Subvenções financiadas

Março de 2023: para Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, Espanha. “Progeria e calcificação vascular: dieta e tratamentos.”

Uma área-chave de pesquisa no laboratório do Dr. Villa-Bellosta é a calcificação excessiva do sistema cardiovascular, incluindo a aorta, artéria coronária e válvulas aórticas, que determina em grande parte a mortalidade precoce em crianças com HGPS. O mecanismo molecular da calcificação vascular em HGPS foi previamente analisado em camundongos knock-in LmnaG609G/+, que mostram uma deficiência profunda de pirofosfato extracelular, um inibidor endógeno chave da calcificação. Neste projeto, pretendemos determinar os mecanismos moleculares que promovem ou reduzem a calcificação vascular e a longevidade em HGPS, com foco na importância de nutrientes específicos que são consumidos diariamente. Além disso, planejamos analisar a eficácia de duas novas abordagens terapêuticas potenciais (que restauram a homeostase do pirofosfato) que podem melhorar a qualidade de vida e a longevidade de camundongos e crianças com HGPS. Planejamos usar camundongos knock-in LmnaG609G/+ e células musculares lisas vasculares da aorta para analisar o efeito desses nutrientes/tratamentos na calcificação vascular e longevidade in vivo, tanto isoladamente quanto combinados com FTI-lonafarnib.

Novembro de 2022: para Silvia Ortega Gutierrez, Universidade Complutense, Madrid Espanha
“Redução dos níveis de progerina por pequenas moléculas como uma nova abordagem para o tratamento da progeria”

Evidências recentes sugerem que o fator mais importante no resultado fatal da síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS ou progeria) é o acúmulo de progerina, a forma mutada da lâmina A que causa a progeria. Abordagens genéticas que visam diminuir os níveis de progerina, seja pela interação com seu RNA ou pela realização de correção genética, induzem melhorias significativas no fenótipo da doença. Neste projeto, abordaremos a redução direta da progerina pelo design e síntese de pequenas moléculas denominadas quimeras de direcionamento de proteólise (PROTACs). Esta classe de compostos, desenvolvida para outras doenças principalmente na última década, é capaz de se ligar especificamente a uma proteína e marcá-la para degradação proteossômica, reduzindo, portanto, seus níveis. Começando com um acerto previamente identificado em nosso laboratório, realizaremos um programa de química medicinal com o objetivo de obter compostos melhorados em termos de atividade biológica e parâmetros farmacocinéticos. O(s) composto(s) ideal(ais) será(ão) avaliado(s) quanto à eficácia em um modelo in vivo de progeria.

Outubro de 2022: para Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, França
“Desvendando o envelhecimento intestinal acelerado na fisiopatologia do HGPS: uma abordagem integrativa”

O laboratório do Dr. Arbibe mostrou recentemente que a inflamação crônica altera extensivamentecontrole de qualidade do splicing do pré-mRNA no intestino, sendo uma das consequências a produção da proteína progerina. No presente projeto, ela explorará o impacto da toxicidade da progerina no epitélio intestinal, efeitos de monitoramento na renovação das células-tronco e integridade da barreira mucosa. Ela também terá como objetivo identificar pistas ambientais pró-envelhecimento que afetam o splicing de RNA em HGPS implementando um modelo de camundongo repórter que permite na vida rastreamento do evento de splicing específico da progerina. No geral, este projeto abordará as consequências da doença de progéria na integridade do intestino, ao mesmo tempo em que fornecerá à comunidade científica novos recursos para investigar fatores específicos de tecidos e células do envelhecimento acelerado no HGPS.

Janeiro de 2022: à Dra. Karima Djabali, PhD, Universidade Técnica de Munique, Munique, Alemanha: “Tratamento da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria com dois medicamentos aprovados pela FDA combinados — Lonafarnibe e Baricitinib, inibidores específicos da farnesiltransferase e da cinase JAK1/2, respectivamente.”

O projeto do Dr. Djabali testará em um modelo murino de HGPS se o tratamento com a combinação de Lonafarnibe e Baricitinibe, um medicamento anti-inflamatório, atrasará o desenvolvimento das patologias típicas do HGPS, nomeadamente doença vascular, atrofia da pele, alopecia e lipodistrofia. As suas descobertas anteriores ligam a via JAK-STAT com características de inflamação e doença celular do HGPS. A exposição celular do HGPS ao baricitinib melhorou o crescimento celular e a função mitocondrial, reduziu os fatores pró-inflamatórios, reduziu os níveis de progerina e melhorou a adipogénese. Além disso, a administração de baricitinib com lonafarnib melhorou alguns fenótipos celulares em relação ao lonafarnib sozinho.

Julho de 2021: para Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milão, Itália.
“Monitoramento da estrutura e recuperação da função do genoma após tratamentos farmacológicos na Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford” 

A Dra. Lanzuolo é especialista na área de estrutura 3D do DNA. Seu grupo relatou recentemente que a estrutura tridimensional específica da célula do genoma é mantida pela montagem correta da lâmina nuclear e é rapidamente perdida na patogênese da progeria. Neste projeto, ela usará tecnologias de ponta em um modelo de camundongo progerico para abordar especificamente os mecanismos moleculares que ocorrem durante as fases iniciais da doença que permitem ou aceleram o início da patologia. Além disso, ela analisará a recuperação funcional do genoma mediante tratamentos farmacológicos.

Julho de 2021: para Mario Cordero, Instituto de Pesquisa e Inovação Biomédica de Cádiz (INIBICA), Cádiz, Espanha.
“Inibição do inflamossomo e estratégia de polipílula no tratamento de HGPS”

O projeto do Dr. Cordero explorará as implicações moleculares do complexo NLRP3-inflamassoma na fisiopatologia da Progeria e investigará os efeitos de um inibidor específico do NLRP3-inflamassoma com lonafarnib. Suas descobertas anteriores mostram um possível papel do NLRP3 e um efeito potencial de sua inibição na sobrevivência de um modelo de camundongo Progeria. Ele agora comparará o tratamento com um único medicamento lonafarnib com um inibidor específico do NLRP3 e um tratamento combinado de ambos para determinar qual é o mais eficaz. Os resultados deste projeto ajudarão, esperançosamente, a acelerar um ensaio clínico na Progeria usando dois compostos testados em ensaios de fase 2a em humanos com bom efeito e tolerabilidade.

Julho de 2020: (data de início em agosto de 2020) para Elsa Logarinho, Grupo Envelhecimento e Aneuploidia, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, “Aumento da estabilidade cromossômica por pequenas moléculas como estratégia senoterapêutica para HGPS”

O projeto da Dra. Logarinho visa explorar os efeitos de um agonista de molécula pequena da cinesina-13 despolimerizante de microtúbulos (MT) Kif2C/MCAK (UMK57), para neutralizar as características celulares e fisiológicas do HGPS. Suas descobertas anteriores classificam o Kif2C como um participante-chave na instabilidade genômica e cromossômica, que são causalmente ligadas e também estabelecidas como causas primárias das síndromes progeroides. A estabilização dos cromossomos da Progeria no nível celular visa melhorar a doença em todo o corpo.

Janeiro de 2020: ao Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Espanha. “Geração de minipigs transgênicos Lamin C-Stop (LCS) e CAG-Cre Yucatan para criar minipigs HGPS Yucatan para testes pré-clínicos”

Uma área-chave de pesquisa no laboratório do Dr. Andrés é direcionada para a geração de novos modelos animais de Progeria. Modelos de animais grandes recapitulam as principais características da doença humana muito melhor do que modelos de camundongos, permitindo-nos investigar doenças cardiovasculares e testar terapias. O modelo do Dr. Andrés irá melhorar um novo modelo de minipig de Progeria que foi financiado anteriormente pela PRF. 

Janeiro de 2020: para a Dra. Giovanna Lattanzi, PhD, Unidade de Genética Molecular do Instituto CNR de Bolonha, Itália. “Melhorando a qualidade de vida na Progéria: Um primeiro teste no modelo murino LmnaG609G/G609G”

O Dr. Lattanzi abordará a qualidade de vida na Progeria, que está relacionada a um estado inflamatório crônico. Normalizar o estado inflamatório pode ajudar os pacientes a enfrentar tratamentos farmacológicos; se seu estado de saúde for melhorado, eles podem atingir melhor eficácia e estender a vida útil. O Dr. Lattanzi testará estratégias para reduzir a inflamação crônica em um modelo de camundongo Progeria, com o objetivo de transferir os resultados para os pacientes.

Janeiro de 2020: ao Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universidade Nacional de Pusan, República da Coreia. “Efeito da progerinina (SLC-D011) e lonafarnib no HGPS: Uma combinação in vitro e in vivo”

O Dr. Park desenvolveu um medicamento chamado progerinina que inibe a progerina e inibe a doença em células de progeria em camundongos. O Dr. Park agora investigará os efeitos sinérgicos da progerinina com o lonafarnib. Ele comparará o tratamento com um único medicamento (lonafarnib) e um tratamento combinado (progerinina e lonafarnib) para determinar qual é o mais eficaz. Se a combinação de medicamentos tiver baixa toxicidade, um ensaio clínico combinado de progerinina e lonafarnib pode estar no horizonte!

Janeiro de 2020: Para David R. Liu, PhD, Professor Richard Merkin e Diretor do Instituto Merkin de Tecnologias Transformativas em Saúde, Diretor do Programa de Biologia Química e Ciências Terapêuticas, Membro do Core Institute e Vice-Presidente do Corpo Docente do Broad Institute, Pesquisador do Howard Hughes Medical Institute, Professor Thomas Dudley Cabot de Ciências Naturais e Professor de Química e Biologia Química da Universidade de Harvard. “Tratamentos de edição de base para HGPS”.

O laboratório do Dr. Liu realizará testes e validação de novas variantes do editor base para corrigir o alelo patogênico G608G de volta ao LMNA de tipo selvagem, desenvolvimento e produção de vírus para fornecer este editor e o RNA guia apropriado em células derivadas de pacientes, desenvolvimento e produção de vírus para fornecer este editor e o RNA guia apropriado in vivo, análises de DNA fora do alvo e RNA fora do alvo, análises de RNA e proteína de células derivadas de pacientes tratadas e suporte para experimentos e análises adicionais necessários.

Outubro de 2019: para o Dr. Stewart, um pesquisador altamente experiente no campo de pesquisa da Progeria. Na última década, sua pesquisa se concentrou em laminopatias, uma coleção heterogênea de doenças, todas decorrentes de mutações no gene LaminA que afetam o envelhecimento, a função cardiovascular e a distrofia muscular. Ele e seus colegas mostraram que a exclusão de uma proteína chamada SUN1 reverte a perda de peso e aumenta a sobrevivência em camundongos semelhantes à progeria. Ele agora realizará a triagem de medicamentos com base nessa descoberta, examinando milhares de produtos químicos para qualquer um que possa interromper o SUN1 e possa potencialmente servir como novos medicamentos para tratar crianças com Progeria.  

O Dr. Finkel está tentando entender por que a HGPS é uma progeria segmentar, ou seja, por que ela parece afetar certos tecidos mais do que outros tecidos. Ele está particularmente interessado em por que surgem problemas com vasos sanguíneos. Acredita-se que essa natureza segmentar da doença pode ser porque a célula que ajuda a formar vasos sanguíneos, a célula muscular lisa vascular, pode responder de forma ligeiramente diferente à expressão de progerina do que outros tipos de células. Essa diferença tem a ver com outra proteína chamada p62, que está envolvida no processo celular de autofagia. Ele acredita que a p62 se comporta de forma diferente em células musculares lisas em comparação com outras células (em células musculares lisas, ela parece se localizar no núcleo da célula) e que essas diferenças podem explicar por que os vasos sanguíneos têm tantos problemas na HGPS. Ele também acredita que é possível desenvolver medicamentos que afetem a p62 e que esses medicamentos podem ser úteis para tratar pacientes com HGPS.

Toren Finkel é o diretor do Aging Institute na University of Pittsburgh/UPMC e o G. Nicholas Beckwith III e Dorothy B. Beckwith Chair em Translational Medicine no University of Pittsburgh Department of Medicine. Ele recebeu seu diploma de graduação em Física e seu MD e PhD pela Harvard Medical School em 1986. Após uma residência em Medicina Interna no Massachusetts General Hospital, ele completou uma bolsa de estudos em Cardiologia na Johns Hopkins Medical School. Em 1992, ele veio para o NIH como um investigador dentro do Intramural Research Program do National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Durante seu tempo no NIH, ele ocupou vários cargos, incluindo Chefe do Cardiology Branch e Chefe do Center for Molecular Medicine dentro do NHLBI. Ele é um membro da American Society for Clinical Research (ASCR), da Association of American Physicians (AAP) e um membro da American Association for the Advancement of Science (AAAS). Ele atua em vários conselhos editoriais, incluindo atualmente o Conselho de Editores Revisores da Ciência. Embora o NIH Intramural Funds tenha apoiado principalmente seu trabalho, seu laboratório recebeu apoio como um Senior Scholar da Ellison Medical Foundation e da Leducq Foundation, onde atualmente atua como coordenador dos EUA para uma Transatlantic Network estudando regeneração cardíaca. Seus atuais interesses de pesquisa incluem o papel da autofagia, espécies reativas de oxigênio e função mitocondrial no envelhecimento e doenças relacionadas à idade.

Alterações cardiovasculares são a principal causa de morte entre pacientes com Progeria. O laboratório do Dr. Izpisua Belmonte demonstrou que a reprogramação celular pode rejuvenescer células de Progeria. Seu laboratório agora está usando a reprogramação celular para melhorar fenótipos de envelhecimento em modelos de camundongos de Progeria com foco especial no sistema cardiovascular. Essas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com Progeria.

A área de pesquisa do Dr. Izpisua Belmonte é focada na compreensão da biologia das células-tronco, desenvolvimento e regeneração de órgãos e tecidos. Ele publicou mais de 350 artigos em periódicos de alto nível, reconhecidos internacionalmente e revisados por pares, além de capítulos de livros. Ele recebeu várias honrarias e prêmios notáveis, incluindo o William Clinton Presidential Award, o Pew Scholar Award, o National Science Foundation Creativity Award, o American Heart Association Established Investigator Award e a Roger Guillemin Nobel Chair por seus esforços nesses campos. Ao longo dos anos, seu trabalho contribuiu para descobrir o papel de alguns genes homeobox durante a padronização e especificação de órgãos e tecidos, bem como a identificação dos mecanismos moleculares que determinam como os diferentes tipos de células precursoras de órgãos internos são organizados espacialmente ao longo do eixo esquerdo direito embrionário. Seu trabalho está contribuindo para nos dar um vislumbre da base molecular implicada durante a regeneração de órgãos em vertebrados superiores, a diferenciação de células-tronco humanas em vários tecidos, bem como o envelhecimento e doenças relacionadas ao envelhecimento. O objetivo final de sua pesquisa é o desenvolvimento de novas moléculas e tratamentos específicos baseados em genes e células para curar doenças que afetam a humanidade.

Dezembro de 2016 (data de início 1º de fevereiro de 2017): Para Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Líder de Equipe, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Espanha). “Estratégias terapêuticas para recuperar a homeostase normal do pirofosfato em HGPS.”

Assim como os pacientes do HGPS, o Lmna^G609G/+ camundongos exibem calcificação vascular excessiva devido à capacidade prejudicada do corpo de sintetizar pirofosfato extracelular (PPi). Como um desequilíbrio entre a degradação e a síntese de PPi extracelular também pode levar à calcificação patológica da cartilagem articular e outros tecidos moles, a diminuição sistêmica no PPi circulante associada à expressão de progerina pode explicar várias manifestações clínicas de HGPS, incluindo calcificação vascular, anormalidades ósseas e articulares. O tratamento com PPi exógeno reduziu a calcificação vascular, mas não aumentou a expectativa de vida de Lmna^G609G/G609G camundongos. É devido à rápida hidrólise do PPi exógeno para o nível sérico basal, o que reduz o tempo de ação do PPi para prevenir a calcificação ectópica em outros tecidos moles, como articulações. Restaurando a homeostase correta do PPi em Lmna^G609G/+camundongos usando inibidores farmacológicos das enzimas envolvidas no metabolismo do pirofosfato extracelular poderiam melhorar tanto a qualidade de vida quanto a expectativa de vida.

Ricardo Villa-Bellosta obteve seu título de PhD em 2010 pela Universidade de Zaragoza (Espanha). Seu trabalho de doutorado foi focado no papel dos transportadores de fosfato na calcificação vascular, fisiologia renal e toxicocinética do arsênio. Por seu trabalho, ele recebeu vários prêmios, incluindo o Prêmio Extraordinário de Doutorado, o Prêmio da Real Academia Espanhola de Médicos e o Prêmio de Pesquisa Enrique Coris. Ele foi pesquisador visitante na Escola de Medicina da Universidade Emory em Atlanta (EUA), onde estudou o metabolismo do pirofosfato extracelular (ePPi) na parede aórtica. Em 2012, ele se juntou ao Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Espanha) como pesquisador de pós-doutorado Juan de la Cierva, concentrando seu trabalho no metabolismo do ePPi tanto na calcificação da placa de ateroma quanto na calcificação vascular em camundongos HGPS. Em 2015, ele se mudou para o Instituto de Pesquisa em Saúde do Hospital Universitário Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Espanha) para estudar a homeostase de fosfato/pirofosfato em pacientes em hemodiálise como pesquisador de pós-doutorado Sara Borrell. Em setembro de 2015, ele recebeu uma bolsa “I+D+I Young Researchers” como Líder de Equipe no FIIS-FJD para estudar o papel do metabolismo do ePPi na calcificação vascular em doença renal crônica e diabetes.

