Subsidies gefinancierd

Maart 2023: naar Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, Spanje. "Progeria en vasculaire verkalking: dieet en behandelingen."

Een belangrijk onderzoeksgebied in het laboratorium van Dr. Villa-Bellosta is de overmatige verkalking van het cardiovasculaire systeem, inclusief de aorta, kransslagader en aortakleppen, die grotendeels bepalend zijn voor de vroege sterfte bij kinderen met HGPS. Het moleculaire mechanisme van de vasculaire calcificatie bij HGPS is eerder geanalyseerd in LmnaG609G/+ knock-in muizen, die een ernstig tekort vertonen aan extracellulair pyrofosfaat, een belangrijke endogene remmer van calcificatie. In dit project willen we de moleculaire mechanismen bepalen die vasculaire calcificatie en levensduur bij HGPS bevorderen of verminderen, met de nadruk op het belang van specifieke voedingsstoffen die dagelijks worden geconsumeerd. Bovendien zijn we van plan om de werkzaamheid te analyseren van twee nieuwe potentiële therapeutische benaderingen (die de homeostase van pyrofosfaat herstellen) die de kwaliteit van leven en de levensduur van HGPS-muizen en kinderen zouden kunnen verbeteren. We zijn van plan om LmnaG609G/+ knock-in muizen en vasculaire gladde spiercellen van de aorta te gebruiken om het effect van deze voedingsstoffen/behandelingen op de vasculaire calcificatie en levensduur in vivo te analyseren, zowel alleen als in combinatie met FTI-lonafarnib.

November 2022: aan Silvia Ortega Gutierrez, Complutense Universiteit, Madrid, Spanje
"Verlaging van progerineniveaus door kleine moleculen als een nieuwe benadering voor de behandeling van progeria"

Recent bewijs suggereert dat de belangrijkste factor in de fatale afloop van het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS of progeria) de accumulatie is van progerine, de gemuteerde vorm van lamin A die progeria veroorzaakt. Genetische benaderingen gericht op het verlagen van de niveaus van progerine, hetzij door interactie met het RNA ervan, hetzij door gencorrectie uit te voeren, leiden tot significante verbeteringen in het fenotype van de ziekte. In dit project richten we ons op de directe reductie van progerine door het ontwerpen en synthetiseren van kleine moleculen genaamd proteolysis-targeting chimaera's (PROTAC's). Deze klasse van verbindingen, ontwikkeld voor andere ziekten, voornamelijk in de afgelopen tien jaar, is in staat om specifiek een eiwit te binden en het te labelen voor proteosomale afbraak, waardoor de niveaus ervan worden verlaagd. Beginnend met een hit die eerder in ons laboratorium is geïdentificeerd, zullen we een medicinaal-chemieprogramma uitvoeren dat gericht is op het verkrijgen van verbeterde verbindingen in termen van biologische activiteit en farmacokinetische parameters. De optimale verbinding(en) zullen worden beoordeeld op werkzaamheid in een in vivo model van progeria.

Oktober 2022: aan Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Parijs, Frankrijk
"Het ontrafelen van versnelde darmveroudering in HGPS-fysiopathologie: een integrale benadering"

Het laboratorium van Dr. Arbibe toonde onlangs aan dat chronische ontstekingen ingrijpend veranderenkwaliteitscontrole van pre-mRNA splicing in de darm, een van de gevolgen is de productie van het progerine-eiwit. In dit project zal ze de impact van progerinetoxiciteit op het darmepitheel onderzoeken, monitoring van effecten op stamcelvernieuwing en integriteit van de mucosale barrière. Ze zal zich ook richten op het identificeren van pro-verouderende omgevingsfactoren die RNA-splitsing in HGPS beïnvloeden door een reporter-muismodel te implementeren dat het mogelijk maakt in vivo het volgen van de progerine-specifieke splitsingsgebeurtenis. Over het algemeen zal dit project de gevolgen van progeria-ziekte op de integriteit van de darmen aanpakken, terwijl het de wetenschappelijke gemeenschap ook nieuwe middelen zal bieden voor het onderzoeken van weefsel- en celspecifieke oorzaken van versnelde veroudering bij HGPS.

Januari 2022: aan Dr. Karima Djabali, PhD, Technische Universiteit van München, München, Duitsland: "Behandeling van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom met twee door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen gecombineerd - lonafarnib en Baricitinib, specifieke remmers van respectievelijk farnesyltransferase en JAK1/2-kinase.”

Het project van dr. Djabali gaat in een muismodel van HGPS testen of de behandeling met de combinatie van lonafarnib en baricitinib, een ontstekingsremmend medicijn, zal de ontwikkeling van de typische HGPS-pathologieën vertragen, namelijk vaatziekten, huidatrofie, alopecia en lipodystrofie. Haar eerdere bevindingen verbinden de JAK-STAT-route met ontstekings- en cellulaire ziektekenmerken van HGPS. HGPS cellulaire blootstelling aan baricitinib verbeterde de celgroei en mitochondriale functie, verminderde pro-inflammatoire factoren, verlaagde progerinespiegels en verbeterde adipogenese. Bovendien verbeterde de toediening van baricitinib met lonafarnib sommige cellulaire fenotypes boven alleen lonafarnib.

Juli 2021: naar Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milaan, Italië.
"Monitoring van de genoomstructuur en het herstel van de functie na farmacologische behandelingen bij het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom" 

Dr. Lanzuolo is een expert op het gebied van DNA 3D-structuur. Haar groep meldde onlangs dat de celspecifieke driedimensionale structuur van het genoom wordt vastgehouden door de juiste assemblage van nucleaire lamina en snel verloren gaat in de pathogenese van progeria. In dit project zal ze geavanceerde technologieën gebruiken op een progerisch muismodel om specifiek de moleculaire mechanismen aan te pakken die plaatsvinden tijdens de vroege fasen van de ziekte die het begin van de pathologie mogelijk maken of versnellen. Verder zal ze functioneel genoomherstel analyseren bij farmacologische behandelingen.

Juli 2021: aan Mario Cordero, Instituut voor Biomedisch Onderzoek en Innovatie van Cadiz (INIBICA), Cadiz, Spanje.
"Inflammasoomremming en polypill-strategie bij de behandeling van HGPS"

Dr. Cordero's project zal de moleculaire implicaties van het NLRP3-inflammasoomcomplex in de pathofysiologie van Progeria onderzoeken en de effecten onderzoeken van een specifieke remmer van NLRP3-inflammasoom met lonafarnib. Zijn eerdere bevindingen tonen een mogelijke rol van NLRP3 en een mogelijk effect van de remming ervan op de overleving van een Progeria-muismodel. Hij zal nu de behandeling met één geneesmiddel lonafarnib vergelijken met een specifieke remmer van NLRP3 en een combinatiebehandeling van beide om te bepalen welke het meest effectief is. De resultaten van dit project zullen hopelijk helpen om een ​​klinische proef in Progeria te versnellen met behulp van twee verbindingen die zijn getest in menselijke fase 2a-onderzoeken met een goed effect en verdraagbaarheid.

Juli 2020: (startdatum augustus 2020) aan Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, "Verbetering van chromosomale stabiliteit met kleine moleculen als senotherapeutische strategie voor HGPS"

Dr. Logarinho's project heeft tot doel de effecten te onderzoeken van een klein-molecuul-agonist van de microtubulus (MT) -depolymeriserende kinesine-13 Kif2C / MCAK (UMK57), om HGPS cellulaire en fysiologische kenmerken tegen te gaan. Haar eerdere bevindingen beoordelen Kif2C als een hoofdrolspeler in zowel genomische als chromosomale instabiliteit, die oorzakelijk verband houden en ook worden vastgesteld als primaire oorzaken van progeroïde syndromen. Het stabiliseren van Progeria-chromosomen op cellulair niveau heeft tot doel de ziekte door het hele lichaam te verbeteren.

Januari 2020: aan Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanje. “Generatie van transgene Lamin C-Stop (LCS) en CAG-Cre Yucatan minivarkens om HGPS Yucatan minivarkens te fokken voor preklinische proeven”

Een belangrijk onderzoeksgebied in het laboratorium van Dr. Andrés is gericht op het genereren van nieuwe diermodellen van Progeria. Grote diermodellen recapiteren de belangrijkste kenmerken van ziekten bij de mens veel beter dan muismodellen, waardoor we hart- en vaatziekten kunnen onderzoeken en therapieën kunnen testen. Het model van Dr. Andrés zal een verbetering zijn ten opzichte van een nieuw minivarkensmodel van Progeria dat eerder werd gefinancierd door PRF. 

Januari 2020: aan Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit van Bologna, Italië. "Verbetering van de kwaliteit van leven in Progeria: een eerste proef in het muriene LmnaG609G / G609G-model"

Dr. Lattanzi gaat in op de kwaliteit van leven in Progeria, die verband houdt met een chronische inflammatoire toestand. Het normaliseren van de inflammatoire toestand kan patiënten helpen bij het ondergaan van farmacologische behandelingen; als hun gezondheidstoestand verbetert, kunnen ze een betere werkzaamheid bereiken en de levensduur verlengen. Dr. Lattanzi zal strategieën testen om chronische ontstekingen te verminderen in een Progeria-muismodel, met als doel de resultaten over te dragen aan patiënten.

Januari 2020: aan Dr. Bum-Joon Park, PhD, Pusan ​​National University, Republiek Korea. “Effect van progerinine (SLC-D011) en lonafarnib op HGPS: een combinatie in Vitro en in Vivo”

Dr. Park heeft een medicijn ontwikkeld genaamd progerinine dat progerine remt en de ziekte remt in progeria-cellen bij muizen. Dr. Park zal nu de synergetische effecten van progerinine met lonafarnib onderzoeken. Hij zal een enkele medicamenteuze behandeling (lonafarnib) en een combinatiebehandeling (progerinine en lonafarnib) vergelijken om te bepalen welke het meest effectief is. Als de medicijncombinatie een lage toxiciteit heeft, zou een gecombineerde klinische studie van progerinine en lonafarnib aan de horizon kunnen komen!

Januari 2020: Aan David R. Liu, PhD, Richard Merkin Professor en directeur van het Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, directeur van het Chemical Biology and Therapeutic Sciences Program, Core Institute Member en vice-voorzitter van de faculteit, Broad Institute, Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Thomas Dudley Cabot hoogleraar natuurwetenschappen, en hoogleraar scheikunde en chemische biologie, Harvard University "Base editing behandelingen voor HGPS".

Het laboratorium van Dr. Liu zal testen en valideren van nieuwe varianten van de basiseditor om het pathogene G608G-allel terug te corrigeren naar wildtype LMNA, ontwikkeling en productie van virussen om deze editor en het juiste gids-RNA af te leveren in cellen van patiënten, ontwikkeling en productie van de virussen om deze editor en de juiste gids RNA in vivo te leveren, off-target DNA en off-target RNA-analyses, RNA- en eiwitanalyses van behandelde patiënt-afgeleide cellen, en ondersteuning voor aanvullende experimenten en analyses die nodig zijn

Oktober 2019: aan Dr. Stewart, een zeer ervaren onderzoeker op het gebied van Progeria-onderzoek. In het afgelopen decennium heeft zijn onderzoek zich gericht op laminopathieën, een heterogene verzameling ziekten die allemaal voortkomen uit mutaties in het LaminA-gen die veroudering, cardiovasculaire functie en spierdystrofie beïnvloeden. Hij en zijn collega's hebben aangetoond dat het verwijderen van een eiwit genaamd SUN1 het gewichtsverlies omkeert en de overleving verhoogt bij progeria-achtige muizen. Op basis van deze bevinding zal hij nu medicijnen screenen en duizenden chemicaliën onderzoeken op stoffen die SUN1 kunnen verstoren en mogelijk kunnen dienen als nieuwe medicijnen om kinderen met Progeria te behandelen.  

Dr. Finkel probeert te begrijpen waarom HGPS een segmentale progeria is, namelijk waarom het bepaalde weefsels meer lijkt te beïnvloeden dan andere weefsels. Hij is vooral geïnteresseerd in waarom problemen met bloedvaten optreden. Er wordt aangenomen dat deze segmentale aard van de ziekte kan zijn omdat de cel die helpt bij het vormen van bloedvaten, de vasculaire gladde spiercel, mogelijk iets anders reageert op progerine-expressie dan andere celtypen. Dit verschil heeft te maken met een ander eiwit genaamd p62, dat betrokken is bij het cellulaire proces van autofagie. Hij is van mening dat p62 zich in gladde spiercellen anders gedraagt ​​dan andere cellen (in gladde spiercellen lijkt het zich te lokaliseren in de celkern) en dat deze verschillen mogelijk verklaren waarom de bloedvaten zoveel problemen hebben met HGPS. Hij is ook van mening dat medicijnen kunnen worden ontwikkeld die p62 beïnvloeden en dat deze medicijnen nuttig kunnen zijn voor de behandeling van HGPS-patiënten.

Toren Finkel is directeur van het Aging Institute van de University of Pittsburgh / UPMC en de G. Nicholas Beckwith III en Dorothy B. Beckwith Chair in Translational Medicine aan de University of Pittsburgh Department of Medicine. Hij behaalde zijn bachelordiploma in de natuurkunde en zijn MD- en PhD-diploma aan de Harvard Medical School in 1986. Na een residentie in interne geneeskunde aan het Massachusetts General Hospital, voltooide hij een fellowship in Cardiology aan de Johns Hopkins Medical School. In 1992 kwam hij naar de NIH als onderzoeker binnen het Intramural Research Program van het National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Tijdens zijn tijd bij de NIH bekleedde hij verschillende functies, waaronder Chief of the Cardiology Branch en Chief of the Centre for Molecular Medicine binnen de NHLBI. Hij is lid van de American Society for Clinical Research (ASCR), de Association of American Physicians (AAP) en een fellow van de American Association for the Advancement of Science (AAAS). Hij is lid van verschillende redacties, waaronder momenteel lid van de Board of Reviewing Editors for Wetenschap. Hoewel NIH Intramural Funds zijn werk voornamelijk heeft ondersteund, heeft zijn laboratorium ondersteuning gekregen als Senior Scholar van de Ellison Medical Foundation en door de Leducq Foundation, waar hij momenteel dient als de Amerikaanse coördinator voor een transatlantisch netwerk dat cardiale regeneratie bestudeert. Zijn huidige onderzoeksinteresses omvatten de rol van autofagie, reactieve zuurstofsoorten en mitochondriale functie bij veroudering en ouderdomsziekten.

Cardiovasculaire veranderingen zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij Progeria-patiënten. Het laboratorium van Dr. Izpisua Belmonte heeft aangetoond dat cellulaire herprogrammering cellen uit Progeria kan verjongen. Zijn laboratorium gebruikt nu cellulaire herprogrammering om verouderende fenotypes in muismodellen van Progeria te verbeteren met speciale aandacht voor het cardiovasculaire systeem. Deze ontdekkingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor Progeria-patiënten.

Dr. Izpisua Belmonte's onderzoeksgebied is gericht op het begrijpen van stamcelbiologie, orgaan- en weefselontwikkeling en regeneratie. Hij heeft meer dan 350 artikelen gepubliceerd in spraakmakende, internationaal erkende, peer-reviewed tijdschriften en hoofdstukken in boeken. Hij heeft verschillende opmerkelijke onderscheidingen en onderscheidingen ontvangen, waaronder de William Clinton Presidential Award, de Pew Scholar Award, de National Science Foundation Creativity Award, de American Heart Association Established Investigator Award en de Roger Guillemin Nobel Chair voor zijn inspanningen op deze gebieden. Door de jaren heen heeft zijn werk bijgedragen aan het blootleggen van de rol van sommige homeobox-genen tijdens het vormen en specificeren van organen en weefsels, evenals aan de identificatie van de moleculaire mechanismen die bepalen hoe de verschillende celtypecursoren van interne organen ruimtelijk georganiseerd zijn langs de embryonale linkerkant rechter as. Zijn werk draagt ​​bij om ons een kijkje te geven in de moleculaire basis die betrokken is bij orgaanregeneratie bij hogere gewervelde dieren, de differentiatie van menselijke stamcellen in verschillende weefsels, evenals veroudering en aan veroudering gerelateerde ziekten. Het uiteindelijke doel van zijn onderzoek is de ontwikkeling van nieuwe moleculen en specifieke gen- en celgebaseerde behandelingen om ziekten te genezen die de mensheid treffen.

December 2016 (startdatum februari 1, 2017): Aan Ricardo Villa-Bellosta, PhD, teamleider, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanje). "Therapeutische strategieën om de normale pyrofosfaathomeostase bij HGPS te herstellen."

Zoals HGPS-patiënten, Lmna^{G609G / +} muizen vertonen overmatige vasculaire verkalking als gevolg van verminderde capaciteit van het lichaam om extracellulair pyrofosfaat (PPi) te synthetiseren. Omdat een onbalans tussen afbraak en synthese van extracellulaire PPi ook kan leiden tot pathologische calcificatie van gewrichtskraakbeen en andere zachte weefsels, kan de systemische afname van circulerende PPi geassocieerd met progerine-expressie verschillende HGPS klinische manifestaties verklaren, waaronder vasculaire calcificatie, bot- en gewrichtsafwijkingen. Behandeling met exogene PPi verminderde vasculaire calcificatie maar verhoogde de levensduur van Lmna niet^{G609G / G609G} muizen. Het is te wijten aan de snelle hydrolyse van exogene PPi tot het basale serumniveau, die de werkingsduur van PPi verkorten om ectopische calcificatie in andere zachte weefsels zoals gewrichten te voorkomen. Herstel van de juiste PPi-homeostase in Lmna^{G609G / +}muizen die farmacologische remmers gebruiken van de enzymen die betrokken zijn bij het extracellulaire pyrofosfaatmetabolisme, kunnen zowel de kwaliteit van leven als de levensduur verbeteren.

Ricardo Villa-Bellosta behaalde zijn doctoraat in 2010 aan de Universiteit van Zaragoza (Spanje). Zijn doctoraatswerk was gericht op de rol van fosfaattransporteurs bij vasculaire calcificatie, nierfysiologie en toxicokinetiek van arseen. Voor zijn werk ontving hij verschillende prijzen, waaronder de buitengewone doctoraatsprijs, de Spaanse Royal Academy of Doctors Award en de Enrique Coris Research Award. Hij was een gastonderzoeker aan de Emory University School of Medicine in Atlanta (VS), waar hij het extracellulaire pyrofosfaat (ePPi) metabolisme in de aortawand bestudeerde. In 2012 trad hij toe tot het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spanje) als een postdoctoraal onderzoeker van Juan de la Cierva, waarbij hij zijn werk richtte op het ePPi-metabolisme zowel bij verkalking van atheroma plaque als bij vasculaire verkalking bij HGPS-muizen. In 2015 verhuisde hij naar het Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanje) om de fosfaat / pyrofosfaathomeostase bij hemodialysepatiënten te bestuderen als postdoctoraal onderzoeker van Sara Borrell. In september 2015 ontving hij een "I + D + I Young Researchers" fellowship als teamleider in de FIIS-FJD om de rol van het ePPi-metabolisme op vasculaire calcificatie bij chronische nieraandoeningen en diabetes te bestuderen.

De oorzakelijke mutatie van HGPS is van invloed op laminaat A. AKTIP, een eiwit dat we onlangs hebben gekenmerkt, is een factor die een interactie aangaat met laminaat, essentieel voor celoverleving, betrokken bij telomeer- en DNA-metabolisme. Vier belangrijke observaties koppelen dit nieuwe eiwit aan HGPS: i) AKTIP-stoornis recapituleert HGPS-eigenschappen in cellen; ii) AKTIP-stoornis recapituleert HGPS-kenmerken bij muizen; iii) AKTIP interageert met lamines, en iv) AKTIP is veranderd in van de patiënt afgeleide HGPS-cellen. In onze studies postuleren we de hypothese dat een AKTIP-complex fungeert als een ijkpunt voor uitdagende DNA-replicatieve gebeurtenissen. We verwachten dat in HGPS dit ijkpunt gecompromitteerd is, wat op zijn beurt kan bijdragen aan het HGPS-fenotype. We stellen voor om de AKTIP-functie uitgebreid in vitro en bij muizen te analyseren. We verwachten dat dit onderzoek via AKTIP nieuwe inzichten zal geven in het verband tussen progerine en telomeerdisfunctie, samen met informatie over de rol van DNA-replicatiestoornissen als een potentieel drijfmechanisme in progeria. Gezien het feit dat de kennis van de determinanten en drijfmechanismen van HGPS-etiologie nog niet volledig is verworven, zijn wij van mening dat studies naar nieuwe spelers die op elkaar reageren, zoals AKTIP, nuttig zullen zijn om de mechanistische basis van HGPS te ontleden en het pad te openen tot nieuwe therapeutische strategieën.

