Wat is er nieuw in
Progeria Research
We hebben deze sectie toegevoegd zodat u gemakkelijk toegang heeft tot informatie over de nieuwste en belangrijkste wetenschappelijke publicaties over Progeria-onderzoek.
Naast de hieronder gemarkeerde artikelen zijn er nu honderden artikelen over Progeria en aan Progeria gerelateerde onderwerpen. We raden u aan PubMed te doorzoeken om de specifieke onderwerpen te vinden waarnaar u op zoek bent.
Maart 2023: Spannende onderzoeksmijlpalen op het gebied van behandelingsevaluatie en levensverlenging!
We zijn verheugd om twee spannende onderzoeksupdates met u te delen, vandaag online gepubliceerd in 's werelds beste cardiovasculaire tijdschrift, Oplage (1):
Biomarker in Progeria
Een nieuwe manier om progerine, het giftige eiwit dat Progeria veroorzaakt, te meten, is ontwikkeld door een team onder leiding van PRF mede-oprichter en medisch directeur, Dr. Leslie Gordon. Met de ontdekking van deze biomarker, die bloedplasma gebruikt om progerinespiegels te meten, onderzoekers kunnen na een kortere periode begrijpen hoe behandelingen deelnemers aan klinische onderzoeken beïnvloeden en op meerdere punten tijdens elke klinische proef.
Deze test kan het klinische proefproces optimaliseren door het verstrekken van vroege informatie over de effectiviteit van behandelingen die worden getest, als aanloop naar andere klinische tests zoals gewichtstoename, dermatologische veranderingen, gewrichtscontractuur en -functie, enz., die allemaal veel meer tijd nodig hebben om zich te manifesteren. Deze klinische kenmerken van Progeria zijn belangrijke langetermijnmetingen van behandelingseffecten die nu worden aangevuld met de progerinespiegels die eerder in de therapie zijn gemeten. We kunnen nu mogelijk al vier maanden na het starten van de behandeling inzicht krijgen in de voordelen van de behandeling, of een behandeling stoppen die mogelijk niet ten goede komt aan de proefpersoon, om onnodige bijwerkingen te voorkomen.
Zelfs langer leven met lonafarnib
Naast het versnellen van toekomstige behandelingen en genezingsontdekkingen, geeft deze nieuwe en innovatieve manier om progerine te meten aan dat de langetermijnvoordeel van lonafarnib voor kinderen met Progeria is groter dan eerder vastgesteld.
Onderzoeksgegevens geven aan dat lagere progerinespiegels in het bloed het overlevingsvoordeel weerspiegelden: hoe langer iemand met Progeria op lonafarnib bleef, hoe groter het overlevingsvoordeel van therapie. De progerinespiegels waren met ongeveer 30-60% verlaagd zolang het medicijn werd ingenomen, en de levensverwachting voor patiënten die meer dan 10 jaar werden behandeld, zou met bijna 5 jaar toenemen. Dat is meer dan 35% toename van de gemiddelde levensduur, van 14.5 jaar naar bijna 20 jaar!
Zie hier ons persbericht voor meer informatie
“Een van de meest opmerkelijke verhalen ooit gedeeld op deze podcast”
– Dr. Carolyn Lam, wereldberoemde hartspecialist en gastheer van de podcast Circulatie op de vlucht, op de reis die tot deze opwindende bevindingen leidde. Beluister het volledige interview over de diepgaande impact van deze studie rechtstreeks van Dr. Gordon. Luisteren hier (vanaf 6:41).
Hoor Dr. Leslie Gordon op Circulation on the Run-podcast
En in juni twee redactionele artikelen (2) en (3) werden gepubliceerd in Circulatie benadrukt het cruciale belang van deze biomarker voor het bevorderen van behandelingen en de genezing van kinderen met Progeria en voor een beter begrip van veroudering.
(1) Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., c.s.. Plasma-progerine bij patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom: ontwikkeling van immunoassays en klinische evaluatie. Circulatie, 2023
(2) Progressie van hartafwijkingen bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom: een prospectieve longitudinale studie.
Olsen FJ, Gordon LB, Smoot L, Kleinman ME, Gerhard-Herman M, Hegde SM, Mukundan S, Mahoney T, Massaro J, Ha S, Prakash A. Circulatie. 2023 juni 6;147(23):1782-1784. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370. Epub 2023 juni 5.
(3) Gemakkelijk beschikbare hulpmiddelen om progerine en progressie van hartziekten bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom te detecteren.
Eriksson M, Haugaa K, Revêchon G. Circulatie. 2023 juni 6;147(23):1745-1747. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765. Epub 2023 juni 5.
Maart 2021: Spannende doorbraken in RNA Therapeutics for Progeria!
We zijn verheugd om de resultaten van te delen twee zeer opwindende doorbraakstudies over het gebruik van RNA-therapieën in Progeria-onderzoek. Beide onderzoeken werden medegefinancierd door The Progeria Research Foundation (PRF) en geschreven door de medisch directeur van PRF, Dr. Leslie Gordon.
