Subventions financées

Mars 2023 : à Ricardo Villa-Bellosta, Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne. « Progeria et calcification vasculaire : régime et traitements. »

Un domaine clé de recherche dans le laboratoire du Dr Villa-Bellosta est la calcification excessive du système cardiovasculaire, y compris l'aorte, l'artère coronaire et les valves aortiques, qui détermine en grande partie la mortalité précoce chez les enfants atteints de HGPS. Le mécanisme moléculaire de la calcification vasculaire dans le HGPS a déjà été analysé chez des souris knock-in LmnaG609G/+, qui présentent une déficience profonde en pyrophosphate extracellulaire, un inhibiteur endogène clé de la calcification. Dans ce projet, nous cherchons à déterminer les mécanismes moléculaires qui favorisent ou réduisent la calcification vasculaire et la longévité dans le HGPS, en nous concentrant sur l'importance de nutriments spécifiques consommés quotidiennement. De plus, nous prévoyons d'analyser l'efficacité de deux nouvelles approches thérapeutiques potentielles (qui rétablissent l'homéostasie du pyrophosphate) qui pourraient améliorer la qualité de vie et la longévité des souris et des enfants atteints de HGPS. Nous prévoyons d'utiliser des souris knock-in LmnaG609G/+ et des cellules musculaires lisses vasculaires de l'aorte pour analyser l'effet de ces nutriments/traitements sur la calcification vasculaire et la longévité in vivo, seuls et associés au FTI-lonafarnib.

Novembre 2022 : à Silvia Ortega Gutierrez, Université Complutense, Madrid Espagne
« La réduction des niveaux de progérine par de petites molécules comme nouvelle approche pour le traitement de la progéria »

Des données récentes suggèrent que le facteur le plus important dans l'issue fatale du syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS ou progéria) est l'accumulation de progérine, la forme mutée de la lamine A qui cause la progéria. Les approches génétiques visant à diminuer les niveaux de progérine soit en interagissant avec son ARN soit en effectuant une correction génique induisent des améliorations significatives du phénotype de la maladie. Dans ce projet, nous aborderons la réduction directe de la progérine par la conception et la synthèse de petites molécules appelées chimères ciblant la protéolyse (PROTAC). Cette classe de composés, développée pour d'autres maladies principalement au cours de la dernière décennie, est capable de se lier spécifiquement à une protéine et de la marquer pour la dégradation protéosomale, réduisant ainsi ses niveaux. À partir d'un hit précédemment identifié dans notre laboratoire, nous réaliserons un programme de chimie médicinale visant à obtenir des composés améliorés en termes d'activité biologique et de paramètres pharmacocinétiques. Le ou les composés optimaux seront évalués pour leur efficacité dans un modèle in vivo de progéria.

Octobre 2022 : à Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, France
« Décrypter le vieillissement intestinal accéléré dans la physiopathologie du syndrome de Guillain-Barré : une approche intégrative »

Le laboratoire du Dr Arbibe a récemment montré que l'inflammation chronique modifie considérablementcontrôle de la qualité de l'épissage du pré-ARNm dans l'intestin, l'une des conséquences étant la production de la protéine progérine. Dans le cadre du présent projet, elle explorera l'impact de la toxicité de la progérine sur l'épithélium intestinal, suivi des effets sur le renouvellement des cellules souches et l'intégrité de la barrière muqueuse. Elle visera également à identifier les signaux environnementaux pro-vieillissement affectant l'épissage de l'ARN dans le HGPS en mettant en œuvre un modèle de souris rapporteur permettant in vivo suivi de l'événement d'épissage spécifique de la progérine. Dans l’ensemble, ce projet abordera les conséquences de la maladie progéria sur l’intégrité de l’intestin, tout en fournissant à la communauté scientifique de nouvelles ressources pour étudier les facteurs spécifiques aux tissus et aux cellules du vieillissement accéléré dans le HGPS.

Janvier 2022 : au Dr Karima Djabali, PhD, Université technique de Munich, Munich, Allemagne : « Traitement du syndrome de Hutchinson-Gilford-Progeria avec deux médicaments approuvés par la FDA combinés — Lonafarnib et Baricitinib, des inhibiteurs spécifiques de la farnésyltransférase et de la kinase JAK1/2 respectivement. »

Le projet du Dr Djabali permettra de tester sur un modèle murin de HGPS si le traitement avec la combinaison de Lonafarnib et Baricitinib, Un médicament anti-inflammatoire retardera le développement des pathologies typiques du HGPS, à savoir les maladies vasculaires, l'atrophie cutanée, l'alopécie et la lipodystrophie. Ses découvertes précédentes lient la voie JAK-STAT aux caractéristiques de l'inflammation et des maladies cellulaires du HGPS. L'exposition cellulaire du HGPS au baricitinib a amélioré la croissance cellulaire et la fonction mitochondriale, réduit les facteurs pro-inflammatoires, réduit les taux de progérine et amélioré l'adipogenèse. De plus, l'administration de baricitinib avec le lonafarnib a amélioré certains phénotypes cellulaires par rapport au lonafarnib seul.

Juillet 2021 : à Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milan, Italie.
« Suivi de la récupération de la structure et de la fonction du génome suite à des traitements pharmacologiques dans le syndrome de Hutchinson Gilford Progeria » 

Le Dr Lanzuolo est une experte dans le domaine de la structure 3D de l'ADN. Son groupe a récemment rapporté que la structure tridimensionnelle spécifique à la cellule du génome est maintenue par l'assemblage correct de la lame nucléaire et est rapidement perdue dans la pathogenèse de la progéria. Dans ce projet, elle utilisera des technologies de pointe sur un modèle de souris progérique pour aborder spécifiquement les mécanismes moléculaires qui se produisent pendant les premières phases de la maladie et qui permettent ou accélèrent l'apparition de la pathologie. De plus, elle analysera la récupération fonctionnelle du génome après des traitements pharmacologiques.

Juillet 2021 : à Mario Cordero, Institut de recherche et d'innovation biomédicale de Cadix (INIBICA), Cadix, Espagne.
« Inhibition de l'inflammasome et stratégie des polypills dans le traitement du HGPS »

Le projet du Dr Cordero explorera les implications moléculaires du complexe NLRP3-inflammasome dans la physiopathologie de la Progeria et étudiera les effets d'un inhibiteur spécifique de NLRP3-inflammasome avec le lonafarnib. Ses précédentes découvertes montrent un rôle possible du NLRP3 et un effet potentiel de son inhibition sur la survie d'un modèle murin de Progeria. Il va maintenant comparer un traitement médicamenteux unique à base de lonafarnib avec un inhibiteur spécifique de NLRP3 et un traitement combiné des deux pour déterminer lequel est le plus efficace. Les résultats de ce projet contribueront, espérons-le, à accélérer un essai clinique sur la Progeria utilisant deux composés testés dans des essais de phase 2a sur l'homme avec un bon effet et une bonne tolérance.

Juillet 2020 : (date de début août 2020) à Elsa Logarinho, Aging and Aneuploïdy Group, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, « Amélioration de la stabilité chromosomique par de petites molécules comme stratégie sénothérapeutique pour le syndrome de Heidegger-Schmidt »

Le projet du Dr Logarinho vise à explorer les effets d'un agoniste à petite molécule de la kinésine 13 dépolymérisante des microtubules (MT) Kif2C/MCAK (UMK57), pour contrer les caractéristiques cellulaires et physiologiques du HGPS. Ses précédentes découvertes classent Kif2C comme un acteur clé de l'instabilité génomique et chromosomique, qui sont liées de manière causale et sont également établies comme les principales causes des syndromes progéroïdes. La stabilisation des chromosomes de la Progeria au niveau cellulaire vise à améliorer la maladie dans tout le corps.

Janvier 2020 : au Dr Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Espagne. « Génération de miniporcs transgéniques Lamin C-Stop (LCS) et CAG-Cre Yucatan pour élever des miniporcs HGPS Yucatan pour des essais précliniques »

L'un des principaux domaines de recherche du laboratoire du Dr Andrés est la création de nouveaux modèles animaux de la progéria. Les grands modèles animaux reproduisent les principales caractéristiques de la maladie humaine bien mieux que les modèles murins, ce qui nous permet d'étudier les maladies cardiovasculaires et de tester des thérapies. Le modèle du Dr Andrés améliorera un nouveau modèle de miniporc de la progéria qui était auparavant financé par le PRF. 

Janvier 2020 : au Dr Giovanna Lattanzi, PhD, Unité de l'Institut de génétique moléculaire du CNR de Bologne, Italie. « Améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de progéria : un premier essai sur le modèle murin LmnaG609G/G609G »

Le Dr Lattanzi abordera la question de la qualité de vie des patients atteints de progéria, une maladie liée à un état inflammatoire chronique. La normalisation de l’état inflammatoire peut aider les patients à faire face aux traitements pharmacologiques ; si leur état de santé s’améliore, ils peuvent atteindre une meilleure efficacité et prolonger leur durée de vie. Le Dr Lattanzi testera des stratégies de réduction de l’inflammation chronique dans un modèle murin de progéria, dans le but de transférer les résultats aux patients.

Janvier 2020 : au Dr Bum-Joon Park, PhD, Université nationale de Pusan, République de Corée. « Effet de la progérinine (SLC-D011) et du lonafarnib sur le HGPS : une étude combinée in vitro et in vivo »

Le Dr Park a mis au point un médicament appelé progérinine qui inhibe la progérinine et inhibe la maladie dans les cellules progéria chez la souris. Le Dr Park va maintenant étudier les effets synergétiques de la progérinine et du lonafarnib. Il comparera un traitement à médicament unique (lonafarnib) et un traitement combiné (progérinine et lonafarnib) pour déterminer lequel est le plus efficace. Si la combinaison de médicaments présente une faible toxicité, un essai clinique combiné de progérinine et de lonafarnib pourrait être à l'horizon !

Janvier 2020 : À David R. Liu, PhD, professeur Richard Merkin et directeur du Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, directeur du programme de biologie chimique et de sciences thérapeutiques, membre principal de l'Institut et vice-président de la faculté, Broad Institute, chercheur, Howard Hughes Medical Institute, professeur Thomas Dudley Cabot de sciences naturelles et professeur de chimie et de biologie chimique, Université de Harvard. « Traitements d'édition de base pour HGPS ».

Le laboratoire du Dr Liu effectuera des tests et la validation de nouvelles variantes d'éditeur de base pour corriger l'allèle pathogène G608G en LMNA de type sauvage, le développement et la production de virus pour délivrer cet éditeur et l'ARN guide approprié dans les cellules dérivées des patients, le développement et la production des virus pour délivrer cet éditeur et l'ARN guide approprié in vivo, les analyses d'ADN hors cible et d'ARN hors cible, les analyses d'ARN et de protéines des cellules dérivées des patients traitées, et le soutien aux expériences et analyses supplémentaires nécessaires

Octobre 2019 : Le Dr Stewart est un chercheur très expérimenté dans le domaine de la recherche sur la progéria. Au cours de la dernière décennie, ses recherches se sont concentrées sur les laminopathies, un ensemble hétérogène de maladies résultant toutes de mutations du gène LaminA qui affectent le vieillissement, la fonction cardiovasculaire et la dystrophie musculaire. Lui et ses collègues ont montré que la suppression d'une protéine appelée SUN1 inverse la perte de poids et augmente la survie chez les souris atteintes de la progéria. Il va maintenant effectuer un dépistage de médicaments basé sur cette découverte, en examinant des milliers de produits chimiques pour tout ce qui pourrait perturber SUN1 et pourrait potentiellement servir de nouveau médicament pour traiter les enfants atteints de progéria.  

Le Dr Finkel tente de comprendre pourquoi le syndrome de Horton-Hypertrophie vasculaire (HGPS) est une progéria segmentaire, c'est-à-dire pourquoi il semble affecter certains tissus plus que d'autres. Il s'intéresse particulièrement aux causes des problèmes vasculaires. On pense que cette nature segmentaire de la maladie pourrait être due au fait que la cellule qui contribue à la formation des vaisseaux sanguins, la cellule musculaire lisse vasculaire, pourrait réagir légèrement différemment à l'expression de la progérine par rapport aux autres types de cellules. Cette différence est liée à une autre protéine appelée p62, qui intervient dans le processus cellulaire d'autophagie. Il pense que la protéine p62 se comporte différemment dans les cellules musculaires lisses par rapport aux autres cellules (dans les cellules musculaires lisses, elle semble se localiser dans le noyau cellulaire) et que ces différences pourraient expliquer pourquoi les vaisseaux sanguins présentent tant de problèmes dans le syndrome de Horton-Hypertrophie vasculaire. Il pense également qu'il est possible de développer des médicaments qui agissent sur la protéine p62 et que ces médicaments pourraient être utiles pour traiter les patients atteints de syndrome de Horton-Hypertrophie vasculaire.

Toren Finkel est directeur de l'Aging Institute de l'Université de Pittsburgh/UPMC et titulaire de la chaire G. Nicholas Beckwith III et Dorothy B. Beckwith en médecine translationnelle au département de médecine de l'Université de Pittsburgh. Il a obtenu son diplôme de premier cycle en physique et son doctorat en médecine et en cardiologie à la Harvard Medical School en 1986. Après une résidence en médecine interne au Massachusetts General Hospital, il a effectué une bourse de recherche en cardiologie à la Johns Hopkins Medical School. En 1992, il est arrivé au NIH en tant que chercheur au sein du programme de recherche intramuros du National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Au cours de son séjour au NIH, il a occupé divers postes, notamment celui de chef de la branche de cardiologie et de chef du centre de médecine moléculaire au sein du NHLBI. Il est membre de l'American Society for Clinical Research (ASCR), de l'Association of American Physicians (AAP) et membre de l'American Association for the Advancement of Science (AAAS). Il siège à de nombreux comités de rédaction, notamment au comité de rédaction de ScienceBien que les fonds intramuros du NIH aient principalement soutenu son travail, son laboratoire a reçu le soutien de la Fondation médicale Ellison en tant que chercheur principal et de la Fondation Leducq, où il est actuellement coordinateur américain d'un réseau transatlantique étudiant la régénération cardiaque. Ses recherches actuelles portent sur le rôle de l'autophagie, des espèces réactives de l'oxygène et de la fonction mitochondriale dans le vieillissement et les maladies liées à l'âge.

Les altérations cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les patients atteints de Progeria. Le laboratoire du Dr Izpisua Belmonte a démontré que la reprogrammation cellulaire peut rajeunir les cellules de Progeria. Son laboratoire utilise désormais la reprogrammation cellulaire pour améliorer les phénotypes de vieillissement dans des modèles murins de Progeria, en mettant l'accent sur le système cardiovasculaire. Ces découvertes pourraient conduire au développement de nouveaux traitements pour les patients atteints de Progeria.

Le domaine de recherche du Dr Izpisua Belmonte est axé sur la compréhension de la biologie des cellules souches, du développement et de la régénération des organes et des tissus. Il a publié plus de 350 articles dans des revues à comité de lecture et des chapitres de livres de grande envergure, reconnus à l'échelle internationale. Il a reçu plusieurs distinctions et prix notables, notamment le William Clinton Presidential Award, le Pew Scholar Award, le National Science Foundation Creativity Award, le American Heart Association Established Investigator Award et la chaire Nobel Roger Guillemin pour ses efforts dans ces domaines. Au fil des ans, ses travaux ont contribué à découvrir le rôle de certains gènes homéobox dans la structuration et la spécification des organes et des tissus, ainsi qu'à l'identification des mécanismes moléculaires qui déterminent la manière dont les différents précurseurs de types cellulaires des organes internes sont organisés spatialement le long de l'axe gauche-droit embryonnaire. Ses travaux contribuent à nous donner un aperçu des bases moléculaires impliquées dans la régénération des organes chez les vertébrés supérieurs, la différenciation des cellules souches humaines en divers tissus ainsi que le vieillissement et les maladies liées au vieillissement. Le but ultime de ses recherches est le développement de nouvelles molécules et de traitements spécifiques à base de gènes et de cellules pour guérir les maladies affectant l’humanité.

Décembre 2016 (date de début 1er février 2017) : À Ricardo Villa-Bellosta, Ph. D., chef d’équipe, Institut de recherche en santé de l’hôpital universitaire de la Fondation Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Espagne). « Stratégies thérapeutiques pour rétablir l’homéostasie normale des pyrophosphates dans les HGPS. »

Comme les patients HGPS, Lmna^G609G/+ Les souris présentent une calcification vasculaire excessive due à une capacité altérée du corps à synthétiser du pyrophosphate extracellulaire (PPi). Étant donné qu'un déséquilibre entre la dégradation et la synthèse du PPi extracellulaire peut également entraîner une calcification pathologique du cartilage articulaire et d'autres tissus mous, la diminution systémique du PPi circulant associée à l'expression de la progérine pourrait expliquer plusieurs manifestations cliniques du HGPS, notamment la calcification vasculaire et les anomalies osseuses et articulaires. Le traitement par PPi exogène a réduit la calcification vasculaire mais n'a pas augmenté la durée de vie des Lmna^G609G/G609G souris. Cela est dû à l'hydrolyse rapide du PPi exogène au niveau sérique basal, ce qui réduit le temps d'action du PPi pour empêcher la calcification ectopique dans d'autres tissus mous tels que les articulations. Rétablissement de l'homéostasie correcte du PPi dans Lmna^G609G/+L'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques des enzymes impliquées dans le métabolisme extracellulaire du pyrophosphate chez des souris pourrait améliorer à la fois leur qualité et leur durée de vie.

Ricardo Villa-Bellosta a obtenu son doctorat en 2010 à l'Université de Saragosse (Espagne). Son travail de doctorat a porté sur le rôle des transporteurs de phosphate dans la calcification vasculaire, la physiologie rénale et la toxicocinétique de l'arsenic. Pour ses travaux, il a reçu plusieurs prix, dont le Prix de doctorat extraordinaire, le Prix de l'Académie royale espagnole des médecins et le Prix de recherche Enrique Coris. Il a été chercheur invité à la Faculté de médecine de l'Université Emory à Atlanta (États-Unis), où il a étudié le métabolisme du pyrophosphate extracellulaire (ePPi) dans la paroi aortique. En 2012, il a rejoint le Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Espagne) en tant que chercheur postdoctoral Juan de la Cierva, concentrant ses travaux sur le métabolisme de l'ePPi à la fois dans la calcification des plaques d'athérome et dans la calcification vasculaire chez les souris HGPS. En 2015, il a rejoint l'Institut de recherche en santé de l'hôpital universitaire de la Fondation Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Espagne) pour étudier l'homéostasie phosphate/pyrophosphate chez les patients hémodialysés en tant que chercheur postdoctoral Sara Borrell. En septembre 2015, il a reçu une bourse « I+D+I Young Researchers » en tant que chef d'équipe au FIIS-FJD pour étudier le rôle du métabolisme de l'ePPi sur la calcification vasculaire dans les maladies rénales chroniques et le diabète.

