Pagina selecteren

Wat is er nieuw in

Progeria Research

We hebben deze sectie toegevoegd zodat u gemakkelijk toegang heeft tot informatie over de nieuwste en belangrijkste wetenschappelijke publicaties over Progeria-onderzoek.

Naast de hieronder gemarkeerde artikelen zijn er nu honderden artikelen over Progeria en aan Progeria gerelateerde onderwerpen. We raden u aan PubMed te doorzoeken om de specifieke onderwerpen te vinden waarnaar u op zoek bent.

Januari 2021: Opmerkelijke vooruitgang op het gebied van genetische bewerking in Progeria-muismodellen

Het wetenschappelijke tijdschrift NATUUR gepubliceerde baanbrekende resultaten wat aantoont dat genetische bewerking in een muismodel van Progeria de mutatie corrigeerde die Progeria in veel cellen veroorzaakt, verschillende belangrijke ziektesymptomen verbeterde en de levensduur van de muizen dramatisch verlengde.

Medegefinancierd door PRF en co-auteur van PRF's medisch directeur Dr.Leslie Gordon, ontdekte de studie dat met een enkele injectie van een basiseditor die was geprogrammeerd om de ziekteverwekkende mutatie te corrigeren, muizen 2.5 keer langer overleefden dan controle onbehandelde Progeria-muizen, tot een leeftijd die overeenkomt met het begin van de ouderdom bij gezonde muizen. Belangrijk is dat behandelde muizen ook gezond vaatweefsel behielden - een belangrijke bevinding, aangezien verlies van vasculaire integriteit een voorspeller is van mortaliteit bij kinderen met Progeria.

De studie werd mede geleid door een werelddeskundige op het gebied van genetische bewerking, David Liu, PhD, van het Broad Institute, MIT, Jonathan Brown, universitair docent geneeskunde in de afdeling Cardiovasculaire geneeskunde aan de Vanderbilt University, en Francis Collins, MD, PhD, Directeur van de National Institutes of Health.

"Het zien van deze dramatische reactie in ons Progeria-muismodel is een van de meest opwindende therapeutische ontwikkelingen waar ik in 40 jaar als arts-wetenschapper deel van uitmaak", zei Dr. Collins.

"Vijf jaar geleden waren we nog steeds bezig met het afronden van de ontwikkeling van de allereerste basiseditor", zei dr. Liu. "Als je me toen had verteld dat binnen vijf jaar een enkele dosis van een basisredacteur Progeria in een dier zou kunnen aanpakken op het niveau van DNA, RNA, proteïne, vasculaire pathologie en levensduur, zou ik hebben gezegd 'er is geen manier.' Het is een echt bewijs van de toewijding van het team dat dit werk mogelijk heeft gemaakt. "

Er zijn aanvullende preklinische studies nodig om deze resultaten te onderzoeken, waarvan we hopen dat ze ooit tot een klinische proef zullen leiden. Lees hier meer over dit spannende nieuws Wall Street Journal dit artikel.

November 2020: FDA-goedkeuring voor lonafarnib (Zokinvy)

Op 20 november 2020 heeft PRF een belangrijk deel van onze missie bereikt: lonafarnib, de allereerste behandeling voor Progeria, heeft goedkeuring van de FDA gekregen.

Progeria voegt zich nu bij minder dan 5% van de zeldzame ziekten met een door de FDA goedgekeurde behandeling. * Kinderen en jonge volwassenen met Progeria in de VS hebben nu op recept toegang tot lonafarnib (nu 'Zokinvy' genoemd) in plaats van via een klinische proef.

Deze gedenkwaardige mijlpaal is bereikt dankzij 13 standvastige jaren van onderzoek met vier klinische onderzoeken, allemaal gecoördineerd door PRF, mogelijk gemaakt door de moedige kinderen en hun families, en gefinancierd door u, de geweldige gemeenschap van donoren van PRF.

Klik hier voor meer informatie.

 

* 300 zeldzame ziekten die een door de FDA goedgekeurde behandeling hebben (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs) 7,000 zeldzame ziekten waarvan de moleculaire basis bekend is (www.OMIM. org) = 4.2%

April 2018: Wereldwijde studie gepubliceerd in JAMA vindt behandeling met Lonafarnib verlengt overleving bij kinderen met Progeria

Een nieuwe studie gepubliceerd in The Journal of the American Medical Association (JAMA) meldt dat lonafarnib, een farnesyltransferaseremmer (FTI), de overleving bij kinderen met Progeria heeft helpen verlengen. De studie toonde aan dat behandeling met alleen lonafarnib vergeleken met geen behandeling geassocieerd was met een significant lager sterftecijfer (3.7% versus 33.3%) na een mediaan van 2.2 jaar follow-up. Dit is het eerste bewijs dat alleen lonafarnib de overleving van deze dodelijke ziekte kan verbeteren.

Klik Hier voor meer details.

