Programme d'accès géré Lonafarnib : une autre voie vers un accès mondial

En août 2019, Eiger BioPharmaceuticals, fabricant de lonafarnib, a lancé le programme d'accès géré au lonafarnib (MAP). La MAP permet aux enfants et aux jeunes adultes éligibles atteints de progeria et de laminopathies progéroïdes d'obtenir du lonafarnib par l'intermédiaire de leurs médecins locaux dans les pays qui autorisent la MAP.

Pour que les médecins inscrivent leurs patients à ce programme, veuillez envoyer un courrier électronique à l'équipe Medicine Access de Clinigen à l'adresse medicineaccess@clinigengroup.com ou appeler + 44 (0) 1932 824123.

Essais cliniques de médicaments Progeria : contexte

Les essais cliniques de Progeria sur les médicaments sont le meilleur espoir pour les enfants atteints de Progeria, car ils testent des traitements potentiels qui pourraient leur permettre de vivre plus longtemps et en meilleure santé. Ces essais sont l'aboutissement d'années de recherche centrées sur le médicament ou l'association de médicaments qui traitera et guérira les enfants.

Depuis 1999, lorsque nous avons fondé PRF et qu'il n'y avait pas de ressources pour ces enfants, nous sommes passés de l'obscurité totale à la découverte de gènes, aux premiers essais cliniques de Progeria, au tout premier traitement approuvé par la FDA, appelé lonafarnib - le tout à un rythme pratiquement inconnu dans la communauté scientifique. Et tout en aidant cette poignée d'enfants, le lien de Progeria avec les maladies cardiaques courantes et le vieillissement a d'énormes implications pour nous tous.

Lancement d'un nouvel essai clinique de médicament : les préparatifs pour l'essai sur la progérinine ont commencé !

PRF, en collaboration avec le sponsor de l'étude basé en Corée, PRG Science & Technology (PRG S&T), espère lancer prochainement un tout nouvel essai clinique avec un médicament appelé Progerinin. Les preuves en laboratoire montrent que ce médicament, lorsqu'il est pris en association avec le lonafarnib, peut être plus efficace que le lonafarnib seul. PRF a financé les travaux de laboratoire qui ont conduit à la création de PRG S&T et au développement de Progerinin. Les travaux préliminaires ont commencé à l'hôpital pour enfants de Boston, en prévision de l'inscription d'enfants du monde entier pour cet essai dans les mois à venir. Nous sommes très enthousiastes à l’idée de démarrer un nouvel essai avec un médicament aussi prometteur et sommes impatients de partager plus de détails avec vous dès qu’ils seront disponibles.

La cofondatrice et directrice exécutive du PRF, Audrey Gordon, conclut l'accord en juin avec le Dr Bum-Joon Park de PRG S&T pour faire avancer les travaux préalables au procès.

Thérapie par ARN : administration de médicaments L'étude de faisabilité a commencé !

PRF a fait les premiers pas impliquant des patients vers un essai clinique sur la thérapie par ARN – TELLEMENT excitant !

Contexte : En janvier 2021, nous avons signalé découvertes révolutionnaires dans le domaine thérapeutique de l’ARN, dans lequel cette thérapie production inhibée d'ARN codant pour la protéine responsable de la maladie Progeria, la progérine. L'étude*, dirigée par le Dr Francis Collins, conseiller scientifique à la Maison Blanche et ancien directeur des National Institutes of Health (NIH), a révélé que les souris Progeria traitées avec un médicament nommé SRP-2001 réduit l'expression nocive de l'ARNm et des protéines de la progérine dans les vaisseaux sanguins, ainsi que dans d'autres tissus. Les vaisseaux sanguins étaient plus forts et les souris présentaient une augmentation de la survie de plus de 60% par rapport aux souris non traitées. Ainsi, le travail sur cette thérapie prometteuse s'est poursuivi et nous sommes passer à l'étape suivante avec une Étude de faisabilité comme suit:

En règle générale, les produits thérapeutiques à base d’ARN sont des liquides injectés par voie intraveineuse (directement dans la veine). Cependant, les personnes atteintes de Progeria ne seraient pas en mesure de tolérer l'administration intraveineuse de la dose quotidienne requise. Ainsi, PRF a développé un système de distribution sous-cutanée le liquide pouvant être injecté avec une petite aiguille sous la peau. Une étude de 6 mois est actuellement en cours au BCH pour déterminer la faisabilité de cette approche d'administration pour les personnes atteintes de Progeria.. L'équipe vérifie si l'administration d'une solution saline peut être facilement injectée par voie sous-cutanée. Si cela réussit, nous serons un pas de plus vers un essai clinique en thérapie génique!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Une approche thérapeutique antisens ciblée pour le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021).