La mutation causale du HGPS affecte la lamine A. AKTIP, une protéine que nous avons récemment caractérisée, est un facteur d'interaction avec la lamine essentiel à la survie cellulaire, impliqué dans le métabolisme des télomères et de l'ADN. Quatre observations principales relient cette nouvelle protéine au HGPS : i) l'altération de l'AKTIP récapitule les caractéristiques du HGPS dans les cellules ; ii) l'altération de l'AKTIP récapitule les caractéristiques du HGPS chez la souris ; iii) l'AKTIP interagit avec les lamines et iv) l'AKTIP est altéré dans les cellules HGPS dérivées de patients. Dans nos études, nous postulons l'hypothèse qu'un complexe AKTIP agit comme un point de contrôle pour les événements réplicatifs de l'ADN difficiles. Nous pensons que dans le HGPS, ce point de contrôle est compromis, ce qui, à son tour, peut contribuer au phénotype HGPS. Nous proposons d'analyser en profondeur la fonction d'AKTIP in vitro et chez la souris. Nous espérons que cette recherche apportera de nouvelles perspectives sur le lien entre la progérine et le dysfonctionnement des télomères grâce à AKTIP, ainsi que des informations sur le rôle de l'altération de la réplication de l'ADN en tant que mécanisme moteur potentiel de la progéria. Étant donné que la connaissance des déterminants et des mécanismes moteurs de l'étiologie du HGPS n'est pas encore entièrement acquise, nous pensons que les études sur de nouveaux acteurs interagissant avec la lamine, tels qu'AKTIP, seront déterminantes pour décortiquer les bases mécanistiques du HGPS et ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Isabella Saggio a obtenu son doctorat en génétique à l'Université Sapienza (Rome, Italie). Elle a travaillé à l'Institut de recherche Merck pour la biologie moléculaire (Rome, Italie) de 1991 à 1994. De 1994 à 1997, elle a été chercheuse postdoctorale européenne à l'IGR (Paris, France). En 1998, elle est revenue à l'Université Sapienza, d'abord comme assistante de recherche, puis comme professeure associée de génétique et de thérapie génique. Les principaux intérêts de recherche d'IS sont la thérapie génique ainsi que les études sur les télomères et le vieillissement. IS a été membre du Parc scientifique de San Raffaele de 2003 à 2011, fait partie du CNR depuis 2003, du Réseau italien pour les laminopathies depuis 2016. IS est le représentant de Sapienza au sein du réseau interuniversitaire de biotechnologie en Italie, coordonne les activités internationales à Sapienza et a fondé en 2016 un Master de journalisme scientifique pour améliorer les relations entre les chercheurs et le public (www.mastersgp.it). Les activités du SI sont décrites sur le site : www.saggiolab.com.

Notre objectif est de tester in vivo de nouveaux agents thérapeutiques potentiels contre la progéria. Ce projet hautement collaboratif repose sur la découverte dans le laboratoire de Tom Misteli de plusieurs agents thérapeutiques candidats, le développement d'un modèle animal HGPS dans le laboratoire de Carlos Lopez-Otin et l'expertise d'Alicia Rodriguez-Folgueras dans le test de divers composés dans un contexte in vivo.

Tom Misteli est chercheur émérite du NIH et directeur du Centre de recherche sur le cancer du National Cancer Institute du NIH. C'est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le pionnier de l'utilisation des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans les cellules vivantes. L'intérêt de son laboratoire est de découvrir les principes fondamentaux de l'organisation et de la fonction du génome en 3D et d'appliquer ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a obtenu son doctorat à l'Université de Londres, au Royaume-Uni, et a effectué une formation postdoctorale au Cold Spring Harbor Laboratory. Pour son travail, il a reçu de nombreux prix, notamment le prix Herman Beerman, la médaille Wilhelm Bernhard, la médaille d'or de l'Université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur du NIH et un prix du mérite du NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège à plusieurs comités de rédaction, notamment Cellule, Science et PLoS Biologie.  Il est le Rédacteur en chef de Opinion actuelle en biologie cellulaire.

Dans ce projet, nous proposons le développement de nouveaux inhibiteurs de l'isoprénylcystéine carboxyméthyltransférase (ICMT) pour le traitement du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS, ou progeria) sur la base d'un hit précédemment identifié dans notre laboratoire de recherche. Ce hit (UCM-13239) inhibe de manière significative l'ICMT, induit une mauvaise localisation de la protéine progérine dans les fibroblastes progéroïdes (LmnaG609G/G609G), augmente la viabilité de ces cellules et favorise les voies de signalisation pro-survie dans les cellules traitées. En utilisant ce composé comme point de départ, notre équipe réalisera un programme de chimie médicinale (hit to lead et lead optimization) visant à obtenir des composés améliorés en termes d'activité biologique et de paramètres pharmacocinétiques. Le ou les composés optimaux seront évalués pour leur efficacité dans un modèle in vivo de progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez a obtenu son doctorat à l'Université Complutense de Madrid, sous la direction du professeur María Luz López-Rodríguez dans le domaine de la chimie médicinale. Elle a ensuite rejoint le laboratoire du professeur Ben Cravatt au Scripps Research Institute (Californie, États-Unis) pour travailler dans le domaine de la biologie chimique et de la protéomique avec une bourse Fulbright. Entre 2008 et 2012, elle a été boursière Ramón y Cajal au département de chimie organique de l'Université Complutense, où elle a été promue professeure associée en 2013. C'est le poste qu'elle occupe actuellement.

FrançaisLes domaines d'intérêt du Dr Ortega-Gutiérrez sont la chimie médicinale et la biologie chimique, et en particulier les domaines des systèmes endogènes cannabinoïdes et acides lysophosphatidiques, la validation de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement de sondes chimiques pour l'étude des récepteurs couplés aux protéines G. Ses travaux ont été publiés dans des revues prestigieuses telles que Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie et le Journal of Medicinal Chemistry, ainsi que dans des brevets qui ont été transférés à l'industrie pharmaceutique. En 2011 et en 2016, elle a reçu le « Prix du deuxième prix du jeune chimiste médicinal dans le milieu universitaire » de la Fédération européenne de chimie médicinale et en 2012 le « Prix du jeune chercheur » de la Société royale espagnole de chimie.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est une maladie génétique rare, causée par une mutation dans LMNA et caractérisée par des symptômes graves ressemblant aux caractéristiques du vieillissement prématuré, notamment une maladie cardiovasculaire qui conduit à l'athérosclérose, à l'hypertension, à l'hypertrophie cardiaque et à la mort par insuffisance cardiaque. Des études antérieures sur des patients et des modèles de souris HGPS ont révélé une perte progressive de cellules musculaires lisses dans les vaisseaux sanguins, mais le rôle des cellules endothéliales dans le développement de maladies cardiovasculaires liées au HGPS n'a pas encore été analysé, malgré le fait que la fonction altérée des cellules endothéliales constitue un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire dans le vieillissement normal. Afin d'étudier la base moléculaire de la pathologie du vieillissement cardiovasculaire et d'étudier comment l'endothélium vasculaire vieilli contribue au HGPS, nous avons généré un nouveau modèle de souris exprimant le HGPS responsable LMNA Le produit du gène mutant est sélectivement présent dans le système de cellules endothéliales vasculaires. Nos analyses préliminaires des souris ont montré un retard de croissance, une augmentation de la fibrose cardiaque, une hypertrophie cardiaque, une élévation des marqueurs d'hypertrophie et une mort prématurée des souris mutantes, ressemblant au phénotype cardiovasculaire HGPS. Dans ce projet, nous étudierons les mécanismes moléculaires, la manière dont le mutant LMNA Le produit du gène affecte les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et la manière dont cela peut affecter la fonction cardiaque. Nous identifierons les composants pro-athérogènes sécrétés dans les cellules endothéliales et les vaisseaux mutants et testerons comment cette voie peut affecter d'autres tissus et cellules. Ce projet identifiera également des biomarqueurs potentiels pour les maladies cardiovasculaires liées au HGPS dans le sang. Notre projet étudie pour la première fois le rôle de l'endothélium vasculaire dans le développement des maladies cardiovasculaires dans le HGPS et identifiera de nouvelles voies et composants (pro-athérogènes) comme cibles potentielles pour le diagnostic et le traitement.

Roland Foisner est professeur d'université de biochimie à l'université de médecine de Vienne et directeur adjoint des laboratoires Max F. Perutz. Il a obtenu son doctorat (Dr. techn.) en biotechnologie à l'université technique de Vienne, en Autriche, en 1984, a été professeur adjoint puis professeur associé à l'université de Vienne, et a été nommé professeur titulaire au département de biochimie médicale de l'université de médecine de Vienne en 2002. De 1991 à 1992, il a suivi une formation postdoctorale au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie, aux États-Unis.

Roland Foisner a été coordinateur scientifique d'EURO-Laminopathies, un projet de réseau européen de chercheurs cliniciens et de chercheurs de base, visant à analyser les mécanismes moléculaires des maladies liées aux laminopathies pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Il est rédacteur en chef de la revue Nucleus, siège au comité de rédaction de plusieurs revues de biologie cellulaire, au conseil consultatif scientifique de projets européens et aux comités d'évaluation de plusieurs organismes de financement internationaux. Il a été doyen des études supérieures du programme de doctorat du Biocentre international de Vienne jusqu'en 2007 et a siégé dans de nombreux comités de thèse nationaux et internationaux.

Les recherches menées dans le laboratoire de Roland Foisner portent sur la dynamique et les fonctions des lamines et des protéines de liaison aux lamines dans l'organisation du noyau et de la chromatine, dans la régulation de l'expression et de la signalisation des gènes et dans les maladies génétiques allant des dystrophies musculaires au vieillissement prématuré. Il a publié de nombreux articles importants évalués par des pairs, des revues invitées et des chapitres de livres, et a donné de nombreux séminaires invités lors de réunions nationales et internationales.

Les altérations cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les patients atteints de Progeria. Le laboratoire du Dr Belmonte a développé de nouveaux modèles pour l'étude de la Progeria basés sur l'utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) générées à partir de patients atteints de Progeria. Son laboratoire utilise désormais des cellules vasculaires produites à partir de ces modèles pour la découverte de nouveaux médicaments capables d'améliorer les altérations cardiovasculaires dans les modèles humains et murins de Progeria. Ces découvertes pourraient conduire au développement de nouveaux traitements pour les patients atteints de Progeria.

Le Dr Juan Carlos Belmonte Izpisua est professeur aux Laboratoires d'expression génétique de l'Université Institut Salk d'études biologiques, La Jolla, CA, USA. Il est l'ancien directeur et a aidé à établir le Centre de Médecine Régénérative de BarceloneIl est titulaire d'un doctorat en biochimie et pharmacologie de l'Université de Bologne, en Italie, et de l'Université de Valence, en Espagne. Il est chercheur postdoctoral au Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) de l'Université de Marbourg, à Heidelberg, en Allemagne, et à l'UCLA, aux États-Unis.

Une étude récente menée par d'autres [Gabriel et al., 2015, Vieillissement cellulaire [14(1):78-91] a montré que l'isothiocyanate sulforaphane (un composé phytochimique issu du brocoli) améliorait le taux de croissance des cellules cultivées provenant d'enfants atteints de progéria et augmentait une variété de biomarqueurs associés au syndrome. Nos travaux sur les isothiocyanates issus de plantes comestibles suggèrent que certains de ces plus de cent composés étroitement apparentés devraient avoir des fenêtres thérapeutiques plus larges (la fourchette entre la concentration efficace et la concentration toxique) et peut-être des concentrations efficaces plus faibles que le sulforaphane. Nous allons tester cette hypothèse.

Nous avons récemment découvert de nouveaux produits chimiques qui bloquent l'interaction entre la progérine et la lamine A/C grâce au criblage d'une bibliothèque chimique. Dans un modèle de souris produisant de la progérine (Lmna^G609G/G609G), notre produit chimique (JH4) peut prolonger la durée de vie ainsi qu'améliorer les phénotypes de vieillissement, y compris le gain de poids corporel, l'augmentation de la force musculaire et de la taille des organes. Malgré l'effet évident du JH4 sur Lmna^poids/G609Gsouris, cela ne peut durer que 4 semaines Lmna^G609G/G609G La durée de vie des souris a été améliorée, ce qui indique que l'effet du JH4 n'est pas suffisant pour être utilisé comme médicament thérapeutique contre le syndrome de la progéria au stade actuel. De plus, il faut améliorer l'effet du JH4. Pour cela, nous allons réaliser plusieurs essais pour améliorer l'effet du JH4. Tout d'abord, nous allons modifier nos produits chimiques pour obtenir une forme plus hydrophile. En fait, le JH4 est très hydrophobe, ce qui serait l'une des raisons pour lesquelles nous ne pouvons pas augmenter la dose. À ce propos, nous avons déjà obtenu un composé hydrophile (JH010), avec un effet cellulaire similaire à celui du JH4. En effet, nos résultats récents ont montré qu'une augmentation du JH4 (de 10 mg/kg à 20 mg/kg) pouvait augmenter la durée de vie de 16 semaines (traitement par porteur) à 24 semaines (en fait, les souris ayant reçu une injection de 20 mg/kg étaient encore en vie). Pour améliorer ce produit chimique, nous avons généré des dérivés du JH010 et vérifié l'effet biologique. Deuxièmement, nous allons fabriquer des nanoparticules qui délivreront le JH010 plus efficacement à tout le corps. En fait, ce travail a déjà commencé. Grâce à ces deux méthodes, nous obtiendrons des produits chimiques améliorés liés au JH4 et les testerons dans Lmna^G609G/G609G Modèle de souris (durée de vie, analyse histologique, toxicité, pharmacodynamie et pharmacocinétique). À partir de ces études, nous souhaitons proposer la meilleure méthode de traitement du HGPS dans le modèle de souris ainsi que chez les enfants atteints de HGPS.

Le Dr Park a obtenu son doctorat en biologie du cancer à l'Université de Corée. Il a effectué ses recherches postdoctorales à l'Institut national coréen de la santé (KNIH) et à l'Université nationale de Séoul. Depuis 2006, il travaille à l'Université nationale de Pusan. Il est aujourd'hui président du département de biologie moléculaire. Ses recherches portent sur l'identification du réseau de signalisation spécifique à la maladie (cancer, HGPS, syndrome de Werner) et sur la recherche de nouveaux produits chimiques capables de bloquer l'interaction protéine-protéine liée à la maladie pour les candidats médicaments.

Chez les enfants atteints de progéria, les vaisseaux sanguins vieillissent très rapidement. Cela provoque une maladie vasculaire qui conduit à une crise cardiaque et à un accident vasculaire cérébral. Nous avons l’intention de développer une thérapie qui inverse le vieillissement vasculaire chez ces enfants. Nous avons déjà montré que les cellules humaines âgées peuvent être rajeunies en les traitant avec un ARN messager modifié (ARNmm) codant pour la télomérase. La télomérase est une protéine qui étend les télomères sur les chromosomes.

Les télomères sont comme la pointe d’un lacet de chaussure : ils maintiennent les chromosomes ensemble et les télomères sont nécessaires au fonctionnement normal des chromosomes. À mesure que les cellules vieillissent, les télomères raccourcissent et, à un moment donné, le chromosome ne fonctionne plus correctement. À ce stade, la cellule devient sénescente et ne peut plus proliférer. Les télomères sont en quelque sorte notre horloge biologique. Chez les enfants atteints de progéria, les télomères raccourcissent plus rapidement. Nous avons l’intention de tester notre thérapie sur des cellules d’enfants atteints de progéria pour voir si nous pouvons allonger les télomères, inverser le processus de vieillissement et rajeunir les cellules vasculaires. Si cette approche fonctionne, nous avons l’intention de développer la thérapie en vue d’essais cliniques sur ces enfants.

Le Dr John P. Cooke a suivi une formation en médecine cardiovasculaire et a obtenu un doctorat en physiologie à la Mayo Clinic. Il a été recruté à la Harvard Medical School en tant que professeur adjoint de médecine. En 1990, il a été recruté à l'Université de Stanford pour diriger le programme de biologie et de médecine vasculaires, et a été nommé professeur à la division de médecine cardiovasculaire de la faculté de médecine de l'Université de Stanford et directeur associé du Stanford Cardiovascular Institute jusqu'à son recrutement à Houston Methodist en 2013.

Le Dr Cooke a publié plus de 500 articles de recherche, documents de position, revues, chapitres de livres et brevets dans le domaine de la médecine et de la biologie vasculaires avec plus de 20 000 citations ; h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Il siège à des comités nationaux et internationaux qui traitent des maladies cardiovasculaires, notamment l'American Heart Association, l'American College of Cardiology, la Society for Vascular Medicine et le National Heart, Lung and Blood Institute. Il a été président de la Society for Vascular Medicine, directeur de l'American Board of Vascular Medicine et rédacteur en chef adjoint de Vascular Medicine.

Le programme de recherche translationnelle du Dr Cooke est axé sur la régénération vasculaire. Le programme est financé par des subventions des National Institutes of Health, de l'American Heart Association et de l'industrie.

Le programme de recherche du Dr Cooke porte sur la restauration ou la stimulation des fonctions endothéliales telles que la vasodilatation et l'angiogenèse, à l'aide de petites molécules ou de thérapies à base de cellules souches. Au cours de ses 25 années de biologie endothéliale translationnelle, il a d'abord décrit et caractérisé les effets anti-athérogènes de l'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium; l'effet anti-angiogénique de l'inhibiteur de la synthase NO ADMA; la voie angiogénique médiée par les récepteurs endothéliaux de l'acétylcholine nicotinique; le rôle de cette voie dans les états d'angiogenèse pathologique; et a développé un antagoniste de la voie qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase II. Son groupe de recherche clinique a exploré l'utilisation d'agents angiogéniques et de cellules souches adultes dans le traitement de la maladie artérielle périphérique. Plus récemment, il a généré et caractérisé des cellules endothéliales dérivées de cellules souches inflammatoires humaines et exploré leur rôle dans l'angiogenèse et la régénération vasculaire. Des découvertes récentes du laboratoire ont clarifié le rôle de la signalisation immunitaire innée dans la reprogrammation nucléaire vers la pluripotence et la transdifférenciation thérapeutique pour les maladies vasculaires.

Le Dr Collins supervise les travaux du plus grand soutien mondial à la recherche biomédicale, de la recherche fondamentale à la recherche clinique. Le Dr Collins et son équipe, en collaboration avec la Progeria Research Foundation, ont codécouvert la cause génétique du HGPS en 2003, et après plus d'une douzaine d'années consacrées à ce travail, leur objectif demeure : comprendre la pathogénèse et trouver des traitements pour le HGPS. Les études actuelles se concentrent sur des approches thérapeutiques potentielles, notamment des méthodes basées sur l'ARN et l'utilisation de la rapamycine et de ses analogues, en utilisant à la fois des modèles cellulaires et murins HGPS.

Francis S. Collins, docteur en médecine et titulaire d'un doctorat, est le directeur des National Institutes of Health (NIH). À ce titre, il supervise les travaux du plus grand promoteur de la recherche biomédicale au monde, couvrant l'ensemble des domaines allant de la recherche fondamentale à la recherche clinique.

Le Dr Collins est un médecin généticien réputé pour ses découvertes marquantes sur les gènes responsables des maladies et pour son rôle de chef de file dans le projet international du génome humain, qui a abouti en avril 2003 à l'achèvement d'un manuel d'instructions sur la séquence complète de l'ADN humain. Il a été directeur du National Human Genome Research Institute du NIH de 1993 à 2008.

Le laboratoire de recherche du Dr Collins a découvert un certain nombre de gènes importants, notamment ceux responsables de la fibrose kystique, de la neurofibromatose, de la maladie de Huntington, d'un syndrome de cancer endocrinien familial et, plus récemment, des gènes du diabète de type 2 et du gène responsable du syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford, une maladie rare qui provoque un vieillissement prématuré.