Progerin is het ziekteverwekkende eiwit in Progeria. De RNA-therapieën verstoren het vermogen van het lichaam om progerine te produceren door de productie ervan op RNA-niveau te blokkeren. Dit betekent dat de behandeling is specifieker dan de meeste therapieën die gericht zijn op progerine op eiwitniveau.
Hoewel elke studie een ander medicijnafgiftesysteem gebruikte, waren beide studies gericht op dezelfde basisbehandelingsstrategie, waarbij de productie van RNA dat codeert voor het abnormale eiwit, progerine, werd geremd. Beiden werden geleid door onderzoekers van de National Institutes of Health (NIH) en werden vandaag in het tijdschrift gepubliceerd Nature Medicine.
Eén studie, geleid door Francis Collins, MD, PhD, directeur van de NIH, toonde aan dat de behandeling van Progeria-muizen met een medicijn genaamd SRP2001 ropgeleid de schadelijke progerine-mRNA en eiwitexpressie in de aorta, de belangrijkste slagader in het lichaam, evenals in andere weefsels. Aan het einde van de studie bleef de aortawand sterker en vertoonden de muizen een verhoogde overleving van meer dan 60%.
"Als een gerichte RNA-therapie zulke significante resultaten laat zien in een diermodel, hoop ik dat dit zou kunnen leiden tot een grote vooruitgang voor de behandeling van progeria", zei Collins.
De andere studie, geleid door Tom Misteli, PhD, directeur van het Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, toonde een 90 - 95% reductie van het toxische progerine-producerende RNA in verschillende weefsels na behandeling met een medicijn genaamd LB143. Misteli's laboratorium ontdekte dat de vermindering van progerine-eiwit het meest effectief was in de lever, met aanvullende verbeteringen in het hart en de aorta.
We weten nu dat er meerdere manieren zijn om de productie van het schadelijke progerine-eiwit te verminderen met behulp van RNA-therapeutica. Elke studie vond verschillende stukjes RNA in de muismodellen die, wanneer ze werden gericht, een effectief pad voor behandeling opleverden, resulterend in Progeria-muizen die veel langer leefden dan degenen die in eerdere onderzoeken met Zokinvy (lonafarnib) werden behandeld, het enige door de FDA goedgekeurde medicijn voor kinderen met Progeria. Bovendien ontdekten onderzoekers dat een combinatiebehandeling met RNA-therapeutica en Zokinvy (lonafarnib) de progerine-eiwitniveaus in lever en hart effectiever verlaagde dan een enkele behandeling op zichzelf.
“Deze twee zeer belangrijke onderzoeken tonen het belangrijke vorderingen die nu op ons af zijn op het gebied van gerichte Progeria-therapieën, ”zei Dr. Leslie Gordon, medisch directeur van PRF. “Ik vond het geweldig om met deze briljante onderzoeksgroepen samen te werken om RNA-therapie voor kinderen met Progeria te bevorderen. Beide zijn opwindende proof-of-principle-studies, en PRF is verheugd om door te gaan naar klinische onderzoeken die deze behandelingsstrategieën toepassen.
-
Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Een gerichte antisense-therapeutische benadering voor het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. Systematische screening identificeert therapeutische antisense-oligonucleotiden voor het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
Januari 2021: Opmerkelijke vooruitgang op het gebied van genetische bewerking in Progeria-muismodellen
Het wetenschappelijke tijdschrift NATUUR gepubliceerde baanbrekende resultaten wat aantoont dat genetische bewerking in een muismodel van Progeria de mutatie corrigeerde die Progeria in veel cellen veroorzaakt, verschillende belangrijke ziektesymptomen verbeterde en de levensduur van de muizen dramatisch verlengde.
Medegefinancierd door PRF en co-auteur van PRF's medisch directeur Dr.Leslie Gordon, ontdekte de studie dat met een enkele injectie van een basiseditor die was geprogrammeerd om de ziekteverwekkende mutatie te corrigeren, muizen 2.5 keer langer overleefden dan controle onbehandelde Progeria-muizen, tot een leeftijd die overeenkomt met het begin van de ouderdom bij gezonde muizen. Belangrijk is dat behandelde muizen ook gezond vaatweefsel behielden - een belangrijke bevinding, aangezien verlies van vasculaire integriteit een voorspeller is van mortaliteit bij kinderen met Progeria.
De studie werd mede geleid door een werelddeskundige op het gebied van genetische bewerking, David Liu, PhD, van het Broad Institute, MIT, Jonathan Brown, universitair docent geneeskunde in de afdeling Cardiovasculaire geneeskunde aan de Vanderbilt University, en Francis Collins, MD, PhD, Directeur van de National Institutes of Health.
"Het zien van deze dramatische reactie in ons Progeria-muismodel is een van de meest opwindende therapeutische ontwikkelingen waar ik in 40 jaar als arts-wetenschapper deel van uitmaak", zei Dr. Collins.
"Vijf jaar geleden waren we nog steeds bezig met het afronden van de ontwikkeling van de allereerste basiseditor", zei dr. Liu. "Als je me toen had verteld dat binnen vijf jaar een enkele dosis van een basisredacteur Progeria in een dier zou kunnen aanpakken op het niveau van DNA, RNA, proteïne, vasculaire pathologie en levensduur, zou ik hebben gezegd 'er is geen manier.' Het is een echt bewijs van de toewijding van het team dat dit werk mogelijk heeft gemaakt. "
Er zijn aanvullende preklinische studies nodig om deze resultaten te onderzoeken, waarvan we hopen dat ze ooit tot een klinische proef zullen leiden. Lees hier meer over dit spannende nieuws Wall Street Journal dit artikel.
