Progeria klinische medicijnproeven: achtergrond

Progeria klinische medicijnproeven zijn de beste hoop voor kinderen met Progeria, waarbij mogelijke behandelingen worden getest die hen in staat kunnen stellen om langer en gezonder te leven. Deze proeven zijn het hoogtepunt van jarenlang onderzoek gericht op welk medicijn of welke combinatie van medicijnen de kinderen zal behandelen en genezen.

Sinds 1999, toen we PRF oprichtten en er geen middelen waren voor deze kinderen, zijn we van totale onbekendheid naar genenonderzoek gegaan, naar de eerste klinische proeven met Progeria, naar de allereerste door de FDA goedgekeurde behandeling, genaamd lonafarnib – allemaal in een tempo dat vrijwel ongehoord is in de wetenschappelijke gemeenschap. En terwijl we deze handvol kinderen helpen, heeft de connectie van Progeria met veelvoorkomende hartziekten en veroudering enorme implicaties voor ons allemaal.

Start van een nieuw klinisch medicijnonderzoek: inschrijvingen voor progerinineonderzoek zijn begonnen!

PRF is, in samenwerking met de in Korea gevestigde sponsor van de studie PRG Science & Technology (PRG S&T), begonnen met de inschrijving voor een gloednieuwe klinische proef met een medicijn genaamd Progerinin. Laboratoriumbewijs toont aan dat dit medicijn, in combinatie met lonafarnib, effectiever kan zijn dan lonafarnib alleen. PRF financierde het laboratoriumwerk dat leidde tot de oprichting van PRG S&T en de ontwikkeling van Progerinin. Het vooronderzoek is begonnen in het Boston Children's Hospital, in afwachting van het aantrekken van kinderen van over de hele wereld om zich in de komende maanden in te schrijven voor deze proef. We zijn superenthousiast over het starten van een nieuwe proef met zo'n veelbelovend medicijn en kijken ernaar uit om meer details met u te delen zodra deze beschikbaar zijn.

Neem contact op met Shelby Phillips voor meer informatie over het proces.
E-mailadres: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
Kantoortelefoon: 978-548-5308

PRF-medeoprichter en directeur Audrey Gordon sluit in juni de deal met Dr. Bum-Joon Park van PRG S&T om door te gaan met het voorbereidende werk.

RNA-therapie: medicijntoediening Haalbaarheidsstudie is voltooid!

PRF heeft de eerste patiëntbetrokken stappen gezet richting een klinische proef met RNA-therapie – ZO spannend!

Achtergrond: In januari 2021 rapporteerden we baanbrekende bevindingen in RNA-therapie, waarbij deze therapie geremde productie van RNA dat codeert voor het ziekteveroorzakende eiwit progerine, Progeria. Het onderzoek*, geleid door Dr. Francis Collins, wetenschappelijk adviseur van het Witte Huis en voormalig directeur van de National Institutes of Health (NIH), onthulde dat Progeria-muizen die behandeld werden met een medicijn genaamd SRP-2001 verminderde de schadelijke progerine mRNA- en proteïne-expressie in bloedvaten, en ook in andere weefsels. De bloedvaten waren sterker en de muizen vertoonden een verhoogde overleving van meer dan 60% vergeleken met onbehandelde muizen. Zo werd het werk met deze veelbelovende therapie voortgezet en hebben we de volgende stap met een Haalbaarheidsstudie als volgt:

Meestal zijn RNA-therapeutica vloeistoffen die intraveneus (direct in de ader) worden geïnjecteerd. Mensen met Progeria zouden echter de intraveneuze toediening van de vereiste dagelijkse dosering niet kunnen verdragen. Daarom ontwikkelde PRF een subcutaan toedieningssysteem waarbij de vloeistof met een kleine naald onder de huid kan worden geïnjecteerd. Er werd een 6 maanden durend onderzoek bij BCH afgerond om de haalbaarheid van deze leveringsmethode voor mensen met Progeria te bepalen. Het team testte of toediening van een zoutoplossing comfortabel subcutaan kan worden geïnjecteerd en welk injectiesysteem en welke injectieplaats het meest comfortabel zouden zijn. Zodra de gegevens van deze studie zijn geanalyseerd, zullen we een stap dichter bij een klinische proef in gentherapie!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Een gerichte antisense therapeutische benadering voor Hutchinson-Gilford progeriasyndroom. Nat Med (2021).

