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Testes clínicos &

Programa de Acesso Gerenciado

 

Programa de acesso gerenciado Lonafarnib: outro caminho para o acesso global

Em agosto de 2019, a Eiger BioPharmaceuticals, fabricantes de lonafarnib, lançou o Programa de Acesso Gerenciado lonafarnib (MAP). O MAP permite que crianças e adultos jovens elegíveis com Progéria e Laminopatias Progeroides obtenham lonafarnibe por meio de seus médicos locais em países que permitem a oferta de MAP.

Para que os médicos inscrevam seus pacientes neste programa, envie um email para a equipe de Acesso a Medicamentos da Clinigen em medicineaccess@clinigengroup.com ou ligue para + 44 (0) 1932 824123.

Ensaios clínicos de medicamentos para progéria: antecedentes

Os ensaios clínicos de medicamentos da Progeria são a melhor esperança para as crianças com Progeria, testando possíveis tratamentos que lhes permitam viver vidas mais longas e saudáveis. Esses ensaios são o culminar de anos de pesquisa focada em qual medicamento ou combinação de medicamentos tratará e curará as crianças.

Desde 1999, quando fundamos a PRF e não havia recursos para essas crianças, saltamos da obscuridade total à descoberta de genes, aos primeiros ensaios clínicos de Progeria, ao primeiro tratamento aprovado pela FDA, chamado lonafarnib – tudo em um ritmo acelerado praticamente inédito na comunidade científica. E enquanto ajuda este punhado de crianças, a conexão da Progéria com doenças cardíacas comuns e envelhecimento tem enormes implicações para todos nós.

O que vem a seguir para tratamentos e cura? 

 


Iniciando um novo ensaio clínico de medicamento: os preparativos para o ensaio de progerinina já começaram!

A PRF, em colaboração com o patrocinador coreano do estudo PRG Science & Technology (PRG S&T), espera lançar em breve um novo ensaio clínico com um medicamento chamado Progerinin. Evidências laboratoriais mostram que este medicamento, quando tomado em combinação com o lonafarnib, pode ser mais eficaz do que o lonafarnib isoladamente. A PRF financiou o trabalho laboratorial que levou à formação da PRG C&T e ao desenvolvimento da Progerinina. O trabalho pré-julgamento começou no Hospital Infantil de Boston, na expectativa de trazer crianças de todo o mundo para se inscreverem neste ensaio nos próximos meses. Estamos muito entusiasmados com o início de um novo teste com um medicamento tão promissor e esperamos compartilhar mais detalhes com você assim que estiverem disponíveis.

A cofundadora e diretora executiva da PRF, Audrey Gordon, fecha o acordo em junho com o Dr. Bum-Joon Park da PRG S&T para avançar com o trabalho pré-julgamento.

Terapia de RNA: Administração de Medicamentos O estudo de viabilidade já começou!

A PRF deu os primeiros passos envolvendo pacientes em direção a um ensaio clínico em terapia de RNA – MUITO emocionante!

Histórico: Em janeiro de 2021, relatamos descobertas inovadoras na terapêutica do RNA, em que esta terapia inibiu a produção de RNA que codifica a proteína causadora da doença Progéria, a progerina. O estudo*, liderado pelo Dr. Francis Collins, Conselheiro Científico da Casa Branca e ex-Diretor dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), revelou que camundongos com Progéria tratados com um medicamento chamado SRP-2001 reduziu o mRNA prejudicial da progerina e a expressão de proteínas nos vasos sanguíneos, bem como em outros tecidos. Os vasos sanguíneos eram mais fortes e os ratos mostraram uma aumento da sobrevivência de mais de 60% em comparação com ratos não tratados. Assim, o trabalho com esta terapia promissora continuou, e estamos dando o próximo passo com uma Estudo de viabilidade como se segue:

Normalmente, a terapêutica com RNA são líquidos injetados por via intravenosa (diretamente na veia). No entanto, aqueles com Progéria não seriam capazes de tolerar a administração intravenosa da dose diária necessária. Assim, a PRF desenvolveu um sistema de administração subcutânea através do qual o líquido pode ser injetado com uma pequena agulha sob a pele. Um estudo de 6 meses está em andamento no BCH para determinar a viabilidade desta abordagem de parto para pessoas com Progéria. A equipe está testando se a administração de uma solução salina pode ser confortavelmente injetada por via subcutânea. Se for bem sucedido, seremos um passo mais perto de um ensaio clínico em terapia genética!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Uma abordagem terapêutica antisense direcionada para a síndrome de progéria de Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021).