Vereniging van behandeling met Lonafarnib versus geen behandeling met sterftecijfer bij patiënten met het syndroom van Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Monica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, April 24, 2018.

Juli 2016: drievoudige proefresultaten
Oktober 2014: PRF's opmerkelijke reis gepubliceerd in Expert Opinion

In een artikel gepubliceerd in Mening van een expert en geschreven door uitvoerend directeur Audrey Gordon en medisch directeur Leslie Gordon, bespreken de twee PRF-leiders de geschiedenis, doelen en prestaties van PRF en hoe de PRF-programma's cruciaal zijn geweest in de reis van duisternis naar behandeling.

* "The Progeria Research Foundation: zijn opmerkelijke reis van duisternis naar behandeling" Oktober 30, 2014

De auteurs schrijven: “We hopen dat de beschrijving van de PRF-programma's en -diensten die volgen, samen met een beschrijving van hoe ze PRF helpen haar missie om kinderen met Progeria te redden, bereiken en anderen zullen helpen en inspireren om soortgelijke actie te ondernemen voor de vele populaties van zeldzame ziekten die onmiddellijke aandacht behoeven. "

Mei 2014: onderzoek vindt dat medicatie de geschatte levensduur verhoogt bij kinderen met Progeria
 

Deze studie toont aan dat er aanwijzingen zijn dat een farnesyltransferaseremmer (FTI) het leven van kinderen met Progeria met minstens anderhalf jaar kan verlengen. De studie toonde een verlenging van de gemiddelde overleving van 1.6 jaar gedurende de zes jaar na het begin van de behandeling. Twee extra geneesmiddelen die later in de proeven werden toegevoegd, pravastatine en zoledronaat, kunnen ook bijdragen aan deze bevinding. Dit is het eerste bewijs van behandelingen die de overleving van deze dodelijke ziekte beïnvloeden.

Klik hier voor meer details.

Impact van farnesylatieremmers op overleven in het syndroom van Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD, Joe Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., PhD, Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, W. Ted Brown, MD, PhD, Monica E Kleinman, MD, Mark W. Kieran MD, PhD en de Progeria Clinical Trials Collaborative; Circulatie, Mei 2, 2014 (online).

September 2012: allereerste Progeria-behandeling voor Progeria ontdekt

De resultaten van de allereerste klinische geneesmiddelenproef voor kinderen met Progeria onthullen dat Lonafarnib, een type farnesyltransferaseremmer (FTI) dat oorspronkelijk is ontwikkeld om kanker te behandelen, effectief is gebleken voor Progeria. Elk kind vertoont verbetering op een of meer van de vier manieren: extra gewicht, beter gehoor, verbeterde botstructuur en / of, belangrijker nog, verhoogde flexibiliteit van bloedvaten. De studie * werd gefinancierd en gecoördineerd door The Progeria Research Foundation.

Klik hier voor meer details.

* Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, Clinical Trial of a Farnesyltransferase Inhibitor bij Children with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, Proceedings van de National Academy of Sciences9 oktober 2012 vol. 109 nee. 41 16666-16671

Oktober 2011: een nieuwe benadering van Progeria-therapie

Spaanse en Franse wetenschappers onder leiding van Carlos López-Otin (Oviedo) en Nicolas Lévy (Marseille) hebben een opwindende studie gepubliceerd die kan resulteren in een nieuwe benadering van de behandeling van Progeria (1). Hoewel geneesmiddelen die tot nu toe in de klinische onderzoeken van PRF zijn gebruikt, gerichte veranderingen hebben doorgevoerd in het abnormale lamin A-eiwit (progerine) dat wordt gemaakt in Progeria-cellen, is in het nieuwe werk de afwijkende 'splitsing' van het lamin A-boodschapper-RNA (mRNA) dat codeert voor het lamin A-eiwit wordt geblokkeerd, wat resulteert in een verlaging van de productie van progerine. Het gebruikte blokkeringsmiddel is een klein gemodificeerd RNA-molecuul waarvan de sequentie complementair is aan het gebied van het Progeria-mRNA waar de splitsing plaatsvindt. Dit molecuul bindt zich aan de splitsingsplaats en verhindert de binding daar van het complex van proteïne- en RNA-moleculen dat nodig is voor splitsing (het "spliceosoom").

Dat afwijkende splitsing in gekweekte huidcellen van Progeria op deze manier kan worden voorkomen, werd in 2005 aangetoond (2). Voor de behandeling van patiënten moet het remmende reagens echter intact aan alle weefsels van de patiënt worden afgegeven. het duurde nog eens zes jaar, en werkte in verschillende laboratoria, om deze "bezorgmethoden" te ontwikkelen.