Het meest recente onderzoek omvatte 2 medicijnen: lonafarnib en een nieuw medicijn, everolimusFase 1, om de veilige en geschikte dosering van everolimus te bepalen, begon in april 2016 en werd succesvol afgerond in juni 2017. Fase 2, waarin de effectiviteit van de combinatie van 2 geneesmiddelen werd getest, begon in juli 2017 en werd afgerond in april 2022. Zestig kinderen uit 27 landen namen deel aan deze fase met twee geneesmiddelen!

Everolimus is een vorm van het medicijn rapamycine; everolimus kan gemakkelijker worden gegeven aan kinderen met Progeria omdat er minder bloed hoeft te worden afgenomen om de medicijnspiegels te meten. Terwijl lonafarnib de ontwikkeling van het giftige progerine kan blokkeren, lijkt rapamycine cellen in staat te stellen progerine sneller op te ruimen. Dus met rapamycine gericht op een ander pad dan lonafarnib, kan de combinatie een "one-two punch" blijken te zijn voor Progeria - hopelijk een betere behandeling dan lonafarnib op zichzelf.

We zijn nu een periode van data-analyse ingegaan en verwachten uiteindelijk de resultaten te publiceren in een peer-reviewed, wetenschappelijk tijdschrift. In de tussentijd zijn de deelnemers aan de trial overgegaan naar de monotherapie-extensie van de trial, of naar een ander toegangsprogramma. Via beide trajecten blijven deelnemers lonafarnib krijgen, de huidige standaardzorg.

Tot op heden heeft PRF vier klinische onderzoeken gefinancierd en gecoördineerd. PRF is en is altijd verantwoordelijk geweest voor alle kosten van de proef, inclusief testen, reizen, eten, onderdak, vertalers en personeel. Elke nieuwe proef is duurder dan de vorige, omdat meer kinderen zich inschrijven voor een kans op een langer, gezonder leven.

7 mei 2007: De start van het allereerste klinische medicijnonderzoek naar progeria markeert een historisch moment in de geschiedenis van het progeriaonderzoek!

In 2006 identificeerden onderzoekers een mogelijke medicamenteuze behandeling voor kinderen met Progeria, zogenaamde FTI's. Voor het eerst kregen we een mogelijke behandeling voor kinderen met Progeria voor ogen. Spannende tijden! De klinische proef met Progeria begon op 7 mei 2007 met twee kinderen – Meghan en Megan – die aankwamen bij Boston Children's Hospital in Boston, MA voor hun eerste van zeven bezoeken in een periode van 2 jaar. Bij dit eerste bezoek werden ze uitgebreid getest en kregen ze hun eerste doses van het medicijn. Gemiddeld reisden er daarna elke week twee gezinnen naar Boston, tot en met december 2009, gevolgd door een periode waarin het proefteam de vele duizenden data-elementen analyseerde (elk kind onderging meer dan 100 testen per bezoek!) en de publicatie van de resultaten nastreefde.