A mutação causadora do HGPS afeta a lâmina A. AKTIP, uma proteína que recentemente caracterizamos, é um fator de interação com a lâmina essencial para a sobrevivência celular, implicada no metabolismo do telômero e do DNA. Quatro observações principais ligam essa nova proteína ao HGPS: i) o comprometimento do AKTIP recapitula as características do HGPS nas células; ii) o comprometimento do AKTIP recapitula as características do HGPS em camundongos; iii) o AKTIP interage com as lâminas e iv) o AKTIP é alterado em células HGPS derivadas de pacientes. Em nossos estudos, postulamos a hipótese de que um complexo AKTIP atua como um ponto de verificação para desafiar eventos replicativos de DNA. Esperamos que no HGPS esse ponto de verificação seja comprometido, o que, por sua vez, pode contribuir para o fenótipo do HGPS. Propomos analisar extensivamente a função do AKTIP in vitro e em camundongos. Esperamos que esta pesquisa forneça novos insights sobre a conexão entre progerina e disfunção do telômero por meio do AKTIP, juntamente com informações sobre o papel do comprometimento da replicação do DNA como um potencial mecanismo condutor na progeria. Dado que o conhecimento dos determinantes e mecanismos condutores da etiologia do HGPS ainda não foi totalmente adquirido, acreditamos que estudos sobre novos participantes que interagem com a lamina, como o AKTIP, serão instrumentais para dissecar as bases mecanicistas do HGPS e abrir o caminho para novas estratégias terapêuticas.

Isabella Saggio recebeu seu PhD em Genética na Universidade Sapienza (Roma, Itália). Ela trabalhou no Instituto de Pesquisa Merck para Biologia Molecular (Roma, Itália) de 1991 a 1994. De 1994 a 1997, ela foi bolsista de pós-doutorado da UE no IGR (Paris, França). Em 1998, ela voltou para a Universidade Sapienza, primeiro como assistente de pesquisa e depois como professora associada de Genética e Terapia Gênica. Os principais interesses de pesquisa do IS são terapia genética, juntamente com estudos sobre telômeros e envelhecimento. O IS foi membro do Parque Científico San Raffaele de 2003 a 2011, faz parte do CNR desde 2003, da Rede Italiana de Laminopatias desde 2016. O IS é o representante do Sapienza na Rede Interuniversitária de Biotecnologia na Itália, coordena atividades internacionais no Sapienza e fundou em 2016 um Mestrado em Jornalismo Científico para melhorar as relações entre pesquisadores e o público (www.mastersgp.it). As atividades do SI são descritas no site: www.saggiolab.com.

Nosso objetivo é testar novos agentes terapêuticos potenciais para progeria in vivo. Este projeto altamente colaborativo é baseado na descoberta no laboratório de Tom Misteli de vários agentes terapêuticos candidatos, o desenvolvimento de um modelo animal HGPS no laboratório de Carlos Lopez-Otin e a expertise de Alicia Rodriguez-Folgueras em testes de diversos compostos em um ambiente in vivo.

Tom Misteli é um Investigador Distinto do NIH e Diretor do Centro de Pesquisa do Câncer do Instituto Nacional do Câncer, NIH. Ele é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão genética em células vivas. O interesse de seu laboratório é descobrir os princípios fundamentais da organização e função do genoma 3D e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele obteve seu PHD pela Universidade de Londres, Reino Unido, e realizou treinamento de pós-doutorado no Laboratório Cold Spring Harbor. Por seu trabalho, ele recebeu vários prêmios, incluindo o Prêmio Herman Beerman, a Medalha Wilhelm Bernhard, a Medalha de Ouro da Universidade Charles, o Prêmio Flemming, o Prêmio Gian-Tondury, o Prêmio do Diretor do NIH e um Prêmio de Mérito do NIH. Ele atua como consultor para várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Célula, Ciência e Biologia PLoS.  Ele é o Editor-chefe da Opinião atual em Biologia Celular.

Neste projeto propomos o desenvolvimento de novos inibidores de isoprenilcisteína carboxilmetiltransferase (ICMT) para o tratamento da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS, ou progeria) com base em um hit previamente identificado em nosso laboratório de pesquisa. Este hit (UCM-13239) inibe a ICMT de forma significativa, induz a deslocalização da proteína progerina em fibroblastos progeroides (LmnaG609G/G609G), aumenta a viabilidade dessas células e promove vias de sinalização pró-sobrevivência nas células tratadas. Usando este composto como ponto de partida, nossa equipe realizará um programa de química medicinal (hit to lead e lead optimization) visando obter compostos melhorados em termos de atividade biológica e parâmetros farmacocinéticos. O(s) composto(s) ótimo(s) será(ão) avaliado(s) quanto à eficácia em um modelo in vivo de progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez obteve seu doutorado na Universidade Complutense, em Madri, trabalhando sob a supervisão da Prof. María Luz López-Rodríguez na área de Química Medicinal. Depois disso, ela se juntou ao laboratório do Prof. Ben Cravatt no The Scripps Research Institute (Califórnia, EUA) para trabalhar na área de Biologia Química e Proteômica com uma bolsa Fulbright. Entre 2008 e 2012, ela foi bolsista Ramón y Cajal no Departamento de Química Orgânica da Universidade Complutense, onde foi promovida a Professora Associada em 2013. Esta é a posição que ela ocupa atualmente.

As áreas de interesse da Dra. Ortega-Gutiérrez são química medicinal e biologia química e, em particular, os campos dos sistemas endógenos de canabinoides e ácido lisofosfatídico, a validação de novos alvos terapêuticos e o desenvolvimento de sondas químicas para o estudo de receptores acoplados à proteína G. Seu trabalho foi publicado em periódicos de prestígio, incluindo Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie e Journal of Medicinal Chemistry, e também em patentes que foram transferidas para a indústria farmacêutica. Em 2011 e 2016, ela recebeu o “Prêmio de Vice-Campeão para um Jovem Químico Medicinal na Academia” pela Federação Europeia de Química Medicinal e em 2012 o “Prêmio Jovem Pesquisador” pela Real Sociedade Química Espanhola.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética rara, causada por mutação no gene LMNA gene e caracterizado por sintomas graves que lembram características do envelhecimento prematuro, incluindo doença cardiovascular que leva à aterosclerose, hipertensão, hipertrofia cardíaca e morte devido à insuficiência cardíaca. Estudos anteriores em pacientes e modelos de camundongos HGPS revelaram perda progressiva de células musculares lisas nos vasos sanguíneos, mas o papel das células endoteliais no desenvolvimento de doença cardiovascular ligada a HGPS ainda não foi analisado, apesar do fato de que a função prejudicada das células endoteliais é um importante fator de risco para doença cardiovascular no envelhecimento normal. A fim de estudar a base molecular da patologia do envelhecimento cardiovascular e investigar como o endotélio vascular envelhecido contribui para HGPS, geramos um novo modelo de camundongo expressando o HGPS causador LMNA produto do gene mutante seletivamente no sistema de células endoteliais vasculares. Nossas análises preliminares dos camundongos mostraram crescimento retardado, aumento da fibrose no coração, hipertrofia cardíaca, elevação dos marcadores de hipertrofia e morte prematura dos camundongos mutantes, assemelhando-se ao fenótipo cardiovascular HGPS. Neste projeto, investigaremos os mecanismos moleculares, como o mutante LMNA produto do gene afeta células endoteliais em vasos sanguíneos e como isso pode afetar a função cardíaca. Identificaremos componentes pró-aterogênicos secretados em células endoteliais mutantes e vasos e testaremos como essa via pode afetar outros tecidos e células. Este projeto também identificará potenciais biomarcadores para doenças cardiovasculares ligadas a HGPS no sangue. Nosso projeto investiga pela primeira vez o papel do endotélio vascular no desenvolvimento de doenças cardiovasculares em HGPS e identificará novas vias e componentes (pró-aterogênicos) como alvos potenciais para diagnóstico e terapia.

Roland Foisner é professor universitário de bioquímica na Medical University Vienna e vice-diretor nos Max F. Perutz Laboratories. Ele recebeu seu PhD (Dr. techn.) em biotecnologia na Technical University Vienna, Áustria, em 1984, foi assistente e depois professor associado na University of Vienna, e foi nomeado professor titular no Department of Medical Biochemistry da Medical University Vienna em 2002. De 1991 a 1992, ele recebeu treinamento de pós-doutorado no Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, EUA.

Roland Foisner foi o coordenador científico do EURO‐Laminopathies, um projeto de rede europeia de pesquisadores clínicos e básicos, visando às análises de mecanismos moleculares de doenças ligadas à lamina para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Ele é editor-chefe do Journal Nucleus, atua no Conselho Editorial de vários periódicos de biologia celular, no conselho consultivo científico de projetos da UE e em painéis de revisão de várias organizações internacionais de financiamento. Ele foi reitor de estudos de pós-graduação no programa de doutorado do International Vienna Biocenter até 2007 e atuou em muitos comitês de tese nacionais e internacionais.

A pesquisa no laboratório de Roland Foisner se concentra na dinâmica e nas funções das laminas e proteínas de ligação às laminas na organização nuclear e da cromatina, na regulação da expressão e sinalização gênica e em doenças genéticas que variam de distrofias musculares ao envelhecimento prematuro. Ele publicou vários artigos importantes revisados por pares, revisões convidadas e capítulos de livros, e deu vários seminários convidados em reuniões nacionais e internacionais.

Alterações cardiovasculares são a principal causa de morte entre pacientes com Progeria. O laboratório do Dr. Belmonte desenvolveu novos modelos para o estudo da Progeria com base no uso de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) geradas de pacientes com Progeria. Seu laboratório agora está usando células vasculares produzidas a partir desses modelos para a descoberta de novos medicamentos que podem melhorar alterações cardiovasculares em modelos humanos e de camundongos com Progeria. Essas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com Progeria.

Dr. Juan Carlos Belmonte Izpisua é professor do Laboratório de Expressão Gênica do The Instituto Salk de Estudos Biológicos, La Jolla, CA, EUA. Ele é o ex-diretor e ajudou a estabelecer a Centro de Medicina Regenerativa em Barcelona. Ele tem um Ph.D. em Bioquímica e Farmacologia pela Universidade de Bolonha, Itália e pela Universidade de Valência, Espanha. Ele é um bolsista de pós-doutorado do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) da Universidade de Marburg, em Heidelberg, Alemanha e UCLA, EUA.

Um estudo recente realizado por outros [Gabriel et al., 2015, Envelhecimento celular 14(1):78-91] mostrou que o isotiocianato sulforafano (um fitoquímico do brócolis) aumentou a taxa de crescimento de células cultivadas derivadas de crianças com Progeria e aumentou uma variedade de biomarcadores associados à síndrome. Nosso trabalho com isotiocianatos de plantas comestíveis sugere que alguns desses mais de cem compostos intimamente relacionados devem ter janelas terapêuticas mais amplas (o intervalo entre concentração efetiva e tóxica) e talvez concentrações efetivas mais baixas do que o sulforafano. Testaremos essa hipótese.

Recentemente, encontramos novos produtos químicos que bloqueiam a interação entre progerina e Lamin A/C por meio de triagem de biblioteca química. Em modelo de camundongo produtor de progerina (Lmna^G609G/G609G), nosso produto químico (JH4) pode estender a vida útil, bem como melhorar os fenótipos do envelhecimento, incluindo ganho de peso corporal, aumento da força muscular e tamanho dos órgãos. Apesar do efeito óbvio do JH4 em Lmna^peso/G609Gratos, pode estender-se apenas 4 semanas de Lmna^G609G/G609G tempo de vida dos camundongos, indicando que o efeito do JH4 não é suficiente para aplicação como medicamento terapêutico para a síndrome de progeria no estágio atual. Além disso, a melhoria do efeito do JH4 deve ser realizada. Para isso, realizaremos vários testes para melhorar o efeito do JH4. Primeiro, modificaremos nossos produtos químicos para uma forma mais hidrofílica. Na verdade, o JH4 é muito hidrofóbico, o que seria uma das razões pelas quais não podemos aumentar a dosagem. Em relação a isso, já obtivemos um composto hidrofílico (JH010), com efeito celular semelhante ao do JH4. De fato, nosso resultado recente mostrou que o aumento do JH4 (de 10 mg/kg para 20 mg/kg) poderia aumentar o tempo de vida de 16 semanas (tratados com o portador) para 24 semanas (na verdade, os camundongos injetados com 20 mg/kg ainda estavam vivos). Para melhorar esse produto químico, geramos derivados do JH010 e verificamos o efeito biológico. Segundo, faremos nanopartículas que fornecerão o JH010 de forma mais eficaz para todo o corpo. Na verdade, esse trabalho já foi iniciado. Por meio de ambos os métodos, obteremos produtos químicos melhorados relacionados ao JH4 e os testaremos em Lmna^G609G/G609G modelo de camundongo (tempo de vida, análise histológica, toxicidade, farmacodinâmica e também farmacocinética). A partir desses estudos, desejamos fornecer a melhor maneira de tratamento de HGPS em modelo de camundongo e também em crianças com HGPS.

O Dr. Park recebeu seu PhD em Biologia do Câncer na Korea University. Ele realizou sua pesquisa de pós-doutorado no Korea National Institute of Health (KNIH) e na Seoul National University. Desde 2006, ele trabalha na Pusan National University. Agora ele é o presidente do Departamento de Biologia Molecular. Sua pesquisa se concentra na identificação da rede de sinalização específica da doença (câncer, HGPS, síndrome de Werner) e na descoberta de novos produtos químicos que podem bloquear a interação proteína-proteína relacionada à doença para candidatos a medicamentos.

Em crianças com progeria, os vasos sanguíneos envelhecem muito rapidamente. Isso causa doença vascular que leva a ataque cardíaco e derrame. Pretendemos desenvolver uma terapia que reverta o envelhecimento vascular nessas crianças. Mostramos anteriormente que células humanas envelhecidas podem ser rejuvenescidas tratando-as com RNA de mensagem modificado (mmRNA) que codifica a telomerase. A telomerase é uma proteína que estende os telômeros nos cromossomos.

Os telômeros são como a ponta de um cadarço; eles mantêm o cromossomo unido, e os telômeros são necessários para o funcionamento normal dos cromossomos. À medida que as células envelhecem, os telômeros ficam mais curtos, e em algum momento o cromossomo não funciona mais corretamente. Neste ponto, a célula se torna senescente e não pode mais proliferar. Os telômeros são essencialmente nosso relógio biológico. Em crianças com progeria, os telômeros encurtam mais rapidamente. Pretendemos testar nossa terapia em células de crianças com Progeria para ver se podemos estender os telômeros, reverter o processo de envelhecimento e rejuvenescer as células vasculares. Se essa abordagem funcionar, pretendemos desenvolver a terapia para ensaios clínicos nessas crianças.

O Dr. John P. Cooke treinou em medicina cardiovascular e obteve um PhD em fisiologia na Clínica Mayo. Ele foi recrutado para a Harvard Medical School como professor assistente de medicina. Em 1990, ele foi recrutado para a Universidade de Stanford para liderar o programa em biologia vascular e medicina, e foi nomeado Professor na Divisão de Medicina Cardiovascular na Escola de Medicina da Universidade de Stanford, e Diretor Associado do Instituto Cardiovascular de Stanford até seu recrutamento para o Houston Methodist em 2013.

O Dr. Cooke publicou mais de 500 artigos de pesquisa, artigos de posicionamento, revisões, capítulos de livros e patentes na área de medicina vascular e biologia com mais de 20.000 citações; índice h = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Ele atua em comitês nacionais e internacionais que lidam com doenças cardiovasculares, incluindo a American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine e o National Heart, Lung and Blood Institute. Ele atuou como presidente da Society for Vascular Medicine, como diretor do American Board of Vascular Medicine e como editor associado da Vascular Medicine.

O programa de pesquisa translacional do Dr. Cooke é focado na regeneração vascular. O programa é financiado por bolsas do National Institutes of Health, da American Heart Association e da indústria.

O foco do programa de pesquisa do Dr. Cooke é a restauração ou estimulação de funções endoteliais, como vasodilatação e angiogênese, usando pequenas moléculas ou terapias com células-tronco. Em seus 25 anos de biologia endotelial translacional, ele primeiro descreveu e caracterizou os efeitos antiaterogênicos do óxido nítrico derivado do endotélio; o efeito antiangiogênico do inibidor da NO sintase ADMA; a via angiogênica mediada por receptores nicotínicos de acetilcolina endoteliais; o papel dessa via em estados de angiogênese patológica; e desenvolveu um antagonista da via que agora está em ensaios clínicos de Fase II. Seu grupo de pesquisa clínica explorou o uso de agentes angiogênicos e células-tronco adultas no tratamento de doença arterial periférica. Mais recentemente, ele gerou e caracterizou células endoteliais derivadas de iPSCs humanas e explorou seu papel na angiogênese e regeneração vascular. Insights recentes do laboratório esclareceram o papel da sinalização imunológica inata na reprogramação nuclear para pluripotência e transdiferenciação terapêutica para doenças vasculares.

O Dr. Collins supervisiona o trabalho do maior apoiador mundial de pesquisa biomédica, da pesquisa básica à clínica. O Dr. Collins e sua equipe, juntamente com a The Progeria Research Foundation, co-descobriram a causa genética da HGPS em 2003, e com mais de uma dúzia de anos investidos neste trabalho, seu objetivo permanece: entender a patogênese e buscar tratamentos para a HGPS. Os estudos atuais estão focados em potenciais abordagens terapêuticas, incluindo métodos baseados em RNA e o uso de rapamicina e seus análogos, usando modelos celulares e de camundongos HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. é o Diretor do National Institutes of Health (NIH). Nessa função, ele supervisiona o trabalho do maior apoiador da pesquisa biomédica do mundo, abrangendo o espectro da pesquisa básica à clínica.

O Dr. Collins é um médico geneticista conhecido por suas descobertas marcantes de genes de doenças e sua liderança no Projeto Genoma Humano internacional, que culminou em abril de 2003 com a conclusão de uma sequência finalizada do livro de instruções do DNA humano. Ele atuou como diretor do National Human Genome Research Institute no NIH de 1993 a 2008.

O próprio laboratório de pesquisa do Dr. Collins descobriu uma série de genes importantes, incluindo aqueles responsáveis pela fibrose cística, neurofibromatose, doença de Huntington, uma síndrome de câncer endócrino familiar e, mais recentemente, genes para diabetes tipo 2 e o gene que causa a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, uma condição rara que causa envelhecimento prematuro.