L'essai le plus récent portait sur 2 médicaments : ll'onafarnib et un nouveau médicament, everolimus. La phase 1, visant à déterminer la posologie sûre et appropriée d'évérolimus, a débuté en avril 2016 et s'est achevée avec succès en juin 2017. La phase 2, qui a testé l'efficacité de la combinaison de 2 médicaments, a débuté en juillet 2017 et s'est achevée en avril 2022. Soixante enfants de 27 pays ont été enrôlés dans cette phase à deux médicaments !

Nous sommes maintenant entrés dans une période d'analyse des données et prévoyons éventuellement de publier les résultats dans une revue scientifique à comité de lecture. Entre-temps, les participants à l'essai sont soit passés à l'extension de monothérapie de l'essai, soit au programme d'accès géré d'Eiger. Quelle que soit la voie, les participants continuent de recevoir du lonafarnib, la norme de soins actuelle.

L'évérolimus est une forme du médicament rapamycine; l'évérolimus pourrait être administré plus facilement aux enfants atteints de Progeria car il nécessite moins de prélèvements sanguins pour mesurer les niveaux de médicament. Alors que le lonafarnib peut bloquer le développement de la progérine toxique, la rapamycine semble permettre aux cellules d'éliminer plus rapidement la progérine. Ainsi, avec la rapamycine ciblant une voie différente de celle du lonafarnib, la combinaison peut s'avérer être un «coup de poing» pour Progeria - espérons-le un meilleur traitement que le lonafarnib seul.

À ce jour, PRF a financé et co-coordonné trois essais cliniques (dont deux en deux phases, phases 1 et 2).. PRF est et a toujours été responsable de toutes les dépenses d'essai, y compris les tests, les déplacements, la nourriture, l'hébergement, les traducteurs et le personnel. Chaque nouvel essai coûte plus cher que le précédent, car plus d'enfants s'inscrivent pour avoir une chance de vivre plus longtemps et en meilleure santé.

7 mai 2007: Le début du tout premier essai clinique sur le médicament Progeria marque un moment historique dans l'histoire de la recherche sur la Progeria!

En 2006, les chercheurs ont identifié un traitement médicamenteux potentiel pour les enfants atteints de Progeria, appelés FTI. Pour la première fois, nous avions devant nous un traitement possible pour les enfants atteints de Progeria. Des moments passionnants ! L'essai clinique du médicament Progeria a débuté le 7 mai 2007 avec l'arrivée de deux enfants – Meghan et Megan – au Boston Children's Hospital de Boston, Massachusetts, pour la première de sept visites sur une période de deux ans. Lors de cette première visite, ils ont subi des tests approfondis et ont reçu leurs premières doses de médicament. Par la suite, en moyenne, deux familles se sont rendues à Boston chaque semaine, jusqu'en décembre 2, suivi d'une période pendant laquelle l'équipe d'essai a analysé des milliers d'éléments de données (chaque enfant a subi plus de 2009 tests par visite !) et a demandé la publication des résultats. résultats.

Les trois premiers essais cliniques ont été menés par Mark Kieran, MD, PhD, Directeur, neuro-oncologie médicale pédiatrique, Dana-Farber Cancer Institute et Children's Hospital Boston; Professeur adjoint, départements de pédiatrie et d'hématologie / oncologie, Harvard Medical School. Le Dr Kieran est un oncologue pédiatrique possédant une vaste expérience du médicament à l'étude (farnésyltransférase ou FTI) chez les enfants. En 2017, il quitte son poste chez Dana Farber pour travailler dans le secteur privé. Les coprésidents étaient Monica Kleinman, MD, directrice de l'unité de soins intensifs médico-chirurgicaux, associée principale en médecine de soins intensifs au BCH, professeure adjointe à la Harvard Medical School; et Leslie Gordon, MD, PhD, directeur médical de PRF, conférencier au BCH et à la Harvard Medical School, professeur de pédiatrie à l'Hôpital pour enfants Hasbro et à l'Université Brown à Providence, RI. Le Dr Kleinman a assumé le rôle principal de chercheur principal.

Les essais cliniques sont un effort de collaboration auquel participent des médecins des hôpitaux Boston Children's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute et Brigham and Women's Hospital., toutes les institutions de l'Université de Harvard. En outre, des médecins et des scientifiques de la Warren Alpert Medical School de l'Université Brown et des NIH ont contribué à faire de ce premier essai et des autres un succès.

Comment sommes-nous arrivés à ce point?

