Subvenções financiadas

2023 de março: para Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, Espanha. “Progéria e Calcificação Vascular: Dieta e Tratamentos.”

Uma área-chave de pesquisa no laboratório do Dr. Villa-Bellosta é a calcificação excessiva do sistema cardiovascular, incluindo a aorta, artéria coronária e válvulas aórticas, que determina em grande parte a mortalidade precoce em crianças com HGPS. O mecanismo molecular da calcificação vascular no HGPS foi previamente analisado em camundongos knock-in LmnaG609G/+, que mostram uma profunda deficiência de pirofosfato extracelular, um inibidor endógeno chave da calcificação. Neste projeto pretendemos determinar os mecanismos moleculares que promovem ou reduzem a calcificação vascular e a longevidade no HGPS, focando na importância de nutrientes específicos que são consumidos diariamente. Além disso, planejamos analisar a eficácia de duas novas abordagens terapêuticas em potencial (que restauram a homeostase do pirofosfato) que podem melhorar a qualidade de vida e a longevidade de camundongos HGPS e crianças. Planejamos usar camundongos knock-in LmnaG609G/+ e células musculares lisas vasculares da aorta para analisar o efeito desses nutrientes/tratamentos na calcificação vascular e longevidade in vivo, tanto isoladamente quanto combinados com FTI-lonafarnib.

2022 de novembro a Silvia Ortega Gutierrez, Universidade Complutense, Madrid Espanha
“Redução dos níveis de progerina por pequenas moléculas como uma nova abordagem para tratar a progeria”

Evidências recentes sugerem que o fator mais importante no desfecho fatal da síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS ou progeria) é o acúmulo de progerina, a forma mutante da lâmina A que causa a progeria. Abordagens genéticas destinadas a diminuir os níveis de progerina, seja pela interação com seu RNA ou pela correção do gene, induzem melhorias significativas no fenótipo da doença. Neste projeto abordaremos a redução direta de progerina pelo desenho e síntese de pequenas moléculas denominadas quimeras de direcionamento de proteólise (PROTACs). Essa classe de compostos, desenvolvida para outras doenças principalmente na última década, é capaz de se ligar especificamente a uma proteína e marcá-la para degradação proteossomal, reduzindo assim seus níveis. A partir de um acerto previamente identificado em nosso laboratório, realizaremos um programa de química medicinal visando a obtenção de compostos melhorados em termos de atividade biológica e parâmetros farmacocinéticos. O(s) composto(s) ideal(is) será(ão) avaliado(s) quanto à eficácia em um modelo in vivo de progéria.

Outubro 2022: para Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, França
“Desvendando o Envelhecimento Intestinal Acelerado na Fisiopatologia HGPS: uma Abordagem Integrativa”

O laboratório do Dr. Arbibe mostrou recentemente que a inflamação crônica altera extensivamentecontrole de qualidade do splicing do pré-mRNA no intestino, sendo uma das consequências a produção da proteína progerina. No presente projeto, ela explorará o impacto da toxicidade da progerina no epitélio intestinal, monitorar os efeitos na renovação das células-tronco e na integridade da barreira mucosa. Ela também terá como objetivo identificar sinais ambientais pró-envelhecimento que afetam o splicing de RNA no HGPS, implementando um modelo de camundongo repórter que permite in vivo rastreamento do evento de splicing específico da progerina. No geral, este projeto abordará as consequências da doença da progéria na integridade do intestino, ao mesmo tempo em que fornecerá à comunidade científica novos recursos para investigar fatores específicos de tecidos e células do envelhecimento acelerado no HGPS.

2022 de janeiro: ao Dr. Karima Djabali, PhD, Universidade Técnica de Munique, Munique, Alemanha: “Tratamento da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria com dois medicamentos aprovados pela FDA combinados — Lonafarnib e Baricitinibe, inibidores específicos de farnesiltransferase e JAK1/2 quinase, respectivamente.”

O projeto do Dr. Djabali testará em um modelo de rato de HGPS se o tratamento com a combinação de Lonafarnib e Baricitinibe, um fármaco anti-inflamatório, retardará o desenvolvimento das patologias típicas do HGPS, nomeadamente doença vascular, atrofia da pele, alopecia e lipodistrofia. Suas descobertas anteriores ligam a via JAK-STAT com características de inflamação e doença celular do HGPS. A exposição celular do HGPS ao baricitinibe melhorou o crescimento celular e a função mitocondrial, reduziu os fatores pró-inflamatórios, reduziu os níveis de progerina e melhorou a adipogênese. Além disso, a administração de baricitinib com lonafarnib melhorou alguns fenótipos celulares além do lonafarnib sozinho.

Julho 2021: para Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milano, Itália.
“Monitorando a estrutura do genoma e a recuperação da função em tratamentos farmacológicos na síndrome de Hutchinson Gilford Progeria” 

O Dr. Lanzuolo é um especialista na área de estrutura do DNA 3D. Seu grupo relatou recentemente que a estrutura tridimensional específica da célula do genoma é mantida pela montagem correta da lâmina nuclear e é rapidamente perdida na patogênese da progéria. Neste projeto, ela usará tecnologias de ponta em um modelo de rato progérico para abordar especificamente os mecanismos moleculares que ocorrem durante as fases iniciais da doença que permitem ou aceleram o início da patologia. Além disso, ela irá analisar a recuperação do genoma funcional após tratamentos farmacológicos.

Julho 2021: a Mario Cordero, Instituto de Pesquisa Biomédica e Inovação de Cádiz (INIBICA), Cádis, Espanha.
“Inibição de inflamassoma e estratégia de polipílulas no tratamento de HGPS”

O projeto do Dr. Cordero explorará as implicações moleculares do complexo NLRP3-inflamassoma na fisiopatologia da Progéria e investigará os efeitos de um inibidor específico do inflamassoma NLRP3 com lonafarnibe. Suas descobertas anteriores mostram um possível papel do NLRP3 e um efeito potencial de sua inibição na sobrevivência de um modelo de camundongo Progeria. Ele irá agora comparar o tratamento com um único medicamento, lonafarnibe, com um inibidor específico de NLRP3 e um tratamento combinado de ambos para determinar qual é o mais eficaz. Esperamos que os resultados deste projeto ajudem a acelerar um ensaio clínico em Progéria usando dois compostos testados em ensaios de fase 2a em humanos com bom efeito e tolerabilidade.

Julho 2020: (data de início agosto 2020) para Elsa Logarinho, Grupo de Envelhecimento e Aneuploidia, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, “Aumento da estabilidade cromossômica de pequenas moléculas como estratégia senoterapêutica para HGPS”

O projeto do Dr. Logarinho visa explorar os efeitos de um agonista de molécula pequena do microtúbulo (MT) -despolimerizante da cinesina-13 Kif2C / MCAK (UMK57), para neutralizar as características celulares e fisiológicas do HGPS. Suas descobertas anteriores classificam Kif2C como um jogador chave na instabilidade genômica e cromossômica, que estão causalmente ligadas, e também estabelecidas como causas primárias de síndromes progeróides. A estabilização dos cromossomos da Progéria no nível celular visa melhorar as doenças em todo o corpo.

2020 de janeiro: ao Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigações Cardiovasculares (CNIC), Madri, Espanha. “Geração de minipigs transgênicos Lamin C-Stop (LCS) e CAG-Cre Yucatan para criar minipigs HGPS Yucatan para ensaios pré-clínicos”

Uma área chave de pesquisa no laboratório do Dr. Andrés é direcionada para a geração de novos modelos animais da Progéria. Grandes modelos animais recapitulam as principais características das doenças humanas muito melhor do que os modelos de camundongos, permitindo-nos investigar doenças cardiovasculares e testar terapias. O modelo do Dr. Andrés será aprimorado com base em um novo modelo de minipig de Progeria que era anteriormente financiado pela PRF. 

2020 de janeiro: à Dra. Giovanna Lattanzi, PhD, Instituto CNR de Unidade de Genética Molecular de Bolonha, Itália. “Melhorando a qualidade de vida em Progeria: um primeiro estudo no modelo murino LmnaG609G / G609G”

O Dr. Lattanzi abordará a qualidade de vida na Progéria, que está relacionada a um estado inflamatório crônico. A normalização do estado inflamatório pode ajudar os pacientes a enfrentar os tratamentos farmacológicos; se seu estado de saúde melhorar, eles podem atingir uma melhor eficácia e estender a vida útil. O Dr. Lattanzi testará estratégias para reduzir a inflamação crônica em um modelo de camundongo Progeria, com o objetivo de transferir os resultados aos pacientes.

2020 de janeiro: ao Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universidade Nacional de Pusan, República da Coréia. “Efeito da progerinina (SLC-D011) e lonafarnib no HGPS: um combinado no Vitro e no Vivo”

O Dr. Park desenvolveu uma droga chamada progerinina que inibe a progerina e inibe doenças em células de progerina em camundongos. O Dr. Park agora investigará os efeitos sinérgicos da progerinina com o lonafarnibe. Ele comparará o tratamento com um único medicamento (lonafarnibe) e um tratamento combinado (progerinina e lonafarnibe) para determinar qual é mais eficaz. Se a combinação de medicamentos tiver baixa toxicidade, um ensaio clínico combinado de progerinina e lonafarnibe pode estar no horizonte!

2020 de janeiro: Para David R. Liu, PhD, Richard Merkin Professor e Diretor do Instituto Merkin de Tecnologias Transformativas em Saúde, Diretor do Programa de Biologia Química e Ciências Terapêuticas, Membro do Core Institute e Vice-Presidente da Faculdade, Broad Institute, Investigador, Howard Hughes Instituto Médico, Thomas Dudley Cabot Professor de Ciências Naturais e Professor de Química e Biologia Química da Universidade de Harvard. “Tratamentos de edição de base para HGPS”.

O laboratório do Dr. Liu realizará testes e validação de novas variantes do editor de base para corrigir o alelo G608G patogênico de volta ao LMNA de tipo selvagem, desenvolvimento e produção de vírus para entregar este editor e o RNA guia apropriado em células derivadas de pacientes, desenvolvimento e produção dos vírus para entregar este editor e o guia apropriado de RNA in vivo, análises de DNA fora do alvo e RNA fora do alvo, análises de RNA e proteínas de células derivadas de pacientes tratadas e suporte para experiências e análises adicionais necessárias

Outubro 2019: ao Dr. Stewart, um investigador altamente experiente no campo da pesquisa da Progeria. Na última década, sua pesquisa se concentrou nas laminopatias, uma coleção heterogênea de doenças, todas decorrentes de mutações no gene LaminA que afetam o envelhecimento, a função cardiovascular e a distrofia muscular. Ele e seus colegas demonstraram que a exclusão de uma proteína chamada SUN1 reverte a perda de peso e aumenta a sobrevivência em camundongos semelhantes à progéria. Ele agora fará a triagem de drogas com base nesta descoberta, examinando milhares de produtos químicos para qualquer um que possa interromper o SUN1 e possa servir como novos medicamentos para tratar crianças com Progéria.  

O Dr. Finkel está tentando entender por que o HGPS é uma progeria segmentar, ou seja, por que parece afetar certos tecidos mais do que outros. Ele está particularmente interessado em saber por que surgem problemas com os vasos sanguíneos. Acredita-se que essa natureza segmentar da doença possa ocorrer porque a célula que ajuda a formar os vasos sanguíneos, a célula do músculo liso vascular, pode responder de maneira ligeiramente diferente à expressão da progerina do que outros tipos de células. Essa diferença tem a ver com outra proteína chamada p62, que está envolvida no processo celular de autofagia. Ele acredita que o p62 se comporta de maneira diferente nas células musculares lisas em comparação com outras células (nas células musculares lisas parece se localizar no núcleo celular) e que essas diferenças podem explicar por que os vasos sanguíneos têm tantos problemas no HGPS. Ele também acredita que é possível desenvolver medicamentos que afetam o p62 e que esses medicamentos podem ser úteis no tratamento de pacientes com HGPS.