Isabella Saggio promoveerde in de genetica aan de Universiteit Sapienza (Rome, Italië). Ze werkte in het Merck Research Institute for Molecular Biology (Rome Italië) van 1991 tot 1994. Van 1994 tot 1997 was zij EU-postdoctoraal fellow bij IGR (Parijs Frankrijk). In 1998 keerde ze terug naar de Universiteit van Sapienza, eerst als onderzoeksassistent en vervolgens als universitair hoofddocent genetica en gentherapie. De belangrijkste onderzoeksinteresses van IS zijn gentherapie, samen met studies over telomeren en veroudering. IS is lid van het San Raffaele Science Park van 2003 tot 2011, maakt deel uit van CNR sinds 2003, sinds 2016 van het Italiaanse netwerk voor laminaminieën. IS is de vertegenwoordiger van Sapienza in het Interuniversity Biotechnology Network in Italië, coördineert internationale activiteiten bij Sapienza en richtte in 2016 een Master of Scientific Journalism op om de relaties tussen onderzoekers en publiek te verbeteren (www.mastersgp.it). IS-activiteiten worden beschreven op de site: www.saggiolab.com.

Ons doel is om nieuwe potentiële progeria-therapeutische middelen in vivo te testen. Dit zeer samenwerkingsproject is gebaseerd op de ontdekking in het laboratorium van Tom Misteli van verschillende kandidaat-therapeutische middelen, de ontwikkeling van een HGPS-diermodel in het laboratorium van Carlos Lopez-Otin en de expertise van Alicia Rodriguez-Folgueras in het testen van diverse verbindingen in een in vivo setting.

Tom Misteli is een NIH Distinguished Investigator en de directeur van het Center for Cancer Research van het National Cancer Institute, NIH. Hij is een internationaal gerenommeerde celbioloog die pionier was in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Het belang van zijn laboratorium is om de fundamentele principes van 3D-genoomorganisatie en -functie te ontdekken en deze kennis toe te passen bij de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij behaalde zijn PHD aan de Universiteit van Londen, VK en gaf post-doctorale training aan het Cold Spring Harbor Laboratory. Voor zijn werk ontving hij talloze prijzen, waaronder de Herman Beerman Award, de Wilhelm Bernhard Medaille, de gouden medaille van de Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor tal van nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redacties, waaronder Cell, Science en PLoS Biology.  Hij is de Hoofdredacteur van Huidige mening in celbiologie.

In dit project stellen we de ontwikkeling voor van nieuwe isoprenylcysteïne-carboxylmethyltransferase (ICMT) -remmers voor de behandeling van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS of progeria) op basis van een eerder in ons onderzoekslaboratorium geïdentificeerde hit. Deze hit (UCM-13239) remt ICMT op een significante manier, induceert mislocalisatie van progerine-eiwit in progeroid fibroblasten (LmnaG609G / G609G), verhoogt de levensvatbaarheid van deze cellen en bevordert pro-overleving signaalroutes in de behandelde cellen. Met behulp van deze verbinding als uitgangspunt, zal ons team een ​​medicinaal chemieprogramma uitvoeren (hit-to-lead en lead-optimalisatie) gericht op het verkrijgen van verbeterde verbindingen in termen van biologische activiteit en farmacokinetische parameters. De optimale verbinding (en) zullen worden beoordeeld op werkzaamheid in een in vivo model van progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez behaalde haar doctoraat aan de universiteit van Complutense, in Madrid, onder supervisie van prof. María Luz López-Rodríguez op het gebied van medicinale chemie. Daarna trad ze toe tot het laboratorium van prof. Ben Cravatt van het Scripps Research Institute (Californië, VS) om met een Fulbright Fellowship te werken op het gebied van chemische biologie en proteïne. Tussen 2008 en 2012 was ze Ramón y Cajal Scholar op de afdeling Organische Chemie van de Complutense Universiteit, waar ze werd gepromoveerd tot universitair hoofddocent in 2013. Dit is de functie die ze momenteel bekleedt.

De aandachtsgebieden van Dr. Ortega-Gutiérrez zijn medicinale chemie en chemische biologie en, met name, de velden van de endogene cannabinoïde- en lysofosfatidinezuursystemen, de validatie van nieuwe therapeutische doelen en de ontwikkeling van chemische sondes voor de studie van G-eiwit -gekoppelde receptoren. Haar werk is gepubliceerd in prestigieuze tijdschriften zoals Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie en het Journal of Medicinal Chemistry, en ook in patenten die zijn overgedragen aan de farmaceutische industrie. In 2011 en in 2016 ontving ze de 'Runner-up Prize for a Young Medicinal Chemist in Academia' van de Europese Federatie voor Medicinale Chemie en in 2012 de 'Young Researcher Award' van de Spaanse Royal Chemical Society.

Hutchinson-Gilford progeria syndroom (HGPS) is een zeldzame genetische ziekte, veroorzaakt door mutatie in de LMNA gen en gekenmerkt door ernstige symptomen die lijken op kenmerken van vroegtijdige veroudering, waaronder hart- en vaatziekten die leiden tot atherosclerose, hypertensie, harthypertrofie en overlijden door hartfalen. Eerdere studies bij patiënten en HGPS-muismodellen onthulden progressief verlies van gladde spiercellen in bloedvaten, maar de rol van endotheelcellen in de ontwikkeling van HGPS-gerelateerde hart- en vaatziekten is nog niet geanalyseerd, ondanks het feit dat een verminderde endotheelcelfunctie een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten bij normaal ouder worden. Om de moleculaire basis van de cardiovasculaire verouderingspathologie te bestuderen en om te onderzoeken hoe het verouderde vasculaire endotheel bijdraagt ​​aan HGPS, hebben we een nieuw muismodel ontwikkeld dat het HGPS-veroorzakende effect uitdrukt LMNA mutant genproduct selectief in het vasculaire endotheelcelsysteem. Onze voorlopige analyses van de muizen toonden een vertraagde groei, verhoogde fibrose in het hart, cardiale hypertrofie, verhoging van hypertrofiemarkers en voortijdige sterfte van gemuteerde muizen, lijkend op het HGPS cardiovasculaire fenotype. In dit project zullen we de moleculaire mechanismen onderzoeken, hoe de mutant LMNA genproduct beïnvloedt endotheelcellen in bloedvat en hoe dit de hartfunctie kan beïnvloeden. We zullen pro-atherogene componenten identificeren die in mutante endotheelcellen en -vaten worden uitgescheiden en testen hoe deze route andere weefsels en cellen kan beïnvloeden. Dit project zal ook potentiële biomarkers identificeren voor HGPS-gerelateerde hart- en vaatziekten in bloed. Ons project onderzoekt voor het eerst de rol van het vasculaire endotheel bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten bij HGPS en zal nieuwe (pro-atherogene) routes en componenten identificeren als potentiële doelen voor diagnose en therapie.

Roland Foisner is universitair hoogleraar biochemie aan de Medical University Vienna en adjunct-directeur bij de Max F. Perutz-laboratoria. Hij promoveerde (dr. Techn.) In de biotechnologie aan de Technische Universiteit Wenen, Oostenrijk, in 1984, was assistent en vervolgens universitair hoofddocent aan de Universiteit van Wenen en werd benoemd tot hoogleraar aan de afdeling Medische biochemie van de Medische Universiteit. Wenen in 2002. 1991 ‐ 1992 ontving hij een postdoctorale opleiding aan het Scripps Research Institute in La Jolla, Californië, VS.

Roland Foisner was de wetenschappelijke coördinator van EURO-Laminopathies, een Europees netwerkproject van klinische en basisonderzoekers, gericht op de analyse van moleculaire mechanismen van aan ziekten gelamineerde ziekten voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen. Hij is hoofdredacteur van het Journal Nucleus, is lid van de redactieraad van verschillende Cell Biology Journals, in de wetenschappelijke adviesraad van EU-projecten en in beoordelingspanels van verschillende internationale financieringsorganisaties. Hij was decaan van afgestudeerde studies in het PhD-programma van het International Vienna Biocenter tot 2007 en heeft in vele nationale en internationale scriptiecommissies gediend.

Onderzoek in het laboratorium van Roland Foisner richt zich op de dynamiek en functies van lamines en laminaatbindende eiwitten in nucleaire en chromatine-organisatie, in de regulatie van genexpressie en signalering, en in genetische ziekten variërend van spierdystrofieën tot vroegtijdige veroudering. Hij heeft tal van belangrijke peer-reviewed artikelen gepubliceerd, uitgenodigde recensies en hoofdstukken uit boeken, en heeft talloze uitgenodigde seminars gegeven op nationale en internationale bijeenkomsten.

Cardiovasculaire veranderingen zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij Progeria-patiënten. Het laboratorium van Dr. Belmonte heeft nieuwe modellen ontwikkeld voor de studie van Progeria op basis van het gebruik van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) gegenereerd door Progeria-patiënten. Zijn laboratorium gebruikt nu vasculaire cellen geproduceerd uit deze modellen voor de ontdekking van nieuwe medicijnen die cardiovasculaire veranderingen in menselijke en muismodellen van Progeria kunnen verbeteren. Deze ontdekkingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor Progeria-patiënten.

Dr. Juan Carlos Belmonte Izpisua is professor aan de Gene Expression Laboratories in The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, VS. Hij is de voormalige directeur en assisteerde bij de oprichting van het Centrum voor regeneratieve geneeskunde in Barcelona. Hij heeft een Ph.D. in Biochemie en Farmacologie van de Universiteit van Bologna, Italië en van de Universiteit van Valencia, Spanje. Hij is postdoctoraal lid van het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) van de Universiteit van Marburg, in Heidelberg, Duitsland en UCLA, VS.

Een recent onderzoek door anderen [Gabriel et al., 2015, Verouderende cel 14 (1): 78-91] toonden aan dat het isothiocyanaat sulforafaan (een fytochemische stof uit broccoli) de groeisnelheid van gekweekte cellen die afkomstig zijn van kinderen met Progeria, verhoogde, en het verhoogde een verscheidenheid aan biomarkers die met het syndroom verband houden. Ons werk met isothiocyanaten van eetbare planten suggereert dat sommige van deze meer dan honderd nauw verwante verbindingen bredere therapeutische vensters zouden moeten hebben (het bereik tussen effectieve en toxische concentratie), en misschien lagere effectieve concentraties dan sulforafaan. We zullen deze hypothese testen.

We hebben onlangs nieuwe chemicaliën gevonden die de interactie tussen progerine en Lamin A / C blokkeren door screening van chemische bibliotheken. In progerine-producerend muismodel (Lmna^{G609G / G609G}), onze chemische stof (JH4) kan de levensduur verlengen en verouderingsfenotypen verbeteren, waaronder gewichtstoename, spierkracht en orgelgrootte. Ondanks duidelijk effect van JH4 op Lmna^{wt / G609G}muizen, het kan slechts 4 weken van verlengen Lmna^{G609G / G609G} muizenlevensduur, wat aangeeft dat het JH4-effect momenteel niet voldoende is om als therapeutisch geneesmiddel voor het progeria-syndroom te worden toegepast. Bovendien moet het JH4-effect worden verbeterd. Hiervoor zullen we verschillende proeven uitvoeren ter verbetering van het JH4-effect. Eerst zullen we onze chemicaliën meer hydrofiele vorm aanpassen. In feite is JH4 erg hydrofoob, dat zou een van de redenen zijn dat we de dosering niet kunnen verhogen. In dit verband hebben we al een hydrofiele verbinding (JH010) verkregen, met een vergelijkbaar cellulair effect van JH4. Inderdaad, ons recente resultaat toonde aan dat een toename van JH4 (van 10 mg / kg tot 20 mg / kg) de levensduur zou kunnen verlengen van 16-week (met drager behandeld) tot 24-weken (eigenlijk waren muizen met 20 mg / kg geïnjecteerd nog steeds levend). Om deze chemische stof te verbeteren, hebben we JH010-derivaten gegenereerd en het biologische effect gecontroleerd. Ten tweede zullen we nanodeeltjes maken die JH010 effectiever aan het hele lichaam leveren. In feite is dit werk al begonnen. Via beide methoden zullen we verbeterde JH4-gerelateerde chemicaliën verkrijgen en deze testen Lmna^{G609G / G609G} muismodel (levensduur, histologische analyse, toxiciteit, farmacodynamiek en farmaco-kinetiek). Uit deze studies willen we de beste manier bieden om HGPS te behandelen in zowel muismodellen als HGPS-kinderen.

Dr. Park promoveerde in de kankerbiologie aan de Universiteit van Korea. Hij verrichtte zijn postdoctoraal onderzoek aan het Korea National Institute of Health (KNIH) en aan de Nationale Universiteit van Seoul. Sinds 2006 werkt hij aan de Pusan ​​National University. Nu is hij de voorzitter van de Afdeling Moleculaire Biologie. Zijn onderzoek richt zich op identificatie van het ziektespecifieke signaalnetwerk (kanker, HGPS, Werner syndroom) en het vinden van nieuwe chemicaliën die de ziektegerelateerde eiwit-eiwitinteractie voor kandidaat-geneesmiddelen kunnen blokkeren.

Bij kinderen met progeria verouderen de bloedvaten erg snel. Dit veroorzaakt een vaatziekte die leidt tot een hartaanval en beroerte. We willen een therapie ontwikkelen die de vaatveroudering bij deze kinderen ongedaan maakt. We hebben eerder aangetoond dat verouderde menselijke cellen kunnen worden verjongd door ze te behandelen met gemodificeerd bericht-RNA (mmRNA) dat codeert voor telomerase. Telomerase is een eiwit dat telomeren op chromosomen verlengt.

De telomeren zijn als de punt van een schoenveter; ze houden het chromosoom bij elkaar en telomeren zijn nodig voor het normaal functioneren van de chromosomen. Naarmate de cellen ouder worden, worden de telomeren korter en op een gegeven moment functioneert het chromosoom niet meer naar behoren. Op dit punt wordt de cel ouder en kan hij niet langer prolifereren. Telomeren zijn in wezen onze biologische klok. Bij kinderen met progeria worden de telomeren sneller korter. We zijn van plan onze therapie te testen op cellen van Progeria-kinderen om te zien of we de telomeren kunnen verlengen, het verouderingsproces kunnen omkeren en de vaatcellen kunnen verjongen. Als deze aanpak werkt, willen we de therapie ontwikkelen voor klinische proeven bij deze kinderen.

Dr. John P. Cooke volgde een opleiding cardiovasculaire geneeskunde en promoveerde in de fysiologie aan de Mayo Clinic. Hij werd aangenomen op de Harvard Medical School als universitair docent geneeskunde. In 1990 werd hij aangeworven aan Stanford University om het programma in vasculaire biologie en geneeskunde te leiden, en werd hij benoemd tot professor in de divisie Cardiovasculaire geneeskunde aan de Stanford University School of Medicine en Associate Director van het Stanford Cardiovascular Institute tot zijn werving bij Houston Methodist in 2013.

Dr. Cooke heeft meer dan 500 onderzoeksdocumenten, position papers, beoordelingen, boekhoofdstukken en patenten gepubliceerd op het gebied van vasculaire geneeskunde en biologie met meer dan 20,000 citaten; h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Hij is lid van nationale en internationale commissies die zich bezighouden met hart- en vaatziekten, waaronder de American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine en het National Heart, Lung and Blood Institute. Hij heeft gediend als president van de Society for Vascular Medicine, als directeur van de American Board of Vascular Medicine, en als Associate Editor van Vascular Medicine.

Het translationele onderzoeksprogramma van Dr. Cooke is gericht op vasculaire regeneratie. Het programma wordt gefinancierd door subsidies van de National Institutes of Health, de American Heart Association en de industrie.

De focus van het onderzoeksprogramma van Dr. Cooke ligt op herstel of stimulering van endotheelfuncties zoals vasodilatatie en angiogenese, met behulp van kleine moleculen of stamceltherapieën. In zijn 25-jaren van translationele endotheliale biologie beschreef en karakteriseerde hij voor het eerst de anti-atherogene effecten van van endothelium afgeleid stikstofmonoxide; het anti-angiogene effect van de NO-synthaseremmer ADMA; de angiogene route gemedieerd door endotheliale nicotinische acetylcholinereceptoren; de rol voor deze route in pathologische angiogenese; en ontwikkelde een antagonist van de route die nu in fase II klinische proeven is. Zijn klinische onderzoeksgroep heeft het gebruik van angiogene middelen en volwassen stamcellen onderzocht bij de behandeling van perifere arteriële aandoeningen. Meer recent heeft hij endotheelcellen gegenereerd en gekarakteriseerd uit menselijke iPSC's, en zijn rol in angiogenese en vasculaire regeneratie onderzocht. Recente inzichten uit het laboratorium hebben de rol van aangeboren immuunsignalering bij nucleaire herprogrammering voor pluripotentie en therapeutische transdifferentiatie voor vaatziekten verduidelijkt.

Dr. Collins houdt toezicht op het werk van 's werelds grootste aanhanger van biomedisch onderzoek, van fundamenteel tot klinisch onderzoek. Dr. Collins en zijn team ontdekten samen met The Progeria Research Foundation de genetische oorzaak van HGPS in 2003, en met meer dan een dozijn jaar geïnvesteerd in dit werk, blijft hun doel: pathogenese begrijpen en behandelingen voor HGPS zoeken. De huidige studies zijn gericht op mogelijke therapeutische benaderingen, waaronder op RNA gebaseerde methoden en het gebruik van rapamycine en zijn analogen, waarbij zowel cellulaire als HGPS-muismodellen worden gebruikt.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. is de directeur van de National Institutes of Health (NIH). In die rol houdt hij toezicht op het werk van de grootste aanhanger van biomedisch onderzoek ter wereld, van fundamenteel tot klinisch onderzoek.

Dr. Collins is een arts-geneticus die bekend staat om zijn historische ontdekkingen van ziektegenen en zijn leiderschap in het internationale Human Genome Project, dat in april 2003 zijn hoogtepunt bereikte met de voltooiing van een voltooide reeks van het instructieboek voor menselijk DNA. Hij diende als directeur van het National Human Genome Research Institute aan de NIH van 1993-2008.

Het eigen onderzoekslaboratorium van Dr. Collins heeft een aantal belangrijke genen ontdekt, waaronder die verantwoordelijk zijn voor cystische fibrose, neurofibromatose, de ziekte van Huntington, een familiair endocrien kankersyndroom, en recentelijk, genen voor type 2 diabetes en het gen dat Hutchinson veroorzaakt Gilford progeria-syndroom, een zeldzame aandoening die voortijdige veroudering veroorzaakt.

Dr. Collins behaalde een BS in chemie aan de Universiteit van Virginia, een Ph.D. in fysische chemie van Yale University, en een MD met onderscheiding van de University of North Carolina in Chapel Hill. Voordat hij naar de NIH in 1993 kwam, bracht hij negen jaar door aan de faculteit van de Universiteit van Michigan, waar hij onderzoeker was van het Howard Hughes Medical Institute. Hij is gekozen lid van het Institute of Medicine en de National Academy of Sciences. Dr. Collins ontving in november 2007 de Presidential Medal of Freedom en de National Medal of Science in 2009.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) is een zeldzame, fatale genetische aandoening die wordt gekenmerkt door snelle veroudering. Behandeling van humane HGPS-fibroblasten of muizen zonder Lmna (een muismodel van HGPS) met rapamycine, een remmer van het mTOR (mechanistische doelwit van Rapamycin) eiwitkinase, keert HGPS-fenotypen op cellulair niveau om en bevordert de levensduur en gezondheid op organisme niveau . Rapamycine heeft echter ernstige bijwerkingen bij de mens, waaronder immunosuppressie en diabetogene metabole effecten, waardoor het langdurig gebruik ervan voor HGPS-patiënten kan worden uitgesloten. Het mTOR-proteïnekinase wordt gevonden in twee verschillende complexen, en het werk van het onderzoeksteam van Dr. Lamming en het werk van vele andere laboratoria suggereren dat veel van de voordelen van rapamycin-voordelen zijn afgeleid van de onderdrukking van het mTOR-complex 1 (mTORC1), terwijl veel van de bijwerkingen zijn te wijten aan "off-target" remming van mTOR complex 2 (mTORC2).