Dans 2003, l'équipe de recherche collaborative de la Progeria Research Foundation  découvert le gène Progeria. Cette découverte a non seulement conduit à une meilleure compréhension de Progeria, mais les scientifiques savent maintenant que l'étude de Progeria peut nous aider à en apprendre davantage sur les maladies cardiaques et le processus de vieillissement normal qui nous affecte tous. Depuis la découverte du gène, le soutien de chercheurs, de cliniciens, de familles d'enfants atteints de Progeria et de personnes comme VOUS nous a amenés à un autre carrefour dans la recherche d'un traitement. Les chercheurs ont commencé une étude approfondie de cette protéine ennemie appelée progérineet en 2006, ils ont identifié un traitement médicamenteux potentiel pour les enfants atteints de Progeria, appelé inhibiteurs de la farnésyltransférase (FTI), et ont mené des études en laboratoire qui ont soutenu un essai humain avec le médicament. Le FTI choisi a été initialement fourni par Merck et appelé lonafarnib. Cliquez ici pour plus de détails sur la recherche.

Pourquoi les chercheurs ont-ils pensé que ce médicament fonctionnerait dans Progeria?

Cellule normale, cellule Progeria, cellule Progeria après avoir été traitée par FTI.

La protéine que nous croyons responsable de Progeria s'appelle la progérine. Afin de bloquer la fonction cellulaire normale et de provoquer Progeria, une molécule appelée «groupe farnésyle» doit être attachée à la protéine progérine. Les FTI agissent en bloquant (en inhibant) la fixation du groupe farnésyl sur la progérine. Donc, si le médicament FTI peut bloquer cet attachement au groupe farnésyl chez les enfants atteints de Progeria, alors la progérine peut être «paralysée» et Progeria améliorée.  Cliquez ici pour plus d'informations sur les IMOA.

Comment PRF a-t-il financé le procès?

Grâce au soutien de milliers de personnes, nous avons pu réunir tous les fonds nécessaires pour couvrir les frais d'essai. Notre profonde gratitude va à tous ceux qui ont donné leur «temps, leurs talents et leurs trésors» pour rendre possible cette incroyable réalisation, et bien sûr à toutes les familles courageuses qui ont participé.

En 2012, les résultats de l'étude ont été publiés, démontrant que chaque enfant a connu une amélioration dans un ou plusieurs domaines, y compris le système cardiovasculaire vital. En mai 2014, une étude a montré qu'un ou plusieurs des 3 médicaments - y compris le lonafarnib - testés dans des essais cliniques financés par le PRF ont prolongé la durée de vie ; il n'était pas clair quel médicament avait cet impact positif sur la vie. Cependant, en avril 2018, une étude publiée dans Le journal de l'association médicale américaine (JAMA) ont rapporté que le lonafarnib seul prolongeait la survie des enfants atteints de Progeria d'au moins 1.6 ans. Cliquez ici pour plus de détails sur l’étude de découverte du traitement historique 2012, ici pour plus de détails sur les résultats de 2014, et ici pour plus de détails sur l'étude 2018.

Résumé :

Les chercheurs ont identifié deux médicaments supplémentaires qui, utilisés en association avec l'actuel médicament FTI testé (lonafarnib), pourraient constituer un traitement encore plus efficace pour les enfants atteints de Progeria que le FTI seul. La pravastatine et le zolédronate ont été ajoutés au traitement actuel lonafarnib. Cet essai beaucoup plus important incluait des enfants 45 de différents pays 24!

Stratégie:

Les trois médicaments ciblent différents points de la voie menant à la production de progérine causant la maladie. Dans des études de laboratoire passionnantes présentées par le Dr Carlos Lopez-Otin d'Espagne lors de l'atelier scientifique de la Fondation de recherche 2007 Progeria, les deux nouveaux médicaments ont amélioré la maladie des cellules de Progeria et prolongé la durée de vie des modèles murins de Progeria.

Objectif:

Si les trois médicaments administrés dans le cadre de cet essai peuvent bloquer efficacement cet attachement au groupe farnésyle, alors la progérine peut être «paralysée» et Progeria peut être améliorée encore plus qu'avec le lonafarnib seul. L'espoir est que les médicaments fonctionnent en tant que partenaires, se complètent de manière à ce que la protéine progérine soit plus touchée par la combinaison des trois médicaments.

Le procès de faisabilité:

L'équipe a mené un mini-essai pour les enfants 5 atteints de Progeria. L'essai «de faisabilité» de courte durée, d'un mois, a demandé si la combinaison de trois médicaments serait bien tolérée, avant de se lancer dans un essai international plus vaste. Les effets secondaires étaient acceptables et l'équipe est passée à l'essai d'efficacité plus vaste.  

L'essai d'efficacité:

Les enfants 45 inscrits à cet essai, originaires de pays 24, parlent les langues 17. Cela inclut les enfants ayant participé à l'essai FTI uniquement, les participants à l'essai de faisabilité et les autres enfants trop jeunes pour participer au premier essai ou les enfants découverts lors du premier essai clinique (une fois l'inscription terminée). Les enfants inscrits à l'essai FTI uniquement ont eu la possibilité de s'inscrire au triple essai lorsqu'ils ont participé à leur dernière visite pour l'essai en cours. Cela a permis à ces enfants de continuer à prendre FTI sans les doses manquées.