Toren Finkel é o diretor do Instituto de Envelhecimento da Universidade de Pittsburgh / UPMC e G. Nicholas Beckwith III e Dorothy B. Beckwith Presidente em Medicina Translacional do Departamento de Medicina da Universidade de Pittsburgh. Ele recebeu seu diploma de graduação em Física e seu doutorado e doutorado pela Harvard Medical School em 1986. Após uma residência em Medicina Interna no Hospital Geral de Massachusetts, ele completou uma bolsa de estudos em Cardiologia na Johns Hopkins Medical School. Em 1992, ele veio para o NIH como um investigador no Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue (NHLBI). Durante seu tempo no NIH, ele ocupou vários cargos, incluindo Chefe do Setor de Cardiologia e Chefe do Centro de Medicina Molecular no NHLBI. Ele é membro da Sociedade Americana de Pesquisa Clínica (ASCR), da Associação de Médicos Americanos (AAP) e membro da Associação Americana para o Avanço da Ciência (AAAS). Ele atua em diversos conselhos editoriais, inclusive atualmente atuando no Conselho de Editores de Revisão Ciência. Embora os fundos intramurais do NIH tenham apoiado principalmente seu trabalho, seu laboratório recebeu apoio como pesquisador sênior da Ellison Medical Foundation e da Leducq Foundation, onde atualmente atua como coordenador dos EUA para uma rede transatlântica que estuda a regeneração cardíaca. Seus interesses atuais de pesquisa incluem o papel da autofagia, espécies reativas de oxigênio e função mitocondrial no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade.

Alterações cardiovasculares são a principal causa de morte em pacientes com Progéria. O laboratório do Dr. Izpisua Belmonte demonstrou que a reprogramação celular pode rejuvenescer as células da Progéria. Seu laboratório agora está usando a reprogramação celular para melhorar os fenótipos do envelhecimento em modelos de ratos da Progeria, com foco especial no sistema cardiovascular. Essas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com Progéria.

A área de pesquisa do Dr. Izpisua Belmonte está focada no entendimento da biologia das células-tronco, desenvolvimento e regeneração de órgãos e tecidos. Ele publicou mais de 350 artigos em revistas especializadas e capítulos de livros de alto nível e internacionalmente reconhecidas. Ele recebeu várias honras e prêmios notáveis, incluindo o Prêmio Presidencial William Clinton, o Pew Scholar Award, o National Science Foundation Creativity Award, o American Heart Association Established Investigator Award e o Roger Guillemin Nobel Chair por seus esforços nessas áreas. Ao longo dos anos, seu trabalho tem contribuído para descobrir o papel de alguns genes homeobox durante a padronização e especificação de órgãos e tecidos, bem como a identificação dos mecanismos moleculares que determinam como os diferentes tipos de células precursoras de órgãos internos são organizados espacialmente ao longo da esquerda embrionária. eixo direito. Seu trabalho está contribuindo para nos dar um vislumbre da base molecular envolvida durante a regeneração de órgãos em vertebrados superiores, a diferenciação de células-tronco humanas em vários tecidos, bem como o envelhecimento e doenças relacionadas ao envelhecimento. O objetivo final de sua pesquisa é o desenvolvimento de novas moléculas e genes específicos e tratamentos baseados em células para curar doenças que afetam a humanidade.

Dezembro 2016 (data de início fevereiro 1, 2017): A Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Líder de Equipe, Instituto de Pesquisa em Saúde do Hospital Universitário Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Espanha). “Estratégias terapêuticas para recuperar a homeostase normal do pirofosfato no HGPS.”

Como pacientes com HGPS, Lmna^{G609G / +} camundongos exibem calcificação vascular excessiva devido à capacidade prejudicada do corpo de sintetizar pirofosfato extracelular (PPi). Como um desequilíbrio entre degradação e síntese de PPi extracelular também pode levar à calcificação patológica da cartilagem articular e outros tecidos moles, a diminuição sistêmica da PPi circulante associada à expressão da progerina pode explicar várias manifestações clínicas do HGPS, incluindo calcificação vascular, alterações ósseas e articulares. O tratamento com PPi exógeno reduziu a calcificação vascular, mas não aumentou a vida útil de Lmna^{G609G / G609G} ratos. Isso se deve à rápida hidrólise do PPi exógeno ao nível sérico basal, que reduz o tempo de ação do PPi para impedir a calcificação ectópica em outros tecidos moles, como as articulações. Restaurando a homeostase correta do PPi em Lmna^{G609G / +}camundongos que usam inibidores farmacológicos das enzimas envolvidas no metabolismo extracelular do pirofosfato, poderiam melhorar a qualidade de vida e a expectativa de vida.

Ricardo Villa-Bellosta obteve seu doutorado em 2010 pela Universidade de Zaragoza (Espanha). Seu trabalho de doutorado foi focado no papel dos transportadores de fosfato na calcificação vascular, fisiologia renal e toxicocinética do arsênio. Por seu trabalho, ele recebeu vários prêmios, incluindo o Prêmio Extraordinário de Doutorado, o Prêmio da Real Academia dos Médicos da Espanha e o Prêmio de Pesquisa Enrique Coris. Ele foi um pesquisador visitante na Emory University School of Medicine em Atlanta (EUA), onde estudou o metabolismo do pirofosfato extracelular (ePPi) na parede aórtica. Em 2012, ele ingressou no Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Espanha) como pesquisador de pós-doutorado Juan de la Cierva, focando seu trabalho no metabolismo ePPi tanto na calcificação da placa de ateroma quanto na calcificação vascular em camundongos HGPS. Em 2015, ele se mudou para o Instituto de Pesquisa em Saúde do Hospital Universitário Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Espanha) para estudar a homeostase de fosfato / pirofosfato em pacientes em hemodiálise como pesquisador de pós-doutorado de Sara Borrell. Em setembro de 2015, ele recebeu uma bolsa “I + D + I Young Researchers” como líder de equipe no FIIS-FJD para estudar o papel do metabolismo ePPi na calcificação vascular em doenças renais crônicas e diabetes.

A mutação causativa do HGPS afeta a lâmina A. AKTIP, uma proteína que caracterizamos recentemente, é um fator de interação com a lâmina essencial para a sobrevivência celular, implicado no metabolismo dos telômeros e do DNA. Quatro observações principais ligam essa nova proteína ao HGPS: i) o comprometimento do AKTIP recapitula as características do HGPS nas células; ii) o comprometimento do AKTIP recapitula as características de HGPS em camundongos; iii) AKTIP interage com lâminas e iv) AKTIP é alterado nas células HGPS derivadas do paciente. Em nossos estudos, postulamos a hipótese de que um complexo AKTIP atua como um ponto de verificação para desafiar eventos replicativos de DNA. Esperamos que no HGPS esse ponto de verificação seja comprometido, o que, por sua vez, pode contribuir para o fenótipo do HGPS. Propomos analisar extensivamente a função AKTIP in vitro e em camundongos. Esperamos que esta pesquisa forneça novas idéias sobre a conexão entre a disfunção de progerina e telômero por meio do AKTIP, juntamente com informações sobre o papel do comprometimento da replicação do DNA como um mecanismo potencial de progeria. Dado que o conhecimento dos determinantes e mecanismos condutores da etiologia do HGPS ainda não foi totalmente adquirido, acreditamos que os estudos sobre novos atores que interagem com laminados, como o AKTIP, serão instrumentais para dissecar as bases mecanicistas do HGPS e abrir o caminho para inovar estratégias terapêuticas.

Isabella Saggio é doutora em Genética pela Universidade Sapienza (Roma, Itália). Ela trabalhou no Instituto de Pesquisa Merck para Biologia Molecular (Roma, Itália), da 1991 à 1994. De 1994 a 1997, foi bolsista de pós-doutorado da UE na IGR (Paris, França). Em 1998, voltou à Universidade Sapienza, inicialmente como assistente de pesquisa e depois como professora associada de Genética e Terapia Gênica. Os principais interesses de pesquisa da IS são a terapia genética, juntamente com estudos sobre telômeros e envelhecimento. O IS é membro do San Raffaele Science Park de 2003 para 2011, faz parte da CNR desde 2003, da Rede Italiana de Laminopatias desde 2016. O IS é o representante da Sapienza na Rede Interuniversitária de Biotecnologia na Itália, coordena as atividades internacionais na Sapienza e fundou na 2016 um Mestrado em Jornalismo Científico para melhorar as relações entre pesquisadores e público (www.mastersgp.it) As atividades de SI são descritas no site: www.saggiolab.com.

Nosso objetivo é testar novos potenciais agentes terapêuticos da progéria in vivo. Este projeto altamente colaborativo baseia-se na descoberta no laboratório de Tom Misteli de vários agentes terapêuticos candidatos, no desenvolvimento de um modelo animal HGPS no laboratório de Carlos Lopez-Otin e na experiência de Alicia Rodriguez-Folgueras em testes de diversos compostos em uma configuração in vivo.

Tom Misteli é Pesquisador Distinto do NIH e Diretor do Centro de Pesquisa do Câncer do Instituto Nacional do Câncer, NIH. Ele é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão de genes em células vivas. O interesse de seu laboratório é descobrir os princípios fundamentais da organização e função do genoma 3D e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele obteve seu doutorado na Universidade de Londres, Reino Unido, e realizou treinamento de pós-doutorado no Cold Spring Harbor Laboratory. Por seu trabalho, ele recebeu vários prêmios, incluindo o Herman Beerman Award, a Medalha Wilhelm Bernhard, a Medalha de Ouro da Universidade Charles, o Flemming Award, o Gian-Tondury Prize, o NIH Director's Award e o NIH Merit Award. Ele atua como consultor de várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Celular, Ciência e PLoS Biology.  Ele é o Editor-chefe de Opinião Atual em Biologia Celular.

Neste projeto, propomos o desenvolvimento de novos inibidores de isoprenilcisteína carboxilmetiltransferase (ICMT) para o tratamento da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS, ou progeria) com base em um acerto previamente identificado em nosso laboratório de pesquisa. Esse acerto (UCM-13239) inibe ICMT de maneira significativa, induz a localização incorreta da proteína progerina em fibroblastos progeróides (LmnaG609G / G609G), aumenta a viabilidade dessas células e promove vias de sinalização de sobrevivência nas células tratadas. Utilizando este composto como ponto de partida, nossa equipe realizará um programa de química medicinal (acerto com chumbo e otimização de chumbo) com o objetivo de obter compostos aprimorados em termos de atividade biológica e parâmetros farmacocinéticos. O (s) composto (s) ótimo (s) será avaliado quanto à eficácia em um modelo de progéria in vivo.

Silvia Ortega-Gutiérrez obteve seu doutorado na Universidade Complutense, em Madri, trabalhando sob a supervisão da Prof. María Luz López-Rodríguez na área de Química Medicinal. Depois disso, juntou-se ao laboratório do Prof. Ben Cravatt no Instituto de Pesquisa Scripps (Califórnia, EUA) para trabalhar na área de Biologia Química e Proteômica com uma bolsa Fulbright. Entre 2008 e 2012, foi Ramón y Cajal, bolsista do Departamento de Química Orgânica da Universidade Complutense, onde foi promovida a professora associada no 2013. Esta é a posição que ela ocupa atualmente.

As áreas de interesse do Dr. Ortega-Gutiérrez são a química medicinal e a biologia química e, em particular, os campos dos sistemas endógenos de canabinóides e ácidos lisofosfatídicos, a validação de novos alvos terapêuticos e o desenvolvimento de sondas químicas para o estudo da proteína G receptores acoplados. Seu trabalho foi publicado em revistas de prestígio, incluindo Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie e Journal of Medicinal Chemistry, e também em patentes que foram transferidas para a indústria farmacêutica. Em 2011 e em 2016, recebeu o “Segundo Classificado para um Jovem Químico de Medicamentos na Academia” pela Federação Europeia de Química Medicinal e em 2012 o “Prêmio de Jovem Pesquisador” da Royal Royal Chemical Society.

A síndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) é uma doença genética rara, causada por mutação no LMNA e caracterizado por sintomas graves que se assemelham a características do envelhecimento prematuro, incluindo doenças cardiovasculares que levam à aterosclerose, hipertensão, hipertrofia cardíaca e morte por insuficiência cardíaca. Estudos anteriores em pacientes e modelos de camundongos HGPS revelaram perda progressiva de células musculares lisas nos vasos sanguíneos, mas o papel das células endoteliais no desenvolvimento da doença cardiovascular ligada ao HGPS ainda não foi analisado, apesar do fato de que a função celular endotelial prejudicada é uma principal fator de risco para doenças cardiovasculares no envelhecimento normal. Para estudar as bases moleculares da patologia do envelhecimento cardiovascular e investigar como o endotélio vascular envelhecido contribui para o HGPS, geramos um novo modelo de camundongo que expressa a causa do HGPS LMNA gene mutante seletivamente no sistema celular endotelial vascular. Nossas análises preliminares dos ratos mostraram crescimento retardado, aumento da fibrose no coração, hipertrofia cardíaca, elevação de marcadores de hipertrofia e morte prematura de ratos mutantes, semelhante ao fenótipo cardiovascular do HGPS. Neste projeto, investigaremos os mecanismos moleculares, como o mutante LMNA O produto gênico afeta as células endoteliais nos vasos sanguíneos e como isso pode afetar a função cardíaca. Identificaremos componentes pró-aterogênicos secretados em células e vasos endoteliais mutantes e testaremos como essa via pode afetar outros tecidos e células. Este projeto também identificará potenciais biomarcadores para doença cardiovascular ligada ao HGPS no sangue. Nosso projeto investiga pela primeira vez o papel do endotélio vascular no desenvolvimento de doenças cardiovasculares no HGPS e identificará novas vias e componentes (pró-aterogênicos) como possíveis alvos para diagnóstico e terapia.

Roland Foisner é Professor Universitário de Bioquímica na Universidade Médica de Viena e Diretor Adjunto dos Laboratórios Max F. Perutz. Ele recebeu seu PhD (Dr. techn.) Em Biotecnologia na Universidade Técnica de Viena, Áustria, no 1984, foi Assistente e Professor Associado da Universidade de Viena e foi nomeado Professor Titular do Departamento de Bioquímica Médica da Universidade Médica. Viena em 2002. 1991 ‐ 1992 recebeu treinamento de pós-doutorado no Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, EUA.

Roland Foisner foi o coordenador científico do EURO-Laminopathies, um projeto de rede europeia de pesquisadores clínicos e básicos, com o objetivo de analisar os mecanismos moleculares das doenças ligadas ao lamin para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Ele é editor chefe do Journal Nucleus, atua no Conselho Editorial de várias revistas de biologia celular, no conselho científico de projetos da UE e em painéis de revisão de várias organizações de financiamento internacionais. Foi decano dos estudos de pós-graduação no programa de doutorado do International Vienna Biocenter até 2007 e atuou em muitos comitês de tese nacionais e internacionais.

A pesquisa no laboratório de Roland Foisner concentra-se na dinâmica e nas funções de lâminas e proteínas de ligação a lâminas na organização nuclear e da cromatina, na regulação da expressão e sinalização de genes e em doenças genéticas que variam de distrofias musculares a envelhecimento prematuro. Ele publicou inúmeros artigos importantes revisados ​​por pares, convidou resenhas e capítulos de livros e deu inúmeros seminários convidados em reuniões nacionais e internacionais.

Alterações cardiovasculares são a principal causa de morte em pacientes com Progéria. O laboratório do Dr. Belmonte desenvolveu novos modelos para o estudo da Progéria com base no uso de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) geradas a partir de pacientes com Progeria. Seu laboratório agora está usando células vasculares produzidas a partir desses modelos para a descoberta de novos fármacos que podem melhorar as alterações cardiovasculares em modelos humanos e camundongos da Progeria. Essas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com Progéria.

O Dr. Juan Carlos Belmonte Izpisua é professor nos Laboratórios de Expressão Gênica da Instituto Salk de Estudos Biológicos, La Jolla, CA, EUA. Ele é o ex-diretor e ajudou a estabelecer o Centro de Medicina Regenerativa em Barcelona. Ele tem um Ph.D. em Bioquímica e Farmacologia pela Universidade de Bolonha, Itália e pela Universidade de Valência, Espanha. Ele é pós-doutorado no Laboratório Europeu de Biologia Molecular da Universidade de Marburg (EMBL), em Heidelberg, Alemanha e UCLA, EUA.

Um estudo recente de outros [Gabriel et al., 2015, Célula Envelhecida 14 (1): 78-91] mostraram que o isotiocianato sulforafano (um fitoquímico do brócolis) aumentou a taxa de crescimento de células cultivadas derivadas de crianças com Progéria e aumentou uma variedade de biomarcadores associados à síndrome. Nosso trabalho com isotiocianatos de plantas comestíveis sugere que alguns desses mais de cem compostos intimamente relacionados devem ter janelas terapêuticas mais amplas (a faixa entre a concentração efetiva e a tóxica) e talvez concentrações efetivas mais baixas do que o sulforafano. Vamos testar essa hipótese.

Recentemente, descobrimos novos produtos químicos que bloqueiam a interação entre progerin e Lamin A / C através da triagem de bibliotecas químicas. No modelo de camundongo produtor de progerina (Lmna^{G609G / G609G}), nosso produto químico (JH4) pode prolongar a vida útil e melhorar os fenótipos do envelhecimento, incluindo ganho de peso corporal, aumento da força muscular e tamanho do órgão. Apesar do efeito óbvio do JH4 na Lmna^{wt / G609G}camundongos, ele pode estender apenas semanas 4 de Lmna^{G609G / G609G} vida útil de camundongos, indicando que o efeito JH4 não é suficiente para aplicação como medicamento terapêutico para a síndrome de progéria no estágio atual. Além disso, a melhoria do efeito JH4 deve ser realizada. Para isso, realizaremos várias tentativas para melhorar o efeito JH4. Primeiro, modificaremos nossos produtos químicos de forma mais hidrofílica. De fato, JH4 é muito hidrofóbico, o que seria uma das razões pelas quais não podemos aumentar a dosagem. Nesse sentido, já obtivemos o composto hidrofílico (JH010), com efeito celular semelhante ao JH4. De fato, nosso resultado recente mostrou que o aumento de JH4 (de 10 mg / kg para 20 mg / kg) poderia aumentar a vida útil da semana 16 (tratada com transportadora) até as semanas 24 (na verdade, os ratos injetados 20 mg / kg ainda eram vivo). Para melhorar esse produto químico, geramos derivados de JH010 e verificamos o efeito biológico. Segundo, criaremos nanopartículas que fornecerão JH010 de maneira mais eficaz para o corpo inteiro. De fato, este trabalho já foi iniciado. Através de ambos os métodos, obteremos produtos químicos relacionados ao JH4 aprimorados e testá-los-emos Lmna^{G609G / G609G} modelo de camundongo (vida útil, análise histológica, toxicidade, farmacodinâmica, bem como farmacocinética). A partir desses estudos, desejamos fornecer a melhor maneira de tratamento do HGPS no modelo de camundongo, bem como em crianças com HGPS.

O Dr. Park recebeu seu PhD em Biologia do Câncer na Universidade da Coréia. Ele realizou sua pesquisa de pós-doutorado no Instituto Nacional de Saúde da Coréia (KNIH) e na Universidade Nacional de Seul. Desde 2006, ele trabalha na Universidade Nacional de Pusan. Agora ele é o presidente do departamento de biologia molecular. Sua pesquisa se concentra na identificação da rede de sinalização específica da doença (Câncer, HGPS, síndrome de Werner) e na descoberta de novos produtos químicos que podem bloquear a interação proteína-proteína relacionada à doença para candidatos a medicamentos.

Em crianças com progéria, os vasos sanguíneos envelhecem muito rapidamente. Isso causa doença vascular que leva ao ataque cardíaco e derrame. Pretendemos desenvolver uma terapia que reverta o envelhecimento vascular nessas crianças. Mostramos anteriormente que células humanas envelhecidas podem ser rejuvenescidas tratando-as com o RNA de mensagem modificado (mmRNA) que codifica a telomerase. A telomerase é uma proteína que estende os telômeros nos cromossomos.

Os telômeros são como a ponta de um cadarço; eles mantêm o cromossomo unido e os telômeros são necessários para o funcionamento normal dos cromossomos. À medida que as células envelhecem, os telômeros ficam mais curtos e, em algum ponto, o cromossomo não funciona mais adequadamente. Nesse ponto, a célula torna-se senescente e não pode mais proliferar. Os telômeros são essencialmente nosso relógio biológico. Em crianças com progéria, os telômeros encurtam mais rapidamente. Pretendemos testar nossa terapia em células de crianças com Progéria para ver se podemos estender os telômeros, reverter o processo de envelhecimento e rejuvenescer as células vasculares. Se essa abordagem funcionar, pretendemos desenvolver a terapia para ensaios clínicos nessas crianças.

O Dr. John P. Cooke treinou em medicina cardiovascular e obteve um PhD em fisiologia na Clínica Mayo. Ele foi recrutado para a Harvard Medical School como professor assistente de medicina. Em 1990, ele foi recrutado para a Stanford University para liderar o programa em biologia vascular e medicina, e foi nomeado professor na Divisão de Medicina Cardiovascular da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e diretor associado do Stanford Cardiovascular Institute até seu recrutamento para o Houston Methodist no 2013.

O Dr. Cooke publicou mais de artigos de pesquisa 500, documentos de posicionamento, resenhas, capítulos de livros e patentes na área de medicina vascular e biologia com mais de citações 20,000; h índice = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Ele atua em comitês nacionais e internacionais que lidam com doenças cardiovasculares, incluindo a American Heart Association, a American College of Cardiology, a Society for Vascular Medicine e o National Heart, Lung and Blood Institute. Ele atuou como Presidente da Sociedade de Medicina Vascular, como Diretor do Conselho Americano de Medicina Vascular e como Editor Associado de Medicina Vascular.

O programa de pesquisa translacional do Dr. Cooke está focado na regeneração vascular. O programa é financiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde, da American Heart Association e da indústria.

O foco do programa de pesquisa do Dr. Cooke está na restauração ou estimulação de funções endoteliais, como vasodilatação e angiogênese, usando pequenas moléculas ou terapias com células-tronco. Nos seus anos 25 de biologia endotelial translacional, ele primeiro descreveu e caracterizou os efeitos antiaterogênicos do óxido nítrico derivado do endotélio; o efeito antiangiogênico do inibidor da NO sintase ADMA; a via angiogênica mediada pelos receptores nicotínicos da acetilcolina endotelial; o papel dessa via nos estados de angiogênese patológica; e desenvolveu um antagonista da via que está agora nos ensaios clínicos de Fase II. Seu grupo de pesquisa clínica explorou o uso de agentes angiogênicos e células-tronco adultas no tratamento de doenças arteriais periféricas. Mais recentemente, ele gerou e caracterizou células endoteliais derivadas de iPSCs humanas e explorou seu papel na angiogênese e na regeneração vascular. Informações recentes do laboratório esclareceram o papel da sinalização imune inata na reprogramação nuclear para pluripotência e transdiferenciação terapêutica para doença vascular.