Le Dr Collins a obtenu une licence en chimie de l'Université de Virginie, un doctorat en chimie physique de l'Université Yale et un doctorat en médecine avec mention de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Avant de rejoindre le NIH en 1993, il a passé neuf ans à la faculté de l'Université du Michigan, où il a été chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Il est membre élu de l'Institute of Medicine et de la National Academy of Sciences. Le Dr Collins a reçu la Presidential Medal of Freedom en novembre 2007 et la National Medal of Science en 2009.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est une maladie génétique rare et mortelle caractérisée par un vieillissement rapide. Le traitement des fibroblastes HGPS humains ou des souris dépourvues de Lmna (un modèle murin de HGPS) avec de la rapamycine, un inhibiteur de la protéine kinase mTOR (cible mécaniste de la rapamycine), inverse les phénotypes HGPS au niveau cellulaire et favorise la durée de vie et la santé au niveau de l'organisme. Cependant, la rapamycine a de graves effets secondaires chez l'homme, notamment une immunosuppression et des effets métaboliques diabétogènes, qui peuvent empêcher son utilisation à long terme chez les patients atteints de HGPS. La protéine kinase mTOR se trouve dans deux complexes distincts, et les travaux de l'équipe de recherche du Dr Lamming et ceux de nombreux autres laboratoires suggèrent que de nombreux avantages de la rapamycine découlent de la suppression du complexe mTOR 1 (mTORC1), tandis que de nombreux effets secondaires sont dus à une inhibition « hors cible » du complexe mTOR 2 (mTORC2).

Alors que la rapamycine inhibe les deux complexes mTOR in vivo, mTORC1 et mTORC2 réagissent naturellement à différents signaux environnementaux et nutritionnels. mTORC1 est directement stimulé par les acides aminés, tandis que mTORC2 est principalement régulé par l'insuline et la signalisation des facteurs de croissance. L'équipe de recherche du Dr Lamming a déterminé qu'un régime pauvre en protéines réduit considérablement la signalisation mTORC1, mais pas mTORC2, dans les tissus de souris. Cela soulève la possibilité intrigante qu'un régime pauvre en protéines puisse être une méthode relativement simple et à faibles effets secondaires pour restreindre l'activité de mTORC1 et apporter un bénéfice thérapeutique aux patients atteints de HGPS. Dans cette étude, ils identifieront un régime qui inhibe la signalisation mTORC1 in vivo et détermineront la capacité de ce régime à sauver la pathologie HGPS à la fois in vivo dans un modèle murin exprimant la progérine de HGPS et in vitro dans des lignées cellulaires de patients humains atteints de HGPS.

Dudley Lamming a obtenu son doctorat en pathologie expérimentale à l'Université Harvard en 2008 dans le laboratoire du Dr David Sinclair, et a ensuite suivi une formation postdoctorale au Whitehead Institute for Biomedical Research à Cambridge, MA dans le laboratoire du Dr David Sabatini. Les recherches du Dr Lamming sont financées en partie par un prix NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence ainsi que par un prix de recherche pour les jeunes professeurs de l'American Federation for Aging Research. Son laboratoire à l'Université du Wisconsin se concentre sur l'étude de la manière dont les voies de signalisation sensibles aux nutriments peuvent être exploitées pour promouvoir la santé et retarder à la fois le vieillissement normal et les maladies du vieillissement prématuré telles que le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est une maladie génétique extrêmement rare caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré et une mort prématurée. La découverte de nouveaux composés thérapeutiques est de la plus haute importance pour cette maladie mortelle. La molécule endogène neuropeptide Y (NPY) active les récepteurs NPY localisés dans divers organes et cellules affectés par le HGPS. Nos données préliminaires et nos publications récentes suggèrent fortement que le système neuropeptide Y (NPY) pourrait être une cible thérapeutique putative pour le HGPS.

Dans cette étude, nous allons étudier les effets bénéfiques du NPY et/ou des activateurs des récepteurs du NPY dans le sauvetage du phénotype de vieillissement dans deux modèles de HGPS : dans un modèle cellulaire et dans un modèle murin de HGPS. Avec ce projet, nous espérons montrer que l'activation du système NPY est une stratégie innovante pour la thérapeutique, ou la co-thérapie, du HGPS.

Cláudia Cavadas est titulaire d'un doctorat en pharmacologie de la Faculté de pharmacie de l'Université de Coimbra. Elle est chef du groupe « Neuroendocrinologie et vieillissement » au CNC - Centre de neurosciences et de biologie cellulaire de l'Université de Coimbra. Cláudia Cavadas est co-auteur de 50 publications et étudie le système du neuropeptide Y (NPY) depuis 1998. Elle est vice-présidente de la Société portugaise de pharmacologie (depuis 2013) ; Cláudia Cavadas a été l'ancienne directrice de l'Institut de recherche interdisciplinaire de l'Université de Coimbra (2010-2012).

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), une maladie génétique mortelle, est caractérisé par un vieillissement prématuré accéléré. Le HGPS est le plus souvent causé par une mutation ponctuelle de novo (G608G) dans le gène de la lamine A/C (LMNA), produisant une protéine anormale de la lamine A appelée progérine. L'accumulation de progérine provoque des anomalies nucléaires et un arrêt du cycle cellulaire, conduisant finalement à la sénescence cellulaire, et constitue donc l'un des mécanismes sous-jacents à la progression du HGPS. Il a été démontré que la rapamycine, en stimulant l'autophagie, favorise l'élimination de la progérine et a des effets bénéfiques sur les modèles de HGPS. Étant donné que la rapamycine a des effets indésirables bien connus, l'identification de stimulateurs d'autophagie plus sûrs, avec d'autres effets bénéfiques, pour le traitement chronique des patients atteints de HGPS est de la plus haute importance.

La ghréline est une hormone peptidique circulante et est le ligand endogène du récepteur sécrétagogue de l'hormone de croissance, ayant donc une activité de libération de l'hormone de croissance. Outre son effet orexigène bien connu, la ghréline a des rôles bénéfiques dans différents organes et systèmes, tels que l'effet protecteur cardiovasculaire, la régulation de l'athérosclérose, la protection contre les lésions d'ischémie/reperfusion ainsi que l'amélioration du pronostic de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque. De plus, la ghréline et les analogues de la ghréline ont été testés dans certains essais cliniques pour le traitement de maladies telles que la cachexie dans l'insuffisance cardiaque chronique, la fragilité chez les personnes âgées et les troubles liés au déficit en hormone de croissance, et peuvent donc être considérés comme une stratégie thérapeutique sûre. De plus, nos données très récentes montrent que la ghréline stimule l'autophagie et favorise la clairance de la progérine dans les cellules HGPS. Dans cette étude, nous étudierons le potentiel de la ghréline et de l'agoniste du récepteur de la ghréline comme traitement du HGPS. À cette fin, nous évaluerons si l'administration périphérique de ghréline/agoniste du récepteur de la ghréline peut améliorer le phénotype HGPS et augmenter la durée de vie, en utilisant les souris LmnaG609G/G609G, un modèle de souris HGPS. De plus, nous déterminerons également si la ghréline inverse le phénotype cellulaire sénescent HGPS en favorisant l'élimination de la progérine par l'autophagie, un mécanisme par lequel les cellules éliminent les protéines et organites inutiles ou dysfonctionnels pour maintenir l'homéostasie cellulaire.

Célia Aveleira a obtenu son doctorat en sciences biomédicales à l'Université de Coimbra, au Portugal, en 2010. Elle a réalisé sa thèse au Centre d'ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Coimbra, Portugal et au Département de physiologie cellulaire et moléculaire, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvanie, États-Unis. Après cela, elle a rejoint le groupe de recherche de Cláudia Cavadas au Centre de neurosciences et de biologie cellulaire, Université de Coimbra, Portugal, pour mener ses études postdoctorales. Elle a obtenu une bourse postdoctorale FCT pour étudier le rôle potentiel du neuropeptide Y (NPY) comme mimétique de la restriction calorique pour réduire le vieillissement et améliorer les maladies liées à l'âge. En 2013, elle a pris son poste actuel au CNC, en tant que chercheuse scientifique invitée. Ses recherches portent sur le rôle des mimétiques de restriction calorique comme cibles thérapeutiques pour retarder le processus de vieillissement des maladies de vieillissement normales et prématurées, telles que le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS), avec un accent particulier sur les mécanismes homéostatiques, tels que l'autophagie et la capacité de régénération tissulaire des cellules souches/progénitrices.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est une maladie rare caractérisée par un vieillissement prématuré sévère et la mort (âge médian de 13,4 ans). De loin, la cause la plus fréquente du HGPS est une mutation du gène codant pour la protéine lamine A qui entraîne l'accumulation de progérine, une forme modifiée de la lamine A qui contient une modification chimique appelée farnésylation et qui est censée produire la pathologie. Par conséquent, les scientifiques tentent de développer des thérapies qui empêchent cette modification. Cependant, l'analyse des résultats de ces thérapies expérimentales est difficile car à ce jour, il n'existe aucune méthode fiable pour mesurer les niveaux de progérine farnésylée dans des modèles animaux ou chez des patients atteints de HGPS. Les chercheurs du CNIC ont démontré que les niveaux de la protéine modifiée peuvent être quantifiés de manière fiable dans des fibroblastes cultivés (une préparation de cellules obtenues à partir de la peau) de souris et également de HGPS en utilisant une technique appelée spectrométrie de masse. Dans le cadre du projet actuel, les chercheurs tentent d’améliorer la technique pour pouvoir quantifier la progérine farnésylée directement dans les échantillons de sang des patients atteints de HGPS. Si cette technique réussit, les scientifiques disposeront d’un outil précieux pour évaluer l’efficacité des traitements expérimentaux chez l’homme et pour surveiller la progression et la gravité de cette maladie.

Français Le Dr Jesús Vázquez est diplômé en chimie physique de l'Université Complutense (Madrid, 1982) et a réalisé son doctorat en biochimie à l'Université autonome (Madrid, 1986), tous deux avec distinction spéciale. Au cours de sa formation postdoctorale aux laboratoires de recherche Merck Sharp (NJ, États-Unis) et au Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), il s'est spécialisé en chimie des protéines et dans l'étude des biomembranes dans le contexte des maladies neurochimiques. Depuis lors, il a joué un rôle pionnier dans le développement de la chimie des protéines, de la spectrométrie de masse et de la protéomique en Espagne. Son laboratoire a apporté des contributions importantes au domaine en abordant des sujets tels que les mécanismes de fragmentation des peptides, le séquençage de novo des peptides et l'analyse des modifications post-traductionnelles. Au cours des dernières années, il a consacré un effort considérable au développement de techniques de deuxième génération, à la quantification relative du protéome par marquage isotopique stable, à des algorithmes avancés pour l'intégration de données quantitatives et la biologie des systèmes, et à la caractérisation à haut débit des modifications produites par le stress oxydatif. Ces techniques ont été appliquées à plusieurs projets de recherche, où il étudie les mécanismes moléculaires sous-jacents à des processus tels que l'angiogenèse et le stress nitroxydatif dans l'endothélium, l'ischémie-préconditionnement dans les cardiomyocytes et les mitochondries et l'interactome dans la synapse immunitaire et dans les exosomes. Auteur de plus d'une centaine de publications internationales, il est professeur de recherche au CSIC et directeur de la plateforme de protéomique du RIC (réseau espagnol de recherche cardiovasculaire). Il a rejoint le CNIC en tant que professeur titulaire en 2011, où il dirige le laboratoire de protéomique cardiovasculaire et est également responsable de l'unité de protéomique.

Notre objectif est d'améliorer notre compréhension collective du développement et de la progression des maladies grâce à l'identification de biomarqueurs, dans le but de faire progresser le traitement actuel et de développer et d'évaluer de nouvelles thérapies pour le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) et potentiellement pour les maladies cardiovasculaires (MCV) dans la population générale. Non capacité constante à déterminer qui présente un risque de progression ou qui répondra au traitement. Des tests précis, basés sur un marqueur ou un panel de marqueurs spécifiques et définissables, sont essentiels pour normaliser les directives cliniques, le diagnostic et la prise en charge. Nous avons l'intention d'utiliser une approche de découverte protéomique de pointe pour atteindre notre objectif de découverte et de validation de biomarqueurs minimalement invasifs du HGPS et potentiellement du vieillissement et des maladies cardiovasculaires. Les connaissances acquises dans ces études sur le HGPS éclaireront et élargiront considérablement nos connaissances sur les mécanismes sous-jacents au HGPS. Il existe également un fort potentiel que les découvertes de biomarqueurs réalisées dans ces études puissent finalement représenter des cibles thérapeutiques potentielles pour le HGPS, les maladies cardiovasculaires et d'autres troubles liés au vieillissement.

Le Dr Marsha A. Moses est professeur Julia Dyckman Andrus à la Harvard Medical School et directrice du programme de biologie vasculaire au Boston Children's Hospital. Elle s'intéresse depuis longtemps à l'identification et à la caractérisation des mécanismes biochimiques et moléculaires qui sous-tendent la régulation de la croissance et de la progression tumorales. Le Dr Moses et son laboratoire ont découvert un certain nombre d'inhibiteurs de l'angiogenèse qui fonctionnent à la fois au niveau transcriptionnel et translationnel, dont certains sont en cours de tests précliniques. Nommée pionnière dans le domaine passionnant de la médecine des biomarqueurs par le Journal de l'Institut national du cancerLe Dr Moses a mis en place une initiative de protéomique dans son laboratoire qui a conduit à la découverte de panels de biomarqueurs urinaires non invasifs du cancer qui peuvent prédire l'état et le stade de la maladie chez les patients atteints de cancer et qui sont des marqueurs sensibles et précis de la progression de la maladie et de l'efficacité thérapeutique des médicaments contre le cancer. Un certain nombre de ces tests urinaires ont été commercialisés. Ces diagnostics et thérapies sont inclus dans l'important portefeuille de brevets du Dr Moses, composé de brevets américains et étrangers.

Les travaux fondamentaux et translationnels du Dr Moses ont été publiés dans des revues telles que Science, le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, Cellule et le Journal de chimie biologique, entre autres. Le Dr Moses a obtenu un doctorat en biochimie de l'Université de Boston et a effectué une bourse postdoctorale des National Institutes of Health au Boston Children's Hospital et au MIT. Elle a reçu un certain nombre de subventions et de prix du NIH et de fondations. Le Dr Moses a reçu les deux prix de mentorat de la Harvard Medical School, le A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) et le Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). En 2013, elle a reçu le prix de membre honoraire de l'Association of Women Surgeons de l'American College of Surgeons. Le Dr Moses a été élue au Institut de médecine de la Académies nationales des États-Unis en 2008 et à la Académie nationale des inventeurs en 2013.

Le virus adéno-associé (AAV) est un petit virus à ADN non pathogène qui est utilisé pour administrer des gènes non viraux et d'autres ADN thérapeutiques aux animaux et à l'homme. L'intégralité du génome viral, à l'exception de 145 bases à chaque extrémité, peut être retirée de sorte qu'aucun gène viral ne soit inclus dans l'ADN qui est emballé dans l'enveloppe du virus (virion). Les microARN (miR) sont de petits morceaux d'ARN qui réduisent l'expression des protéines en interférant avec l'ARN messager correspondant de cette ou ces protéines. La recherche a démontré que la lamine A (LMNA) n'est pas exprimée à des niveaux élevés dans le cerveau, et que l'expression de miR-9 dans le cerveau est responsable de cette suppression. Nous allons emballer miR-9 dans un génome AAV et examiner le niveau de suppression de LMNA dans les lignées cellulaires humaines de progéria et de non-progéria du même âge. De plus, nous emballerons miR-9 et LMNA (qui ne peuvent pas être supprimés par miR-9) dans AAV et examinerons les cellules pour sauver le phénotype de progéria. Si ces étapes sont fructueuses, nous les répéterons sur un modèle murin de Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, est professeur adjoint de pharmacologie au Centre de médecine translationnelle de la faculté de médecine de l'université Temple à Philadelphie, en Pennsylvanie. Le Dr Rabinowitz a obtenu son doctorat en génétique à la Case Western Reserve University à Cleveland, Ohio (professeur Terry Magnuson, PhD). Il a effectué ses études postdoctorales à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, au centre de thérapie génique (R. Jude Samulski, directeur), où il a commencé à travailler avec le virus adéno-associé comme véhicule de thérapie génique. En 2004, il a rejoint la faculté de l'université Thomas Jefferson. Son laboratoire s'est concentré sur le développement de sérotypes de virus adéno-associés comme véhicules de transfert de gènes vers le cœur. En 2012, il a rejoint la faculté de médecine de l'université Temple et est directeur du noyau de vecteurs viraux. Les virus peuvent être utilisés comme outils pour délivrer des gènes thérapeutiques à des animaux de laboratoire et dans des essais cliniques sur des humains.

Chercheur principal : Vicente Andrés, PhD, Laboratoire de physiopathologie cardiovasculaire moléculaire et génétique, Département d'épidémiologie, d'athérothrombose et d'imagerie, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Espagne.

Le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est causé par des mutations dans LMNA gène qui conduit à la production de progérine, une protéine anormale qui conserve une modification farnésyle toxique. Les patients atteints de HGPS présentent une athérosclérose généralisée et meurent principalement d'un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébral à un âge moyen de 13,4 ans, mais on sait très peu de choses sur les mécanismes par lesquels la progérine accélère les maladies cardiovasculaires (MCV). Des recherches précliniques supplémentaires sont donc nécessaires pour trouver un remède au HGPS.

Contrairement aux essais sur les maladies courantes, les essais cliniques sur les patients atteints de HGPS seront toujours limités par la petite taille de la cohorte. Il est donc de la plus haute importance de réaliser des études précliniques sur les modèles animaux les plus appropriés. De nos jours, les modèles de souris génétiquement modifiées sont la référence absolue pour les études précliniques sur le HGPS. Cependant, les souris ne reproduisent pas fidèlement tous les aspects de la pathologie humaine. Comparés aux rongeurs, les porcs ressemblent davantage aux humains en termes de taille du corps et des organes, d'anatomie, de longévité, de génétique et de physiopathologie. Il est remarquable que l'athérosclérose chez les porcs reproduise de près les principales caractéristiques morphologiques et biochimiques de la maladie humaine, y compris la forme et la distribution des plaques d'athérosclérose, qui s'accumulent principalement dans l'aorte, les artères coronaires et les artères carotides. Notre objectif principal est de générer et de caractériser des porcs génétiquement modifiés porteurs de la maladie. LMNA Mutation c.1824C>T, la mutation la plus fréquente chez les patients atteints de HGPS. Les recherches utilisant ce grand modèle animal devraient permettre des avancées majeures dans nos connaissances fondamentales sur les maladies cardiovasculaires dans la progéria et accélérer le développement d'applications cliniques efficaces.

Vicente Andrés a obtenu son doctorat en sciences biologiques à l'Université de Barcelone (1990). Au cours de sa formation postdoctorale à l'hôpital pour enfants de l'Université Harvard (1991-1994) et au centre médical St. Elizabeth de l'Université Tufts (1994-1995), il a mené des études sur le rôle des facteurs de transcription homéobox et MEF2 dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaires ; c'est également au cours de cette période qu'il a développé un intérêt pour la recherche cardiovasculaire. Sa carrière de chercheur indépendant a débuté en 1995 lorsqu'il a été nommé professeur adjoint de médecine à Tufts. Depuis lors, le Dr Andrés et son groupe ont étudié le remodelage vasculaire au cours de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, et plus récemment, ils ont étudié le rôle de l'enveloppe nucléaire dans la régulation de la transduction du signal, de l'expression génétique et de l'activité du cycle cellulaire dans les maladies cardiovasculaires et le vieillissement, en mettant l'accent sur les lamines de type A et le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Après avoir obtenu un poste de chercheur scientifique titulaire au Conseil national de la recherche scientifique (CSIC), le Dr Andrés est retourné en Espagne en 1999 pour créer son groupe de recherche à l'Institut de biomédecine de Valence, où il a travaillé comme professeur titulaire. Depuis 2006, son groupe est membre du Réseau thématique de recherche coopérative sur les maladies cardiovasculaires (RECAVA). Il a rejoint le Centre national de recherche cardiovasculaire (CNIC) en septembre 2009. En 2010, il a reçu le prix Docteur Leon Dumont de la Société belge de cardiologie.