O que está acontecendo hoje com os ensaios clínicos da Progeria?

 

 

O ensaio mais recente envolveu 2 medicamentos: lonafarnibe e uma nova droga, everolimus. A fase 1, para determinar a dosagem segura e adequada de everolimus, começou em abril de 2016 e foi concluída com sucesso em junho de 2017. A fase 2, que testou a eficácia da combinação de 2 medicamentos, começou em julho de 2017 e foi concluída em abril de 2022. Sessenta crianças de 27 países foram inscritas nesta fase de duas drogas!

Entramos agora em um período de análise de dados e esperamos publicar os resultados em uma revista científica revisada por pares. Enquanto isso, os participantes do estudo passaram para a extensão da monoterapia do estudo ou para o Programa de Acesso Gerenciado de Eiger. Por qualquer uma das vias, os participantes continuam a receber lonafarnib, o padrão atual de atendimento.

Everolimus é uma forma da droga rapamicina; O everolimus poderia ser administrado mais facilmente a crianças com Progéria porque requer menos coletas de sangue para medir os níveis de drogas. Embora o lonafarnib possa impedir o desenvolvimento da progerina tóxica, a rapamicina parece permitir que as células eliminem a progerina mais rapidamente. Assim, com a rapamicina visando um caminho diferente do lonafarnib, a combinação pode ser um “soco duplo” para a Progéria – esperamos um tratamento melhor do que o lonafarnib por conta própria.

Visão geral do histórico de testes

 

Até a presente data, a PRF financiou e coordenou três ensaios clínicos (dois dos quais com duas partes, fases 1 e 2). A PRF é e sempre foi responsável por todas as despesas do teste, incluindo testes, viagens, alimentação, hospedagem, tradutores e equipe. Cada novo teste é mais caro do que o anterior, pois mais crianças se inscrevem para ter uma vida mais longa e saudável.

Detalhes sobre os ensaios anteriores

O número 1 envolveu um único medicamento, lonafarnib, iniciado em 2007 e provou ser bem-sucedido. Leia tudo sobre a descoberta histórica do tratamento Aqui.

#2, o “Triple Trial” envolveu 3 medicamentos: lonafarnib, pravastatina e zoledronato. Isso começou com um “miniteste” de fase 1 de 1 mês em março de 2009 para determinar se a adição de mais 2 medicamentos ao regime de lonafarnib era segura para avançar com uma população maior (o que era). A fase 2 começou em agosto de 2009. Seu protocolo mudou ao longo de cinco anos, voltando para apenas lonafarnib e reabrindo as inscrições para que mais crianças pudessem participar. Consulte Mais informação SUA PARTICIPAÇÃO FAZ A DIFERENÇA.

O número 3 é o estudo com dois medicamentos, lonafarnibe e everolimus. A Fase 1, para determinar a dosagem segura e apropriada de everolimus, começou em abril de 2016 e foi concluída com sucesso em junho de 2017. A Fase 2, que testou a eficácia da combinação de dois medicamentos, começou em julho de 2 e foi concluída em abril de 2017. A extensão da monoterapia deste ensaio continua até hoje.

7 de maio de 2007: O início do primeiro ensaio clínico de drogas da Progeria marca um momento histórico na história da pesquisa da Progeria!

Em 2006, os pesquisadores identificaram um potencial tratamento medicamentoso para crianças com Progéria, chamados FTIs. Pela primeira vez, tivemos diante de nós um possível tratamento para crianças com Progéria. Tempos emocionantes! O ensaio clínico do medicamento Progeria começou em 7 de maio de 2007 com duas crianças – Meghan e Megan – chegando ao Hospital Infantil de Boston em Boston, MA para a primeira de sete visitas durante um período de 2 anos. Nessa primeira visita, eles fizeram testes extensivos e receberam as primeiras doses do medicamento. Depois disso, uma média de duas famílias viajou para Boston a cada semana, até dezembro de 2009, seguido por um período em que a equipe do estudo analisou os muitos milhares de elementos de dados (cada criança foi submetida a mais de 100 testes por visita!) e procurou a publicação do resultados.

 

"Não conheço nenhuma outra doença genética rara que passou da descoberta de genes para ensaios clínicos em menos de quatro anos - um testemunho fenomenal do trabalho árduo da Fundação Progeria de Pesquisa".

Francis Collins, MD, PhD

O diretor do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano que mapeou o genoma humano, orador da oficina e co-descobridor do gene Progeria.

