Quoi de neuf dans
Progeria Research
Nous avons ajouté cette section afin que vous puissiez facilement accéder aux informations sur les publications scientifiques les plus récentes et les plus importantes sur la recherche sur Progeria.
Outre les articles soulignés ci-dessous, il existe maintenant des centaines d'articles sur des sujets liés à Progeria et à Progeria. Nous vous suggérons de rechercher sur PubMed le (s) sujet (s) spécifique (s) que vous recherchez.
Mars 2023 : Jalons passionnants de la recherche en matière d’évaluation des traitements et de prolongation de la vie !
Nous sommes ravis de partager avec vous deux mises à jour de recherche passionnantes, publiées en ligne aujourd'hui dans la meilleure revue cardiovasculaire au monde, Diffusion (1) :
Biomarqueur dans Progeria
Une nouvelle façon de mesurer la progérine, la protéine toxique qui cause la progeria, a été développée par une équipe dirigée par le co-fondateur et directeur médical de PRF, le Dr Leslie Gordon. Avec la découverte de ce biomarqueur, qui utilise le plasma sanguin pour mesurer les niveaux de progérine, les chercheurs peuvent comprendre comment les traitements affectent les participants aux essais cliniques après une période plus courte et à plusieurs points de chaque essai clinique.
Ce test peut optimiser le processus d'essai clinique en fournir des informations précoces sur l'efficacité des traitements testés, comme introduction à d'autres tests cliniques tels que la prise de poids, les changements dermatologiques, la contracture et la fonction articulaires, etc., qui nécessitent tous beaucoup plus de temps pour se manifester. Ces caractéristiques cliniques de la Progeria sont des mesures importantes à plus long terme des effets du traitement qui sont maintenant complétées par les niveaux de progérine mesurés plus tôt dans le traitement. Nous pouvons désormais être en mesure de comprendre les avantages du traitement dès quatre mois après le début du traitement, ou d'arrêter un traitement qui peut ne pas bénéficier au participant à l'essai, afin d'éviter des effets secondaires inutiles.
Des vies encore plus longues avec le lonafarnib
En plus d'accélérer les futures découvertes de traitements et de remèdes, cette nouvelle façon innovante de mesurer la progérine indique que le le bénéfice à long terme du lonafarnib pour les enfants atteints de Progeria est supérieur à ce qui avait été déterminé précédemment.
Les données de l'étude indiquent que des taux de progérine inférieurs dans le sang reflètent un avantage de survie : plus une personne atteinte de Progeria reste longtemps sous lonafarnib, plus le bénéfice de survie du traitement est important. Les niveaux de progérine ont diminué d'environ 30 à 60 % tant que le médicament a été pris, et l'espérance de vie des patients sous traitement pendant plus de 10 ans a augmenté de près de 5 ans. C'est une augmentation de plus de 35 % de la durée de vie moyenne, de 14.5 ans à près de 20 ans!
Pour en savoir plus, consultez notre communiqué de presse ici
"L'une des histoires les plus remarquables jamais partagées sur ce podcast"
– Dr Carolyn Lam, cardiologue de renommée mondiale et animatrice du podcast Circulation sur le pouce, sur le chemin qui a mené à ces découvertes passionnantes. Écoutez l'intégralité de l'interview sur l'impact profond de cette étude directement du Dr Gordon. Écouter ici (à partir de 6h41).
Écoutez le Dr Leslie Gordon sur le podcast Circulation on the Run
Et en juin, deux articles éditoriaux (2) et (3) ont été publiés dans La circulation soulignant l'importance cruciale de ce biomarqueur pour faire progresser les traitements et la guérison des enfants atteints de Progeria et pour mieux comprendre le vieillissement.
(1) Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., et al. Progérine plasmatique chez les patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria : développement d'immunodosages et évaluation clinique. La circulation2023
(2) Progression des anomalies cardiaques dans le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria : une étude longitudinale prospective.
Olsen FJ, Gordon LB, Smoot L, Kleinman ME, Gerhard-Herman M, Hegde SM, Mukundan S, Mahoney T, Massaro J, Ha S, Prakash A. La circulation. 2023 juin 6;147(23):1782-1784. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370. Publication en ligne le 2023 juin 5.
(3) Outils facilement disponibles pour détecter la progression de la progérine et de la maladie cardiaque dans le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria.
Eriksson M, Haugaa K, Revêchon G. La circulation. 2023 juin 6;147(23):1745-1747. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765. Publication en ligne le 2023 juin 5.
Mars 2021 : Des percées passionnantes dans l'ARN thérapeutique pour la progeria !
Nous sommes ravis de partager les résultats de deux études révolutionnaires très intéressantes sur l'utilisation de l'ARN thérapeutique dans la recherche Progeria. Les deux études ont été cofinancées par la Progeria Research Foundation (PRF) et co-rédigées par le directeur médical de PRF, le Dr Leslie Gordon.