Un modèle murin de progéria a été développé au NIH et présente les mêmes caractéristiques musculo-squelettiques que celles observées chez les enfants atteints de progéria. À ce jour, aucune évaluation approfondie des caractéristiques musculo-squelettiques de la progéria n'a été réalisée dans ce modèle animal. En particulier, la question de la raideur articulaire n'a pas non plus été évaluée en détail, et il n'est pas clair si cela est la conséquence de modifications de la peau, des muscles, de la capsule articulaire, du cartilage articulaire ou d'une déformation articulaire.

Nous procéderons à une évaluation approfondie de ce modèle de souris à l'aide de tomodensitométries corporelles complètes du squelette, de la vascularisation et des articulations. Nous réaliserons également des études biomécaniques des os, du cartilage et de la peau pour caractériser les changements (par rapport à un animal normal) de forme de l'os, la calcification des vaisseaux sanguins, les changements au niveau du crâne et de la peau.

Nous évaluerons également dans quelle mesure ces changements phénotypiques sont interdépendants et si ces changements peuvent être utilisés pour suivre la gravité de la maladie et la réponse au traitement. Par exemple, les changements dans le système musculo-squelettique sont-ils prédictifs des changements dans le système vasculaire ?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D., est un chirurgien orthopédiste pédiatrique certifié au sein du personnel du Boston Children's Hospital, où sa pratique clinique se concentre sur la dysplasie de la hanche et les déformations acquises de la hanche, les déformations de la colonne vertébrale, la paralysie cérébrale et les traumatismes pédiatriques. Il est directeur de la clinique de paralysie cérébrale du Boston Children's Hospital. De plus, il est professeur associé de chirurgie orthopédique à la Harvard Medical School et directeur associé du Center for Advanced Orthopaedic Studies (CAOS) au Beth Israel Deaconess Medical Center (anciennement le laboratoire de biomécanique orthopédique). Le laboratoire est un centre de recherche multidisciplinaire associé aux départements de bio-ingénierie de l'université de Harvard, du Massachusetts Institute of Technology, de l'université de Boston, de la Harvard Medical School et du Harvard Combined Orthopaedic Residency Program. Le Dr Snyder a fusionné les techniques d'analyse sophistiquées développées au laboratoire avec les techniques diagnostiques et chirurgicales innovantes développées au Children's Hospital pour le traitement des maladies musculo-squelettiques. Le groupe du Dr Snyder se concentre sur la recherche fondamentale et appliquée en biomécanique musculosquelettique, notamment : la caractérisation des relations structure-propriété osseuse ; la prévention des fractures pathologiques résultant de maladies osseuses métaboliques et du cancer métastatique ; l'analyse biomécanique des mécanismes de lésion de la colonne vertébrale et le développement de technologies permettant d'évaluer les propriétés biochimiques et biomécaniques du cartilage hyalin dans les articulations synoviales. Le Dr Snyder analysera les changements dans le squelette axial et appendiculaire du modèle murin homozygote de la mutation du gène G609G dans le gène LMNA qui conduit au syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) en utilisant le logiciel d'analyse de rigidité structurelle basé sur la tomodensitométrie que son laboratoire a développé et validé pour prédire avec précision le risque de fracture chez les enfants et les adultes atteints de néoplasmes osseux bénins et malins et mesurer la réponse du squelette appendiculaire au traitement chez les enfants atteints de Progeria.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est un trouble de vieillissement prématuré segmentaire rare dans lequel les enfants affectés acquièrent plusieurs caractéristiques phénotypiques de vieillissement accéléré. La majorité des cas de HGPS sont causés par une mutation de novo dans le gène codant la lamine A (LA) qui active un site d'épissage cryptique dans le transcrit primaire. L'ARNm résultant code une LA farnésylée en permanence avec une délétion de 50 acides aminés dans le domaine terminal carboxyle appelé progérine. Bien qu'il ait été démontré que cette progérine farnésylée en permanence est le facteur causal de la maladie, le mécanisme par lequel la protéine anormale exerce ses effets reste inconnu. Récemment, le Dr Goldman et d'autres ont cartographié de nombreux sites de modification post-traductionnelle dans LA. Il a récemment observé que LA contient trois régions distinctes de résidus de sérine et de thréonine phosphorylés dans ses domaines C- et N-terminaux non structurés non hélicoïdaux alpha. L'une de ces régions se trouve entièrement dans le peptide de 50 acides aminés supprimé dans la progérine, ce qui suggère que cette région et sa modification post-traductionnelle pourraient être impliquées dans le traitement et la fonction de l'AL. Son laboratoire a également identifié plusieurs sites de phosphorylation qui ont un taux de renouvellement élevé de la phosphorylation pendant l'interphase. Il s'agit notamment des deux principaux sites de phosphorylation dont l'importance pour le désassemblage et l'assemblage de la lamine lors de la mitose a été démontrée. Un autre site à taux de renouvellement élevé est présent dans la région proche de l'extrémité carboxyle et est supprimé dans la progérine. Des expériences préliminaires indiquent que ces sites à taux de renouvellement élevé sont impliqués dans la régulation de la localisation et de la mobilité de l'AL. Le Dr Goldman étudiera le rôle de la phosphorylation spécifique au site dans le traitement, la localisation, la mobilité et l'assemblage de l'AL et de la progérine dans une structure de lamina. Les études proposées pourraient apporter un nouvel éclairage sur la fonction des modifications post-traductionnelles de sites spécifiques au sein de l'AL, en particulier ceux qui sont supprimés dans la progérine. Les résultats devraient fournir de nouvelles perspectives sur l'étiologie du HGPS. Les résultats de ces études pourraient également indiquer de nouvelles interventions thérapeutiques pour les patients atteints de HGPS, ciblant les modifications de LA qui sont importantes pour la régulation des fonctions de la lamine.

Robert D. Goldman, Ph. D., est professeur Stephen Walter Ranson et président du département de biologie cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine Feinberg de l'université Northwestern. Il est une autorité en matière de structure et de fonction des systèmes de filaments intermédiaires du cytosquelette et du nucléosquelette. Lui et ses collègues ont publié plus de 240 articles scientifiques. Ses travaux lui ont valu de nombreuses distinctions et récompenses, notamment un prix Ellison Foundation Senior Scholar Award sur le vieillissement humain et un prix MERIT du National Institute of General Medical Sciences. Le Dr Goldman est membre de l'American Association for the Advancement of Science et a siégé à son conseil d'administration de 1997 à 2001. Il a occupé de nombreux postes au sein de la communauté scientifique, notamment l'organisation de réunions et la rédaction de monographies et de manuels de laboratoire pour le Cold Spring Harbor Laboratory et a siégé à des comités d'examen pour l'American Cancer Society et le NIH. Il a été président de l'American Society for Cell Biology et des présidents de l'American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience. Goldman a fondé et dirigé pendant de nombreuses années le programme de bourses d'études scientifiques pour les rédacteurs scientifiques au Marine Biological Laboratory (MBL) et a siégé au conseil d'administration du MBL, en tant que directeur du cours de physiologie du MBL et directeur du centre de recherche Whitman du MBL. Il est rédacteur en chef adjoint du FASEB Journal, de la biologie moléculaire de la cellule et de la bioarchitecture. Il fait également partie des comités de rédaction d'Aging Cell et de Nucleus.

Les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'abondance de la protéine Lamine A ne sont pas bien compris. Nous avons montré que la protéine de la membrane nucléaire interne Man1 empêche l'accumulation de Lamine A dans les cellules humaines. Nous déterminerons si Man1 agit également pour limiter l'accumulation de progérine, la forme mutante de Lamine A qui cause le syndrome de Hutchison-Gilford Progeria (HGPS), et si oui, si cette voie représente une nouvelle cible thérapeutique qui retarde ou prévient l'accumulation de progérine chez les enfants atteints de HGPS.

Topher Carroll était étudiant diplômé dans le laboratoire de David Morgan à l'Université de Californie à San Francisco, où il a étudié l'enzymologie du complexe promoteur de l'anaphase. Il est ensuite allé dans le laboratoire d'Aaron Straight au département de biochimie de l'Université de Stanford pour explorer les mécanismes épigénétiques qui régulent l'assemblage et la propagation du centromère. Topher a créé son propre laboratoire au département de biologie cellulaire de l'Université Yale au printemps 2012. Son laboratoire s'intéresse à l'organisation nucléaire et à sa relation avec la structure de la chromatine et les maladies humaines.

Ce projet vise à mieux comprendre l’étiologie du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) en étudiant la façon dont la mutation de la lamine A – qui entraîne l’expression d’une forme mutée de la lamine A appelée progérine – altère la fonction de la protéine Nup153, en particulier dans le contexte des dommages à l’ADN. Nup153 est un composant d’une grande structure appelée complexe de pores nucléaires et il a été récemment reconnu qu’elle participe à la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN. On sait que la lamine A interagit avec Nup153 et participe également à la réponse aux dommages à l’ADN. Nous étudierons cette intersection fonctionnelle et nous nous appuierons sur ces connexions dans le but d’intégrer rapidement de nouvelles informations dans le contexte du HGPS.

Katie Ullman a obtenu une licence à l'université Northwestern, puis a étudié à l'université Stanford pour son doctorat. Après un stage postdoctoral à l'université de Californie à San Diego, elle a rejoint la faculté de l'université de l'Utah en 1998. Katie est membre des départements des sciences oncologiques et de biochimie, ainsi que chercheuse au Huntsman Cancer Institute. Elle a reçu un Career Award en sciences biomédicales du Burroughs Wellcome Fund et codirige le programme de réponse et de régulation cellulaires au sein du Cancer Center.

La progérine a été considérée comme une forme « non naturelle » de la lamine A. Cependant, de nouveaux travaux suggèrent que la progérine est exprimée à des niveaux élevés à deux moments et endroits spécifiques du corps humain : après la naissance, lorsque le cœur du nouveau-né est en cours de remodelage (fermeture du canal artériel), et dans les cellules (fibroblastes) exposées à la lumière ultraviolette (UV-A). Cela suggère que la progérine est un produit génétique naturel qui s'exprime à des moments précis, pour des raisons spécifiques (inconnues). Une compréhension de base de ces rôles « naturels » proposés de la progérine pourrait permettre d'identifier de nouvelles voies qui pourraient être ciblées thérapeutiquement dans le HGPS. En commençant par des cœurs de vache nouveau-nés et des fibroblastes irradiés aux UVA, ce projet purifiera et identifiera les protéines qui s'associent à la progérine et évaluera leur impact connu ou potentiel sur le HGPS. Nous testerons également la possibilité que la progérine échappe à la régulation par une enzyme essentielle ('OGT' ; O-GlcNAc Transférase) qui normalement 'marque' la queue de la lamine A avec de nombreuses copies d'un petit sucre ('GlcNAc'). Ce projet permettra d'identifier les sites modifiés par le sucre dans la lamine A par rapport à la progérine, de se demander si ces modifications favorisent des fonctions saines de la lamine et de déterminer si elles sont influencées par des médicaments dans les essais cliniques HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson a grandi dans le nord-ouest du Pacifique. Elle a étudié la microbiologie à Seattle (BS, University of Washington), la biochimie et la génétique à San Francisco (PhD, UCSF) et a commencé à explorer la structure nucléaire en tant que boursière postdoctorale à San Diego (UCSD). Elle a ensuite rejoint la faculté de la Johns Hopkins University School of Medicine à Baltimore, où elle est professeur de biologie cellulaire. Son laboratoire étudie le « trio » de protéines (lamines, protéines du domaine LEM et leur partenaire énigmatique, BAF) qui forment la structure nucléaire de la « lamina », pour comprendre comment les mutations de ces protéines provoquent une dystrophie musculaire, une maladie cardiaque, une lipodystrophie, le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria et le syndrome de Nestor-Guillermo Progeria.

Il participe activement à la recherche sur le vieillissement dans la région du Pacifique, qui compte la plus grande population âgée au monde. Il est professeur invité à l'Institut de recherche sur le vieillissement du Guangdong Medical College en Chine. Il est également professeur affilié au département de biochimie de l'université de Washington à Seattle.

Les mutations des lamines nucléaires de type A donnent lieu à une série de maladies appelées laminopathies, qui sont associées aux maladies cardiovasculaires, à la dystrophie musculaire et à la progéria. Parmi celles-ci, un sous-ensemble affecte le traitement de la lamine A en C-terminal et donne lieu à des syndromes progéroïdes qui ressemblent à un vieillissement accéléré. La question de savoir si les progérias sont ou non mécaniquement liées aux événements qui entraînent le vieillissement normal a tourmenté le domaine du vieillissement pendant des décennies en ce qui concerne les syndromes de Werner et de Hutchison-Gilford Progeria. De petites molécules ont récemment été identifiées qui ralentissent le vieillissement (rapamycine) et protègent contre les maladies chroniques liées à l'âge (rapamycine et resvératrol). Si la progéria est mécaniquement liée au vieillissement normal, ces petites molécules et d'autres qui émergent pourraient être des agents efficaces dans le traitement du HGPS. Dans cette étude, le laboratoire du Dr Kennedy prévoit d'utiliser des modèles murins de progéria pour évaluer l'efficacité du resvératrol et de la rapamycine (ainsi que des dérivés des deux agents) pour améliorer la pathologie de la maladie.

Brian K. Kennedy, Ph. D., est président et directeur général du Buck Institute for Research on Aging. Il est reconnu à l'échelle internationale pour ses recherches sur la biologie fondamentale du vieillissement et comme un visionnaire déterminé à traduire les découvertes de la recherche en de nouvelles façons de détecter, de prévenir et de traiter les maladies liées à l'âge. Il s'agit notamment des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du cancer, des accidents vasculaires cérébraux, du diabète et des maladies cardiaques. Il dirige une équipe de 20 chercheurs principaux au Buck Institute, tous impliqués dans des recherches interdisciplinaires visant à prolonger les années de vie en bonne santé.

L'accumulation de progérine, une forme altérée de la lamine A, est à l'origine du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. Le traitement idéal de la maladie devrait empêcher l'accumulation de progérine en diminuant sa synthèse ou en favorisant sa dégradation. Cependant, on sait peu de choses sur le renouvellement normal de la lamine A ou de la progérine. L'accumulation de progérine dans la lamina nucléaire est contrôlée par la farnésylation. Nous avons découvert que la farnésylation de la lamine A contrôle sa phosphorylation au niveau de la sérine 22, un événement précédemment lié à la dépolymérisation de la lamina nucléaire pendant la mitose. Cependant, nous avons découvert que la phosphorylation de S22 se produit également pendant l'interphase et est associée à la génération de fragments de clivage de la progérine. Nous proposons une nouvelle voie de renouvellement de la progérine qui comprend la défarnésylation et la phosphorylation de S22. Nous pensons qu'une compréhension moléculaire de cette voie peut conduire à de nouvelles possibilités thérapeutiques pour la progéria. En particulier, l'identification des kinases et des phosphatases régulant la phosphorylation de la lamine A au niveau de la sérine 22 et des protéases médiant le renouvellement de la lamine A aidera à identifier les médicaments qui stimulent le renouvellement de la progérine et améliorent les patients atteints de HGPS.

Le Dr Gerardo Ferbeyre a obtenu son diplôme de médecine à l'Université de La Havane, à Cuba, en 1987 et est titulaire d'un doctorat en biochimie de l'Université de Montréal, au Canada, où il a étudié les ribozymes. Il a effectué une formation postdoctorale au laboratoire de Cold Spring Harbor avec le Dr Scott Lowe. Il y a établi un lien entre la protéine de leucémie promyélocytaire PML et la sénescence induite par les oncogènes et a étudié le rôle de p53 et p19ARF comme médiateurs de la sénescence cellulaire. En octobre 2001, le Dr Ferbeyre s'est joint au Département de biochimie de l'Université de Montréal pour poursuivre ses recherches scientifiques sur la sénescence et les possibilités de réactiver la protéine de leucémie promyélocytaire pour traiter les cancers. Les contributions récentes de son laboratoire comprennent la découverte que la signalisation des dommages à l'ADN médie la sénescence et un lien entre les défauts d'expression de la lamine A et la sénescence.

L'équipe du Dr Misteli développe de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la progéria. Les travaux de son groupe visent à interférer avec la production de la protéine progérine à l'aide d'outils moléculaires et à trouver de nouvelles petites molécules pour contrer les effets néfastes de la progérine dans les cellules des patients. Ces efforts conduiront à une compréhension détaillée de la biologie cellulaire des cellules progéria et nous rapprocheront d'une thérapie moléculaire ciblée pour la progéria.

Tom Misteli est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le pionnier de l'utilisation des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans les cellules vivantes. Il est chercheur principal et directeur associé au National Cancer Institute, NIH. L'intérêt de son laboratoire est de découvrir les principes fondamentaux de l'organisation spatiale du génome et d'appliquer ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a reçu de nombreux prix, dont la médaille d'or de l'université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur du NIH et un prix du mérite du NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège à plusieurs comités de rédaction, dont Cell. Il est rédacteur en chef du Journal of Cell Biology et de Current Opinion in Cell Biology.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est causé par des mutations du gène de la lamine A, qui entraînent la production et l'accumulation d'une protéine mutante de la prélamine A appelée progérine. Étant donné que cette protéine s'accumule et interfère avec les composants et les fonctions nucléaires, l'identification des effecteurs directs de la progérine pendant la mitose et la différenciation est essentielle pour comprendre comment et quand la progérine déclenche les défauts nucléaires qui conduisent les cellules à une sénescence prématurée.

Dans cette étude, le laboratoire du Dr Djabali prévoit d'identifier les effecteurs directs de la progérine dans l'échafaudage nucléaire, l'enveloppe nucléaire et l'intérieur du noyau afin de déterminer les interactions moléculaires initiales perturbées par l'expression de la progérine. À cette fin, ils utiliseront des anticorps anti-progérine et des modèles cellulaires HGPS, notamment des fibroblastes et des cellules précurseurs dérivées de la peau établies à partir de biopsies cutanées provenant de patients atteints de HGPS (PRF Cell Bank). Ils combineront l'imagerie biochimique et cellulaire pour identifier les effecteurs de la progérine et étudier leur contribution aux événements moléculaires conduisant aux changements phénotypiques typiques observés dans les cellules HGPS qui sont responsables du développement de la maladie HGPS. Les connaissances acquises grâce à ces études permettront d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du HGPS et de nouveaux critères d'évaluation cellulaires pour tester l'efficacité des interventions potentielles. Nous espérons que notre travail fournira les connaissances nécessaires pour nous rapprocher, ainsi que d'autres équipes du domaine du HGPS, de la découverte d'un ou de plusieurs remèdes qui aideront les enfants atteints de HGPS à vivre une vie plus longue et plus saine.