O Dr. Collins supervisiona o trabalho do maior patrocinador mundial da pesquisa biomédica, da pesquisa básica à clínica. Dr. Collins e sua equipe, junto com a Progeria Research Foundation, co-descobriram a causa genética do HGPS em 2003, e com mais de uma dúzia de anos investidos neste trabalho, seu objetivo continua sendo: entender a patogênese e buscar tratamentos para HGPS. Os estudos atuais estão focados em potenciais abordagens terapêuticas, incluindo métodos baseados em RNA e o uso de rapamicina e seus análogos, usando modelos celulares e de camundongo HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. é o Diretor do National Institutes of Health (NIH). Nessa função, ele supervisiona o trabalho do maior apoiador da pesquisa biomédica do mundo, abrangendo o espectro da pesquisa básica à clínica.

O Dr. Collins é um médico-geneticista conhecido por suas descobertas marcantes de genes de doenças e por sua liderança no Projeto Internacional do Genoma Humano, que culminou em abril de 2003 com a conclusão de uma sequência finalizada do livro de instruções do DNA humano. Ele atuou como diretor do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano no NIH da 1993-2008.

O laboratório de pesquisa do próprio Collins descobriu vários genes importantes, incluindo os responsáveis ​​por fibrose cística, neurofibromatose, doença de Huntington, uma síndrome do câncer endócrino familiar e, mais recentemente, genes para o diabetes tipo 2 e o gene que causa Hutchinson- Síndrome de Gilford progeria, uma condição rara que causa envelhecimento prematuro.

O Dr. Collins é bacharel em química pela Universidade da Virgínia, Ph.D. em físico-química da Universidade de Yale, e um médico com honras da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Antes de vir para o NIH em 1993, ele passou nove anos no corpo docente da Universidade de Michigan, onde era um investigador do Instituto Médico Howard Hughes. Ele é membro eleito do Instituto de Medicina e da Academia Nacional de Ciências. O Dr. Collins recebeu a Medalha Presidencial da Liberdade em novembro 2007 e a Medalha Nacional da Ciência em 2009.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é um distúrbio genético raro e fatal, caracterizado pelo envelhecimento rápido. Tratamento de fibroblastos HGPS humanos ou camundongos sem Lmna (um modelo de camundongo de HGPS) com rapamicina, um inibidor da proteína cinase mTOR (Target mecanic da rapamicina), reverte os fenótipos HGPS no nível celular e promove a vida útil e a saúde no nível organizacional . No entanto, a rapamicina tem efeitos colaterais graves em humanos, incluindo imunossupressão e efeitos metabólicos diabetogênicos, que podem impedir seu uso a longo prazo em pacientes com HGPS. A mTOR proteína quinase é encontrada em dois complexos distintos, e o trabalho da equipe de pesquisa do Dr. Lamming e o trabalho de muitos outros laboratórios sugerem que muitos dos benefícios dos benefícios da rapamicina são derivados da supressão do complexo mTOR 1 (mTORC1), enquanto muitos dos os efeitos colaterais são devidos à inibição "fora do alvo" do complexo mTOR 2 (mTORC2).

Enquanto a rapamicina inibe ambos os complexos mTOR in vivo, mTORC1 e mTORC2 são naturalmente responsivos a diferentes estímulos ambientais e de nutrientes. O mTORC1 é estimulado diretamente por aminoácidos, enquanto o mTORC2 é predominantemente regulado pela insulina e pela sinalização do fator de crescimento. A equipe de pesquisa do Dr. Lamming determinou que uma dieta baixa em proteínas reduz significativamente o mTORC1, mas não o mTORC2, sinalizando em tecidos de camundongo. Isso levanta a possibilidade intrigante de que uma dieta baixa em proteínas pode ser um método relativamente simples e de baixo efeito colateral para restringir a atividade de mTORC1 e fornecer benefício terapêutico para pacientes com HGPS. Neste estudo, eles irão identificar uma dieta que inibe a sinalização de mTORC1 in vivo e determinar a capacidade desta dieta para resgatar a patologia de HGPS tanto in vivo em um modelo de camundongo que expressa progerina de HGPS, quanto in vitro em linhagens de células de pacientes com HGPS humano.

Dudley Lamming recebeu seu PhD em Patologia Experimental pela Harvard University na 2008 no laboratório do Dr. David Sinclair e, posteriormente, concluiu o treinamento de pós-doutorado no Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica em Cambridge, MA, no laboratório do Dr. David Sabatini. A pesquisa do Dr. Lamming é apoiada em parte pelo Prêmio NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence, bem como pelo Junior Faculty Research Award da Federação Americana de Pesquisa sobre o Envelhecimento. Seu laboratório na Universidade de Wisconsin está focado em aprender como as vias de sinalização responsivas a nutrientes podem ser aproveitadas para promover a saúde e retardar o envelhecimento normal e doenças do envelhecimento precoce, como a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria.

A síndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) é uma doença genética extremamente rara, caracterizada por envelhecimento prematuro e acelerado e morte prematura. A descoberta de novos compostos terapêuticos é de extrema importância para esta doença fatal. O neuropeptídeo Y da molécula endógena (NPY) ativa os receptores NPY localizados em vários órgãos e células afetados pelo HGPS. Nossos dados preliminares e publicações recentes sugerem fortemente que o sistema neuropeptídeo Y (NPY) pode ser um alvo terapêutico putativo para o HGPS.

Neste estudo, investigaremos os efeitos benéficos do NPY e / ou ativadores dos receptores NPY no resgate do fenótipo de envelhecimento em dois modelos de HGPS: no modelo de HGPS baseado em células e camundongos. Com este projeto, esperamos mostrar que a ativação do sistema NPY é uma estratégia inovadora para a terapêutica ou co-terapêutica do HGPS.

Cláudia Cavadas é doutora em Farmacologia pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra. Ela é líder do grupo "Neuroendocrinologia e Envelhecimento" no CNC - Centro de Neurociência e Biologia Celular da Universidade de Coimbra. Cláudia Cavadas é coautora das publicações 50 e investiga o sistema Neuropeptídeo Y (NPY) desde o 1998. Ela é vice-presidente da Sociedade Portuguesa de Farmacologia (desde 2013); Cláudia Cavadas foi a ex-diretora do Instituto de Pesquisa Interdisciplinar da Universidade de Coimbra (2010-2012).

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), um distúrbio genético letal, é caracterizada pelo envelhecimento acelerado prematuro. O HGPS é mais comumente causado por uma mutação pontual de novo (G608G) dentro do gene A / C de laminagem (LMNA), produzindo uma proteína anormal de lamin A denominada progerina. A acumulação de progerina causa anormalidades nucleares e a parada do ciclo celular, levando à senescência celular e, portanto, é um dos mecanismos subjacentes à progressão do HGPS. Foi demonstrado que a rapamicina, ao estimular a autofagia, promove a depuração da progerina e tem efeitos benéficos nos modelos de HGPS. Como a rapamicina tem efeitos adversos bem conhecidos, a identificação de estimuladores mais seguros da autofagia, com outros efeitos benéficos, para o tratamento crônico de pacientes com HGPS é de extrema importância.

A grelina é um hormônio peptídico circulante e é o ligante endógeno do receptor secretagogo do hormônio do crescimento, tendo, portanto, atividade de liberação do hormônio do crescimento. Além de seu conhecido efeito orexigênico, a grelina tem papéis benéficos em diferentes órgãos e sistemas, como efeito protetor cardiovascular, regulação da aterosclerose, proteção contra lesões por isquemia / reperfusão, além de melhorar o prognóstico de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. Além disso, a grelina e os análogos da grelina foram testados em alguns ensaios clínicos para o tratamento de doenças como caquexia na insuficiência cardíaca crônica, fragilidade em idosos e distúrbios relacionados à deficiência de hormônio do crescimento e, portanto, podem ser considerados uma estratégia terapêutica segura. Além disso, nossos dados muito recentes mostram que a grelina estimula a autofagia e promove a depuração da progerina nas células HGPS. Neste estudo, investigaremos o potencial da grelina e agonista do receptor de grelina como tratamento para o HGPS. Com esse objetivo, avaliaremos se a administração periférica de agonista de grelina / receptor de grelina pode melhorar o fenótipo HGPS e aumentar a vida útil, usando os camundongos LmnaG609G / G609G, um modelo de camundongo HGPS. Além disso, também determinaremos se a grelina reverte o fenótipo celular senescente do HGPS, promovendo a depuração da progerina através da autofagia, um mecanismo pelo qual as células limpam proteínas e organelos desnecessários ou disfuncionais para manter a homeostase celular.

Célia Aveleira é doutora em Ciências Biomédicas pela Universidade de Coimbra, Portugal, na 2010. Realizou seus estudos de tese no Centro de Oftalmologia e Ciências da Visão da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Portugal e no Departamento de Fisiologia Celular e Molecular da Faculdade de Medicina da Penn State College, em Penn State University, Hershey, Pensilvânia, EUA. Depois disso, ingressou no grupo de pesquisa de Cláudia Cavadas no Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra, Portugal, para realizar seus estudos de pós-doutorado. Ela recebeu uma bolsa de pós-doutorado da FCT para estudar o papel potencial do neuropeptídeo Y (NPY) como um mimético da restrição calórica para reduzir o envelhecimento e melhorar as doenças relacionadas à idade. Em 2013, ela assumiu sua posição atual na CNC, como pesquisadora convidada de cientistas. Sua pesquisa se concentra no papel dos miméticos de restrição calórica como alvos terapêuticos para retardar o processo de envelhecimento de doenças normais e prematuras, como a síndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), com foco especial nos mecanismos homeostáticos, como autofagia e regeneração tecidual. capacidade das células estaminais / progenitoras.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é um distúrbio raro, caracterizado por envelhecimento e morte prematuros graves (idade média dos anos 13.4). De longe, a causa mais comum de HGPS é uma mutação no gene que codifica a proteína A que resulta no acúmulo de progerina, uma forma modificada da proteína A que contém uma modificação química chamada farnesilação e que produz a patologia. . Portanto, os cientistas estão tentando desenvolver terapias que impedem essa modificação. No entanto, analisar os resultados dessas terapias experimentais é desafiador, porque até o momento não existem métodos confiáveis ​​para medir os níveis de progerina farnesilada em modelos animais ou em pacientes com HGPS. Os pesquisadores do CNIC demonstraram que os níveis da proteína modificada podem ser quantificados de maneira confiável em fibroblastos cultivados (uma preparação de células obtidas da pele) de camundongos e também de HGPS usando uma técnica chamada espectrometria de massa. No projeto atual, esses pesquisadores estão tentando melhorar a técnica para quantificar a progerina farnesilada diretamente em amostras de sangue de pacientes com HGPS. Se for bem-sucedida, a técnica fornecerá aos cientistas uma ferramenta inestimável para avaliar a eficácia de tratamentos experimentais em humanos e monitorar a progressão e gravidade desta doença.

O Dr. Jesús Vázquez se formou em Química Física na Universidade Complutense (Madri, 1982) e realizou seu doutorado em Bioquímica na Universidade Autónoma (Madri, 1986), ambos com Distinção Especial. Durante seu treinamento de pós-doutorado nos Merck Sharp Research Laboratories (NJ, EUA) e no Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (Madri), ele se especializou em química de proteínas e no estudo de biomembranas no contexto de doenças neuroquímicas. Desde então, ele desempenhou um papel pioneiro no desenvolvimento de química de proteínas, espectrometria de massa e proteômica na Espanha. Seu laboratório fez contribuições relevantes para o campo, abordando assuntos como mecanismos de fragmentação de peptídeos, sequenciamento de novos peptídeos e análise de modificações pós-traducionais. Nos últimos anos, ele dedicou um esforço considerável no desenvolvimento de técnicas de segunda geração, quantificação relativa de proteoma por marcação estável de isótopos, algoritmos avançados para integração quantitativa de dados e biologia de sistemas e caracterização de alto rendimento de modificações produzidas por estresse oxidativo. Essas técnicas foram aplicadas a vários projetos de pesquisa, onde ele estuda os mecanismos moleculares subjacentes a processos como angiogênese e estresse nitroxidativo no endotélio, pré-condicionamento de isquemia em cardiomiocitos e mitocôndrias e o intertomoma na sinapse imune e nos exossomos. Autor de mais de uma centena de publicações internacionais, é Professor de Investigação do CSIC e diretor da Plataforma de Proteômica da RIC (Rede Espanhola de Pesquisa Cardiovascular). Ele ingressou no CNIC como professor titular da 2011, onde lidera o laboratório de Proteômica Cardiovascular e também é responsável pela Unidade de Proteômica.