De eerste drie klinische onderzoeken werden geleid door Mark Kieran MD, PhD, Directeur, Pediatric Medical Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute en Children's Hospital Boston; universitair docent, afdelingen Pediatrie en Hematologie/Oncologie, Harvard Medical School. Dr. Kieran is een pediatrische oncoloog met uitgebreide ervaring met het onderzochte geneesmiddel (farnesyltransferase of FTI) bij kinderen. In 2017 verliet hij zijn functie bij Dana Farber om in de particuliere sector te werken. Co-voorzitters waren Monica Kleinman, MD, directeur van de Medical-Surgical Intensive Care Unit, Sr. Associate in Critical Care Medicine bij BCH, universitair docent aan Harvard Medical School; en Leslie Gordon, MD, PhD, medisch directeur van PRF, docent aan BCH en Harvard Medical School, hoogleraar Pediatrie aan Hasbro Children's Hospital en Brown University in Providence, RI. Dr. Kleinman heeft de leidende rol van Principal Investigator op zich genomen.

De klinische proeven zijn een gezamenlijke inspanning van artsen van het Boston Children's Hospital, het Dana-Farber Cancer Institute en het Brigham and Women's Hospital., alle Harvard University-instellingen. Daarnaast hielpen artsen en wetenschappers van The Warren Alpert Medical School aan Brown University en NIH om deze eerste en de andere proeven tot een succes te maken.

Hoe zijn we op dit punt beland?

In 2003 heeft het gezamenlijke onderzoeksteam van de Progeria Research Foundation  ontdekte het Progeria-gen. Deze ontdekking leidde niet alleen tot meer begrip van Progeria, maar wetenschappers weten nu dat het bestuderen van Progeria ons kan helpen meer te leren over hartziekten en het normale verouderingsproces dat ons allemaal treft. Sinds de ontdekking van het gen heeft de steun van onderzoekers, clinici, families van kinderen met Progeria en mensen zoals JIJ ons naar een ander kruispunt gebracht in de zoektocht naar een behandeling. Onderzoekers zijn begonnen met een intensieve studie van dit vijandige eiwit genaamd progerine, en in 2006 identificeerden ze een potentiële medicijnbehandeling voor kinderen met Progeria, genaamd farnesyltransferase-remmers (FTI's), en voerden ze onderzoeken uit in het lab die een menselijke proef met het medicijn ondersteunden. De gekozen FTI werd aanvankelijk geleverd door Merck en werd lonafarnib. Klik hier voor meer details over het onderzoek.

Waarom dachten onderzoekers dat dit medicijn zou werken bij Progeria?

Normale cel, Progeria cel, Progeria cel na behandeling met FTI.

Het eiwit waarvan wij denken dat het verantwoordelijk is voor Progeria heet progerine. Om de normale celfunctie te blokkeren en Progeria te veroorzaken, moet een molecuul genaamd een "farnesylgroep" aan het progerine-eiwit worden gehecht. FTI's werken door de hechting van de farnesylgroep aan progerine te blokkeren (remmen). Dus als het FTI-medicijn deze farnesylgroephechting bij kinderen met Progeria kan blokkeren, dan kan progerine "verlamd" worden en Progeria verbeterd.  Klik hier voor meer informatie over FTI's.

Hoe heeft PRF het onderzoek gefinancierd?

Dankzij de steun van duizenden konden we alle benodigde fondsen werven om de kosten van het proces te dekken. Onze oprechte dank gaat uit naar iedereen die zijn "tijd, talenten en geld" heeft bijgedragen om deze ongelooflijke prestatie mogelijk te maken, en natuurlijk naar alle moedige families die hebben deelgenomen.

In 2012 werden de onderzoeksresultaten gepubliceerd, waaruit bleek dat elk kind verbetering ervoer op een of meer gebieden, waaronder het vitale cardiovasculaire systeem. In mei 2014 toonde een onderzoek aan dat een of meer van de 3 geneesmiddelen – waaronder lonafarnib – die werden getest in door PRF gefinancierde klinische onderzoeken, de levensduur verlengden; het was onduidelijk welk geneesmiddel deze positieve, levensveranderende impact had. In april 2018 werd echter een onderzoek gepubliceerd in Het tijdschrift van de American Medical Association (JAMA) meldden dat lonafarnib alleen de overleving van kinderen met Progeria met ten minste 1,6 jaar verlengde. Klik hier voor details over de historische behandelingsontdekkingsstudie uit 2012, hier voor details over de bevindingen van 2014, en hier voor meer informatie over het onderzoek uit 2018.

