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O que há de novo em

Pesquisa Progeria

Adicionamos esta seção para que você possa acessar facilmente informações sobre as publicações científicas mais recentes e significativas sobre a pesquisa da Progéria.

Além dos artigos destacados abaixo, agora há centenas de artigos sobre Progeria e assuntos relacionados à Progeria. Sugerimos que você pesquise no PubMed para encontrar o(s) tópico(s) específico(s) que você está procurando.

Março de 2023: Marcos de pesquisa emocionantes em avaliação de tratamento e extensão de vida!

Estamos felizes em compartilhar com vocês duas atualizações de pesquisa emocionantes, publicadas on-line hoje no principal periódico cardiovascular do mundo, Circulação (1):

Biomarcador em Progeria
Uma nova maneira de medir a progerina, a proteína tóxica que causa a Progeria, foi desenvolvida por uma equipe liderada pela cofundadora e diretora médica da PRF, Dra. Leslie Gordon. Com a descoberta deste biomarcador, que usa plasma sanguíneo para medir os níveis de progerina, os pesquisadores podem entender como os tratamentos estão afetando os participantes dos ensaios clínicos após um período de tempo mais curto e em vários pontos ao longo de cada ensaio clínico.

Este teste pode otimizar o processo de ensaio clínico por fornecer informações antecipadas sobre a eficácia dos tratamentos testados, como uma introdução a outros testes clínicos, como ganho de peso, alterações dermatológicas, contratura e função articular, etc., todos os quais requerem muito mais tempo para se manifestar. Essas características clínicas da Progeria são medidas importantes de longo prazo dos efeitos do tratamento que agora são complementadas pelos níveis de progerina medidos anteriormente na terapia. Agora podemos entender os benefícios do tratamento já quatro meses após o início do tratamento, ou interromper um tratamento que pode não beneficiar o participante do estudo, para evitar efeitos colaterais desnecessários.

Vidas ainda mais longas com lonafarnib
Além de acelerar futuras descobertas de tratamentos e curas, esta nova e inovadora forma de medir a progerina indica que o benefício a longo prazo do lonafarnib para crianças com Progéria é maior do que o previamente determinado.

Dados do estudo indicam que níveis mais baixos de progerina no sangue refletem benefício de sobrevivência: quanto mais tempo alguém com Progeria permanece em lonafarnib, maior o benefício de sobrevivência de estar em terapia. Os níveis de progerina foram reduzidos em cerca de 30-60% enquanto o medicamento foi tomado, e a expectativa de vida para pacientes em tratamento por mais de 10 anos foi estimada em aumentar em quase 5 anos. Isso é mais de um aumento de 35% na expectativa de vida média, de 14,5 anos para quase 20 anos de idade!

Para saber mais, veja nosso comunicado de imprensa aqui

“Uma das histórias mais notáveis já compartilhadas neste podcast”
– Dra. Carolyn Lam, especialista cardíaca de renome mundial e apresentadora do podcast Circulação em Fuga, na jornada que levou a essas descobertas emocionantesOuça a entrevista completa sobre o profundo impacto deste estudo diretamente do Dr. Gordon. Ouça aqui (começando em 6:41).
Ouça a Dra. Leslie Gordon no podcast Circulation on the Run

E em junho, dois artigos editoriais (2) (3) foram publicados em Circulação destacando a importância crítica deste biomarcador para o avanço dos tratamentos e da cura de crianças com Progéria e para uma melhor compreensão do envelhecimento.


(1) Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., e outros. Progerina plasmática em pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: desenvolvimento de imunoensaio e avaliação clínica. Circulação, 2023

(2) Progressão de anormalidades cardíacas na síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria: um estudo longitudinal prospectivo.
Olsen FJ, Gordon LB, Smoot L, Kleinman ME, Gerhard-Herman M, Hegde SM, Mukundan S, Mahoney T, Massaro J, Ha S, Prakash A. Circulação. 2023 Jun 6;147(23):1782-1784. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370. Epub 2023 Jun 5.

(3) Ferramentas prontamente disponíveis para detectar progerina e progressão da doença cardíaca na síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria.
Eriksson M, Haugaa K, Revêchon G. Circulação. 2023 Jun 6;147(23):1745-1747. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765. Epub 2023 Jun 5.

Março de 2021: Avanços emocionantes na terapêutica de RNA para Progéria!

Estamos entusiasmados em compartilhar os resultados de dois estudos inovadores muito interessantes sobre o uso de terapias de RNA na pesquisa sobre Progeria. Ambos os estudos foram cofinanciados pela The Progeria Research Foundation (PRF) e coautorados pela Diretora Médica da PRF, Dra. Leslie Gordon.

Progerina é a proteína causadora da doença na Progeria. As terapias de RNA interferem na capacidade do corpo de produzir progerina, bloqueando sua produção no nível de RNA. Isso significa que o tratamento é mais específico do que a maioria das terapias que têm como alvo a progerina no nível proteico.

Embora cada estudo tenha usado um sistema de administração de medicamentos diferente, ambos os estudos tiveram como alvo a mesma estratégia básica de tratamento, inibindo a produção de RNA codificador da proteína anormal, progerina. Ambos foram liderados por pesquisadores do National Institutes of Health (NIH) e foram publicados hoje no periódico Medicina Natural.