Hoewel rapamycine beide mTOR-complexen in vivo remt, reageren mTORC1 en mTORC2 van nature op verschillende omgevings- en voedingsstoffen. mTORC1 wordt direct gestimuleerd door aminozuren, terwijl mTORC2 voornamelijk wordt gereguleerd door insuline en groeifactor-signalering. Het onderzoeksteam van Dr. Lamming heeft vastgesteld dat een eiwitarm dieet mTORC1, maar niet mTORC2, signalering in muisweefsel aanzienlijk vermindert. Dit roept de intrigerende mogelijkheid op dat een eiwitarm dieet een relatief eenvoudige methode met weinig bijwerkingen kan zijn om de mTORC1-activiteit te beperken en therapeutische voordelen te bieden aan HGPS-patiënten. In deze studie zullen ze een dieet identificeren dat mTORC1-signalering in vivo remt, en het vermogen van dit dieet bepalen om HGPS-pathologie te redden, zowel in vivo in een progerine-expressie-muismodel van HGPS, als in vitro in menselijke HGPS-patiëntcellijnen.

Dudley Lamming promoveerde in de experimentele pathologie aan de Harvard University in 2008 in het laboratorium van Dr. David Sinclair en voltooide vervolgens een postdoctorale opleiding aan het Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, MA in het laboratorium van Dr. David Sabatini. Het onderzoek van Dr. Lamming wordt gedeeltelijk ondersteund door een NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence Award, evenals een Junior Faculty Research Award van de Amerikaanse Federatie voor Aging Research. Zijn laboratorium aan de Universiteit van Wisconsin is gericht op het leren hoe nutriënt-responsieve signaalwegen kunnen worden benut om de gezondheid te bevorderen en zowel normale veroudering als ziekten van voortijdige veroudering zoals het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te vertragen.

Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS) is een uiterst zeldzame genetische ziekte die wordt gekenmerkt door voortijdige en versnelde veroudering en voortijdige sterfte. De ontdekking van nieuwe therapeutische verbindingen is van het grootste belang voor deze dodelijke ziekte. Het endogene molecuul neuropeptide Y (NPY) activeert NPY-receptoren die zijn gelokaliseerd in verschillende organen en cellen die zijn aangetast door HGPS. Onze voorlopige gegevens en recente publicaties suggereren sterk dat neuropeptide Y (NPY) -systeem een ​​vermoedelijk therapeutisch doelwit voor HGPS kan zijn.

In deze studie zullen we de gunstige effecten van NPY en / of activatoren van NPY-receptoren onderzoeken bij het redden van het verouderende fenotype in twee HGPS-modellen: in celgebaseerd en muismodel van HGPS. Met dit project verwachten we aan te tonen dat NPY-systeemactivering een innovatieve strategie is voor de therapeutica of co-therapeutica van HGPS.

Cláudia Cavadas is gepromoveerd in de farmacologie aan de faculteit Farmacie, Universiteit van Coimbra. Ze is groepsleider van "Neuroendocrinology and Aging Group" bij CNC - Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra. Cláudia Cavadas is co-auteur van 50-publicaties en onderzoekt sinds 1998 het Neuropeptide Y (NPY) -systeem. Ze is vice-president van de Portugese Vereniging voor Farmacologie (sinds 2013); Cláudia Cavadas was de voormalige directeur van het Instituut voor Interdisciplinair Onderzoek van de Universiteit van Coimbra (2010-2012).

Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS), een dodelijke genetische aandoening, wordt gekenmerkt door voortijdige versnelde veroudering. HGPS wordt meestal veroorzaakt door een de novo-puntmutatie (G608G) in het lamin A / C-gen (LMNA), waardoor een abnormaal lamin A-eiwit wordt geproduceerd dat progerine wordt genoemd. Accumulatie van progerine veroorzaakt nucleaire afwijkingen en stopzetting van de celcyclus, wat uiteindelijk leidt tot cellulaire veroudering, en daarom is een van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de progressie van HGPS. Er is aangetoond dat rapamycine, door autofagie te stimuleren, de klaring van progerine bevordert en gunstige effecten heeft op HGPS-modellen. Aangezien rapamycine bekende nadelige effecten heeft, is de identificatie van veiligere stimulatoren van autofagie, met andere gunstige effecten, voor chronische behandeling van HGPS-patiënten van het grootste belang.

Ghreline is een circulerend peptidehormoon en is het endogene ligand voor groeihormoon-secretagoogreceptor en heeft daarom groeihormoonafgevende activiteit. Afgezien van het bekende orexigenische effect, speelt ghreline een gunstige rol in verschillende organen en systemen, zoals cardiovasculair beschermend effect, atherosclerose-regulatie, bescherming tegen ischemie / reperfusieschade en het verbeteren van de prognose van een hartinfarct en hartfalen. Bovendien zijn ghreline en ghreline-analogen getest in sommige klinische onderzoeken voor de behandeling van ziekten zoals cachexie bij chronisch hartfalen, kwetsbaarheid bij ouderen en groeihormoondeficiëntie-gerelateerde aandoeningen en kunnen daarom worden beschouwd als een veilige therapeutische strategie. Bovendien tonen onze zeer recente gegevens aan dat ghreline autofagie stimuleert en progerineklaring in HGPS-cellen bevordert. In deze studie zullen we het potentieel van ghreline en ghrelinereceptoragonist onderzoeken als behandeling voor HGPS. Daartoe zullen we evalueren of perifere toediening van ghreline / ghrelinereceptoragonist het HGPS-fenotype kan verbeteren en de levensduur kan verlengen, met behulp van de LmnaG609G / G609G-muizen, een HGPS-muismodel. Daarnaast zullen we ook bepalen of ghreline HGPS senescent cellulair fenotype omkeert door progerineklaring te bevorderen door autofagie, een mechanisme waarmee cellen onnodige of disfunctionele eiwitten en organellen verwijderen om de homeostase van de cellen te behouden.

Célia Aveleira promoveerde in Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Coimbra, Portugal, op 2010. Ze voerde haar thesisstudies uit aan het Centre of Ophthalmology and Vision Sciences, Faculteit der Geneeskunde, Universiteit van Coimbra, Portugal en Afdeling Cellulaire en Moleculaire Fysiologie, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvania, VS. Daarna trad ze toe tot de onderzoeksgroep van Cláudia Cavadas van het Centre for Neuroscience and Cell Biology, Universiteit van Coimbra, Portugal, om haar postdoctorale studies uit te voeren. Ze kreeg een FCT Post-Doc-beurs om de mogelijke rol van neuropeptide Y (NPY) te bestuderen als een nabootser van caloriebeperking om veroudering te verminderen en ouderdomsgerelateerde ziekten te verbeteren. In 2013 nam ze haar huidige functie bij CNC aan, als een Invited Scientist Research fellow. Haar onderzoek richt zich op de rol van caloriebeperkende mimetica als therapeutica om het verouderingsproces van normale en voortijdige verouderingsziekten te vertragen, zoals het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS), met speciale aandacht voor de homeostatische mechanismen, zoals autofagie en weefselregeneratief capaciteit van stam / voorlopercellen.

Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS) is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door voortijdige ernstige veroudering en overlijden (mediane leeftijd van 13.4 jaar). Verreweg de meest voorkomende oorzaak van HGPS is een mutatie in het gen dat codeert voor het eiwitlamin A dat resulteert in de accumulatie van progerine, een gemodificeerde vorm van lamin A die een chemische modificatie bevat die farnesylatie wordt genoemd en waarvan wordt gedacht dat het de pathologie veroorzaakt . Daarom proberen wetenschappers therapieën te ontwikkelen die deze wijziging voorkomen. Het analyseren van de resultaten van deze experimentele therapieën is echter een uitdaging omdat er tot op heden geen betrouwbare methoden bestaan ​​om de gehalten van farnesylated progerine in diermodellen of bij HGPS-patiënten te meten. De onderzoekers van CNIC hebben aangetoond dat de niveaus van het gemodificeerde eiwit betrouwbaar kunnen worden gekwantificeerd in gekweekte fibroblasten (een preparaat van cellen die worden verkregen uit de huid) van muis en ook van HGPS met behulp van een techniek genaamd massaspectrometrie. In het huidige project proberen deze onderzoekers de techniek te verbeteren om gefarnesyleerd progerine rechtstreeks in bloedmonsters van HGPS-patiënten te kunnen kwantificeren. Indien succesvol zou de techniek wetenschappers een onschatbaar hulpmiddel bieden om de effectiviteit van experimentele behandelingen bij mensen te evalueren en de voortgang en ernst van deze ziekte te volgen.

Dr. Jesús Vázquez studeerde af in de fysische chemie aan de Universidad Complutense (Madrid, 1982) en promoveerde in de biochemie aan de Universidad Autónoma (Madrid, 1986), beide met speciale onderscheiding. Tijdens zijn postdoctorale opleiding aan Merck Sharp Research Laboratories (NJ, VS) en aan het Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), specialiseerde hij zich in eiwitchemie en in de studie van biomembranen in de context van neurochemische aandoeningen. Sindsdien heeft hij een voortrekkersrol gespeeld bij de ontwikkeling van eiwitchemie, massaspectrometrie en proteomica in Spanje. Zijn laboratorium heeft relevante bijdragen geleverd aan het vakgebied van onderwerpen zoals peptidefragmentatiemechanismen, de novo peptidesequentie en analyse van posttranslationele modificaties. In de afgelopen jaren heeft hij een aanzienlijke inspanning geleverd bij de ontwikkeling van tweede generatie technieken, relatieve proteoomkwantificering door stabiele isotopenetikettering, geavanceerde algoritmen voor kwantitatieve gegevensintegratie en systeembiologie, en high-throughput karakterisering van modificaties geproduceerd door oxidatieve stress. Deze technieken zijn toegepast op verschillende onderzoeksprojecten, waar hij de moleculaire mechanismen bestudeert die ten grondslag liggen aan processen zoals angiogenese en nitroxidatieve stress in endotheel, ischemie-preconditionering in cardiomyocieten en mitochondriën en het interactoom bij de immuunsynaps en in exosomen. Auteur van meer dan honderd internationale publicaties, hij is Profesor de Investigación van de CSIC en directeur van het Proteomics Platform van de RIC (Spaans Cardiovascular Research Network). Hij trad toe tot de CNIC als hoogleraar in 2011, waar hij leiding geeft aan het Cardiovascular Proteomics-laboratorium en tevens de leiding heeft over de Proteomics Unit.

Ons doel is het verbeteren van ons collectieve begrip van ziekteontwikkeling en -progressie door identificatie van biomarkers, met als doel het bevorderen van de huidige behandeling en het ontwikkelen en beoordelen van nieuwe therapieën voor het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS), en mogelijk voor cardiovasculaire aandoeningen (CVD) in de bevolking. Tot op heden is er geen consistent vermogen om te bepalen wie het risico loopt op progressie of wie op de therapie zal reageren. Nauwkeurige tests, gebaseerd op een specifieke, definieerbare marker of panel van markers, zijn essentieel om klinische richtlijnen, diagnose en management te standaardiseren. We zijn van plan een ultramoderne proteomics-ontdekkingsbenadering te gebruiken om ons doel te bereiken om minimaal invasieve biomarkers van HGPS en mogelijk van veroudering en hart- en vaatziekten te ontdekken en te valideren. Het inzicht dat in deze studies van HGPS is opgedaan, zal onze kennis van de mechanismen die aan HGPS ten grondslag liggen, informeren en aanzienlijk uitbreiden. Het sterke potentieel bestaat ook dat de biomarker-ontdekkingen die in deze onderzoeken zijn gedaan, uiteindelijk potentiële therapeutische doelen kunnen zijn voor HGPS, HVZ en andere aan veroudering gerelateerde aandoeningen.

Dr. Marsha A. Moses is professor Julia Dyckman Andrus aan de Harvard Medical School en de directeur van het programma voor vaatbiologie in het Boston Children's Hospital. Ze heeft een langdurige interesse gehad in het identificeren en karakteriseren van de biochemische en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de regulatie van tumorgroei en -progressie. Dr. Moses en haar laboratorium hebben een aantal angiogenese-remmers ontdekt die zowel op transcriptie- als translationeel niveau werken, waarvan sommige in preklinische testen. Door de. Uitgeroepen tot pionier op het opwindende gebied van biomarkergeneeskunde Journal of the National Cancer Institute, Heeft Dr. Moses een Proteomics-initiatief in haar laboratorium opgezet dat heeft geleid tot de ontdekking van panels van niet-invasieve biomarkers van urinekanker die de ziektestatus en het stadium bij kankerpatiënten kunnen voorspellen en die gevoelige en nauwkeurige markers zijn van ziekteprogressie en therapeutische werkzaamheid van geneesmiddelen tegen kanker . Een aantal van deze urinetests zijn commercieel beschikbaar gesteld. Deze diagnostiek en therapeutica zijn opgenomen in de belangrijke octrooiportfolio van Dr. Moses die bestaat uit zowel Amerikaanse als buitenlandse patenten.

Dr. Moses 'basis- en vertaalwerk is gepubliceerd in tijdschriften zoals Wetenschap  New England Journal of Medicine, Cel en Journal of Biological Chemistry, onder andere. Dr. Moses ontving een Ph.D. in Biochemistry van Boston University en voltooide een postdoctorale fellowship van National Institutes of Health in Boston Children's Hospital en MIT. Ze is de ontvanger van een aantal NIH- en stichtingsbeurzen en -prijzen. Dr. Moses is erkend met de beide mentoringprijzen van de Harvard Medical School, de A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) en de Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). In 2013 ontving ze de Honorary Member Award van de Association of Women Surgeons of the American College of Surgeons. Dr. Moses werd gekozen in de Institute of Medicine van de National Academies of the United States in 2008 en naar de Nationale Academie van uitvinders in 2013.

Adeno-geassocieerd virus (AAV) is een klein, niet-ziekmakend DNA-virus dat wordt gebruikt om niet-virale genen en andere therapeutische DNA's af te leveren aan dieren en mensen. Het gehele virale genoom, behalve 145-basen aan elk uiteinde, kan worden verwijderd zodat er geen virale genen zijn opgenomen in het DNA dat is verpakt in de virushuls (virion). MicroRNA's (miR's) zijn kleine stukjes RNA die de eiwitexpressie verminderen door te interfereren met het overeenkomstige messenger-RNA van dat (de) eiwit (ten). Onderzoek heeft aangetoond dat Lamin A (LMNA) niet op hoge niveaus in de hersenen tot expressie wordt gebracht en miR-9-expressie in de hersenen is verantwoordelijk voor die onderdrukking. We zullen miR-9 in een AAV-genoom verpakken en het niveau van LMNA-onderdrukking in menselijke progeria en leeftijd-passende niet-progeria-cellijnen onderzoeken. Daarnaast zullen we miR-9 en LMNA (dat niet kan worden onderdrukt door miR-9) in AAV verpakken en cellen onderzoeken op redding van progeria-fenotype. Als deze stappen succesvol zijn, zullen we ze herhalen in een muismodel van Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, is universitair docent Farmacologie Centrum voor Translational Medicine Temple University School of Medicine in Philadelphia, Pennsylvania. Dr. Rabinowitz behaalde zijn doctoraat in de genetica aan de Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio (professor Terry Magnuson, PhD). Hij voerde zijn postdoctorale studies uit aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill in het Gentherapiecentrum (R. Jude Samulski, directeur) waar hij begon te werken met het Adeno-geassocieerd virus als een hulpmiddel voor gentherapie. In 2004 trad hij toe tot de faculteit van de Thomas Jefferson University en richtte zijn laboratorium zich op de ontwikkeling van Adeno-geassocieerde virusserotypen als dragers van genafgifte aan het hart. In 2012 verhuisde hij naar Temple University School of Medicine en is hij directeur van de virale vectorkern. Virussen kunnen worden gebruikt als instrumenten om therapeutische genen af ​​te geven aan proefdieren en in klinische proeven aan mensen.

Hoofdonderzoeker: Vicente Andrés, PhD, laboratorium voor moleculaire en genetische cardiovasculaire pathofysiologie, Afdeling Epidemiologie, Atherothrombosis and Imaging, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanje.

Hutchinson-Gilford progeria syndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in de LMNA gen dat leidt tot de productie van progerine, een abnormaal eiwit dat een toxische farnesylmodificatie behoudt. HGPS-patiënten vertonen wijdverspreide atherosclerose en sterven voornamelijk aan een hartinfarct of beroerte op een gemiddelde leeftijd van 13.4 jaar, maar er is zeer weinig bekend over de mechanismen waardoor progerine cardiovasculaire aandoeningen (CVD) versnelt. Daarom is meer preklinisch onderzoek nodig om een ​​remedie voor HGPS te vinden.

In tegenstelling tot onderzoeken voor veel voorkomende ziekten, zullen klinische onderzoeken voor HGPS-patiënten altijd worden beperkt door een kleine cohortgrootte. Het is daarom van het grootste belang om preklinische studies uit te voeren in de meest geschikte diermodellen. Tegenwoordig zijn genetisch gemodificeerde muismodellen de gouden standaard voor preklinische studies van HGPS. Muizen herhalen echter niet getrouw alle aspecten van de menselijke pathologie. In vergelijking met knaagdieren lijken varkens meer op mensen qua lichaam en orgaangrootte, anatomie, levensduur, genetica en pathofysiologie. Opmerkelijk is dat atherosclerose bij varkens de belangrijkste morfologische en biochemische kenmerken van de menselijke ziekte nauwkeurig weergeeft, inclusief de vorm en verdeling van atherosclerotische plaques, die zich voornamelijk ophopen in aorta, kransslagaders en halsslagaders. Ons hoofddoel is het genereren en karakteriseren van genetisch gemodificeerde varkens die de LMNA c.1824C> T-mutatie, de meest voorkomende mutatie bij HGPS-patiënten. Onderzoek met gebruikmaking van dit grote diermodel zou belangrijke vorderingen in onze basiskennis van HVZ in progeria mogelijk moeten maken en de ontwikkeling van effectieve klinische toepassingen moeten versnellen.

Vicente Andrés promoveerde in de biologische wetenschappen aan de Universiteit van Barcelona (1990). Tijdens postdoctorale training in het Kinderziekenhuis, Harvard University (1991-1994) en het St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995) leidde hij studies naar de rol van homeobox- en MEF2-transcriptiefactoren in processen van cellulaire differentiatie en proliferatie ; en het was ook tijdens deze periode dat hij een interesse ontwikkelde in cardiovasculair onderzoek. Zijn carrière als onafhankelijk onderzoekswetenschapper begon in 1995 toen hij werd benoemd tot assistent-professor geneeskunde bij Tufts. Sindsdien hebben Dr. Andrés en zijn groep vasculaire remodellering bestudeerd tijdens atherosclerose en post-angioplastie restenose, en meer recent onderzoeken ze de rol van de nucleaire envelop in de regulatie van signaaltransductie, genexpressie en celcyclusactiviteit bij hart- en vaatziekten en veroudering , met bijzondere nadruk op A-type lamines en Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS).

Na het verkrijgen van een positie als Tenured Research Scientist in de Spaanse Nationale Onderzoeksraad (CSIC), keerde Dr. Andrés in 1999 terug naar Spanje om zijn onderzoeksgroep op te richten in het Instituut voor Biomedicine van Valencia, waar hij werkte als hoogleraar. Sinds 2006 is zijn groep lid van de Rode Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Hij trad in september 2009 toe tot het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). In 2010 ontving hij de Doctor Leon Dumont-prijs van de Belgische Vereniging voor Cardiologie.