Nosso objetivo é melhorar nossa compreensão coletiva do desenvolvimento e progressão da doença através da identificação de biomarcadores, com o objetivo de avançar o tratamento atual e desenvolver e avaliar novas terapias para a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e potencialmente para doenças cardiovasculares (DCV) na população geral. Até o momento, há não capacidade consistente de determinar quem está em risco de progressão ou quem responderá à terapia. Testes precisos, baseados em um marcador específico e definível ou painel de marcadores, são essenciais para padronizar as diretrizes clínicas, o diagnóstico e o manejo. Pretendemos utilizar uma abordagem de descoberta de proteômica de última geração para cumprir nosso objetivo de descobrir e validar biomarcadores minimamente invasivos de HGPS e potencialmente de envelhecimento e doenças cardiovasculares. A percepção obtida nesses estudos do HGPS informará e expandirá significativamente nosso conhecimento dos mecanismos subjacentes ao HGPS. Também existe um forte potencial de que as descobertas de biomarcadores feitas nesses estudos podem, em última instância, representar potenciais alvos terapêuticos para HGPS, DCV e outros distúrbios relacionados ao envelhecimento.

A Dra. Marsha A. Moses é professora Julia Dyckman Andrus na Harvard Medical School e Diretora do Programa de Biologia Vascular do Hospital Infantil de Boston. Ela tem um interesse de longa data na identificação e caracterização dos mecanismos bioquímicos e moleculares que fundamentam a regulação do crescimento e progressão tumoral. A Dra. Moses e seu laboratório descobriram uma série de inibidores da angiogênese que funcionam tanto no nível transcricional quanto translacional, alguns dos quais estão em testes pré-clínicos. Eleito um pioneiro no campo empolgante da Medicina de Biomarcadores pela Jornal do Instituto Nacional do CâncerMoses estabeleceu uma Iniciativa Proteômica em seu laboratório que levou à descoberta de painéis de biomarcadores não invasivos de câncer urinário que podem prever o status e estágio da doença em pacientes com câncer e que são marcadores sensíveis e precisos da progressão da doença e eficácia terapêutica dos medicamentos contra o câncer . Vários desses testes de urina foram disponibilizados comercialmente. Esses diagnósticos e terapias estão incluídos no portfólio significativo de patentes do Dr. Moses, composto por patentes nos EUA e no exterior.

O trabalho básico e de tradução do Dr. Moses foi publicado em periódicos como Ciência, New England Journal of Medicine, Célula e os votos de Revista de Química Biológica, entre outros. Dr. Moses recebeu um Ph.D. em Bioquímica pela Universidade de Boston e concluiu uma bolsa de pós-doutorado do National Institutes of Health no Boston Children's Hospital e no MIT. Ela recebeu uma série de doações e prêmios do NIH e da fundação. A Dra. Moses foi reconhecida com os dois prêmios de mentoria da Harvard Medical School, o A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) e o prêmio Joseph B. Martin Dean de Liderança para o Avanço do Corpo Docente Feminino (2009). Em 2013, ela recebeu o Prêmio de Membro Honorário da Associação de Mulheres Cirurgiões do American College of Surgeons. Dr. Moses foi eleito para o Instituto de Medicina da Academias Nacionais dos Estados Unidos no 2008 e ao Academia Nacional de Inventores em 2013.

O vírus adeno-associado (AAV) é um pequeno vírus de DNA não causador de doença que está sendo usado para fornecer genes não virais e outros DNAs terapêuticos a animais e ao homem. Todo o genoma viral, exceto as bases 145 em cada extremidade, pode ser removido para que nenhum gene viral seja incluído no DNA que é empacotado dentro do invólucro do vírus (virion). MicroRNAs (miRs) são pequenos pedaços de RNA que reduzem a expressão de proteínas, interferindo no RNA mensageiro correspondente dessa (s) proteína (s). Pesquisas demonstraram que a Lamin A (LMNA) não é expressa em altos níveis no cérebro, e a expressão do miR-9 no cérebro é responsável por essa supressão. Vamos empacotar o miR-9 em um genoma de AAV e examinar o nível de supressão do LMNA na progéria humana e nas linhas celulares não progeria da mesma idade. Além disso, empacotaremos o miR-9 e o LMNA (que não podem ser suprimidos pelo miR-9) no AAV e examinaremos as células para o resgate do fenótipo de progeria. Se essas etapas forem bem-sucedidas, as repetiremos em um modelo de mouse da Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, é professor assistente do Centro de Farmacologia de Medicina Translacional da Temple University School of Medicine na Filadélfia, Pensilvânia. Dr. Rabinowitz recebeu seu PhD em Genética na Case Western Reserve University em Cleveland, Ohio (Professor Terry Magnuson, PhD). Ele realizou seus estudos de pós-doutorado na University of North Carolina em Chapel Hill no Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, Diretor), onde começou a trabalhar com o vírus Adeno-associado como um veículo de terapia genética. Em 2004, ingressou no corpo docente da Thomas Jefferson University, o foco de seu laboratório tem sido o desenvolvimento de sorotipos de vírus Adeno-associados como veículos de entrega de genes ao coração. Em 2012, ele se mudou para a Escola de Medicina da Universidade de Temple e é Diretor do núcleo do vetor viral. Os vírus podem ser usados ​​como ferramentas para entregar genes terapêuticos a animais experimentais e em ensaios clínicos a humanos.

Pesquisador Principal: Vicente Andrés, PhD, Laboratório de Fisiopatologia Cardiovascular Molecular e Genética, Departamento de Epidemiologia, Aterotrombose e Imagem, Centro Nacional de Investigações Cardiovasculares (CNIC), Madri, Espanha.

A síndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) é causada por mutações no LMNA gene que leva à produção de progerina, uma proteína anormal que retém uma modificação tóxica do farnesil. Os pacientes com HGPS exibem aterosclerose generalizada e morrem predominantemente por infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, com idade média de anos 13.4, mas muito pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais a progerina acelera as doenças cardiovasculares (DCV). Portanto, são necessárias pesquisas mais pré-clínicas para encontrar uma cura para o HGPS.

Ao contrário dos ensaios para doenças prevalentes, os ensaios clínicos para pacientes com HGPS sempre serão limitados pelo tamanho pequeno da coorte. Portanto, é de extrema importância a realização de estudos pré-clínicos nos modelos animais mais adequados. Atualmente, os modelos de camundongos geneticamente modificados são o padrão-ouro para estudos pré-clínicos de HGPS. No entanto, os ratos não recapitulam fielmente todos os aspectos da patologia humana. Comparados aos roedores, os porcos se assemelham mais aos seres humanos em tamanho de corpo e órgão, anatomia, longevidade, genética e fisiopatologia. Notavelmente, a aterosclerose em porcos recapitula de perto as principais características morfológicas e bioquímicas da doença humana, incluindo o formato e a distribuição de placas ateroscleróticas, que se acumulam predominantemente na aorta, artérias coronárias e artérias carótidas. Nosso principal objetivo é gerar e caracterizar porcos geneticamente modificados portadores de LMNA c.1824C> mutação T, a mutação mais frequente em pacientes com HGPS. A pesquisa usando este grande modelo animal deve permitir grandes avanços em nosso conhecimento básico de DCV na progéria e acelerar o desenvolvimento de aplicações clínicas eficazes.

Vicente Andrés obteve seu doutorado em Ciências Biológicas pela Universidade de Barcelona (1990). Durante o treinamento de pós-doutorado no Hospital Infantil da Universidade de Harvard (1991-1994) e no Centro Médico de St. Elizabeth, Universidade de Tufts (1994-1995), ele conduziu estudos sobre o papel dos fatores de transcrição da homeobox e do MEF2 nos processos de diferenciação e proliferação celular ; e foi também durante esse período que ele se interessou pela pesquisa cardiovascular. Sua carreira como pesquisador independente começou na 1995, quando foi nomeado professor assistente de medicina na Tufts. Desde então, o Dr. Andrés e seu grupo estudaram a remodelação vascular durante a aterosclerose e a reestenose pós-angioplastia e, mais recentemente, investigaram o papel do envelope nuclear na regulação da transdução de sinal, expressão gênica e atividade do ciclo celular em doenças cardiovasculares e envelhecimento , com ênfase particular nas lâminas do tipo A e na síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Após obter uma posição como pesquisador titular no Conselho Nacional de Pesquisa da Espanha (CSIC), o Dr. Andrés retornou à Espanha no 1999 para estabelecer seu grupo de pesquisa no Instituto de Biomedicina de Valência, onde trabalhou como professor titular. Desde a 2006, seu grupo é membro da Red Temática de Investigação Cooperativa em Enfermeiras Cardiovasculares (RECAVA). Ingressou no Centro Nacional de Investigações Cardiovasculares (CNIC) em setembro do ano XIXUMX. Em 2009 ele foi agraciado com o Prêmio Doutor Leon Dumont pela Sociedade Belga de Cardiologia.

Um modelo de rato de Progeria foi desenvolvido no NIH com as mesmas características músculo-esqueléticas observadas em crianças com Progeria. Até o momento, não houve uma avaliação aprofundada das características da progeria musculoesquelética neste modelo animal. Especialmente, a questão da rigidez articular também não foi avaliada em detalhes e não está claro se isso é consequência de alterações na pele, músculo, cápsula articular, cartilagem articular ou deformidade articular.

Realizaremos uma avaliação completa desse modelo de camundongo usando tomografias totais do corpo do esqueleto, vascultura e articulações. Também realizaremos estudos biomecânicos do osso, cartilagem e pele para caracterizar alterações (em comparação com animais normais) na forma do osso, calcificação dos vasos sanguíneos, alterações no crânio e na pele.