Aperçu des médicaments à l'essai

Pravastatine (commercialisé sous le nom de Pravachol ou de Selektine) appartient à la classe des statines. Il est généralement utilisé pour réduire le cholestérol et prévenir les maladies cardiovasculaires.

Acide zolédronique est une bisphosphonate, habituellement utilisé comme médicament dans les os pour améliorer l'ostéoporose et prévenir les fractures du squelette chez les personnes atteintes de certaines formes de cancer.

Lonafarnib est un FTI (Inhibiteur de la farnésyl-transférase), un médicament qui peut inverser une anomalie dans les cellules de Progeria en laboratoire et qui a amélioré la maladie chez la souris Progeria.
Tous les médicaments 3 bloquent la production de la molécule de farnésyle nécessaire à la progérine pour provoquer la maladie chez Progeria.

* "Le traitement combiné avec des statines et des aminobisphosphonates prolonge la longévité d'un modèle murin de vieillissement prématuré chez l'homme », par Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, María F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, José Le député Freije et Carlos Lopez-Otinan. Nature Medicine, 2008. 14 (7): p. 767-72.

En juillet un étude ** a été publié et n'a montré aucune amélioration significative par rapport à la monothérapie par lonafarnib. ** Gordon, et. al., Essai clinique sur les inhibiteurs de la farnésylation des protéines, le lonafarnib, la pravastatine et l'acide zolédronique chez des enfants atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, La circulation, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

Cependant, le "triple essai" a été prolongé au-delà de sa période initiale de 2 à 3 ans et élargi pour inclure jusqu'à 80 enfants, afin que chaque enfant puisse avoir accès au lonafarnib seul, car nous savons qu'il aide les enfants. Habituellement, les essais cliniques suivent leur cours et les patients sont retirés de tous les médicaments jusqu'à l'approbation de la FDA ; cela pourrait prendre des années. PRF a veillé à ce que les enfants continuent de prendre le seul traitement connu, tandis qu'eux-mêmes et leurs partenaires de recherche continuent d'explorer d'autres options de traitement (comme l'évérolimus qui est actuellement testé).

L'ajout d'un plus récent Médicament : Évérolimus

L'évérolimus est une forme du médicament rapamycine; l'évérolimus pourrait être administré plus facilement aux enfants atteints de Progeria car il nécessite moins de prélèvements sanguins pour mesurer les niveaux de médicament. Alors que le lonafarnib peut bloquer le développement de la progérine toxique, la rapamycine semble permettre aux cellules d'éliminer plus rapidement la progérine. Ainsi, avec la rapamycine ciblant une voie différente de celle du lonafarnib, la combinaison peut s'avérer être un «coup de poing» pour Progeria - espérons-le un meilleur traitement que le lonafarnib seul.

La science derrière l'addition de ce deuxième médicament

La rapamycine est un médicament approuvé par la FDA dont il a déjà été démontré qu'il prolonge la vie des modèles de souris non Progeria. Une étude * menée par des chercheurs du NIH à Bethesda, MD et du Massachusetts General Hospital à Boston démontre que la rapamycine diminue de 50% la quantité de progérine, une protéine responsable de la maladie, améliore la forme nucléaire anormale et prolonge la durée de vie des cellules Progeria dans le laboratoire.

La rapamycine est connue pour ses propriétés anti-vieillissement chez la souris. Ces résultats font partie d'une liste croissante d'études qui permettent de valider la théorie selon laquelle la découverte du traitement curatif de la progéria peut également bénéficier à l'ensemble de la population vieillissante.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "La rapamycine inverse les phénotypes cellulaires et améliore la clairance des protéines mutantes dans les cellules du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria." Sci. Trad. Méd. 3, 89ra58 (2011).

La Fondation de recherche Progeria a fourni des cellules pour ce projet à partir du Banque de cellules et de tissus PRF et aidé à financer la recherche par notre programme de subventions - plus de preuves que les programmes liés à la recherche de PRF sont essentiels au progrès vers la guérison.

Cet essai de 2 médicaments a été un effort de collaboration qui s'est appuyé sur les connaissances acquises lors des essais cliniques précédents de PRF. Les enfants ont été vus par pratiquement la même équipe de médecins du Boston Children's Hospital et du Brigham and Women's Hospital, qui ont tous maintenant une expertise de renommée mondiale dans la Progeria ainsi que dans les médicaments impliqués.

Soixante enfants provenant de 27 pays ont été inscrits dans cette phase à deux médicaments. Les données de la partie de l'essai portant sur les deux médicaments sont en cours d'analyse et les résultats sont en cours de formulation et de rédaction pour publication dans une revue scientifique à comité de lecture.