O Dr. Collins recebeu um BS em química pela University of Virginia, um Ph.D. em físico-química pela Yale University e um MD com honras pela University of North Carolina em Chapel Hill. Antes de vir para o NIH em 1993, ele passou nove anos no corpo docente da University of Michigan, onde foi um investigador do Howard Hughes Medical Institute. Ele é um membro eleito do Institute of Medicine e da National Academy of Sciences. O Dr. Collins recebeu a Presidential Medal of Freedom em novembro de 2007 e a National Medal of Science em 2009.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é uma doença genética rara e fatal caracterizada por envelhecimento rápido. O tratamento de fibroblastos humanos de HGPS ou camundongos sem Lmna (um modelo de camundongo de HGPS) com rapamicina, um inibidor da proteína quinase mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), reverte os fenótipos de HGPS no nível celular e promove a longevidade e a saúde no nível do organismo. No entanto, a rapamicina tem efeitos colaterais sérios em humanos, incluindo imunossupressão e efeitos metabólicos diabetogênicos, o que pode impedir seu uso a longo prazo para pacientes com HGPS. A proteína quinase mTOR é encontrada em dois complexos distintos, e o trabalho da equipe de pesquisa do Dr. Lamming e o trabalho de muitos outros laboratórios sugerem que muitos dos benefícios da rapamicina são derivados da supressão do complexo mTOR 1 (mTORC1), enquanto muitos dos efeitos colaterais são devidos à inibição "fora do alvo" do complexo mTOR 2 (mTORC2).

Enquanto a rapamicina inibe ambos os complexos mTOR in vivo, mTORC1 e mTORC2 são naturalmente responsivos a diferentes sinais ambientais e nutricionais. mTORC1 é diretamente estimulado por aminoácidos, enquanto mTORC2 é predominantemente regulado pela sinalização de insulina e fator de crescimento. A equipe de pesquisa do Dr. Lamming determinou que uma dieta de baixa proteína reduz significativamente a sinalização de mTORC1, mas não de mTORC2, em tecidos de camundongos. Isso levanta a possibilidade intrigante de que uma dieta de baixa proteína pode ser um método relativamente simples e de baixo efeito colateral para restringir a atividade de mTORC1 e fornecer benefício terapêutico a pacientes com HGPS. Neste estudo, eles identificarão uma dieta que inibe a sinalização de mTORC1 in vivo e determinarão a capacidade desta dieta de resgatar a patologia de HGPS tanto in vivo em um modelo de camundongo de HGPS expressando progerina quanto in vitro em linhas de células de pacientes humanos com HGPS.

Dudley Lamming recebeu seu PhD em Patologia Experimental pela Universidade de Harvard em 2008 no laboratório do Dr. David Sinclair, e posteriormente concluiu o treinamento de pós-doutorado no Whitehead Institute for Biomedical Research em Cambridge, MA no laboratório do Dr. David Sabatini. A pesquisa do Dr. Lamming é apoiada em parte por um NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award, bem como um Junior Faculty Research Award da American Federation for Aging Research. Seu laboratório na Universidade de Wisconsin é focado em aprender como as vias de sinalização responsivas a nutrientes podem ser aproveitadas para promover a saúde e retardar tanto o envelhecimento normal quanto doenças do envelhecimento prematuro, como a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética extremamente rara, caracterizada por envelhecimento prematuro e acelerado, e morte prematura. A descoberta de novos compostos terapêuticos é de extrema importância para essa doença fatal. A molécula endógena neuropeptídeo Y (NPY) ativa receptores NPY que estão localizados em vários órgãos e células afetados pela HGPS. Nossos dados preliminares e publicações recentes sugerem fortemente que o sistema neuropeptídeo Y (NPY) pode ser um alvo terapêutico putativo para a HGPS.

Neste estudo, investigaremos os efeitos benéficos do NPY e/ou ativadores de receptores de NPY no resgate do fenótipo de envelhecimento em dois modelos de HGPS: em modelo de HGPS baseado em células e em camundongo. Com este projeto, esperamos mostrar que a ativação do sistema NPY é uma estratégia inovadora para a terapêutica, ou co-terapêutica, de HGPS.

Cláudia Cavadas é doutorada em Farmacologia pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra. É líder do grupo “Neuroendocrinologia e Envelhecimento” no CNC – Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra. Cláudia Cavadas é coautora de 50 publicações e tem investigado o sistema Neuropeptídeo Y (NPY) desde 1998. É vice-presidente da Sociedade Portuguesa de Farmacologia (desde 2013); Cláudia Cavadas foi ex-diretora do Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra (2010-2012).

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), um distúrbio genético letal, é caracterizada por envelhecimento acelerado prematuro. A HGPS é mais comumente causada por uma mutação pontual de novo (G608G) dentro do gene lamin A/C (LMNA), produzindo uma proteína lamin A anormal denominada progerina. O acúmulo de progerina causa anormalidades nucleares e parada do ciclo celular, levando, em última análise, à senescência celular e, portanto, é um dos mecanismos subjacentes à progressão da HGPS. Foi demonstrado que a rapamicina, ao estimular a autofagia, promove a depuração da progerina e tem efeitos benéficos em modelos de HGPS. Como a rapamicina tem efeitos adversos bem conhecidos, a identificação de estimuladores mais seguros de autofagia, com outros efeitos benéficos, para o tratamento crônico de pacientes com HGPS é de extrema importância.

A grelina é um hormônio peptídico circulante e é o ligante endógeno para o receptor secretagogo do hormônio do crescimento, tendo, portanto, atividade liberadora do hormônio do crescimento. Além de seu efeito orexígeno bem conhecido, a grelina tem papéis benéficos em diferentes órgãos e sistemas, como efeito protetor cardiovascular, regulação da aterosclerose, proteção contra lesão por isquemia/reperfusão, bem como melhora do prognóstico de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. Além disso, a grelina e análogos da grelina foram testados em alguns ensaios clínicos para o tratamento de doenças como caquexia na insuficiência cardíaca crônica, fragilidade em idosos e distúrbios relacionados à deficiência do hormônio do crescimento e, portanto, podem ser considerados uma estratégia terapêutica segura. Além disso, nossos dados muito recentes mostram que a grelina estimula a autofagia e promove a depuração da progerina em células HGPS. Neste estudo, investigaremos o potencial da grelina e do agonista do receptor de grelina como tratamento para HGPS. Para esse fim, avaliaremos se a administração periférica de grelina/agonista do receptor de grelina pode melhorar o fenótipo HGPS e aumentar a expectativa de vida, usando os camundongos LmnaG609G/G609G, um modelo de camundongo HGPS. Além disso, também determinaremos se a grelina reverte o fenótipo celular senescente HGPS promovendo a depuração de progerina por meio da autofagia, um mecanismo pelo qual as células limpam proteínas e organelas desnecessárias ou disfuncionais para manter a homeostase celular.

Célia Aveleira recebeu seu PhD em Ciências Biomédicas pela Universidade de Coimbra, Portugal, em 2010. Ela realizou seus estudos de tese no Centro de Oftalmologia e Ciências da Visão, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal e Departamento de Fisiologia Celular e Molecular, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pensilvânia, EUA. Depois disso, ela se juntou ao grupo de pesquisa de Cláudia Cavadas no Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra, Portugal, para conduzir seus estudos de pós-doutorado. Ela recebeu uma bolsa de pós-doutorado da FCT para estudar o papel potencial do neuropeptídeo Y (NPY) como um mimético da restrição calórica para reduzir o envelhecimento e melhorar doenças relacionadas à idade. Em 2013, ela assumiu sua posição atual no CNC, como bolsista de pesquisa científica convidada. Sua pesquisa se concentra no papel dos miméticos de restrição calórica como alvos terapêuticos para retardar o processo de envelhecimento de doenças normais e prematuras, como a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), com foco particular nos mecanismos homeostáticos, como autofagia e capacidade regenerativa de tecidos de células-tronco/progenitoras.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença rara caracterizada por envelhecimento prematuro grave e morte (idade média de 13,4 anos). De longe, a causa mais comum de HGPS é uma mutação no gene que codifica a proteína lamina A que resulta no acúmulo de progerina, uma forma modificada de lamina A que contém uma modificação química chamada farnesilação e que se acredita produzir a patologia. Portanto, os cientistas estão tentando desenvolver terapias que previnam essa modificação. No entanto, analisar os resultados dessas terapias experimentais é desafiador porque até o momento não existem métodos confiáveis para medir os níveis de progerina farnesilada em modelos animais ou em pacientes com HGPS. Os pesquisadores do CNIC demonstraram que os níveis da proteína modificada podem ser quantificados de forma confiável em fibroblastos cultivados (uma preparação de células obtidas da pele) de camundongos e também de HGPS usando uma técnica chamada espectrometria de massa. No projeto atual, esses pesquisadores estão tentando melhorar a técnica para conseguir quantificar a progerina farnesilada diretamente em amostras de sangue de pacientes com HGPS. Se bem-sucedida, a técnica forneceria aos cientistas uma ferramenta inestimável para avaliar a eficácia de tratamentos experimentais em humanos e monitorar a progressão e a gravidade desta doença.

O Dr. Jesús Vázquez se formou em Físico-Química na Universidad Complutense (Madri, 1982) e fez seu doutorado em Bioquímica na Universidad Autónoma (Madri, 1986), ambos com Distinção Especial. Durante seu treinamento de pós-doutorado no Merck Sharp Research Laboratories (NJ, EUA) e no Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madri), ele se especializou em química de proteínas e no estudo de biomembranas no contexto de doenças neuroquímicas. Desde então, ele desempenhou um papel pioneiro no desenvolvimento da química de proteínas, espectrometria de massa e proteômica na Espanha. Seu laboratório fez contribuições relevantes para o campo abordando assuntos como mecanismos de fragmentação de peptídeos, sequenciamento de peptídeos de novo e análise de modificações pós-traducionais. Nos últimos anos, ele dedicou um esforço considerável no desenvolvimento de técnicas de segunda geração, quantificação relativa de proteoma por marcação de isótopos estáveis, algoritmos avançados para integração quantitativa de dados e biologia de sistemas, e caracterização de alto rendimento de modificações produzidas por estresse oxidativo. Essas técnicas foram aplicadas a vários projetos de pesquisa, onde ele estuda os mecanismos moleculares subjacentes a processos como angiogênese e estresse nitroxidativo no endotélio, pré-condicionamento de isquemia em cardiomiócitos e mitocôndrias e o interactoma na sinapse imune e em exossomos. Autor de mais de cem publicações internacionais, ele é Professor de Investigación do CSIC e diretor da Plataforma de Proteômica da RIC (Rede Espanhola de Pesquisa Cardiovascular). Ele se juntou ao CNIC como Professor Titular em 2011, onde lidera o laboratório de Proteômica Cardiovascular e também é responsável pela Unidade de Proteômica.

Nosso objetivo é melhorar nossa compreensão coletiva do desenvolvimento e progressão da doença por meio da identificação de biomarcadores, com o objetivo de avançar o tratamento atual e desenvolver e avaliar novas terapias para a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e, potencialmente, para doenças cardiovasculares (DCV) na população em geral. Até o momento, há não capacidade consistente de determinar quem está em risco de progressão ou quem responderá à terapia. Testes precisos, com base em um marcador específico e definível ou painel de marcadores são essenciais para padronizar diretrizes clínicas, diagnóstico e gerenciamento. Pretendemos utilizar uma abordagem de descoberta proteômica de última geração para atingir nossa meta de descobrir e validar biomarcadores minimamente invasivos de HGPS e potencialmente de envelhecimento e doença cardiovascular. O insight obtido nesses estudos de HGPS informará e expandirá significativamente nosso conhecimento dos mecanismos subjacentes a HGPS. Também existe um forte potencial de que as descobertas de biomarcadores feitas nesses estudos podem, em última análise, representar alvos terapêuticos potenciais para HGPS, DCV e outros distúrbios relacionados ao envelhecimento.

A Dra. Marsha A. Moses é a Professora Julia Dyckman Andrus na Harvard Medical School e Diretora do Programa de Biologia Vascular no Hospital Infantil de Boston. Ela tem um interesse de longa data em identificar e caracterizar os mecanismos bioquímicos e moleculares que fundamentam a regulação do crescimento e progressão do tumor. A Dra. Moses e seu laboratório descobriram uma série de inibidores de angiogênese que funcionam tanto no nível transcricional quanto no translacional, alguns dos quais estão em testes pré-clínicos. Nomeada pioneira no emocionante campo da Medicina de Biomarcadores pela Jornal do Instituto Nacional do Câncer, A Dra. Moses estabeleceu uma Iniciativa de Proteômica em seu laboratório que levou à descoberta de painéis de biomarcadores não invasivos de câncer urinário que podem prever o estado e o estágio da doença em pacientes com câncer e que são marcadores sensíveis e precisos da progressão da doença e da eficácia terapêutica de medicamentos contra o câncer. Vários desses testes de urina foram disponibilizados comercialmente. Esses diagnósticos e terapêuticas estão incluídos no portfólio de patentes significativo da Dra. Moses, que é composto por patentes dos EUA e estrangeiras.

O trabalho básico e translacional do Dr. Moses foi publicado em periódicos como Ciência, o Revista de Medicina da Nova Inglaterra, Célula e o Revista de Química Biológica, entre outros. A Dra. Moses recebeu um Ph.D. em Bioquímica pela Universidade de Boston e concluiu uma bolsa de pós-doutorado do National Institutes of Health no Boston Children's Hospital e no MIT. Ela recebeu uma série de bolsas e prêmios do NIH e da fundação. A Dra. Moses foi reconhecida com os dois prêmios de mentoria da Harvard Medical School, o A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) e o Joseph B. Martin Dean's Leadership Award for the Advancement of Women Faculty (2009). Em 2013, ela recebeu o Honorary Member Award da Association of Women Surgeons do American College of Surgeons. A Dra. Moses foi eleita para o Instituto de Medicina do Academias Nacionais dos Estados Unidos em 2008 e para o Academia Nacional de Inventores em 2013.

O vírus adeno-associado (AAV) é um pequeno vírus de DNA não causador de doenças que está sendo usado para fornecer genes não virais e outros DNAs terapêuticos para animais e humanos. Todo o genoma viral, exceto 145 bases em cada extremidade, pode ser removido para que nenhum gene viral seja incluído no DNA que é empacotado dentro da casca do vírus (vírion). MicroRNAs (miRs) são pequenos pedaços de RNA que reduzem a expressão de proteínas ao interferir no RNA mensageiro correspondente daquela(s) proteína(s). Pesquisas demonstraram que a Lamin A (LMNA) não é expressa em altos níveis no cérebro, e a expressão de miR-9 no cérebro é responsável por essa supressão. Nós empacotaremos miR-9 em um genoma AAV e examinaremos o nível de supressão de LMNA em progeria humana e linhas celulares não progeria de mesma idade. Além disso, empacotaremos miR-9 e LMNA (que não podem ser suprimidos por miR-9) em AAV e examinaremos células para resgate do fenótipo de progeria. Se essas etapas forem bem-sucedidas, iremos repeti-las em um modelo murino de Progéria.

Joseph Rabinowitz, PhD, é professor assistente do Centro de Farmacologia para Medicina Translacional da Temple University School of Medicine na Filadélfia, Pensilvânia. O Dr. Rabinowitz recebeu seu PhD em Genética na Case Western Reserve University em Cleveland, Ohio (Professor Terry Magnuson, PhD). Ele realizou seus estudos de pós-doutorado na University of North Carolina em Chapel Hill no Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, Diretor), onde começou a trabalhar com vírus adeno-associados como um veículo de terapia genética. Em 2004, juntou-se ao corpo docente da Thomas Jefferson University, o foco de seu laboratório tem sido o desenvolvimento de sorotipos de vírus adeno-associados como veículos de entrega de genes para o coração. Em 2012, ele se mudou para a Temple University School of Medicine e é Diretor do núcleo de vetores virais. Os vírus podem ser usados como ferramentas para entregar genes terapêuticos para animais experimentais e em ensaios clínicos para humanos.

Pesquisador principal: Vicente Andrés, PhD, Laboratório de Fisiopatologia Cardiovascular Molecular e Genética, Departamento de Epidemiologia, Aterotrombose e Imagem, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madri, Espanha.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é causada por mutações no gene LMNA gene que leva à produção de progerina, uma proteína anormal que retém uma modificação farnesil tóxica. Pacientes com HGPS apresentam aterosclerose generalizada e morrem predominantemente de infarto do miocárdio ou derrame em uma idade média de 13,4 anos, mas muito pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais a progerina acelera a doença cardiovascular (DCV). Mais pesquisas pré-clínicas são, portanto, necessárias para encontrar uma cura para HGPS.

Ao contrário dos ensaios para doenças prevalentes, os ensaios clínicos para pacientes com HGPS sempre serão limitados pelo pequeno tamanho da coorte. Portanto, é de suma importância realizar estudos pré-clínicos nos modelos animais mais apropriados. Atualmente, os modelos de camundongos geneticamente modificados são o padrão-ouro para estudos pré-clínicos de HGPS. No entanto, os camundongos não recapitulam fielmente todos os aspectos da patologia humana. Comparados com roedores, os porcos se assemelham mais aos humanos em tamanho corporal e de órgãos, anatomia, longevidade, genética e fisiopatologia. Notavelmente, a aterosclerose em porcos recapitula de perto as principais características morfológicas e bioquímicas da doença humana, incluindo o formato e a distribuição das placas ateroscleróticas, que se acumulam predominantemente na aorta, artérias coronárias e artérias carótidas. Nosso principal objetivo é gerar e caracterizar porcos geneticamente modificados portadores do LMNA mutação c.1824C>T, a mutação mais frequente em pacientes com HGPS. A pesquisa usando esse modelo animal grande deve permitir grandes avanços em nosso conhecimento básico de CVD na progeria e acelerar o desenvolvimento de aplicações clínicas eficazes.