Bij de NIH is een muismodel van Progeria ontwikkeld dat dezelfde musculoskeletale eigenschappen heeft als waargenomen bij kinderen met Progeria. Tot op heden is er geen diepgaande evaluatie van musculoskeletale progeria-kenmerken in dit diermodel geweest. In het bijzonder is de kwestie van stijfheid van gewrichten ook niet in detail geëvalueerd, en het is onduidelijk of dit een gevolg is van veranderingen in de huid, spieren, gewrichtskapsel, gewrichtskraakbeen of gewrichtsmisvorming.

We zullen een grondige evaluatie van dit muismodel uitvoeren met behulp van total body CAT-scans van het skelet en de vascultuur en de gewrichten. We zullen ook biomechanische studies van bot, kraakbeen en huid uitvoeren om veranderingen (in vergelijking met normaal dier) in de vorm van het bot, verkalking van de bloedvaten, veranderingen in de schedel en de huid te karakteriseren.

We zullen ook beoordelen in hoeverre deze fenotypische veranderingen onderling verband houden en of deze veranderingen kunnen worden gebruikt om de ernst van de ziekte en de respons op de behandeling te volgen. Zijn veranderingen in het bewegingsapparaat bijvoorbeeld voorspellend voor veranderingen in het vaatstelsel?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. is een door de raad gecertificeerde pediatrische orthopedisch chirurg in het personeel van het Boston Children's Hospital, waar zijn klinische praktijk zich richt op heupdysplasie en verworven misvormingen over de heup, spinale misvorming, cerebrale parese en pediatrisch trauma. Hij is directeur van de Cerebral Palsy-kliniek in het Boston Children's Hospital. Daarnaast is hij universitair hoofddocent orthopedische chirurgie, Harvard Medical School en hoofddirecteur van het Center for Advanced Orthopedic Studies (CAOS) bij Beth Israel Deaconess Medical Center (voorheen het Orthopedic Biomechanics Laboratory). Het laboratorium is een multidisciplinair kernonderzoekscentrum dat verbonden is aan de afdelingen Bioengineering van Harvard University, Massachusetts Institute of Technology, Boston University, Harvard Medical School en het Harvard Combined Orthopedic Residency Program. Dr. Snyder heeft de geavanceerde analytische technieken die in het laboratorium zijn ontwikkeld, samengevoegd met de innovatieve diagnostische en chirurgische technieken die in het Kinderziekenhuis zijn ontwikkeld voor de behandeling van musculoskeletale aandoeningen. De groep van Dr. Snyder richt zich op fundamenteel en toegepast onderzoek in musculoskeletale biomechanica, waaronder: karakterisering van botstructuur-eigenschapsrelaties; preventie van pathologische fracturen als gevolg van metabole botziekten en metastatische kanker; biomechanische analyse van mechanismen van wervelkolomletsel en ontwikkeling van technologie om de biochemische en biomechanische eigenschappen van hyalinekraakbeen in synoviale gewrichten te evalueren. Dr. Snyder zal de veranderingen in het axiale en appendiculaire skelet van het homozygote muismodel van het G609G-genmutatie in het LMNA-gen analyseren dat leidt tot het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS) met behulp van het CT-gebaseerde softwarepakket voor structurele rigiditeitsanalyse dat zijn lab heeft ontwikkeld en gevalideerd om het fractuurrisico bij kinderen en volwassenen met goedaardige en kwaadaardige botneoplasmata nauwkeurig te voorspellen en de respons van het appendiculaire skelet op de behandeling te meten bij kinderen die getroffen zijn door Progeria.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) is een zeldzame segmentale voortijdige veroudering waarbij getroffen kinderen verschillende fenotypische kenmerken van versnelde veroudering verwerven. Het merendeel van de HGPS-gevallen wordt veroorzaakt door een de novo-mutatie in het gen dat codeert voor lamin A (LA) dat een cryptische splitsingsplaats in het primaire transcript activeert. Het resulterende mRNA codeert voor een permanent gefarnesyleerd LA met een 50 aminozuurdeletie in het carboxyl-terminale domein dat progerine wordt genoemd. Hoewel aangetoond is dat dit permanent gefarnesyleerde progerine de oorzaak is van de ziekte, is het mechanisme waarmee het abnormale eiwit zijn effecten uitoefent onbekend. Onlangs hebben Dr. Goldman en anderen veel van de post-translationele modificatiesites in LA in kaart gebracht. Onlangs heeft hij waargenomen dat LA drie verschillende regio's van gefosforyleerde serine- en threonineresten bevat in zijn ongestructureerde niet-α-helix C- en N-terminale domeinen. Een van deze regio's bevindt zich volledig binnen het 50 aminozuurpeptide verwijderd in progerine, wat suggereert dat dit gebied en zijn post-translationele modificatie betrokken kunnen zijn bij de verwerking en functie van LA. Zijn laboratorium identificeerde ook verschillende fosforylatieplaatsen met een hoge omzet aan fosforylering tijdens de interfase. Deze omvatten de twee belangrijkste fosforylatieplaatsen waarvan eerder is aangetoond dat ze belangrijk zijn voor demontage van laminaat en assemblage bij mitose. Een andere site met een hoge omzet is aanwezig in het gebied nabij het carboxyl-uiteinde en wordt verwijderd in progerine. Voorlopige experimenten geven aan dat deze sites met hoge omzet betrokken zijn bij de regulering van LA-lokalisatie en mobiliteit. Dr. Goldman zal de rol onderzoeken van locatiespecifieke fosforylering bij de verwerking, lokalisatie, mobiliteit en assemblage van LA en progerine in een laminastructuur. De voorgestelde studies kunnen nieuw licht werpen op de functie van post-translationele modificaties van specifieke sites binnen LA, vooral die welke in progerine zijn verwijderd. De resultaten moeten nieuwe inzichten bieden in de etiologie van HGPS. De bevindingen uit deze studies kunnen ook wijzen op nieuwe therapeutische interventies voor HGPS-patiënten, gericht op wijzigingen in LA die belangrijk zijn voor het reguleren van de lamin-functies.

Robert D. Goldman, PhD, is de Stephen Walter Ranson professor en voorzitter van de afdeling Cel- en moleculaire biologie aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine. Hij is een autoriteit op het gebied van de structuur en functie van de cytoskelet en nucleoskelet intermediaire filamentsystemen. Hij en zijn collega's hebben meer dan 240 wetenschappelijke artikelen gepubliceerd. Zijn werk heeft geleid tot een aantal onderscheidingen en prijzen, waaronder een Ellison Foundation Senior Scholar Award in menselijk ouder worden en een MERIT-prijs van het National Institute of General Medical Sciences. Dr. Goldman is lid van de American Association for the Advancement of Science en was lid van de raad van bestuur van 1997-2001. Hij heeft talloze functies bekleed in de wetenschappelijke gemeenschap, waaronder het organiseren van vergaderingen en het bewerken van monografieën en labohandleidingen voor het Cold Spring Harbor Laboratory en heeft zitting gehad in reviewcommissies voor de American Cancer Society en de NIH. Hij was voorzitter van de American Society for Cell Biology en van de American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chaironsons. Goldman richtte en leidde jarenlang het Science Writers Hands On Fellowship-programma bij het Marine Biological Laboratory (MBL) en was lid van de MBL Board of Trustees, als directeur van de MBL's Physiology Course en was directeur van het WhitL Research Center van MBL. Hij is een hoofdredacteur van het FASEB Journal, de moleculaire biologie van de cel en bioarchitectuur. Hij is ook lid van de Editorial Boards van Aging Cell en Nucleus.

De moleculaire mechanismen die de hoeveelheid Lamine A-eiwit regelen, worden niet goed begrepen. We hebben aangetoond dat het binnenste nucleaire membraaneiwit Man1 de ophoping van Lamin A in menselijke cellen voorkomt. We zullen bepalen of Man1 ook werkt om de accumulatie van progerine te beperken, de mutante vorm van Lamin A die het Hutchison-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) veroorzaakt, en zo ja, of deze route een nieuw doelwit vertegenwoordigt voor geneesmiddelen die de accumulatie vertragen of voorkomen van progerine bij kinderen met HGPS.

Topher Carroll was een afgestudeerde student in het laboratorium van David Morgan aan de Universiteit van Californië in San Francisco, waar hij de enzymologie van het anafase-bevorderende complex bestudeerde. Daarna ging hij naar het laboratorium van Aaron Straight in de afdeling Biochemie van Stanford University om de epigenetische mechanismen te onderzoeken die de assemblage en propagatie van centromeren reguleren. Topher begon zijn eigen laboratorium in de afdeling Celbiologie aan de Yale University in het voorjaar van 2012. Zijn laboratorium is geïnteresseerd in nucleaire organisatie en de relatie ervan tot de structuur van chromatine en menselijke ziekten.

Dit project heeft als doel nieuw inzicht te krijgen in de etiologie van het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) door aan te pakken hoe mutatie in lamin A - wat resulteert in de expressie van een gemuteerde vorm van lamin A genaamd progerine - de functie van het eiwit Nup153 verandert, met name in de context van DNA-schade. Nup153 is een onderdeel van een grote structuur die het nucleaire poriëncomplex wordt genoemd en wordt recent erkend om deel te nemen aan de cellulaire respons op DNA-schade. Van Lamin A is bekend dat het een interactie aangaat met Nup153 en ook deelneemt aan de reactie op DNA-schade. We zullen deze functionele kruising bestuderen en voortbouwen op deze verbindingen met als doel nieuwe informatie snel te integreren in de context van HGPS.

Katie Ullman ontving een BA van Northwestern University en ging vervolgens naar Stanford University voor haar promotieonderzoek. Na een postdoctorale beurs aan de Universiteit van Californië, San Diego, trad ze toe tot de faculteit van de Universiteit van Utah in 1998. Katie is lid van de afdelingen Oncologische Wetenschappen en Biochemie, en onderzoeker bij het Huntsman Cancer Institute. Ze ontvangt een Carrière Award in de Biomedische Wetenschappen van het Burroughs Wellcome Fund en is co-leider van het Cell Response and Regulation Program in het Cancer Center.

Progerin is gezien als een 'onnatuurlijke' vorm van laminaat A. Nieuw werk suggereert echter dat progerine op twee specifieke momenten en plaatsen in het menselijk lichaam op hoge niveaus wordt uitgedrukt - na de geboorte wanneer het pasgeboren hart wordt gerenoveerd (sluiting van de ductus arteriosus) ) en in cellen (fibroblasten) blootgesteld aan ultraviolet (UV-A) licht. Dit suggereert dat progerine een natuurlijk genproduct is dat op specifieke tijden tot expressie wordt gebracht, om specifieke (onbekende) redenen. Een basiskennis van deze voorgestelde 'natuurlijke' rollen van progerine kan nieuwe wegen identificeren die therapeutisch kunnen worden benaderd in HGPS. Beginnend met pasgeboren koeienharten en UVA-bestraalde fibroblasten, zal dit project eiwitten zuiveren en identificeren die associëren met progerine, en hun bekende of potentiële impact op HGPS evalueren. We zullen ook de mogelijkheid testen dat progerine aan de regulatie ontsnapt door een essentieel enzym ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) dat normaal de lamin A-staart 'tagt' met veel kopieën van een kleine suiker ('GlcNAc'). Dit project zal de met suiker gemodificeerde locatie (s) in lamin A versus progerine identificeren, vragen of deze modificaties gezonde lamin-functies bevorderen en bepalen of ze worden beïnvloed door geneesmiddelen in klinische proeven met HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson groeide op in de Pacific Northwest. Ze studeerde microbiologie in Seattle (BS, Universiteit van Washington), biochemie en genetica in San Francisco (PhD, UCSF) en begon nucleaire structuur te verkennen als postdoctorale fellow in San Diego (UCSD). Daarna trad ze toe tot de faculteit van de Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, waar ze hoogleraar celbiologie is. Haar lab bestudeert het 'trio' van eiwitten (lamines, LEM-domein eiwitten en hun enigmatische partner, BAF) die een nucleaire 'lamina' structuur vormen, om te begrijpen hoe mutaties in deze eiwitten spierdystrofie, hartziekten, lipodystrofie, Hutchinson-Gilford veroorzaken Progeria-syndroom en Nestor-Guillermo Progeria-syndroom.

Hij is actief betrokken bij onderzoek naar veroudering in de Pacific Rim, met de grootste oudere bevolking ter wereld. Hij is gastprofessor aan het Aging Research Institute van het Guangdong Medical College in China. Hij is ook een verbonden professor aan de afdeling Biochemie van de Universiteit van Washington, Seattle.

Mutaties in nucleaire lamines van het A-type geven aanleiding tot een reeks ziekten die laminopathieën worden genoemd, die worden geassocieerd met hart- en vaatziekten, spierdystrofie en progeria. Hieronder bevindt zich een subset, die invloed heeft op C-terminaal verwerkingslaminaat A en aanleiding geeft tot progeroïde syndromen die lijken op versnelde veroudering. De vraag of progerieën al dan niet mechanistisch gerelateerd zijn aan de gebeurtenissen die normale veroudering veroorzaken, heeft het verouderingsveld al tientallen jaren geteisterd met betrekking tot zowel Werner als Hutchison-Gilford Progeria-syndromen. Onlangs zijn kleine moleculen geïdentificeerd die langzaam verouderen (rapamycine) en beschermen tegen aan leeftijd gerelateerde chronische ziekten (rapamycine en resveratrol). Als progeria mechanisch is gekoppeld aan normale veroudering, kunnen deze kleine moleculen en andere die opkomen effectieve middelen zijn bij de behandeling van HGPS. In deze studie is het laboratorium van Dr. Kennedy van plan om muismodellen van progeria te gebruiken om de werkzaamheid van resveratrol en rapamycine (evenals derivaten van beide middelen) voor het verbeteren van ziektepathologie te evalueren.

Brian K. Kennedy, PhD is President en Chief Executive Officer van Buck Institute for Research on Aging. Hij wordt internationaal erkend voor zijn onderzoek naar de basisbiologie van veroudering en als een visionair die zich inzet voor het vertalen van onderzoeksontdekkingen naar nieuwe manieren om detectie, preventie en behandeling te ontdekken. leeftijdsgebonden aandoeningen. Deze omvatten onder andere de ziekten van Alzheimer en Parkinson, kanker, beroerte, diabetes en hartaandoeningen. Hij leidt een team van 20 hoofdonderzoekers aan het Buck Institute - die allemaal betrokken zijn bij interdisciplinair onderzoek gericht op het verlengen van de gezonde levensjaren.

De ophoping van progerine, een veranderde vorm van lamin A, veroorzaakt het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom. De ideale behandeling voor de ziekte zou de accumulatie van progerine moeten voorkomen door de synthese ervan te verminderen of de afbraak ervan te bevorderen. Er is echter weinig bekend over de normale omzet van lamin A of progerine. De accumulatie van progerine in nucleaire lamina wordt geregeld door farnesylatie. We hebben ontdekt dat lamin A-farnesylatie de fosforylering ervan regelt bij serine 22, een gebeurtenis die eerder verband hield met depolimerazatie van de nucleaire lamina tijdens mitose. We hebben echter gevonden dat S22-fosforylering ook optreedt tijdens de interfase en geassocieerd is met het genereren van progerinesplitsingsfragmenten. We stellen een nieuw pad voor de omzet van progerine voor, inclusief defarnesylatie en S22-fosforylering. Wij denken dat een moleculair begrip van deze route kan leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden voor progeria. Met name de identificatie van kinasen en fosfatasen die de fosforylering van lamin A bij serine 22 reguleren en proteasen die lamin A medanderen, helpt bij het identificeren van geneesmiddelen die progerine-omzet stimuleren en HGPS-patiënten verbeteren.

Dr. Gerardo Ferbeyre studeerde in 1987 af aan de Medische School aan de Universiteit van Havana, Cuba en heeft een doctoraat in de biochemie aan de Universiteit van Montreal in Canada, waar hij ribozymen studeerde. Hij volgde een postdoctorale opleiding aan het Cold Spring Harbor Laboratory bij Dr. Scott Lowe. Daar legde hij een verband tussen het promyelocytische leukemie-eiwit PML en door oncogenen geïnduceerde senescentie en bestudeerde hij de rol van p53 en p19ARF als mediatoren van cellulaire senescentie. In oktober 2001 vervoegde Dr. Ferbeyre de afdeling biochemie van de Universiteit van Montreal om zijn wetenschappelijk onderzoek naar senescentie en de mogelijkheden om het promyelocytische leukemie-eiwit te reactiveren voor de behandeling van kanker voort te zetten. Recente bijdragen van zijn laboratorium omvatten de ontdekking dat signalering van DNA-schade veroudering medieert en een verband tussen defecten in lamin A-expressie en senescentie.

Het team van Dr. Misteli ontwikkelt nieuwe therapeutische strategieën voor Progeria. Het werk van zijn groep richt zich op het verstoren van de productie van het progerine-eiwit met behulp van moleculaire hulpmiddelen en het vinden van nieuwe kleine moleculen om de schadelijke effecten van progerine in patiëntencellen tegen te gaan. Deze inspanningen zullen leiden tot een gedetailleerd celbiologisch begrip van Progeria-cellen en zullen ons dichter bij een moleculair gerichte therapie voor Progeria brengen.

Tom Misteli is een internationaal gerenommeerde celbioloog die pionier was in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Hij is een Senior Investigator en Associate Director bij het National Cancer Institute, NIH. Het belang van zijn laboratorium is om fundamentele principes van ruimtelijke genoomorganisatie te ontdekken en deze kennis toe te passen bij de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij heeft verschillende prijzen ontvangen, waaronder de gouden medaille van de Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor tal van nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redacties, waaronder Cell. Hij is hoofdredacteur van The Journal of Cell Biology en van Current Opinion in Cell Biology.

Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in het lamin A-gen, wat resulteert in de productie en accumulatie van een mutant prelamine A-eiwit genaamd progerine. Omdat dit eiwit zich ophoopt en interfereert met nucleaire componenten en functies, is het identificeren van progerine directe effectoren tijdens mitose en differentiatie cruciaal om te begrijpen hoe en wanneer progerine de nucleaire defecten veroorzaakt die cellen tot voortijdige veroudering leiden.

In deze studie zijn de plannen van Dr. Djabali lab om progerine directe effectoren in de nucleaire steiger, nucleaire envelop en nucleair interieur te identificeren om de initiële moleculaire interacties te bepalen die verstoord worden door progerine-expressie. Daartoe zullen ze anti-progerine-antilichamen en HGPS-cellulaire modellen gebruiken, waaronder fibroblasten en van huid afgeleide voorlopercellen die zijn vastgesteld op basis van huidbiopten afkomstig van patiënten met HGPS (PRF Cell Bank). Ze zullen biochemische en cellulaire beeldvorming combineren om progerine-effectoren te identificeren en hun bijdrage aan de moleculaire gebeurtenissen te onderzoeken die leiden tot de typische fenotypische veranderingen die worden waargenomen in HGPS-cellen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de HGPS-ziekte. Inzichten verkregen uit deze studies zullen de identificatie mogelijk maken van nieuwe therapeutische doelen voor HGPS-behandeling en nieuwe cellulaire eindpunten voor het testen van de effectiviteit van mogelijke interventies. We hopen dat ons werk de kennis zal opleveren die nodig is om ons en andere teams op het gebied van HGPS dichter bij het vinden van een remedie (s) te brengen die kinderen met HGPS helpt een langer gezond leven te leiden.

Karima Djabali, PhD, is hoogleraar Epigenetica van veroudering, Faculteit der Geneeskunde, Afdeling Dermatologie en Instituut voor Medische Technologie (IMETUM) aan de Technische Universiteit van München, Duitsland. Dr. Djabali behaalde haar MSc en PhD in Biochemie aan de Universiteit van Parijs VII. Ze voerde haar scriptiewerk uit aan het College de France (Prof. F. Gros lab, Frankrijk) en aan de Rockefeller University (Prof. G. Blobel lab, VS). Ze voerde haar postdoctoraal onderzoek uit bij EMBL (Heidelberg, Duitsland). Ze ontving een Chargé de recherche-functie bij het National Center for Scientific Research (CNRS, Frankrijk) in 1994 en diende als een associate research scientist bij het Department of Dermatology, Columbia University van New York (VS) van 1999 tot 2003. Daarna diende Dr. Djabali als universitair docent aan het Departement Dermatologie aan de Columbia University van New York (VS) van 2004 tot 2009. Het onderzoek van Dr. Djabali richt zich op cellulaire veroudering in normale en ziektetoestanden, met een bijzondere focus op de moleculaire en cellulaire pathogenese van voortijdige veroudering, zoals het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS). Haar onderzoek combineert moleculaire biologie, cellulaire biologie, genetica en proteomica om signaalroutes te identificeren die verband houden met cellulaire veroudering om preventieve strategieën te ontwikkelen om verouderingsprocessen te vertragen en / of te corrigeren.