November 2020: FDA-goedkeuring voor lonafarnib (Zokinvy)
Op 20 november 2020 heeft PRF een belangrijk deel van onze missie bereikt: lonafarnib, de allereerste behandeling voor Progeria, heeft goedkeuring van de FDA gekregen.
Progeria voegt zich nu bij minder dan 5% van de zeldzame ziekten met een door de FDA goedgekeurde behandeling. * Kinderen en jonge volwassenen met Progeria in de VS hebben nu op recept toegang tot lonafarnib (nu 'Zokinvy' genoemd) in plaats van via een klinische proef.
Deze gedenkwaardige mijlpaal is bereikt dankzij 13 standvastige jaren van onderzoek met vier klinische onderzoeken, allemaal gecoördineerd door PRF, mogelijk gemaakt door de moedige kinderen en hun families, en gefinancierd door u, de geweldige gemeenschap van donoren van PRF.
Klik hier voor meer informatie.
* 300 zeldzame ziekten die een door de FDA goedgekeurde behandeling hebben (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs) 7,000 zeldzame ziekten waarvan de moleculaire basis bekend is (www.OMIM. org) = 4.2%
April 2018: Wereldwijde studie gepubliceerd in JAMA vindt behandeling met Lonafarnib verlengt overleving bij kinderen met Progeria
Vereniging van behandeling met Lonafarnib versus geen behandeling met sterftecijfer bij patiënten met het syndroom van Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Monica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, April 24, 2018.
Juli 2016: drievoudige proefresultaten
Oktober 2014: PRF's opmerkelijke reis gepubliceerd in Expert Opinion
In een artikel gepubliceerd in Mening van een expert en geschreven door uitvoerend directeur Audrey Gordon en medisch directeur Leslie Gordon, bespreken de twee PRF-leiders de geschiedenis, doelen en prestaties van PRF en hoe de PRF-programma's cruciaal zijn geweest in de reis van duisternis naar behandeling.
De auteurs schrijven: “We hopen dat de beschrijving van de PRF-programma's en -diensten die volgen, samen met een beschrijving van hoe ze PRF helpen haar missie om kinderen met Progeria te redden, bereiken en anderen zullen helpen en inspireren om soortgelijke actie te ondernemen voor de vele populaties van zeldzame ziekten die onmiddellijke aandacht behoeven. "
Mei 2014: onderzoek vindt dat medicatie de geschatte levensduur verhoogt bij kinderen met Progeria
Deze studie toont aan dat er aanwijzingen zijn dat een farnesyltransferaseremmer (FTI) het leven van kinderen met Progeria met minstens anderhalf jaar kan verlengen. De studie toonde een verlenging van de gemiddelde overleving van 1.6 jaar gedurende de zes jaar na het begin van de behandeling. Twee extra geneesmiddelen die later in de proeven werden toegevoegd, pravastatine en zoledronaat, kunnen ook bijdragen aan deze bevinding. Dit is het eerste bewijs van behandelingen die de overleving van deze dodelijke ziekte beïnvloeden.
Klik hier voor meer details.
Impact van farnesylatieremmers op overleven in het syndroom van Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD, Joe Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., PhD, Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, W. Ted Brown, MD, PhD, Monica E Kleinman, MD, Mark W. Kieran MD, PhD en de Progeria Clinical Trials Collaborative; Circulatie, Mei 2, 2014 (online).
September 2012: allereerste Progeria-behandeling voor Progeria ontdekt
De resultaten van de allereerste klinische geneesmiddelenproef voor kinderen met Progeria onthullen dat Lonafarnib, een type farnesyltransferaseremmer (FTI) dat oorspronkelijk is ontwikkeld om kanker te behandelen, effectief is gebleken voor Progeria. Elk kind vertoont verbetering op een of meer van de vier manieren: extra gewicht, beter gehoor, verbeterde botstructuur en / of, belangrijker nog, verhoogde flexibiliteit van bloedvaten. De studie * werd gefinancierd en gecoördineerd door The Progeria Research Foundation.
Klik hier voor meer details.
* Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, Clinical Trial of a Farnesyltransferase Inhibitor bij Children with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, Proceedings van de National Academy of Sciences, 9 oktober 2012 vol. 109 nee. 41 16666-16671
Oktober 2011: een nieuwe benadering van Progeria-therapie
Dat afwijkende splitsing in gekweekte huidcellen van Progeria op deze manier kan worden voorkomen, werd in 2005 aangetoond (2). Voor de behandeling van patiënten moet het remmende reagens echter intact aan alle weefsels van de patiënt worden afgegeven. het duurde nog eens zes jaar, en werkte in verschillende laboratoria, om deze "bezorgmethoden" te ontwikkelen.