Vicente Andrés obteve seu PhD em Ciências Biológicas pela Universidade de Barcelona (1990). Durante o treinamento de pós-doutorado no Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) e no St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ele liderou estudos sobre o papel dos fatores de transcrição homeobox e MEF2 em processos de diferenciação e proliferação celular; e foi também durante esse período que ele desenvolveu um interesse em pesquisa cardiovascular. Sua carreira como cientista pesquisador independente começou em 1995, quando foi nomeado Professor Assistente de Medicina na Tufts. Desde então, o Dr. Andrés e seu grupo estudaram a remodelação vascular durante a aterosclerose e a reestenose pós-angioplastia e, mais recentemente, eles investigam o papel do envelope nuclear na regulação da transdução de sinal, expressão gênica e atividade do ciclo celular em doenças cardiovasculares e envelhecimento, com ênfase particular em laminas do tipo A e síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Após obter uma posição como Cientista Pesquisador Titular no Conselho Nacional de Pesquisa Espanhol (CSIC), o Dr. Andrés retornou à Espanha em 1999 para estabelecer seu grupo de pesquisa no Instituto de Biomedicina de Valência, onde trabalhou como Professor Titular. Desde 2006, seu grupo é membro da Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Ele se juntou ao Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) em setembro de 2009. Em 2010, ele recebeu o Prêmio Doutor Leon Dumont da Sociedade Belga de Cardiologia.

Um modelo murino de Progeria foi desenvolvido no NIH que tem as mesmas características musculoesqueléticas observadas em crianças com Progeria. Até o momento, não houve uma avaliação aprofundada das características musculoesqueléticas da progeria neste modelo animal. Especialmente, a questão da rigidez articular também não foi avaliada em detalhes, e não está claro se isso é uma consequência de alterações na pele, músculo, cápsula articular, cartilagem articular ou deformidade articular.

Conduziremos uma avaliação completa deste modelo de camundongo usando tomografias computadorizadas de corpo inteiro do esqueleto, vasculatura e articulações. Também conduziremos estudos biomecânicos de osso, cartilagem e pele para caracterizar mudanças (comparadas ao animal normal) no formato do osso, calcificação dos vasos sanguíneos, mudanças no crânio e na pele.

Também avaliaremos a extensão em que essas mudanças fenotípicas são inter-relacionadas e se essas mudanças podem ser usadas para rastrear a gravidade da doença e a resposta ao tratamento. Por exemplo, mudanças no sistema musculoesquelético são preditivas de mudanças na vasculatura?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. é um cirurgião ortopédico pediátrico certificado pelo conselho na equipe do Boston Children's Hospital, onde sua prática clínica se concentra em displasia do quadril e deformidades adquiridas sobre o quadril, deformidade da coluna, paralisia cerebral e trauma pediátrico. Ele é diretor da clínica de paralisia cerebral no Boston Children's Hospital. Além disso, ele é professor associado de cirurgia ortopédica na Harvard Medical School e diretor associado do The Center for Advanced Orthopaedic Studies (CAOS) no Beth Israel Deaconess Medical Center (antigo Orthopaedic Biomechanics Laboratory). O laboratório é uma instalação de pesquisa central multidisciplinar associada aos Departamentos de Bioengenharia da Harvard University, Massachusetts Institute of Technology, Boston University, Harvard Medical School e Harvard Combined Orthopaedic Residency Program. O Dr. Snyder fundiu as sofisticadas técnicas analíticas desenvolvidas no laboratório com as inovadoras técnicas diagnósticas e cirúrgicas desenvolvidas no Children's Hospital para o tratamento de doenças musculoesqueléticas. O grupo do Dr. Snyder se concentra em pesquisa básica e aplicada em biomecânica musculoesquelética, incluindo: caracterização de relações estrutura-propriedade óssea; prevenção de fraturas patológicas como consequência de doenças ósseas metabólicas e câncer metastático; análise biomecânica de mecanismos de lesão da coluna e desenvolvimento de tecnologia para avaliar as propriedades bioquímicas e biomecânicas da cartilagem hialina em articulações sinoviais. O Dr. Snyder analisará as alterações no esqueleto axial e apendicular do modelo de camundongo homozigoto da mutação do gene G609G no gene LMNA que leva à síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) usando o pacote de software de análise de rigidez estrutural baseado em TC que seu laboratório desenvolveu e validou para prever com precisão o risco de fratura em crianças e adultos com neoplasias ósseas benignas e malignas e medir a resposta do esqueleto apendicular ao tratamento em crianças afetadas pela Progeria.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é um raro distúrbio segmentar do envelhecimento prematuro no qual as crianças afetadas adquirem várias características fenotípicas de envelhecimento acelerado. A maioria dos casos de HGPS é causada por uma mutação de novo no gene que codifica a lâmina A (LA) que ativa um sítio de splicing críptico no transcrito primário. O mRNA resultante codifica uma LA permanentemente farnesilada com uma deleção de 50 aminoácidos no domínio terminal carboxil chamado progerina. Embora esta progerina permanentemente farnesilada tenha sido demonstrada como o fator causador da doença, o mecanismo pelo qual a proteína anormal exerce seus efeitos permanece desconhecido. Recentemente, o Dr. Goldman e outros mapearam muitos dos sítios de modificação pós-traducional na LA. Recentemente, ele observou que a LA contém três regiões distintas de resíduos de serina e treonina fosforilados em seus domínios C e N-terminais não estruturados não-α-helicoidais. Uma dessas regiões está inteiramente dentro do peptídeo de 50 aminoácidos deletado na progerina, sugerindo que essa região e sua modificação pós-traducional podem estar envolvidas no processamento e função do LA. Seu laboratório também identificou vários sítios de fosforilação que têm uma alta rotatividade de fosforilação durante a interfase. Isso inclui os dois principais sítios de fosforilação que anteriormente demonstraram ser importantes para a desmontagem e montagem da lamina na mitose. Outro sítio de alta rotatividade está presente na região próxima ao terminal carboxila e é deletado na progerina. Experimentos preliminares indicam que esses sítios de alta rotatividade estão envolvidos na regulação da localização e mobilidade do LA. O Dr. Goldman investigará o papel da fosforilação específica do sítio no processamento, localização, mobilidade e montagem do LA e da progerina em uma estrutura de lâmina. Os estudos propostos podem lançar nova luz sobre a função das modificações pós-traducionais de sítios específicos dentro do LA, especialmente aqueles que são deletados na progerina. Os resultados devem fornecer novos insights sobre a etiologia do HGPS. As descobertas desses estudos também podem apontar para novas intervenções terapêuticas para pacientes com HGPS, visando modificações no LA que são importantes para regular as funções da lâmina.

Robert D. Goldman, PhD, é o Professor Stephen Walter Ranson e Presidente do Departamento de Biologia Celular e Molecular da Faculdade de Medicina Feinberg da Universidade Northwestern. Ele é uma autoridade na estrutura e função dos sistemas de filamentos intermediários citoesqueléticos e nucleoesqueléticos. Ele e seus colegas publicaram mais de 240 artigos científicos. Seu trabalho levou a uma série de honrarias e prêmios, incluindo um Prêmio de Acadêmico Sênior da Fundação Ellison em envelhecimento humano e um prêmio MERIT do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais. O Dr. Goldman é um membro da Associação Americana para o Avanço da Ciência e atuou em seu conselho de diretores de 1997 a 2001. Ele ocupou vários cargos na comunidade científica, incluindo a organização de reuniões e edição de monografias e manuais de laboratório para o Laboratório Cold Spring Harbor e atuou em comitês de revisão para a Sociedade Americana do Câncer e o NIH. Ele foi presidente da Sociedade Americana de Biologia Celular e da Associação Americana de Presidentes de Anatomia, Biologia Celular e Neurociência. Goldman fundou e dirigiu por muitos anos o Science Writers Hands On Fellowship Program no Marine Biological Laboratory (MBL) e atuou no Conselho de Curadores do MBL, como Diretor do Curso de Fisiologia do MBL e foi Diretor do Whitman Research Center do MBL. Ele é Editor Associado do FASEB Journal, do Molecular Biology of the Cell e Bioarchitecture. Ele também atua nos Conselhos Editoriais do Aging Cell e Nucleus.

Os mecanismos moleculares que controlam a abundância da proteína Lamin A não são bem compreendidos. Mostramos que a proteína da membrana nuclear interna Man1 previne o acúmulo de Lamin A em células humanas. Determinaremos se Man1 também atua para limitar o acúmulo de progerina, a forma mutante de Lamin A que causa a Síndrome de Hutchison-Gilford Progeria (HGPS) e, em caso afirmativo, se essa via representa um novo alvo para terapêuticas que retardam ou previnem o acúmulo de progerina em crianças com HGPS.

Topher Carroll era um aluno de pós-graduação no laboratório de David Morgan na Universidade da Califórnia em São Francisco, onde estudou a enzimologia do complexo promotor da anáfase. Ele então foi para o laboratório de Aaron Straight no Dept. de Bioquímica na Universidade de Stanford para explorar os mecanismos epigenéticos que regulam a montagem e propagação do centrômero. Topher começou seu próprio laboratório no Dept. de Biologia Celular na Universidade de Yale na primavera de 2012. Seu laboratório está interessado em organização nuclear e sua relação com a estrutura da cromatina e doenças humanas.

Este projeto visa obter novos insights sobre a etiologia da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) abordando como a mutação na lâmina A – que resulta na expressão de uma forma mutada da lâmina A denominada progerina – altera a função da proteína Nup153, especialmente no contexto de danos ao DNA. Nup153 é um componente de uma grande estrutura chamada complexo de poro nuclear e foi recentemente reconhecido por participar da resposta celular a danos ao DNA. A lâmina A é conhecida por interagir com Nup153 e também participa da resposta a danos ao DNA. Estudaremos essa intersecção funcional e construiremos sobre essas conexões com o objetivo de integrar rapidamente novas informações no contexto da HGPS.

Katie Ullman recebeu um BA da Northwestern University e depois frequentou a Stanford University para seus estudos de PhD. Após uma bolsa de pós-doutorado na University of California, San Diego, ela se juntou ao corpo docente da University of Utah em 1998. Katie é membro dos Departamentos de Ciências Oncológicas e Bioquímica, bem como uma Investigadora no Huntsman Cancer Institute. Ela recebeu um Career Award em Ciências Biomédicas do Burroughs Wellcome Fund e co-lidera o Cell Response and Regulation Program no Cancer Center.

A progerina tem sido vista como uma forma "não natural" da lâmina A. No entanto, um novo trabalho sugere que a progerina é expressa em altos níveis em dois momentos e locais específicos no corpo humano — após o nascimento, quando o coração do recém-nascido está sendo remodelado (fechamento do ducto arterioso) e em células (fibroblastos) expostas à luz ultravioleta (UV-A). Isso sugere que a progerina é um produto genético natural que é expresso em momentos específicos, por razões específicas (desconhecidas). Uma compreensão básica dessas funções "naturais" propostas da progerina pode identificar novas vias que podem ser direcionadas terapeuticamente em HGPS. Começando com corações de vacas recém-nascidas e fibroblastos irradiados com UVA, este projeto purificará e identificará proteínas que se associam à progerina e avaliará seu impacto conhecido ou potencial em HGPS. Também testaremos a possibilidade de que a progerina escape da regulação por uma enzima essencial ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) que normalmente 'marca' a cauda da lâmina A com muitas cópias de um pequeno açúcar ('GlcNAc'). Este projeto identificará locais modificados por açúcar na lâmina A versus progerina, perguntará se essas modificações promovem funções saudáveis da lâmina e determinará se elas são influenciadas por medicamentos em ensaios clínicos de HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson cresceu no noroeste do Pacífico. Ela estudou microbiologia em Seattle (BS, University of Washington), bioquímica e genética em San Francisco (PhD, UCSF) e começou a explorar a estrutura nuclear como bolsista de pós-doutorado em San Diego (UCSD). Ela então se juntou ao corpo docente da Johns Hopkins University School of Medicine em Baltimore, onde é professora de Biologia Celular. Seu laboratório estuda o "trio" de proteínas (laminas, proteínas de domínio LEM e seu parceiro enigmático, BAF) que formam a estrutura nuclear de "lâmina", para entender como mutações nessas proteínas causam distrofia muscular, doença cardíaca, lipodistrofia, Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria e Síndrome de Nestor-Guillermo Progeria.

Ele está ativamente envolvido em pesquisas sobre envelhecimento na Bacia do Pacífico, que apresenta a maior população idosa do mundo. Ele é professor visitante no Instituto de Pesquisa sobre Envelhecimento do Guangdong Medical College, na China. Ele também é professor afiliado no Departamento de Bioquímica da Universidade de Washington, Seattle.

Mutações em lâminas nucleares do tipo A dão origem a uma série de doenças denominadas laminopatias, que são associadas a doenças cardiovasculares, distrofia muscular e progeria. Entre elas, há um subconjunto que afeta o processamento C-terminal da lâmina A e dá origem a síndromes progeroides que se assemelham ao envelhecimento acelerado. A questão sobre se as progerias estão ou não mecanicamente relacionadas aos eventos que impulsionam o envelhecimento normal tem atormentado o campo do envelhecimento por décadas com relação às síndromes de Progeria de Werner e Hutchison-Gilford. Pequenas moléculas foram recentemente identificadas que retardam o envelhecimento (rapamicina) e protegem contra doenças crônicas associadas à idade (rapamicina e resveratrol). Se a progeria estiver mecanicamente ligada ao envelhecimento normal, essas pequenas moléculas e outras que estão surgindo podem ser agentes eficazes no tratamento de HGPS. Neste estudo, o laboratório do Dr. Kennedy planeja empregar modelos murinos de progeria para avaliar a eficácia do resveratrol e da rapamicina (bem como derivados de ambos os agentes) na melhoria da patologia da doença.

Brian K. Kennedy, PhD é presidente e diretor executivo do Buck Institute for Research on Aging. Ele é reconhecido internacionalmente por sua pesquisa na biologia básica do envelhecimento e como um visionário comprometido em traduzir descobertas de pesquisa em novas maneiras de detectar, prevenir e tratar condições relacionadas à idade. Isso inclui as doenças de Alzheimer e Parkinson, câncer, derrame, diabetes e doenças cardíacas, entre outras. Ele lidera uma equipe de 20 pesquisadores principais no Buck Institute – todos envolvidos em pesquisas interdisciplinares voltadas para a extensão dos anos saudáveis de vida.

O acúmulo de progerina, uma forma alterada da lâmina A, causa a síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. O tratamento ideal para a doença deve prevenir o acúmulo de progerina diminuindo sua síntese ou promovendo sua degradação. No entanto, pouco se sabe sobre o turnover normal da lâmina A ou progerina. O acúmulo de progerina na lâmina nuclear é controlado pela farnesilação. Descobrimos que a farnesilação da lâmina A controla sua fosforilação na serina 22, um evento anteriormente ligado à despolimerazação da lâmina nuclear durante a mitose. No entanto, descobrimos que a fosforilação de S22 também ocorre durante a interfase e está associada à geração de fragmentos de clivagem de progerina. Propomos uma nova via para o turnover de progerina que inclui defarnesilação e fosforilação de S22. Acreditamos que uma compreensão molecular dessa via pode levar a novas possibilidades terapêuticas para a progeria. Em particular, a identificação de cinases e fosfatases que regulam a fosforilação da lâmina A na serina 22 e proteases que mediam a modificação da lâmina A ajudará a identificar medicamentos que estimulam a renovação da progerina e melhoram os pacientes com HGPS.

O Dr. Gerardo Ferbeyre se formou na Faculdade de Medicina da Universidade de Havana, Cuba, em 1987, e tem um PhD em bioquímica pela Universidade de Montreal, no Canadá, onde estudou ribozimas. Ele fez treinamento de pós-doutorado no Cold Spring Harbor Laboratory com o Dr. Scott Lowe. Lá, ele estabeleceu uma ligação entre a proteína de leucemia promielocítica PML e a senescência induzida por oncogene e estudou o papel de p53 e p19ARF como mediadores da senescência celular. Em outubro de 2001, o Dr. Ferbeyre se juntou ao Departamento de bioquímica da Universidade de Montreal para continuar sua pesquisa científica sobre senescência e as possibilidades de reativar a proteína de leucemia promielocítica para tratar cânceres. Contribuições recentes de seu laboratório incluem a descoberta de que a sinalização de danos ao DNA medeia a senescência e uma ligação entre defeitos na expressão da lâmina A e a senescência.

A equipe do Dr. Misteli está desenvolvendo novas estratégias terapêuticas para Progeria. O trabalho do seu grupo se concentra em interferir na produção da proteína progerina usando ferramentas moleculares e encontrar novas moléculas pequenas para neutralizar os efeitos prejudiciais da progerina nas células dos pacientes. Esses esforços levarão a uma compreensão biológica celular detalhada das células de Progeria e nos aproximarão de uma terapia molecularmente direcionada para Progeria.

Tom Misteli é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão genética em células vivas. Ele é um pesquisador sênior e diretor associado do National Cancer Institute, NIH. O interesse de seu laboratório é descobrir princípios fundamentais da organização espacial do genoma e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele recebeu vários prêmios, incluindo a Medalha de Ouro da Charles University, o Flemming Award, o Gian-Tondury Prize, o NIH Director's Award e um NIH Merit Award. Ele atua como consultor para várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo o Cell. Ele é o editor-chefe do The Journal of Cell Biology e do Current Opinion in Cell Biology.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é causada por mutações no gene da lâmina A, que resulta na produção e acumulação de uma proteína mutante da pré-lâmina A denominada progerina. Como essa proteína se acumula e interfere com componentes e funções nucleares, identificar efetores diretos da progerina durante a mitose e a diferenciação é crucial para entender como e quando a progerina desencadeia os defeitos nucleares que levam as células à senescência prematura.

Neste estudo, o laboratório do Dr. Djabali planeja identificar efetores diretos da progerina dentro do arcabouço nuclear, envelope nuclear e interior nuclear para determinar as interações moleculares iniciais que são interrompidas pela expressão da progerina. Para esse fim, eles usarão anticorpos antiprogerina e modelos celulares HGPS, incluindo fibroblastos e células precursoras derivadas da pele estabelecidas a partir de biópsias de pele derivadas de pacientes com HGPS (PRF Cell Bank). Eles combinarão imagens bioquímicas e celulares para identificar efetores da progerina e investigar sua contribuição para os eventos moleculares que levam às mudanças fenotípicas típicas observadas em células HGPS que são responsáveis pelo desenvolvimento da doença HGPS. Os insights obtidos com esses estudos permitirão a identificação de novos alvos terapêuticos para o tratamento de HGPS e novos endpoints celulares para testar a eficácia de intervenções potenciais. Esperamos que nosso trabalho forneça o conhecimento necessário para nos aproximar e a outras equipes no campo HGPS de encontrar uma cura(s) que ajude as crianças com HGPS a viver uma vida mais longa e saudável.