Het laboratorium van Dr. Misteli wil loodverbindingen identificeren voor de ontwikkeling van HGPS-geneesmiddelen door grote bibliotheken van chemische moleculen te screenen. De Specialty Award werd gebruikt om robotachtige laboratoriumapparatuur aan te schaffen die nodig is voor deze studies.

Tom Misteli is een internationaal gerenommeerde celbioloog die pionier was in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Hij is een Senior Investigator en Associate Director bij het National Cancer Institute, NIH. Het belang van zijn laboratorium is om fundamentele principes van ruimtelijke genoomorganisatie te ontdekken en deze kennis toe te passen bij de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij heeft verschillende prijzen ontvangen, waaronder de gouden medaille van de Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor tal van nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redacties, waaronder Cel Hij is de hoofdredacteur van The Journal of Cell Biology en Huidige mening in celbiologie.

Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS) is een zeldzame fatale genetische aandoening die wordt gekenmerkt door vroegtijdige veroudering en overlijden op een gemiddelde leeftijd van 13 jaar. De meeste HGPS-patiënten dragen een mutatie in de LMNA gen (dat voornamelijk codeert voor lamin A en lamin C) dat leidt tot de productie van 'progerine', een abnormaal eiwit dat een toxische farnesylmodificatie behoudt. Experimenten met cel- en muismodellen van HGPS hebben overtuigend aangetoond dat de totale hoeveelheid gevarnesyleerd progerine en de verhouding van progerine tot volwassen lamin A de ernst van de ziekte in progeria bepalen en een sleutelfactor voor de levensduur is. Lopende klinische onderzoeken evalueren daarom de werkzaamheid van geneesmiddelen die progerinefarnesylatie bij HGPS-patiënten remmen. Het hoofddoel van dit project is het ontwikkelen van een methode voor het routinematig en nauwkeurig kwantificeren van progerine-expressie en het niveau van farnesylatie ervan, en de verhouding van progerine tot volwassen laminaat A, in cellen van HGPS-patiënten. Meting van deze parameters zal helpen bij het beoordelen van de effectiviteit van geneesmiddelen die gericht zijn op progerinefarnesylatie, evenals die van toekomstige strategieën die zijn bedacht om abnormale verwerking (splicing) van de LMNA mRNA, de oorzaak van HGPS bij de meeste patiënten. Een tweede doelstelling is om pilotstudies uit te voeren voor de ontwikkeling van een high-throughput-strategie om mechanismen te identificeren die afwijkende factoren activeren LMNA splicing.

Vicente Andrés behaalde zijn doctoraat in biologische wetenschappen aan de Universiteit van Barcelona (1990). Tijdens een postdoctorale opleiding aan het Kinderziekenhuis, Harvard University (1991-1994) en het St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), leidde hij studies naar de rol van homeobox en MEF2-transcriptiefactoren in processen van celdifferentiatie en proliferatie. ; en het was ook tijdens deze periode dat hij belangstelling kreeg voor cardiovasculair onderzoek. Zijn carrière als onafhankelijk onderzoeker begon in 1995 toen hij werd benoemd tot universitair docent geneeskunde bij Tufts. Sindsdien hebben Dr. Andrés en zijn groep vasculaire remodellering bestudeerd tijdens atherosclerose en post-angioplastiek restenose, en meer recentelijk onderzoeken ze de rol van de nucleaire envelop bij de regulatie van signaaltransductie, genexpressie en celcyclusactiviteit bij hart- en vaatziekten en veroudering. , met bijzondere nadruk op A-type lamines en het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS).

Na het verkrijgen van een positie als Tenured Research Scientist in de Spaanse Nationale Onderzoeksraad (CSIC), keerde Dr. Andrés in 1999 terug naar Spanje om zijn onderzoeksgroep op te richten in het Instituut voor Biomedicine van Valencia, waar hij werkte als hoogleraar. Sinds 2006 is zijn groep lid van de Rode Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Hij trad in september 2009 toe tot het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). In 2010 ontving hij de Doctor Leon Dumont-prijs van de Belgische Vereniging voor Cardiologie.

Dr. Benchimol heeft een lange staat van dienst op het gebied van p53-functie. Hij zal zijn expertise gebruiken om voort te bouwen op intrigerende voorlopige gegevens en nieuwe hypothesen te testen met betrekking tot de rol van p53 bij het mediëren van de voortijdige veroudering die wordt aangetoond door cellen van patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS). Het eerste doel is om de hypothese te testen dat progerine replicatiestress veroorzaakt, wat op zijn beurt een verouderingstilstand veroorzaakt, en dat p53 stroomafwaarts van de door progerine geïnduceerde replicatiestress werkt. Dit doel wordt gevolgd door een meer mechanistisch doel dat is ontworpen om te bepalen hoe progerine en p53 samenwerken om een ​​senescentie-respons op te wekken.

Juli 2012: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Specialiteit Award wijziging

Het laboratorium van Dr. Misteli wil loodverbindingen identificeren voor de ontwikkeling van HGPS-geneesmiddelen door grote bibliotheken van chemische moleculen te screenen. De Specialty Award werd gebruikt om robotachtige laboratoriumapparatuur aan te schaffen die nodig is voor deze studies.

Tom Misteli is een internationaal gerenommeerde celbioloog die pionier was in het gebruik van beeldvormende benaderingen om genomen en genexpressie in levende cellen te bestuderen. Hij is een Senior Investigator en Associate Director bij het National Cancer Institute, NIH. Het belang van zijn laboratorium is om fundamentele principes van ruimtelijke genoomorganisatie te ontdekken en deze kennis toe te passen bij de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker en veroudering. Hij heeft verschillende prijzen ontvangen, waaronder de gouden medaille van de Charles University, de Flemming Award, de Gian-Tondury Prize, de NIH Director's Award en een NIH Merit Award. Hij fungeert als adviseur voor tal van nationale en internationale agentschappen en is lid van verschillende redacties, waaronder Cel Hij is de hoofdredacteur van The Journal of Cell Biology en Huidige mening in celbiologie.

A-type lamines zijn belangrijke structurele eiwitten van de kern in zoogdiercellen. Ze zijn de belangrijkste componenten van een draadvormig netwerk aan het binnenoppervlak van de nucleaire envelop en bieden niet alleen vorm en mechanische stabiliteit aan de kern, maar zijn ook betrokken bij essentiële cellulaire processen zoals DNA-replicatie en genexpressie. Naast hun lokalisatie aan de nucleaire periferie, is er een extra meer dynamische pool van A-type lamines aanwezig in het nucleaire interieur, waarvan wordt gesuggereerd dat dit belangrijk is voor een goede celproliferatie en differentiatie. In de afgelopen dertien jaar zijn 300-mutaties in het gen dat voor A-type lamines codeert in verband gebracht met verschillende menselijke ziekten, waaronder de premature verouderingsziekte Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS). De moleculaire ziektemechanismen worden nog steeds slecht begrepen en belemmeren de ontwikkeling van effectieve therapeutische strategieën. De mutatie in het A-type laminegen geassocieerd met HGPS resulteert in de productie van een mutant lamin A-eiwit, progerine genoemd. In tegenstelling tot normaal laminaat A is progerine stabiel verankerd aan het kernmembraan, wat de mechanische eigenschappen van de kern verandert. Onze werkhypothese stelt dat de membraan-verankerde progerine ook de dynamische pool van lamins in het nucleaire interieur en dus celproliferatie en differentiatie ernstig beïnvloedt.

Een doel van dit project is om de mechanismen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor het verankeren van progerine aan het nucleaire membraan en om manieren te vinden om deze membraanverankering specifiek te remmen met het vooruitzicht om de dynamische laminaatpool te redden en daardoor cellulaire fenotypes terug te brengen die geassocieerd zijn met HGPS. Eerdere bevindingen tonen aan dat deze dynamische pool van laminaat in een complex met andere eiwitten celproliferatie reguleert via het retinoblastoma eiwit (pRb) pad. Ter ondersteuning van onze hypothese is recent aangetoond dat in cellen van HGPS-patiënten de pRb-route inderdaad is aangetast. In het tweede doel van ons project stellen we voor om de effecten van progerine op de regulatie, dynamiek en activiteiten van de mobiele, nucleoplasmatische lamin A-pool en de bijbehorende eiwitten te bestuderen en de impact ervan op moleculaire detaillering van pRb. De resultaten van onze studie zullen naar verwachting licht werpen op de ziekteverwekkende moleculaire mechanismen achter HGPS en kunnen helpen bij het identificeren van nieuwe geneesmiddeldoelen en geneesmiddelen voor efficiëntere en gerichte therapieën.

Dr. Dechat behaalde zijn MSc en PhD in Biochemie aan de Universiteit van Wenen, Oostenrijk. Na een jaar als PostDoc aan de Neuromuscular Research Department van de Medical University of Vienna, was hij een PostDoc in het laboratorium van Prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois van 2004-2009, werkend aan de structurele en functionele karakterisering van nucleaire lamines in gezondheid en ziekte met een focus op de mechanismen die leiden tot het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom als gevolg van de expressie van progerine. Sinds 2010 is hij universitair docent aan de Max F. Perutz Laboratories, Medical University of Vienna, die de structurele en functionele eigenschappen van nucleoplasmatische A-type lamines en LAP2 bestudeert tijdens de celcyclus en bij verschillende ziekten die verband houden met mutaties in lamins A / C en LAP2.

In deze studie is het laboratorium van Dr. Eriksson van plan om hun recent ontwikkelde model voor progeria te gebruiken met expressie van de meest voorkomende mutatie in het LNA-gen in het bot. Ze hebben eerder aangetoond dat onderdrukking van de expressie van de progeria-mutatie na de ontwikkeling van de huidziekte van progeria leidde tot een bijna volledige omkering van het fenotype van de ziekte (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Progeria ziekteprogressie zal worden gevolgd in het botweefsel op verschillende tijdstippen na remming van de mutatie om de mogelijkheid voor ziekteomkering te analyseren. Hun voorlopige resultaten wijzen op verbeterde klinische symptomen en beloven een mogelijke behandeling en genezing voor deze ziekte te identificeren.

Dr. Eriksson ontving haar MSc Moleculaire biologie aan de Universiteit van Umeå, Zweden in1996, en haar doctoraat in neurologie aan het Karolinska Institutet in 2001. Ze was postdoctoraal fellow bij het National Human Genome Research Institute, National Institute of Health 2001-2003 en is sinds 2003 PI / onderzoeksgroepleider en assistent-professor aan de afdeling Biosciences and Nutrition bij het Karolinska Institute. Ze is ook universitair hoofddocent medische genetica aan het Karolinska Instituut. Haar onderzoeksinteresses omvatten Progeria en genetische mechanismen van veroudering.

December 2011 (startdatum maart 1, 2012): Aan Colin L. Stewart D.Phil, Institute of Medical Biology, Singapore; “Bepaling van de themoleculaire basis voor verslechtering van de vasculaire gladde spieren in Progeria

Kinderen met Progeria sterven aan hart- en vaatziekten, hetzij een hartaanval, hetzij een beroerte. In het afgelopen decennium is het duidelijk geworden dat een belangrijk weefsel dat door Progeria wordt aangetast, de bloedvaten van het kind zijn. Progeria lijkt de spierwand van de bloedvaten te verzwakken door op de een of andere manier de gladde spiercellen te laten afsterven. Dit kan niet alleen de bloedvaten kwetsbaarder maken, maar stimuleert ook plaquevorming die leidt tot verstopping van het vat. Beide uitkomsten resulteren in het uitvallen van de bloedvaten en als dit in de hartvaten zit, zal dit resulteren in een hartaanval.

Colin Stewart en zijn collega Oliver Dreesen zijn van plan te onderzoeken hoe de defecte vorm van het nucleaire eiwit Lamine A (progerine) specifiek de groei en overleving van de gladde spiercellen in bloedvaten beïnvloedt. Met behulp van stamceltechnologie waren Colin en collega's in staat om stamcellen af ​​te leiden uit huidcellen van 2 kinderen met Progeria. Deze patiëntspecifieke stamcellen werden vervolgens omgezet in gladde spiercellen die lijken op die uit bloedvaten. Intrigerend genoeg produceerden deze gladde spiercellen enkele van de hoogste niveaus van progerine, vergeleken met andere celtypen, wat een mogelijke reden suggereert waarom bloedvaten ernstig worden aangetast in Progeria. Gladde spiercellen met progerine vertoonden tekenen van schade aan het DNA in de celkern. Colin en Oliver zullen deze en andere cellen die zijn afgeleid van de stamcellen gebruiken om te begrijpen welk type DNA beschadigd is en welke biochemische processen die nodig zijn voor het overleven van de gladde spiercellen worden beïnvloed door progerine. Door de gladde spiercellen die zijn nagebouwd van kinderen met Progeria rechtstreeks te kunnen bestuderen, hopen ze precies vast te stellen wat er mis gaat met de cellen, om zo nieuwe procedures te ontwikkelen om nieuwe medicijnen te testen die uiteindelijk kunnen helpen bij de behandeling van getroffen kinderen.

Colin Stewart ontving zijn D. Phil van de Universiteit van Oxford, waar hij interacties bestudeerde tussen teratocarcinomen, de voorlopers van ES-cellen en vroege muizenembryo's. Na postdoctoraal werk bij Rudolf Jaenisch in Hamburg was hij stafwetenschapper bij EMBL in Heidelberg. Daar speelde hij een rol bij het ontdekken van de rol van het cytokine LIF bij het handhaven van ES-cellen van muizen. Hij wekte ook zijn interesse in de nucleaire lamins en nucleaire architectuur in ontwikkeling. Hij vervolgde zijn studies over de lamines, stamcellen en genomische opdruk na verhuizing naar het Roche Institute of Molecular Biology in New Jersey. In 1996 verhuisde hij naar het ABL-onderzoeksprogramma in Frederick, Maryland en in 1999 werd hij benoemd tot hoofd van het laboratorium voor kanker en ontwikkelingsbiologie van het National Cancer Institute. In het laatste decennium hebben zijn interesses zich gericht op de functionele architectuur van de kern van de cel in stamcellen , regeneratie, veroudering en ziekte, in het bijzonder met betrekking tot hoe de nucleaire functies zijn geïntegreerd met cytoskeletdynamica in ontwikkeling en ziekte. Sinds juni 2007 is hij senior hoofdonderzoeker en assistent-directeur bij het Institute of MedicalBiology aan de Biopolis in Singapore.

Oliver Dreesen is momenteel Senior Research Fellow aan het Institute of Medical Biology in Singapore. Na het afronden van zijn bachelordiploma in Bern, Zwitserland, bekleedde Oliver onderzoeksposities aan het Pasteur Institute in Parijs en de Universiteit van Californië, San Diego. Hiervan promoveerde hij aan de Rockefeller University in New York, waar hij de structuur en functie van chromosoomuiteinden (telomeren) bestudeerde tijdens antigene variatie in Afrikaanse Trypanosomen. Zijn huidige onderzoeksinteresses richten zich op de rol van telomeren in menselijke ziekten, veroudering en cellulaire herprogrammering.

Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS) is een zeldzame en invaliderende ziekte die wordt veroorzaakt door mutatie in het lamin A-eiwit. Eerdere studies hebben de mutaties in lamin A geïdentificeerd die de ziekte veroorzaken en hebben de afwijkende functie ervan in menselijke cellen en in muismodellen van HGPS geëvalueerd. Deze informatie, in combinatie met genoombrede expressiestudies waarin HGPS-cellen worden vergeleken met die van niet-getroffen individuen, heeft ons begrip van deze ziekte dramatisch verbeterd. Een gebied dat in HGPS-onderzoek is verwaarloosd, is een grondige analyse van de metabolische veranderingen die optreden in HGPS-cellen in vergelijking met gezonde controles. Metabole afwijkingen gaan gepaard met veel ziekten bij de mens (bijv. Atherosclerose, diabetes en kanker), en klinische evaluatie van HGPS suggereert chronische afwijkingen in fundamentele metabole routes.

Cellulaire metabolieten vertegenwoordigen de biochemicaliën die - samen met eiwitten en nucleïnezuren - het hele repertoire van moleculen in een cel vormen. Als zodanig zijn metabolische veranderingen aantoonbaar net zo belangrijk als veranderingen in genexpressie bij ziektepathogenese. Inderdaad, het snelgroeiende veld van "metabolomics" heeft al veel belangrijke koppelingsvondsten opgeleverd enkele metabolieten op specifieke ziekten bij de mens, waaronder leukemie en gemetastaseerde prostaatkanker. Daarom zou identificatie van de metabolieten en metabolische routes die zijn veranderd in HGPS inzicht moeten geven in ziektepathogenese en mogelijk geheel nieuwe therapeutische strategieën aan het licht brengen. Dit is vooral relevant voor HGPS, aangezien talrijke celgebaseerde en in vivo studies hebben aangetoond dat lamin A-mutaties geen onomkeerbare schade veroorzaken en dat cellulaire HGPS-fenotypen, mits goed behandeld, daadwerkelijk kunnen worden geëlimineerd.

Na het voltooien van een uitgebreide, vergelijkende screening van de metabolieten die aanwezig zijn in cellen afkomstig van gezonde donoren en HGPS-patiënten, zullen biochemische en celgebaseerde follow-up assays bepalen of de belangrijkste metabolieten geïdentificeerd in het scherm HGPS-fenotypes in gezonde cellen kunnen induceren of HGPS kunnen omkeren. fenotypes in zieke cellen. Bijgevolg zal deze studie niet alleen onthullen hoe HGPS-geassocieerde lamin A-mutaties de globale metabolische routes in menselijke cellen beïnvloeden, het zal ook beginnen te evalueren of het richten op deze routes een effectieve benadering voor therapeutische interventie is.

Het Taatjes-lab combineert expertise in biochemie, proteomica en cryo-elektronenmicroscopie om de fundamentele mechanismen te bestuderen die de menselijke genexpressie reguleren. Het lab implementeert ook genoombrede en metabolomics-benaderingen om mechanistische bevindingen te helpen koppelen aan fysiologische gevolgen. Metabolomics-onderzoeken in het Taatjes-lab, in combinatie met mechanistische onderzoeken met een p53-isovorm die versnelde veroudering veroorzaakt, dienen als basis voor dit HGPS-onderzoek.

Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor lamines A en C.Kinderen met HGPS ontwikkelen haaruitval, botdefecten, verlies van vetweefsel en andere tekenen van versnelde veroudering voordat ze bezwijken aan een beroerte of hartinfarct in hun vroege tienerjaren. Post-mortemstudies onthullen een dramatisch verlies van vasculaire gladde spiercellen in de grotere bloedvaten van HGPS-patiënten. Vasculaire gladde spiercellen zijn cruciaal voor de normale functie van bloedvaten, en het verlies van vasculaire gladde spiercellen kan de drijvende kracht vormen achter de dodelijke hart- en vaatziekte bij HGPS.

We hebben eerder aangetoond dat huidcellen van HGPS-patiënten gevoeliger zijn voor mechanische stress, wat resulteert in een verhoogde celdood bij herhaalde rek. In dit project zullen we testen of een verhoogde gevoeligheid voor mechanische stress ook verantwoordelijk is voor het progressieve verlies van vasculaire gladde spiercellen in HGPS, omdat grote bloedvaten worden blootgesteld aan repetitieve vatbelasting bij elke hartslag. In combinatie met een verminderde aanvulling van de beschadigde cellen, zou de verhoogde mechanische gevoeligheid kunnen leiden tot het progressieve verlies van vasculaire gladde spiercellen en de ontwikkeling van hart- en vaatziekten bij HGPS.