Um estudo, liderado por Francis Collins, MD, PhD, Diretor do NIH, mostrou que o tratamento de camundongos Progeria com um medicamento chamado SRP2001 rreduziu a expressão prejudicial do mRNA e da proteína da progerina na aorta, a principal artéria do corpo, assim como de outros tecidos. Ao final do estudo, a parede aórtica permaneceu mais forte e os camundongos demonstraram uma aumento da sobrevivência de mais de 60%.

“Ter uma terapia de RNA direcionada mostrando resultados tão significativos em um modelo animal me dá esperança de que isso possa levar a um grande avanço no tratamento da progéria”, disse Collins.

outro estudo, liderado por Tom Misteli, PhD, Diretor do Centro de Pesquisa do Câncer, Instituto Nacional do Câncer, NIH, mostrou uma 90 – 95% redução do RNA tóxico produtor de progerina em diferentes tecidos após tratamento com um medicamento chamado LB143. O laboratório de Misteli descobriu que a redução da proteína progerina foi mais eficaz no fígado, com melhorias adicionais no coração e na aorta.

Agora sabemos que há várias maneiras de diminuir a produção da proteína progerina prejudicial usando terapias de RNA. Cada estudo encontrou diferentes trechos de RNA nos modelos de camundongos que, quando direcionados, forneceram um caminho eficaz para o tratamento, resultando em Camundongos com Progeria que viveram muito mais do que aqueles tratados em estudos anteriores com Zokinvy (lonafarnib), o único medicamento aprovado pela FDA para crianças com Progeria. Além disso, os pesquisadores descobriram que um tratamento combinado com terapêuticas de RNA e Zokinvy (lonafarnib) reduziu os níveis de proteína progerina no fígado e no coração de forma mais eficaz do que qualquer tratamento isolado.

“Estes dois estudos de grande importância demonstram a grandes avanços que agora estão sobre nós no campo da terapêutica direcionada para Progeria”, disse a Diretora Médica da PRF, Dra. Leslie Gordon. “Fiquei emocionada em trabalhar com esses grupos de pesquisa brilhantes para avançar a terapia de RNA para crianças com Progeria. Ambos são estudos de prova de princípio empolgantes e A PRF está animada para avançar em direção aos ensaios clínicos que aplicam essas estratégias de tratamento.

Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL e outros. Uma abordagem terapêutica antisense direcionada para a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. NatMédico (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. e outros. A triagem sistemática identifica oligonucleotídeos antisense terapêuticos para a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. NatMédico (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

Janeiro de 2021: Progresso notável na edição genética em modelos de camundongos Progeria

O periódico científico Natureza resultados inovadores publicados demonstrando que a edição genética em um modelo murino de Progéria corrigiu a mutação que causa a Progéria em muitas células, melhorou vários sintomas importantes da doença e aumentou drasticamente a expectativa de vida dos camundongos.

Cofinanciado pela PRF e coautorado pelo Diretor Médico da PRF, Dr. Leslie Gordon, o estudo descobriu que com uma única injeção de um editor de base programado para corrigir a mutação causadora da doença, os camundongos sobreviveram 2,5 vezes mais do que os camundongos de Progeria não tratados de controle, até uma idade correspondente ao início da velhice em camundongos saudáveis. É importante ressaltar que os camundongos tratados também mantiveram tecido vascular saudável — uma descoberta significativa, pois a perda da integridade vascular é um preditor de mortalidade em crianças com Progeria.

O estudo foi coliderado pelo especialista mundial em edição genética, David Liu, PhD, do Broad Institute, MIT, Jonathan Brown, professor assistente de medicina na Divisão de Medicina Cardiovascular da Universidade Vanderbilt, e Francis Collins, MD, PhD, diretor do National Institutes of Health.

“Ver essa resposta dramática em nosso modelo de camundongo Progeria é um dos desenvolvimentos terapêuticos mais empolgantes dos quais participei em 40 anos como médico-cientista”, disse o Dr. Collins.

“Cinco anos atrás, ainda estávamos finalizando o desenvolvimento do primeiro editor de base”, disse o Dr. Liu. “Se você tivesse me dito então que dentro de cinco anos, uma única dose de um editor de base poderia tratar a Progeria em um animal nos níveis de DNA, RNA, proteína, patologia vascular e expectativa de vida, eu teria dito 'não tem como'. É um verdadeiro testamento da dedicação da equipe que tornou esse trabalho possível.”

Estudos pré-clínicos adicionais são necessários para investigar esses resultados, que esperamos que um dia levem a um ensaio clínico. Leia mais sobre essas notícias empolgantes neste Jornal de Wall Street artigo.

Novembro de 2020: Aprovação da FDA para lonafarnib (Zokinvy)

Em 20 de novembro de 2020, a PRF alcançou uma parte importante da nossa missão: o lonafarnib, o primeiro tratamento para Progéria, recebeu aprovação do FDA.

A Progéria agora se junta a menos de 5% de doenças raras com um tratamento aprovado pela FDA.* Crianças e jovens adultos com Progéria nos EUA agora podem acessar o lonafarnib (agora chamado de 'Zokinvy') por prescrição, em vez de por meio de um ensaio clínico.

Este marco importante chegou graças a 13 anos de pesquisa constante envolvendo quatro ensaios clínicos, todos coordenados pela PRF, possibilitados pelas crianças corajosas e suas famílias e financiados por vocês, a maravilhosa comunidade de doadores da PRF.