 

Vinte e oito (28) crianças de dezesseis países participaram, com idades entre 3 e 15 anos. As crianças voltavam ao Hospital Infantil de Boston a cada quatro meses, para testes e para receber novos suprimentos de medicamentos, e ficavam em Boston por 4 a 8 dias em cada visita. Enquanto estavam em casa, seus médicos vigiavam de perto as crianças e enviavam relatórios periódicos de saúde para a equipe de pesquisa de Boston. Durante o período do teste, uma média de 2 crianças por semana viajaram para Boston para participar.

 

Quem, Onde, Quando, Como e Quanto ...

 

Os três primeiros ensaios clínicos foram liderados por Mark Kieran MD, PhDDiretor, Neuro-Oncologia Médica Pediátrica, Dana-Farber Cancer Institute e Children's Hospital Boston; Professor Assistente, Departamentos de Pediatria e Hematologia / Oncologia, Harvard Medical School. O Dr. Kieran é um oncologista pediátrico com vasta experiência com o medicamento em estudo (farnesiltransferase, ou FTI) em crianças. Em 2017, ele deixou o cargo na Dana Farber para trabalhar no setor privado. Os co-presidentes foram Monica Kleinman, MD, Diretora da Unidade de Terapia Intensiva Médico-Cirúrgica, Associado Sênior em Medicina de Terapia Intensiva no BCH, Prof. Assistente da Harvard Medical School; e Leslie Gordon, MD, PhD, Diretor Médico da PRF, Palestrante no BCH e Harvard Medical School, Professor de Pediatria no Hospital Infantil Hasbro e na Universidade Brown em Providence, RI. O Dr. Kleinman assumiu o papel principal de Pesquisador Principal.

Os ensaios clínicos são um esforço colaborativo, envolvendo médicos do Hospital Infantil de Boston, Dana-Farber Cancer Institute e Brigham and Women's Hospital, todas as instituições da Universidade de Harvard. Além disso, médicos e cientistas da Warren Alpert Medical School da Brown University e do NIH ajudaram a tornar este primeiro e outros testes um sucesso.

Como chegamos a esse ponto?

No 2003, a equipe de pesquisa colaborativa da Fundação Progeria Research Foundation  descobriu o gene Progeria. Essa descoberta não apenas levou a uma maior compreensão da Progéria, mas os cientistas agora sabem que estudar a Progéria pode nos ajudar a aprender mais sobre as doenças cardíacas e o processo normal de envelhecimento que afeta a todos nós. Desde a descoberta do gene, o apoio de pesquisadores, clínicos, famílias de crianças com Progéria e pessoas como VOCÊ nos levaram a outra encruzilhada na busca por um tratamento. Os pesquisadores começaram um estudo intenso desta proteína inimiga chamada progerina, e em 2006 eles identificaram um potencial tratamento medicamentoso para crianças com Progéria, chamado de inibidores da farnesiltransferase (FTIs), e conduziram estudos em laboratório que apoiaram um teste em humanos com o medicamento. O FTI escolhido foi inicialmente fornecido pela Merck e denominado lonafarnibClique aqui para mais detalhes sobre a pesquisa.

Por que os pesquisadores pensaram que este medicamento funcionaria em Progeria?

Célula normal, célula de Progéria, célula de Progeria após tratamento com FTI.

A proteína que acreditamos ser responsável pela Progéria é chamada de progerina. Para bloquear a função celular normal e causar a Progéria, uma molécula chamada “grupo farnesil” deve ser ligada à proteína progerina. Os FTIs atuam bloqueando (inibindo) a ligação do grupo farnesil à progerina. Portanto, se o medicamento FTI pode bloquear esta ligação do grupo farnesil em crianças com Progerina, então a progerina pode ser “paralisada” e a Progéria melhorada.  Clique aqui para mais informações sobre FTIs.

Como a PRF financiou o julgamento?

Graças ao apoio de milhares de pessoas, conseguimos levantar todos os fundos necessários para cobrir os custos do teste. Nossa sincera gratidão vai para todos que contribuíram com seu “tempo, talentos e tesouros” para tornar possível essa conquista incrível e, claro, para todas as famílias corajosas que participaram.

O FTI lonafarnib é agora um tratamento comprovado para a Progéria.