Também avaliaremos a extensão em que essas alterações fenotípicas estão inter-relacionadas e se essas alterações podem ser usadas para rastrear a gravidade da doença e a resposta ao tratamento. Por exemplo, as alterações no sistema músculo-esquelético são preditivas de alterações na vasculatura?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. é cirurgião ortopédico pediátrico certificado pela equipe do Hospital Infantil de Boston, onde sua prática clínica se concentra na displasia do quadril e deformidades adquiridas sobre o quadril, deformidade da coluna vertebral, paralisia cerebral e trauma pediátrico. Ele é diretor da clínica de Paralisia Cerebral no Hospital Infantil de Boston. Além disso, ele é professor associado de cirurgia ortopédica na Harvard Medical School e diretor associado do Centro de Estudos Ortopédicos Avançados (CAOS) no Beth Israel Deaconess Medical Center (anteriormente Laboratório de Biomecânica Ortopédica). O Laboratório é um centro de pesquisa multidisciplinar associado aos Departamentos de Bioengenharia da Universidade de Harvard, Instituto de Tecnologia de Massachusetts, Universidade de Boston, Faculdade de Medicina de Harvard e Programa de Residência Ortopédica Combinada de Harvard. O Dr. Snyder fundiu as sofisticadas técnicas analíticas desenvolvidas no Laboratório com as inovadoras técnicas cirúrgicas e de diagnóstico desenvolvidas no Hospital Infantil para o tratamento de doenças osteomusculares. O grupo do Dr. Snyder se concentra na pesquisa básica e aplicada em biomecânica músculo-esquelética, incluindo: caracterização das relações estrutura-propriedade óssea; prevenção de fraturas patológicas como consequência de doenças ósseas metabólicas e câncer metastático; análise biomecânica dos mecanismos de lesão da coluna vertebral e desenvolvimento de tecnologia para avaliar as propriedades bioquímicas e biomecânicas da cartilagem hialina nas articulações sinoviais. O Dr. Snyder analisará as alterações no esqueleto axial e apendicular do modelo de camundongo homozigoto da mutação do gene G609G no gene LMNA que leva à síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) usando o pacote de software de análise de rigidez estrutural baseado em CT que seu laboratório foi desenvolvido e validado para prever com precisão o risco de fratura em crianças e adultos com neoplasias ósseas benignas e malignas e medir a resposta do esqueleto apendicular ao tratamento em crianças afetadas por Progeria.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é um distúrbio segmentar prematuro raro no qual crianças afetadas adquirem várias características fenotípicas do envelhecimento acelerado. A maioria dos casos de HGPS é causada por uma mutação de novo no gene que codifica a lâmina A (LA) que ativa um local de emenda criptográfico no transcrito primário. O mRNA resultante codifica um LA permanentemente farnesilado com uma deleção de aminoácido 50 no domínio terminal carboxil chamado progerina. Embora essa progerina permanentemente farnesilada tenha demonstrado ser o fator causador da doença, o mecanismo pelo qual a proteína anormal exerce seus efeitos permanece desconhecido. Recentemente, o Dr. Goldman e outros mapearam muitos dos sites de modificação pós-tradução em LA. Recentemente, ele observou que LA contém três regiões distintas de resíduos de serina e treonina fosforiladas em seus domínios C- e N- terminais não-helicoidais não-estruturados. Uma dessas regiões está inteiramente dentro do peptídeo de aminoácido 50 excluído na progerina, sugerindo que essa região e sua modificação pós-traducional podem estar envolvidas no processamento e na função do AE. Seu laboratório também identificou vários locais de fosforilação que têm uma alta rotatividade de fosforilação durante a interfase. Estes incluem os dois principais locais de fosforilação previamente mostrados como importantes para a desmontagem e montagem de laminados na mitose. Outro local de alta rotatividade está presente na região próxima ao terminal carboxil e é deletado na progerina. Experimentos preliminares indicam que esses locais de alta rotatividade estão envolvidos na regulamentação da localização e mobilidade de AL. O Dr. Goldman investigará o papel da fosforilação específica do local no processamento, localização, mobilidade e montagem de AL e progerina em uma estrutura de lâmina. Os estudos propostos podem lançar uma nova luz sobre a função de modificações pós-traducionais de locais específicos na AL, especialmente aqueles que são excluídos da progerina. Os resultados devem fornecer novas idéias sobre a etiologia do HGPS. Os resultados desses estudos também podem apontar para novas intervenções terapêuticas para pacientes com HGPS, visando modificações no AL que são importantes para regular as funções do laminador.

Robert D. Goldman, PhD, é o Professor Stephen Walter Ranson e Presidente do Departamento de Biologia Celular e Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade Northwestern Feinberg. Ele é uma autoridade na estrutura e função dos sistemas de filamentos intermediários citoesqueléticos e nucleosqueléticos. Ele e seus colegas publicaram mais de artigos científicos 240. Seu trabalho levou a uma série de honrarias e prêmios, incluindo um prêmio de acadêmico sênior da Ellison Foundation em envelhecimento humano e um prêmio de Mérito do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais. O Dr. Goldman é membro da Associação Americana para o Avanço da Ciência e atuou no conselho de administração da 1997-2001. Ele ocupou vários cargos na comunidade científica, incluindo organização de reuniões e edição de monografias e manuais de laboratório para o Cold Spring Harbor Laboratory e atuou em comitês de revisão da American Cancer Society e do NIH. Ele foi presidente da Sociedade Americana de Biologia Celular e da Associação Americana de Anatomia, Biologia Celular e Presidentes de Neurociências. Goldman fundou e por muitos anos dirigiu o Programa Hands On Fellowship da Science Writers no Laboratório de Biologia Marinha (MBL) e atuou no Conselho de Administração da MBL, como diretor do curso de fisiologia da MBL e foi diretor do Centro de Pesquisa Whitman da MBL. Ele é editor associado do FASEB Journal, Biologia Molecular da Célula e Bioarquitetura. Ele também atua nos conselhos editoriais da Cell Cell e Nucleus.

Os mecanismos moleculares que controlam a abundância da proteína Lamin A não são bem conhecidos. Mostramos que a proteína Man1 da membrana nuclear interna impede o acúmulo de Lamin A nas células humanas. Determinaremos se o Man1 também age para limitar o acúmulo de progerina, a forma mutante da Lamin A que causa a Síndrome de Hutchison-Gilford Progeria (HGPS) e, se sim, se esse caminho representa um novo alvo para terapêuticas que atrasam ou impedem o acúmulo. de progerina em crianças com HGPS.

Topher Carroll era um estudante de pós-graduação no laboratório de David Morgan na Universidade da Califórnia em San Francisco, onde estudou a enzimologia do complexo promotor da anáfase. Ele então foi ao laboratório de Aaron Straight no Departamento de Bioquímica da Universidade de Stanford para explorar os mecanismos epigenéticos que regulam a montagem e a propagação de centrômeros. Topher iniciou seu próprio laboratório no Departamento de Biologia Celular da Universidade de Yale, na primavera de 2012. Seu laboratório está interessado em organização nuclear e sua relação com a estrutura da cromatina e doenças humanas.

Este projeto visa obter uma nova visão sobre a etiologia da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS), abordando como a mutação no laminado A - que resulta na expressão de uma forma mutada do laminado A denominada progerina - altera a função da proteína Nup153, especialmente no contexto de danos no DNA. O Nup153 é um componente de uma grande estrutura chamada complexo de poros nucleares e é recentemente reconhecido por participar da resposta celular a danos no DNA. Sabe-se que a lamina A interage com o Nup153 e também participa da resposta a danos no DNA. Estudaremos essa interseção funcional e desenvolveremos essas conexões com o objetivo de integrar rapidamente novas informações ao contexto do HGPS.

Katie Ullman recebeu um BA da Northwestern University e depois estudou na Stanford University para seus estudos de doutorado. Após uma bolsa de pós-doutorado na Universidade da Califórnia, em San Diego, ela ingressou na faculdade da Universidade de Utah em 1998. Katie é membro dos Departamentos de Ciências Oncológicas e Bioquímica, além de Pesquisadora do Huntsman Cancer Institute. Ela recebeu um Prêmio de Carreira em Ciências Biomédicas do Burroughs Wellcome Fund e é co-líder do Programa de Resposta e Regulação Celular no Cancer Center.

A progerina tem sido vista como uma forma "não natural" da lamina A. No entanto, novos trabalhos sugerem que a progerina é expressa em altos níveis em dois momentos e locais específicos do corpo humano - após o nascimento, quando o coração do recém-nascido está sendo remodelado (fechamento do ducto arterioso) ) e nas células (fibroblastos) expostas à luz ultravioleta (UV-A). Isso sugere que a progerina é um produto genético natural que é expresso em horários específicos, por razões específicas (desconhecidas). Um entendimento básico desses papéis 'naturais' propostos da progerina pode identificar novas vias que podem ser direcionadas terapeuticamente no HGPS. Começando com corações de vaca recém-nascidos e fibroblastos irradiados por UVA, este projeto purifica e identifica proteínas que se associam à progerina e avalia seu impacto conhecido ou potencial no HGPS. Também testaremos a possibilidade de a progerina escapar da regulação por uma enzima essencial ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) que normalmente 'marca' a cauda do laminado A com muitas cópias de um açúcar pequeno ('GlcNAc'). Este projeto identificará os locais modificados com açúcar no laminado A versus progerina, perguntará se essas modificações promovem funções saudáveis ​​do laminado e determina se elas são influenciadas por medicamentos nos ensaios clínicos de HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson cresceu no noroeste do Pacífico. Estudou microbiologia em Seattle (BS, Universidade de Washington), bioquímica e genética em San Francisco (PhD, UCSF) e começou a explorar a estrutura nuclear como bolsista de pós-doutorado em San Diego (UCSD). Ela então ingressou na faculdade da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, onde é professora de biologia celular. Seu laboratório estuda o 'trio' de proteínas (lâminas, proteínas do domínio LEM e seu parceiro enigmático, BAF) que formam a estrutura nuclear da 'lâmina', para entender como as mutações nessas proteínas causam distrofia muscular, doença cardíaca, lipodistrofia, Hutchinson-Gilford Síndrome de Progéria e Síndrome de Nestor-Guillermo.

Ele está envolvido ativamente em pesquisas sobre envelhecimento na Orla do Pacífico, que apresenta a maior população idosa do mundo. Ele é professor visitante no Instituto de Pesquisa sobre o Envelhecimento da Faculdade de Medicina de Guangdong, na China. Ele também é professor afiliado no Departamento de Bioquímica da Universidade de Washington, Seattle.

Mutações em lâminas nucleares do tipo A dão origem a uma série de doenças denominadas laminopatias, associadas a doenças cardiovasculares, distrofia muscular e progeria. Entre eles, há um subconjunto, que afeta a lamina A de processamento C-terminal e dá origem a síndromes progeróides que se assemelham ao envelhecimento acelerado. A questão de saber se as progerias estão ou não mecanicamente relacionadas aos eventos que conduzem ao envelhecimento normal atormenta o campo do envelhecimento há décadas no que diz respeito às síndromes de Werner e Hutchison-Gilford Progeria. Recentemente, foram identificadas pequenas moléculas que retardam o envelhecimento (rapamicina) e protegem contra doenças crônicas associadas à idade (rapamicina e resveratrol). Se a progéria estiver ligada mecanicamente ao envelhecimento normal, essas pequenas moléculas e outras que estão surgindo podem ser agentes eficazes no tratamento do HGPS. Neste estudo, o laboratório do Dr. Kennedy planeja empregar modelos de progeria em camundongos para avaliar a eficácia do resveratrol e rapamicina (bem como derivados de ambos os agentes) na melhoria da patologia da doença.

Brian K. Kennedy, PhD, é Presidente e CEO do Instituto Buck de Pesquisa sobre o Envelhecimento. Ele é reconhecido internacionalmente por sua pesquisa na biologia básica do envelhecimento e como um visionário comprometido em traduzir as descobertas de pesquisas em novas maneiras de detectar, prevenir e tratar condições relacionadas à idade. Estes incluem doenças de Alzheimer e Parkinson, câncer, derrame, diabetes e doenças cardíacas, entre outros. Ele lidera uma equipe de pesquisadores principais da 20 no Instituto Buck - todos envolvidos em pesquisas interdisciplinares destinadas a prolongar os anos saudáveis ​​da vida.

O acúmulo de progerina, uma forma alterada de lamin A, causa a síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria. O tratamento ideal para a doença deve impedir o acúmulo de progerina, diminuindo sua síntese ou promovendo sua degradação. No entanto, pouco se sabe sobre a rotatividade normal de lamin A ou progerina. O acúmulo de progerina na lâmina nuclear é controlado por farnesilação. Descobrimos que a farnesilação da lâmina A controla sua fosforilação na serina 22, um evento previamente ligado à despolimerização da lâmina nuclear durante a mitose. No entanto, descobrimos que a fosforilação do S22 também ocorre durante a interfase e está associada à geração de fragmentos de clivagem com progerina. Propomos um novo caminho para a renovação da progerina, que inclui desfarnesilação e fosforilação de S22. Pensamos que um entendimento molecular dessa via pode levar a novas possibilidades terapêuticas para a progéria. Em particular, a identificação de quinases e fosfatases que regulam a fosforilação da lâmina A na serina 22 e a proteção da lâmina A mediadora de proteases ajudará a identificar drogas que estimulam a renovação da progerina e melhoram os pacientes com HGPS.