In het nieuwe onderzoek (1) leverde het blokkeren van de afwijkende splitsing in de modelmuis indrukwekkende resultaten op. Er waren duidelijke verlagingen in progerineconcentraties in alle geanalyseerde weefsels behalve skeletspieren, die mogelijk een verminderde opname van het blokkerende middel hebben. De modelmuizen recapiteerden veel van de fenotypes van Progeria-patiënten, waaronder

  • Sterk verkorte levensduur (103 dagen vergeleken met 2 jaar voor wildtype muizen.)
  • Vermindering van de groeisnelheid.
  • Abnormale houding met kromming van de wervelkolom.
  • Diepe nucleaire aberraties als gevolg van accumulatie van progerine.
  • Algemeen verlies van de vetlaag onder de huid.
  • Diepe botveranderingen.
  • Cardiovasculaire veranderingen, waaronder aanzienlijk verlies van gladde spiercellen van de vaten.
  • Veranderingen in de concentraties van verschillende hormonen in circulerend bloedplasma, inclusief insuline en groeihormoon.

 in vivo demonstratie van de effectiviteit van het verminderen van progerineproductie door het blokkeren van de afwijkende splicing is een sterke kandidaat voor een waardevolle nieuwe benadering van Progeria-therapie.

(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejia IC, Quirós PM, et al, Science Translational Medicine, 3: Nummer 106, voorafgaande online publicatie, 26 oktober (2011).

(2) Scaffidi, P. en Misteli, T. Omkering van het cellulaire fenotype bij de premature verouderingsziekte Hutchinson-Gilford progeria syndroom, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).

 

Juni 2011: PRF-gefinancierd onderzoek identificeert Rapamycin als mogelijke behandeling voor Progeria

Onderzoekers van de National Institutes of Health en het Massachusetts General Hospital in Boston, MA publiceerden vandaag in New York een nieuwe studie Wetenschap, translationele geneeskunde dat kan leiden tot een nieuwe medicamenteuze behandeling voor kinderen met Progeria. *

Rapamycine is een door de FDA goedgekeurd medicijn waarvan eerder is aangetoond dat het de levensduur verlengt van niet-progeria-muismodellen. Deze nieuwe studie toont aan dat rapamycine de hoeveelheid van het ziekteverwekkende eiwit progerine met 50% vermindert, de abnormale nucleaire vorm verbetert en de levensduur van progeria-cellen verlengt. Deze studie levert het eerste bewijs dat rapamycine mogelijk de schadelijke effecten van progerine bij kinderen met progeria kan verminderen.

Er is een enorme media-aandacht hierover! Klik hieronder voor links naar mediaverhalen:

Wall Street Journal Gezondheidsblog

Amerikaans nieuws en wereldrapport

Science Magazine

Boston Globe

CNN

De Progeria Research Foundation was verheugd om cellen voor dit project uit de PRF Cel- en Weefselbanken helpen het onderzoek te financieren via onze subsidies programma.

Deze opwindende nieuwe studie toont het opmerkelijke tempo van progeria-onderzoek, terwijl het verder inzicht verschaft in het verouderingsproces dat ons allemaal raakt.

* "Rapamycin keert cellulaire fenotypen om en verbetert mutant eiwitklaring in Hutchinson-Gilford Progeria-cellen"
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins

Sci Transl Med. 2011 juni 29; 3 (89): 89ra58.

Juni 2011: baanbrekend onderzoek naar de veroudering van Progeria

CBS Evening NewsWall Street Journal en Overige Verslag over nieuwe studie

Onderzoekers van National Institutes of Health hebben een voorheen onbekend verband ontdekt tussen Progeria en veroudering. De bevindingen geven inzicht in de relatie tussen het toxische, Progeria-veroorzakende eiwit dat bekend staat als progerin en telomeren, die de uiteinden van DNA in cellen beschermen totdat ze na verloop van tijd slijten en de cellen afsterven.

Progerine tot expressie brengende cellen van normale individuen vertonen tekenen van veroudering. DNA in de kern is blauw gekleurd. Telomeren worden gezien als rode stippen.

De studie * verschijnt in de 13, 2011 vroege online editie van het Journal of Clinical Investigation. Er wordt geconcludeerd dat bij normaal ouder worden, korte of disfunctionele telomeren cellen stimuleren om progerine te produceren, wat gepaard gaat met leeftijdsgebonden celschade.

"Voor het eerst weten we dat telomere verkorting en disfunctie van invloed zijn op de productie van progerine ”, zegt Leslie B. Gordon, medisch directeur van The Progeria Research Foundation, MD. "Dus deze twee processen, die beide cellulaire veroudering beïnvloeden, zijn eigenlijk aan elkaar gekoppeld."

Voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat progerine niet alleen wordt geproduceerd bij kinderen met Progeria, maar dat het in ons allemaal in kleinere hoeveelheden wordt geproduceerd en dat progerinewaarden toenemen met het ouder worden. Onafhankelijk is eerder onderzoek naar verkorting en disfunctie van telomeren geassocieerd met normaal ouder worden. Sinds 2003, met de ontdekking van de Progeria-genmutatie en het progerine-eiwit dat de ziekte veroorzaakt, is een van de belangrijkste onderzoeksgebieden gericht op het begrijpen of en hoe Progeria en veroudering zijn gekoppeld.