Karima Djabali, PhD, est professeure d'épigénétique du vieillissement à la Faculté de médecine, au Département de dermatologie et à l'Institut d'ingénierie médicale (IMETUM) de l'Université technique de Munich, en Allemagne. Le Dr Djabali a obtenu sa maîtrise et son doctorat en biochimie à l'Université Paris VII. Elle a effectué ses travaux de thèse au Collège de France (laboratoire du Prof. F. Gros, France) et à l'Université Rockefeller (laboratoire du Prof. G. Blobel, USA). Elle a effectué ses recherches postdoctorales à l'EMBL (Heidelberg, Allemagne). Français Elle a été chargée de recherche au Centre national de la recherche scientifique (CNRS, France) en 1994 et a été chercheuse associée au département de dermatologie de l'université Columbia de New York (États-Unis) de 1999 à 2003. Par la suite, le Dr Djabali a été professeure adjointe au département de dermatologie de l'université Columbia de New York (États-Unis) de 2004 à 2009. Les recherches du Dr Djabali portent sur le vieillissement cellulaire dans les états normaux et pathologiques, avec un accent particulier sur la pathogénèse moléculaire et cellulaire des maladies du vieillissement prématuré, telles que le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS). Ses recherches combinent la biologie moléculaire, la biologie cellulaire, la génétique et la protéomique pour identifier les voies de signalisation associées au vieillissement cellulaire afin de développer des stratégies préventives pour retarder et/ou corriger les processus de vieillissement.

Le laboratoire du Dr Misteli cherche à identifier les composés principaux pour le développement de médicaments HGPS en analysant de grandes bibliothèques de molécules chimiques. La bourse de spécialité a été utilisée pour acheter l'équipement de laboratoire robotisé nécessaire à ces études.

Tom Misteli est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le pionnier de l'utilisation des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans les cellules vivantes. Il est chercheur principal et directeur associé au National Cancer Institute, NIH. L'intérêt de son laboratoire est de découvrir les principes fondamentaux de l'organisation spatiale du génome et d'appliquer ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a reçu de nombreux prix, dont la médaille d'or de l'université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur du NIH et un prix du mérite du NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège à plusieurs comités de rédaction, notamment Cellule. Il est le rédacteur en chef de Journal de biologie cellulaire et de Opinion actuelle en biologie cellulaire.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est une maladie génétique rare et mortelle caractérisée par un vieillissement prématuré et un décès à un âge moyen de 13 ans. La plupart des patients atteints de HGPS sont porteurs d'une mutation dans le gène LMNA (codant principalement la lamine A et la lamine C) qui conduit à la production de « progérine », une protéine anormale qui conserve une modification farnésyle toxique. Des expériences sur des modèles cellulaires et murins de HGPS ont démontré de manière concluante que la quantité totale de progérine farnésylée et le rapport progérine/lamine A mature déterminent la gravité de la maladie dans la progéria et constituent un facteur clé de la durée de vie. Des essais cliniques en cours évaluent donc l'efficacité des médicaments qui inhibent la farnésylation de la progérine chez les patients atteints de HGPS. L'objectif principal de ce projet est de développer une méthode permettant de quantifier de manière routinière et précise l'expression de la progérine et son niveau de farnésylation, ainsi que le rapport progérine/lamine A mature, dans les cellules des patients atteints de HGPS. La mesure de ces paramètres aidera à évaluer l'efficacité des médicaments ciblant la farnésylation de la progérine, ainsi que celle des futures stratégies conçues pour inhiber le traitement anormal (épissage) de la LMNA L'ARNm, cause du HGPS chez la plupart des patients. Un objectif secondaire est de réaliser des études pilotes pour le développement d'une stratégie à haut débit pour identifier les mécanismes qui activent les anomalies LMNA épissage.

Vicente Andrés a obtenu son doctorat en sciences biologiques à l'Université de Barcelone (1990). Au cours de sa formation postdoctorale à l'hôpital pour enfants de l'Université Harvard (1991-1994) et au centre médical St. Elizabeth de l'Université Tufts (1994-1995), il a mené des études sur le rôle des facteurs de transcription homéobox et MEF2 dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaires ; c'est également au cours de cette période qu'il a développé un intérêt pour la recherche cardiovasculaire. Sa carrière de chercheur indépendant a débuté en 1995 lorsqu'il a été nommé professeur adjoint de médecine à Tufts. Depuis lors, le Dr Andrés et son groupe ont étudié le remodelage vasculaire au cours de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, et plus récemment, ils ont étudié le rôle de l'enveloppe nucléaire dans la régulation de la transduction du signal, de l'expression génétique et de l'activité du cycle cellulaire dans les maladies cardiovasculaires et le vieillissement, en mettant l'accent sur les lamines de type A et le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Après avoir obtenu un poste de chercheur scientifique titulaire au Conseil national de la recherche scientifique (CSIC), le Dr Andrés est retourné en Espagne en 1999 pour créer son groupe de recherche à l'Institut de biomédecine de Valence, où il a travaillé comme professeur titulaire. Depuis 2006, son groupe est membre du Réseau thématique de recherche coopérative sur les maladies cardiovasculaires (RECAVA). Il a rejoint le Centre national de recherche cardiovasculaire (CNIC) en septembre 2009. En 2010, il a reçu le prix Docteur Leon Dumont de la Société belge de cardiologie.

Le Dr Benchimol a une longue expérience dans le domaine de la fonction de p53. Il utilisera son expertise pour s'appuyer sur des données préliminaires intrigantes et tester de nouvelles hypothèses concernant le rôle de p53 dans la médiation de la sénescence prématurée montrée par les cellules des patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Le premier objectif est conçu pour tester l'hypothèse selon laquelle la progérine provoque un stress de réplication, qui à son tour provoque un arrêt de la croissance de la sénescence, et que p53 agit en aval du stress de réplication induit par la progérine. Cet objectif est suivi d'un objectif plus mécaniste qui vise à déterminer comment la progérine et p53 collaborent pour provoquer une réponse de sénescence.

Juillet 2012 : À Tom Misteli, Ph. D., National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD ; Modification de la bourse de spécialité

Le laboratoire du Dr Misteli cherche à identifier les composés principaux pour le développement de médicaments HGPS en analysant de grandes bibliothèques de molécules chimiques. La bourse de spécialité a été utilisée pour acheter l'équipement de laboratoire robotisé nécessaire à ces études.

Tom Misteli est un biologiste cellulaire de renommée internationale qui a été le pionnier de l'utilisation des approches d'imagerie pour étudier les génomes et l'expression des gènes dans les cellules vivantes. Il est chercheur principal et directeur associé au National Cancer Institute, NIH. L'intérêt de son laboratoire est de découvrir les principes fondamentaux de l'organisation spatiale du génome et d'appliquer ces connaissances au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour le cancer et le vieillissement. Il a reçu de nombreux prix, dont la médaille d'or de l'université Charles, le prix Flemming, le prix Gian-Tondury, le prix du directeur du NIH et un prix du mérite du NIH. Il agit en tant que conseiller pour de nombreuses agences nationales et internationales et siège à plusieurs comités de rédaction, notamment Cellule. Il est le rédacteur en chef de Journal de biologie cellulaire et de Opinion actuelle en biologie cellulaire.

Les lamines de type A sont des protéines structurelles importantes du noyau des cellules de mammifères. Elles sont les principaux composants d'un maillage filamenteux situé à la surface interne de l'enveloppe nucléaire et fournissent non seulement la forme et la stabilité mécanique du noyau, mais sont également impliquées dans des processus cellulaires essentiels tels que la réplication de l'ADN et l'expression des gènes. Outre leur localisation à la périphérie nucléaire, un pool supplémentaire plus dynamique de lamines de type A est présent à l'intérieur du noyau, ce qui est suggéré comme étant important pour la prolifération et la différenciation cellulaires appropriées. Au cours des treize dernières années, plus de 300 mutations du gène codant les lamines de type A ont été associées à diverses maladies humaines, y compris le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS), une maladie du vieillissement prématuré. Les mécanismes moléculaires de la maladie sont encore mal compris, ce qui entrave le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. La mutation du gène de la lamine de type A associée au HGPS entraîne la production d'une protéine mutante de la lamine A, appelée progérine. Contrairement à la lamine A normale, la progérine est ancrée de manière stable à la membrane nucléaire, ce qui altère les propriétés mécaniques du noyau. Notre hypothèse de travail propose que la progérine ancrée à la membrane affecte également gravement le pool dynamique de lamines à l'intérieur du noyau et donc la prolifération et la différenciation cellulaires.

L'un des objectifs de ce projet est d'identifier les mécanismes responsables de l'ancrage de la progérine à la membrane nucléaire et de trouver des moyens d'inhiber spécifiquement cet ancrage membranaire dans la perspective de sauver le pool dynamique de lamines et ainsi d'inverser les phénotypes cellulaires associés au HGPS. Des résultats antérieurs montrent que ce pool dynamique de lamines dans un complexe avec d'autres protéines régule la prolifération cellulaire via la voie de la protéine du rétinoblastome (pRb). Pour étayer notre hypothèse, il a récemment été démontré que dans les cellules de patients atteints de HGPS, la voie pRb est effectivement altérée. Dans le deuxième objectif de notre projet, nous proposons d'étudier les effets de la progérine sur la régulation, la dynamique et les activités du pool mobile de lamines A nucléoplasmiques et de ses protéines associées et son impact sur la signalisation pRb au niveau moléculaire. Les résultats de notre étude devraient faire la lumière sur les mécanismes moléculaires responsables de la maladie derrière le HGPS et pourraient aider à identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et des médicaments pour des thérapies plus efficaces et ciblées.

Le Dr Dechat a obtenu sa maîtrise et son doctorat en biochimie à l'Université de Vienne, en Autriche. Après un an en tant que postdoctorant au département de recherche neuromusculaire de l'Université de médecine de Vienne, il a été postdoctorant dans le laboratoire du professeur Robert Goldman, de l'Université Northwestern, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois de 2004 à 2009, travaillant sur la caractérisation structurelle et fonctionnelle des lamines nucléaires en bonne santé et en maladie, en se concentrant principalement sur les mécanismes conduisant au syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria en raison de l'expression de la progérine. Depuis 2010, il est professeur adjoint aux laboratoires Max F. Perutz de l'Université de médecine de Vienne, où il étudie les propriétés structurelles et fonctionnelles des lamines nucléoplasmiques de type A et de LAP2 au cours du cycle cellulaire et dans diverses maladies associées à des mutations des lamines A/C et LAP2.

Dans cette étude, le laboratoire du Dr Eriksson prévoit d'utiliser son modèle récemment développé pour la progéria avec expression de la mutation du gène LMNA la plus courante dans l'os. Ils ont déjà montré que la suppression de l'expression de la mutation de la progéria après le développement de la maladie cutanée progéria conduisait à une inversion presque complète du phénotype de la maladie (Sagelius, Rosengardten et al. 2008). La progression de la maladie progéria sera surveillée dans le tissu osseux à différents moments après l'inhibition de la mutation pour analyser la possibilité d'inversion de la maladie. Leurs résultats préliminaires indiquent une amélioration des symptômes cliniques et sont prometteurs pour l'identification d'un traitement et d'une guérison possibles de cette maladie.

Le Dr Eriksson a obtenu sa maîtrise en biologie moléculaire à l'université d'Umeå, en Suède, en 1996, et son doctorat en neurologie à l'Institut Karolinska en 2001. Elle a été chercheuse postdoctorale à l'Institut national de recherche sur le génome humain, Instituts nationaux de la santé de 2001 à 2003, et est chercheuse principale/chef de groupe de recherche et professeure adjointe au département des biosciences et de la nutrition de l'Institut Karolinska depuis 2003. Elle est également professeure agrégée en génétique médicale à l'Institut Karolinska. Ses domaines de recherche comprennent la progéria et les mécanismes génétiques du vieillissement.

Décembre 2011 (date de début 1er mars 2012) : À Colin L. Stewart D.Phil, Institut de biologie médicale, Singapour ; « Définition de la base moléculaire de la détérioration du muscle lisse vasculaire dans la progéria

Les enfants atteints de progéria meurent d'une maladie cardiovasculaire, soit d'une crise cardiaque, soit d'un accident vasculaire cérébral. Au cours de la dernière décennie, il est devenu évident que les vaisseaux sanguins de l'enfant sont l'un des principaux tissus touchés par la progéria. La progéria semble affaiblir la paroi musculaire des vaisseaux sanguins en provoquant d'une manière ou d'une autre la mort des cellules musculaires lisses. Cela peut non seulement fragiliser les vaisseaux, mais aussi stimuler la formation de plaque conduisant à l'obstruction des vaisseaux. Les deux résultats entraînent une défaillance des vaisseaux sanguins et, si celle-ci se produit dans les vaisseaux du cœur, cela entraînera une crise cardiaque.

Colin Stewart et son collègue Oliver Dreesen prévoient d'étudier comment la forme défectueuse de la protéine nucléaire Lamine A (progérine) affecte spécifiquement la croissance et la survie des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins. En utilisant la technologie des cellules souches, Colin et ses collègues ont pu obtenir des cellules souches à partir de cellules cutanées établies à partir de deux enfants atteints de progéria. Ces cellules souches spécifiques au patient ont ensuite été transformées en cellules musculaires lisses ressemblant à celles des vaisseaux sanguins. Curieusement, ces cellules musculaires lisses ont produit des niveaux de progérine parmi les plus élevés, par rapport aux autres types de cellules, ce qui suggère une raison possible pour laquelle les vaisseaux sanguins sont gravement touchés par la progéria. Les cellules musculaires lisses contenant de la progérine ont montré des signes de dommages à l'ADN dans le noyau de la cellule. Colin et Oliver utiliseront ces cellules et d'autres cellules dérivées des cellules souches pour comprendre quel type d'ADN est endommagé et quels processus biochimiques, nécessaires à la survie des cellules musculaires lisses, sont affectés par la progérine. En étant en mesure d’étudier directement les cellules musculaires lisses recréées à partir d’enfants atteints de progéria, ils espèrent identifier exactement ce qui ne va pas avec les cellules afin de développer de nouvelles procédures pour tester de nouveaux médicaments qui pourraient éventuellement aider à traiter les enfants atteints.

Colin Stewart a obtenu son doctorat à l'Université d'Oxford où il a étudié les interactions entre les tératocarcinomes, les précurseurs des cellules souches embryonnaires, et les premiers embryons de souris. Après un travail postdoctoral avec Rudolf Jaenisch à Hambourg, il a été chercheur à l'EMBL à Heidelberg. Il a joué un rôle déterminant dans la découverte du rôle de la cytokine LIF dans le maintien des cellules souches embryonnaires de souris. Il a également initié son intérêt pour les lamines nucléaires et l'architecture nucléaire dans le développement. Il a poursuivi ses études sur les lamines, les cellules souches et l'empreinte génomique après avoir été transféré au Roche Institute of Molecular Biology dans le New Jersey. En 1996, il rejoint le programme de recherche ABL à Frederick, dans le Maryland, et en 1999, il est nommé chef du laboratoire de cancérologie et de biologie du développement au National Cancer Institute. Au cours de la dernière décennie, ses intérêts se sont concentrés sur l'architecture fonctionnelle du noyau cellulaire dans les cellules souches, la régénération, le vieillissement et la maladie, en particulier en ce qui concerne la manière dont les fonctions nucléaires sont intégrées à la dynamique du cytosquelette dans le développement et la maladie. Depuis juin 2007, il est chercheur principal et directeur adjoint à l'Institut de biologie médicale de Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen est actuellement chercheur principal à l'Institut de biologie médicale de Singapour. Après avoir obtenu son diplôme de premier cycle à Berne, en Suisse, Oliver a occupé des postes de recherche à l'Institut Pasteur de Paris et à l'Université de Californie à San Diego. Il a obtenu son doctorat à l'Université Rockefeller de New York, où il a étudié la structure et la fonction des extrémités des chromosomes (télomères) lors de la variation antigénique des trypanosomes africains. Ses recherches actuelles portent sur le rôle des télomères dans les maladies humaines, le vieillissement et la reprogrammation cellulaire.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est une maladie rare et invalidante causée par une mutation de la protéine lamine A. Des études antérieures ont identifié les mutations de la protéine lamine A à l'origine de la maladie et ont évalué sa fonction anormale dans des cellules humaines et dans des modèles murins de HGPS. Ces informations, associées à des études d'expression à l'échelle du génome comparant les cellules HGPS à celles d'individus non affectés, ont considérablement fait progresser notre compréhension de cette maladie. Un domaine qui a été négligé dans la recherche sur le HGPS est une analyse approfondie des changements métaboliques qui se produisent dans les cellules HGPS par rapport aux témoins sains. Des anomalies métaboliques accompagnent de nombreuses maladies humaines (par exemple l'athérosclérose, le diabète et le cancer), et l'évaluation clinique du HGPS suggère des anomalies chroniques dans les voies métaboliques de base.

Les métabolites cellulaires représentent les substances biochimiques qui, avec les protéines et les acides nucléiques, constituent l’ensemble des molécules d’une cellule. Ainsi, les changements métaboliques sont sans doute aussi importants que les changements d’expression génétique dans la pathogenèse des maladies. En effet, le domaine en plein essor de la « métabolomique » a déjà donné lieu à de nombreuses découvertes clés reliant métabolites simples Les mutations de la lamine A sont responsables de maladies humaines spécifiques, notamment la leucémie et le cancer métastatique de la prostate. Par conséquent, l'identification des métabolites et des voies métaboliques altérés dans le HGPS devrait permettre de mieux comprendre la pathogenèse de la maladie et de découvrir des stratégies thérapeutiques entièrement nouvelles. Cela est particulièrement pertinent pour le HGPS, car de nombreuses études in vivo et sur cellules ont démontré que les mutations de la lamine A ne causent pas de dommages irréversibles et que les phénotypes cellulaires du HGPS, s'ils sont correctement traités, peuvent en fait être éliminés.

Une fois l'analyse comparative complète des métabolites présents dans les cellules issues de donneurs sains et de patients atteints de HGPS terminée, des analyses biochimiques et cellulaires de suivi permettront de déterminer si les principaux métabolites identifiés lors de l'analyse peuvent induire des phénotypes HGPS dans les cellules saines ou inverser les phénotypes HGPS dans les cellules malades. Par conséquent, cette étude révélera non seulement comment les mutations de la lamine A associées au HGPS affectent les voies métaboliques globales dans les cellules humaines, mais elle commencera également à évaluer si le ciblage de ces voies représente une approche efficace pour une intervention thérapeutique.

Le laboratoire Taatjes combine une expertise en biochimie, protéomique et cryomicroscopie électronique pour étudier les mécanismes fondamentaux qui régulent l'expression des gènes humains. Le laboratoire met également en œuvre des approches génomiques et métabolomiques pour aider à relier les résultats mécanistiques aux conséquences physiologiques. Les études métabolomiques menées au laboratoire Taatjes, en conjonction avec des études mécanistiques avec un isoforme p53 qui provoque un vieillissement accéléré, servent de base à cette étude HGPS.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) est causé par des mutations du gène codant les lamines A et C. Les enfants atteints de HGPS développent une perte de cheveux, des défauts osseux, une perte de tissu adipeux et d'autres signes de vieillissement accéléré avant de succomber à un accident vasculaire cérébral ou à un infarctus du myocarde au début de leur adolescence. Des études post-mortem révèlent une perte spectaculaire de cellules musculaires lisses vasculaires dans les plus gros vaisseaux sanguins des patients atteints de HGPS. Les cellules musculaires lisses vasculaires sont essentielles au fonctionnement normal des vaisseaux sanguins, et la perte de cellules musculaires lisses vasculaires peut constituer la force motrice de la maladie cardiovasculaire mortelle dans le cas du HGPS.