La progérine est la protéine pathogène de Progeria. Les thérapies à l'ARN interfèrent avec la capacité du corps à produire de la progérine, en bloquant sa production au niveau de l'ARN. Cela signifie que le traitement est plus spécifique que la plupart des thérapies qui ciblent la progérine au niveau des protéines.
Bien que chaque étude ait utilisé un système d'administration de médicament différent, les deux études ont ciblé la même stratégie de traitement de base, inhibant la production d'ARN codant pour la protéine anormale, la progérine. Tous deux ont été dirigés par des chercheurs des National Institutes of Health (NIH) et ont été publiés aujourd'hui dans la revue Nature Medicine.
Une étude, dirigé par Francis Collins, MD, PhD, directeur du NIH, a montré que le traitement des souris Progeria avec un médicament nommé SRP2001 ra réduit l'expression nocive de l'ARNm et des protéines de la progérine dans l'aorte, l'artère principale du corps, ainsi que dans d'autres tissus. À la fin de l'étude, la paroi aortique est restée plus solide et les souris ont démontré un augmentation de la survie de plus de 60%.
«Avoir une thérapie ARN ciblée montre des résultats aussi significatifs dans un modèle animal me donne l'espoir que cela pourrait conduire à une avancée majeure pour le traitement de la progeria», a déclaré Collins.
La autre étude, dirigé par Tom Misteli, PhD, directeur du Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, a montré un 90 à 95% de réduction de l'ARN toxique producteur de progérine dans différents tissus après un traitement avec un médicament appelé LB143. Le laboratoire de Misteli a découvert que la réduction de la protéine progérine était plus efficace dans le foie, avec des améliorations supplémentaires au niveau du cœur et de l'aorte.
Nous savons maintenant qu'il existe de multiples façons de réduire la production de la protéine progérine nocive en utilisant des thérapies ARN. Chaque étude a trouvé différents segments d'ARN dans les modèles de souris qui, lorsqu'ils sont ciblés, ont fourni une voie efficace pour le traitement, ce qui a entraîné Souris Progeria qui ont vécu beaucoup plus longtemps que celles traitées dans les études précédentes avec Zokinvy (lonafarnib), le seul médicament approuvé par la FDA pour les enfants atteints de Progeria. En outre, les chercheurs ont découvert qu'un traitement combiné avec des thérapies à l'ARN et Zokinvy (lonafarnib) réduisait plus efficacement les niveaux de protéines de progérine dans le foie et le cœur que l'un ou l'autre traitement seul.
«Ces deux études très importantes démontrent la les avancées majeures qui nous attendent dans le domaine de la thérapeutique Progeria ciblée », a déclaré le directeur médical de PRF, le Dr Leslie Gordon. «J'ai été ravi de travailler avec ces brillants groupes de recherche pour faire progresser la thérapie ARN pour les enfants atteints de Progeria. Les deux sont des études de preuve de principe passionnantes, et PRF est ravi d'aller de l'avant vers des essais cliniques qui appliquent ces stratégies de traitement.
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Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Une approche thérapeutique antisens ciblée pour le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. Le dépistage systématique identifie les oligonucléotides antisens thérapeutiques pour le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
Janvier 2021: Progrès remarquables dans l'édition génétique des modèles de souris Progeria
Le journal scientifique Nature résultats décisifs publiés démontrant que l'édition génétique dans un modèle murin de Progeria corrigeait la mutation qui cause Progeria dans de nombreuses cellules, améliorait plusieurs symptômes clés de la maladie et augmentait considérablement la durée de vie chez les souris.
Co-financée par PRF et co-écrite par le directeur médical de PRF, le Dr Leslie Gordon, l'étude a révélé qu'avec une seule injection d'un éditeur de base programmé pour corriger la mutation causant la maladie, les souris ont survécu 2.5 fois plus longtemps que les souris Progeria témoins non traitées, à un âge correspondant au début de la vieillesse chez des souris saines. Surtout, les souris traitées ont également conservé des tissus vasculaires sains - une découverte significative, car la perte d'intégrité vasculaire est un prédicteur de la mortalité chez les enfants atteints de Progeria.
L'étude a été codirigée par l'expert mondial en édition génétique, David Liu, PhD, du Broad Institute, MIT, Jonathan Brown, professeur adjoint de médecine à la Division de médecine cardiovasculaire de l'Université Vanderbilt, et Francis Collins, MD, PhD, Directeur des National Institutes of Health.
«Voir cette réponse spectaculaire dans notre modèle de souris Progeria est l'un des développements thérapeutiques les plus passionnants auxquels j'ai participé en 40 ans en tant que médecin-scientifique», a déclaré le Dr Collins.
«Il y a cinq ans, nous terminions encore le développement du tout premier éditeur de base», a déclaré le Dr Liu. «Si vous m'aviez dit que dans les cinq ans, une seule dose d'un éditeur de base pourrait adresser Progeria chez un animal aux niveaux de l'ADN, de l'ARN, des protéines, de la pathologie vasculaire et de la durée de vie, j'aurais dit 'il n'y a aucun moyen. C'est un véritable témoignage du dévouement de l'équipe qui a rendu ce travail possible.