Clique aqui para maiores informações.

 

*300 doenças raras que têm um tratamento aprovado pela FDA (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7.000 doenças raras para as quais a base molecular é conhecida (www.OMIM.org) =4,2%

Abril de 2018: Estudo global publicado no JAMA descobre que o tratamento com lonafarnib prolonga a sobrevivência em crianças com progeria

Um novo estudo publicado no The Journal of the American Medical Association (JAMA) relata que o lonafarnib, um inibidor da farnesiltransferase (FTI), ajudou a estender a sobrevivência em crianças com Progeria. O estudo mostrou que o tratamento com lonafarnib sozinho, comparado a nenhum tratamento, foi associado a uma taxa de mortalidade significativamente menor (3,7% vs. 33,3%) após uma mediana de 2,2 anos de acompanhamento. Esta é a primeira evidência de que o lonafarnib sozinho pode melhorar a sobrevivência para esta doença fatal.

Clique aqui para mais detalhes.

Associação do tratamento com lonafarnibe versus nenhum tratamento com a taxa de mortalidade em pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Monica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, 24 de abril de 2018.

Julho de 2016: Resultados do Triple Trial
Outubro de 2014: A jornada notável da PRF publicada na Expert Opinion

Em um artigo publicado em Opinião de especialista e de autoria da Diretora Executiva Audrey Gordon e da Diretora Médica Leslie Gordon, os dois líderes da PRF discutem a história, as metas e as realizações da PRF e como os programas da PRF foram essenciais na jornada da obscuridade ao tratamento.

*”A Fundação de Pesquisa Progeria: sua notável jornada da obscuridade ao tratamento” 30 de outubro de 2014

Os autores escrevem: “Esperamos que a descrição dos programas e serviços da PRF a seguir, juntamente com um relato de como eles estão ajudando a PRF a cumprir sua missão de salvar crianças com Progéria, ajude e inspire outros a tomarem medidas semelhantes para as muitas populações de doenças raras que precisam de atenção imediata.”

Maio de 2014: Estudo descobre que medicamentos experimentais aumentam a expectativa de vida estimada em crianças com progeria
 

Este estudo demonstra que há evidências de que um inibidor de farnesiltransferase (FTI) pode estender a vida de crianças com Progeria por pelo menos um ano e meio. O estudo mostrou uma extensão da sobrevida média de 1,6 anos durante os seis anos seguintes ao início do tratamento. Dois medicamentos adicionais adicionados posteriormente nos ensaios, pravastatina e zoledronato, também podem contribuir para essa descoberta. Esta é a primeira evidência de tratamentos que influenciam a sobrevivência desta doença fatal.

Clique aqui para mais detalhes.

Impacto dos inibidores de farnesilação na sobrevivência na síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, Leslie B. Gordon, MD, PhD, Joe Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino Sr., PhD, Susan E. Campbell, MA, Joan Brazier, MS, W. Ted Brown, MD, PhD, Monica E Kleinman, MD, Mark W. Kieran MD, PhD e Progeria Clinical Trials Collaborative; Circulação, 2 de maio de 2014 (on-line).

Setembro de 2012: Primeiro tratamento para Progeria descoberto

Os resultados de o primeiro ensaio clínico de medicamentos para crianças com Progeria revelam que Lonafarnib, um tipo de inibidor de farnesiltransferase (FTI) originalmente desenvolvido para tratar câncer, provou ser eficaz para Progeria. Cada criança que mostra melhora em uma ou mais das quatro maneiras: ganho de peso adicional, melhor audição, estrutura óssea melhorada e/ou, mais importante, maior flexibilidade dos vasos sanguíneos. O estudo* foi financiado e coordenado pela The Progeria Research Foundation.

Clique aqui para mais detalhes.

*Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, Ensaio clínico de um inibidor da farnesiltransferase em crianças com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, Anais da Academia Nacional de Ciências9 de outubro de 2012 vol. 109 nº 41 16666-16671

Outubro de 2011: Uma nova abordagem para a terapia da progeria

Cientistas espanhóis e franceses sob a liderança de Carlos López-Otin (Oviedo) e Nicolas Lévy (Marselha) publicaram um estudo emocionante que pode resultar em uma nova abordagem para tratar a Progeria (1). Embora os medicamentos usados nos ensaios clínicos da PRF até o momento tenham como alvo as alterações feitas na proteína anormal da lâmina A (progerina) que é feita nas células da Progeria, no novo trabalho, o "splicing" aberrante do RNA mensageiro da lâmina A (mRNA) que codifica a proteína da lâmina A é bloqueado, resultando na redução da produção de progerina. O agente bloqueador usado é uma pequena molécula de RNA modificada cuja sequência é complementar à região do mRNA da Progeria na qual o splicing ocorre. Esta molécula se liga ao local do splice e impede a ligação ali do complexo de proteínas e moléculas de RNA necessárias para o splicing (o "spliceossomo").

Que o splicing aberrante em células de pele cultivadas de Progeria pode ser prevenido dessa maneira foi demonstrado em 2005 (2). No entanto, para o tratamento de pacientes, o reagente inibidor deve ser administrado intacto a todos os tecidos do paciente. Levou mais seis anos, e trabalho em vários laboratórios, para desenvolver esses métodos de “administração”.