"Het verbinden van dit fenomeen van zeldzame ziekten en normale veroudering werpt zijn vruchten af", zegt NIH-directeur Francis S. Collins, MD, PhD, een senior auteur van het artikel. “Deze studie benadrukt dat waardevolle biologische inzichten worden verkregen door zeldzame genetische aandoeningen zoals Progeria te bestuderen. Ons gevoel vanaf het begin was dat Progeria ons veel moest leren over het normale verouderingsproces. “

Wetenschappers hebben traditioneel telomeren en progerine afzonderlijk bestudeerd. Hoewel er nog veel te leren valt over de vraag of deze nieuwe verbinding kan leiden tot een remedie voor kinderen met Progeria of mogelijk kan worden toegepast om de levensduur van de mens te verlengen, biedt deze studie verder bewijs dat progerine, het toxische eiwit dat is ontdekt door het vinden van de genmutatie in Progeria , speelt een rol in het normale verouderingsproces.

*Progerine en telomeerdisfunctie werken samen om cellulaire senescentie bij normale menselijke fibroblasten te activeren, Cao et al, J Clin Invest doi: 10.1172 / JCI43578.

Klik hier voor de volledige tekst van het persbericht van het NIH.

Mei 2011: oorzaak van het Progeroid-syndroom ontdekt, waardoor meer inzicht wordt verkregen in de relatie van Progeria met veroudering

Een nieuw ontdekte genmutatie geassocieerd met een Progeria-achtige ziekte kan de deur openen voor mogelijke nieuwe behandelingen voor voortijdige verouderingstoornissen en kan een nieuw inzicht bieden in normale veroudering.

Een onderzoeksteam onder leiding van Progeria-onderzoeker Dr. Carlos López-Otín van de Universiteit van Oviedo in Spanje ontmoette twee families waarvan de kinderen een eerder onbekende versnelde verouderingsziekte hebben vergelijkbaar met Progeria. De kinderen vertoonden geen defecten in genen die eerder waren gekoppeld aan progeroidziekten, maar door de "coderende" delen van hun genomen te bestuderen, vond het team een ​​defect in een gen genaamd BANF1. Familieleden met de progeroid ziekte hadden zeer lage hoeveelheden van het eiwit dat door BANF1 werd gemaakt en, net als mensen met Progeria, waren de nucleaire enveloppen in hun cellen duidelijk abnormaal. De afwijkingen verdwenen in celkweekexperimenten toen het defecte gen werd vervangen door de juiste versie. De bevindingen zijn gepubliceerd in de Amerikaans Journal of Human Genetics mei 2011.

BANF1 voegt zich nu bij de groep bekende genen die sommige vormen van voortijdige veroudering lijken te beïnvloeden - en die ook de normale veroudering kunnen beïnvloeden.

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers de normale veroudering op moleculair niveau beter kunnen begrijpen, mede dankzij studies naar voortijdige verouderingssyndromen zoals deze en Progeria, die 'de vroege ontwikkeling van kenmerken veroorzaken die normaal worden geassocieerd met geavanceerde leeftijd, 'Zei López-Otín. Hij voegde eraan toe dat zijn onderzoek "het belang van de nucleaire dunne laag voor de menselijke veroudering onderstreept en het nut aantoont van de nieuwe methoden voor genoomsequentiebepaling om de genetische oorzaak van zeldzame en verwoestende ziekten te identificeren, die traditioneel weinig aandacht hebben gekregen."

Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. "Exome Sequencing en functionele analyse identificeert BANF1-mutatie als de oorzaak van een erfelijk proberoid syndroom." American Journal of Human Genetics, mei 5, 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010

Augustus 2010: insulineachtige groeifactor 1 verbetert de symptomen, verlengt het leven in een progeroïde muis

In augustus 26, 2010, Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie elektronisch gepubliceerd, voorafgaand aan druk, de resultaten van een studie waarin Progeria en typische cardiovasculaire veroudering werden vergeleken, getiteld "Cardiovascular Pathology in Hutchinson-Gilford Progeria: Correlation With the Vascular Pathology of Aging". De studie wees uit dat progerine, het abnormale eiwit dat Progeria veroorzaakt, ook aanwezig is in het vaatstelsel van de algemene bevolking en toeneemt met de leeftijd, wat aan het groeiende geval toevoegt dat er parallellen zijn tussen normale veroudering en progeria-veroudering.

Onderzoekers onderzochten cardiovasculaire autopsieën en progerineverdeling bij patiënten met Progeria samen met een groep zonder Progeria tussen de leeftijd van één maand en 97 jaar, en ontdekten dat progerine bij individuen zonder Progeria gemiddeld 3.3 procent per jaar in de kransslagaders steeg.