Des études précliniques supplémentaires sont nécessaires pour étudier ces résultats, qui, nous l'espérons, déboucheront un jour sur un essai clinique. En savoir plus sur cette nouvelle passionnante dans ce Wall Street Journal article.
Novembre 2020: Approbation FDA pour le lonafarnib (Zokinvy)
Le 20 novembre 2020, PRF a réalisé une partie importante de notre mission: le lonafarnib, le tout premier traitement pour Progeria, a obtenu l'approbation de la FDA.
Progeria rejoint désormais moins de 5% des maladies rares avec un traitement approuvé par la FDA. * Les enfants et les jeunes adultes atteints de Progeria aux États-Unis peuvent désormais accéder au lonafarnib (maintenant appelé `` Zokinvy '') sur ordonnance, au lieu d'un essai clinique.
Cette étape capitale est arrivée grâce à 13 années de recherche inébranlable impliquant quatre essais cliniques, tous co-coordonnés par PRF, rendus possibles par les enfants courageux et leurs familles, et financés par vous, la merveilleuse communauté de donateurs de PRF.
Cliquez ici pour plus d'information.
* 300 maladies rares faisant l'objet d'un traitement approuvé par la FDA (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7,000 maladies rares dont la base moléculaire est connue (www.OMIM. org) = 4.2%
Avril 2018: Une étude mondiale publiée dans la revue JAMA révèle que le traitement par Lonafarnib prolonge la survie des enfants atteints de progeria
Cliquez ici pour plus de détails.
Association de traitement par Lonafarnib par rapport à l'absence de traitement avec le taux de mortalité chez les patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Monica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, Avril 24, 2018.
Juillet 2016: Résultats du triple essai
Octobre 2014: Le parcours remarquable de PRF publié dans Expert Opinion
Dans un article publié dans Opinion d'expert et rédigés par la directrice exécutive Audrey Gordon et la directrice médicale Leslie Gordon, les deux dirigeants du FRP discutent de l’histoire, des objectifs et des réalisations du PRF et expliquent en quoi les programmes du PRF ont été déterminants dans le passage de l’obscurité au traitement.
Les auteurs écrivent: «Nous espérons que la description ci-après des programmes et des services du FRP, ainsi que la manière dont ils aident le FRP à remplir sa mission de sauver les enfants avec Progeria, aideront et inciteront les autres à prendre des mesures similaires. les nombreuses populations de maladies rares qui nécessitent une attention immédiate. "
Mai 2014: Une étude conclut que les médicaments à l'essai augmentent la durée de vie estimée chez les enfants atteints de progeria
Cette étude démontre qu'il est prouvé qu'un inhibiteur de la farnésyl-transférase (FTI) peut prolonger la vie des enfants atteints de Progeria d'au moins un an et demi. L'étude a montré une extension de la survie moyenne des années 1.6 au cours des six années suivant le début du traitement. La pravastatine et le zolédronate, deux médicaments supplémentaires ajoutés ultérieurement au cours des essais, pourraient également contribuer à cette constatation. C’est la première fois que des traitements ont une influence sur la survie de cette maladie mortelle.
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Impact des inhibiteurs de la farnésylation sur la survie dans le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, Ph.D., Joe Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., Ph.D., Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, W. Ted Brown, MD, Ph.D., Monica E. Kleinman, MD, Mark W. Kieran, MD, Ph.D. et le Progeria Clinical Trials Collaborative; La circulation, Mai 2, 2014 (en ligne).
Septembre 2012: Découverte du tout premier traitement Progeria pour Progeria
Les résultats de le tout premier essai clinique de médicament pour enfants avec Progeria révèlent que le Lonafarnib, un type d'inhibiteur de la farnésyltransférase (FTI) développé à l'origine pour traiter le cancer, s'est avéré efficace pour Progeria. Chaque enfant montre une amélioration d'une ou plusieurs des quatre manières suivantes: gain de poids supplémentaire, meilleure audition, amélioration de la structure osseuse et / ou, surtout, augmentation de la flexibilité des vaisseaux sanguins. L'étude * a été financée et coordonnée par la Progeria Research Foundation.
Cliquez ici pour plus de détails.
* Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Évêque WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, Essai clinique d'un inhibiteur de la farnésyltransférase chez des enfants atteints du syndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford, Actes de l'Académie nationale des sciences, 9 octobre 2012 vol. 109 no. 41 16666-16671
Octobre 2011: une nouvelle approche de la thérapie par progeria
Cet épissage aberrant dans les cellules cutanées cultivées de Progeria peut être évité de cette manière a été montré en 2005 (2). Cependant, pour le traitement des patients, le réactif inhibiteur doit être administré intact à tous les tissus du patient. il a fallu encore six ans et travailler dans plusieurs laboratoires pour développer ces méthodes de «livraison».