 

Em 2012, os resultados do estudo foram publicados, demonstrando que todas as crianças experimentaram melhorias em uma ou mais áreas, incluindo o sistema cardiovascular vital. Em maio de 2014, um estudo mostrou que um ou mais de 3 medicamentos – incluindo lonafarnib – sendo testados em ensaios clínicos financiados pela PRF prolongaram a vida útil; não estava claro qual droga tinha esse impacto positivo de mudança de vida. No entanto, em abril de 2018, um estudo publicado na O Jornal da Associação Médica Americana (JAMA) relataram que o lonafarnib sozinho estendeu a sobrevida em crianças com Progéria em pelo menos 1.6 anos. Clique aqui para obter detalhes sobre o estudo de descoberta de tratamento histórico 2012, SUA PARTICIPAÇÃO FAZ A DIFERENÇA para obter detalhes sobre as descobertas do 2014 e SUA PARTICIPAÇÃO FAZ A DIFERENÇA para detalhes sobre o estudo 2018.

“Todo mundo tem sido tão maravilhoso. Para nós, você é TODOS DEUS ENVIADOS e agradecemos tudo o que você faz por esses anjinhos. Nossa família está tão emocionada e emocionada com a viagem de Adalia a Boston neste fim de semana que nem consigo começar a digitar as palavras de como estamos nos sentindo. ”

“Este novo medicamento para Zach nos dá uma esperança renovada de que seu coração ficará mais forte, seu sorriso será mais brilhante e sua vida será mais longa. Este novo teste de drogas é uma resposta às nossas orações. Obrigado a todos os envolvidos com a PRF que fizeram isso acontecer ... os médicos, os pesquisadores e a equipe. Vocês são nossos heróis!

“Em nome de Cam e nossa família, muito obrigado a todos na PRF por tudo o que fizeram! Estaríamos perdidos em um mundo de confusão e sofrimento sem você. Em vez disso, vivemos em um mundo de esperança e propósito. Obrigado novamente e novamente! Com muito amor e respeito. 

Sempre avançando: o julgamento triplo de drogas da Progeria começa em agosto 2009

 

Resumo:

Os pesquisadores identificaram dois medicamentos adicionais que, quando usados ​​em combinação com o atual medicamento para FTI que está sendo testado (lonafarnib), podem fornecer um tratamento ainda mais eficaz para crianças com Progéria do que apenas o FTI. Pravastatina e zoledronato foram adicionados ao tratamento atual lonafarnib. Este estudo muito maior incluiu crianças 45 de diferentes países da 24!

Estratégia:

Todos os três medicamentos têm como alvo pontos diferentes ao longo do caminho que levam à produção da progerina causadora da doença. Em empolgantes estudos de laboratório apresentados pelo Dr. Carlos Lopez-Otin, da Espanha, no Workshop Científico da 2007 Progeria Research Foundation, os dois novos medicamentos melhoraram a doença nas células Progeria e prolongaram a vida útil dos modelos de Progeria em camundongos.

Objetivo:

Se os três medicamentos administrados neste estudo puderem bloquear efetivamente esse apego ao grupo farnesil, a progerina poderá ser "paralisada" e a Progeria poderá ser melhorada ainda mais do que apenas com a lonafarnib. A esperança é que os medicamentos funcionem como parceiros, para se complementarem, para que a proteína progerina seja mais afetada pela combinação dos três medicamentos.

O julgamento de viabilidade:

A equipe realizou um mini-estudo para crianças 5 com Progéria. O curto ensaio de “viabilidade” de um mês perguntou se a combinação de três drogas seria bem tolerada antes de iniciar um estudo internacional maior. Os efeitos colaterais foram aceitáveis ​​e a equipe avançou para o estudo de eficácia maior.  

O teste de eficácia:

Crianças 45 matriculadas neste estudo, de países do 24, que falam os idiomas do 17. Isso inclui crianças que participaram do estudo apenas com FTI, participantes do estudo de viabilidade e outras crianças que eram jovens demais para participar do primeiro estudo ou crianças que descobrimos durante o primeiro estudo clínico (após o término da inscrição). As crianças inscritas no estudo apenas com FTI tiveram a oportunidade de se inscrever no estudo triplo quando participaram da última visita do estudo atual. Isso permitiu que essas crianças continuassem a tomar FTI sem doses perdidas.

Resumo dos medicamentos de teste

Pravastatina (comercializado como Pravachol ou Selektine) é um membro da classe de drogas de estatinas. É geralmente usado para baixar o colesterol e prevenir doenças cardiovasculares.

Ácido zoledrônico é um bisfosfonato, geralmente usado como uma droga óssea para melhorar a osteoporose e prevenir fraturas esqueléticas em pessoas que sofrem de algumas formas de câncer.