Om het effect van mechanische stress op vasculaire gladde spiercellen in vivo te bestuderen, zullen we chirurgische procedures gebruiken om de bloeddruk lokaal te verhogen of om vaatletsels in grote bloedvaten te creëren en vervolgens het effect op overleving en regeneratie van vasculaire gladde spiercellen in te vergelijken een muismodel van HGPS en in gezonde controles. Inzichten verkregen uit deze studies zullen nieuwe informatie opleveren over de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de cardiovasculaire ziekte in HGPS en kunnen nieuwe aanwijzingen bieden voor de ontwikkeling van therapeutische benaderingen.

Dr. Lammerding is universitair docent aan de Cornell University op de afdeling Biomedical Engineering en het Weill Institute for Cell and Molecular Biology. Voordat hij naar de Cornell University in 2011 verhuisde, werkte dr. Lammerding als universitair docent aan de afdeling geneeskunde aan de Harvard Medical School / Brigham en het vrouwenziekenhuis en was hij docent aan het Massachusetts Institute of Technology. Het Lammerding-laboratorium bestudeert subcellulaire biomechanica en de cellulaire signaalrespons op mechanische stimulatie, met een bijzondere focus op hoe mutaties in nucleaire envelop-eiwitten zoals lamines cellen gevoeliger kunnen maken voor mechanische stress en hun mechanotransductiesignalering kunnen beïnvloeden. Inzichten verkregen uit dit werk kunnen leiden tot een beter begrip van het moleculaire mechanisme dat aan verschillende laminopathieën ten grondslag ligt, een diverse groep ziekten waaronder het Hutchison-Gilford progeria-syndroom, Emery-Dreifuss spierdystrofie en familiale gedeeltelijke lipodystrofie.

De nucleaire lamines van het A- en B-type zijn eiwitten die zich in de kern van de cel bevinden. Deze eiwitten vormen afzonderlijke, maar interagerende structurele netwerken binnen de kern. De lamines zijn essentieel voor het bepalen van de grootte, vorm en mechanische eigenschappen van de kern; en ze bieden een intranucleaire steiger voor het organiseren van chromosomen. We hebben ontdekt dat wanneer het ene laminaatnetwerk wordt gewijzigd door een mutatie die leidt tot een storing, het andere ook wordt gewijzigd. Hoewel de typische en atypische vormen van het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom worden veroorzaakt door verschillende mutaties in het nucleaire lamin A-gen, hebben we ontdekt dat de B-type laminaten in de cellen van progeria-patiënten ook abnormaal zijn veranderd. De B-type lamines worden tot expressie gebracht in alle somatische cellen vanaf de bevruchting en ze staan ​​erom bekend dat ze belangrijk zijn bij het reguleren van vele nucleaire functies, waaronder DNA-replicatie en gentranscriptie. Toch is er weinig aandacht besteed aan de isovormen van lamin B en hun rol in progeria. In dit voorstel is ons doel om de effecten te bepalen van de expressie van progerine, de meest voorkomende mutante vorm van lamin A en andere atypische progeria lamin A-mutaties op de expressie, structuur en functie van de lamines van het B-type. Onze voorlopige studies suggereren dat veranderingen in de B-type laminaatnetwerken belangrijke bemiddelaars zijn van de cellulaire pathologie in HGPS, vanwege hun interacties met A-type lamines. We zullen veranderingen in de B-type lamines in progeria-patiëntencellen onderzoeken en hun relaties met celgroeistoornissen en voortijdige veroudering. We zullen ook de effecten van farnesyltransferase-remming op de expressie, modificatie en stabiliteit van de B-type lamines onderzoeken. Dit is belangrijk omdat laminaten van het B-type normaal stabiel zijn gefarnesyleerd. Deze voorgestelde onderzoeken komen met name op tijd, gezien de lopende klinische onderzoeken waarbij progeria-patiënten geneesmiddelen gebruiken die eiwitfarnesylering remmen. Onze studies beloven nieuwe inzichten te verschaffen in de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de voortijdige veroudering van cellen bij patiënten met deze verwoestende ziekte. De resultaten van ons onderzoek zouden inzichten moeten opleveren in aanvullende potentiële doelen om te overwegen bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor HGPS-patiënten.

Robert D. Goldman, PhD, is de Stephen Walter Ranson-hoogleraar en voorzitter van de afdeling cel- en moleculaire biologie aan de Feinberg School of Medicine van Northwestern University in Chicago. Dr. Goldman behaalde zijn doctoraat in de biologie aan Princeton University en voerde postdoctoraal onderzoek uit aan de Universiteit van Londen en aan het MRC Institute of Virology in Glasgow. Hij diende op de faculteiten van Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University en was een Visiting Scientist bij het Cold Spring Harbor Laboratory voordat hij bij Northwestern kwam. Hij wordt algemeen erkend als een autoriteit op het gebied van de structuur en functie van de nucleoskeletale en cytoskeletale intermediaire filamentsystemen. Begin jaren tachtig raakte hij gefascineerd door de ontdekking dat lamellen de nucleaire vorm waren van tussenliggende filamenten. Sinds die tijd heeft zijn onderzoekslaboratorium aangetoond dat de nucleaire lamines bepalend zijn voor de grootte en vorm van de kern en dat ze kritisch belangrijke factoren zijn bij de demontage en hermontage van de kern tijdens de celdeling. Zijn onderzoeksgroep heeft verder aangetoond dat de lamines zich samenvoegen tot een moleculaire scaffold binnen de celkern die nodig is voor DNA-replicatie, transcriptie en chromatine-organisatie. In de afgelopen jaren heeft zijn interesse in de lamins zich gericht op de impact van lamin A-mutaties die aanleiding geven tot de vroegtijdige verouderingsziekte Hutchinson Gilford Progeria Syndrome en andere atypische vormen van progeria. Dit heeft geleid tot zijn onderzoek naar het bepalen van de rol van lamines bij chromosoomorganisatie, bij het reguleren van de epigenetische modificaties van chromatine en bij celproliferatie en veroudering.

Dr. Goldman is Fellow van de American Association for the Advancement of Science (AAAS) en heeft de Ellison Medical Foundation Senior Scholar en NIH MERIT Awards ontvangen. Hij is een productief schrijver, heeft verschillende volumes uitgegeven voor de Cold Spring Harbor Laboratory Press en dient als Associate Editor voor de FASEB Journal en Molecular Biology of the Cell. Hij is verkozen tot tal van functies in wetenschappelijke genootschappen, waaronder de raad van bestuur van de AAAS, de Raad en president van de American Society for Cell Biology, en was voorzitter van de American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Hij was lid van verschillende beoordelingscomités voor de American Cancer Society en de NIH, is directeur van het Whitman Center van het Marine Biological Laboratory en wordt regelmatig uitgenodigd om internationale bijeenkomsten in binnen- en buitenland te organiseren en te spreken.

Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS) wordt veroorzaakt door een mutatie in het lamin A-gen, wat resulteert in de productie en accumulatie van het mutante ziekte-eiwit dat progerine wordt genoemd. Aangezien dit eiwit zich ophoopt, is het belangrijk om te bepalen hoe het wordt afgebroken vanuit een therapeutisch standpunt. De focus van dit werk is om de cellulaire klaringsroutes te bepalen die verantwoordelijk zijn voor het afbreken van het progerine-eiwit. Met behulp van deze informatie hopen we die paden te kunnen manipuleren om de klaring van progerine te vergemakkelijken, met als doel de huidige of toekomstige therapieën voor HGPS te verbeteren.

Dr. Graziotto is een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling neurologie van het Massachusetts General Hospital. Momenteel werkt hij in het laboratorium van Dr. Dimitri Krainc. Een belangrijk aandachtspunt van het laboratorium is de studie van neurodegeneratieve aandoeningen waarbij mutante eiwitten zich opstapelen en aggregaten vormen. Het laboratorium bestudeert de klaringsmechanismen van deze eiwitten om modificatoren van deze routes te identificeren die kunnen leiden tot toekomstige doelen voor behandeling.

"Progeria" beschrijft een aantal aandoeningen die verschillende aspecten van vroegtijdige veroudering of segmentale progeria vertonen. Deze omvatten HGPS en MAD, beide met LMNA-mutaties, en de DNA-herstelstoornissen Cockayne- en Werner-syndromen. Bovendien is er een aantal gevallen van "atypische" progeria met overlappende maar verschillende kenmerken. PRF heeft cellijnen en / of DNA verzameld over 12 van dergelijke gevallen van atypische progeria, het grootste cohort dat ooit is samengesteld. DNA's zijn onderzocht op LMNA-exonmutaties en er zijn er geen gevonden, en ze worden momenteel getest op ZMPSTE-mutaties in het laboratorium van Dr.Glover. Bovendien hebben ze fenotypes die verschillen van de klassieke Werner- en Cockayne-syndromen. Daarom hebben deze individuen mutaties in unieke progeria-genen. Aangezien de meeste van dergelijke gevallen sporadisch zijn, was dit een ontmoedigende taak. De laatste jaren is er echter enorme technische vooruitgang geboekt op het gebied van DNA-sequencing. Whole genome exon sequencing, of 'exome sequencing', is met succes gebruikt om mutante genen te identificeren voor een aantal monogene eigenschappen, waaronder het Miller-syndroom, het Kabuki-syndroom, niet-specifieke mentale retardatie, het Perrault-syndroom en vele anderen, met tal van andere onderzoeken in vooruitgang, waaronder veel studies van de novo mutaties. Dit is een krachtig hulpmiddel voor genidentificatie en er wordt voorspeld dat we de komende jaren de genetische oorzaak van de meeste monogene eigenschappen zullen begrijpen.

Met het oog op deze technologische vooruitgang en de beschikbaarheid van gelijkaardige patiënten, veronderstelt Dr. Glover dat mutaties die verantwoordelijk zijn voor atypische progeria kunnen worden geïdentificeerd door de volledige exoomsequentie van deze patiëntenmonsters. Het identificeren van deze mutaties is essentieel voor het begrijpen van de etiologie van ziekten, het ontwikkelen van effectieve behandelingen en het ontwikkelen van kennis van kruisende en op elkaar inwerkende moleculaire en cellulaire routes in de progeria's en normale veroudering. Dit is echter een uitdaging aangezien dit blijkbaar allemaal de novo-mutaties zijn en de fenotypes heterogeen zijn. Het onmiddellijke resultaat van deze studie zal de ontdekking zijn van 7-15 nieuwe, waarschijnlijk schadelijke mutaties voor elke familie die worden gedeeld door de getroffen familieleden en die mogelijk uniek zijn voor de familie. De gezamenlijke analyse van deze genen over 6-12 families kan gevallen onthullen van verschillende schadelijke allelen van hetzelfde gen, of verschillende defecten in dezelfde functionele route, die in meerdere families voorkomen, waardoor een eerste glimp wordt opgevangen van nieuwe kandidaatgenen / routes voor progeria. Als dit lukt, kan de impact van de bevindingen groot zijn en direct relevant zijn, niet alleen voor de getroffen patiënt en, vanwege overlappende kenmerken, voor andere vormen van progeria, waaronder HGPS, evenals voor normale veroudering.

Dr. Glover is een professor in de afdeling menselijke genetica en kindergeneeskunde aan de universiteit van Michigan. Hij is de auteur van meer dan 120 onderzoekspublicaties en boekhoofdstukken. Dr. Glover is al meer dan een decennium actief betrokken bij Progeria-onderzoek en is sinds de oprichting in 2004 lid van de PRF Medical Research Committee. Zijn laboratorium was betrokken bij de onderzoeksinspanningen die voor het eerst LMNA-genmutaties in HGPS identificeerden en bij het aantonen van dat farnyslyation-remmers nucleaire afwijkingen van HGPS-cellen kunnen omkeren, waardoor de deur wordt geopend voor klinische onderzoeken. Een groot belang van zijn laboratorium zijn de mechanismen en gevolgen van genoominstabiliteit bij genetische ziekten bij de mens. De huidige inspanningen zijn gericht op het begrijpen van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij het produceren van copy number variant (CNV) -mutaties in het menselijk genoom. Dit is een veel voorkomende maar pas recentelijk erkende vorm van mutatie die belangrijk is bij normale menselijke variatie en tal van genetische ziekten. In tegenstelling tot andere vormen van mutatie, is het echter niet volledig duidelijk hoe ze worden gevormd en welke genetische en omgevingsrisicofactoren daarbij betrokken zijn.

Het doel van dit project is het definiëren van de moleculaire basis van replicatie-abnormaliteit en genoominstabiliteit in Hutchinson-Gilford progeria-syndroom (HGPS) -cellen. HGPS is een dominante voortijdige verouderingsziekte en patiënten met de ziekte hebben een gemiddelde levensduur van slechts 13 jaar. De ziekte wordt veroorzaakt door een puntmutatie op 1822 of 1824 in exon 11 van lamin A-gen, wat resulteert in sporadische productie van een lamin A-mutant eiwit met intern afgeknotte 50-aminozuren, progerine genoemd. Lamine A is een belangrijke binnencomponent van de nucleaire envelop en het skelet van cellen en de aanwezigheid van progerine leidt tot abnormale nucleaire morfologie en genoominstabiliteit in HGPS-cellen. Interessant is dat recente studies aantoonden dat progerine ook wordt geproduceerd bij normaal ouder wordende individuen en dat het niveau met de leeftijd met gemiddeld 3% per jaar in kransslagaders lijkt te stijgen. Deze toename is in overeenstemming met vele aspecten van cardiovasculaire pathologie bij zowel HGPS als geriatrische patiënten, wat een potentieel belangrijke rol van progerine bij veroudering en aan veroudering gerelateerde ziekten zoals kanker en cardiovasculaire ziekten impliceert.

Hoewel de genetische oorzaak van HGPS bekend is, blijven de moleculaire mechanismen waardoor de werking van progerine leidt tot vroegtijdige veroudering-geassocieerde fenotypes verre van duidelijk. Wij en anderen hebben onlangs aangetoond dat HGPS een fenotype heeft van genoominstabiliteit veroorzaakt door cellulaire accumulatie van DNA-dubbelstrengs breuken (DSB's). DSB-accumulatie is ook een veel voorkomende oorzaak van systemische veroudering. Dat hebben we ook gevonden Xeroderma pigmentosum groep A (XPA) lokaliseert verkeerd naar DSB-locaties in HGPS-cellen, wat leidt tot remming van DSB-reparatie. Uitputting van XPA in HGPS-cellen herstelt gedeeltelijk DSB-reparatie. Op basis van deze bevindingen veronderstellen we dat de accumulatie van DNA-schade in HGPS waarschijnlijk te wijten is aan afwijkende activiteiten op replicatievork die onherstelbare DSB's genereren, wat leidt tot vroege replicatiestop of replicatieve senescentie. Gezien het feit dat HPGS-cellen worden gekenmerkt met vroege replicatiestop en voortijdige replicatieve veroudering, kan het onthullen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de defecte activiteiten bij replicatievork, een sleutel zijn om de oorzaken van HGPS-fenotypes te begrijpen. Het begrip zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën voor de behandeling van de ziekte door in te grijpen in de ziekteverwekkende moleculaire routes. Aan de andere kant is het bekend dat HGPS-patiënten kankervrij lijken te zijn. Hoewel het mechanisme onbekend blijft, kan het worden toegeschreven aan de voortijdige replicatieve veroudering van HPGS. In dit onderzoeksproject zullen we de moleculaire basis van DSB-accumulatie in HGPS bepalen met de nadruk op inzicht in hoe DNA-schade wordt geproduceerd bij replicatievork. Vervolgens zullen we bepalen of progerine interageert met DNA-replicatiefactoren en hoe de interactie de replicatieafwijkingen veroorzaakt.

Dr. Zou is professor aan de Afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie van het Quillen College of Medicine aan de East Tennessee State University. Hij promoveerde in Biofysica in 1991 aan de Universiteit van Clark. Het onderzoek van Dr. Zou was vooral gericht op het begrijpen van de instabiliteit van het genoom bij kanker en aanverwante paden, waaronder controlepunten voor DNA-reparatie en DNA-schade. Hij is recent geïnteresseerd geraakt in genoominstabiliteit en reacties van DNA-schade in progeria veroorzaakt door gebrekkige rijping van prelamine A, met name het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom, en zijn groep heeft interessante bevindingen gedaan over de moleculaire mechanismen van genoominstabiliteit in HGPS.

Het werk van Dr. Cao zal het effect van Everolimus op HGPS-cellen onderzoeken, alleen of in combinatie met Lanafarnib. Deze studie zal de evaluatie mogelijk maken van zowel het therapeutische potentieel als de mechanistische basis voor een dergelijke combinatorische therapeutische benadering.

Dr. Cao is universitair docent bij de afdeling Celbiologie en Moleculaire Genetica aan de Universiteit van Maryland. Het laboratorium van Dr. Cao is geïnteresseerd in het bestuderen van cellulaire mechanismen in progeria en normale veroudering.

Dr. Makarov's onderzoeksinteresses liggen op het gebied van voorloper messenger RNA (pre-mRNA) splicing. Pre-mRNA-splitsing is een cellulair proces waarin niet-coderende sequenties (introns) worden verwijderd en coderende sequenties (exons) worden samengevoegd om mRNA voor eiwitproductie te genereren. Pre-mRNA splicing is enigszins vergelijkbaar met filmbewerking: als het niet goed wordt gedaan, kunnen twee ongeëvenaarde scènes in één aflevering worden samengevoegd, wat niet logisch zou zijn. Bij het splitsen, als exon-intron grenzen (splitsingsplaatsen) niet correct worden geïdentificeerd, zal het verkeerde mRNA worden geproduceerd. Hieruit zal een defect eiwit worden gesynthetiseerd en dit kan ziekte veroorzaken. Om de analogie uit te breiden, wordt een filmscenario ingrijpend veranderd door de selectie van scènes; op dezelfde manier kan pre-mRNA in een levende cel op verschillende manieren worden verwerkt via het alternatieve gebruik van verschillende splitsingsplaatsen. Dit fenomeen wordt alternatieve splicing genoemd en maakt de productie van verschillende eiwitten uit een enkel gen mogelijk. Dr. Makarov is momenteel gericht op de studie van ziektegerelateerde alternatieve splicing. Het belangrijkste lopende project is de studie van de verouderingsgerelateerde pre-mRNA-splitsing van het menselijke LMNA-gen, coderend voor L-A- en C-eiwitten, en vooral de afwijkende splitsing die de voortijdige veroudering van patiënten met het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom veroorzaakt. Het doel is om de eiwitten te identificeren die de specifieke splitsingsresultaten moduleren die op hun beurt waarschijnlijk de snelheid van het verouderingsproces beïnvloeden. In dit opzicht kan de farmaceutische targeting van de eiwitten die in het voorgestelde onderzoek zijn geïdentificeerd - remming van hun functie door kleine interactie-moleculen - leiden tot de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen die het verouderingsproces kunnen vertragen. De andere lopende projecten zijn: (i) De studie van SCLC (kleincellige longkanker) geassocieerde alternatieve splicing van actinine-4 pre-mRNA; (ii) De alternatieve splitsingsregeling van hTERT als een potentiële therapeutische modaliteit voor kanker.

Dr. Makarov werd geboren en groeide op in Leningrad, USSR, waar hij in 1980 ook afstudeerde aan de Polytechnische Universiteit van Leningrad, Afdeling Biofysica. Hij behaalde zijn Ph.D. graad in moleculaire biologie van het Leningrad Nuclear Physics Institute, Department of Molecular and Radiation Biophysics, USSR in 1986 voor de studie van moleculaire mechanismen van eiwitbiosynthese. Toen het IJzeren Gordijn werd opgeheven, kreeg hij de kans om naar het buitenland te gaan, en werkte hij van 1990 tot 1993 drie jaar in de Verenigde Staten (Washington University, St. Louis en UC Davis) waar hij de studie van RNA-verwerking in bacteriën voortzette. In 1993 verhuisde hij naar Europa en begon te werken bij Ecole Normale Supérieure, Parijs, Frankrijk, waar hij de efficiëntie van vertaalinitiatie bestudeerde. Op dat punt begon hij erover na te denken om zijn experimentele ervaring van de studie van prokaryote translatie toe te passen op meer gecompliceerde, zich snel ontwikkelende gebieden van eukaryote genexpressie. Zo heeft hij sinds 1994 zijn onderzoeksinteresses op het gebied van pre-mRNA-splitsing nagestreefd. In 1997 kreeg dr. Makarov een zeldzame kans om zich aan te sluiten bij een van de grootste laboratoria op het gebied van RNA-verwerking, het laboratorium van Reinhard Lührmann in Duitsland, waar baanbrekend werk werd verricht bij het isoleren van de kleine nucleaire ribonucleoproteïnedeeltjes. Zijn werk ging door in het laboratorium van Lührmann tot 2005, en de nadruk van zijn onderzoek lag op de zuivering en karakterisering van de spliceosomen. In 2007 werd Dr. Makarov aangesteld als docent aan de Divisie Biowetenschappen, Brunel University, West-Londen, waar zijn huidige onderzoek zich richt op de ziekte-gerelateerde alternatieve splitsing.