Dans la nouvelle recherche (1), le blocage de l'épissage aberrant chez la souris modèle a donné des résultats impressionnants. Il y a eu des réductions nettes des concentrations de progérine dans tous les tissus analysés à l'exception du muscle squelettique, qui peut avoir une absorption réduite de l'agent bloquant. Les souris modèles ont récapitulé de nombreux phénotypes de patients atteints de Progeria, y compris
- Durée de vie considérablement réduite (jours 103 comparés aux années 2 pour les souris de type sauvage.)
- Réduction du taux de croissance.
- Posture anormale avec courbure de la colonne vertébrale.
- Aberrations nucléaires profondes résultant de l’accumulation de progérines.
- Perte générale de la couche de graisse sous la peau.
- Altérations osseuses profondes.
- Altérations cardiovasculaires, y compris perte importante de cellules musculaires lisses vasculaires.
- Modifications des concentrations de diverses hormones dans le plasma sanguin circulant, y compris l'insuline et l'hormone de croissance.
La in vivo la démonstration de l'efficacité de la réduction de la production de progérine en bloquant l'épissage aberrant est un candidat fort pour une nouvelle approche intéressante du traitement par Progeria.
(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, IC López-Mejia, PM Quirós, et al, Science Translational Medicine, 3: Numéro 106, publication anticipée en ligne, 26 octobre (2011).
(2) Scaffidi, P. et T. Inversion du phénotype cellulaire dans la maladie du vieillissement prématuré, syndrome de Hickinson-Gilford-Progeria, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).
June 2011: Une étude financée par le FRP identifie la rapamycine comme traitement possible du progeria
Des chercheurs des National Institutes of Health et du Massachusetts General Hospital de Boston, dans le Massachusetts, ont publié une nouvelle étude Science, médecine translationnelle cela pourrait conduire à un nouveau traitement médicamenteux pour les enfants atteints de Progeria. *
La rapamycine est un médicament approuvé par la FDA qui a déjà démontré sa capacité à prolonger la vie des modèles de souris autres que les patients. Cette nouvelle étude démontre que la rapamycine diminue de 50 la quantité de protéine progérine, qui cause la maladie, améliore la forme nucléaire anormale et prolonge la durée de vie des cellules de la progéria. Cette étude fournit la première preuve que la rapamycine pourrait réduire les effets néfastes de la progérine chez les enfants atteints de progéria.
Il y a une énorme couverture médiatique à ce sujet! Cliquez ci-dessous pour des liens vers des reportages médiatiques:
Wall Street Journal Santé Blog
La Fondation de recherche Progeria était ravie de fournir des cellules pour ce projet à partir du Banque de cellules et de tissus PRFet aider à financer la recherche par le biais de notre programme de subventions.
Cette nouvelle étude passionnante démontre le rythme remarquable de la recherche sur la progéria, tout en permettant de mieux comprendre le processus de vieillissement qui nous concerne tous.
* "Rapamycine Inverse Les Phénotypes Cellulaires Et Améliore La Clairance Des Protéines Mutantes Dans Les Cellules Progeria Hutchinson-Gilford"
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins
Sci Transl Med. 2011 juin 29; 3 (89): 89ra58.
June 2011: Étude innovante sur le lien progéria-vieillissement
Nouvelles CBS Evening, Wall Street Journal et Autres Rapport sur une nouvelle étude
Les chercheurs des National Institutes of Health ont découvert un lien jusqu'alors inconnu entre Progeria et le vieillissement. Les résultats fournissent des informations sur la relation entre la protéine toxique causant la Progeria connue sous le nom de progérine et télomères, qui protègent les extrémités de l’ADN dans les cellules jusqu’à ce qu’elles finissent par s’user et que les cellules meurent.
Les cellules exprimant la progérine provenant d’individus normaux présentent des signes de sénescence. L’ADN du noyau est coloré en bleu. Les télomères sont vus comme des points rouges.
L'étude * paraît dans l'édition en ligne préliminaire du 13 de juin, 2011 du Journal of Clinical Investigation. Il conclut que dans le vieillissement normal, les télomères courts ou dysfonctionnels stimulent les cellules pour qu'elles produisent de la progérine, associée aux dommages cellulaires liés à l'âge.
"Pour la première fois, nous savons que le raccourcissement et le dysfonctionnement des télomères ont une incidence sur la production de progérine », a déclaré Leslie B. Gordon, directrice médicale de la Fondation de la recherche Progeria, Ph.D. "Ainsi, ces deux processus, qui influencent tous deux le vieillissement cellulaire, sont en réalité liés."
Des recherches antérieures ont montré que la progérine n'est pas seulement produite chez les enfants atteints de Progeria, mais qu'elle est produite en quantités plus faibles en chacun de nous et que ses niveaux de progérine augmentent avec le vieillissement. Indépendamment, des recherches antérieures sur le raccourcissement et le dysfonctionnement des télomères ont été associées à un vieillissement normal. Depuis 2003, avec la découverte de la mutation du gène Progeria et de la protéine progérine à l'origine de la maladie, l'un des principaux domaines de recherche s'est concentré sur la compréhension du lien entre Progeria et le vieillissement.