Lonafarnib é um FTI (Inibidor da farnesiltransferase), um medicamento que pode reverter uma anormalidade nas células Progeria em laboratório, e melhorou a doença em camundongos Progeria.
Todos os medicamentos 3 bloqueiam a produção da molécula de farnesil necessária para que a progerina crie doenças na Progéria.

* "O tratamento combinado com estatinas e aminobifosfonatos prolonga a longevidade em um modelo de camundongo do envelhecimento prematuro humano"por Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, María F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osório, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, José MP Freije e Carlos Lopez-Ot? N. Nature Medicine, 2008. 14 (7): p. 767-72.

Em julho, um estudo ** foi publicado que não mostrou melhorias significativas foram encontradas além da terapia única do lonafarnibe. **Gordon, et. al., Ensaio Clínico de Inibidores da Farnesilação de Proteínas lonafarnib, Pravastatina e Ácido Zoledrônico em Crianças com Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, Circulação, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

No entanto, o “Triple Trial” foi estendido além do prazo original de 2-3 anos e expandido para incluir até 80 crianças, para que todas as crianças pudessem ter acesso ao lonafarnib porque sabemos que está ajudando as crianças. Normalmente, os ensaios clínicos seguem seu curso e os pacientes são retirados de todos os medicamentos até a aprovação do FDA; isso pode levar anos. A PRF garantiu que as crianças continuem a fazer o tratamento conhecido, enquanto eles e seus parceiros de pesquisa continuam explorando opções de tratamento adicionais (como o everolimus que está sendo testado).

A adição de um mais novo Medicamento: Everolimo

Everolimus é uma forma da droga rapamicina; O everolimus poderia ser administrado mais facilmente a crianças com Progéria porque requer menos coletas de sangue para medir os níveis de drogas. Embora o lonafarnib possa impedir o desenvolvimento da progerina tóxica, a rapamicina parece permitir que as células eliminem a progerina mais rapidamente. Assim, com a rapamicina visando um caminho diferente do lonafarnib, a combinação pode ser um “soco duplo” para a Progéria – esperamos um tratamento melhor do que o lonafarnib por conta própria.

A ciência por trás da adição deste segundo medicamento

rapamicina é um medicamento aprovado pela FDA que já demonstrou prolongar a vida de modelos de camundongos não Progeria. Um estudo* realizado por pesquisadores do NIH em Bethesda, MD e do Massachusetts General Hospital, em Boston, demonstra que a rapamicina diminui a quantidade da proteína progerina causadora de doenças em 50%, melhora a forma nuclear anormal e prolonga a vida útil das células Progeria no laboratório.

A rapamicina é conhecida por suas propriedades antienvelhecimento em camundongos. Esses achados fazem parte de uma lista crescente de estudos que ajudam a validar a teoria de que encontrar a cura para a Progéria também pode beneficiar todo o envelhecimento da população.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, “Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells.” Sci. Trad. Med. 3, 89ra58 (2011).

A Fundação de Pesquisa Progeria forneceu células para este projeto do Banco de células e tecidos PRF e ajudou a financiar a pesquisa por meio de nossos programa de bolsas - mais uma prova de que os programas relacionados à pesquisa da PRF são essenciais para avançar na cura.

Este estudo de 2 medicamentos foi um esforço colaborativo que se baseou no conhecimento adquirido nos ensaios clínicos anteriores da PRF. As crianças foram atendidas praticamente pela mesma equipe de médicos do Boston Children's Hospital e do Brigham and Women's Hospital, todos agora com experiência de renome mundial em Progéria, bem como nas drogas envolvidas.

Sessenta crianças de 27 países foram inscritas nesta fase de dois medicamentos. Os dados da parte do ensaio com dois medicamentos estão sendo analisados ​​e os resultados estão sendo formulados e redigidos para publicação em uma revista científica revisada por pares.

Nossa busca pela cura continua…

Nosso trabalho com terapias genéticas está avançando a todo vapor! Estudos de terapia de RNA e edição de genes de DNA mostraram um vasto melhoria na vida útil dos camundongos Progeria. A PRF continua a investir fundos substanciais no seu desenvolvimento, com a esperança de que estes esforços de investigação levar a ensaios clínicos e, em última análise, à cura.

Estas terapias de ponta têm enorme potencial! Com a sua ajuda, a PRF pode continuar avançando o mais rápido possível em direção aos tratamentos mais eficazes e à cura.