Nous avons déjà démontré que les cellules cutanées des patients atteints de HGPS sont plus sensibles au stress mécanique, ce qui entraîne une augmentation de la mort cellulaire lorsqu'elles sont soumises à des étirements répétitifs. Dans ce projet, nous allons vérifier si une sensibilité accrue au stress mécanique est également responsable de la perte progressive des cellules musculaires lisses vasculaires dans le HGPS, car les gros vaisseaux sanguins sont exposés à des contraintes vasculaires répétitives à chaque battement de cœur. Combinée à une altération de la reconstitution des cellules endommagées, la sensibilité mécanique accrue pourrait entraîner la perte progressive des cellules musculaires lisses vasculaires et le développement de maladies cardiovasculaires dans le HGPS.

Pour étudier l'effet du stress mécanique sur les cellules musculaires lisses vasculaires in vivo, nous utiliserons des procédures chirurgicales pour augmenter localement la pression artérielle ou pour créer des lésions vasculaires dans les gros vaisseaux sanguins, puis comparerons l'effet sur la survie et la régénération des cellules musculaires lisses vasculaires dans un modèle murin de HGPS et chez des témoins sains. Les connaissances acquises grâce à ces études apporteront de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maladie cardiovasculaire dans le HGPS et pourraient offrir de nouvelles pistes pour le développement d'approches thérapeutiques.

Le Dr Lammerding est professeur adjoint à l'université Cornell au département de génie biomédical et au Weill Institute for Cell and Molecular Biology. Avant de rejoindre l'université Cornell en 2011, le Dr Lammerding a travaillé comme professeur adjoint au département de médecine de la Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital et a été chargé de cours au Massachusetts Institute of Technology. Le laboratoire Lammerding étudie la biomécanique subcellulaire et la réponse de signalisation cellulaire à la stimulation mécanique, en se concentrant plus particulièrement sur la façon dont les mutations dans les protéines de l'enveloppe nucléaire telles que les lamines peuvent rendre les cellules plus sensibles au stress mécanique et affecter leur signalisation de mécanotransduction. Les connaissances acquises grâce à ces travaux peuvent conduire à une meilleure compréhension du mécanisme moléculaire sous-jacent à diverses laminopathies, un groupe diversifié de maladies dont le syndrome de progéria de Hutchison-Gilford, la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss et la lipodystrophie partielle familiale.

Les lamines nucléaires de type A et B sont des protéines situées dans le noyau de la cellule. Ces protéines forment des réseaux structurels distincts mais interactifs au sein du noyau. Les lamines sont essentielles pour déterminer la taille, la forme et les propriétés mécaniques du noyau ; elles fournissent un échafaudage intranucléaire pour l'organisation des chromosomes. Nous avons découvert que lorsqu'un réseau de lamines est altéré par une mutation conduisant à un dysfonctionnement, l'autre est également altéré. Bien que les formes typiques et atypiques du syndrome de Hutchinson Gilford Progeria soient causées par différentes mutations du gène de la lamine nucléaire A, nous avons découvert que les réseaux de lamines de type B dans les cellules des patients atteints de progeria sont également anormalement altérés. Les lamines de type B sont exprimées dans toutes les cellules somatiques à partir de la fécondation, et on sait qu'elles jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions nucléaires, notamment la réplication de l'ADN et la transcription des gènes. Pourtant, peu d'attention a été accordée aux isoformes de la lamine B et à leurs rôles dans la progeria. Dans cette proposition, notre objectif est de déterminer les effets de l'expression de la progérine, la forme mutante la plus fréquemment rencontrée de la lamine A, et d'autres mutations atypiques de la lamine A de la progéria sur l'expression, la structure et la fonction des lamines de type B. Nos études préliminaires suggèrent que les changements dans les réseaux de lamines de type B sont des médiateurs importants de la pathologie cellulaire dans le HGPS, en raison de leurs interactions avec les lamines de type A. Nous examinerons les changements dans les lamines de type B dans les cellules de patients atteints de progéria et leurs relations avec les défauts de croissance cellulaire et la sénescence prématurée. Nous étudierons également les effets de l'inhibition de la farnésyltransférase sur l'expression, la modification et la stabilité des lamines de type B. Ceci est important car les lamines de type B sont normalement farnésylées de manière stable. Ces études proposées sont particulièrement opportunes compte tenu des essais cliniques en cours impliquant des patients atteints de progéria utilisant des médicaments qui inhibent la farnésylation des protéines. Nos études promettent d'apporter de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires responsables du vieillissement prématuré des cellules chez les patients atteints de cette maladie dévastatrice. Les résultats de nos recherches devraient révéler des informations sur des cibles potentielles supplémentaires à prendre en compte dans le développement de nouvelles thérapies pour les patients atteints de HGPS.

Robert D. Goldman, Ph. D., est professeur Stephen Walter Ranson et président du département de biologie cellulaire et moléculaire de la Feinberg School of Medicine de l'université Northwestern à Chicago. Le Dr Goldman a obtenu son doctorat en biologie de l'université de Princeton et a effectué des recherches postdoctorales à l'université de Londres et au MRC Institute of Virology de Glasgow. Il a été membre du corps professoral de la Case Western Reserve University, de l'université Carnegie-Mellon et a été chercheur invité au Cold Spring Harbor Laboratory avant de rejoindre Northwestern. Il est largement reconnu comme une autorité sur la structure et la fonction des systèmes de filaments intermédiaires nucléosquelettiques et cytosquelettiques. Au début des années 1980, il a été fasciné par la découverte que les lamines étaient la forme nucléaire des filaments intermédiaires. Depuis lors, son laboratoire de recherche a montré que les lamines nucléaires déterminent la taille et la forme du noyau et qu'elles sont des facteurs d'une importance cruciale dans le désassemblage et le réassemblage du noyau lors de la division cellulaire. Son groupe de recherche a également démontré que les lamines s'assemblent dans un échafaudage moléculaire au sein du noyau cellulaire nécessaire à la réplication de l'ADN, à la transcription et à l'organisation de la chromatine. Ces dernières années, son intérêt pour les lamines s'est concentré sur l'impact des mutations de la lamine A qui donnent naissance au syndrome de Hutchinson Gilford Progeria, une maladie de vieillissement prématuré, et à d'autres formes atypiques de progeria. Cela l'a conduit à rechercher les rôles des lamines dans l'organisation des chromosomes, dans la régulation des modifications épigénétiques de la chromatine et dans la prolifération et la sénescence cellulaires.

Le Dr Goldman est membre de l'American Association for the Advancement of Science (AAAS) et a reçu le prix Ellison Medical Foundation Senior Scholar et le prix NIH MERIT. C'est un écrivain prolifique, il a édité de nombreux volumes pour Cold Spring Harbor Laboratory Press et est rédacteur en chef adjoint du FASEB Journal et de Molecular Biology of the Cell. Il a été élu à de nombreux postes dans des sociétés scientifiques, notamment au conseil d'administration de l'AAAS, au conseil et au président de l'American Society for Cell Biology, et a été président de l'American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Il a siégé à de nombreux comités d'évaluation de l'American Cancer Society et du NIH, est directeur du Whitman Center du Marine Biological Laboratory et est fréquemment invité à organiser et à prendre la parole lors de réunions internationales ici et à l'étranger.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford-Progeria (HGPS) est causé par une mutation du gène de la lamine A, qui entraîne la production et l'accumulation d'une protéine mutante appelée progérine. Étant donné que cette protéine s'accumule, il est important de déterminer comment elle est dégradée d'un point de vue thérapeutique. L'objectif de ce travail est de déterminer les voies de clairance cellulaire responsables de la dégradation de la protéine progérine. Grâce à ces informations, nous espérons pouvoir manipuler ces voies pour faciliter la clairance de la progérine, dans le but d'améliorer les thérapies actuelles ou futures pour le HGPS.

Le Dr Graziotto est chercheur postdoctoral au département de neurologie du Massachusetts General Hospital. Il travaille actuellement dans le laboratoire du Dr Dimitri Krainc. L'un des principaux objectifs du laboratoire est l'étude des troubles neurodégénératifs dans lesquels des protéines mutantes s'accumulent et forment des agrégats. Le laboratoire étudie les mécanismes de clairance de ces protéines afin d'identifier les modificateurs de ces voies qui pourraient conduire à de futures cibles thérapeutiques.

Le terme « progéria » désigne un certain nombre de troubles qui présentent différents aspects du vieillissement prématuré ou de la progéria segmentaire. Il s'agit notamment du HGPS et du MAD, tous deux associés à des mutations du gène LMNA, ainsi que des troubles de réparation de l'ADN, les syndromes de Cockayne et de Werner. De plus, il existe un certain nombre de cas de progéria « atypique » présentant des caractéristiques qui se chevauchent mais qui sont distinctes. Le PRF a collecté des lignées cellulaires et/ou de l'ADN sur 12 cas de progéria atypique, ce qui représente la plus grande cohorte jamais constituée. Les ADN ont été examinés pour rechercher des mutations de l'exon LMNA et aucune n'a été trouvée. Ils sont actuellement testés pour rechercher des mutations ZMPSTE dans le laboratoire du Dr Glover. De plus, ils ont des phénotypes distincts des syndromes classiques de Werner et de Cockayne. Par conséquent, ces individus présentent des mutations dans des gènes de progéria uniques. Comme la plupart de ces cas sont sporadiques, cela a été une tâche ardue. Cependant, au cours des dernières années, d'énormes progrès techniques ont été réalisés dans le domaine du séquençage de l'ADN. Le séquençage des exons du génome entier, ou « séquençage de l'exome », a été utilisé avec succès pour identifier des gènes mutants pour un certain nombre de traits monogéniques, notamment le syndrome de Miller, le syndrome de Kabuki, le retard mental non spécifique, le syndrome de Perrault et bien d'autres, avec de nombreuses autres études en cours, notamment de nombreuses études sur de novo Les mutations génétiques constituent un outil puissant pour l'identification des gènes et il est prévu que dans les prochaines années, nous comprendrons la cause génétique de la plupart des caractères monogéniques.

Au vu de ces avancées technologiques et de la disponibilité de patients similaires, le Dr Glover émet l’hypothèse que les mutations responsables de la progéria atypique peuvent être identifiées par séquençage complet de l’exome de ces échantillons de patients. L’identification de ces mutations est essentielle pour comprendre l’étiologie de la maladie, développer des traitements efficaces et développer des connaissances sur les voies moléculaires et cellulaires qui se croisent et interagissent dans les progérias et le vieillissement normal. Cependant, cela est difficile étant donné qu’il s’agit apparemment de mutations de novo et que les phénotypes sont hétérogènes. Le résultat immédiat de cette étude sera la découverte de 7 à 15 nouvelles mutations probablement délétères pour chaque famille, partagées par les membres de la famille touchés et pouvant être uniques à la famille. L’analyse conjointe de ces gènes dans 6 à 12 familles pourrait bien révéler des cas d’allèles délétères distincts du même gène, ou différents défauts dans la même voie fonctionnelle, apparaissant dans plusieurs familles, offrant ainsi le premier aperçu de nouveaux gènes/voies candidats pour la progéria. Si les résultats sont concluants, leur impact pourrait être considérable et concerner directement non seulement le patient concerné mais aussi, en raison de caractéristiques communes, d’autres formes de progéria, y compris le HGPS, ainsi que le vieillissement normal.

Le Dr Glover est professeur au département de génétique humaine et de pédiatrie de l'Université du Michigan. Il est l'auteur de plus de 120 publications de recherche et chapitres de livres. Le Dr Glover participe activement à la recherche sur la progéria depuis plus d'une décennie et est membre du comité de recherche médicale de la PRF depuis sa création en 2004. Son laboratoire a participé aux efforts de recherche qui ont permis d'identifier pour la première fois les mutations du gène LMNA dans le HGPS et de démontrer que les inhibiteurs de la farnyslyation peuvent inverser les anomalies nucléaires des cellules HGPS, ouvrant la voie à des essais cliniques. L'un des principaux intérêts de son laboratoire est l'étude des mécanismes et des conséquences de l'instabilité du génome dans les maladies génétiques humaines. Les efforts actuels visent à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la production de mutations du nombre de copies (CNV) dans le génome humain. Il s'agit d'une forme de mutation courante mais récemment reconnue, importante dans la variation humaine normale et dans de nombreuses maladies génétiques. Cependant, contrairement à d'autres formes de mutation, on ne comprend pas entièrement comment elles se forment et les facteurs de risque génétiques et environnementaux impliqués.

L'objectif de ce projet est de définir les bases moléculaires de l'anomalie de réplication et de l'instabilité du génome dans les cellules atteintes du syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Le HGPS est une maladie dominante du vieillissement prématuré et les patients atteints de cette maladie ont une espérance de vie moyenne de seulement 13 ans. La maladie est causée par une mutation ponctuelle en 1822 ou 1824 dans l'exon 11 du gène de la lamine A, qui entraîne la production sporadique d'une protéine mutante de la lamine A avec 50 acides aminés tronqués en interne, appelée progérine. La lamine A est un composant interne majeur de l'enveloppe nucléaire et du squelette des cellules et la présence de progérine entraîne une morphologie nucléaire anormale et une instabilité du génome dans les cellules HGPS. Il est intéressant de noter que des études récentes ont montré que la progérine est également produite chez les individus vieillissants normaux et que son niveau semble augmenter avec l'âge d'une moyenne de 3% par an dans les artères coronaires. Cette augmentation est en concordance avec de nombreux aspects de la pathologie cardiovasculaire chez les patients HGPS et gériatriques, impliquant un rôle potentiellement important de la progérine dans le vieillissement et les maladies liées au vieillissement telles que le cancer et les maladies cardiovasculaires.

Bien que la cause génétique du HGPS soit connue, les mécanismes moléculaires par lesquels l'action de la progérine conduit à des phénotypes associés au vieillissement prématuré restent loin d'être clairs. Nous et d'autres avons récemment démontré que le HGPS présente un phénotype d'instabilité du génome causé par l'accumulation cellulaire de cassures double brin de l'ADN (DSB). L'accumulation de DSB est également une cause courante de vieillissement systémique. Nous avons également constaté que Xéroderma pigmentosum Le groupe A (XPA) se localise de manière erronée sur les sites DSB dans les cellules HGPS, ce qui entraîne une inhibition de la réparation des DSB. L'épuisement de XPA dans les cellules HGPS restaure partiellement la réparation des DSB. Sur la base de ces résultats, nous émettons l'hypothèse que l'accumulation de dommages à l'ADN dans les cellules HGPS est probablement due à des activités aberrantes au niveau des fourches de réplication qui génèrent des DSB irréparables, conduisant à un arrêt précoce de la réplication ou à une sénescence réplicative. Étant donné que les cellules HPGS sont caractérisées par un arrêt précoce de la réplication et une sénescence réplicative prématurée, la révélation des mécanismes sous-jacents aux activités défectueuses au niveau des fourches de réplication peut être la clé pour comprendre les causes des phénotypes HGPS. Cette compréhension pourrait conduire à de nouvelles stratégies de traitement de la maladie en intervenant dans les voies moléculaires responsables de la maladie. D'autre part, il est bien connu que les patients atteints de HGPS semblent être indemnes de cancer. Bien que le mécanisme reste inconnu, il peut être attribué à la sénescence réplicative prématurée des cellules HPGS. Dans ce projet de recherche, nous déterminerons la base moléculaire de l'accumulation de DSB dans les HGPS en nous concentrant sur la compréhension de la manière dont les dommages à l'ADN sont produits au niveau des fourches de réplication. Nous déterminerons ensuite si la progérine interagit avec les facteurs de réplication de l'ADN et comment cette interaction provoque les anomalies de réplication.

Le Dr Zou est professeur au département de biochimie et de biologie moléculaire du Quillen College of Medicine de l'East Tennessee State University. Il a obtenu son doctorat en biophysique en 1991 à l'université Clark. Les recherches du Dr Zou ont principalement porté sur la compréhension de l'instabilité du génome dans le cancer et des voies associées, notamment la réparation de l'ADN et les points de contrôle des dommages à l'ADN. Il s'est récemment intéressé à l'instabilité du génome et aux réponses aux dommages à l'ADN dans la progéria causée par une maturation défectueuse de la prélamine A, en particulier le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, et son groupe a fait des découvertes intéressantes sur les mécanismes moléculaires de l'instabilité du génome dans le HGPS.

Les travaux du Dr Cao porteront sur l'effet de l'Everolimus sur les cellules HGPS, seul ou en association avec le Lanafarnib. Cette étude permettra d'évaluer à la fois le potentiel thérapeutique et les bases mécanistiques d'une telle approche thérapeutique combinatoire.

Le Dr Cao est professeur adjoint au département de biologie cellulaire et de génétique moléculaire de l'Université du Maryland. Le laboratoire du Dr Cao s'intéresse à l'étude des mécanismes cellulaires de la progéria et du vieillissement normal.

Les recherches du Dr Makarov portent sur l'épissage des précurseurs d'ARN messager (pré-ARNm). L'épissage des pré-ARNm est un processus cellulaire au cours duquel les séquences non codantes (introns) sont supprimées et les séquences codantes (exons) sont jointes pour générer de l'ARNm destiné à la production de protéines. L'épissage des pré-ARNm est quelque peu similaire au montage d'un film : s'il n'est pas effectué correctement, deux scènes non appariées peuvent être cousues ensemble dans un même épisode, ce qui n'aurait aucun sens. Lors de l'épissage, si les limites exon-intron (sites d'épissage) ne sont pas correctement identifiées, le mauvais ARNm sera produit. Une protéine défectueuse sera alors synthétisée et cela peut provoquer une maladie. Pour étendre l'analogie, un scénario de film est radicalement modifié par la sélection de scènes ; de la même manière, dans une cellule vivante, le pré-ARNm peut être traité de différentes manières via l'utilisation alternative de différents sites d'épissage. Ce phénomène est appelé épissage alternatif et permet la production de plusieurs protéines à partir d'un seul gène. Le Dr Makarov se concentre actuellement sur l'étude de l'épissage alternatif associé à la maladie. Le principal projet en cours porte sur l'étude de l'épissage du pré-ARNm lié au vieillissement du gène humain LMNA, codant les protéines lamines A et C, et en particulier sur son épissage aberrant qui provoque le vieillissement prématuré des patients atteints du syndrome de Hutchinson Gilford Progeria. L'objectif est d'identifier les protéines modulant les résultats d'épissage spécifiques qui, à leur tour, sont susceptibles d'affecter la vitesse du processus de vieillissement. À cet égard, le ciblage pharmaceutique des protéines identifiées dans la recherche proposée - l'inhibition de leur fonction par de petites molécules en interaction - pourrait conduire à la découverte de nouveaux médicaments capables de ralentir le processus de vieillissement. Les autres projets en cours sont : (i) l'étude de l'épissage alternatif associé au SCLC (cancer du poumon à petites cellules) du pré-ARNm d'actinine-4 ; (ii) la régulation de l'épissage alternatif hTERT comme modalité thérapeutique potentielle du cancer.