«La connexion entre ce phénomène de maladie rare et le vieillissement normal porte ses fruits de manière importante», a déclaré le directeur des NIH, Francis S. Collins, MD, PhD, auteur principal du document. «Cette étude souligne que l’étude de maladies génétiques rares telles que la Progeria permet d’acquérir des connaissances biologiques précieuses. Dès le début, nous avions l’impression que Progeria avait beaucoup à nous apprendre sur le processus de vieillissement normal. “
Les scientifiques ont traditionnellement étudié les télomères et la progérine séparément. Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur le point de savoir si cette nouvelle connexion peut conduire à un traitement curatif pour les enfants atteints de Progeria ou pourrait être appliquée à une prolongation de la durée de vie, cette étude apporte une preuve supplémentaire que la progérine, la protéine toxique découverte lors de la découverte de la mutation génique dans Progeria , joue un rôle dans le processus de vieillissement normal.
*La progérine et le télomère dysfonctionnels collaborent pour déclencher la sénescence cellulaire dans les fibroblastes humains normaux, Cao et al. J Clin Invest doi: 10.1172 / JCI43578.
Cliquez ici pour le texte intégral du communiqué de presse des NIH.
Mai 2011: découverte de la cause du syndrome progéroïde, permettant de mieux comprendre le lien entre la progéria et le vieillissement
Une équipe de recherche dirigée par un chercheur de Progeria Dr. Carlos López-Otín de l'Université d'Oviedo en Espagne ont rencontré deux familles dont les enfants ont une maladie du vieillissement accéléré inconnue jusque-là similaire à Progeria. Les enfants ne présentaient aucun défaut dans les gènes qui avaient été précédemment liés aux maladies progéroïdes, mais en étudiant les parties «codantes» de leurs génomes, l'équipe a découvert un défaut dans un gène appelé BANF1. Les membres de la famille atteints de la maladie progéroïde avaient une très faible quantité de la protéine produite par BANF1 et, comme les personnes atteintes de Progeria, les enveloppes nucléaires de leurs cellules étaient nettement anormales. Les anomalies ont disparu dans les expériences de culture cellulaire lorsque le gène défectueux a été remplacé par la version correcte. Les résultats ont été publiés dans le American Journal of Human Genetics en mai 2011.
BANF1 vient maintenant de rejoindre le groupe de gènes connus qui semblent influencer certaines formes de vieillissement prématuré - et qui pourraient également affecter le vieillissement normal.
Ces dernières années, les scientifiques ont pu mieux comprendre le vieillissement normal au niveau moléculaire, notamment grâce à des études sur des syndromes de vieillissement prématuré comme celui-ci, ainsi que sur Progeria, qui «provoquent le développement précoce de caractéristiques normalement associées à un âge avancé, ”A déclaré López-Otín. Il a ajouté que son étude "souligne l'importance de la couche nucléaire pour le vieillissement humain et démontre l'utilité des nouvelles méthodes de séquençage du génome pour identifier la cause génétique de maladies rares et dévastatrices, qui ont toujours fait l'objet d'une attention limitée".
Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. «Le séquençage et l'analyse fonctionnelle de l'exome identifient la mutation BANF1 comme étant la cause d'un syndrome progéroïde héréditaire». Journal américain de génétique humaine, mai 5, 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010
August 2010: Le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 améliore les symptômes et prolonge la vie des souris progéroïdes
Le août 26, 2010, Artériosclérose, thrombose et biologie vasculaire Les résultats d’une étude comparant Progeria et le vieillissement cardiovasculaire typique, intitulée «Pathologie cardiovasculaire dans le progrès de Hutchinson-Gilford: corrélation avec la pathologie vasculaire du vieillissement», ont été publiés électroniquement avant la publication. L'étude a révélé que la progérine, la protéine anormale à l'origine de la progéria, est également présente dans le système vasculaire de la population en général et augmente avec l'âge, ce qui ajoute à l'hypothèse de plus en plus marquée entre le vieillissement normal et le vieillissement de la progéria.
Les chercheurs ont examiné les autopsies cardiovasculaires et la distribution de progérine chez les patients atteints de Progeria ainsi que dans un groupe sans Progeria âgé entre un mois et 97, et ont découvert que la progérine augmentait en moyenne de 3.3 pour cent par an dans les artères coronaires.
«Nous avons constaté des similitudes entre de nombreux aspects des maladies cardiovasculaires à la fois dans Progeria et dans l’athérosclérose qui touche des millions de personnes dans le monde», a déclaré le Dr Leslie Gordon, auteur principal de l’étude et directeur médical de la Fondation de recherche Progeria. «En examinant l'une des maladies les plus rares au monde, nous obtenons des informations cruciales sur une maladie qui touche des millions de personnes dans le monde. Les recherches en cours peuvent avoir un impact significatif sur notre compréhension des maladies cardiaques et du vieillissement. "
Cette étude soutient la possibilité que la progérine contribue au risque d’athérosclérose dans la population générale et mérite d’être examinée en tant que nouveau trait potentiel permettant de prédire le risque de maladie cardiaque.