"We vonden overeenkomsten tussen vele aspecten van hart- en vaatziekten in zowel Progeria als de atherosclerose die miljoenen mensen over de hele wereld treft", aldus Dr. Leslie Gordon, senior auteur van de studie en de medisch directeur van The Progeria Research Foundation. “Door een van de zeldzaamste ziekten ter wereld te onderzoeken, krijgen we cruciaal inzicht in een ziekte die wereldwijd miljoenen mensen treft. Lopend onderzoek kan een significante invloed hebben op ons begrip van hartaandoeningen en veroudering. "

Deze studie ondersteunt de mogelijkheid dat progerine bijdraagt ​​aan het risico op atherosclerose in de algemene bevolking en verdient onderzoek als een mogelijke nieuwe eigenschap om het risico op hartziekten te helpen voorspellen.

Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
"Cardiovasculaire pathologie in Hutchinson-Gilford Progeria: correlatie met de vasculaire pathologie van veroudering"
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 November; 30 (11) 2301-9; Epub 2010 augustus 26.

Mei 2010: Oxford-onderzoeken tonen aan hoe Progeria-onderzoek ons ​​begrip van normale veroudering kan vergroten

In dit artikel hebben Catherine Shanahan en haar groep aan de Universiteit van Oxford een belangrijke stap vooruit gezet bij het ophelderen van een belangrijke stap in de veroudering van menselijke bloedvaten (vasculaire veroudering). De experimenten zijn rechtstreeks afkomstig van het werk aan Progeria, uitgevoerd in een aantal laboratoria. De twee belangrijkste bevindingen van de Shanahan-groep zijn: (1) prelamine A hoopt zich op in vasculaire gladde spiercellen (VSMC's) van bejaarde individuen, maar niet van jonge individuen, en (2) deze accumulatie is, tenminste gedeeltelijk, het gevolg van uitputting van het enzym FACE1 . FACE1 (ook wel Zmpte24 genoemd) is nodig voor het verwijderen van de farnesylgroep in prelamine A, tijdens verwerking tot normaal laminaat A, een kritisch onderdeel van de celkern.

Deze situatie lijkt sterk op die in Progeria. Daar behoudt prelamine A (genaamd progerine) de farnesylgroep. In feite is de eerste stap bij het veroorzaken van de ziekte het niet verwijderen van de farnesylgroep. Dit falen gebeurt omdat de Progeria-mutatie resulteert in het verwijderen van het deel van prelamine A dat nodig is voor FACE 1 om de farnesylgroep te binden en te verwijderen. De oorzaak van de defecten in veroudering en Progeria zijn dus dezelfde: FACE1 kan zijn werk niet doen.

Het is al enkele jaren bekend dat farnesyltransferaseremmers (FTI's) de aanwezigheid van nucleaire markers van ziekte in Progeria-cellen remmen (en kunnen omkeren). Nu hebben Shanahan et al gevonden dat FTI's het verschijnen van vergelijkbare nucleaire markers in cellen van oudere normale individuen remmen. FTI's worden momenteel gebruikt in klinische proeven met Progeria en Shanahan et al merken op dat deze klinische onderzoeken "meer licht zullen werpen op het therapeutische potentieel van deze geneesmiddelen bij de behandeling van veroudering".

De studies die in dit artikel worden beschreven, zijn tot op heden het beste voorbeeld van hoe onderzoeken naar Progeria ons begrip van normale veroudering bevorderen.

Ragnauth CD, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al, "Prelamin A werkt om de veroudering van gladde spiercellen te versnellen en is een nieuwe biomarker van menselijke vasculaire veroudering." Oplage: 25 mei 2010, blz. 2200-2210.

2010 april: verder bewijs dat in Progeria de aanwezigheid van een farnesylgroep in het progerinemolecuul verantwoordelijk is voor de ziektesymptomen.

In onze februari-publicatie van “What's New in Progeria Research” hebben we bewijs gerapporteerd dat een farnesyltransferaseremmer (FTI) werkt om ziektesymptomen te verlichten door de farnesylatie van progerine, en niet door andere eiwitten dan progerine te remmen. De UCLA-groep onder leiding van voormalige PRF-onderzoeksbeurzen Stephen Young en Loren Fong heeft nu resultaten gerapporteerd met een andere ernstige progeroidlaminopathie die deze conclusie ondersteunt. In Restrictieve Dermatopathie (RD) blijft prelamine A gefarnesyleerd, zoals het geval is voor progerine bij Progeria-patiënten, heeft RD prelamine A niet de 50-aminozuurdeletie van progerine, maar heeft het de terminale 15-aminozuren aan het carboxyleinde behouden van prelamine A, dat wordt afgesplitst in progerine.