Na nova pesquisa (1), o bloqueio do splicing aberrante no modelo de camundongo resultou em resultados impressionantes. Houve reduções claras nas concentrações de progerina em todos os tecidos analisados, exceto no músculo esquelético, que pode ter uma absorção reduzida do agente bloqueador. Os camundongos modelo recapitularam muitos dos fenótipos dos pacientes com Progeria, incluindo

  • Expectativa de vida severamente reduzida (103 dias em comparação com 2 anos para camundongos selvagens).
  • Redução da taxa de crescimento.
  • Postura anormal com curvatura da coluna.
  • Aberrações nucleares profundas como resultado do acúmulo de progerina.
  • Perda geral da camada de gordura sob a pele.
  • Alterações ósseas profundas.
  • Alterações cardiovasculares, incluindo perda significativa de células musculares lisas vasculares.
  • Alterações nas concentrações de vários hormônios no plasma sanguíneo circulante, incluindo insulina e hormônio do crescimento.

na vida a demonstração da eficácia da redução da produção de progerina pelo bloqueio do splicing aberrante é uma forte candidata para uma nova abordagem valiosa para a terapia da Progéria.

(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejia IC, Quirós PM, et al, Science Translational Medicine, 3: Edição 106, publicação on-line antecipada, 26 de outubro (2011).

(2) Scaffidi, P. e Misteli, T. Reversão do fenótipo celular na doença do envelhecimento prematuro Síndrome de Hutchinson-Gilford progeria, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).

 

Junho de 2011: estudo financiado pela PRF identifica a rapamicina como possível tratamento para a progeria

Pesquisadores do Instituto Nacional de Saúde e do Hospital Geral de Massachusetts em Boston, MA, publicaram um novo estudo hoje em Ciência, Medicina Translacional que pode levar a um novo tratamento medicamentoso para crianças com Progéria.*

Rapamicina é um medicamento aprovado pela FDA que já demonstrou prolongar a vida de modelos de camundongos sem progeria. Este novo estudo demonstra que a rapamicina diminui a quantidade da proteína progerina causadora da doença em 50%, melhora a forma nuclear anormal e estende a vida útil das células de progeria. Este estudo fornece a primeira evidência de que a rapamicina pode ser capaz de diminuir os efeitos nocivos da progerina em crianças com progeria.

Há uma tremenda cobertura da mídia sobre isso! Clique abaixo para links para histórias da mídia:

Blog de saúde do Wall Street Journal

Notícias dos EUA e Relatório Mundial

Revista Ciência

Globo de Boston

CNN

A Progeria Research Foundation teve o prazer de fornecer células para este projeto da Banco de células e tecidos PRF, e ajudar a financiar a pesquisa por meio de nosso programa de bolsas.

Este novo estudo empolgante demonstra o ritmo notável da pesquisa sobre progéria, ao mesmo tempo em que fornece mais informações sobre o processo de envelhecimento que afeta a todos nós.

*”Rapamicina reverte fenótipos celulares e aumenta a eliminação de proteínas mutantes em células de Hutchinson-Gilford Progeria”
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins

Sci Transl Med. 2011 29 de junho;3(89):89ra58.

Junho de 2011: Estudo inovador sobre a relação entre progeria e envelhecimento

Notícias da noite da CBSJornal de Wall Street e Outros Relatório sobre novo estudo

Pesquisadores do National Institutes of Health descobriram uma ligação até então desconhecida entre Progeria e envelhecimento. As descobertas fornecem insights sobre a relação entre a proteína tóxica causadora da Progeria conhecida como progerina telômeros, que protegem as extremidades do DNA dentro das células até que elas se desgastem com o tempo e as células morram.

Células que expressam progerina de indivíduos normais mostram sinais de senescência. O DNA no núcleo é corado de azul. Os telômeros são vistos como pontos vermelhos.

O estudo* aparece na edição online antecipada de 13 de junho de 2011 do Journal of Clinical Investigation. Ele conclui que no envelhecimento normal, telômeros curtos ou disfuncionais estimulam as células a produzir progerina, que está associada a danos celulares relacionados à idade.

Pela primeira vez, sabemos que o encurtamento e a disfunção do telômero influenciam a produção de progerina”, diz a diretora médica da Progeria Research Foundation, Leslie B. Gordon, MD, PhD. “Portanto, esses dois processos, ambos influenciando o envelhecimento celular, estão realmente ligados.”

Pesquisas anteriores mostraram que a progerina não é produzida apenas em crianças com Progeria, mas que é produzida em quantidades menores em todos nós, e os níveis de progerina aumentam com o envelhecimento. Independentemente, pesquisas anteriores sobre encurtamento e disfunção de telômeros foram associadas ao envelhecimento normal. Desde 2003, com a descoberta da mutação do gene Progeria e da proteína progerina que causa a doença, uma das principais áreas de pesquisa se concentrou em entender se e como a Progeria e o envelhecimento estão ligados.

“Conectar esse fenômeno de doença rara e envelhecimento normal está dando frutos de uma forma importante”, disse o diretor do NIH Francis S. Collins, MD, PhD, um autor sênior do artigo. “Este estudo destaca que insights biológicos valiosos são obtidos ao estudar distúrbios genéticos raros como a Progeria. Nossa sensação desde o início foi que a Progeria tinha muito a nos ensinar sobre o processo normal de envelhecimento. “

Cientistas tradicionalmente estudam telômeros e progerina separadamente. Embora ainda haja muito a aprender sobre se essa nova conexão pode levar à cura de crianças com Progeria ou potencialmente ser aplicada para estender a expectativa de vida humana, este estudo fornece mais evidências de que a progerina, a proteína tóxica descoberta por meio da descoberta da mutação genética na Progeria, desempenha um papel no processo normal de envelhecimento.