Olive M, Harten I, Mitchell R, Bières J, K Djabali, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
«Pathologie cardiovasculaire dans le progeria de Hutchinson-Gilford: corrélation avec la pathologie vasculaire du vieillissement». Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Nov; 30 (11): 2301-9; Epub 2010 Aug 26.
Mai 2010: Les études d'Oxford montrent comment la recherche sur la progéria peut approfondir notre compréhension du vieillissement normal
Cette situation est très similaire à celle de Progeria. Là, la prélamine A (appelée progérine) conserve le groupe farnésyle. En effet, la première étape à l'origine de la maladie est l'échec de l'élimination du groupe farnésyle. Cet échec se produit parce que la mutation Progeria entraîne la suppression de la partie de la prélamine A nécessaire pour que FACE 1 se lie et supprime le groupe farnésyle. Ainsi, la cause des défauts de vieillissement et Progeria sont les mêmes: FACE1 ne peut pas faire son travail.
On sait depuis quelques années que les inhibiteurs de la farnésyl transférase (FTI) inhibent (et peuvent inverser) la présence de marqueurs nucléaires de la maladie dans les cellules Progeria. Maintenant, Shanahan et al ont découvert que les FTI inhibent l'apparition de marqueurs nucléaires similaires dans les cellules d'individus normaux âgés. Les FTI sont actuellement utilisés dans les essais cliniques Progeria et Shanahan et al notent que ces essais cliniques «éclaireront davantage le potentiel thérapeutique de ces médicaments dans le traitement du vieillissement».
Les études décrites dans cet article sont le meilleur exemple à ce jour de la façon dont les études sur Progeria approfondissent notre compréhension du vieillissement normal.
Ragnauth CD, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al, «La prélamine A agit pour accélérer la sénescence des cellules musculaires lisses et est un nouveau biomarqueur du vieillissement vasculaire humain.» Diffusion: 25 mai 2010, p. 2200-2210.
Avril 2010: Autre preuve que, chez Progeria, la présence d’un groupe farnésyle dans la molécule de progérine est responsable des symptômes de la maladie.
Davies et ses collègues ont préparé un nouveau modèle de souris dont la prélamine A, contrairement à la prélamine A, n'est pas farnésylée, mais conserve la séquence d'acides aminés 15 normalement clivée dans le chemin de synthèse de la lamine A. Cette souris ne présente pas de symptômes progéroïdes, ce qui indique: que dans RD, ainsi que dans Progeria, la présence du groupe farnésyle, et non un changement de séquence d'acides aminés, est responsable des symptômes de la maladie.
DaviesBS, Barnes RH 2nd, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, jeune SG, Fong LG,
"Une accumulation de prélamine A non ferrésylée provoque une cardiomyopathie mais pas une progeria", Hum Mol Genet. 2010 Apr 26. [Epub ahead of print]
Février 2010: Davantage de preuves Les FTI apportent des effets bénéfiques grâce à la farnésylation de la progérine
Les auteurs ont évalué la possibilité que l'améliation de la maladie progéroïde par un inhibiteur de la farnésyl-transférase (FTI) dans un modèle murin de Progeria soit due à l'effet du médicament sur la farnésylation de protéine (s) autre (s) que la progérine. Ils ont construit une souris qui fabriquait de la progérine non carboxylée, mais pas de la progérine farnésylée. Cette souris a également développé des phénotypes de maladie de type progeria, mais FTI ne les a pas améliorés. Ce résultat indique que le médicament n’agit pas en inhibant des protéines autres que la progérine; il doit agir sur la farnésylation de la progérine, étape biochimique non présente dans le modèle testé.
Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, jeune SG, Fong LG. "Évaluation de l'efficacité des inhibiteurs de la protéine farnésyl-transférase dans des modèles murins de progeria."
J Lipid Res. 2010 février; 51 (2): 400-5. Epub 2009 Oct 26.
Octobre 2009: les arts à la rencontre des sciences dans l'histoire de Benjamin Button
Maloney WJ, «Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: sa présentation dans la nouvelle de F. Scott Fitzgerald" Le cas curieux de Benjamin Button "et ses manifestations orales."
J. Dent. Res 2009 Oct 88 (10): 873-6
Mai 2009: Cet article innove en ce qui concerne l’effet du HGPS sur les fonctions cellulaires.
Il a déjà été démontré que le HGPS affecte de nombreuses fonctions cellulaires fondamentales, notamment la réplication, l’expression génique et la réparation de l’ADN. Busch et ses collègues ont ajouté à cette liste le transport de protéines du cytoplasme dans le noyau. Toutes les protéines sont synthétisées dans le cytoplasme et celles qui se trouvent dans le noyau doivent traverser la membrane nucléaire. Le transport s'effectue par des canaux dans la membrane nucléaire appelés «pores nucléaires». De nombreuses protéines sont trop volumineuses pour être simplement diffusées à travers les pores nucléaires, mais sont «introduites» à travers ceux-ci par des protéines spéciales qui ont évolué dans ce but. Dans cet article, il a été constaté que les cellules qui expriment le gène mutant responsable du HGPS réduisaient le transport des protéines dans les noyaux par une mesure directe.