Davies en collega's hebben een nieuw model muis gemaakt waarvan prelamine A, in tegenstelling tot RD prelamine A, niet is verzwakt, maar wel de 15 aminozuursequentie behoudt die normaal gesproken wordt gesplitst in het pad om lamin A te synthetiseren. Deze muis heeft geen progeroid symptomen, wat aangeeft dat in RD, evenals in Progeria, de aanwezigheid van de farnesylgroep, en niet een verandering in aminozuursequentie, verantwoordelijk is voor de ziektesymptomen.

DaviesBS, Barnes RH 2nd, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, Young SG, Fong LG,
"Een opeenhoping van niet-gefarnesyleerde prelamine A veroorzaakt cardiomyopathie maar geen progeria",
 Hum Mol Genet. 2010 april 26. [E-publicatie voorafgaand aan druk]

Februari 2010: meer bewijs FTI's bieden gunstige effecten door Farnesylation van Progerin

De auteurs evalueerden de mogelijkheid dat de verbetering van progeroidziekte door een farnesyltransferaseremmer (FTI) in een muismodel van Progeria te wijten is aan het effect van het medicijn op de farnesylering van andere proteïnen dan progerine. Ze construeerden een muis die niet-gesarnesyleerde progerine maakte, maar geen gefarnesyleerde progerine. Deze muis ontwikkelde ook progeria-achtige ziektefenotypes, maar FTI verbeterde deze niet. Dit resultaat geeft aan dat het medicijn niet werkt door andere eiwitten dan progerine te remmen; het moet inwerken op de farnesylering van progerine, de biochemische stap die niet aanwezig is in het geteste model.

Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, Young SG, Fong LG. "Beoordeling van de werkzaamheid van proteïnefarnesyltransferaseremmers in muismodellen van progeria."
J Lipid Res.
 2010 februari; 51 (2): 400-5. Epub 2009 oktober 26.
 

Oktober 2009: The Arts Meet the Sciences in Benjamin Button Story

In 1921 publiceerde F. Scott Fitzgerald een kort verhaal getiteld 'The Curious Case of Benjamin Button', dat werd omgezet in een film in 2008 met Brad Pitt. De hoofdpersoon van het fictieve werk van Fitzgerald wordt geboren met een zeer zeldzame aandoening waarin hij eruit ziet als een oudere persoon. Het belangrijkste verschil tussen het fictieve individu en individuen met HGPS is dat het karakter van Fitzgerald naarmate de jaren verstrijken jonger wordt. Dit artikel presenteert wetenschappelijk de mogelijkheid dat Fitzgerald zijn karakter, Benjamin Button, bewust baseerde op personen met HGPS, en dat HGPS-individuen niet alleen het uiterlijk van een bejaarde persoon zouden kunnen hebben, maar ook daadwerkelijk echte fysieke veroudering zouden kunnen ondergaan, wat onderzoekers in staat zou stellen om waardevolle informatie verkrijgen over de behandeling van aandoeningen die vaak samenhangen met het natuurlijke verouderingsproces.

Maloney WJ, "Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom: de presentatie ervan in het korte verhaal van F. Scott Fitzgerald 'het merkwaardige geval van Benjamin Button" en zijn mondelinge manifestaties. "
J. Dent. Res 2009 oktober 88 (10): 873-6

Mei 2009: artikel breekt nieuw terrein op HGPS-effect op cellulaire functies.
 

Van HGPS is eerder aangetoond dat het vele fundamentele cellulaire functies beïnvloedt, waaronder replicatie, genexpressie en DNA-herstel. Busch en collega's hebben het transport van eiwitten van het cytoplasma naar de kern aan deze lijst toegevoegd. Alle eiwitten worden gesynthetiseerd in het cytoplasma en die eiwitten die uiteindelijk in de kern zitten, moeten het kernmembraan passeren. Het transport vindt plaats via kanalen in het kernmembraan genaamd "nucleaire poriën". Veel eiwitten zijn te groot om eenvoudig door de nucleaire poriën te diffunderen, maar worden erdoorheen "ingeluid" door speciale eiwitten die voor dit doel zijn geëvolueerd. In dit artikel bleken cellen die het mutante gen dat verantwoordelijk is voor HGPS tot expressie te brengen, een verminderd transport van eiwitten naar kernen te hebben door directe meting.

Busch A, Kiel T, Heupel WM, Wehnert M, Huebner S. "De import van nucleaire eiwitten is verminderd in cellen die nucleaire envelopaat veroorzakende lamin A-mutanten tot expressie brengen." Exp Cell Res. 2009 mei 11.

April 2009: koppeling van Progeria en normaal ouder worden: nieuwe inzichten

Dit artikel is een zeer attent en actueel overzicht dat interessant zal zijn voor onderzoekers die werken aan progeroidziekten (met nadruk op HGPS) en hun relatie tot normale veroudering. Het gaat ook in op de relatie tussen veroudering en kanker. Onderwerpen die aan bod komen zijn:

→ Structuur en organisatie bieden: nucleaire architectuur en genoomintegriteit
→ DNA-schade en reparatie zijn misgelopen
→ Oude en onherstelbare tumoronderdrukkers en cellulaire veroudering, en
→ Regeneratie en vernieuwing: stamcelbiologie. Regeneratie en vernieuwing: stamcelbiologie.