Dr. Lieb is universitair hoofddocent bij het Departement Biologie en Carolina Center for Genome Sciences. De projecten in zijn laboratorium zijn verenigd door het wetenschappelijke doel van het begrijpen van relaties tussen DNA-verpakking, targeting van transcriptiefactoren en genexpressie. Ze gebruiken drie biologische systemen: S. cerevisiae (bakkersgist) om moleculaire basismechanismen aan te pakken; C. elegans om het belang van die mechanismen in een eenvoudig meercellig organisme te testen; en (3) cellijnen en klinische monsters om de chromatine-functie direct bij menselijke ontwikkeling en ziekte te ondervragen. De experimenten worden uitgevoerd door postdoctorale collega Dr. Kohta Ikegami, die werd opgeleid als een afgestudeerde student aan de Universiteit van Tokio.

Dr. Misteli en zijn team ontwikkelen nieuwe therapeutische strategieën voor Progeria. Het werk van zijn groep richt zich op het verstoren van de productie van het progerine-eiwit met behulp van zeer specifieke moleculaire hulpmiddelen en het vinden van nieuwe kleine moleculen om de schadelijke effecten van progerine in patiëntencellen tegen te gaan. Deze inspanningen zullen leiden tot een gedetailleerd celbiologisch begrip van Progeria-cellen en ons dichter bij een moleculair gebaseerde therapie voor Progeria brengen.

Dr. Misteli is een senior onderzoeker bij het National Cancer Institute, waar hij hoofd is van de Cell Biology of Genomes Group en het NCI Cellular Screening Initiative. Hij is lid van het NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Dr. Misteli is een pionier op het gebied van technologie om de functie van genen in levende cellen te analyseren en zijn werk heeft fundamentele inzichten opgeleverd in de genoomfunctie. Dr. Misteli heeft talloze nationale en internationale prijzen ontvangen voor zijn werk en hij heeft verschillende advies- en redactionele functies.

iPS-cellen of geïnduceerde pluripotente stamcellen zijn cellen die begonnen zijn als een volwassen celtype dat gemakkelijk in het laboratorium werd verkregen en gekweekt, en worden behandeld met biochemische "signalen" die de genetische machinerie van de cellen aangeven om ze in onrijpe stamcellen te veranderen. Deze stamcellen krijgen vervolgens extra biochemische "signalen" om opnieuw te rijpen, maar niet in hun oorspronkelijke celtype. Een huidcel (volwassen) kan bijvoorbeeld eerst worden omgezet in een stamcel (onrijp) en vervolgens worden omgezet in een vaatcel (volwassen). Deze geavanceerde technologie is enorm belangrijk voor Progeria-onderzoek, waar we geen levende menselijke bloedvaten, hart- en botcellen van kinderen met Progeria kunnen verkrijgen voor studie. De mogelijkheid om een ​​Progeria-huidcel te nemen, gemakkelijk gegroeid in de PRF-cel en weefselbank, en een Progeria-bloedvatcel te creëren, zal ons in staat stellen om hartziekte in Progeria op geheel nieuwe manieren te bestuderen.

Deze cellen zullen waardevol zijn voor bank- en distributie aan leden van de Progeria-onderzoeksgemeenschap voor basisstudies en geneesmiddelenontwikkeling. Dr. Stanford zal meerdere Progeria iPS-cellen ontwikkelen om Progeria vasculaire stamcellen (VSMC) te modelleren, die ernstig uitgeput zijn in Progeria.

Dr. Stanford is een Canada Research Chair in Stamcel Bioengineering & Functional Genomics, en Associate Professor & Associate Director van het Institute of Biomaterials & Biomedical Engineering aan de Universiteit van Toronto. Hij is ook de co-wetenschappelijk directeur van de Ontario Human iPS Cell Facility. Zijn laboratorium is gericht op fundamenteel en toegepast onderzoek in stamcelbiologie, weefselmanipulatie en het modelleren van ziekten bij de mens met behulp van muismutagenese en patiëntspecifieke iPS-cellen.

Het laboratorium van Dr. Tolar heeft aangetoond dat allogene cellulaire therapie met mesenchymale stamcellen de overleving in het Progeria-muismodel kan verlengen, wat suggereert dat cellulaire therapie een voordeel kan zijn voor kinderen met Progeria. De kinderen hebben echter abnormaal DNA-herstel en als zodanig wordt verwacht dat ze significante toxiciteiten ervaren met de chemoradiotherapie die nodig is voor het enten van cellen van niet-gerelateerde donoren. Daarom zal Dr. Tolar dergelijke toxiciteit beperken door genetisch gecorrigeerde cellen van de Progeria-kinderen zelf te ontwikkelen, door het nieuwe concept van iPS-cellen van Progeria-patiënten te combineren met de opkomende technologie voor gencorrectie gemedieerd door zinkvinger nucleasen. Op deze manier wil hij een platform opzetten voor klinische vertaling van veiligere stamceltherapie met nakomelingenceltypen van iPS-cellen als definitieve behandeling voor kinderen met Progeria.

Dr. Tolar is universitair docent en arts aan de universiteit van Minnesota in de afdelingen pediatrische hematologie-oncologie en pediatrische bloed- en mergtransplantatie. Het onderzoek van Dr. Tolar richt zich op het gebruik van van beenmerg afgeleide stamcellen en gentherapie voor de correctie van genetische ziekten en het verbeteren van de uitkomst van bloed- en mergtransplantatie.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) komt voort uit een abnormale associatie van een mutante vorm van een structureel nucleair laminaateiwit, progerine met het nucleaire membraan. De aard van deze verhoogde associatie is echter niet vastgesteld. In dit project zullen Dr. Dahl en haar medewerkers de verschillen in membraanassociatie van normaal lamin A en progerine kwantificeren met behulp van gezuiverde eiwitten en gezuiverde membranen. Met dit systeem kunnen ze de sterkte van de eiwit-membraan interactie nauwkeurig kwantificeren, fysieke veranderingen bepalen die het membraan ondergaat in contact met het eiwit en de eiwitoriëntatie op het grensvlak onderzoeken. Met dit gezuiverde systeem kunnen ze ook verschillende variabelen manipuleren, zoals membraansamenstelling en oplossingslading. Sommige van de te onderzoeken hypothesen zijn de rol van de lipidestaart en het ladingscluster dat wordt behouden op progerine versus het natieve laminaat A en de effecten op membraaninteractie.

Prof. Kris Noel Dahl is universitair docent bij de afdelingen Chemische Technologie en Biomedische Technologie aan de Carnegie Mellon University. Ze behaalde haar doctoraat in chemische technologie aan de Universiteit van Pennsylvania en deed een postdoctorale beurs in de afdeling celbiologie aan de Johns Hopkins Medical School. De groep van Dr. Dahl richt zich op de mechanische eigenschappen van de kern van het moleculaire tot het multicellulaire niveau. HGPS is een van de verschillende ziektetypes waarbij mutaties en moleculaire reorganisatie leiden tot unieke nucleaire mechanische eigenschappen.

Als een hoofdcomponent van de nucleaire laminaat draagt ​​lamin A structurele plasticiteit bij aan het nucleaire envelopmembraan, verschaft bevestigingsplaatsen voor chromatine en organiseert nucleaire poriëncomplexen in het membraan. Gegeven deze opstelling onderzoeken we hoe defecten in de nucleaire lamina die zijn waargenomen in het Hutchinson-Guilford Progeria Syndroom (HGPS) de structuur en functie van het nucleaire poriëncomplex beïnvloeden. Deze studies zijn ontworpen om inzicht te geven in hoe veranderingen in nucleaire architectuur bijdragen aan veranderingen in genexpressie in HGPS via op transport gebaseerde mechanismen.

Dr. Paschal is universitair hoofddocent biochemie en moleculaire genetica aan de University of Virginia School of Medicine, waar hij lid is van het Center for Cell Signaling en het UVA Cancer Center. Dr. Paschal heeft een langdurige interesse in de routes die verantwoordelijk zijn voor intracellulair transport.

"Endotheliale disfunctie en de pathobiologie van versnelde atherosclerose bij het syndroom van Hutchinson-Gilford Progeria"

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) van invloed op meerdere orgaansystemen op verschillende manieren, maar misschien wel de meest ernstige manifestaties in het cardiovasculaire systeem, waarbij het resulteert in een ongewoon hevige en versnelde vorm van atherosclerose, wat leidt tot fatale hartaanvallen of beroertes in een vroege leeftijd. Het hart en de bloedvaten zijn bekleed met een transparant, eencellig dik membraan, bestaande uit vasculaire endotheelcellen (EC's), die normaal de Nature's container voor bloed vormen; pathologische veranderingen in deze vitale voering, gezamenlijk aangeduid als "endotheliale disfunctie", worden nu erkend als cruciaal voor de ontwikkeling van vaatziekten, zoals atherosclerose. Het doel van onze voorgestelde studies is om te bepalen hoe het mutante eiwit progerine, dat zich ophoopt in de kernen van cellen in HGPS, de structuur en functie van EC beïnvloedt, wat mogelijk kan leiden tot endotheliale disfunctie. Om deze vraag te onderzoeken, hebben we een in vitro modelsysteem, waarin het mutante eiwit progerine tot expressie wordt gebracht in gekweekte menselijke EC's, en zijn begonnen de pathologische gevolgen te onderzoeken, met behulp van een combinatie van high-throughput genomische analyses en moleculaire structuur-functieonderzoeken. Onze voorlopige gegevens geven aan dat accumulatie van progerine in menselijke EC's leidt tot opvallende veranderingen in hun nucleaire structuur, en, belangrijker, verschillende moleculaire manifestaties van endotheliale disfunctie. De laatste omvatten de expressie van leukocytadhesiemoleculen en oplosbare mediatoren waarvan is aangetoond dat ze zijn geassocieerd met de ontwikkeling van atherosclerose. Onze studies beloven mechanistische inzichten te verschaffen in de vasculaire pathologieën van HGPS en zullen hopelijk leiden tot nieuwe strategieën voor de effectieve behandeling ervan.

Dr. Gimbrone is hoogleraar Pathologie aan de Harvard Medical School (HMS) en voorzitter van Pathologie aan het Brigham and Women's Hospital (BWH). Hij is ook directeur van het BWH Center for Excellence in Vascular Biology. Hij is gekozen lid van de National Academy of Sciences (VS), het Institute of Medicine en de American Academy of Arts and Sciences. Zijn laboratorium is gewijd aan de studie van het vasculaire endotheel en zijn rol bij hart- en vaatziekten zoals atherosclerose. Dr. Garcia-Cardena is universitair docent pathologie, HMS en directeur van het Systems Biology Laboratory in het Centre for Excellence in Vascular Biology. Dr. Yap is een postdoctorale fellow in het laboratorium van Dr. Gimbrone.

De extracellulaire matrix (ECM) bestaat uit moleculen die cellen omringen en fungeren als zowel structurele ondersteuning als een middel voor een cel om te communiceren met zijn buren. Tijdens de ontwikkeling van atherosclerose veranderen deze moleculen en sturen ze de ontwikkeling van de plaque aan, een proces dat bij de meeste mensen tientallen jaren duurt. Bij Hutchinson Gilford Progeria Syndrome (HGPS) wordt dit proces drastisch versneld en worden de specifieke veranderingen in ECM niet volledig begrepen. We stellen daarom voor om het effect te bestuderen dat het HGPS-gen heeft op veranderingen in een groep ECM-moleculen, proteoglycanen genaamd, waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van atherosclerotische plaques. Om dit te doen zullen we een muismodel van HGPS bestuderen dat is ontwikkeld in het laboratorium van Dr. Francis Collins bij de NIH, dat vaatziekten ontwikkelt. Onze eerdere onderzoeken met deze muis hebben de accumulatie van een proteoglycan-rijke ECM in zieke gebieden van de belangrijkste slagaders aangetoond. Naast het bestuderen van proteoglycanen in de vaten van deze muizen die een vetrijk dieet kregen, zullen we ook cellen uit de vaten nemen om in petrischalen te groeien, waardoor we het specifieke effect van het HGPS-gen op vasculaire gladde spieren beter kunnen onderzoeken. cel ECM. Ingrid Harten, een doctoraatsstudent bij de afdeling Pathologie aan de Universiteit van Washington, zal met Dr. Wight aan dit project werken. Deze studies zullen helpen om mogelijke manieren te identificeren waarop de gemuteerde vorm van Lamine A die in HGPS wordt aangetroffen, de expressie van proteoglycanen kan reguleren op manieren die leiden tot de ontwikkeling van versnelde atherosclerose bij kinderen met HGPS.

Dr. Wight is een onderzoekslid aan het Benaroya Research Institute in Virginia Mason en een aangesloten hoogleraar pathologie aan de Universiteit van Washington, waar hij professor was van 1988 tot 2000. Hij promoveerde in 1972 aan de Universiteit van New Hampshire. Hij is een voormalig winnaar van een American Heart Estabased Investigatorship, heeft gediend in NIH- en AHA-studiegroepen en is momenteel lid van de redactie van vier wetenschappelijke tijdschriften. Het onderzoeksprogramma van Dr. Wight richt zich op de celbiologie en pathologie van bindweefsel. Specifieke interesses omvatten cel-extracellulaire matrixinteracties met de nadruk op de rol van proteoglycanen en geassocieerde moleculen in de regulatie van celgedrag, in het bijzonder in relatie tot hart- en vaatziekten.

HGPS wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor laminaat A. Normaal ondergaat lamin A een voorbijgaande reeks biochemische modificaties aan zijn C-uiteinde, waaronder de toevoeging van een lipide (farnesyl) en een carboxylmethylgroep. Uiteindelijk wordt de gemodificeerde C-terminale staart afgesplitst om de uiteindelijke vorm van lamin A te genereren. De mutatie die HGPS veroorzaakt, voorkomt splitsing van de staart, wat resulteert in een permanent gefarnesyleerde en gemethyleerde vorm van laminaat A genaamd progerine. Een aantal onderzoeken suggereert dat het blokkeren van de toevoeging van het farnesyl-lipide aan lamin A door een geneesmiddel (farnesyltransferaseremmer; FTI) een therapeutische strategie voor progeria kan bieden. In dit voorstel zullen we de mogelijkheid onderzoeken dat de permanente retentie van de carboxylmethylgroep ook kan bijdragen aan de toxische cellulaire effecten van progerine. Als dat het geval is, kunnen geneesmiddelen die carboxylmethyaltion remmen ook worden beschouwd als een potentiële therapeutische optie voor progeria. We zullen ook de mogelijkheid onderzoeken dat progerine lamin B nabootst, een permanent gefarnesyleerd familielid van lamin A, en daarmee strijden om lamin B-bindingspartners op het kernmembraan.

Dr. Barrowman is een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Celbiologie aan de Johns Hopkins School of Medicine en werkt in het laboratorium van Dr. Michaelis. Dr. Michaelis is een professor in de afdeling celbiologie aan de Johns Hopkins School of Medicine met een langdurige interesse in de cellulaire machinerie die gefarnesyleerde eiwitten modificeert. Haar laboratorium heeft belangrijke bijdragen geleverd bij het documenteren van de mogelijke voordelen van het gebruik van farnesyltransferaseremmers (FTI's) om de toxische cellulaire effecten van progerine te remmen.

Dr. Zhou is universitair hoofddocent aan de Afdeling Biochemie en Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Hong Kong en promoveerde in Medische Biochemie aan het Karolinska Institute, waar hij ook zijn postdoc-opleiding gaf aan de Afdeling Medische Biochemie en Biofysica van het Instituut. De belangrijkste focus van HI-groep op onderzoek is het moleculaire mechanisme van vroegtijdige veroudering op basis van laminopathie. In samenwerking met groepen in Spanje en Zweden hebben ze een Zmpste24-deficiënte muis gemaakt als muismodel voor HGPS. Ze ontdekten dat onbewerkte prelamine A en afgeknotte prelamine A in HGPS de rekrutering van checkpoint-respons / reparatie-eiwitten op beschadigd DNA in gevaar brengen, wat leidt tot defectief DNA-herstel dat op zijn beurt bijdraagt ​​aan versnelde veroudering. Momenteel onderzoeken ze of stamcellen worden aangetast bij HGPS en testen ze bij muizen of beenmergtransplantatie de vroegtijdige veroudering van fenotypes zou kunnen redden.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) komt voort uit een nieuwe mutatie in het gen dat codeert voor het eiwit prelamin A. Normaliter prelamin A ondergaat een aantal biochemische veranderingen die het mogelijk maken een deel van een structuur in de kern vormen zogenaamde nucleaire lamina. De mutante prelamine A gevormd in HGPS (progerine genoemd) is defect bij de laatste van deze biochemische veranderingen die leiden tot accumulatie van een intermediair molecuul dat een lipidegroep draagt ​​die farnesyl wordt genoemd. Verbindingen, FTI's genoemd, die de vorming van deze lipide-dragende versie van progerine blokkeren, zijn verondersteld van therapeutisch gebruik te zijn bij de behandeling van HGPS. In dit voorstel beschrijven we tests van de hypothese dat progerine nieuwigheden vertoont in zijn moleculaire structuur die secundair zijn aan het toevoegen van farnesyl, in het bijzonder toevoeging van fosfaat. Deze hypothese zal worden getest, evenals de effecten van FTI's op deze gepostuleerde toevoegingen van fosfaat

Dr. Sinensky is professor en voorzitter van het Departement Biochemie en Moleculaire Biologie aan het Quillen College of Medicine van de East Tennessee State University. Tussen 1987 en 1994 toonde zijn laboratorium, toen gevestigd aan het University of Colorado Health Sciences Center, aan dat farnesylatie van prelamine A plaatsvond en de eerste stap was in een proteolytische rijpingstraject voor het molecuul. Dit werk is voortgekomen uit inspanningen om het regulatiemechanisme van cholesterolbiosynthese te begrijpen, wat ook een belangrijk onderdeel van ons onderzoeksprogramma is geweest. Sinds zijn verhuizing in 1995 naar TN, zijn zijn belangrijkste onderzoeksinteresses geweest in de in vitro reconstructie van het prelamine A-verwerkingsproces.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor lamin A / C. Dr. Lammerding toonde onlangs aan dat cellen zonder lamin A / C mechanisch kwetsbaarder zijn en een verhoogde celdood en verminderde beschermende cellulaire signalering hebben als reactie op mechanische stimulatie. Abnormale mechanische gevoeligheid in reactie op de bloedstroom en vaatuitbreiding kunnen bloedvaten gevoeliger maken voor atherosclerose, de belangrijkste doodsoorzaak in HGPS. Bovendien kan een verhoogde gevoeligheid voor mechanische stress ook bijdragen aan bot- en spierafwijkingen die worden waargenomen bij HGPS-patiënten. In dit project zal Dr. Lammerding een reeks experimenten uitvoeren om te evalueren of cellen van patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom vatbaarder zijn voor schade door mechanische stimulatie. Bovendien zullen Dr. Lammerding.s experimenten testen of behandeling met farnesyltransferaseremmers (FTI), een veelbelovend nieuw medicijn voor HGPS, de mechanische tekortkomingen in HGPS-cellen kan omkeren en dus kan leiden tot een omkering van sommige weefselspecifieke ziekte fenotypes.