O Dr. Gerardo Ferbeyre formou-se na Faculdade de Medicina da Universidade de Havana, Cuba, em 1987, e é PhD em bioquímica pela Universidade de Montreal no Canadá, onde estudou ribozimas. Ele fez um treinamento de pós-doutorado no Cold Spring Harbor Laboratory com o Dr. Scott Lowe. Lá, ele estabeleceu uma ligação entre a proteína PML da leucemia promielocítica e a senescência induzida por oncogene e estudou o papel de p53 e p19ARF como mediadores da senescência celular. Em outubro de 2001, o Dr. Ferbeyre ingressou no Departamento de Bioquímica da Universidade de Montreal para continuar sua pesquisa científica sobre a senescência e as possibilidades de reativar a proteína da leucemia promielocítica para tratar o câncer. Contribuições recentes de seu laboratório incluem a descoberta de que a sinalização de danos no DNA medeia a senescência e uma ligação entre os defeitos na expressão da lâmina A e a senescência.

A equipe do Dr. Misteli está desenvolvendo novas estratégias terapêuticas para a Progéria. O trabalho de seu grupo concentra-se em interferir na produção da proteína progerina usando ferramentas moleculares e em encontrar novas moléculas pequenas para combater os efeitos prejudiciais da progerina nas células dos pacientes. Esses esforços levarão a um entendimento biológico celular detalhado das células de Progeria e nos aproximarão de uma terapia molecularmente direcionada para Progeria.

Tom Misteli é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão de genes em células vivas. Ele é um pesquisador sênior e diretor associado do National Cancer Institute, NIH. O interesse de seu laboratório é descobrir princípios fundamentais da organização espacial do genoma e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele recebeu inúmeros prêmios, incluindo a Medalha de Ouro da Universidade Charles, o Prêmio Flemming, o Prêmio Gian-Tondury, o Prêmio do Diretor do NIH e um Prêmio de Mérito do NIH. Ele atua como consultor de várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Cell. Ele é o editor-chefe do The Journal of Cell Biology e da Current Opinion in Cell Biology.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é causada por mutações no gene da lamin A, que resulta na produção e no acúmulo de uma proteína mutante da prelamin A denominada progerina. Como essa proteína acumula e interfere nos componentes e funções nucleares, a identificação de efetores diretos da progerina durante a mitose e a diferenciação é crucial para entender como e quando a progerina desencadeia os defeitos nucleares que levam as células à senescência prematura.

Neste estudo, o laboratório do Dr. Djabali planeja identificar efetores diretos de progerina no andaime nuclear, envelope nuclear e interior nuclear para determinar as interações moleculares iniciais que são interrompidas pela expressão da progerina. Para esse fim, eles usarão anticorpos anti-progerina e modelos celulares HGPS, incluindo fibroblastos e células precursoras de pele, estabelecidas a partir de biópsias de pele derivadas de pacientes com HGPS (PRF Cell Bank). Eles combinarão imagens bioquímicas e celulares para identificar efetores de progerina e investigar sua contribuição para os eventos moleculares que levam às alterações fenotípicas típicas observadas nas células HGPS, responsáveis ​​pelo desenvolvimento da doença por HGPS. Os insights obtidos com esses estudos permitirão a identificação de novos alvos terapêuticos para o tratamento de HGPS e novos parâmetros celulares para testar a eficácia de possíveis intervenções. Esperamos que nosso trabalho forneça o conhecimento necessário para aproximar a nós e outras equipes no campo de HGPS de encontrar uma cura que ajude as crianças com HGPS a viver uma vida mais longa e saudável.

Karima Djabali, PhD, é professora de Epigenética do Envelhecimento, Faculdade de Medicina, Departamento de Dermatologia e Instituto de Engenharia Médica (IMETUM) da Universidade Técnica de Munique, Alemanha. Dr. Djabali recebeu seu mestrado e doutorado em Bioquímica na Universidade Paris VII. Ela realizou seu trabalho de tese no College de France (laboratório Prof. F. Gros, França) e na Universidade Rockefeller (laboratório Prof. G. Blobel, EUA). Realizou sua pesquisa de pós-doutorado na EMBL (Heidelberg, Alemanha). Ela recebeu uma posição de Chargé de recherche no Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS, França) no 1994 e atuou como cientista associado de pesquisa no Departamento de Dermatologia da Universidade Columbia de Nova York (EUA), do 1999 ao 2003. Posteriormente, o Dr. Djabali atuou como professor assistente no Departamento de Dermatologia da Universidade de Columbia de Nova York (EUA) de 2004 a 2009. A pesquisa do Dr. Djabali concentra-se no envelhecimento celular em estados normais e de doenças, com foco especial na patogênese molecular e celular de doenças prematuras, como a síndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS). Sua pesquisa combina biologia molecular, biologia celular, genética e proteômica para identificar as vias de sinalização associadas ao envelhecimento celular e desenvolver estratégias preventivas para atrasar e / ou corrigir os processos de envelhecimento.

O laboratório do Dr. Misteli procura identificar compostos de chumbo para o desenvolvimento de medicamentos HGPS, examinando grandes bibliotecas de moléculas químicas. O Prêmio de Especialidade foi usado para comprar equipamentos robóticos de laboratório necessários para esses estudos.

Tom Misteli é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão de genes em células vivas. Ele é um pesquisador sênior e diretor associado do National Cancer Institute, NIH. O interesse de seu laboratório é descobrir princípios fundamentais da organização espacial do genoma e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele recebeu inúmeros prêmios, incluindo a Medalha de Ouro da Universidade Charles, o Prêmio Flemming, o Prêmio Gian-Tondury, o Prêmio do Diretor do NIH e um Prêmio de Mérito do NIH. Ele atua como consultor de várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Célula Ele é o editor-chefe da O Jornal de Biologia Celular e de Opinião Atual em Biologia Celular.

A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é um distúrbio genético fatal raro caracterizado por envelhecimento prematuro e morte em uma idade média de anos 13. A maioria dos pacientes com HGPS carrega uma mutação no LMNA gene (que codifica principalmente o lamin A e o lamin C) que leva à produção de 'progerin', uma proteína anormal que retém uma modificação tóxica do farnesil. Experimentos com modelos de células e camundongos de HGPS demonstraram conclusivamente que a quantidade total de progerina farnesilada e a proporção de progerina para lamin A madura determinam a gravidade da doença na progéria e são um fator chave para a vida útil. Os ensaios clínicos em andamento estão, portanto, avaliando a eficácia de medicamentos que inibem a farnesilação da progerina em pacientes com HGPS. O principal objetivo deste projeto é desenvolver um método para quantificar rotineiramente e com precisão a expressão de progerina e seu nível de farnesilação, e a proporção de progerina para lamin A madura, em células de pacientes com HGPS. A medição desses parâmetros ajudará a avaliar a eficácia dos medicamentos direcionados à farnesilação da progerina, bem como a de futuras estratégias criadas para inibir o processamento anormal (emendas) do LMNA mRNA, a causa do HGPS na maioria dos pacientes. Um objetivo secundário é realizar estudos-piloto para o desenvolvimento de uma estratégia de alto rendimento para identificar mecanismos que ativam LMNA emenda.

Vicente Andrés obteve o doutoramento em Ciências Biológicas pela Universidade de Barcelona (1990). Durante o treinamento de pós-doutorado no Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) e no St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ele conduziu estudos sobre o papel dos fatores de transcrição homeobox e MEF2 nos processos de diferenciação e proliferação celular ; e foi também durante esse período que ele desenvolveu um interesse pela pesquisa cardiovascular. Sua carreira como cientista pesquisador independente começou em 1995, quando foi nomeado professor assistente de medicina na Tufts. Desde então, o Dr. Andrés e seu grupo estudaram a remodelação vascular durante a aterosclerose e reestenose pós-angioplastia e, mais recentemente, investigaram o papel do envelope nuclear na regulação da transdução de sinal, expressão gênica e atividade do ciclo celular em doenças cardiovasculares e envelhecimento. , com ênfase particular em laminas do tipo A e síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Após obter uma posição como pesquisador titular no Conselho Nacional de Pesquisa da Espanha (CSIC), o Dr. Andrés retornou à Espanha no 1999 para estabelecer seu grupo de pesquisa no Instituto de Biomedicina de Valência, onde trabalhou como professor titular. Desde a 2006, seu grupo é membro da Red Temática de Investigação Cooperativa em Enfermeiras Cardiovasculares (RECAVA). Ingressou no Centro Nacional de Investigações Cardiovasculares (CNIC) em setembro do ano XIXUMX. Em 2009 ele foi agraciado com o Prêmio Doutor Leon Dumont pela Sociedade Belga de Cardiologia.

O Dr. Benchimol tem um longo histórico de realizações na área da função do p53. Ele usará sua experiência para construir dados preliminares intrigantes e testar novas hipóteses sobre o papel do p53 na mediação da senescência prematura mostrada por células de pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). O primeiro objetivo é testar a hipótese de que a progerina causa estresse de replicação, que por sua vez provoca uma parada do crescimento da senescência, e que o p53 atua a jusante do estresse de replicação induzido pela progerina. Este objetivo é seguido por um objetivo mais mecanicista que é projetado para determinar como a progerina e o p53 colaboram para induzir uma resposta de senescência.

Julho 2012: Para Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional de Câncer, NIH, Bethesda, MD; Emenda ao Prêmio de Especialidade

O laboratório do Dr. Misteli procura identificar compostos de chumbo para o desenvolvimento de medicamentos HGPS, examinando grandes bibliotecas de moléculas químicas. O Prêmio de Especialidade foi usado para comprar equipamentos robóticos de laboratório necessários para esses estudos.

Tom Misteli é um biólogo celular de renome internacional que foi pioneiro no uso de abordagens de imagem para estudar genomas e expressão de genes em células vivas. Ele é um pesquisador sênior e diretor associado do National Cancer Institute, NIH. O interesse de seu laboratório é descobrir princípios fundamentais da organização espacial do genoma e aplicar esse conhecimento ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para câncer e envelhecimento. Ele recebeu inúmeros prêmios, incluindo a Medalha de Ouro da Universidade Charles, o Prêmio Flemming, o Prêmio Gian-Tondury, o Prêmio do Diretor do NIH e um Prêmio de Mérito do NIH. Ele atua como consultor de várias agências nacionais e internacionais e atua em vários conselhos editoriais, incluindo Célula Ele é o editor-chefe da O Jornal de Biologia Celular e de Opinião Atual em Biologia Celular.

As lâminas do tipo A são importantes proteínas estruturais do núcleo nas células de mamíferos. Eles são os principais componentes de uma malha filamentosa localizada na superfície interna do envelope nuclear e fornecem não apenas forma e estabilidade mecânica ao núcleo, mas também estão envolvidos em processos celulares essenciais, como replicação de DNA e expressão de genes. Além de sua localização na periferia nuclear, um conjunto mais dinâmico de lâminas do tipo A está presente no interior nuclear, o que sugere ser importante para a proliferação e diferenciação celular adequadas. Nos últimos treze anos, as mutações 300 no gene que codifica as lâminas do tipo A foram associadas a várias doenças humanas, incluindo a doença de envelhecimento precoce Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Os mecanismos de doenças moleculares ainda são pouco compreendidos, dificultando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes. A mutação no gene laminado do tipo A associado ao HGPS resulta na produção de uma proteína mutante do laminado A, denominada progerina. Ao contrário do lamin A normal, a progerina está ancorada de maneira estável na membrana nuclear, que altera as propriedades mecânicas do núcleo. Nossa hipótese de trabalho propõe que a progerina ancorada na membrana também afeta severamente o pool dinâmico de lâminas no interior nuclear e, assim, a proliferação e diferenciação celular.