Het artikel belicht de manieren waarop recente vooruitgang in de studie van progeroidziekten inzicht geeft in basis cellulaire functies en veroudering.

Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, "Van de zeldzaamste tot de meest voorkomende: inzichten van proberoid syndromen in huidkanker en veroudering." Journal of Investigative Dermatology (2009 april 23), 1-11

April 2009: Past PRF Research Grantees Bedenk nieuwe methode om Progerin in cellen te bestuderen

Eerdere experimenten met Fibroblast-cellen van Progeria-patiënten hebben aangetoond dat de schade die door de mutatie wordt veroorzaakt in eerste instantie het gevolg is van actie door de veranderde vorm van Lamin A, Progerin genoemd. Maar de interpretatie van deze experimenten kan moeilijk zijn in de cultuur voor verschillende aantallen generaties. Fong et. al. hebben een experimenteel systeem opgezet waarin de hoeveelheid Progerin in Wildtype cellen kunnen worden verhoogd of verlaagd. Met deze methode kunnen onderzoekers de directe effecten van Progerin uit secundaire effecten sorteren, waardoor de studie van cellulaire mechanismen die tot de pathofysiologie van Progeria-cellen leiden, wordt bevorderd.

Activering van de synthese van progerine, de mutante prelamine A in het progamma-syndroom van Hutchinson-Gilford, met antisense oligonucleotiden. (PubMed-artikel)   Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, “De synthese van progerine, de mutante prelamine A in het progamma-syndroom van Hutchinson-Gilford, met antisense oligonucleotiden. " Hum Mol Genet. 2009 apr 17.
Drs. Fong en Young zijn eerder gefinancierd met subsidies van de Progeria Research Foundation.

Januari 2009: Kwantificering van Progeria-genexpressie in normale en Progeria-cellen door een nieuwe, krachtige techniek.
 

Zweeds team vindt een opeenhoping van Progerin-RNA in normale cellen naarmate ze ouder worden

Progerine is het abnormale eiwit dat Progeria veroorzaakt. De afgelopen jaren hebben verschillende onderzoeksgroepen vastgesteld dat normale cellen ook progerine produceren, maar veel minder dan de cellen van een kind met Progeria. Bovendien neemt de hoeveelheid progerine-eiwit in normale cellen toe naarmate ze ouder worden in het laboratorium. Deze resultaten legden een direct verband op cellulair niveau tussen Progeria en normale veroudering.

Dr. Maria Eriksson, auteur van de genvinding voor Progeria in 2003, heeft nu een nieuwe, krachtige techniek uitgevonden om de expressie van het Progeria-gen kwantitatief te meten. Het laboratorium van Dr. Eriksson aan het Karolinska Instituut in Zweden gebruikte de techniek om de hoeveelheid progerine-RNA in zowel normale cellen als Progeria-cellen te meten. RNA is het blauwdrukmolecuul in onze cellen voor het maken van eiwitten. De Zweedse groep ontdekte dat zowel normale cellen als Progeria-cellen steeds grotere hoeveelheden progerine-RNA aanmaken naarmate ze ouder worden. Het resultaat van Eriksson laat zien dat het RNA-signaal voor het maken van progerine snel in de cellen van kinderen met Progeria wordt ingebouwd en gedurende ons hele leven langzaam groeit.

Deze nieuwe bevindingen versterken ons begrip van het verband tussen normaal ouder worden en Progeria. Bovendien wordt verwacht dat de nieuwe techniek op grote schaal zal worden gebruikt in experimenten die het mechanisme van progerine-actie aanpakken.

Rodriguez S, Coppedè F, Sagelius H en Erikson M. “Verhoogde expressie van het afgeknotte laminaat A transcript van Hutchinson-Gilford progeria syndroom tijdens celveroudering”. European Journal of Human Genetics (2009), 1-10.

Augustus en oktober 2008: Is Progeria Reversible? Twee recente publicaties tonen aan dat FTI's en gentherapie precies dat kunnen doen!

Twee afzonderlijke onderzoeken tonen aan dat Progeria omkeerbaar is in het cardiovasculaire systeem en de huid van muismodellen. De experimenten waren significant in het niet behandelen van de muizen totdat ze Progeria-symptomen vertoonden, terwijl de meeste eerdere onderzoeken met de behandeling begonnen voordat Progeria duidelijk was. De productie van progerine (het schadelijke eiwit gemaakt van het Progeria-gen) werd geremd door behandeling met een farnesyltransferaseremmer (FTI) of door het gen uit te schakelen. In beide gevallen keerden de muizen terug naar normale of bijna normale omstandigheden. Deze waarnemingen leveren bemoedigend bewijs voor de huidige klinische proef met FTI's voor Progeria.