In het nieuwe onderzoek (1) leverde het blokkeren van de afwijkende splitsing in de modelmuis indrukwekkende resultaten op. Er waren duidelijke verlagingen in progerineconcentraties in alle geanalyseerde weefsels behalve skeletspieren, die mogelijk een verminderde opname van het blokkerende middel hebben. De modelmuizen recapiteerden veel van de fenotypes van Progeria-patiënten, waaronder
- Sterk verkorte levensduur (103 dagen vergeleken met 2 jaar voor wildtype muizen.)
- Vermindering van de groeisnelheid.
- Abnormale houding met kromming van de wervelkolom.
- Diepe nucleaire aberraties als gevolg van accumulatie van progerine.
- Algemeen verlies van de vetlaag onder de huid.
- Diepe botveranderingen.
- Cardiovasculaire veranderingen, waaronder aanzienlijk verlies van gladde spiercellen van de vaten.
- Veranderingen in de concentraties van verschillende hormonen in circulerend bloedplasma, inclusief insuline en groeihormoon.
De in vivo demonstratie van de effectiviteit van het verminderen van progerineproductie door het blokkeren van de afwijkende splicing is een sterke kandidaat voor een waardevolle nieuwe benadering van Progeria-therapie.
(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejia IC, Quirós PM, et al, Science Translational Medicine, 3: Nummer 106, voorafgaande online publicatie, 26 oktober (2011).
(2) Scaffidi, P. en Misteli, T. Omkering van het cellulaire fenotype bij de premature verouderingsziekte Hutchinson-Gilford progeria syndroom, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).
Juni 2011: PRF-gefinancierd onderzoek identificeert Rapamycin als mogelijke behandeling voor Progeria
Onderzoekers van de National Institutes of Health en het Massachusetts General Hospital in Boston, MA publiceerden vandaag in New York een nieuwe studie Wetenschap, translationele geneeskunde dat kan leiden tot een nieuwe medicamenteuze behandeling voor kinderen met Progeria. *
Rapamycine is een door de FDA goedgekeurd medicijn waarvan eerder is aangetoond dat het de levensduur verlengt van niet-progeria-muismodellen. Deze nieuwe studie toont aan dat rapamycine de hoeveelheid van het ziekteverwekkende eiwit progerine met 50% vermindert, de abnormale nucleaire vorm verbetert en de levensduur van progeria-cellen verlengt. Deze studie levert het eerste bewijs dat rapamycine mogelijk de schadelijke effecten van progerine bij kinderen met progeria kan verminderen.
Er is een enorme media-aandacht hierover! Klik hieronder voor links naar mediaverhalen:
Wall Street Journal Gezondheidsblog
Amerikaans nieuws en wereldrapport
De Progeria Research Foundation was verheugd om cellen voor dit project uit de PRF Cel- en Weefselbanken helpen het onderzoek te financieren via onze subsidies programma.
Deze opwindende nieuwe studie toont het opmerkelijke tempo van progeria-onderzoek, terwijl het verder inzicht verschaft in het verouderingsproces dat ons allemaal raakt.
* "Rapamycin keert cellulaire fenotypen om en verbetert mutant eiwitklaring in Hutchinson-Gilford Progeria-cellen"
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins
Sci Transl Med. 2011 juni 29; 3 (89): 89ra58.
Juni 2011: baanbrekend onderzoek naar de veroudering van Progeria
CBS Evening News, Wall Street Journal en Overig Verslag over nieuwe studie
Onderzoekers van National Institutes of Health hebben een voorheen onbekend verband ontdekt tussen Progeria en veroudering. De bevindingen geven inzicht in de relatie tussen het toxische, Progeria-veroorzakende eiwit dat bekend staat als progerin en telomeren, die de uiteinden van DNA in cellen beschermen totdat ze na verloop van tijd slijten en de cellen afsterven.
Progerine tot expressie brengende cellen van normale individuen vertonen tekenen van veroudering. DNA in de kern is blauw gekleurd. Telomeren worden gezien als rode stippen.
De studie * verschijnt in de 13, 2011 vroege online editie van het Journal of Clinical Investigation. Er wordt geconcludeerd dat bij normaal ouder worden, korte of disfunctionele telomeren cellen stimuleren om progerine te produceren, wat gepaard gaat met leeftijdsgebonden celschade.
"Voor het eerst weten we dat telomere verkorting en disfunctie van invloed zijn op de productie van progerine ”, zegt Leslie B. Gordon, medisch directeur van The Progeria Research Foundation, MD. "Dus deze twee processen, die beide cellulaire veroudering beïnvloeden, zijn eigenlijk aan elkaar gekoppeld."
Voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat progerine niet alleen wordt geproduceerd bij kinderen met Progeria, maar dat het in ons allemaal in kleinere hoeveelheden wordt geproduceerd en dat progerinewaarden toenemen met het ouder worden. Onafhankelijk is eerder onderzoek naar verkorting en disfunctie van telomeren geassocieerd met normaal ouder worden. Sinds 2003, met de ontdekking van de Progeria-genmutatie en het progerine-eiwit dat de ziekte veroorzaakt, is een van de belangrijkste onderzoeksgebieden gericht op het begrijpen of en hoe Progeria en veroudering zijn gekoppeld.