Dr. Lammerding is instructeur aan de Harvard Medical School in het Department of Medicine van het Brigham and Women's Hospital. Zijn interessegebieden omvatten subcellulaire biomechanica en de cellulaire signaalrespons op mechanische stimulatie. In het bijzonder richt hij zich op hoe mutaties in nucleaire envelop-eiwitten zoals lamin cellen cellen gevoeliger kunnen maken voor mechanische stress en hun mechanotransductiesignalering kunnen beïnvloeden. Inzichten verkregen uit dit werk kunnen leiden tot een beter begrip van het moleculaire mechanisme dat aan laminopathieën ten grondslag ligt, een diverse groep ziekten waaronder Emery-Dreifuss spierdystrofie, HGPS en familiale gedeeltelijke lipodystrofie.

June 2006: Aan Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
Benaderingen van moleculaire therapie voor HGPS via correctie van pre-mRNA splicing

Dr. Misteli en zijn team ontwikkelen nieuwe therapeutische strategieën voor progeria. Het werk van zijn groep richt zich op het verstoren van de productie van het progerine-eiwit met behulp van zeer specifieke moleculaire hulpmiddelen en het vinden van nieuwe kleine moleculen om de schadelijke effecten van het progerine-eiwit in patiëntencellen tegen te gaan. Deze inspanningen zullen leiden tot een gedetailleerd celbiologisch begrip van progeria-cellen en ons dichter bij een moleculair gebaseerde therapie voor progeria brengen.

Dr. Misteli is een Senior Investigator bij het National Cancer Institute waar hij de celbiologie van Genomes Group leidt. Hij is lid van het NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Dr. Misteli is een pionier op het gebied van technologie om de functie van genen in levende cellen te analyseren en zijn werk heeft fundamentele inzichten opgeleverd in de genoomfunctie. Dr. Misteli heeft talloze nationale en internationale prijzen ontvangen voor zijn werk en hij heeft verschillende advies- en redactionele functies.

Dr. Comai veronderstelt dat expressie van het mutante Lamine A-eiwit progerine (dat Progeria veroorzaakt) resulteert in voortijdige veroudering en hartaandoeningen als gevolg van een veranderde samenstelling en functie van Lamin A-bevattende complexen in de kern. Om deze hypothese te testen, zal hij proberen cellulaire factoren te identificeren die differentieel interageren met lamin A en progerine. Deze studies zullen kritische informatie verschaffen over de moleculaire defecten van Progeria, terwijl we werken aan de ontwikkeling van behandelingen op cellulair niveau.

Dr. Comai is universitair hoofddocent Moleculaire Microbiologie & Immunologie aan de USC Keck School of Medicine, en lid van het Keck School Institute for Genetic Medicine, Norris Comprehensive Cancer Center en Research Center for Liver Diseases.

Sinds de ontdekking van de Progeria-genmutatie meer dan 2 jaar geleden zijn er in verschillende laboratoria inspanningen geleverd om een ​​muis te maken die het "slechte" lamin A (progerine) produceert dat in Progeria is gemaakt. Dr. Fong en zijn collega's zijn erin geslaagd dit te doen en zullen nu de effecten van muis-progerine op de groei en metabole eigenschappen van cellen, de ontwikkeling van atherosclerose, botafwijkingen en lipodystrofie bij het hele dier onderzoeken en uiteindelijk testen of afwijkingen kunnen worden teruggedraaid door farnesyltransferaseremmers, momenteel de belangrijkste kandidaten voor de behandeling van Progeria.

Dr. Fong is assistent-adjunct-professor aan de UCLA en heeft de krachten gebundeld met Dr. Stephen Young, een mei 2005 PRF-begunstigde, om dit belangrijke wetenschappelijke en medische probleem aan te pakken.

Dr. Djabali zal een fascinerende reeks experimenten uitvoeren om de directe relatie van het genetische defect in het Hutchinson Gilford Progeria-syndroom aan te tonen met tal van belangrijke bindende partners om de biologische basis van de ziekte in Progeria te karakteriseren. Dit werk levert de basisgegevens op die nodig zijn om tot potentiële behandelingen te leiden.

Dr. Djabali is universitair docent aan de afdeling Dermatologie van de Columbia University Medical School. Ze is betrokken geweest bij moleculair genetische studies van genetische gerelateerde ziekten, en op het gebied van moleculaire biologie, celbiologie, biochemie en proteomica.

Drs. Goldman en Shumaker proberen de moleculaire basis te bepalen waarmee de Progeria-genmutaties de nucleaire functie veranderen om de voortijdige verouderingseffecten bij kinderen met Progeria te veroorzaken. Dit zal licht werpen op de basismechanismen die verantwoordelijk zijn voor de leeftijdsgerelateerde aandoeningen bij de kinderen, informatie die cruciaal is voor het bepalen van manieren om de progressie van de ziekte te bestrijden.

Stephen Walter Ranson Professor en voorzitter van cel- en moleculaire biologie aan de Northwestern University Medical School, dr. Goldman's onderzoek richtte zich op de dynamiek van nucleaire lamines tijdens de celcyclus, waarbij hij de relatie tussen hun structuur en functie onderzocht. Hij is lid van de NIH van Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions en is lid van de Human Embryonic Stem Cell Advisory Board voor de Juvenile Diabetes Foundation. Hij heeft gewerkt als instructeur en directeur in cel- en moleculaire biologie bij het Marine Biological Laboratory, Woods Hole, Massachusetts.

Dr. Shumaker is een postdoctorale fellow van Cell and Molecular Biology in Northwestern en werkt sinds 2001 samen met Dr. Goldman aan het bestuderen van nucleaire lamins.

Dr. Young is een Senior Investigator bij de J. David Gladstone Institutes, professor in de geneeskunde aan UCSF, en stafcardioloog in het algemene ziekenhuis van San Francisco. Dr. Young zal de uitvoering van alle voorgestelde onderzoeken leiden en er toezicht op houden. Dr. Young is ervaren in het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen in biomedisch onderzoek. Zijn onderzoeksgroep heeft meer dan 50-lijnen van transgene muizen en meer dan een 20-gengerichte muizen gegenereerd en onderzocht. In de afgelopen jaren heeft Dr. Young posttranslationele eiwitmodificaties bestudeerd, en met name de stappen van postisoprenyleringsverwerking. In de afgelopen jaren heeft zijn laboratorium knock-out muizen gegenereerd voor farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt en Rce1 en prenylcysteïne lyase.

Dr. Mallampalli is een postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Celbiologie van de Johns Hopkins School of Medicine bij Dr. Michaelis, professor in celbiologie biofysica aan de Johns Hopkins School of Medicine.

Dr. Glover is professor aan de afdeling Human Genetics aan de Universiteit van Michigan met onderzoeksbelangen in de moleculaire basis van menselijke genetische ziekten en chromosomale instabiliteit. Hij is de auteur van meer dan 120 onderzoekspublicaties en boekhoofdstukken. Zijn laboratorium heeft uitgebreid gewerkt aan chromosoominstabiliteit op kwetsbare locaties en heeft een aantal menselijke ziektegenen geïdentificeerd en gekloond, meest recent een gen dat verantwoordelijk is voor erfelijk lymfoedeem, en heeft samengewerkt bij de identificatie van het lamin A-gen dat verantwoordelijk is voor Hutchinson-Gilford Progeria.

Dr. Lemire is universitair docent aan Tufts University en heeft onlangs een door NIH gefinancierde subsidie ​​ontvangen ter ondersteuning van onderzoek naar de rol van decorine in HGPS.

Dr. Brown is voorzitter van de afdeling Human Genetics en directeur van de George A Jervis Clinic van het New York State Institute for Basic Research. Hij is een wereldexpert over Progeria, die het syndroom de afgelopen 25-jaren heeft bestudeerd. Zijn celbankieren van een aantal Progeria-cellijnen en zijn studies hebben bijgedragen aan de uiteindelijke identificatie van LMNA-mutaties in Progeria.

Projectbeschrijving: Nauwkeurige diagnose van het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) vereist een betrouwbare marker. We hebben glyanedetectie gebruikt om gp200 te beschrijven en belangrijke tot overexpressie gebrachte transcripten geïdentificeerd die uitstekende kandidaten zijn voor HGPS-markers in gekweekte fibroblasten. Dit eenjarige project stelt ons in staat proteomics te gebruiken om gp200 en realtime RT-PCR-methoden te identificeren voor het onderzoeken van een toonaangevende getranscribeerde kandidaat-marker hgpg200. We zullen de gevoeligheid van onze gepubliceerde gp200-test verbeteren, het nut van specifieke transcriptanalyse uitbreiden en een gevoelige test ontwikkelen om marker-detectie te vergemakkelijken.

Dit werk is belangrijk voor kinderen met HGPS. (1) Het helpt een vroege en nauwkeurige diagnose. (2) Dit project markeert de eerste keer dat deze combinatie van proteomics en microarrays / real-time RT-PCR-tools wordt gebruikt om de moleculaire kenmerken van HGPS te verkennen. (3) We zullen sleutelmoleculen identificeren die HGPS onderscheiden. Hun identificatie zal ons informatie verschaffen over de moleculaire biologie en biochemie van HGPS. (4) Tegen het einde van het jaar verwachten we 1 een test te bieden die betrouwbaar kan worden overwogen, naast de huidige subsidie, in kleine biopsiemonsters en buccale cellen die zijn genomen met zachte wattenstaafjes.

Biografische schets: Tony Weiss is oprichter van het Molecular Biotechnology Program University of Sydney, universitair hoofddocent Biochemie aan de School of Molecular and Microbial Biosciences University of Sydney, Honorary Visiting Scientist in Molecular and Clinical Genetics bij Royal Prince Alfred Hospital, en visiting professor aan de Nationale Universiteit van Singapore. Tony ontving de Roslyn Flora Goulston Prize en een Australische Postgraduate Research Award, waarna hij een ARC Postdoctoral Fellow maakte, waarna hij naar de VS verhuisde als een NIH Fogarty International Fellow. Hij ontving verdere prijzen, waaronder een Fulbright Fellowship aan Stanford University voordat hij terugkeerde naar Australië als een CSIRO Postdoctoral Scholar om een ​​faculteitspositie aan de Universiteit van Sydney te bekleden. Hij is twee keer Thomas en Ethel Mary Ewing Scholar geweest en is benoemd tot Royal Society Exchange Scholar om onderzoek te studeren in de LTK. Tony werd erkend door de Australian Society for Biochemistry and Molecular Biology voor onderscheidende bijdragen op het gebied van Biochemistry and Molecular Biology en kreeg de Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. Hij ontving ook de David Syme-onderzoeksprijs en -medaille die wordt toegekend voor het beste originele onderzoek in de biologie, scheikunde, geologie of natuurkunde, geproduceerd in Australië, gedurende de voorafgaande twee jaar.

Het doel van het onderzoeksproject is om het gen te identificeren waarvan de mutatie verantwoordelijk is voor het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS). Het gen voor een ander progeroid syndroom, het syndroom van Werner, is onlangs geïdentificeerd door genetische studies van verschillende grote getroffen families. Helaas kan deze aanpak niet worden gebruikt in het geval van HGPS omdat er geen families zijn met uitgebreide HGPS-stambomen. Dr. Sedivy en zijn medewerker, Dr. Frank Rothman, hebben in plaats daarvan voorgesteld het HGPS-gen te identificeren door genetische studies van cellen verkregen van HGPS-patiënten. Deze benadering zal profiteren van twee recente ontwikkelingen in de biotechnologie: ten eerste, cDNA met hoge dichtheid of oligonucleotide microarrays (algemeen bekend als "Gene Chips"), die de studie van verschillende genen tegelijk mogelijk maken; en ten tweede, retrovirus vectorsystemen, die het mogelijk maken om zeer efficiënte overdracht van genetische informatie van cel naar cel te construeren. De onderzoekers zullen eerst proberen genexpressiepatronen te identificeren die HGPS-cellen onderscheiden van normale cellen, en vervolgens de retrovirus-vectortechnologie gebruiken om te zoeken naar het gen (of de genen) in normale cellen die de HGPS-cellen kunnen "genezen".

John M. Sedivy is hoogleraar biologie en geneeskunde aan de afdeling Moleculaire biologie, celbiologie en biochemie aan de Brown University. Na het afronden van zijn bachelorstudie aan de Universiteit van Toronto in 1978, promoveerde hij in 1984 in Microbiologie en Moleculaire Genetica aan de Harvard University. Na vier jaar postdoctorale training in somatische celgenetica in het laboratorium van de Nobelprijswinnaar Philip Sharp aan het Massachusetts Institute of Technology begon hij zijn onafhankelijke onderzoekscarrière in 1988 aan de faculteit van de Yale University. Hij werd benoemd tot Presidential Young Investigator in 1990 en ontving de Andrew Mellon Award in 1991.

Hij verhuisde naar Brown University in 1996, waar hij genetica onderwijst en leiding geeft aan een onderzoeksgroep die werkt aan de basisbiologie van kanker en mechanismen van veroudering van menselijke cellen en weefsels. Hij heeft gediend en blijft zitting houden in talloze peer review commissies voor de National Institutes of Health en de American Cancer Society. Zijn laboratorium is continu gefinancierd door de National Institutes of Health en heeft een productief publicatierecord bijgehouden in peer reviewed tijdschriften. In 2000 werd John Sedivy benoemd tot directeur van het Centre for Genetics and Genomics dat momenteel wordt opgericht aan de Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, mede-onderzoeker

Frank G. Rothman is hoogleraar biologie en Provost, Emeritus aan de Brown University. Hij ontving zijn Ph.D. graad in chemie aan de Harvard University in 1955. Vanaf 1957-1961 was hij na twee jaar dienst in het Amerikaanse leger postdoctoraal onderzoeker en medewerker in moleculaire genetica aan het MIT Van 1961 tot zijn pensionering in 1997 zat hij aan de faculteit Biologie van de Brown University. Hij onderwees biochemie, genetica en moleculaire biologie op alle niveaus. Zijn onderzoek naar genexpressie in micro-organismen werd continu gefinancierd door de National Science Foundation van 1961 tot 1984. Hij diende als Dean of Biology van 1984-1990 en universitair Provost van 1990-1995. In de late 1980s deed hij onderzoek naar veroudering in de rondworm, Caenorhabditis elegans. Hij gaf cursussen in de biologie van veroudering in 1988 en opnieuw in 1996. Als professor Emeritus heeft hij zich beziggehouden met collaboratieve studies over de biologie van veroudering, met een focus op Progeria. ”

Het uiteindelijke doel is het basisdefect te begrijpen dat verantwoordelijk is voor HGPS. In dit project zullen we specifieke aspecten van genoomonderhoud in HGPS-cellen onderzoeken. We zullen ons concentreren op drie gebieden, telomeerdynamiek, spontane mutatiesnelheid en specifieke DNA-reparaties. We zullen kwantitatief snelheden van telomeerafbraak in HGPS-fibroblasten meten door cellen te infecteren met een hTERT (telomerase katalytische subeenheid) die retrovirus tot expressie brengt, gemodificeerd om strikte controle van telomerase-expressie mogelijk te maken. Daarnaast zal DNA-onderhoud worden onderzocht om te bepalen of HGPS, zoals veel voortijdige veroudering syndromen, een defect in DNA-reparatie of replicatie met zich meebrengt. Studies omvatten onderzoek naar basale p53-niveaus in HGPS-fibroblasten, het vermogen van HGPS-fibroblasten om specifieke DNA-laesies te herstellen met behulp van laesiespecifieke antilichamen en onderzoek naar de snelheid van spontane mutaties in HGPS-fibroblasten. Veel van de onderzoeken zullen telomerase-geïmmortaliseerde fibroblastcellijnen omvatten zodat experimenten kunnen worden uitgevoerd zonder effecten te meten die worden veroorzaakt door de voortijdige veroudering van HGPS-fibroblasten. De voorgestelde studies hebben de potentie om concrete antwoorden te geven op de vraag of het onderliggende defect in HGPS te wijten is aan defect genoomonderhoud. Opheldering van cellulaire fenotypes geassocieerd met HGPS zal een waardevol hulpmiddel zijn bij het bepalen van de defecte moleculaire routes en, uiteindelijk, bij het ontdekken van de ziektegen (en).

Thomas W. Glover, Ph.D .: Dr. Glover is professor aan de afdelingen menselijke genetica en pediatrie aan de Universiteit van Michigan, Ann Arbor, MI. Zijn onderzoeksfocus ligt op de moleculaire genetica van menselijke genetische aandoeningen en studies naar chromosoominstabiliteit en DNA-herstel. Hij is erin geslaagd een aantal menselijke ziektegenen te identificeren of te klonen, waaronder die voor het Menkes-syndroom, een veel voorkomende vorm van het Ehlers-Danlos-syndroom en erfelijk lymfoedeem. Hij heeft meer dan 100 peer-reviewed wetenschappelijke publicaties en heeft continue NIH-subsidieondersteuning gehad. Hij heeft in verschillende Editorial Boards gezeten en is een recensent recensent voor de March of Dimes Birth Defects Foundation en de National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, mede-onderzoeker, is een afgestudeerde student die een Ph.D. in het laboratorium van Dr. Glover van het Department of Human Genetics aan de University of Michigan. Hij heeft de kwalificatie voor kandidatuur voltooid en is klaar met alle werk- en onderwijsvereisten voor de klas. Onderscheidingen omvatten de James V. Neel Award voor academische uitmuntendheid toegekend door het Department of Human Genetics. Hij is auteur van verschillende kranten, een hoofdstuk uit een boek en twee patenten. Michael behaalde een Masters of Science-graad in Microbiologie aan de Universiteit van Connecticut. Vervolgens ging hij toezicht houden op het DNA Diagnostic Lab op Yale Medical School onder leiding van Dr. Allen Bale.

Dr. Gordon concentreert zich op het enige consistente verschil tussen patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) en gezonde kinderen: de HGPS-patiënten hebben veel hogere niveaus van een bepaalde stof - hyaluronzuur (HA) - in hun urine. HA is noodzakelijk voor het leven omdat het helpt het weefsel bij elkaar te houden, maar teveel ervan kan een slechte zaak zijn. HA-concentraties sluipen omhoog bij ouderen, en plaques die zich ophopen in de bloedvaten van mensen die sterven aan hartaandoeningen zijn doordrenkt met HA. De kinderen met HGPS hebben dezelfde plaques in hun lichaam, en dat is wat een belangrijke rol speelt bij het veroorzaken van hartaanvallen en beroertes. Het idee dat HA bijdraagt ​​aan hartziekten is niet nieuw, maar het werk op dit gebied is recent gestimuleerd door nieuwe analytische hulpmiddelen. In dit relatief onontgonnen onderzoeksgebied probeert Dr. Gordon het druppeltje bewijs naar zijn bron te volgen om te achterhalen of de ziekte ernstiger wordt naarmate de HA-niveaus stijgen en om vast te stellen of de chemische stof inderdaad plaquevorming bevordert. Als een dergelijk verband zou worden bevestigd, zou dit kunnen leiden tot therapieën die zowel het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom als hart- en vaatziekten bestrijden door de HA-waarden te verlagen. "Alle behandelingen die deze kinderen helpen, zullen zeer waarschijnlijk miljoenen mensen met hart- en vaatziekten en mogelijk andere problemen in verband met veroudering helpen", zegt Dr. Gordon.

Dr. Leslie Beth Gordon is instructeur kindergeneeskunde in het Hasbro Kinderziekenhuis in Providence, Rhode Island en een onderzoeksassistent aan Tufts University School of Medicine in Boston, Massachusetts, waar ze haar onderzoek naar HGPS uitvoert. Ze voltooide het gecombineerde MD, PhD-programma aan de Brown University School of Medicine in 1998, waar ze de hoogste categorie van uitmuntend behaalde in het medische programma en lid werd van de Sigma Xi Honor Society. . Daarvoor ontving ze haar Masters in Science van Brown University in 1991. Haar Bachelor of Arts-diploma aan de Universiteit van New Hampshire werd behaald in 1986.

Dr. Gordon werkt in het laboratorium van Dr. Bryan P. Toole, hoogleraar Anatomie aan de Tufts University School of Medicine. Anderen die meewerken aan het project zijn Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN en Charlene Draleau, RN