Busch A, Kiel T, WM Heupel, Wehnert M, Huebner S., «L'importation de protéines nucléaires est réduite dans les cellules exprimant des mutants de la lamine A responsables de l'enveloppe nucléaire." Exp Cell Res. 2009 mai 11.
Avril 2009: Établir un lien entre le progeria et le vieillissement normal: nouvelles idées
→ Structure et organisation: architecture nucléaire et intégrité du génome
→ dommages à l'ADN et réparation qui a mal tourné
→ Suppresseurs de tumeurs anciennes et au-delà de la réparation et sénescence cellulaire, et
→ Régénération et renouvellement: biologie des cellules souches. Régénération et renouvellement: biologie des cellules souches.
L'article met en évidence la manière dont les progrès récents dans l'étude des maladies progéroïdes permettent de mieux comprendre les fonctions cellulaires de base ainsi que le vieillissement.
Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, «Du plus rare au plus commun: informations tirées des syndromes progéroïdes du cancer de la peau et du vieillissement.» Journal of Investigative Dermatology (2009 Apr 23), 1-11
Avril 2009: Les lauréats des précédents projets de recherche sur le PRF conçoivent une nouvelle méthode pour étudier la progérine dans les cellules
Des expériences antérieures avec des cellules de fibroblastes de patients atteints de Progeria ont montré que les dommages causés par la mutation résultaient initialement de l'action de la forme modifiée de la Lamin A, appelée progérine. Mais l'interprétation de ces expériences peut être difficile en culture pour un nombre de générations variable. Fong et. Al. ont mis en place un système expérimental dans lequel la quantité de Progerin dans Type sauvage les cellules peuvent être augmentées ou diminuées. Cette méthode permettra aux chercheurs de distinguer les effets directs de la progérine des effets secondaires, faisant ainsi progresser l'étude des mécanismes cellulaires menant à la physiopathologie des cellules de la progéria.
Activation de la synthèse de la progérine, la prélamine A mutante dans le syndrome de Hutchinson-Gilford, avec des oligonucléotides antisens. (Article PubMed) Fong LG, Vickers TA, EA Farber, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, «Activer la synthèse de progérine, la prélamine A mutante dans le syndrome de Hickinson-Gilford, avec oligonucléotides antisens. " Hum Mol Genet. 2009 Apr 17.
Drs. Fong and Young ont déjà été financés avec des subventions de la Fondation de recherche Progeria.
Janvier 2009: Quantification de l’expression du gène de la progéria dans les cellules normales et les cellules de la progéria par une nouvelle technique puissante.
Une équipe suédoise découvre une accumulation d'ARN de progérine dans des cellules normales à mesure qu'elles vieillissent
La progérine est la protéine anormale à l'origine de Progeria. Ces dernières années, plusieurs groupes de recherche ont découvert que les cellules normales produisent également de la progérine, mais beaucoup moins que les cellules d'un enfant atteint de Progeria. De plus, la quantité de protéine progérine dans les cellules normales augmente avec l'âge au laboratoire. Ces résultats ont établi un lien direct au niveau cellulaire entre Progeria et le vieillissement normal.
La Dre Maria Eriksson, auteure de la découverte de gènes pour Progeria dans 2003, a maintenant inventé une nouvelle technique puissante permettant de mesurer quantitativement l’expression du gène de Progeria. Le laboratoire du Dr Eriksson à l'Institut Karolinska en Suède a utilisé cette technique pour mesurer la quantité d'ARN de progérine dans les cellules normales et les cellules de Progeria. L'ARN est la molécule de référence dans nos cellules pour la fabrication de protéines. Le groupe suédois a constaté que les cellules normales et les cellules Progeria produisent de plus en plus d'ARN progérine avec l'âge. Le résultat d'Eriksson montre que le signal d'ARN servant à fabriquer la progérine se développe rapidement dans les cellules des enfants atteints de Progeria et se développe lentement tout au long de notre vie.
Ces nouvelles découvertes renforcent notre compréhension du lien entre vieillissement normal et Progeria. En outre, la nouvelle technique devrait être largement utilisée dans les expériences portant sur le mécanisme d'action de la progérine.
Rodriguez S, Coppedè F, Sagelius H et Erikson M. «Augmentation de l'expression du transcript lamelle A du syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford au cours du vieillissement cellulaire». Journal européen de génétique humaine (2009), 1-10.
Août et octobre 2008: Progeria est-il réversible? Deux publications récentes montrent que les IMOA et la thérapie génique peuvent faire exactement cela!