"Het verbinden van dit fenomeen van zeldzame ziekten en normale veroudering werpt zijn vruchten af", zegt NIH-directeur Francis S. Collins, MD, PhD, een senior auteur van het artikel. “Deze studie benadrukt dat waardevolle biologische inzichten worden verkregen door zeldzame genetische aandoeningen zoals Progeria te bestuderen. Ons gevoel vanaf het begin was dat Progeria ons veel moest leren over het normale verouderingsproces. “
Wetenschappers hebben traditioneel telomeren en progerine afzonderlijk bestudeerd. Hoewel er nog veel te leren valt over de vraag of deze nieuwe verbinding kan leiden tot een remedie voor kinderen met Progeria of mogelijk kan worden toegepast om de levensduur van de mens te verlengen, biedt deze studie verder bewijs dat progerine, het toxische eiwit dat is ontdekt door het vinden van de genmutatie in Progeria , speelt een rol in het normale verouderingsproces.
*Progerine en telomeerdisfunctie werken samen om cellulaire senescentie bij normale menselijke fibroblasten te activeren, Cao et al, J Clin Invest doi: 10.1172 / JCI43578.
Klik hier voor de volledige tekst van het persbericht van het NIH.
Mei 2011: oorzaak van het Progeroid-syndroom ontdekt, waardoor meer inzicht wordt verkregen in de relatie van Progeria met veroudering
Een onderzoeksteam onder leiding van Progeria-onderzoeker Dr. Carlos López-Otín van de Universiteit van Oviedo in Spanje ontmoette twee families waarvan de kinderen een eerder onbekende versnelde verouderingsziekte hebben vergelijkbaar met Progeria. De kinderen vertoonden geen defecten in genen die eerder waren gekoppeld aan progeroidziekten, maar door de "coderende" delen van hun genomen te bestuderen, vond het team een defect in een gen genaamd BANF1. Familieleden met de progeroid ziekte hadden zeer lage hoeveelheden van het eiwit dat door BANF1 werd gemaakt en, net als mensen met Progeria, waren de nucleaire enveloppen in hun cellen duidelijk abnormaal. De afwijkingen verdwenen in celkweekexperimenten toen het defecte gen werd vervangen door de juiste versie. De bevindingen zijn gepubliceerd in de Amerikaans Journal of Human Genetics mei 2011.
BANF1 voegt zich nu bij de groep bekende genen die sommige vormen van voortijdige veroudering lijken te beïnvloeden - en die ook de normale veroudering kunnen beïnvloeden.
In de afgelopen jaren hebben wetenschappers de normale veroudering op moleculair niveau beter kunnen begrijpen, mede dankzij studies naar voortijdige verouderingssyndromen zoals deze en Progeria, die 'de vroege ontwikkeling van kenmerken veroorzaken die normaal worden geassocieerd met geavanceerde leeftijd, 'Zei López-Otín. Hij voegde eraan toe dat zijn onderzoek "het belang van de nucleaire dunne laag voor de menselijke veroudering onderstreept en het nut aantoont van de nieuwe methoden voor genoomsequentiebepaling om de genetische oorzaak van zeldzame en verwoestende ziekten te identificeren, die traditioneel weinig aandacht hebben gekregen."
Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. "Exome Sequencing en functionele analyse identificeert BANF1-mutatie als de oorzaak van een erfelijk proberoid syndroom." American Journal of Human Genetics, mei 5, 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010
Augustus 2010: insulineachtige groeifactor 1 verbetert de symptomen, verlengt het leven in een progeroïde muis
In augustus 26, 2010, Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie elektronisch gepubliceerd, voorafgaand aan druk, de resultaten van een studie waarin Progeria en typische cardiovasculaire veroudering werden vergeleken, getiteld "Cardiovascular Pathology in Hutchinson-Gilford Progeria: Correlation With the Vascular Pathology of Aging". De studie wees uit dat progerine, het abnormale eiwit dat Progeria veroorzaakt, ook aanwezig is in het vaatstelsel van de algemene bevolking en toeneemt met de leeftijd, wat aan het groeiende geval toevoegt dat er parallellen zijn tussen normale veroudering en progeria-veroudering.
Onderzoekers onderzochten cardiovasculaire autopsieën en progerineverdeling bij patiënten met Progeria samen met een groep zonder Progeria tussen de leeftijd van één maand en 97 jaar, en ontdekten dat progerine bij individuen zonder Progeria gemiddeld 3.3 procent per jaar in de kransslagaders steeg.
"We vonden overeenkomsten tussen vele aspecten van hart- en vaatziekten in zowel Progeria als de atherosclerose die miljoenen mensen over de hele wereld treft", aldus Dr. Leslie Gordon, senior auteur van de studie en de medisch directeur van The Progeria Research Foundation. “Door een van de zeldzaamste ziekten ter wereld te onderzoeken, krijgen we cruciaal inzicht in een ziekte die wereldwijd miljoenen mensen treft. Lopend onderzoek kan een significante invloed hebben op ons begrip van hartaandoeningen en veroudering. "
Deze studie ondersteunt de mogelijkheid dat progerine bijdraagt aan het risico op atherosclerose in de algemene bevolking en verdient onderzoek als een mogelijke nieuwe eigenschap om het risico op hartziekten te helpen voorspellen.
Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
"Cardiovasculaire pathologie in Hutchinson-Gilford Progeria: correlatie met de vasculaire pathologie van veroudering". Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 November; 30 (11) 2301-9; Epub 2010 augustus 26.
Mei 2010: Oxford-onderzoeken tonen aan hoe Progeria-onderzoek ons begrip van normale veroudering kan vergroten
Deze situatie lijkt sterk op die in Progeria. Daar behoudt prelamine A (genaamd progerine) de farnesylgroep. In feite is de eerste stap bij het veroorzaken van de ziekte het niet verwijderen van de farnesylgroep. Dit falen gebeurt omdat de Progeria-mutatie resulteert in het verwijderen van het deel van prelamine A dat nodig is voor FACE 1 om de farnesylgroep te binden en te verwijderen. De oorzaak van de defecten in veroudering en Progeria zijn dus dezelfde: FACE1 kan zijn werk niet doen.
Het is al enkele jaren bekend dat farnesyltransferaseremmers (FTI's) de aanwezigheid van nucleaire markers van ziekte in Progeria-cellen remmen (en kunnen omkeren). Nu hebben Shanahan et al gevonden dat FTI's het verschijnen van vergelijkbare nucleaire markers in cellen van oudere normale individuen remmen. FTI's worden momenteel gebruikt in klinische proeven met Progeria en Shanahan et al merken op dat deze klinische onderzoeken "meer licht zullen werpen op het therapeutische potentieel van deze geneesmiddelen bij de behandeling van veroudering".
De studies die in dit artikel worden beschreven, zijn tot op heden het beste voorbeeld van hoe onderzoeken naar Progeria ons begrip van normale veroudering bevorderen.
Ragnauth CD, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al, "Prelamin A werkt om de veroudering van gladde spiercellen te versnellen en is een nieuwe biomarker van menselijke vasculaire veroudering." Oplage: 25 mei 2010, blz. 2200-2210.
2010 april: verder bewijs dat in Progeria de aanwezigheid van een farnesylgroep in het progerinemolecuul verantwoordelijk is voor de ziektesymptomen.
Davies en collega's hebben een nieuw model muis gemaakt waarvan prelamine A, in tegenstelling tot RD prelamine A, niet is verzwakt, maar wel de 15 aminozuursequentie behoudt die normaal gesproken wordt gesplitst in het pad om lamin A te synthetiseren. Deze muis heeft geen progeroid symptomen, wat aangeeft dat in RD, evenals in Progeria, de aanwezigheid van de farnesylgroep, en niet een verandering in aminozuursequentie, verantwoordelijk is voor de ziektesymptomen.
DaviesBS, Barnes RH 2nd, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, Young SG, Fong LG,
"Een opeenhoping van niet-gefarnesyleerde prelamine A veroorzaakt cardiomyopathie maar geen progeria", Hum Mol Genet. 2010 april 26. [E-publicatie voorafgaand aan druk]
Februari 2010: meer bewijs FTI's bieden gunstige effecten door Farnesylation van Progerin
De auteurs evalueerden de mogelijkheid dat de verbetering van progeroidziekte door een farnesyltransferaseremmer (FTI) in een muismodel van Progeria te wijten is aan het effect van het medicijn op de farnesylering van andere proteïnen dan progerine. Ze construeerden een muis die niet-gesarnesyleerde progerine maakte, maar geen gefarnesyleerde progerine. Deze muis ontwikkelde ook progeria-achtige ziektefenotypes, maar FTI verbeterde deze niet. Dit resultaat geeft aan dat het medicijn niet werkt door andere eiwitten dan progerine te remmen; het moet inwerken op de farnesylering van progerine, de biochemische stap die niet aanwezig is in het geteste model.
Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, Young SG, Fong LG. "Beoordeling van de werkzaamheid van proteïnefarnesyltransferaseremmers in muismodellen van progeria."
J Lipid Res. 2010 februari; 51 (2): 400-5. Epub 2009 oktober 26.
Oktober 2009: The Arts Meet the Sciences in Benjamin Button Story
Maloney WJ, "Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom: de presentatie ervan in het korte verhaal van F. Scott Fitzgerald 'het merkwaardige geval van Benjamin Button" en zijn mondelinge manifestaties. "
J. Dent. Res 2009 oktober 88 (10): 873-6
Mei 2009: artikel breekt nieuw terrein op HGPS-effect op cellulaire functies.
Van HGPS is eerder aangetoond dat het vele fundamentele cellulaire functies beïnvloedt, waaronder replicatie, genexpressie en DNA-herstel. Busch en collega's hebben het transport van eiwitten van het cytoplasma naar de kern aan deze lijst toegevoegd. Alle eiwitten worden gesynthetiseerd in het cytoplasma en die eiwitten die uiteindelijk in de kern zitten, moeten het kernmembraan passeren. Het transport vindt plaats via kanalen in het kernmembraan genaamd "nucleaire poriën". Veel eiwitten zijn te groot om eenvoudig door de nucleaire poriën te diffunderen, maar worden erdoorheen "ingeluid" door speciale eiwitten die voor dit doel zijn geëvolueerd. In dit artikel bleken cellen die het mutante gen dat verantwoordelijk is voor HGPS tot expressie te brengen, een verminderd transport van eiwitten naar kernen te hebben door directe meting.