Le Dr Makarov est né et a grandi à Leningrad, en URSS, où il a également obtenu son diplôme de l'Université Polytechnique de Leningrad, Département de Biophysique, en 1980. Il a obtenu son doctorat en biologie moléculaire de l'Institut de Physique Nucléaire de Leningrad, Département de Biophysique Moléculaire et Radiationnelle, en URSS en 1986 pour l'étude des mécanismes moléculaires de la biosynthèse des protéines. Lorsque le rideau de fer a été levé, il a eu l'opportunité de partir à l'étranger et a travaillé aux États-Unis pendant trois ans de 1990 à 1993 (Université de Washington, St. Louis et UC Davis) où il a continué l'étude du traitement de l'ARN chez les bactéries. En 1993, il s'est installé en Europe et a commencé à travailler à l'École Normale Supérieure de Paris, en France, où il a étudié l'efficacité de l'initiation de la traduction. À ce moment-là, il a commencé à penser à appliquer son expérience expérimentale de l'étude de la traduction procaryote à des domaines plus complexes et en développement rapide de l'expression des gènes eucaryotes. Ainsi, depuis 1994, il a poursuivi ses recherches dans le domaine de l'épissage des pré-ARNm. En 1997, le Dr Makarov a eu l'occasion rare de rejoindre l'un des plus grands laboratoires dans le domaine du traitement de l'ARN, le laboratoire de Reinhard Lührmann en Allemagne, où des travaux pionniers ont été réalisés dans l'isolement des petites particules nucléaires de ribonucléoprotéines. Son travail s'est poursuivi dans le laboratoire de Lührmann jusqu'en 2005, et l'accent de ses recherches a porté sur la purification et la caractérisation des épissosomes. En 2007, le Dr Makarov a été nommé maître de conférences à la Division des biosciences de l'Université Brunel, à l'ouest de Londres, où ses recherches actuelles portent sur l'épissage alternatif associé aux maladies.

Le Dr Lieb est professeur associé au département de biologie et au Carolina Center for Genome Sciences. Les projets de son laboratoire sont unis par l'objectif scientifique de comprendre les relations entre l'empaquetage de l'ADN, le ciblage des facteurs de transcription et l'expression des gènes. Ils utilisent trois systèmes biologiques : S. cerevisiae (levure de boulanger) pour étudier les mécanismes moléculaires de base ; C. elegans pour tester l'importance de ces mécanismes dans un organisme multicellulaire simple ; et (3) des lignées cellulaires et des échantillons cliniques pour interroger directement la fonction de la chromatine dans le développement et la maladie humains. Les expériences seront menées par le Dr Kohta Ikegami, chercheur postdoctoral, qui a suivi une formation d'étudiant diplômé à l'Université de Tokyo.

Le Dr Misteli et son équipe développent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la progéria. Les travaux de son groupe visent à interférer avec la production de la protéine progérine à l'aide d'outils moléculaires très spécifiques et à trouver de nouvelles petites molécules pour contrer les effets néfastes de la progérine dans les cellules des patients. Ces efforts conduiront à une compréhension détaillée de la biologie cellulaire des cellules progéria et nous rapprocheront d'une thérapie moléculaire pour la progéria.

Le Dr Misteli est chercheur principal au National Cancer Institute, où il dirige le groupe de biologie cellulaire des génomes et l'initiative de dépistage cellulaire du NCI. Il est membre du centre d'excellence en biologie chromosomique du NCI. Le Dr Misteli a été le pionnier de la technologie permettant d'analyser la fonction des gènes dans les cellules vivantes et ses travaux ont fourni des informations fondamentales sur la fonction du génome. Le Dr Misteli a reçu de nombreux prix nationaux et internationaux pour ses travaux et il occupe de nombreuses fonctions consultatives et éditoriales.

Les cellules iPS, ou cellules souches pluripotentes induites, sont des cellules qui ont commencé comme un type de cellule mature facilement obtenu et cultivé en laboratoire, et qui sont traitées avec des « signaux » biochimiques qui signalent au mécanisme génétique des cellules de les transformer en cellules souches immatures. Ces cellules souches reçoivent ensuite des « signaux » biochimiques supplémentaires pour mûrir à nouveau, mais pas dans leur type cellulaire d'origine. Par exemple, une cellule de peau (mature) peut d'abord être transformée en cellule souche (immature) puis en cellule vasculaire (mature). Cette technologie de pointe est extrêmement importante pour la recherche sur la progéria, où nous ne pouvons pas obtenir de cellules vivantes des vaisseaux sanguins, du cœur et des os d'enfants atteints de progéria pour les étudier. La capacité de prendre une cellule de peau de progéria, cultivée facilement à la banque de cellules et de tissus PRF, et de créer une cellule de vaisseau sanguin de progéria, nous permettra d'étudier les maladies cardiaques liées à la progéria de manière totalement inédite.

Ces cellules seront utiles pour la mise en banque et la distribution aux membres de la communauté de recherche sur la Progeria pour des études fondamentales et le développement de médicaments. Le Dr Stanford développera plusieurs cellules iPS de la Progeria pour modéliser les cellules souches de la maladie vasculaire de la Progeria (VSMC), qui sont gravement épuisées dans la Progeria.

Le Dr Stanford est titulaire de la chaire de recherche du Canada en bio-ingénierie des cellules souches et en génomique fonctionnelle, ainsi que professeur agrégé et directeur associé de l'Institut des biomatériaux et de l'ingénierie biomédicale de l'Université de Toronto. Il est également codirecteur scientifique de l'Ontario Human iPS Cell Facility. Son laboratoire se concentre sur la recherche fondamentale et appliquée en biologie des cellules souches, l'ingénierie tissulaire et la modélisation des maladies humaines à l'aide de la mutagenèse de la souris et de cellules iPS spécifiques au patient.

Le laboratoire du Dr Tolar a montré que la thérapie cellulaire allogénique avec des cellules souches mésenchymateuses peut prolonger la survie dans le modèle murin de Progeria, ce qui suggère que la thérapie cellulaire peut être bénéfique pour les enfants atteints de Progeria. Cependant, les enfants présentent une réparation anormale de l'ADN et, par conséquent, on s'attend à ce qu'ils subissent des toxicités importantes avec la chimioradiothérapie nécessaire à la greffe de cellules provenant de donneurs non apparentés. Par conséquent, le Dr Tolar limitera cette toxicité en développant des cellules génétiquement corrigées à partir des enfants Progeria eux-mêmes, en combinant le nouveau concept de cellules iPS provenant de patients Progeria avec la technologie émergente de correction génétique médiée par les nucléases à doigt de zinc. De cette manière, il vise à établir une plate-forme pour la traduction clinique d'une thérapie génique à base de cellules souches plus sûre avec des types de cellules progénitrices de cellules iPS comme traitement définitif pour les enfants atteints de Progeria.

Le Dr Tolar est professeur adjoint et médecin traitant à l'Université du Minnesota dans les divisions d'hématologie-oncologie pédiatrique et de transplantation de sang et de moelle osseuse pédiatrique. Les recherches du Dr Tolar portent sur l'utilisation de cellules souches dérivées de la moelle osseuse et sur la thérapie génique pour corriger les maladies génétiques et améliorer les résultats des transplantations de sang et de moelle osseuse.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford-Progeria (HGPS) résulte d'une association anormale d'une forme mutante d'une protéine structurale de la lamine nucléaire, la progérine, avec la membrane nucléaire. Cependant, la nature de cette association accrue n'a pas été déterminée. Dans ce projet, le Dr Dahl et ses collaborateurs quantifieront les différences d'association membranaire de la lamine A normale et de la progérine en utilisant des protéines et des membranes purifiées. Grâce à ce système, ils peuvent quantifier avec précision la force de l'interaction protéine-membrane, déterminer les changements physiques que la membrane subit au contact de la protéine et examiner l'orientation des protéines à l'interface. De plus, ce système purifié leur permettra de manipuler différentes variables telles que la composition de la membrane et la charge de la solution. Certaines des hypothèses à examiner sont le rôle de la queue lipidique et du groupe de charge retenu sur la progérine par rapport à la lamine A native et les effets sur l'interaction membranaire.

Le professeur Kris Noel Dahl est professeur adjoint aux départements de génie chimique et de génie biomédical de l'université Carnegie Mellon. Elle a obtenu son doctorat en génie chimique à l'université de Pennsylvanie et a effectué un stage postdoctoral au département de biologie cellulaire de la faculté de médecine Johns Hopkins. Le groupe du Dr Dahl se concentre sur les propriétés mécaniques du noyau, du niveau moléculaire au niveau multicellulaire. Le syndrome de Heidegger-Hyperion-Phosphorus est l'un des nombreux types de maladies dans lesquels les mutations et la réorganisation moléculaire conduisent à des propriétés mécaniques nucléaires uniques.

En tant que composant principal de la lame nucléaire, la lamine A contribue à la plasticité structurelle de la membrane de l'enveloppe nucléaire, fournit des sites de fixation pour la chromatine et organise les complexes de pores nucléaires dans la membrane. Compte tenu de cette disposition, nous étudions comment les défauts de la lame nucléaire observés dans le syndrome de Hutchinson-Guilford Progeria (HGPS) affectent la structure et la fonction du complexe de pores nucléaires. Ces études sont conçues pour fournir un aperçu de la manière dont les changements dans l'architecture nucléaire contribuent aux changements dans l'expression des gènes dans le HGPS par le biais de mécanismes basés sur le transport.

Le Dr Paschal est professeur associé de biochimie et de génétique moléculaire à la faculté de médecine de l'université de Virginie, où il est membre du Centre de signalisation cellulaire et du Centre du cancer de l'UVA. Le Dr Paschal s'intéresse depuis longtemps aux voies responsables du transport intracellulaire.

« Dysfonctionnement endothélial et pathobiologie de l’athérosclérose accélérée dans le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria »

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) affecte de multiples systèmes organiques de diverses manières, mais ses manifestations les plus graves se situent peut-être au niveau du système cardiovasculaire, où il entraîne une forme d'athérosclérose inhabituellement grave et accélérée, entraînant des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux mortels à un âge précoce. Le cœur et les vaisseaux sanguins sont tapissés d'une membrane transparente, épaisse comme une cellule unique, composée de cellules endothéliales vasculaires (EC), qui forment normalement le contenant naturel du sang ; les changements pathologiques de cette paroi vitale, collectivement appelés « dysfonctionnement endothélial », sont désormais reconnus comme essentiels au développement de maladies vasculaires, telles que l'athérosclérose. Le but de nos études proposées est de déterminer comment la protéine mutante progérine, qui s'accumule dans les noyaux des cellules du HGPS, influence la structure et la fonction des EC, conduisant potentiellement à un dysfonctionnement endothélial. Pour explorer cette question, nous avons créé une in vitro Nous avons étudié un système modèle dans lequel la protéine mutante progérine est exprimée dans des cellules endothéliales humaines cultivées et avons commencé à explorer les conséquences pathologiques en utilisant une combinaison d'analyses génomiques à haut débit et d'études de structure-fonction moléculaire. Nos données préliminaires indiquent que l'accumulation de progérine dans les cellules endothéliales humaines entraîne des changements marqués dans leur structure nucléaire et, surtout, diverses manifestations moléculaires de dysfonctionnement endothélial. Ces dernières incluent l'expression de molécules d'adhésion des leucocytes et de médiateurs solubles qui se sont avérés être associés au développement de l'athérosclérose. Nos études promettent d'apporter des informations mécanistes sur les pathologies vasculaires du HGPS et, espérons-le, conduiront à de nouvelles stratégies pour son traitement efficace.

Le Dr Gimbrone est professeur de pathologie à la Harvard Medical School (HMS) et président du département de pathologie au Brigham and Women's Hospital (BWH). Il est également directeur du Centre d'excellence en biologie vasculaire du BWH. Il est membre élu de la National Academy of Sciences (États-Unis), de l'Institute of Medicine et de l'American Academy of Arts and Sciences. Son laboratoire est consacré à l'étude de l'endothélium vasculaire et de son rôle dans les maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose. Le Dr Garcia-Cardena est professeur adjoint de pathologie à la HMS et directeur du laboratoire de biologie des systèmes au Centre d'excellence en biologie vasculaire. Le Dr Yap est chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr Gimbrone.

La matrice extracellulaire (ECM) est composée de molécules qui entourent les cellules et agissent à la fois comme support structurel et comme moyen pour une cellule de communiquer avec ses voisines. Au cours du développement de l'athérosclérose, ces molécules changent et entraînent le développement de la plaque, un processus qui prend des décennies chez la plupart des humains. Dans le syndrome de Hutchinson Gilford Progeria (HGPS), ce processus est considérablement accéléré et les changements spécifiques de la MEC ne sont pas entièrement compris. Nous proposons donc d'étudier l'effet du gène HGPS sur les changements d'un groupe de molécules de la MEC, appelées protéoglycanes, qui sont connues pour jouer un rôle important dans le développement de la plaque athéroscléreuse. Pour ce faire, nous étudierons un modèle murin de HGPS développé dans le laboratoire du Dr Francis Collins au NIH, qui développe une maladie vasculaire. Nos précédentes recherches utilisant cette souris ont montré une accumulation d'une MEC riche en protéoglycanes dans les régions malades des principales artères. En plus d’étudier les protéoglycanes dans les vaisseaux de ces souris nourries avec un régime riche en graisses, nous prélèverons également des cellules des vaisseaux pour les cultiver dans des boîtes de Petri, ce qui nous permettra d’examiner de plus près l’effet spécifique du gène HGPS sur la matrice extracellulaire des cellules musculaires lisses vasculaires. Ingrid Harten, doctorante au département de pathologie de l’université de Washington, travaillera avec le Dr Wight sur ce projet. Ces études aideront à identifier les voies possibles par lesquelles la forme mutante de la lamine A trouvée dans le HGPS peut réguler l’expression des protéoglycanes de manière à conduire au développement d’une athérosclérose accélérée chez les enfants atteints du HGPS.

Le Dr Wight est chercheur au Benaroya Research Institute de Virginia Mason et professeur affilié de pathologie à l'Université de Washington, où il a été professeur de 1988 à 2000. Il a obtenu son doctorat à l'Université du New Hampshire en 1972. Il a été lauréat d'une bourse American Heart Established Investigatorship, a siégé dans des sections d'étude du NIH et de l'AHA et fait actuellement partie du comité de rédaction de quatre revues scientifiques. Le programme de recherche du Dr Wight se concentre sur la biologie cellulaire et la pathologie du tissu conjonctif. Ses intérêts spécifiques incluent les interactions entre les cellules et la matrice extracellulaire, en mettant l'accent sur le rôle des protéoglycanes et des molécules associées dans la régulation du comportement cellulaire, en particulier en relation avec les maladies cardiovasculaires.

Le HGPS est causé par une mutation du gène codant la lamine A. Normalement, la lamine A subit une série transitoire de modifications biochimiques à son extrémité C-terminale, y compris l'ajout d'un lipide (farnésyl) et d'un groupe carboxylméthyle. Finalement, la queue C-terminale modifiée est clivée pour générer la forme finale de la lamine A. La mutation qui cause le HGPS empêche le clivage de la queue, ce qui donne une forme de lamine A farnésylée et méthylée de manière permanente appelée progérine. Un certain nombre d'études suggèrent que le blocage de l'ajout du lipide farnésyl à la lamine A par un médicament (inhibiteur de la farnésyltransférase ; FTI) pourrait fournir une stratégie thérapeutique pour la progéria. Dans cette proposition, nous étudierons la possibilité que la rétention permanente du groupe carboxylméthyle puisse également contribuer aux effets cellulaires toxiques de la progérine. Si tel est le cas, les médicaments qui inhibent la méthylation carboxyle pourraient également être considérés comme une option thérapeutique potentielle pour la progéria. Nous étudierons également la possibilité que la progérine puisse imiter la lamine B, un parent farnésylé en permanence de la lamine A, entrant ainsi en compétition pour les partenaires de liaison de la lamine B au niveau de la membrane nucléaire.

Le Dr Barrowman est chercheur postdoctoral au département de biologie cellulaire de la faculté de médecine Johns Hopkins et travaille dans le laboratoire du Dr Michaelis. Le Dr Michaelis est professeur au département de biologie cellulaire de la faculté de médecine Johns Hopkins et s'intéresse depuis longtemps à la machinerie cellulaire qui modifie les protéines farnésylées. Son laboratoire a apporté d'importantes contributions à la documentation des avantages potentiels de l'utilisation d'inhibiteurs de la farnésyl transférase (FTI) pour inhiber les effets cellulaires toxiques de la progérine.

Le Dr Zhou est professeur associé au département de biochimie et à la faculté de médecine de l'université de Hong Kong et a obtenu son doctorat en biochimie médicale à l'institut Karolinska, où il a également effectué sa formation postdoctorale au département de biochimie médicale et de biophysique de l'institut. Le principal objectif de recherche du groupe HI est le mécanisme moléculaire du vieillissement prématuré basé sur la laminopathie. En collaboration avec des groupes en Espagne et en Suède, ils ont créé une souris déficiente en Zmpste24 pour servir de modèle murin pour HGPS. Ils ont découvert que la prélamine A non traitée et la prélamine A tronquée trouvées dans HGPS compromettent le recrutement des protéines de réponse/réparation des points de contrôle de l'ADN endommagé, conduisant ainsi à une réparation défectueuse de l'ADN qui à son tour contribue à un vieillissement accéléré. Actuellement, ils étudient si les cellules souches sont affectées dans HGPS et testent sur des souris si la transplantation de moelle osseuse pourrait sauver, au moins partiellement, les phénotypes de vieillissement prématuré.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) résulte d'une nouvelle mutation du gène codant la protéine prélamine A. Normalement, la prélamine A subit une série d'altérations biochimiques qui lui permettent de former une partie d'une structure du noyau appelée lamina nucléaire. La prélamine A mutante formée dans le HGPS (appelée progérine) est défectueuse dans la dernière de ces altérations biochimiques conduisant à l'accumulation d'une molécule intermédiaire portant un groupe lipidique appelé farnésyle. Des composés, appelés FTI, qui bloquent la formation de cette version lipidique de la progérine ont été postulés comme ayant une utilisation thérapeutique dans le traitement du HGPS. Dans cette proposition, nous décrivons les tests de l'hypothèse selon laquelle la progérine présente des nouveautés dans sa structure moléculaire qui sont secondaires à l'ajout de farnésyle, en particulier l'ajout de phosphate. Cette hypothèse sera testée ainsi que les effets des FTI sur ces ajouts postulés de phosphate

Le Dr Sinensky est professeur et directeur du département de biochimie et de biologie moléculaire du Quillen College of Medicine de l'East Tennessee State University. Entre 1987 et 1994, son laboratoire, alors situé au centre des sciences de la santé de l'université du Colorado, a démontré que la farnésylation de la prélamine A se produisait et constituait la première étape d'une voie de maturation protéolytique de la molécule. Ce travail est né des efforts visant à comprendre le mécanisme de régulation de la biosynthèse du cholestérol, qui a également constitué une partie importante de notre programme de recherche. Depuis son déménagement au Tennessee en 1995, ses principaux intérêts de recherche ont porté sur la reconstruction in vitro de la voie de traitement de la prélamine A.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est causé par des mutations du gène codant la lamine A/C. Le Dr Lammerding a récemment démontré que les cellules dépourvues de lamine A/C sont mécaniquement plus fragiles et présentent une mort cellulaire accrue et une signalisation cellulaire protectrice diminuée en réponse à une stimulation mécanique. Une sensibilité mécanique anormale en réponse au flux sanguin et à la dilatation des vaisseaux sanguins pourrait rendre les vaisseaux sanguins plus sensibles à l'athérosclérose, principale cause de décès chez les patients atteints du HGPS. De plus, une sensibilité accrue au stress mécanique pourrait également contribuer aux anomalies osseuses et musculaires observées chez les patients atteints du HGPS. Dans le cadre de ce projet, le Dr Lammerding mènera une série d'expériences pour évaluer si les cellules des patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria sont plus sensibles aux dommages causés par la stimulation mécanique. En outre, les expériences du Dr Lammerding permettront de tester si le traitement avec des inhibiteurs de la farnésyl-transférase (FTI), un nouveau médicament prometteur pour le HGPS, peut inverser les déficiences mécaniques des cellules HGPS et ainsi conduire à une inversion de certains phénotypes de maladies spécifiques aux tissus.