In een verbluffende weergave van de vooruitgang met het FTI-medicijn - nu in gebruik in de Eerste klinische proef met Progeria - Het onderzoeksteam van Dr. Francis Collins bij de National Institutes of Health * ontdekte dat FTI's het meest verwoestende effect van Progeria bij muizen voorkomen en zelfs ongedaan maken: hart- en vaatziekten. * "We waren verbaasd dat [het medicijn] zo goed werkte", zegt Francis Collins, een geneticus en voormalig directeur van het National Human Genome Research Institute, die senior auteur was van het onderzoeksteam dat de Progeria-genmutatie in 2003 identificeerde. "Dit medicijn verhinderde niet alleen dat deze muizen hart- en vaatziekten ontwikkelden, het keerde ook de schade om. bij muizen die al een ziekte hadden. "

De Progeria-muizen ontwikkelen hartaandoeningen die overeenkomen met die van kinderen met Progeria. De auteurs ontdekten dat de FTI beide in staat was om de ontwikkeling van hartaandoeningen tot op zekere hoogte te voorkomen wanneer muizen werden behandeld vanaf het moment dat ze werden gespeend, en de vastgestelde ziekte gedeeltelijk omgekeerd toen muizen werden behandeld vanaf de leeftijd van 9 maanden. "Een van de opvallende dingen vanuit mijn perspectief was het vermogen om de ziekte om te keren," zei Collins, wat cruciaal is gezien het feit dat Progeria over het algemeen niet wordt gediagnosticeerd bij de geboorte, maar alleen wanneer kinderen symptomen beginnen te vertonen, wanneer een deel van de schade al is gedaan.

"Als blijkt dat deze geneesmiddelen vergelijkbare effecten hebben bij kinderen, kan dit een belangrijke doorbraak betekenen voor de behandeling van deze verwoestende ziekte," zei NHLBI's Dr. Nabel, die co-auteur van de studie was. "Bovendien werpen deze bevindingen licht op de mogelijke rol van FTI-geneesmiddelen bij de behandeling van andere vormen van kransslagaderaandoeningen."

Bekijk het artikel in Scientific American, "New Hope for Progeria: Drug for Rare Aging Disease", op https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease en het NIH persbericht op https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm

Capell, et. al, "Een farnesyltransferaseremmer voorkomt zowel het begin als de late progressie van hart- en vaatziekten in een Progeria-muismodel." Proceedings van de National Academy of Sciences, Vol. 105, nee. 41, 15902-15907 (oktober 14, 2008)

In een tweede studie die online werd gepubliceerd in de Journal of Medical Genetics **, creëerde het onderzoeksteam van dr. Maria Eriksson van het Karolinska Institutet in Zweden een ander muismodel van Progeria met afwijkingen aan de huid en tanden. De muizen zijn genetisch gemanipuleerd, zodat de Progeria-mutatie op elk moment kan worden uitgeschakeld. Toen de ziekte eenmaal duidelijk was, werd het gen voor Progeria uitgeschakeld. Na 13 weken was de huid bijna niet meer te onderscheiden van een normale huid. Deze studie toont aan dat de expressie van de Progeria-mutatie in deze weefsels geen onomkeerbare schade veroorzaakt en dat de omkering van de ziekte mogelijk is, wat veelbelovend is voor de behandeling van Progeria.

** Eriksson, et. al., "Omkeerbaar fenotype in een muismodel van het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom." J. Med. Genet. online gepubliceerd 15 augustus 2008; doi: 10.1136 / jmg.2008.060772
Om dit artikel te kopen, ga naar: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1

Meer bewijs van het verband tussen Progeria en normale veroudering en hartziekte

Deze opwindende studies van Capell en Eriksson tonen aan dat deze resultaten, behalve Progeria, alle patiënten met hart- en vaatziekten ten goede kunnen komen. Onderzoekers hebben ontdekt dat het toxische eiwit dat verantwoordelijk is voor Progeria in feite op lage niveaus bij alle mensen wordt geproduceerd, mogelijk ophopend naarmate we ouder worden. Door deze zeldzame kinderen te bestuderen, kunnen we ons begrip van een belangrijk mechanisme van veroudering door mensen vergroten en misschien nieuwe manieren vinden om het proces te vertragen.

Lente 2007: hoogtepunten van de 2007 Progeria Research Foundation Wetenschappelijke workshop: vooruitgang in translationele wetenschap
2004: genmutatie veroorzaakt progressieve veranderingen in celstructuur bij kinderen met Progeria Genmutatie veroorzaakt progressieve veranderingen in celstructuur bij kinderen met Progeria
2003: Identificatie van genen geeft hoop aan kinderen met Progeria