Busch A, Kiel T, Heupel WM, Wehnert M, Huebner S. "De import van nucleaire eiwitten is verminderd in cellen die nucleaire envelopaat veroorzakende lamin A-mutanten tot expressie brengen." Exp Cell Res. 2009 mei 11.
April 2009: koppeling van Progeria en normaal ouder worden: nieuwe inzichten
→ Structuur en organisatie bieden: nucleaire architectuur en genoomintegriteit
→ DNA-schade en reparatie zijn misgelopen
→ Oude en onherstelbare tumoronderdrukkers en cellulaire veroudering, en
→ Regeneratie en vernieuwing: stamcelbiologie. Regeneratie en vernieuwing: stamcelbiologie.
Het artikel belicht de manieren waarop recente vooruitgang in de studie van progeroidziekten inzicht geeft in basis cellulaire functies en veroudering.
Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, "Van de zeldzaamste tot de meest voorkomende: inzichten van proberoid syndromen in huidkanker en veroudering." Journal of Investigative Dermatology (2009 april 23), 1-11
April 2009: Past PRF Research Grantees Bedenk nieuwe methode om Progerin in cellen te bestuderen
Eerdere experimenten met Fibroblast-cellen van Progeria-patiënten hebben aangetoond dat de schade die door de mutatie wordt veroorzaakt in eerste instantie het gevolg is van actie door de veranderde vorm van Lamin A, Progerin genoemd. Maar de interpretatie van deze experimenten kan moeilijk zijn in de cultuur voor verschillende aantallen generaties. Fong et. al. hebben een experimenteel systeem opgezet waarin de hoeveelheid Progerin in Wildtype cellen kunnen worden verhoogd of verlaagd. Met deze methode kunnen onderzoekers de directe effecten van Progerin uit secundaire effecten sorteren, waardoor de studie van cellulaire mechanismen die tot de pathofysiologie van Progeria-cellen leiden, wordt bevorderd.
Activering van de synthese van progerine, de mutante prelamine A in het progamma-syndroom van Hutchinson-Gilford, met antisense oligonucleotiden. (PubMed-artikel) Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, “De synthese van progerine, de mutante prelamine A in het progamma-syndroom van Hutchinson-Gilford, met antisense oligonucleotiden. " Hum Mol Genet. 2009 apr 17.
Drs. Fong en Young zijn eerder gefinancierd met subsidies van de Progeria Research Foundation.
Januari 2009: Kwantificering van Progeria-genexpressie in normale en Progeria-cellen door een nieuwe, krachtige techniek.
Zweeds team vindt een opeenhoping van Progerin-RNA in normale cellen naarmate ze ouder worden
Progerine is het abnormale eiwit dat Progeria veroorzaakt. De afgelopen jaren hebben verschillende onderzoeksgroepen vastgesteld dat normale cellen ook progerine produceren, maar veel minder dan de cellen van een kind met Progeria. Bovendien neemt de hoeveelheid progerine-eiwit in normale cellen toe naarmate ze ouder worden in het laboratorium. Deze resultaten legden een direct verband op cellulair niveau tussen Progeria en normale veroudering.
Dr. Maria Eriksson, auteur van de genvinding voor Progeria in 2003, heeft nu een nieuwe, krachtige techniek uitgevonden om de expressie van het Progeria-gen kwantitatief te meten. Het laboratorium van Dr. Eriksson aan het Karolinska Instituut in Zweden gebruikte de techniek om de hoeveelheid progerine-RNA in zowel normale cellen als Progeria-cellen te meten. RNA is het blauwdrukmolecuul in onze cellen voor het maken van eiwitten. De Zweedse groep ontdekte dat zowel normale cellen als Progeria-cellen steeds grotere hoeveelheden progerine-RNA aanmaken naarmate ze ouder worden. Het resultaat van Eriksson laat zien dat het RNA-signaal voor het maken van progerine snel in de cellen van kinderen met Progeria wordt ingebouwd en gedurende ons hele leven langzaam groeit.
Deze nieuwe bevindingen versterken ons begrip van het verband tussen normaal ouder worden en Progeria. Bovendien wordt verwacht dat de nieuwe techniek op grote schaal zal worden gebruikt in experimenten die het mechanisme van progerine-actie aanpakken.
Rodriguez S, Coppedè F, Sagelius H en Erikson M. “Verhoogde expressie van het afgeknotte laminaat A transcript van Hutchinson-Gilford progeria syndroom tijdens celveroudering”. European Journal of Human Genetics (2009), 1-10.
Augustus en oktober 2008: Is Progeria Reversible? Twee recente publicaties tonen aan dat FTI's en gentherapie precies dat kunnen doen!
Twee afzonderlijke onderzoeken tonen aan dat Progeria omkeerbaar is in het cardiovasculaire systeem en de huid van muismodellen. De experimenten waren significant in het niet behandelen van de muizen totdat ze Progeria-symptomen vertoonden, terwijl de meeste eerdere onderzoeken met de behandeling begonnen voordat Progeria duidelijk was. De productie van progerine (het schadelijke eiwit gemaakt van het Progeria-gen) werd geremd door behandeling met een farnesyltransferaseremmer (FTI) of door het gen uit te schakelen. In beide gevallen keerden de muizen terug naar normale of bijna normale omstandigheden. Deze waarnemingen leveren bemoedigend bewijs voor de huidige klinische proef met FTI's voor Progeria.