Deux études distinctes montrent que Progeria est réversible dans le système cardiovasculaire et la peau des modèles murins. Les expériences étaient significatives en ne traitant pas les souris jusqu'à ce qu'elles aient exprimé des symptômes de Progeria, alors que la plupart des études précédentes ont commencé le traitement avant que Progeria ne soit apparente. La production de progérine (la protéine dommageable fabriquée à partir du gène Progeria) a été inhibée soit par un traitement avec un inhibiteur de la farnésyl transférase (FTI) soit en désactivant le gène. Dans les deux cas, les souris sont revenues à des conditions normales ou presque normales. Ces observations fournissent des preuves encourageantes pour l'essai clinique actuel des FTI pour Progeria.
Dans l’étonnante série de progrès réalisés avec le médicament FTI - actuellement utilisé dans le Premier essai clinique du médicament Progeria - L'équipe de recherche du Dr Francis Collins au National Institutes of Health * a constaté que l'IMOA prévenait et même inversait l'effet le plus dévastateur de Progeria chez la souris: les maladies cardiovasculaires. * «Nous avons été étonnés que [le médicament] fonctionne si bien», dit Francis Collins, généticien et ancien directeur du National Human Genome Research Institute, auteur principal de l'équipe de recherche qui a identifié la mutation du gène Progeria en 2003. «Non seulement ce médicament a empêché ces souris de développer une maladie cardiovasculaire, mais il a inversé les dommages. chez les souris qui avaient déjà la maladie.
Les souris Progeria développent une maladie cardiaque qui ressemble à celle des enfants atteints de Progeria. Les auteurs ont constaté que l'IMOA était à la fois capable de prévenir le développement d'une maladie cardiaque lorsque les souris étaient traitées depuis le sevrage et inversement partielle de la maladie établie lorsque les souris étaient traitées à partir de l'âge de 9, mois. «L’un des éléments les plus frappants de mon point de vue était la capacité à inverser la maladie», a déclaré Collins, ce qui est essentiel étant donné que Progeria n’est généralement pas diagnostiqué à la naissance, mais uniquement lorsque les enfants commencent à montrer des symptômes, alors qu’une partie des dommages a déjà été causée. terminé.
"Si ces médicaments ont des effets similaires chez les enfants, cela pourrait constituer une avancée majeure dans le traitement de cette maladie dévastatrice", a déclaré le Dr Nabel du NHLBI, co-auteur de l'étude. "En outre, ces résultats ont mis en lumière le rôle potentiel des médicaments de l'IMOA dans le traitement d'autres formes de coronaropathie."
Voir l'article en Scientific American, “Nouvel espoir pour la progéria: un médicament contre le vieillissement rare”, à https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease et le communiqué de presse des NIH à https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm
* Capell, et. Al, "Un inhibiteur de la farnésyl-transférase empêche l'apparition et la progression tardive d'une maladie cardiovasculaire dans un modèle de souris Progeria." Actes de l'Académie nationale des sciences, Vol. 105, non. 41, 15902-15907 (oct. 14, 2008)
Dans une deuxième étude publiée en ligne dans le Journal of Medical Genetics **, l'équipe de recherche du Dr Maria Eriksson au Karolinska Institutet en Suède a créé un autre modèle murin de Progeria présentant des anomalies de la peau et des dents. Les souris sont génétiquement modifiées pour que la mutation Progeria puisse être interrompue à tout moment. Une fois la maladie apparente, le gène de Progeria a été désactivé. Après 13 semaines, la peau était presque impossible à distinguer de la peau normale. Cette étude montre que dans ces tissus l'expression de la mutation Progeria ne cause pas de dommages irréversibles et que l'inversion de la maladie est possible, ce qui promet un traitement pour Progeria.
** Eriksson, et. al., "Phénotype réversible dans un modèle murin du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria." J. Med. Genet. publié en ligne 15 Aug 2008; doi: 10.1136 / jmg.2008.060772
Pour acheter cet article, allez à: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1
Plus de preuves du lien entre le progeria et le vieillissement normal et les maladies cardiaques
Ces études passionnantes menées par Capell et Eriksson montrent qu’au-delà de Progeria, ces résultats pourraient bénéficier à tous les patients atteints de maladie cardiovasculaire. Les chercheurs ont découvert que la protéine toxique responsable de Progeria est effectivement produite à de faibles niveaux chez tous les êtres humains, pouvant s'accumuler avec l'âge. Ainsi, en étudiant ces enfants rares, nous pouvons approfondir notre compréhension d’un mécanisme majeur du vieillissement humain et, peut-être, trouver de nouveaux moyens de ralentir le processus.
Spring 2007: Points saillants de l'atelier scientifique de la 2007 Progeria Research Foundation: Progrès en science translationnelle
2006: Progeria 101 / FAQ
2004: La mutation génique provoque des modifications progressives de la structure cellulaire chez les enfants atteints de progeria La mutation génique provoque des modifications progressives de la structure cellulaire chez les enfants atteints de Progeria
2003: l'identification du gène donne de l'espoir aux enfants atteints de progéria
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