Samenvatting:

Onderzoekers identificeerden twee extra medicijnen die, wanneer ze worden gebruikt in combinatie met het huidige FTI-medicijn dat wordt getest (lonafarnib), een nog effectievere behandeling kunnen bieden voor kinderen met Progeria dan FTI's alleen. Pravastatine en zoledronaat werden toegevoegd aan de huidige behandeling lonafarnib. Deze veel grotere proef omvatte 45 kinderen uit 24 verschillende landen!

Strategie:

Alle drie de medicijnen richten zich op verschillende punten langs het pad dat leidt tot de productie van de ziekteverwekkende progerine. In opwindende laboratoriumstudies gepresenteerd door Dr. Carlos Lopez-Otin uit Spanje op de Progeria Research Foundation Scientific Workshop van 2007, verbeterden de twee nieuwe medicijnen de ziekte in Progeria-cellen en verlengden ze de levensduur in muismodellen van Progeria.

Doel:

Als de drie in dit onderzoek toegediende medicijnen deze farnesylgroepbinding effectief kunnen blokkeren, dan kan progerine mogelijk worden "verlamd" en kan Progeria zelfs nog meer worden verbeterd dan met alleen lonafarnib. De hoop is dat de medicijnen als partners zouden werken, om elkaar aan te vullen, zodat het progerine-eiwit meer wordt beïnvloed door de combinatie van de drie medicijnen.

Het haalbaarheidsonderzoek:

Het team voerde een mini-onderzoek uit voor 5 kinderen met Progeria. Het korte, een maand durende 'haalbaarheidsonderzoek' vroeg of de combinatie van drie medicijnen goed verdragen zou worden, voordat er een groter internationaal onderzoek zou worden gestart. Bijwerkingen waren acceptabel en het team ging door naar het grotere effectiviteitsonderzoek.  

Het effectiviteitsonderzoek:

45 kinderen namen deel aan deze proef, uit 24 landen, sprekend 17 talen. Dit omvat kinderen die deelnamen aan de FTI-only proef, de deelnemers aan de haalbaarheidsproef en andere kinderen die te jong waren om deel te nemen aan de eerste proef of kinderen die we ontdekten tijdens de eerste klinische proef (nadat de inschrijving was beëindigd). Kinderen die deelnamen aan de FTI-only proef hadden de mogelijkheid om deel te nemen aan de triple proef toen ze deelnamen aan hun laatste bezoek voor de huidige proef. Hierdoor konden die kinderen doorgaan met het nemen van FTI zonder dat ze een dosis misten.

Onderzoeksmedicijnen in één oogopslag

Pravastatin (op de markt gebracht als Pravachol of Selektine) is een lid van de klasse van statines. Het wordt meestal gebruikt om cholesterol te verlagen en hart- en vaatziekten te voorkomen.

Zoledroninezuur is een bisfosfonaat, meestal gebruikt als botmedicijn om osteoporose te verbeteren en om skeletbreuken te voorkomen bij mensen die lijden aan bepaalde vormen van kanker.

Lonafarnib is een FTI (Farnesyltransferase-remmer), een medicijn dat een afwijking in Progeria-cellen in het laboratorium kan terugdraaien en de ziekte bij Progeria-muizen heeft verbeterd.
Alle drie de medicijnen blokkeren de productie van het farnesylmolecuul dat nodig is voor progerine om de ziekte Progeria te veroorzaken.

* “Gecombineerde behandeling met statines en aminobisfosfonaten verlengt de levensduur in een muizenmodel van vroegtijdige veroudering bij de mens", door Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, Marıa F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose MP Freije en Carlos Lopez-Otın. Natuurgeneeskunde, 2008. 14(7): p. 767-72.