Le Dr Lammerding est chargé de cours à la Harvard Medical School au sein du département de médecine du Brigham and Women's Hospital. Ses domaines d'intérêt comprennent la biomécanique subcellulaire et la réponse de signalisation cellulaire à la stimulation mécanique. Il se concentre en particulier sur la façon dont les mutations dans les protéines de l'enveloppe nucléaire telles que la lamine peuvent rendre les cellules plus sensibles au stress mécanique et affecter leur signalisation de mécanotransduction. Les connaissances acquises grâce à ces travaux peuvent conduire à une meilleure compréhension du mécanisme moléculaire sous-jacent aux laminopathies, un groupe diversifié de maladies comprenant la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, la HGPS et la lipodystrophie partielle familiale.

Juin 2006 : À Tom Misteli, Ph. D., National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
Approches thérapeutiques moléculaires pour le syndrome de Heidegger par correction de l'épissage du pré-ARNm

Le Dr Misteli et son équipe développent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la progéria. Les travaux de son groupe visent à interférer avec la production de la protéine progérine à l'aide d'outils moléculaires très spécifiques et à trouver de nouvelles petites molécules pour contrer les effets néfastes de la protéine progérine dans les cellules des patients. Ces efforts conduiront à une compréhension détaillée de la biologie cellulaire des cellules progéria et nous rapprocheront d'une thérapie moléculaire pour la progéria.

Le Dr Misteli est chercheur principal au National Cancer Institute, où il dirige le groupe de biologie cellulaire des génomes. Il est membre du Centre d'excellence en biologie chromosomique du NCI. Le Dr Misteli a été le pionnier de la technologie permettant d'analyser la fonction des gènes dans les cellules vivantes et ses travaux ont fourni des informations fondamentales sur la fonction du génome. Le Dr Misteli a reçu de nombreux prix nationaux et internationaux pour ses travaux et il occupe de nombreuses fonctions consultatives et éditoriales.

Le Dr Comai émet l’hypothèse que l’expression de la protéine mutante progérine (à l’origine de la progéria) entraîne un vieillissement prématuré et des maladies cardiaques en raison de la composition et de la fonction altérées des complexes contenant la lamine A dans le noyau. Pour tester cette hypothèse, il cherchera à identifier les facteurs cellulaires qui interagissent différemment avec la lamine A et la progérine. Ces études fourniront des informations essentielles sur les défauts moléculaires de la progéria, alors que nous travaillons au développement de traitements au niveau cellulaire.

Le Dr Comai est professeur associé de microbiologie moléculaire et d'immunologie à la faculté de médecine USC Keck et membre de l'Institut de médecine génétique de la faculté de médecine Keck, du Norris Comprehensive Cancer Center et du Research Center for Liver Diseases.

Depuis la découverte de la mutation du gène de la Progéria il y a plus de deux ans, des efforts ont été déployés dans plusieurs laboratoires pour créer une souris produisant la « mauvaise » lamine A (progérine) produite par la Progéria. Le Dr Fong et ses collègues y sont parvenus et vont maintenant étudier les effets de la progérine de souris sur la croissance et les propriétés métaboliques des cellules, le développement de l’athérosclérose, les anomalies osseuses et la lipodystrophie chez l’animal entier, et enfin pour vérifier si certaines anomalies peuvent être inversées par des inhibiteurs de la farnésyltransférase, actuellement les principaux candidats au traitement de la Progéria.

Le Dr Fong est professeur adjoint adjoint à l'UCLA et s'est associé au Dr Stephen Young, bénéficiaire d'une subvention PRF en mai 2005, pour s'attaquer à cet important problème scientifique et médical.

Le Dr Djabali mènera une série d’expériences fascinantes visant à démontrer la relation directe entre le défaut génétique du syndrome de Hutchinson Gilford Progeria et de nombreux partenaires de liaison importants afin de caractériser la base biologique de la maladie de Progeria. Ce travail fournira les données de base nécessaires pour aboutir à des traitements potentiels.

Le Dr Djabali est professeure adjointe au département de dermatologie de la faculté de médecine de l'université de Columbia. Elle a participé à des études de génétique moléculaire sur les maladies génétiques et dans les domaines de la biologie moléculaire, de la biologie cellulaire, de la biochimie et de la protéomique.

Les docteurs Goldman et Shumaker cherchent à déterminer la base moléculaire par laquelle les mutations du gène de la progéria altèrent la fonction nucléaire et provoquent les effets du vieillissement prématuré observés chez les enfants atteints de progéria. Cela permettra de mettre en lumière les mécanismes de base responsables des troubles liés à l'âge chez les enfants, des informations essentielles pour déterminer les moyens de lutter contre la progression de la maladie.

Professeur et président du département de biologie cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l'université Northwestern, le Dr Goldman a axé ses recherches sur la dynamique des lamines nucléaires au cours du cycle cellulaire, en examinant la relation entre leur structure et leur fonction. Il est membre du NIH du groupe Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions et siège au conseil consultatif sur les cellules souches embryonnaires humaines de la Juvenile Diabetes Foundation. Il a travaillé comme instructeur et directeur en biologie cellulaire et moléculaire au Marine Biological Laboratory de Woods Hole, dans le Massachusetts.

Le Dr Shumaker est chercheur postdoctoral en biologie cellulaire et moléculaire à Northwestern et travaille avec le Dr Goldman sur l'étude des lamines nucléaires depuis 2001.

Le Dr Young est chercheur principal aux instituts J. David Gladstone, professeur de médecine à l'UCSF et cardiologue au San Francisco General Hospital. Le Dr Young dirigera et supervisera la réalisation de toutes les études proposées. Le Dr Young a de l'expérience dans l'utilisation de souris génétiquement modifiées dans la recherche biomédicale. Son groupe de recherche a généré et examiné plus de 50 lignées de souris transgéniques et plus de 20 souris ciblées par gène. Ces dernières années, le Dr Young a étudié les modifications post-traductionnelles des protéines, et en particulier les étapes de traitement post-isoprénylation. Au cours des dernières années, son laboratoire a généré des souris knockout pour la farnésyltransférase, Zmpste24, Icmt et Rce1, et la prénylcystéine lyase.

Le Dr Mallampalli est chercheur postdoctoral au département de biologie cellulaire de la faculté de médecine Johns Hopkins avec le Dr Michaelis, professeur de biophysique de biologie cellulaire à la faculté de médecine Johns Hopkins.

Le Dr Glover est professeur au département de génétique humaine de l'Université du Michigan et s'intéresse aux bases moléculaires des maladies génétiques humaines et à l'instabilité chromosomique. Il est l'auteur de plus de 120 publications de recherche et chapitres de livres. Son laboratoire a beaucoup travaillé sur l'instabilité chromosomique dans les sites fragiles et a identifié et cloné un certain nombre de gènes de maladies humaines, plus récemment un gène responsable du lymphœdème héréditaire, et a collaboré à l'identification du gène de la lamine A responsable de la progéria de Hutchinson-Gilford.

Le Dr Lemire est professeur adjoint à l'Université Tufts et a récemment obtenu une subvention financée par le NIH pour soutenir la recherche sur le rôle de la décorine dans le HGPS.

Le Dr Brown est président du département de génétique humaine et directeur de la clinique George A Jervis à l'Institut de recherche fondamentale de l'État de New York. Il est un expert mondial de la progéria, ayant étudié le syndrome au cours des 25 dernières années. Sa banque de cellules d'un certain nombre de lignées cellulaires de la progéria et ses études ont contribué à l'identification éventuelle de mutations LMNA dans la progéria.

Description du projet : Un diagnostic précis du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) nécessite un marqueur fiable. Nous avons utilisé la détection de gliène pour décrire le gp200 et identifié des transcrits surexprimés clés qui sont d'excellents candidats pour les marqueurs HGPS dans les fibroblastes en culture. Ce projet d'un an nous permettra d'utiliser la protéomique pour identifier le gp200 et les méthodes de RT-PCR en temps réel pour examiner un marqueur candidat transcrit de premier plan, hgpg200. Nous améliorerons la sensibilité de notre test gp200 publié, élargirons l'utilité de l'analyse de transcriptions spécifiques et développerons un test sensible pour faciliter la détection des marqueurs.

Ce travail est important pour les enfants atteints de HGPS. (1) Il contribuera à un diagnostic précoce et précis. (2) Ce projet marque la première fois que cette combinaison de protéomique et de microarrays/outils RT-PCR en temps réel est utilisée pour explorer les caractéristiques moléculaires du HGPS. (3) Nous identifierons les molécules clés qui distinguent le HGPS. Leur identification nous fournira des informations sur la biologie moléculaire et la biochimie du HGPS. (4) D'ici la fin de la première année, nous espérons fournir un test qui pourra être envisagé de manière fiable, au-delà de la subvention actuelle, dans de petits échantillons de biopsie et des cellules buccales prélevées par écouvillonnage doux.

Français:Notre biographie : Tony Weiss est président fondateur du programme de biotechnologie moléculaire de l'université de Sydney, professeur associé de biochimie à l'école de biosciences moléculaires et microbiennes de l'université de Sydney, chercheur invité honoraire en génétique moléculaire et clinique au Royal Prince Alfred Hospital et professeur invité à l'université nationale de Singapour. Tony a reçu le prix Roslyn Flora Goulston et un prix australien de recherche postdoctorale, puis a été nommé boursier postdoctoral de l'ARC, après quoi il s'est installé aux États-Unis en tant que boursier international Fogarty du NIH. Il a reçu d'autres récompenses, notamment une bourse Fulbright à l'université de Stanford, avant de retourner en Australie en tant que boursier postdoctoral du CSIRO pour occuper un poste de professeur à l'université de Sydney. Il a été deux fois boursier Thomas et Ethel Mary Ewing et a été nommé boursier d'échange de la Royal Society pour poursuivre des études de recherche au LTK. Tony a été récompensé par la Société australienne de biochimie et de biologie moléculaire pour ses contributions remarquables dans le domaine de la biochimie et de la biologie moléculaire et a reçu la médaille de biotechnologie Amersham Pharmacia. Il a également reçu le prix et la médaille de recherche David Syme, qui sont décernés pour le meilleur travail de recherche original en biologie, chimie, géologie ou physique, produit en Australie, au cours des deux années précédentes.

L'objectif du projet de recherche est d'identifier le gène dont la mutation est responsable du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Le gène d'un autre syndrome progéroïde, le syndrome de Werner, a récemment été identifié grâce à des études génétiques menées auprès de plusieurs grandes familles atteintes. Malheureusement, cette approche ne peut pas être utilisée dans le cas du HGPS, car il n'existe pas de familles avec des pedigrees étendus de HGPS. Le Dr Sedivy et son collaborateur, le Dr Frank Rothman, ont plutôt proposé d'identifier le gène du HGPS par des études génétiques de cellules obtenues de patients atteints du HGPS. Cette approche tirera parti de deux développements récents en biotechnologie : d'une part, les microarrays d'ADNc ou d'oligonucléotides à haute densité (communément appelés « puces à gènes »), qui permettent d'étudier de nombreux gènes à la fois ; et d'autre part, les systèmes de vecteurs rétroviraux, qui permettent de concevoir un transfert très efficace de l'information génétique d'une cellule à l'autre. Les chercheurs tenteront d’abord d’identifier les modèles d’expression génétique qui différencient les cellules HGPS des cellules normales, puis utiliseront la technologie du vecteur rétroviral pour rechercher le gène (ou les gènes) dans les cellules normales qui peuvent « guérir » les cellules HGPS.

John M. Sedivy est professeur de biologie et de médecine au département de biologie moléculaire, de biologie cellulaire et de biochimie de l'université Brown. Après avoir terminé ses études de premier cycle à l'université de Toronto en 1978, il a obtenu son doctorat en microbiologie et génétique moléculaire en 1984 à l'université Harvard. Après quatre années de formation postdoctorale en génétique des cellules somatiques dans le laboratoire du lauréat du prix Nobel Philip Sharp au Massachusetts Institute of Technology, il a commencé sa carrière de chercheur indépendant en 1988 à la faculté de l'université Yale. Il a été nommé jeune chercheur présidentiel en 1990 et a reçu le prix Andrew Mellon en 1991.

Il a rejoint l'Université Brown en 1996, où il enseigne la génétique et supervise un groupe de recherche travaillant sur la biologie fondamentale du cancer et les mécanismes du vieillissement des cellules et des tissus humains. Il a siégé et continue de siéger à de nombreux comités d'évaluation par les pairs pour les National Institutes of Health et l'American Cancer Society. Son laboratoire a été continuellement financé par les National Institutes of Health et a maintenu un record de publications productives dans des revues à comité de lecture. En 2000, John Sedivy a été nommé directeur désigné du Centre de génétique et de génomique qui est actuellement en cours de création à l'Université Brown.

Frank G. Rothman, Ph. D., co-chercheur

Frank G. Rothman est professeur de biologie et recteur émérite à l'université Brown. Il a obtenu son doctorat en chimie à l'université Harvard en 1955. De 1957 à 1961, après deux ans de service dans l'armée américaine, il a été chercheur postdoctoral et associé en génétique moléculaire au MIT. De 1961 jusqu'à sa retraite en 1997, il a fait partie de la faculté de biologie de l'université Brown. Il a enseigné la biochimie, la génétique et la biologie moléculaire à tous les niveaux. Ses recherches sur l'expression des gènes dans les micro-organismes ont été financées en permanence par la National Science Foundation de 1961 à 1984. Il a été doyen de la faculté de biologie de 1984 à 1990 et recteur de l'université de 1990 à 1995. À la fin des années 1980, il a mené des recherches sur le vieillissement du ver rond, Caenorhabditis elegans. Il a enseigné des cours sur la biologie du vieillissement en 1988, puis à nouveau en 1996. En tant que professeur émérite, il a participé à des études collaboratives sur la biologie du vieillissement, en mettant l'accent sur la progéria.

L'objectif ultime est de comprendre le défaut fondamental responsable du HGPS. Dans ce projet, nous examinerons des aspects spécifiques de la maintenance du génome dans les cellules HGPS. Nous nous concentrerons sur trois domaines, la dynamique des télomères, le taux de mutation spontanée et les effets spécifiques de la réparation de l'ADN. Nous mesurerons quantitativement les taux de dégradation des télomères dans les fibroblastes HGPS en infectant les cellules avec un rétrovirus exprimant hTERT (sous-unité catalytique de la télomérase), modifié pour permettre un contrôle strict de l'expression de la télomérase. De plus, la maintenance de l'ADN sera examinée pour déterminer si le HGPS, comme de nombreux syndromes de vieillissement prématuré, implique un défaut de réparation ou de réplication de l'ADN. Les études comprendront l'examen des niveaux basaux de p53 dans les fibroblastes HGPS, la capacité des fibroblastes HGPS à réparer des lésions spécifiques de l'ADN à l'aide d'anticorps spécifiques aux lésions et l'examen du taux de mutations spontanées dans les fibroblastes HGPS. De nombreuses études porteront sur des lignées de fibroblastes immortalisés par télomérase, ce qui permettra de réaliser des expériences sans mesurer les effets causés par la sénescence prématurée des fibroblastes HGPS. Les études proposées ont le potentiel d'apporter des réponses concrètes quant à savoir si le défaut sous-jacent du HGPS est dû à un mauvais entretien du génome. L'élucidation des phénotypes cellulaires associés au HGPS constituera un outil précieux pour déterminer les voies moléculaires défectueuses et, en fin de compte, pour découvrir le ou les gènes de la maladie.

Thomas W. Glover, Ph.D. : Le Dr Glover est professeur aux départements de génétique humaine et de pédiatrie de l'Université du Michigan, à Ann Arbor, dans le Michigan. Ses recherches portent sur la génétique moléculaire des troubles génétiques humains et sur les études de l'instabilité chromosomique et de la réparation de l'ADN. Il a réussi à identifier ou à cloner un certain nombre de gènes de maladies humaines, notamment ceux du syndrome de Menkes, une forme courante du syndrome d'Ehlers-Danlos, et du lymphœdème héréditaire. Il a publié plus de 100 publications scientifiques évaluées par des pairs et a bénéficié d'un soutien financier continu du NIH. Il a siégé à plusieurs comités de rédaction et est examinateur de subventions pour la March of Dimes Birth Defects Foundation et les National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, co-chercheur, est un étudiant diplômé en dernière année de doctorat dans le laboratoire du Dr Glover au département de génétique humaine de l'université du Michigan. Il a terminé les qualifications requises pour la candidature et a terminé tous les travaux de classe et les exigences d'enseignement. Parmi les distinctions, citons le prix James V. Neel pour l'excellence académique décerné par le département de génétique humaine. Il est l'auteur de plusieurs articles, d'un chapitre de livre et de deux brevets. Michael a obtenu une maîtrise en microbiologie de l'université du Connecticut. Il a ensuite supervisé le laboratoire de diagnostic ADN de la faculté de médecine de Yale sous la direction du Dr Allen Bale.

Le Dr Gordon se concentre sur la seule différence constante entre les patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) et les enfants en bonne santé : les patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) ont des taux beaucoup plus élevés d’un composé particulier – l’acide hyaluronique (AH) – dans leurs urines. L’AH est nécessaire à la vie car il aide à maintenir les tissus ensemble, mais une trop grande quantité peut être néfaste. Les concentrations d’AH augmentent chez les personnes âgées et les plaques qui s’accumulent dans les vaisseaux sanguins des personnes qui meurent d’une maladie cardiaque sont imprégnées d’AH. Les enfants atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria ont ces mêmes plaques dans tout leur corps, et c’est ce qui joue un rôle majeur dans les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. L’idée que l’AH contribue aux maladies cardiaques n’est pas nouvelle, mais les travaux dans ce domaine ont été récemment encouragés par de nouveaux outils analytiques. Dans ce domaine de recherche relativement inexploré, le Dr Gordon tente de suivre les preuves jusqu’à leur source pour découvrir si la maladie s’aggrave à mesure que les niveaux d’AH augmentent et pour établir si le produit chimique favorise effectivement la formation de plaques. Si un tel lien était confirmé, cela pourrait conduire à des thérapies qui combattraient à la fois le syndrome de Hutchinson-Gilford-Progeria et les maladies cardiovasculaires en réduisant les niveaux d’acide hyaluronique. « Tout traitement qui aide ces enfants aidera très probablement des millions de personnes atteintes de maladies cardiovasculaires et potentiellement d’autres problèmes associés au vieillissement », affirme le Dr Gordon.

Le Dr Leslie Beth Gordon est professeure en pédiatrie à l'hôpital pour enfants Hasbro de Providence, dans le Rhode Island, et chercheuse associée à la faculté de médecine de l'université Tufts de Boston, dans le Massachusetts, où elle mène ses recherches sur le syndrome de Guillain-Barré. Elle a terminé le programme combiné de médecine et de doctorat à la faculté de médecine de l'université Brown en 1998, où elle a obtenu la meilleure note dans la catégorie des meilleurs résultats du programme médical et est devenue membre de la Sigma Xi Honor Society. Avant cela, elle a obtenu sa maîtrise en sciences à l'université Brown en 1991. Son baccalauréat ès arts de l'université du New Hampshire lui a été décerné en 1986.

Le Dr Gordon travaille dans le laboratoire du Dr Bryan P. Toole, professeur d'anatomie à la faculté de médecine de l'université Tufts. Les autres personnes qui participent au projet sont Ingrid Harten, MS, Margaret Conrad, RN, et Charlene Draleau, RN.