

Le but ultime est de comprendre le défaut de base responsable du HGPS. Dans ce projet, nous examinerons des aspects spécifiques de la maintenance du génome dans les cellules HGPS. Nous nous concentrerons sur trois domaines: la dynamique des télomères, le taux de mutation spontanée et les spécificités de la réparation de l’ADN. Nous mesurerons quantitativement les taux de dégradation des télomères dans les fibroblastes de HGPS en infectant les cellules avec un rétrovirus exprimant hTERT (télomérase catalytique), modifié pour permettre un contrôle strict de l'expression de la télomérase. En outre, la maintenance de l'ADN sera examinée pour déterminer si le HGPS, comme de nombreux syndromes de vieillissement prématuré, implique un défaut de réparation ou de réplication de l'ADN. Les études comprendront un examen des taux basaux de p53 dans les fibroblastes de HGPS, la capacité des fibroblastes de HGPS à réparer des lésions spécifiques de l'ADN à l'aide d'anticorps spécifiques, ainsi qu'un examen du taux de mutations spontanées dans les fibroblastes de HGPS. De nombreuses études incluront des lignées cellulaires de fibroblastes immortalisées par la télomérase, de sorte que des expériences puissent être effectuées sans mesurer les effets causés par la sénescence prématurée des fibroblastes HGPS. Les études proposées ont le potentiel de donner des réponses concrètes quant à savoir si le défaut sous-jacent du HGPS est dû à un mauvais maintien du génome. L'élucidation des phénotypes cellulaires associés au HGPS constituera un outil précieux pour déterminer les voies moléculaires défectueuses et, à terme, pour découvrir le ou les gènes de la maladie.

Thomas W. Glover, Ph.D .: Le Dr Glover est professeur aux départements de génétique humaine et de pédiatrie de l'Université du Michigan à Ann Arbor, MI. Ses recherches portent sur la génétique moléculaire des troubles génétiques humains et les études sur l'instabilité des chromosomes et la réparation de l'ADN. Il a réussi à identifier ou à cloner un certain nombre de gènes de maladie humaine, notamment ceux du syndrome de Menkes, une forme courante de syndrome d'Ehlers-Danlos et du lymphœdème héréditaire. Il a plus de publications scientifiques évaluées par les pairs 100 et bénéficie de subventions continues des NIH. Il a siégé à plusieurs comités de rédaction et est examinateur de subventions pour la Fondation des malformations congénitales March of Dimes et les National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, co-chercheur, est un étudiant de troisième cycle supérieur qui prépare un doctorat. dans le laboratoire du Dr Glover au département de génétique humaine de l'Université du Michigan. Il a terminé les qualifications pour être candidat et a terminé tous les travaux en classe et les exigences en matière d'enseignement. Les honneurs comprennent le prix James V. Neel pour l'excellence académique décerné par le département de génétique humaine. Il est auteur de plusieurs articles, d’un chapitre de livre et de deux brevets. Michael est titulaire d'une maîtrise en microbiologie de l'Université du Connecticut. Il a ensuite supervisé le laboratoire de diagnostic ADN de la Yale Medical School sous la direction du Dr Allen Bale.

Le Dr Gordon se concentre sur la différence constante entre les patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) et les enfants en bonne santé: les patients atteints de HGPS ont des taux beaucoup plus élevés d'un composé particulier - l'acide hyaluronique (HA) - dans leur urine. La HA est essentielle à la vie, car elle aide à maintenir les tissus en place, mais trop pourrait être une mauvaise chose. Les concentrations d'HA remontent chez les personnes âgées et les plaques qui s'accumulent dans les vaisseaux sanguins des personnes décédées d'une maladie cardiaque sont imprégnées d'HA. Les enfants atteints de HGPS portent ces mêmes plaques sur tout leur corps, et c'est ce qui joue un rôle majeur dans les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. L’idée que l’HA contribue aux maladies cardiaques n’est pas nouvelle, mais de nouveaux outils analytiques ont récemment encouragé les travaux dans ce domaine. Dans ce domaine de recherche relativement inexploré, le Dr Gordon essaie de suivre le fil des preuves jusqu'à sa source pour déterminer si la maladie s'aggrave au fur et à mesure que les niveaux d'AH augmentent et pour déterminer si le produit chimique favorise effectivement la formation de plaque. Si un tel lien était confirmé, il pourrait en résulter des thérapies permettant de lutter à la fois contre le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria et les maladies cardiovasculaires en abaissant les niveaux d'HA. «Tous les traitements qui aident ces enfants aideront très probablement des millions de personnes atteintes de maladies cardiovasculaires et potentiellement d’autres problèmes liés au vieillissement», a déclaré le Dr Gordon.

La Dre Leslie Beth Gordon est instructrice en pédiatrie à l'hôpital Hasbro Children's Hospital à Providence, dans le Rhode Island, et associée de recherche à la faculté de médecine de l'Université Tufts à Boston, dans le Massachusetts, où elle mène ses recherches sur le HGPS. Elle a complété le programme combiné de doctorat en médecine de la Brown University School of Medicine à 1998, où elle a atteint la catégorie de la meilleure place dans le programme de médecine et est devenue membre de la Sigma Xi Honor Society. . Auparavant, elle a obtenu sa maîtrise en sciences de la Brown University à 1991. Son baccalauréat ès arts de l'Université du New Hampshire a été récompensé en 1986.

Le Dr Gordon travaille dans le laboratoire du Dr Bryan P. Toole, professeur d'anatomie à la faculté de médecine de l'Université Tufts. Ingrid Harten, MS, Margaret Conrad, RN, et Charlene Draleau, RN, assistent également au projet.