*Progerina e disfunção do telômero colaboram para desencadear senescência celular em fibroblastos humanos normais, Cao e outros, J Clin Invest doi:10.1172/JCI43578.

Clique aqui para o texto completo do comunicado de imprensa do NIH.

Maio de 2011: Descoberta da causa da síndrome progeroide, fornecendo mais informações sobre a ligação da progeria com o envelhecimento

Uma mutação genética recém-descoberta associada a uma doença semelhante à Progéria pode abrir as portas para possíveis novos tratamentos para distúrbios do envelhecimento prematuro e pode fornecer novas informações sobre o envelhecimento normal.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo pesquisador da Progeria Dr. Carlos López-Otín da Universidade de Oviedo, na Espanha, encontrou duas famílias cujos filhos têm uma doença de envelhecimento acelerado, até então desconhecida, semelhante à Progéria. As crianças não apresentaram defeitos em nenhum gene que havia sido previamente associado a doenças progeroides, mas ao estudar as porções de “codificação” de seus genomas, a equipe encontrou um defeito em um gene chamado BANF1. Os membros da família com a doença progeroide tinham quantidades muito baixas da proteína produzida pelo BANF1 e, como as pessoas com Progéria, os envelopes nucleares em suas células eram marcadamente anormais. As anormalidades desapareceram em experimentos de cultura de células quando o gene defeituoso foi substituído pela versão correta. As descobertas foram publicadas no Revista Americana de Genética Humana em maio de 2011.

O BANF1 agora se junta ao grupo de genes conhecidos que parecem influenciar algumas formas de envelhecimento prematuro — e que podem afetar o envelhecimento normal também.

Nos últimos anos, os cientistas conseguiram entender melhor o envelhecimento normal em um nível molecular, graças em parte aos estudos de síndromes de envelhecimento prematuro como esta, bem como a Progeria, que “causam o desenvolvimento precoce de características normalmente associadas à idade avançada”, disse López-Otín. Ele acrescentou que seu estudo “ressalta a importância da lâmina nuclear para o envelhecimento humano e demonstra a utilidade dos novos métodos de sequenciamento do genoma para identificar a causa genética de doenças raras e devastadoras, que tradicionalmente receberam atenção limitada”.

Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández e outros. “Sequenciamento de Exoma e Análise Funcional Identifica Mutação BANF1 como a Causa de uma Síndrome Progeróide Hereditária.” American Journal of Human Genetics, 5 de maio de 2011 DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.04.010

Agosto de 2010: Fator de crescimento semelhante à insulina 1 melhora os sintomas e prolonga a vida em um camundongo progeróide

Em 26 de agosto de 2010, Arteriosclerose, Trombose e Biologia Vascular publicado eletronicamente, antes da impressão, os resultados de um estudo comparando Progeria e envelhecimento cardiovascular típico, intitulado “Patologia cardiovascular em Progeria de Hutchinson-Gilford: Correlação com a patologia vascular do envelhecimento”. O estudo descobriu que a progerina, a proteína anormal que causa a Progeria, também está presente na vasculatura da população em geral e aumenta com a idade, somando-se ao caso crescente de que há paralelos entre o envelhecimento normal e o envelhecimento da progeria.

Pesquisadores examinaram autópsias cardiovasculares e distribuição de progerina em pacientes com Progéria, juntamente com um grupo sem Progéria, entre as idades de um mês e 97 anos, e descobriram que a progerina em indivíduos sem Progéria aumentou em média 3,3% ao ano nas artérias coronárias.

“Encontramos similaridades entre muitos aspectos da doença cardiovascular tanto na Progeria quanto na aterosclerose que afeta milhões de pessoas em todo o mundo”, disse a Dra. Leslie Gordon, autora sênior do estudo e Diretora Médica da The Progeria Research Foundation. “Ao examinar uma das doenças mais raras do mundo, estamos obtendo insights cruciais sobre uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. A pesquisa em andamento tem o potencial de ter um impacto significativo em nossa compreensão da doença cardíaca e do envelhecimento.”

Este estudo reforça a possibilidade de que a progerina contribua para o risco de aterosclerose na população em geral e merece ser examinada como uma nova característica potencial para ajudar a prever o risco de doenças cardíacas.

Português Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
“Patologia cardiovascular na progeria de Hutchinson-Gilford: correlação com a patologia vascular do envelhecimento”
Arterioscler Trombo Vasc Biol. 2010 Nov;30(11):2301-9; Epub 2010, 26 de agosto.

Maio de 2010: Estudos de Oxford mostram como a pesquisa sobre Progeria pode aumentar nossa compreensão do envelhecimento normal

Neste artigo, Catherine Shanahan e seu grupo na Universidade de Oxford fizeram um grande avanço na elucidação de uma etapa fundamental no envelhecimento dos vasos sanguíneos humanos (envelhecimento vascular). Os experimentos derivam diretamente do trabalho com Progeria, realizado em vários laboratórios. As duas principais descobertas do grupo Shanahan são: (1) a pré-lâmina A se acumula nas células musculares lisas vasculares (VSMCs) de indivíduos idosos, mas não de indivíduos jovens, e (2) esse acúmulo resulta, pelo menos em parte, da depleção da enzima FACE1. A FACE1 (também chamada de Zmpte24) é necessária para a remoção do grupo farnesil na pré-lâmina A, durante o processamento para a lâmina A normal, um componente crítico do núcleo da célula.