Karima Djabali, PhD, é Professora de Epigenética do Envelhecimento, Faculdade de Medicina, Departamento de Dermatologia e Instituto de Engenharia Médica (IMETUM) na Universidade Técnica de Munique, Alemanha. A Dra. Djabali recebeu seu mestrado e doutorado em Bioquímica na Universidade Paris VII. Ela realizou seu trabalho de tese no College de France (laboratório do Prof. F. Gros, França) e na Universidade Rockefeller (laboratório do Prof. G. Blobel, EUA). Ela realizou sua pesquisa de pós-doutorado no EMBL (Heidelberg, Alemanha). Ela recebeu uma posição de Chargé de recherche no National Centre for Scientific Research (CNRS, França) em 1994 e atuou como cientista pesquisadora associada no Departamento de Dermatologia da Columbia University of New York (EUA) de 1999 a 2003. Depois disso, a Dra. Djabali atuou como professora assistente no Departamento de Dermatologia da Columbia University of New York (EUA) de 2004 a 2009. A pesquisa da Dra. Djabali se concentra no envelhecimento celular em estados normais e de doença, com foco particular na patogênese molecular e celular de doenças de envelhecimento prematuro, como a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Sua pesquisa combina biologia molecular, biologia celular, genética e proteômica para identificar vias de sinalização associadas ao envelhecimento celular para desenvolver estratégias preventivas para retardar e/ou corrigir processos de envelhecimento.

O laboratório do Dr. Misteli busca identificar compostos líderes para o desenvolvimento de medicamentos HGPS por meio da triagem de grandes bibliotecas de moléculas químicas. O Prêmio Especial foi usado para comprar equipamentos de laboratório robótico necessários para esses estudos.

Tom Misteli é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão genética em células vivas. Ele é um pesquisador sênior e diretor associado do National Cancer Institute, NIH. O interesse de seu laboratório é descobrir princípios fundamentais da organização espacial do genoma e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele recebeu vários prêmios, incluindo a Medalha de Ouro da Charles University, o Flemming Award, o Gian-Tondury Prize, o NIH Director's Award e um NIH Merit Award. Ele atua como consultor para várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Célula. Ele é o Editor-Chefe da O Jornal de Biologia Celular e de Opinião atual em Biologia Celular.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética rara e fatal, caracterizada por envelhecimento prematuro e morte em uma idade média de 13 anos. A maioria dos pacientes com HGPS carrega uma mutação no LMNA gene (codificando principalmente a lâmina A e a lâmina C) que leva à produção de 'progerina', uma proteína anormal que retém uma modificação farnesil tóxica. Experimentos com modelos de células e camundongos de HGPS demonstraram conclusivamente que a quantidade total de progerina farnesilada e a proporção de progerina para lâmina A madura determinam a gravidade da doença na progeria e são um fator-chave para a expectativa de vida. Os ensaios clínicos em andamento estão, portanto, avaliando a eficácia de medicamentos que inibem a farnesilação da progerina em pacientes com HGPS. O principal objetivo deste projeto é desenvolver um método para quantificar rotineiramente e com precisão a expressão da progerina e seu nível de farnesilação, e a proporção de progerina para lâmina A madura, em células de pacientes com HGPS. A medição desses parâmetros ajudará a avaliar a eficácia dos medicamentos que visam a farnesilação da progerina, bem como a de estratégias futuras elaboradas para inibir o processamento anormal (splicing) do LMNA mRNA, a causa de HGPS na maioria dos pacientes. Um objetivo secundário é realizar estudos piloto para o desenvolvimento de uma estratégia de alto rendimento para identificar mecanismos que ativam aberrações LMNA emenda.

Vicente Andrés obteve seu PhD em Ciências Biológicas pela Universidade de Barcelona (1990). Durante o treinamento de pós-doutorado no Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) e no St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ele liderou estudos sobre o papel dos fatores de transcrição homeobox e MEF2 em processos de diferenciação e proliferação celular; e foi também durante esse período que ele desenvolveu um interesse em pesquisa cardiovascular. Sua carreira como cientista pesquisador independente começou em 1995, quando foi nomeado Professor Assistente de Medicina na Tufts. Desde então, o Dr. Andrés e seu grupo estudaram a remodelação vascular durante a aterosclerose e a reestenose pós-angioplastia e, mais recentemente, eles investigam o papel do envelope nuclear na regulação da transdução de sinal, expressão gênica e atividade do ciclo celular em doenças cardiovasculares e envelhecimento, com ênfase particular em laminas do tipo A e síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Após obter uma posição como Cientista Pesquisador Titular no Conselho Nacional de Pesquisa Espanhol (CSIC), o Dr. Andrés retornou à Espanha em 1999 para estabelecer seu grupo de pesquisa no Instituto de Biomedicina de Valência, onde trabalhou como Professor Titular. Desde 2006, seu grupo é membro da Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Ele se juntou ao Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) em setembro de 2009. Em 2010, ele recebeu o Prêmio Doutor Leon Dumont da Sociedade Belga de Cardiologia.

O Dr. Benchimol tem um longo histórico de realizações na área da função do p53. Ele usará sua experiência para desenvolver dados preliminares intrigantes e testar novas hipóteses sobre o papel do p53 na mediação da senescência prematura mostrada por células de pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). O primeiro objetivo é projetado para testar a hipótese de que a progerina causa estresse de replicação, que por sua vez provoca uma parada do crescimento da senescência, e que o p53 atua a jusante do estresse de replicação induzido pela progerina. Este objetivo é seguido por um objetivo mais mecanicista que é projetado para determinar como a progerina e o p53 colaboram para provocar uma resposta de senescência.

Julho de 2012: Para Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional do Câncer, NIH, Bethesda, MD; Emenda do Prêmio Especializado

O laboratório do Dr. Misteli busca identificar compostos líderes para o desenvolvimento de medicamentos HGPS por meio da triagem de grandes bibliotecas de moléculas químicas. O Prêmio Especial foi usado para comprar equipamentos de laboratório robótico necessários para esses estudos.

Tom Misteli é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão genética em células vivas. Ele é um pesquisador sênior e diretor associado do National Cancer Institute, NIH. O interesse de seu laboratório é descobrir princípios fundamentais da organização espacial do genoma e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele recebeu vários prêmios, incluindo a Medalha de Ouro da Charles University, o Flemming Award, o Gian-Tondury Prize, o NIH Director's Award e um NIH Merit Award. Ele atua como consultor para várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Célula. Ele é o Editor-Chefe da O Jornal de Biologia Celular e de Opinião atual em Biologia Celular.

As laminas do tipo A são proteínas estruturais importantes do núcleo em células de mamíferos. Elas são os principais componentes de uma malha filamentosa localizada na superfície interna do envelope nuclear e fornecem não apenas forma e estabilidade mecânica ao núcleo, mas também estão envolvidas em processos celulares essenciais, como replicação de DNA e expressão gênica. Além de sua localização na periferia nuclear, um conjunto adicional mais dinâmico de laminas do tipo A está presente no interior nuclear, o que é sugerido como importante para a proliferação e diferenciação celular adequadas. Nos últimos treze anos, mais de 300 mutações no gene que codifica as laminas do tipo A foram associadas a várias doenças humanas, incluindo a doença do envelhecimento prematuro Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Os mecanismos moleculares da doença ainda são mal compreendidos, dificultando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes. A mutação no gene da lamina do tipo A associado à HGPS resulta na produção de uma proteína lamina A mutante, denominada progerina. Em contraste com a lâmina A normal, a progerina é ancorada de forma estável à membrana nuclear, o que altera as propriedades mecânicas do núcleo. Nossa hipótese de trabalho propõe que a progerina ancorada à membrana também afeta severamente o conjunto dinâmico de lâminas dentro do interior nuclear e, portanto, a proliferação e diferenciação celular.

Um objetivo deste projeto é identificar os mecanismos responsáveis pela ancoragem da progerina à membrana nuclear e encontrar maneiras de inibir especificamente essa ancoragem da membrana com a perspectiva de resgatar o pool dinâmico de lâminas e, assim, reverter os fenótipos celulares associados ao HGPS. Descobertas anteriores mostram que esse pool dinâmico de lâminas em um complexo com outras proteínas regula a proliferação celular por meio da via da proteína do retinoblastoma (pRb). Em apoio à nossa hipótese, foi demonstrado recentemente que em células de pacientes com HGPS a via pRb está de fato prejudicada. No segundo objetivo do nosso projeto, propomos estudar os efeitos da progerina na regulação, dinâmica e atividades do pool móvel de lâminas nucleoplasmáticas A e suas proteínas associadas e seu impacto na sinalização pRb em detalhes moleculares. Espera-se que os resultados do nosso estudo esclareçam os mecanismos moleculares causadores de doenças por trás do HGPS e podem ajudar a identificar novos alvos de drogas e drogas para terapias mais eficientes e direcionadas.

O Dr. Dechat recebeu seu mestrado e doutorado em Bioquímica na Universidade de Viena, Áustria. Após um ano como pós-doutorado no Departamento de Pesquisa Neuromuscular da Universidade Médica de Viena, ele foi pós-doutorado no laboratório do Prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois, de 2004 a 2009, trabalhando na caracterização estrutural e funcional de laminas nucleares na saúde e na doença, com foco principal nos mecanismos que levam à Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria devido à expressão de progerina. Desde 2010, ele é professor assistente nos Laboratórios Max F. Perutz, Universidade Médica de Viena, estudando as propriedades estruturais e funcionais das laminas nucleoplasmáticas do tipo A e LAP2 durante o ciclo celular e em várias doenças associadas a mutações nas laminas A/C e LAP2.

Neste estudo, o laboratório do Dr. Eriksson planeja usar seu modelo recentemente desenvolvido para progeria com expressão da mutação mais comum do gene LMNA no osso. Eles mostraram anteriormente que a supressão da expressão da mutação progeria após o desenvolvimento da doença de pele progeria levou a uma reversão quase completa do fenótipo da doença (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). A progressão da doença progeria será monitorada no tecido ósseo em diferentes pontos de tempo após a inibição da mutação para analisar a possibilidade de reversão da doença. Seus resultados preliminares indicam melhora dos sintomas clínicos e prometem identificar um possível tratamento e cura para esta doença.

A Dra. Eriksson recebeu seu mestrado em biologia molecular na Universidade de Umeå, Suécia, em 1996, e seu doutorado em neurologia pelo Instituto Karolinska em 2001. Ela foi bolsista de pós-doutorado no Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, Institutos Nacionais de Saúde de 2001 a 2003, e foi líder de grupo de PI/pesquisa e professora assistente no Departamento de Biociências e Nutrição do Instituto Karolinska desde 2003. Ela também é professora associada em genética médica no Instituto Karolinska. Seus interesses de pesquisa incluem Progéria e mecanismos genéticos do envelhecimento.

Dezembro de 2011 (data de início 1 de março de 2012): Para Colin L. Stewart D. Phil, Instituto de Biologia Médica, Cingapura; “Definindo a base molecular para a deterioração do músculo liso vascular na Progéria

Crianças com Progeria morrem de doença cardiovascular, seja um ataque cardíaco ou derrame. Na última década, tornou-se aparente que um tecido-chave afetado pela Progeria são os vasos sanguíneos da criança. A Progeria parece enfraquecer a parede muscular dos vasos sanguíneos, de alguma forma causando a morte das células musculares lisas. Isso não só pode tornar os vasos mais frágeis, mas também estimula a formação de placas, levando ao bloqueio do vaso. Ambos os resultados resultam na falha dos vasos sanguíneos e, se isso for nos vasos cardíacos, isso resultará em um ataque cardíaco.

Colin Stewart e seu colega Oliver Dreesen planejam estudar como a forma defeituosa da proteína nuclear Lamin A (progerina) afeta especificamente o crescimento e a sobrevivência das células musculares lisas nos vasos sanguíneos. Usando a tecnologia de células-tronco, Colin e colegas conseguiram derivar células-tronco de células da pele estabelecidas de 2 crianças com Progeria. Essas células-tronco específicas do paciente foram então transformadas em células musculares lisas semelhantes às dos vasos sanguíneos. Curiosamente, essas células musculares lisas produziram alguns dos níveis mais altos de progerina, em comparação com outros tipos de células, sugerindo uma possível razão pela qual os vasos sanguíneos são severamente afetados na Progeria. As células musculares lisas com progerina mostraram evidências de danos ao DNA no núcleo da célula. Colin e Oliver usarão essas e outras células derivadas das células-tronco para entender que tipo de DNA está danificado e quais processos bioquímicos, necessários para a sobrevivência das células musculares lisas, são afetados pela progerina. Ao estudar diretamente células musculares lisas recriadas de crianças com Progéria, eles esperam identificar exatamente o que há de errado com as células para desenvolver novos procedimentos para testar novos medicamentos que podem eventualmente ajudar a tratar crianças afetadas.

Colin Stewart recebeu seu D. Phil pela Universidade de Oxford, onde estudou interações entre teratocarcinomas, os precursores das células ES, e embriões iniciais de camundongos. Após o trabalho de pós-doutorado com Rudolf Jaenisch em Hamburgo, ele foi um cientista da equipe do EMBL em Heidelberg. Lá, ele foi fundamental na descoberta do papel da citocina LIF na manutenção das células ES de camundongos. Ele também iniciou seu interesse nas lâminas nucleares e na arquitetura nuclear no desenvolvimento. Ele continuou seus estudos sobre as lâminas, células-tronco e impressão genômica após a realocação para o Instituto Roche de Biologia Molecular em Nova Jersey. Em 1996, ele se mudou para o programa de pesquisa ABL em Frederick, Maryland e em 1999 foi nomeado Chefe do Laboratório de Câncer e Biologia do Desenvolvimento no Instituto Nacional do Câncer. Na última década, seus interesses se concentraram na arquitetura funcional do núcleo da célula em células-tronco, regeneração, envelhecimento e doença, particularmente no que diz respeito a como as funções nucleares são integradas com a dinâmica do citoesqueleto no desenvolvimento e na doença. Desde junho de 2007, ele é pesquisador principal sênior e diretor assistente do Instituto de Biologia Médica da Biópolis de Cingapura.

Oliver Dreesen é atualmente um pesquisador sênior no Instituto de Biologia Médica em Cingapura. Após concluir sua graduação em Berna, Suíça, Oliver ocupou cargos de pesquisa no Instituto Pasteur em Paris e na Universidade da Califórnia, San Diego. Ele recebeu seu PhD da Universidade Rockefeller em Nova York, onde estudou a estrutura e a função das extremidades dos cromossomos (telômeros) durante a variação antigênica em tripanossomas africanos. Seus atuais interesses de pesquisa se concentram no papel dos telômeros em doenças humanas, envelhecimento e reprogramação celular.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é uma doença rara e debilitante causada por mutação na proteína lamina A. Estudos anteriores identificaram as mutações na lamina A que causam a doença e avaliaram sua função aberrante em células humanas e em modelos de camundongos de HGPS. Essas informações, juntamente com estudos de expressão em todo o genoma comparando células HGPS com aquelas de indivíduos não afetados, avançaram dramaticamente nossa compreensão desta doença. Uma área que foi negligenciada na pesquisa de HGPS é uma análise completa das alterações metabólicas que ocorrem em células HGPS em relação a controles saudáveis. Anormalidades metabólicas acompanham muitas doenças humanas (por exemplo, aterosclerose, diabetes e câncer), e a avaliação clínica de HGPS sugere anormalidades crônicas em vias metabólicas básicas.

Os metabólitos celulares representam os bioquímicos que — juntamente com proteínas e ácidos nucleicos — compõem todo o repertório de moléculas dentro de uma célula. Como tal, as mudanças metabólicas são indiscutivelmente tão importantes quanto as mudanças na expressão genética na patogênese da doença. De fato, o crescente campo da “metabolômica” já produziu muitas descobertas importantes que ligam metabólitos únicos para doenças humanas específicas, incluindo leucemia e câncer de próstata metastático. Portanto, a identificação dos metabólitos e vias metabólicas que são alterados no HGPS deve fornecer insights sobre a patogênese da doença e pode revelar estratégias terapêuticas inteiramente novas. Isso é especialmente pertinente ao HGPS, pois vários estudos baseados em células e in vivo demonstraram que mutações da lâmina A não causam danos irreversíveis e que os fenótipos celulares do HGPS, se tratados adequadamente, podem realmente ser eliminados.

Após concluir uma triagem abrangente e comparativa dos metabólitos presentes em células derivadas de doadores saudáveis e pacientes com HGPS, ensaios bioquímicos e baseados em células de acompanhamento estabelecerão se os principais metabólitos identificados na triagem podem induzir fenótipos de HGPS em células saudáveis ou reverter fenótipos de HGPS em células doentes. Consequentemente, este estudo não apenas revelará como as mutações da lâmina A associadas a HGPS afetam as vias metabólicas globais em células humanas, mas também começará a avaliar se o direcionamento dessas vias representa uma abordagem eficaz para intervenção terapêutica.

O laboratório Taatjes combina expertise em bioquímica, proteômica e microscopia crioeletrônica para estudar os mecanismos fundamentais que regulam a expressão genética humana. O laboratório também implementa abordagens de metabolômica e de genoma completo para ajudar a vincular descobertas mecanicistas com consequências fisiológicas. Estudos de metabolômica no laboratório Taatjes, em conjunto com estudos mecanicistas com uma isoforma p53 que causa envelhecimento acelerado, servem como base para este estudo HGPS.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é causada por mutações no gene que codifica as laminas A e C. Crianças com HGPS desenvolvem perda de cabelo, defeitos ósseos, perda de tecido adiposo e outros sinais de envelhecimento acelerado antes de sucumbir a derrame ou infartos do miocárdio no início da adolescência. Estudos post-mortem revelam uma perda dramática de células musculares lisas vasculares nos vasos sanguíneos maiores de pacientes com HGPS. As células musculares lisas vasculares são críticas para a função normal dos vasos sanguíneos, e a perda de células musculares lisas vasculares pode constituir a força motriz por trás da doença cardiovascular letal na HGPS.