In een verbluffende weergave van de vooruitgang met het FTI-medicijn - nu in gebruik in de Eerste klinische proef met Progeria - Het onderzoeksteam van Dr. Francis Collins bij de National Institutes of Health * ontdekte dat FTI's het meest verwoestende effect van Progeria bij muizen voorkomen en zelfs ongedaan maken: hart- en vaatziekten. * "We waren verbaasd dat [het medicijn] zo goed werkte", zegt Francis Collins, een geneticus en voormalig directeur van het National Human Genome Research Institute, die senior auteur was van het onderzoeksteam dat de Progeria-genmutatie in 2003 identificeerde. "Dit medicijn verhinderde niet alleen dat deze muizen hart- en vaatziekten ontwikkelden, het keerde ook de schade om. bij muizen die al een ziekte hadden. "
De Progeria-muizen ontwikkelen hartaandoeningen die overeenkomen met die van kinderen met Progeria. De auteurs ontdekten dat de FTI beide in staat was om de ontwikkeling van hartaandoeningen tot op zekere hoogte te voorkomen wanneer muizen werden behandeld vanaf het moment dat ze werden gespeend, en de vastgestelde ziekte gedeeltelijk omgekeerd toen muizen werden behandeld vanaf de leeftijd van 9 maanden. "Een van de opvallende dingen vanuit mijn perspectief was het vermogen om de ziekte om te keren," zei Collins, wat cruciaal is gezien het feit dat Progeria over het algemeen niet wordt gediagnosticeerd bij de geboorte, maar alleen wanneer kinderen symptomen beginnen te vertonen, wanneer een deel van de schade al is gedaan.
"Als blijkt dat deze geneesmiddelen vergelijkbare effecten hebben bij kinderen, kan dit een belangrijke doorbraak betekenen voor de behandeling van deze verwoestende ziekte," zei NHLBI's Dr. Nabel, die co-auteur van de studie was. "Bovendien werpen deze bevindingen licht op de mogelijke rol van FTI-geneesmiddelen bij de behandeling van andere vormen van kransslagaderaandoeningen."
Bekijk het artikel in Scientific American, "New Hope for Progeria: Drug for Rare Aging Disease", op https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease en het NIH persbericht op https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm
* Capell, et. al, "Een farnesyltransferaseremmer voorkomt zowel het begin als de late progressie van hart- en vaatziekten in een Progeria-muismodel." Proceedings van de National Academy of Sciences, Vol. 105, nee. 41, 15902-15907 (oktober 14, 2008)
In een tweede studie die online werd gepubliceerd in de Journal of Medical Genetics **, creëerde het onderzoeksteam van dr. Maria Eriksson van het Karolinska Institutet in Zweden een ander muismodel van Progeria met afwijkingen aan de huid en tanden. De muizen zijn genetisch gemanipuleerd, zodat de Progeria-mutatie op elk moment kan worden uitgeschakeld. Toen de ziekte eenmaal duidelijk was, werd het gen voor Progeria uitgeschakeld. Na 13 weken was de huid bijna niet meer te onderscheiden van een normale huid. Deze studie toont aan dat de expressie van de Progeria-mutatie in deze weefsels geen onomkeerbare schade veroorzaakt en dat de omkering van de ziekte mogelijk is, wat veelbelovend is voor de behandeling van Progeria.
** Eriksson, et. al., "Omkeerbaar fenotype in een muismodel van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom." J. Med. Genet. online gepubliceerd 15 augustus 2008; doi: 10.1136 / jmg.2008.060772
Om dit artikel te kopen, ga naar: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1
Meer bewijs van het verband tussen Progeria en normale veroudering en hartziekte
Deze opwindende studies van Capell en Eriksson tonen aan dat deze resultaten, behalve Progeria, alle patiënten met hart- en vaatziekten ten goede kunnen komen. Onderzoekers hebben ontdekt dat het toxische eiwit dat verantwoordelijk is voor Progeria in feite op lage niveaus bij alle mensen wordt geproduceerd, mogelijk ophopend naarmate we ouder worden. Door deze zeldzame kinderen te bestuderen, kunnen we ons begrip van een belangrijk mechanisme van veroudering door mensen vergroten en misschien nieuwe manieren vinden om het proces te vertragen.
Lente 2007: hoogtepunten van de 2007 Progeria Research Foundation Wetenschappelijke workshop: vooruitgang in translationele wetenschap
2006: Progeria 101 / Veelgestelde vragen
2004: genmutatie veroorzaakt progressieve veranderingen in celstructuur bij kinderen met Progeria Genmutatie veroorzaakt progressieve veranderingen in celstructuur bij kinderen met Progeria
2003: Identificatie van genen geeft hoop aan kinderen met Progeria
Aanmelden
voor onze
Nieuwsbrief!
Samen wij
WILL
vind de remedie!