Esta situação é muito semelhante à da Progeria. Lá, a prelamina A (chamada progerina) retém o grupo farnesil. De fato, o passo inicial para causar a doença é a falha em remover o grupo farnesil. Essa falha acontece porque a mutação da Progeria resulta na exclusão da parte da prelamina A necessária para que a FACE 1 se ligue e remova o grupo farnesil. Assim, a causa dos defeitos no envelhecimento e na Progeria é a mesma: a FACE1 não consegue fazer seu trabalho.

Sabe-se há alguns anos que os inibidores da farnesil transferase (FTIs) inibem (e podem reverter) a presença de marcadores nucleares de doenças em células de Progeria. Agora, Shanahan et al descobriram que os FTIs inibem o aparecimento de marcadores nucleares semelhantes em células de indivíduos normais envelhecidos. Os FTIs estão atualmente em uso em ensaios clínicos de Progeria e Shanahan et al observam que esses ensaios clínicos "irão lançar mais luz sobre o potencial terapêutico desses medicamentos no tratamento do envelhecimento".

Os estudos descritos neste artigo são o melhor exemplo até o momento de como os estudos sobre a Progéria estão ampliando nossa compreensão do envelhecimento normal.

Ragnauth CD, Warren DT, Liu Y, Shanahan CM et al, “Prelamin A atua para acelerar a senescência das células musculares lisas e é um novo biomarcador do envelhecimento vascular humano.” Circulação: 25 de maio de 2010, pp. 2200-2210.

Abril de 2010: Mais evidências de que na Progéria, a presença de um grupo farnesil na molécula de progerina é responsável pelos sintomas da doença.

Em nossa publicação de fevereiro de “O que há de novo na pesquisa sobre progeria”, relatamos evidências de que um inibidor da farnesil transferase (FTI) atua para aliviar os sintomas da doença pela farnesilação da progerina, e não pela inibição de proteínas diferentes da progerina. O grupo da UCLA liderado pelos ex-bolsistas de pesquisa da PRF Stephen Young e Loren Fong agora relatou resultados com outra laminopatia progeroide grave que apoiam essa conclusão. Na Dermatopatia Restritiva (RD), a pré-lâmina A permanece farnesilada, como é o caso da progerina em pacientes com Progeria, a pré-lâmina A da RD não tem a deleção de 50 aminoácidos da progerina, mas reteve os 15 aminoácidos terminais na extremidade carboxila da pré-lâmina A, que é clivada na progerina.

Davies e colaboradores prepararam um novo modelo de camundongo cuja pré-lâmina A, diferentemente da pré-lâmina A da RD, não é farnesilada, mas retém a sequência de 15 aminoácidos que normalmente é clivada no caminho para sintetizar a lâmina A. Este camundongo não apresenta sintomas progeroides, indicando que na RD, assim como na Progéria, a presença do grupo farnesil, e não uma alteração na sequência de aminoácidos, é responsável pelos sintomas da doença.

DaviesBS, Barnes RH 2º, Tu Y, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, Young SG, Fong LG,
“Um acúmulo de prelamina A não farnesilada causa cardiomiopatia, mas não progeria”,
 Hum Mol Genet. 26 de abril de 2010. [Epub antes da impressão]

Fevereiro de 2010: Mais evidências de que os FTIs fornecem efeitos benéficos por meio da farnesilação da progerina

Os autores avaliaram a possibilidade de que a melhora da doença progeroide por um inibidor de farnesiltransferase (FTI) em um modelo murino de Progeria seja devido ao efeito do medicamento na farnesilação de proteína(s) diferente da progerina. Eles construíram um camundongo que produziu progerina não farnesilada, mas não progerina farnesilada. Este camundongo também desenvolveu fenótipos de doença semelhantes à progeria, mas o FTI não os melhorou. Este resultado indica que o medicamento não atua inibindo proteínas diferentes da progerina; ele deve estar atuando na farnesilação da progerina, a etapa bioquímica que não está presente no modelo testado.

Yang SH, Chang SY, Andres DA, Spielmann HP, Young SG, Fong LG. “Avaliação da eficácia de inibidores de proteína farnesiltransferase em modelos de camundongos de progeria.”
Revista Brasileira de Lipidologia
 Fev 2010;51(2):400-5. Epub 26 de out de 2009.
 

Outubro de 2009: As artes encontram as ciências na história de Benjamin Button

Em 1921, F. Scott Fitzgerald publicou um conto intitulado "O Curioso Caso de Benjamin Button", que foi transformado em filme em 2008, estrelado por Brad Pitt. O personagem principal da obra fictícia de Fitzgerald nasce com uma condição muito rara na qual ele se parece com uma pessoa idosa. A principal diferença entre o indivíduo fictício e os indivíduos com HGPS é que o personagem de Fitzgerald se torna mais jovem com o passar dos anos. Este artigo apresenta cientificamente a possibilidade de que Fitzgerald conscientemente baseou seu personagem, Benjamin Button, em indivíduos com HGPS, e que os indivíduos HGPS podem não apenas ter a aparência de uma pessoa idosa, mas também podem realmente passar por um verdadeiro envelhecimento físico, o que permitiria aos pesquisadores obter informações valiosas sobre o tratamento de doenças comumente associadas ao processo natural de envelhecimento.