Demonstramos anteriormente que as células da pele de pacientes com HGPS são mais sensíveis ao estresse mecânico, resultando em aumento da morte celular quando submetidas a alongamento repetitivo. Neste projeto, testaremos se uma sensibilidade aumentada ao estresse mecânico também é responsável pela perda progressiva de células musculares lisas vasculares em HGPS, pois os grandes vasos sanguíneos são expostos à tensão vascular repetitiva a cada batimento cardíaco. Combinado com a reposição prejudicada das células danificadas, o aumento da sensibilidade mecânica pode levar à perda progressiva de células musculares lisas vasculares e ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares em HGPS.

Para estudar o efeito do estresse mecânico nas células musculares lisas vasculares in vivo, usaremos procedimentos cirúrgicos para aumentar localmente a pressão arterial ou criar lesões vasculares em grandes vasos sanguíneos e, então, comparar o efeito na sobrevivência e regeneração das células musculares lisas vasculares em um modelo murino de HGPS e em controles saudáveis. Insights obtidos desses estudos produzirão novas informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à doença cardiovascular em HGPS e podem oferecer novas pistas para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas.

O Dr. Lammerding é professor assistente na Universidade Cornell no Departamento de Engenharia Biomédica e no Instituto Weill de Biologia Celular e Molecular. Antes de se mudar para a Universidade Cornell em 2011, o Dr. Lammerding trabalhou como professor assistente no Departamento de Medicina da Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital e atuou como palestrante no Instituto de Tecnologia de Massachusetts. O laboratório Lammerding está estudando a biomecânica subcelular e a resposta de sinalização celular à estimulação mecânica, com foco particular em como mutações em proteínas do envelope nuclear, como as laminas, podem tornar as células mais sensíveis ao estresse mecânico e afetar sua sinalização de mecanotransdução. Os insights obtidos com este trabalho podem levar a uma melhor compreensão do mecanismo molecular subjacente a várias laminopatias, um grupo diverso de doenças, incluindo a síndrome de progeria de Hutchison-Gilford, a distrofia muscular de Emery-Dreifuss e a lipodistrofia parcial familiar.

As lâminas nucleares do tipo A e B são proteínas localizadas dentro do núcleo da célula. Essas proteínas formam redes estruturais separadas, mas interativas, dentro do núcleo. As lâminas são essenciais para determinar o tamanho, a forma e as propriedades mecânicas do núcleo; e fornecem um arcabouço intranuclear para organizar os cromossomos. Descobrimos que quando uma rede de lâminas é alterada por uma mutação que leva a um mau funcionamento, a outra também é alterada. Embora as formas típicas e atípicas da Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria sejam causadas por diferentes mutações no gene da lâmina nuclear A, descobrimos que as redes de lâminas do tipo B nas células dos pacientes com progeria também são alteradas de forma anormal. As lâminas do tipo B são expressas em todas as células somáticas desde a fertilização em diante, e são conhecidas por serem importantes na regulação de muitas funções nucleares, incluindo replicação de DNA e transcrição genética. No entanto, pouca atenção tem sido dada às isoformas da lâmina B e seus papéis na progeria. Nesta proposta, nosso objetivo é determinar os efeitos da expressão de progerina, a forma mutante mais frequentemente encontrada da lâmina A, e outras mutações atípicas da lâmina A da progeria na expressão, estrutura e função das lâminas do tipo B. Nossos estudos preliminares sugerem que mudanças nas redes de lâminas do tipo B são mediadores importantes da patologia celular em HGPS, por causa de suas interações com lâminas do tipo A. Examinaremos mudanças nas lâminas do tipo B em células de pacientes com progeria e suas relações com defeitos de crescimento celular e senescência prematura. Também investigaremos os efeitos da inibição da farnesiltransferase na expressão, modificação e estabilidade das lâminas do tipo B. Isso é importante, pois as lâminas do tipo B são normalmente farnesiladas de forma estável. Esses estudos propostos são particularmente oportunos, dados os ensaios clínicos em andamento envolvendo pacientes com progeria utilizando medicamentos que inibem a farnesilação de proteínas. Nossos estudos prometem fornecer novos insights sobre os mecanismos moleculares responsáveis pelo envelhecimento prematuro das células em pacientes com esta doença devastadora. Os resultados de nossas investigações devem revelar insights sobre alvos potenciais adicionais a serem considerados no desenvolvimento de novas terapias para pacientes com HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, é o Professor Stephen Walter Ranson e Presidente do Departamento de Biologia Celular e Molecular da Faculdade de Medicina Feinberg da Universidade Northwestern em Chicago. O Dr. Goldman recebeu seu PhD em biologia pela Universidade de Princeton e realizou pesquisas de pós-doutorado na Universidade de Londres e no Instituto de Virologia MRC em Glasgow. Ele atuou no corpo docente da Case Western Reserve University, Universidade Carnegie-Mellon e foi Cientista Visitante no Laboratório Cold Spring Harbor antes de ingressar na Northwestern. Ele é amplamente reconhecido como uma autoridade na estrutura e função dos sistemas de filamentos intermediários nucleoesqueléticos e citoesqueléticos. No início dos anos 1980, ele ficou fascinado com a descoberta de que as laminas eram a forma nuclear dos filamentos intermediários. Desde então, seu laboratório de pesquisa mostrou que as laminas nucleares são determinantes do tamanho e formato do núcleo e que são fatores criticamente importantes na desmontagem e remontagem do núcleo durante a divisão celular. Seu grupo de pesquisa demonstrou ainda que as laminas se reúnem em um arcabouço molecular dentro do núcleo da célula, necessário para replicação de DNA, transcrição e organização da cromatina. Nos últimos anos, seu interesse nas laminas se concentrou no impacto das mutações da lamina A que dão origem à doença de envelhecimento prematuro Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria e outras formas atípicas de progeria. Isso levou sua pesquisa a determinar os papéis das laminas na organização dos cromossomos, na regulação das modificações epigenéticas da cromatina e na proliferação e senescência celular.

O Dr. Goldman é um membro da American Association for the Advancement of Science (AAAS) e recebeu o prêmio Ellison Medical Foundation Senior Scholar e o NIH MERIT Awards. Ele é um escritor prolífico, editou vários volumes para a Cold Spring Harbor Laboratory Press e atua como editor associado do FASEB Journal e Molecular Biology of the Cell. Ele foi eleito para vários cargos em sociedades científicas, incluindo o Conselho de Administração da AAAS, o Conselho e Presidente da American Society for Cell Biology, e foi Presidente da American Association of Anatomy, Cell Biology e Neuroscience Chairs. Ele atuou em vários comitês de revisão para a American Cancer Society e o NIH, é Diretor do Whitman Center of the Marine Biological Laboratory e é frequentemente convidado para organizar e falar em reuniões internacionais aqui e no exterior.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é causada por uma mutação no gene da lâmina A, que resulta na produção e acumulação da proteína mutante da doença denominada progerina. Como essa proteína se acumula, determinar como ela é degradada é importante do ponto de vista terapêutico. O foco deste trabalho é determinar as vias de depuração celular responsáveis pela degradação da proteína progerina. Usando essas informações, esperamos ser capazes de manipular essas vias para facilitar a depuração da progerina, com o objetivo de aprimorar as terapias atuais ou futuras para HGPS.

O Dr. Graziotto é um bolsista de pós-doutorado no Departamento de Neurologia do Massachusetts General Hospital. Ele está atualmente trabalhando no laboratório do Dr. Dimitri Krainc. Um foco importante do laboratório é o estudo de distúrbios neurodegenerativos nos quais proteínas mutantes se acumulam e formam agregados. O laboratório estuda os mecanismos de depuração dessas proteínas para identificar modificadores dessas vias que podem levar a alvos futuros para tratamento.

“Progeria” descreve uma série de distúrbios que exibem diferentes aspectos do envelhecimento prematuro ou progeria segmentar. Estes incluem HGPS e MAD, ambos com mutações LMNA, e os distúrbios de reparo de DNA síndromes de Cockayne e Werner. Além disso, há uma série de casos de progeria “atípica” com características sobrepostas, mas distintas. A PRF coletou linhas celulares e/ou DNA em 12 desses casos de progeria atípica, representando a maior coorte já reunida. Os DNAs foram examinados para mutações do exon LMNA e nenhuma foi encontrada, e eles estão atualmente sendo testados para mutações ZMPSTE no laboratório do Dr. Glover. Além disso, eles têm fenótipos distintos das síndromes clássicas de Werner e Cockayne. Portanto, esses indivíduos têm mutações em genes únicos da progeria. Como a maioria desses casos é esporádica, esta tem sido uma tarefa assustadora. No entanto, durante os últimos anos, um enorme progresso técnico foi alcançado na área de sequenciamento de DNA. O sequenciamento do exão do genoma completo, ou “sequenciamento do exoma”, tem sido usado com sucesso para identificar genes mutantes para uma série de características monogénicas, incluindo a síndrome de Miller, a síndrome de Kabuki, o retardo mental não específico, a síndrome de Perrault e muitas outras, com vários outros estudos em curso, incluindo muitos estudos de de novo mutações. Esta é uma ferramenta poderosa para identificação de genes e prevê-se que nos próximos anos, entenderemos a causa genética da maioria dos traços monogênicos.

Em vista desses avanços tecnológicos e da disponibilidade de pacientes semelhantes, o Dr. Glover levanta a hipótese de que as mutações responsáveis pela progeria atípica podem ser identificadas pelo sequenciamento completo do exoma dessas amostras de pacientes. A identificação dessas mutações é essencial para entender a etiologia da doença, desenvolver tratamentos eficazes e desenvolver conhecimento de vias moleculares e celulares que se cruzam e interagem nas progerias e no envelhecimento normal. No entanto, isso é desafiador, dado que essas são aparentemente todas mutações de novo e os fenótipos são heterogêneos. O resultado imediato deste estudo será a descoberta de 7 a 15 novas mutações provavelmente deletérias para cada família que são compartilhadas por membros afetados da família e podem ser exclusivas da família. A análise conjunta desses genes em 6 a 12 famílias pode muito bem revelar instâncias de alelos deletérios distintos do mesmo gene, ou defeitos diferentes na mesma via funcional, aparecendo em várias famílias, fornecendo assim o primeiro vislumbre de novos genes/vias candidatos para a progeria. Se bem-sucedidos, o impacto das descobertas pode ser grande e diretamente relevante não apenas para o paciente afetado e, devido às características sobrepostas, para outras formas de progeria, incluindo HGPS, bem como para o envelhecimento normal.

O Dr. Glover é professor do Departamento de Genética Humana e Pediatria da Universidade de Michigan. Ele é autor de mais de 120 publicações de pesquisa e capítulos de livros. O Dr. Glover está ativamente envolvido na pesquisa sobre Progeria há mais de uma década e é membro do Comitê de Pesquisa Médica da PRF desde sua criação em 2004. Seu laboratório esteve envolvido nos esforços de pesquisa que identificaram pela primeira vez as mutações do gene LMNA em HGPS e na demonstração de que os inibidores de farnisilação podem reverter anormalidades nucleares de células HGPS, abrindo as portas para ensaios clínicos. Um grande interesse de seu laboratório são os mecanismos e consequências da instabilidade do genoma em doenças genéticas humanas. Os esforços atuais visam entender os mecanismos moleculares envolvidos na produção de mutações de variantes do número de cópias (CNV) no genoma humano. Essas são uma forma comum, mas apenas recentemente reconhecida, de mutação importante na variação humana normal e em inúmeras doenças genéticas. No entanto, ao contrário de outras formas de mutação, não é totalmente compreendido como elas são formadas e os fatores de risco genéticos e ambientais envolvidos.

O objetivo deste projeto é definir a base molecular da anormalidade de replicação e instabilidade do genoma em células da síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). A HGPS é uma doença dominante de envelhecimento prematuro e os pacientes da doença têm uma expectativa de vida média de apenas 13 anos. A doença é causada por uma mutação pontual em 1822 ou 1824 no exon 11 do gene lamin A, que resulta na produção esporádica de uma proteína mutante lamin A com 50 aminoácidos truncados internamente, chamada progerina. A lamin A é um componente interno importante do envelope nuclear e do esqueleto das células e a presença de progerina leva à morfologia nuclear anormal e instabilidade do genoma em células HGPS. Curiosamente, estudos recentes mostraram que a progerina também é produzida em indivíduos com envelhecimento normal e seu nível parece aumentar com a idade em uma média de 3% por ano nas artérias coronárias. Esse aumento está de acordo com muitos aspectos da patologia cardiovascular em pacientes HGPS e geriátricos, implicando um papel potencialmente importante da progerina no envelhecimento e em doenças relacionadas ao envelhecimento, como câncer e doenças cardiovasculares.

Embora a causa genética do HGPS seja conhecida, os mecanismos moleculares pelos quais a ação da progerina leva a fenótipos associados ao envelhecimento prematuro permanecem longe de serem claros. Nós e outros demonstramos recentemente que o HGPS tem um fenótipo de instabilidade do genoma causado pelo acúmulo celular de quebras de fita dupla de DNA (DSBs). O acúmulo de DSB também é uma causa comum de envelhecimento sistêmico. Também descobrimos que Xeroderma pigmentoso O grupo A (XPA) desloca-se incorretamente para os locais DSB em células HGPS, levando à inibição do reparo DSB. A depleção de XPA em células HGPS restaura parcialmente o reparo DSB. Com base nessas descobertas, levantamos a hipótese de que o acúmulo de danos ao DNA em HGPS é provavelmente devido a atividades aberrantes em forquilhas de replicação que geram DSBs irreparáveis, levando à parada precoce da replicação ou senescência replicativa. Dado o fato de que as células HPGS são caracterizadas por parada precoce da replicação e senescência replicativa prematura, revelar os mecanismos subjacentes às atividades defeituosas em forquilhas de replicação pode ser a chave para entender as causas dos fenótipos HGPS. O entendimento pode levar a novas estratégias para o tratamento da doença, intervindo nas vias moleculares causadoras da doença. Por outro lado, é bem conhecido que os pacientes HGPS parecem estar livres de câncer. Embora o mecanismo permaneça desconhecido, ele pode ser atribuído à senescência replicativa prematura de HPGS. Neste projeto de pesquisa, determinaremos a base molecular do acúmulo de DSB em HGPS com foco em entender como o dano ao DNA é produzido em forquilhas de replicação. Em seguida, determinaremos se a progerina interage com fatores de replicação do DNA e como a interação causa as anormalidades de replicação.

O Dr. Zou é professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular do Quillen College of Medicine na East Tennessee State University. Ele recebeu seu PhD em Biofísica em 1991 pela Clark University. A pesquisa do Dr. Zou tem se concentrado principalmente em entender a instabilidade do genoma no câncer e vias relacionadas, incluindo reparo de DNA e pontos de verificação de danos ao DNA. Ele recentemente se interessou pela instabilidade do genoma e respostas a danos ao DNA na progeria causadas pela maturação defeituosa da pré-lâmina A, particularmente a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, e seu grupo fez descobertas interessantes sobre os mecanismos moleculares da instabilidade do genoma em HGPS.

O trabalho do Dr. Cao investigará o efeito do Everolimus em células HGPS, sozinho ou em combinação com Lanafarnib. Este estudo permitirá a avaliação tanto do potencial terapêutico quanto da base mecanística para tal abordagem terapêutica combinatória.

O Dr. Cao é um Professor Assistente no Departamento de Biologia Celular e Genética Molecular da Universidade de Maryland. O laboratório do Dr. Cao está interessado em estudar mecanismos celulares na progeria e no envelhecimento normal.

Os interesses de pesquisa do Dr. Makarov estão no campo do splicing de RNA mensageiro precursor (pré-mRNA). O splicing de pré-mRNA é um processo celular no qual sequências não codificadoras (íntrons) são removidas e sequências codificadoras (exons) são unidas para gerar mRNA para produção de proteína. O splicing de pré-mRNA é um pouco semelhante à edição de filme: se não for feito corretamente, duas cenas não correspondentes podem ser costuradas em um episódio, o que não faria sentido. No splicing, se os limites exon-íntron (sítios de splicing) não forem identificados corretamente, o mRNA errado será produzido. A partir disso, uma proteína defeituosa será sintetizada e isso pode causar doenças. Para estender a analogia, um cenário de filme é dramaticamente alterado pela seleção de cenas; da mesma forma, em uma célula viva, o pré-mRNA pode ser processado de diferentes maneiras por meio do uso alternativo de diferentes sítios de splicing. Esse fenômeno é chamado de splicing alternativo e permite a produção de várias proteínas a partir de um único gene. O Dr. Makarov está atualmente focado no estudo do splicing alternativo associado a doenças. O principal projeto em andamento é o estudo do splicing pré-mRNA relacionado ao envelhecimento do gene LMNA humano, que codifica as proteínas lamin A e C e, especialmente, seu splicing aberrante que causa o envelhecimento prematuro de pacientes com Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford. O objetivo é identificar as proteínas que modulam os resultados específicos do splicing que, por sua vez, provavelmente afetam a velocidade do processo de envelhecimento. A esse respeito, o direcionamento farmacêutico das proteínas identificadas na pesquisa proposta — inibição de sua função por pequenas moléculas interativas — pode levar à descoberta de novos medicamentos capazes de retardar o processo de envelhecimento. Os outros projetos em andamento são: (i) O estudo do splicing alternativo associado ao SCLC (câncer de pulmão de pequenas células) do pré-mRNA de actinina-4; (ii) A regulação do splicing alternativo hTERT como uma modalidade terapêutica potencial para o câncer.