In juli een studie ** werd gepubliceerd waaruit bleek dat er geen significante verbeteringen werden gevonden ten opzichte van de enkelvoudige behandeling met lonafarnib. **Gordon, et. al., Klinische proef met proteïnefarnesyleringsremmers lonafarnib, pravastatine en zoledroninezuur bij kinderen met Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom, Circulatie, 10.1161/CIRCULATIEAHA.116.022188

De “Triple Trial” werd echter verlengd na de oorspronkelijke periode van 2-3 jaar en uitgebreid tot maximaal 80 kinderen, zodat elk kind toegang zou kunnen hebben tot lonafarnib alleen, omdat we weten dat het de kinderen helpt. Normaal gesproken lopen klinische onderzoeken hun beloop en worden de patiënten van alle medicijnen afgehaald totdat de FDA ze goedkeurt; dit kan jaren duren. PRF heeft ervoor gezorgd dat de kinderen de ene bekende behandeling blijven nemen, terwijl zij en hun onderzoekspartners aanvullende behandelingsopties blijven onderzoeken (zoals everolimus dat momenteel wordt getest).

De toevoeging van een nieuwere Medicijn: Everolimus

Everolimus is een vorm van het medicijn rapamycine; everolimus kan gemakkelijker worden gegeven aan kinderen met Progeria omdat er minder bloed hoeft te worden afgenomen om de medicijnspiegels te meten. Terwijl lonafarnib de ontwikkeling van het giftige progerine kan blokkeren, lijkt rapamycine cellen in staat te stellen progerine sneller op te ruimen. Dus met rapamycine gericht op een ander pad dan lonafarnib, kan de combinatie een "one-two punch" blijken te zijn voor Progeria - hopelijk een betere behandeling dan lonafarnib op zichzelf.

De wetenschap achter de toevoeging van dit tweede medicijn

Rapamycine is een door de FDA goedgekeurd medicijn waarvan eerder is aangetoond dat het de levensduur van niet-Progeria-muismodellen verlengt. Een studie* door onderzoekers van het NIH in Bethesda, MD en Massachusetts General Hospital in Boston toont aan dat rapamycine de hoeveelheid van het ziekteverwekkende eiwit progerine met 50% verlaagt, de abnormale kernvorm verbetert en de levensduur van Progeria-cellen in het laboratorium verlengt.

Rapamycine staat bekend om zijn anti-aging eigenschappen bij muizen. Deze bevindingen maken deel uit van een groeiende lijst van studies die helpen de theorie te valideren dat het vinden van de remedie voor Progeria ook de gehele ouder wordende bevolking ten goede kan komen.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, “Rapamycine keert cellulaire fenotypes om en verbetert de verwijdering van mutante eiwitten in Hutchinson-Gilford Progeria-syndroomcellen.” Sci. Transl. Med. 3, 89ra58 (2011).

De Progeria Research Foundation heeft cellen voor dit project geleverd van de PRF-cel- en weefselbank en hielp het onderzoek te financieren via onze subsidieprogramma – nog meer bewijs dat de onderzoeksgerelateerde programma's van PRF essentieel zijn voor de vooruitgang op weg naar genezing.

Deze proef met 2 medicijnen was een gezamenlijke inspanning die voortbouwde op de kennis die was opgedaan bij eerdere klinische proeven van PRF. De kinderen werden gezien door vrijwel hetzelfde team van artsen van Boston Children's Hospital en Brigham and Women's Hospital, die nu allemaal wereldberoemde expertise hebben in Progeria en in de betrokken medicijnen.

Zestig kinderen uit 27 landen namen deel aan deze twee-medicijnfase. Gegevens van het twee-medicijngedeelte van de proef worden geanalyseerd en de resultaten worden geformuleerd en opgeschreven voor publicatie in een peer-reviewed wetenschappelijk tijdschrift.