Maloney WJ, “Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford: sua apresentação no conto de F. Scott Fitzgerald 'o curioso caso de Benjamin Button' e suas manifestações orais.”
J. Dent. Res 2009 Out 88 (10): 873-6

Maio de 2009: Artigo inova no efeito do HGPS nas funções celulares.
 

O HGPS demonstrou anteriormente afetar muitas funções celulares fundamentais, incluindo replicação, expressão genética e reparo de DNA. Busch e colaboradores adicionaram o transporte de proteínas do citoplasma para o núcleo a esta lista. Todas as proteínas são sintetizadas no citoplasma, e aquelas que acabam ficando no núcleo precisam atravessar a membrana nuclear. O transporte é realizado por meio de canais na membrana nuclear chamados de "poros nucleares". Muitas proteínas são grandes demais para simplesmente se difundirem pelos poros nucleares, mas são "conduzidas" por eles por proteínas especiais que evoluíram para esse propósito. Neste artigo, descobriu-se que células que expressam o gene mutante responsável pelo HGPS reduziram o transporte de proteínas para os núcleos por medição direta.

Busch A, Kiel T, Heupel WM, Wehnert M, Huebner S., “A importação de proteína nuclear é reduzida em células que expressam mutantes da lâmina A causadores de envelopatia nuclear.” Pesquisa de células Exp. 11 de maio de 2009.

Abril de 2009: Ligando a Progeria e o Envelhecimento Normal: Novos Insights

Este artigo é uma revisão muito bem pensada e atualizada que será de interesse para pesquisadores que trabalham com doenças progeroides (com ênfase em HGPS) e sua relação com o envelhecimento normal. Ele também aborda a relação do envelhecimento com o câncer. Os tópicos abordados são:

→ Fornecendo estrutura e organização: arquitetura nuclear e integridade do genoma
→ Danos e reparos no DNA deram errado
→ Supressores de tumores antigos e irreparáveis e senescência celular, e
→ Regeneração e renovação: biologia de células-tronco. Regeneração e renovação: biologia de células-tronco.

O artigo destaca as maneiras pelas quais os avanços recentes no estudo de doenças progeroides estão fornecendo insights sobre funções celulares básicas, bem como sobre o envelhecimento.

Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, “Do mais raro ao mais comum: percepções das síndromes progeroides sobre câncer de pele e envelhecimento”. Revista de Dermatologia Investigativa (23 de abril de 2009), 1-11

Abril de 2009: Antigos bolsistas de pesquisa da PRF elaboram novo método para estudar progerina em células

Experimentos anteriores com células de fibroblastos de pacientes com Progeria mostraram que o dano causado pela mutação é inicialmente o resultado da ação da forma alterada de Lamin A, chamada Progerina. Mas a interpretação desses experimentos pode ser difícil em cultura para números variados de gerações. Fong et. al. criaram um sistema experimental no qual a quantidade de Progerina em Tipo selvagem células podem ser aumentadas ou diminuídas. Este método permitirá que os investigadores separem os efeitos diretos da Progerina dos secundários, avançando assim o estudo dos mecanismos celulares que levam à fisiopatologia das células de Progeria.

Ativando a síntese de progerina, a prelâmina A mutante na síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, com oligonucleotídeos antisense. (Artigo PubMed)   Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C, Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Coffinier C, Lee R, Yin L, Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, “Ativando a síntese de progerina, a prelâmina A mutante na síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, com oligonucleotídeos antisense.” Hum Mol Genet. 17 de abril de 2009.
Os Drs. Fong e Young já foram financiados com bolsas da The Progeria Research Foundation.

Janeiro de 2009: Quantificação da expressão do gene Progeria em células normais e de Progeria por meio de uma técnica nova e poderosa.
 

Equipe sueca encontra acúmulo de RNA de progerina em células normais à medida que envelhecem

Progerina é a proteína anormal que causa Progeria. Nos últimos anos, vários grupos de pesquisa descobriram que células normais também produzem progerina, mas muito menos do que as células de uma criança com Progeria. Além disso, a quantidade de proteína progerina em células normais aumenta à medida que envelhecem no laboratório. Esses resultados estabeleceram uma ligação direta no nível celular entre Progeria e envelhecimento normal.

A Dra. Maria Eriksson, autora da descoberta do gene para Progeria em 2003, agora inventou uma nova e poderosa técnica para medir quantitativamente a expressão do gene Progeria. O laboratório da Dra. Eriksson no Instituto Karolinska na Suécia usou a técnica para medir a quantidade de RNA de progerina em células normais e de Progeria. O RNA é a molécula modelo em nossas células para fazer proteína. O grupo sueco descobriu que células normais e de Progeria produzem quantidades cada vez maiores de RNA de progerina à medida que envelhecem. O resultado de Eriksson mostra que o sinal de RNA para fazer progerina se acumula rapidamente nas células de crianças com Progeria e se acumula lentamente ao longo da vida em todos nós.