O Dr. Makarov nasceu e cresceu em Leningrado, URSS, onde também se formou na Universidade Politécnica de Leningrado, Departamento de Biofísica, em 1980. Ele obteve seu Ph.D. em Biologia Molecular no Instituto de Física Nuclear de Leningrado, Departamento de Biofísica Molecular e de Radiação, URSS em 1986 para o estudo de mecanismos moleculares de biossíntese de proteínas. Quando a Cortina de Ferro foi levantada, ele teve a oportunidade de ir para o exterior e trabalhou nos Estados Unidos por três anos de 1990 a 1993 (Universidade de Washington, St. Louis e UC Davis), onde continuou o estudo do processamento de RNA em bactérias. Em 1993, ele se mudou para a Europa e começou a trabalhar na Ecole Normale Supérieure, Paris, França, onde estudou a eficiência da iniciação da tradução. Nesse ponto, ele começou a pensar em aplicar sua experiência experimental do estudo da tradução procariótica a áreas mais complicadas e de rápido desenvolvimento da expressão gênica eucariótica. Assim, desde 1994, ele perseguiu seus interesses de pesquisa no campo de splicing de pré-mRNA. Em 1997, o Dr. Makarov teve uma rara oportunidade de se juntar a um dos maiores laboratórios no campo de processamento de RNA, o laboratório de Reinhard Lührmann na Alemanha, onde um trabalho pioneiro estava sendo feito no isolamento de pequenas partículas de ribonucleoproteína nuclear. Seu trabalho continuou no laboratório de Lührmann até 2005, e a ênfase de sua pesquisa estava na purificação e caracterização dos spliceossomos. Em 2007, o Dr. Makarov foi nomeado palestrante na Divisão de Biociências da Brunel University, West London, onde sua pesquisa atual é focada em torno do splicing alternativo associado a doenças.

O Dr. Lieb é professor associado do Departamento de Biologia e do Carolina Center for Genome Sciences. Os projetos em seu laboratório são unidos pelo objetivo científico de entender as relações entre o empacotamento do DNA, o direcionamento do fator de transcrição e a expressão genética. Eles usam três sistemas biológicos: S. cerevisiae (fermento de padeiro) para abordar mecanismos moleculares básicos; C. elegans para testar a importância desses mecanismos em um organismo multicelular simples; e (3) linhas celulares e amostras clínicas para interrogar diretamente a função da cromatina no desenvolvimento humano e na doença. Os experimentos serão realizados pelo bolsista de pós-doutorado Dr. Kohta Ikegami, que foi treinado como aluno de pós-graduação na Universidade de Tóquio.

O Dr. Misteli e sua equipe estão desenvolvendo novas estratégias terapêuticas para a Progeria. O trabalho de seu grupo se concentra em interferir na produção da proteína progerina usando ferramentas moleculares altamente específicas e encontrar novas moléculas pequenas para neutralizar os efeitos prejudiciais da progerina nas células dos pacientes. Esses esforços levarão a uma compreensão biológica celular detalhada das células da Progeria e nos aproximarão de uma terapia molecular para a Progeria.

O Dr. Misteli é um pesquisador sênior no National Cancer Institute, onde ele lidera o Cell Biology of Genomes Group e a NCI Cellular Screening Initiative. Ele é um membro do NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. O Dr. Misteli foi pioneiro na tecnologia para analisar a função dos genes em células vivas e seu trabalho forneceu insights fundamentais sobre a função do genoma. O Dr. Misteli recebeu vários prêmios nacionais e internacionais por seu trabalho e atua em várias funções consultivas e editoriais.

As células iPS, ou células-tronco pluripotentes induzidas, são células que começaram como um tipo de célula madura facilmente obtida e cultivada em laboratório, e são tratadas com “sinais” bioquímicos que sinalizam a maquinaria genética das células para transformá-las em células-tronco imaturas. Essas células-tronco recebem então “sinais” bioquímicos adicionais para amadurecer novamente, mas não em seu tipo de célula original. Por exemplo, uma célula da pele (madura) pode ser primeiro transformada em uma célula-tronco (imatura) e depois transformada em uma célula vascular (madura). Essa tecnologia de ponta é extremamente importante para a pesquisa da Progéria, onde não podemos obter células vivas de vasos sanguíneos, coração e ossos humanos de crianças com Progéria para estudo. A capacidade de pegar uma célula da pele da Progéria, cultivada facilmente no PRF Cell and Tissue Bank, e criar uma célula de vaso sanguíneo da Progéria, nos permitirá estudar doenças cardíacas na Progéria de maneiras totalmente novas.

Essas células serão valiosas para fins de armazenamento e distribuição a membros da comunidade de pesquisa de Progeria para estudos básicos e desenvolvimento de medicamentos. O Dr. Stanford desenvolverá múltiplas células iPS de Progeria para modelar células-tronco de doença vascular de Progeria (VSMC), que são seriamente esgotadas em Progeria.

O Dr. Stanford é um Canada Research Chair em Bioengenharia de Células-Tronco e Genômica Funcional, e Professor Associado e Diretor Associado do Instituto de Biomateriais e Engenharia Biomédica da Universidade de Toronto. Ele também é o codiretor científico do Ontario Human iPS Cell Facility. Seu laboratório é focado em pesquisa básica e aplicada em biologia de células-tronco, engenharia de tecidos e modelagem de doenças humanas usando mutagênese de camundongos e células iPS específicas do paciente.

O laboratório do Dr. Tolar demonstrou que a terapia celular alogênica com células-tronco mesenquimais pode prolongar a sobrevivência no modelo de camundongo Progeria, sugerindo que a terapia celular pode ser benéfica para crianças com Progeria. No entanto, as crianças têm reparo anormal de DNA e, como tal, espera-se que experimentem toxicidades significativas com a quimiorradioterapia necessária para o enxerto de células de doadores não relacionados. Portanto, o Dr. Tolar limitará essa toxicidade desenvolvendo células geneticamente corrigidas das próprias crianças com Progeria, combinando o novo conceito de células iPS de pacientes com Progeria com a tecnologia emergente para correção genética mediada por nucleases de dedo de zinco. Dessa maneira, ele pretende estabelecer uma plataforma para tradução clínica de terapia genética de células-tronco mais segura com tipos de células progenitoras de células iPS como um tratamento definitivo para crianças com Progeria.

O Dr. Tolar é um professor assistente e médico assistente na University of Minnesota nas Divisões de Hematologia-Oncologia Pediátrica e Transplante de Sangue e Medula Pediátrica. A pesquisa do Dr. Tolar se concentra no uso de células-tronco derivadas da medula óssea e terapia genética para correção de doenças genéticas e melhoria do resultado do transplante de sangue e medula.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) surge de uma associação anormal de uma forma mutante de uma proteína estrutural da lâmina nuclear, progerina, com a membrana nuclear. No entanto, a natureza dessa associação aumentada não foi determinada. Neste projeto, a Dra. Dahl e seus colaboradores quantificarão as diferenças na associação de membrana da lâmina A normal e da progerina usando proteínas purificadas e membranas purificadas. Com este sistema, eles podem quantificar precisamente a força da interação proteína-membrana, determinar mudanças físicas que a membrana sofre em contato com a proteína e examinar a orientação da proteína na interface. Além disso, este sistema purificado permitirá que eles manipulem diferentes variáveis, como composição da membrana e carga da solução. Algumas das hipóteses a serem examinadas são o papel da cauda lipídica e do cluster de carga retido na progerina versus a lâmina A nativa e os efeitos na interação da membrana.

A Prof. Kris Noel Dahl é professora assistente nos Departamentos de Engenharia Química e Engenharia Biomédica da Carnegie Mellon University. Ela obteve seu PhD em Engenharia Química na University of Pennsylvania e fez uma bolsa de pós-doutorado no Departamento de Biologia Celular da Johns Hopkins Medical School. O grupo da Dra. Dahl se concentra nas propriedades mecânicas do núcleo, do nível molecular ao multicelular. A HGPS é um dos vários tipos de doenças em que mutações e reorganizações moleculares levam a propriedades mecânicas nucleares únicas.

Como um componente principal da lâmina nuclear, a lâmina A contribui com plasticidade estrutural para a membrana do envelope nuclear, fornece locais de fixação para a cromatina e organiza complexos de poros nucleares na membrana. Dado esse arranjo, estamos explorando como defeitos na lâmina nuclear observados na Síndrome de Hutchinson-Guilford Progeria (HGPS) afetam a estrutura e a função do complexo de poros nucleares. Esses estudos são projetados para fornecer insights sobre como as mudanças na arquitetura nuclear contribuem para mudanças na expressão gênica na HGPS por meio de mecanismos baseados em transporte.

O Dr. Paschal é Professor Associado de Bioquímica e Genética Molecular na Escola de Medicina da Universidade da Virgínia, onde é membro do Center for Cell Signaling e do UVA Cancer Center. O Dr. Paschal tem um interesse de longa data nas vias responsáveis pelo transporte intracelular.

“Disfunção endotelial e a patobiologia da aterosclerose acelerada na síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria”

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) afeta vários sistemas de órgãos de várias maneiras, mas talvez suas manifestações mais sérias sejam no sistema cardiovascular, onde resulta em uma forma anormalmente grave e acelerada de aterosclerose, levando a ataques cardíacos fatais ou derrames em idade precoce. O coração e os vasos sanguíneos são revestidos por uma membrana transparente, de espessura de célula única, consistindo de células endoteliais vasculares (ECs), que normalmente formam o recipiente da Natureza para o sangue; alterações patológicas neste revestimento vital, coletivamente denominadas "disfunção endotelial", são agora reconhecidas como críticas para o desenvolvimento de doenças vasculares, como a aterosclerose. O objetivo dos nossos estudos propostos é determinar como a proteína mutante progerina, que se acumula nos núcleos das células em HGPS, influencia a estrutura e a função das ECs, potencialmente levando à disfunção endotelial. Para explorar esta questão, criamos um em vitro sistema modelo, no qual a proteína mutante progerina é expressa em ECs humanas cultivadas, e começaram a explorar as consequências patológicas, utilizando uma combinação de análises genômicas de alto rendimento e estudos de estrutura-função molecular. Nossos dados preliminares indicam que o acúmulo de progerina em ECs humanas leva a mudanças marcantes em sua estrutura nuclear e, mais importante, a várias manifestações moleculares de disfunção endotelial. Estas últimas incluem a expressão de moléculas de adesão de leucócitos e mediadores solúveis que demonstraram estar associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Nossos estudos prometem fornecer insights mecanicistas sobre as patologias vasculares de HGPS e, esperançosamente, levarão a novas estratégias para seu tratamento eficaz.

O Dr. Gimbrone é professor de patologia na Harvard Medical School (HMS) e presidente de patologia no Brigham and Women's Hospital (BWH). Ele também é diretor do BWH Center for Excellence in Vascular Biology. Ele é um membro eleito da National Academy of Sciences (EUA), do Institute of Medicine e da American Academy of Arts and Sciences. Seu laboratório é dedicado ao estudo do endotélio vascular e seu papel em doenças cardiovasculares, como a aterosclerose. O Dr. Garcia-Cardena é professor assistente de patologia, HMS, e diretor do Systems Biology Laboratory no Center for Excellence in Vascular Biology. O Dr. Yap é um pós-doutorado no laboratório do Dr. Gimbrone.

A matriz extracelular (ECM) é composta de moléculas que circundam as células e agem como suporte estrutural e um meio para uma célula se comunicar com suas vizinhas. Durante o desenvolvimento da aterosclerose, essas moléculas mudam e impulsionam o desenvolvimento da placa, um processo que leva décadas na maioria dos humanos. Na Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria (HGPS), esse processo é drasticamente acelerado e as mudanças específicas na ECM não são totalmente compreendidas. Portanto, propomos estudar o efeito que o gene HGPS tem sobre as mudanças em um grupo de moléculas da ECM, chamadas proteoglicanos, que são conhecidas por desempenhar um papel significativo no desenvolvimento da placa aterosclerótica. Para fazer isso, estudaremos um modelo de camundongo de HGPS desenvolvido no laboratório do Dr. Francis Collins no NIH, que desenvolve doença vascular. Nossas investigações anteriores usando este camundongo mostraram acúmulo de uma ECM rica em proteoglicanos em regiões doentes das principais artérias. Além de estudar proteoglicanos nos vasos desses camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura, também pegaremos células dos vasos para crescer em placas de Petri, o que nos permitirá examinar mais de perto o efeito específico do gene HGPS na ECM de células musculares lisas vasculares. Ingrid Harten, uma estudante de doutorado no Departamento de Patologia da Universidade de Washington, trabalhará com o Dr. Wight neste projeto. Esses estudos ajudarão a identificar possíveis maneiras pelas quais a forma mutante de Lamin A encontrada em HGPS pode regular a expressão de proteoglicanos de maneiras que levam ao desenvolvimento de aterosclerose acelerada em crianças com HGPS.

O Dr. Wight é um membro de pesquisa no Benaroya Research Institute na Virginia Mason e um professor afiliado de patologia na University of Washington, onde foi professor de 1988 a 2000. Ele recebeu seu PhD da University of New Hampshire em 1972. Ele é um antigo premiado de uma American Heart Established Investigatorship, atuou em seções de estudo do NIH e da AHA e atualmente está no conselho editorial de quatro periódicos científicos. O programa de pesquisa do Dr. Wight se concentra na biologia celular e patologia do tecido conjuntivo. Interesses específicos incluem interações célula-matriz extracelular com ênfase no papel dos proteoglicanos e moléculas associadas na regulação do comportamento celular, particularmente em relação à doença cardiovascular.

HGPS é causada por uma mutação no gene que codifica a lâmina A. Normalmente, a lâmina A sofre uma série transitória de modificações bioquímicas em seu C-terminal, incluindo a adição de um lipídio (farnesil) e um grupo carboxil metil. Por fim, a cauda C-terminal modificada é clivada para gerar a forma final da lâmina A. A mutação que causa HGPS impede a clivagem da cauda, resultando em uma forma permanentemente farnesilada e metilada da lâmina A chamada progerina. Vários estudos sugerem que bloquear a adição do lipídio farnesil à lâmina A por um medicamento (inibidor da farnesil transferase; FTI) pode fornecer uma estratégia terapêutica para a progeria. Nesta proposta, investigaremos a possibilidade de que a retenção permanente do grupo carboxil metil também possa contribuir para os efeitos celulares tóxicos da progerina. Se for assim, medicamentos que inibem a carboxil metilação também podem ser considerados como uma opção terapêutica potencial para a progeria. Também investigaremos a possibilidade de que a progerina possa imitar a lâmina B, um parente permanentemente farnesilado da lâmina A, competindo assim por parceiros de ligação da lâmina B na membrana nuclear.

A Dra. Barrowman é uma pesquisadora de pós-doutorado no Departamento de Biologia Celular da Johns Hopkins School of Medicine, trabalhando no laboratório do Dr. Michaelis. A Dra. Michaelis é professora no Departamento de Biologia Celular da Johns Hopkins School of Medicine com interesse de longo prazo na maquinaria celular que modifica proteínas farnesiladas. Seu laboratório fez contribuições importantes na documentação dos benefícios potenciais do uso de inibidores de farnesil transferase (FTI's) para inibir os efeitos celulares tóxicos da progerina.

O Dr. Zhou é professor associado do Departamento de Bioquímica e Faculdade de Medicina da Universidade de Hong Kong e obteve seu PhD em Bioquímica Médica pelo Instituto Karolinska, onde também realizou seu treinamento de pós-doutorado no Departamento de Bioquímica Médica e Biofísica do Instituto. O foco principal de pesquisa do grupo HI é o mecanismo molecular do envelhecimento prematuro baseado em laminopatia. Em colaboração com grupos na Espanha e na Suécia, eles criaram um camundongo deficiente em Zmpste24 para servir como modelo de camundongo para HGPS. Eles descobriram que a pré-lâmina A não processada e a pré-lâmina A truncada encontradas em HGPS comprometem o recrutamento de proteínas de resposta/reparo de ponto de verificação para DNA danificado, levando, portanto, ao reparo defeituoso do DNA, o que, por sua vez, contribui para o envelhecimento acelerado. Atualmente, eles estão investigando se as células-tronco são afetadas em HGPS e testando em camundongos se o transplante de medula óssea poderia resgatar, pelo menos parcialmente, os fenótipos de envelhecimento prematuro.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) surge de uma nova mutação no gene que codifica a proteína prelamina A. Normalmente, a prelamina A sofre uma série de alterações bioquímicas que lhe permitem formar parte de uma estrutura no núcleo chamada lâmina nuclear. A prelamina A mutante formada em HGPS (chamada progerina) é defeituosa na última dessas alterações bioquímicas, levando ao acúmulo de uma molécula intermediária contendo um grupo lipídico denominado farnesil. Compostos, chamados FTIs, que bloqueiam a formação dessa versão lipídica da progerina foram postulados como de uso terapêutico no tratamento de HGPS. Nesta proposta, descrevemos testes da hipótese de que a progerina exibe novidades em sua estrutura molecular que são secundárias à adição de farnesil, particularmente adição de fosfato. Esta hipótese será testada, assim como os efeitos dos FTIs nessas adições postuladas de fosfato.

O Dr. Sinensky é professor e chefe do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Quillen College of Medicine da East Tennessee State University. Entre 1987 e 1994, seu laboratório, então localizado no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Colorado, demonstrou que a farnesilação da prelamina A ocorreu e foi o primeiro passo em uma via de maturação proteolítica para a molécula. Este trabalho surgiu dos esforços para entender o mecanismo de regulação da biossíntese do colesterol, que também tem sido uma parte significativa do nosso programa de pesquisa. Desde que se mudou em 1995 para o Tennessee, seus principais interesses de pesquisa têm sido a reconstrução in vitro da via de processamento da prelamina A.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é causada por mutações no gene que codifica a lâmina A/C. O Dr. Lammerding demonstrou recentemente que células sem lâmina A/C são mecanicamente mais frágeis e têm morte celular aumentada e sinalização celular protetora diminuída em resposta à estimulação mecânica. Sensibilidade mecânica anormal em resposta ao fluxo sanguíneo e expansão vascular pode tornar os vasos sanguíneos mais suscetíveis à aterosclerose, a principal causa de morte na HGPS. Além disso, a sensibilidade aumentada ao estresse mecânico também pode contribuir para anormalidades ósseas e musculares vistas em pacientes com HGPS. Neste projeto, o Dr. Lammerding conduzirá uma série de experimentos para avaliar se células de pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria são mais suscetíveis a danos por estimulação mecânica. Além disso, os experimentos do Dr. Lammerding testarão se o tratamento com inibidores de farnesil-transferase (FTI), um novo medicamento promissor para HGPS, pode reverter as deficiências mecânicas em células HGPS e, assim, levar a uma reversão de alguns dos fenótipos de doenças específicas do tecido.