Essas novas descobertas fortalecem nossa compreensão da conexão entre envelhecimento normal e Progeria. Além disso, espera-se que a nova técnica seja amplamente usada em experimentos que abordem o mecanismo de ação da progerina.

Rodriguez S, Coppedè F, Sagelius H e Erikson M. “Aumento da expressão do transcrito da lâmina A truncada da síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford durante o envelhecimento celular”. Revista Europeia de Genética Humana (2009), 1-10.

Agosto e outubro de 2008: A Progeria é reversível? Duas publicações recentes mostram que FTIs e terapia genética podem fazer exatamente isso!

Dois estudos separados mostram que a Progeria é reversível no sistema cardiovascular e na pele de modelos de camundongos. Os experimentos foram significativos em não tratar os camundongos até que eles expressassem sintomas de Progeria, enquanto a maioria dos estudos anteriores começou o tratamento antes que a Progeria fosse aparente. A produção de progerina (a proteína prejudicial feita a partir do gene Progeria) foi inibida pelo tratamento com um inibidor da farnesil transferase (FTI) ou pela desativação do gene. Em ambos os casos, os camundongos voltaram às condições normais ou quase normais. Essas observações fornecem evidências encorajadoras para o atual ensaio clínico de FTIs para Progeria.

Numa demonstração impressionante de progresso com o medicamento FTI – agora utilizado na Primeiro ensaio clínico de medicamento Progeria – A equipe de pesquisa do Dr. Francis Collins no National Institutes of Health * descobriu que os FTIs preveniram e até reverteram o efeito mais devastador da Progeria em camundongos: doenças cardiovasculares.* “Ficamos surpresos que [o medicamento] funcionou tão bem”, diz Francis Collins, geneticista e ex-diretor do National Human Genome Research Institute, que foi autor sênior da equipe de pesquisa que identificou a mutação do gene Progeria em 2003. “Este medicamento não apenas impediu que esses camundongos desenvolvessem doenças cardiovasculares, como também reverteu os danos em camundongos que já tinham a doença.”

Os camundongos com Progeria desenvolvem doenças cardíacas que refletem as de crianças com Progeria. Os autores descobriram que o FTI foi capaz de prevenir o desenvolvimento de doenças cardíacas até certo ponto quando os camundongos estavam sendo tratados desde o desmame, e reverter parcialmente a doença estabelecida quando os camundongos foram tratados a partir dos 9 meses de idade. “Uma das coisas marcantes da minha perspectiva foi a capacidade de reverter a doença”, disse Collins, o que é crítico, dado que a Progeria geralmente não é diagnosticada no nascimento, mas apenas quando as crianças começam a apresentar sintomas, quando parte do dano já foi feito.

“Se for descoberto que esses medicamentos têm efeitos semelhantes em crianças, isso pode marcar um grande avanço no tratamento dessa doença devastadora”, disse o Dr. Nabel do NHLBI, que foi coautor do estudo. “Além disso, essas descobertas lançam luz sobre o papel potencial dos medicamentos FTI para tratar outras formas de doença arterial coronária.”

Veja o artigo em Americano científico, “Nova esperança para a Progéria: medicamento para doença rara do envelhecimento”, em https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease e o comunicado de imprensa do NIH em https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm

Capell, et al., “Um inibidor da farnesiltransferase previne tanto o início quanto a progressão tardia de doenças cardiovasculares em um modelo de camundongo Progeria.” Anais da Academia Nacional de Ciências, Vol. 105, n.º 41, 15902-15907 (14 de outubro de 2008)

Em um segundo estudo que foi publicado on-line no Journal of Medical Genetics**, a equipe de pesquisa da Dra. Maria Eriksson no Karolinska Institutet na Suécia criou outro modelo de camundongo de Progeria com anormalidades na pele e nos dentes. Os camundongos são geneticamente modificados para que a mutação da Progeria possa ser desligada a qualquer momento. Uma vez que a doença se tornou aparente, o gene para Progeria foi desligado. Após 13 semanas, a pele era quase indistinguível da pele normal. Este estudo mostra que nesses tecidos a expressão da mutação da Progeria não causa danos irreversíveis e que a reversão da doença é possível, o que é promissor para o tratamento da Progeria.

**Eriksson, et. al., “Fenótipo reversível em um modelo murino da síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria”. J. Med. Genet. publicado online em 15 de agosto de 2008; doi:10.1136/jmg.2008.060772
Para adquirir este artigo, acesse: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1

Mais evidências da ligação entre a progeria e o envelhecimento normal e as doenças cardíacas

Esses estudos emocionantes de Capell e Eriksson mostram que, além da Progeria, esses resultados têm o potencial de beneficiar todos os pacientes com doenças cardiovasculares. Pesquisadores descobriram que a proteína tóxica responsável pela Progeria é, na verdade, produzida em níveis baixos em todos os humanos, possivelmente se acumulando à medida que envelhecemos. Assim, ao estudar essas crianças raras, podemos aprofundar nossa compreensão de um importante mecanismo do envelhecimento humano — e talvez, encontrar novas maneiras de retardar o processo.

Primavera de 2007: Destaques do Workshop Científico da Progeria Research Foundation de 2007: Progresso na Ciência Translacional
2004: Mutação genética causa mudanças progressivas na estrutura celular em crianças com progeria Mutação genética causa mudanças progressivas na estrutura celular em crianças com progeria
2003: Identificação de gene dá esperança a crianças com progeria
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