O Dr. Lammerding é um instrutor na Harvard Medical School, servindo no Departamento de Medicina do Brigham and Women's Hospital. Suas áreas de interesse incluem biomecânica subcelular e a resposta de sinalização celular à estimulação mecânica. Em particular, ele está se concentrando em como mutações em proteínas do envelope nuclear, como a lamina, podem tornar as células mais sensíveis ao estresse mecânico e afetar sua sinalização de mecanotransdução. Insights obtidos com este trabalho podem levar a uma melhor compreensão do mecanismo molecular subjacente às laminopatias, um grupo diverso de doenças, incluindo distrofia muscular de Emery-Dreifuss, HGPS e lipodistrofia parcial familiar.

Junho de 2006: Para Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional do Câncer, NIH, Bethesda, MD
Abordagens de terapia molecular para HGPS por meio da correção do splicing de pré-mRNA

O Dr. Misteli e sua equipe estão desenvolvendo novas estratégias terapêuticas para progeria. O trabalho de seu grupo se concentra em interferir na produção da proteína progerina usando ferramentas moleculares altamente específicas e encontrar novas moléculas pequenas para neutralizar os efeitos prejudiciais da proteína progerina em células de pacientes. Esses esforços levarão a uma compreensão biológica celular detalhada das células de progeria e nos aproximarão de uma terapia molecular para progeria.

O Dr. Misteli é um pesquisador sênior no National Cancer Institute, onde ele lidera o Cell Biology of Genomes Group. Ele é um membro do NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. O Dr. Misteli foi pioneiro na tecnologia para analisar a função dos genes em células vivas e seu trabalho forneceu insights fundamentais sobre a função do genoma. O Dr. Misteli recebeu vários prêmios nacionais e internacionais por seu trabalho e atua em várias funções consultivas e editoriais.

O Dr. Comai levanta a hipótese de que a expressão da proteína mutante Lamin A progerina (que causa a Progeria) resulta em envelhecimento prematuro e doença cardíaca como consequência da composição e função alteradas dos complexos contendo Lamin A dentro do núcleo. Para testar essa hipótese, ele buscará identificar fatores celulares que interagem diferencialmente com a lamin A e a progerina. Esses estudos fornecerão informações críticas sobre os defeitos moleculares da Progeria, à medida que trabalhamos para desenvolver tratamentos no nível celular.

O Dr. Comai é professor associado de Microbiologia Molecular e Imunologia na Faculdade de Medicina Keck da USC e membro do Instituto de Medicina Genética, do Norris Comprehensive Cancer Center e do Centro de Pesquisa de Doenças Hepáticas da Faculdade Keck.

Desde a descoberta da mutação do gene Progeria há mais de 2 anos, esforços foram feitos em vários laboratórios para criar um camundongo que produza a "má" lâmina A (progerina) feita na Progeria. O Dr. Fong e seus colegas tiveram sucesso em fazer isso, e agora investigarão os efeitos da progerina do camundongo no crescimento e nas propriedades metabólicas das células, no desenvolvimento de aterosclerose, anormalidades ósseas e lipodistrofia em todo o animal, e finalmente testarão se quaisquer anormalidades podem ser revertidas por inibidores da farnesil transferase, atualmente os principais candidatos para o tratamento da Progeria.

O Dr. Fong é professor adjunto assistente na UCLA e uniu forças com o Dr. Stephen Young, beneficiário do PRF em maio de 2005, para enfrentar esse importante problema científico e médico.

O Dr. Djabali conduzirá uma série fascinante de experimentos com o objetivo de demonstrar a relação direta do defeito genético na Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford com vários parceiros de ligação importantes, a fim de caracterizar a base biológica da doença na Progeria. Este trabalho fornecerá os dados básicos necessários para levar a tratamentos potenciais.

A Dra. Djabali é Professora Assistente no Departamento de Dermatologia da Columbia University Medical School. Ela tem se envolvido em estudos de genética molecular de doenças genéticas relacionadas e nos campos de biologia molecular, biologia celular, bioquímica e proteômica.

Os Drs. Goldman e Shumaker buscam determinar a base molecular pela qual as mutações do gene Progeria alteram a função nuclear para causar os efeitos do envelhecimento prematuro vistos em crianças com Progeria. Isso lançará luz sobre os mecanismos básicos responsáveis pelos distúrbios relacionados à idade nas crianças, informações críticas para determinar maneiras de combater a progressão da doença.

Stephen Walter Ranson Professor e Presidente de Biologia Celular e Molecular na Northwestern University Medical School, a pesquisa do Dr. Goldman se concentrou na dinâmica das lâminas nucleares durante o ciclo celular, examinando a relação entre sua estrutura e função. Ele é um membro do NIH de Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions e atua no Human Embryonic Stem Cell Advisory Board para a Juvenile Diabetes Foundation. Ele trabalhou como instrutor e diretor em biologia celular e molecular no Marine Biological Laboratory, Woods Hole, Massachusetts.

O Dr. Shumaker é um pesquisador de pós-doutorado em Biologia Celular e Molecular na Northwestern e trabalha com o Dr. Goldman estudando lâminas nucleares desde 2001.

O Dr. Young é um pesquisador sênior no J. David Gladstone Institutes, professor de medicina na UCSF e cardiologista da equipe do San Francisco General Hospital. O Dr. Young dirigirá e supervisionará o desempenho de todos os estudos propostos. O Dr. Young tem experiência no uso de camundongos geneticamente modificados em pesquisas biomédicas. Seu grupo de pesquisa gerou e examinou mais de 50 linhas de camundongos transgênicos e mais de 20 camundongos com genes-alvo. Nos últimos anos, o Dr. Young estudou modificações proteicas pós-traducionais e, em particular, as etapas de processamento pós-isoprenilação. Durante os últimos anos, seu laboratório gerou camundongos knockout para farnesiltransferase, Zmpste24, Icmt e Rce1, e prenilcisteína liase.

O Dr. Mallampalli é pesquisador de pós-doutorado no Departamento de Biologia Celular da Faculdade de Medicina Johns Hopkins, com o Dr. Michaelis, professor de Biofísica de Biologia Celular na Faculdade de Medicina Johns Hopkins.

O Dr. Glover é professor do Departamento de Genética Humana da Universidade de Michigan com interesses de pesquisa na base molecular de doenças genéticas humanas e instabilidade cromossômica. Ele é autor de mais de 120 publicações de pesquisa e capítulos de livros. Seu laboratório trabalhou extensivamente na instabilidade cromossômica em locais frágeis e identificou e clonou vários genes de doenças humanas, mais recentemente um gene responsável pelo linfedema hereditário, e colaborou na identificação do gene lamin A responsável pela Progeria de Hutchinson-Gilford.

O Dr. Lemire é professor assistente na Tufts University e recentemente obteve uma bolsa financiada pelo NIH para apoiar pesquisas sobre o papel da decorina no HGPS.

O Dr. Brown é presidente do Departamento de Genética Humana e diretor da Clínica George A Jervis no Instituto Estadual de Pesquisa Básica de Nova York. Ele é um especialista mundial em Progeria, tendo estudado a síndrome nos últimos 25 anos. Seu banco de células de várias linhagens de células de Progeria e seus estudos contribuíram para a eventual identificação de mutações LMNA em Progeria.

Descrição do Projeto: O diagnóstico preciso da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) requer um marcador confiável. Usamos a detecção de glyean para descrever gp200 e identificamos transcrições superexpressas importantes que são excelentes candidatas para marcadores de HGPS em fibroblastos cultivados. Este projeto de um ano nos permitirá usar proteômica para identificar gp200 e métodos de RT-PCR em tempo real para examinar um marcador candidato transcrito líder hgpg200. Melhoraremos a sensibilidade do nosso ensaio gp200 publicado, expandiremos a utilidade da análise de transcrições específicas e desenvolveremos um ensaio sensível para facilitar a detecção do marcador.

Este trabalho é importante para crianças com HGPS. (1) Ele ajudará no diagnóstico precoce e preciso. (2) Este projeto marca a primeira vez que esta combinação de proteômica e microarrays/ferramentas de RT-PCR em tempo real é usada para explorar as características moleculares do HGPS. (3) Identificaremos moléculas-chave que distinguem o HGPS. Sua identificação nos fornecerá informações sobre a biologia molecular e a bioquímica do HGPS. (4) Até o final do ano 1, esperamos fornecer um ensaio que possa ser considerado de forma confiável, além da bolsa atual, em pequenas amostras de biópsia e células bucais coletadas por cotonetes suaves.

Esboço biográfico: Tony Weiss é presidente fundador do Programa de Biotecnologia Molecular da Universidade de Sydney, professor associado de bioquímica na Escola de Biociências Moleculares e Microbianas da Universidade de Sydney, cientista visitante honorário em genética molecular e clínica no Royal Prince Alfred Hospital e professor visitante na Universidade Nacional de Cingapura. Tony recebeu o Prêmio Roslyn Flora Goulston e um Prêmio Australiano de Pesquisa de Pós-Graduação, depois foi nomeado ARC Postdoctoral Fellow, depois do qual se mudou para os EUA como NIH Fogarty International Fellow. Ele recebeu outros prêmios, incluindo uma bolsa Fulbright na Universidade de Stanford antes de retornar à Austrália como um bolsista de pós-doutorado do CSIRO para assumir uma posição de corpo docente na Universidade de Sydney. Ele foi duas vezes um bolsista Thomas e Ethel Mary Ewing e foi nomeado um Royal Society Exchange Scholar para prosseguir estudos de pesquisa no LTK. Tony foi reconhecido pela Sociedade Australiana de Bioquímica e Biologia Molecular por contribuições distintas ao campo da Bioquímica e Biologia Molecular e recebeu a Medalha de Biotecnologia Amersham Pharmacia. Ele também recebeu o Prêmio e Medalha de Pesquisa David Syme, que é concedido ao melhor trabalho de pesquisa original em Biologia, Química, Geologia ou Física, produzido na Austrália, durante os dois anos anteriores.

O objetivo do projeto de pesquisa é identificar o gene cuja mutação é responsável pela Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). O gene para outra síndrome progeroide, a síndrome de Werner, foi recentemente identificado por meio de estudos genéticos de várias famílias grandes afetadas. Infelizmente, essa abordagem não pode ser usada no caso de HGPS porque não há famílias com pedigrees estendidos de HGPS. O Dr. Sedivy e seu colaborador, Dr. Frank Rothman, propuseram, em vez disso, identificar o gene HGPS por estudos genéticos de células obtidas de pacientes com HGPS. Essa abordagem aproveitará dois desenvolvimentos recentes em biotecnologia: primeiro, microarrays de cDNA ou oligonucleotídeos de alta densidade (comumente conhecidos como “Gene Chips”), que permitem o estudo de vários genes ao mesmo tempo; e segundo, sistemas de vetores de retrovírus, que tornam possível projetar transferência altamente eficiente de informações genéticas de célula para célula. Os pesquisadores tentarão primeiro identificar padrões de expressão genética que diferenciam as células HGPS das células normais e, então, usarão a tecnologia do vetor retroviral para procurar o gene (ou genes) em células normais que podem “curar” as células HGPS.

John M. Sedivy é professor de Biologia e Medicina no Departamento de Biologia Molecular, Biologia Celular e Bioquímica da Brown University. Após concluir seus estudos de graduação na University of Toronto em 1978, ele obteve seu PhD em 1984 em Microbiologia e Genética Molecular pela Harvard University. Após quatro anos de treinamento de pós-doutorado em genética de células somáticas no laboratório do ganhador do prêmio Nobel Philip Sharp no Massachusetts Institute of Technology, ele começou sua carreira de pesquisa independente em 1988 no corpo docente da Yale University. Ele foi nomeado Presidential Young Investigator em 1990 e recebeu o Andrew Mellon Award em 1991.

Ele se mudou para a Brown University em 1996, onde leciona genética e supervisiona um grupo de pesquisa trabalhando em biologia básica do câncer e mecanismos de envelhecimento de células e tecidos humanos. Ele serviu e continua a servir em vários comitês de revisão por pares para o National Institutes of Health e a American Cancer Society. Seu laboratório tem sido continuamente financiado pelo National Institutes of Health e tem mantido um registro produtivo de publicações em periódicos revisados por pares. Em 2000, John Sedivy foi nomeado Diretor designado do Center for Genetics and Genomics, que está sendo estabelecido atualmente na Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, co-investigador

Frank G. Rothman é professor de biologia e reitor emérito da Brown University. Ele recebeu seu Ph.D. em química pela Harvard University em 1955. De 1957 a 1961, após dois anos de serviço no Exército dos EUA, ele foi pesquisador de pós-doutorado e associado em genética molecular no MIT. De 1961 até sua aposentadoria em 1997, ele estava no corpo docente de biologia da Brown University. Ele ensinou bioquímica, genética e biologia molecular em todos os níveis. Sua pesquisa sobre expressão genética em microrganismos foi continuamente financiada pela National Science Foundation de 1961 a 1984. Ele atuou como reitor de biologia de 1984 a 1990 e reitor universitário de 1990 a 1995. No final da década de 1980, ele realizou pesquisas sobre envelhecimento no verme redondo, Caenorhabditis elegans. Ele lecionou cursos em Biologia do Envelhecimento em 1988 e novamente em 1996. Como Professor Emérito, ele se envolveu em estudos colaborativos sobre a biologia do envelhecimento, com foco na Progéria.”

O objetivo final é entender o defeito básico responsável pela HGPS. Neste projeto, examinaremos aspectos específicos da manutenção do genoma em células HGPS. Focaremos em três áreas, dinâmica do telômero, taxa de mutação espontânea e aspectos específicos do reparo do DNA. Mediremos quantitativamente as taxas de degradação do telômero em fibroblastos HGPS infectando células com um retrovírus que expressa hTERT (subunidade catalítica da telomerase), modificado para permitir o controle rigoroso da expressão da telomerase. Além disso, a manutenção do DNA será examinada para determinar se a HGPS, como muitas síndromes de envelhecimento prematuro, envolve um defeito no reparo ou replicação do DNA. Os estudos incluirão o exame dos níveis basais de p53 em fibroblastos HGPS, a capacidade dos fibroblastos HGPS de reparar lesões específicas de DNA usando anticorpos específicos da lesão e o exame da taxa de mutações espontâneas em fibroblastos HGPS. Muitos dos estudos incluirão linhas celulares de fibroblastos imortalizadas por telomerase para que experimentos possam ser realizados sem medir efeitos causados pela senescência prematura de fibroblastos HGPS. Os estudos propostos têm o potencial de dar respostas concretas sobre se o defeito subjacente no HGPS é devido à manutenção defeituosa do genoma. A elucidação de fenótipos celulares associados ao HGPS será uma ferramenta valiosa na determinação das vias moleculares defeituosas e, finalmente, na descoberta do(s) gene(s) da doença.

Thomas W. Glover, Ph.D.: O Dr. Glover é professor nos Departamentos de Genética Humana e Pediatria da Universidade de Michigan, Ann Arbor, MI. Seu foco de pesquisa é a genética molecular de distúrbios genéticos humanos e estudos de instabilidade cromossômica e reparo de DNA. Ele conseguiu identificar ou clonar vários genes de doenças humanas, incluindo aqueles para a síndrome de Menkes, uma forma comum da síndrome de Ehlers-Danlos e linfedema hereditário. Ele tem mais de 100 publicações científicas revisadas por pares e tem tido apoio contínuo de bolsas do NIH. Ele atuou em vários Conselhos Editoriais e é um revisor de bolsas para a March of Dimes Birth Defects Foundation e o National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, co-investigador, é um aluno de pós-graduação sênior que busca um Ph.D. no laboratório do Dr. Glover no Departamento de Genética Humana da Universidade de Michigan. Ele concluiu a qualificação para candidatura e concluiu todos os trabalhos de classe e requisitos de ensino. As honrarias incluem o Prêmio James V. Neel de excelência acadêmica concedido pelo Departamento de Genética Humana. Ele é autor de vários artigos, um capítulo de livro e duas patentes. Michael recebeu um título de Mestre em Ciências em Microbiologia pela Universidade de Connecticut. Ele passou a supervisionar o Laboratório de Diagnóstico de DNA na Escola Médica de Yale sob a direção do Dr. Allen Bale.

O Dr. Gordon está se concentrando na única diferença consistente entre pacientes com Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e crianças saudáveis: os pacientes com HGPS têm níveis muito mais altos de um composto específico – ácido hialurônico (AH) – na urina. O HA é necessário para a vida porque ajuda a manter o tecido unido, mas muito dele pode ser ruim. As concentrações de HA aumentam em idosos, e as placas que se acumulam nos vasos sanguíneos de pessoas que morrem de doença cardíaca estão impregnadas de HA. As crianças com HGPS têm essas mesmas placas por todo o corpo, e é isso que desempenha um papel importante em causar ataques cardíacos e derrames. A ideia de que o HA contribui para a doença cardíaca não é nova, mas o trabalho nessa área foi fomentado recentemente por novas ferramentas analíticas. Nessa área de pesquisa relativamente inexplorada, o Dr. Gordon está tentando seguir o fluxo de evidências até sua fonte para descobrir se a doença se torna mais grave à medida que os níveis de HA aumentam e para estabelecer se o produto químico realmente promove a formação de placas. Se tal conexão fosse confirmada, isso poderia levar a terapias que combatem tanto a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria quanto as doenças cardiovasculares, reduzindo os níveis de HA. “Quaisquer tratamentos que ajudem essas crianças muito provavelmente ajudarão milhões de pessoas com doenças cardiovasculares e potencialmente outros problemas associados ao envelhecimento”, diz o Dr. Gordon.

A Dra. Leslie Beth Gordon é instrutora de pediatria no Hasbro Children's Hospital em Providence, Rhode Island, e pesquisadora associada na Tufts University School of Medicine em Boston, Massachusetts, onde conduz sua pesquisa sobre HGPS. Ela concluiu o programa combinado de MD e PhD na Brown University School of Medicine em 1998, onde alcançou a categoria de destaque no programa médico e se tornou membro da Sigma Xi Honor Society. Antes disso, ela recebeu seu mestrado em ciências pela Brown University em 1991. Seu diploma de bacharel em artes pela University of New Hampshire foi concedido em 1986.

O Dr. Gordon está trabalhando no laboratório do Dr. Bryan P. Toole, Professor de Anatomia na Escola de Medicina da Universidade Tufts. Outros que estão auxiliando no projeto são Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, e Charlene Draleau, RN