Um dos objetivos deste projeto é identificar os mecanismos responsáveis ​​pela ancoragem da progerina na membrana nuclear e encontrar maneiras de inibir especificamente essa ancoragem com a perspectiva de resgatar o pool dinâmico de laminados e, dessa forma, reverter os fenótipos celulares associados ao HGPS. Resultados anteriores mostram que esse pool dinâmico de laminados em um complexo com outras proteínas regula a proliferação celular pela via da proteína retinoblastoma (pRb). Para apoiar nossa hipótese, foi recentemente demonstrado que em células de pacientes com HGPS a via do pRb é realmente prejudicada. No segundo objetivo do nosso projeto, propomos estudar os efeitos da progerina na regulação, dinâmica e atividades do pool móvel de laminina nucleoplasmática A e suas proteínas associadas e seu impacto na sinalização de pRb em detalhes moleculares. Os resultados de nosso estudo devem lançar luz sobre os mecanismos moleculares causadores de doenças por trás do HGPS e podem ajudar a identificar novos alvos de medicamentos e medicamentos para terapias mais eficientes e direcionadas.

O Dr. Dechat recebeu seu mestrado e doutorado em Bioquímica na Universidade de Viena, Áustria. Após um ano como PostDoc no Departamento de Pesquisa Neuromuscular da Universidade Médica de Viena, ele foi um PostDoc no laboratório do Prof. Robert Goldman, Universidade Northwestern, Faculdade de Medicina Feinberg, Chicago, Illinois, da 2004-2009, trabalhando nas estruturas e caracterização funcional de lâminas nucleares na saúde e na doença, com foco principal nos mecanismos que levam à Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria devido à expressão de progerina. Desde 2010, ele é professor assistente nos laboratórios Max F. Perutz, da Universidade de Medicina de Viena, estudando as propriedades estruturais e funcionais de lâminas nucleoplasmáticas do tipo A e LAP2 durante o ciclo celular e em várias doenças associadas a mutações nas lâminas A / C e LAP2.

Neste estudo, o laboratório do Dr. Eriksson planeja usar seu modelo recentemente desenvolvido para progeria, com a expressão da mutação mais comum do gene LMNA no osso. Eles demonstraram anteriormente que a supressão da expressão da mutação progeria após o desenvolvimento de doença cutânea progeria levou a uma reversão quase completa do fenótipo da doença (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). A progressão da doença com Progéria será monitorada no tecido ósseo em diferentes momentos após a inibição da mutação para analisar a possibilidade de reversão da doença. Seus resultados preliminares indicam melhora dos sintomas clínicos e prometem identificar um possível tratamento e cura para esta doença.

A Dra. Eriksson recebeu seu mestrado em biologia molecular na Universidade de Umeå, na Suécia, no 1996, e seu doutorado em neurologia pelo Karolinska Institutet, no 2001. Foi bolsista de pós-doutorado no Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, Institutos Nacionais de Saúde 2001-2003, e é líder de um grupo de PI / Pesquisa e professora assistente no Departamento de Biociências e Nutrição do Karolinska Institute desde o 2003. Ela também é professora associada de genética médica no Instituto Karolinska. Seus interesses de pesquisa incluem Progéria e mecanismos genéticos do envelhecimento.

Dezembro 2011 (data de início, março 1, 2012): A Colin L. Stewart D. Phil, Instituto de Biologia Médica, Cingapura; “Definindo a base molecular para a deterioração do músculo liso vascular na Progéria

Crianças com Progéria morrem de doenças cardiovasculares, um ataque cardíaco ou derrame. Na última década, tornou-se aparente que um dos principais tecidos afetados pela Progéria são os vasos sanguíneos da criança. A progéria parece enfraquecer a parede muscular dos vasos sanguíneos, de alguma forma fazendo com que as células musculares lisas morram. Isso não só pode tornar os vasos mais frágeis, mas também estimula a formação de placas que levam ao bloqueio do vaso. Ambos os resultados resultam na falha dos vasos sanguíneos e, se for nos vasos cardíacos, resultará em um ataque cardíaco.

Colin Stewart e seu colega Oliver Dreesen planejam estudar como a forma defeituosa da proteína nuclear Lamina A (progerina) afeta especificamente o crescimento e a sobrevivência das células musculares lisas nos vasos sanguíneos. Usando a tecnologia de células-tronco, Colin e colegas foram capazes de derivar células-tronco de células da pele estabelecidas a partir de 2 crianças com Progéria. Essas células-tronco específicas do paciente foram então transformadas em células musculares lisas semelhantes às dos vasos sanguíneos. Curiosamente, essas células musculares lisas produziram alguns dos níveis mais altos de progerina, em comparação com outros tipos de células, sugerindo uma possível razão para os vasos sanguíneos serem gravemente afetados na Progéria. Células de músculo liso com progerina mostraram evidências de danos ao DNA no núcleo da célula. Colin e Oliver usarão essas e outras células derivadas das células-tronco para entender que tipo de DNA está danificado e quais processos bioquímicos, necessários para a sobrevivência das células musculares lisas, são afetados pela progerina. Por serem capazes de estudar diretamente as células musculares lisas recriadas de crianças com Progéria, eles esperam identificar exatamente o que há de errado com as células, a fim de desenvolver novos procedimentos para testar novos medicamentos que podem eventualmente ajudar a tratar as crianças afetadas.

Colin Stewart recebeu seu D. Phil da Universidade de Oxford, onde estudou interações entre teratocarcinomas, precursores de células ES e embriões de camundongos. Após o trabalho de pós-doutorado com Rudolf Jaenisch em Hamburgo, ele era um cientista da equipe da EMBL em Heidelberg. Lá, ele foi fundamental para descobrir o papel da citocina LIF na manutenção de células ES de camundongo. Ele também iniciou seu interesse nos laminas nucleares e na arquitetura nuclear em desenvolvimento. Ele continuou seus estudos sobre lâminas, células-tronco e impressão genômica após a mudança para o Instituto Roche de Biologia Molecular em Nova Jersey. Em 1996, mudou-se para o programa de pesquisa ABL em Frederick, Maryland e em 1999 foi nomeado Chefe do Laboratório de Câncer e Biologia do Desenvolvimento no Instituto Nacional do Câncer. Na última década, seus interesses se concentraram na arquitetura funcional do núcleo da célula em células-tronco. , regeneração, envelhecimento e doença, particularmente no que diz respeito à forma como as funções nucleares são integradas à dinâmica citoesquelética no desenvolvimento e na doença. Desde junho 2007, ele é pesquisador principal sênior e diretor assistente do Institute of MedicalBiology na Biopolis de Cingapura.

Oliver Dreesen é atualmente pesquisador sênior do Instituto de Biologia Médica de Cingapura. Após concluir sua graduação em Berna, na Suíça, Oliver ocupou cargos de pesquisa no Instituto Pasteur, em Paris, e na Universidade da Califórnia, em San Diego. Ele obteve seu PhD na The Rockefeller University em Nova York, onde estudou a estrutura e função das extremidades dos cromossomos (telômeros) durante a variação antigênica nos tripanossomas africanos. Seus interesses atuais de pesquisa concentram-se no papel dos telômeros em doenças humanas, envelhecimento e reprogramação celular.

A síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é uma doença rara e debilitante causada por mutação na proteína lamina A. Estudos anteriores identificaram as mutações na lâmina A que causam a doença e avaliaram sua função aberrante em células humanas e em modelos de camundongo de HGPS. Esta informação, juntamente com estudos de expressão de todo o genoma comparando células HGPS com aquelas de indivíduos não afetados, avançou dramaticamente nossa compreensão desta doença. Uma área que foi negligenciada na pesquisa do HGPS é uma análise completa das mudanças metabólicas que ocorrem nas células do HGPS em relação aos controles saudáveis. Anormalidades metabólicas acompanham muitas doenças humanas (por exemplo, aterosclerose, diabetes e câncer), e a avaliação clínica de HGPS sugere anormalidades crônicas nas vias metabólicas básicas.

Os metabólitos celulares representam os bioquímicos que - junto com as proteínas e os ácidos nucléicos - compreendem todo o repertório de moléculas dentro de uma célula. Assim, as mudanças metabólicas são indiscutivelmente tão importantes quanto as mudanças na expressão gênica na patogênese da doença. Na verdade, o campo crescente da "metabolômica" já rendeu muitas descobertas importantes ligando metabolitos únicos a doenças humanas específicas, incluindo leucemia e câncer de próstata metastático. Portanto, a identificação dos metabólitos e vias metabólicas que são alteradas no HGPS deve fornecer informações sobre a patogênese da doença e pode revelar estratégias terapêuticas inteiramente novas. Isso é especialmente pertinente ao HGPS, pois vários estudos baseados em células e in vivo demonstraram que as mutações da lâmina A não causam danos irreversíveis e que os fenótipos celulares do HGPS, se tratados adequadamente, podem realmente ser eliminados.

Após a conclusão de uma seleção abrangente e comparativa dos metabólitos presentes em células derivadas de doadores saudáveis ​​e pacientes com HGPS, os ensaios bioquímicos e baseados em células de acompanhamento estabelecerão se os metabólitos principais identificados na tela podem induzir fenótipos de HGPS em células saudáveis ​​ou reverter HGPS fenótipos em células doentes. Consequentemente, este estudo não apenas revelará como as mutações da lamina A associadas ao HGPS afetam as vias metabólicas globais em células humanas, mas também começará a avaliar se o direcionamento dessas vias representa uma abordagem eficaz para intervenção terapêutica.

O laboratório Taatjes combina experiência em bioquímica, proteômica e microscopia crioeletrônica para estudar os mecanismos fundamentais que regulam a expressão do gene humano. O laboratório também implementa abordagens de genoma e metabolômica para ajudar a vincular descobertas mecanísticas com consequências fisiológicas. Estudos de metabolômica no laboratório de Taatjes, em conjunto com estudos mecanísticos com uma isoforma p53 que causa envelhecimento acelerado, servem de base para este estudo HGPS.

A síndrome da progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é causada por mutações no gene que codifica as laminas A e C. Crianças com HGPS desenvolvem queda de cabelo, defeitos ósseos, perda de tecido adiposo e outros sinais de envelhecimento acelerado antes de sucumbir a um derrame ou infarto do miocárdio em seus primeiros adolescentes. Estudos post-mortem revelam uma perda dramática de células do músculo liso vascular nos vasos sanguíneos maiores de pacientes com HGPS. As células do músculo liso vascular são essenciais para a função normal dos vasos sanguíneos, e a perda de células do músculo liso vascular pode constituir a força motriz por trás da doença cardiovascular letal em HGPS.

Já demonstramos que as células da pele de pacientes com HGPS são mais sensíveis ao estresse mecânico, resultando em aumento da morte celular quando submetidas a alongamentos repetitivos. Neste projeto, testaremos se um aumento da sensibilidade ao estresse mecânico também é responsável pela perda progressiva de células musculares lisas vasculares no HGPS, pois os grandes vasos sanguíneos são expostos a esforços repetitivos dos vasos a cada batimento cardíaco. Combinado com o comprometimento da reposição das células danificadas, o aumento da sensibilidade mecânica pode levar à perda progressiva das células do músculo liso vascular e ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares no HGPS.

Para estudar o efeito do estresse mecânico nas células do músculo liso vascular in vivo, usaremos procedimentos cirúrgicos para aumentar localmente a pressão arterial ou criar lesões vasculares em grandes vasos sanguíneos e, em seguida, comparar o efeito na sobrevivência e regeneração das células do músculo liso vascular em um modelo de mouse de HGPS e em controles saudáveis. As idéias obtidas com esses estudos produzirão novas informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à doença cardiovascular no HGPS e podem oferecer novas pistas para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas.

Dr. Lammerding é professor assistente da Universidade de Cornell, no Departamento de Engenharia Biomédica e no Instituto Weill de Biologia Celular e Molecular. Antes de se mudar para a Cornell University em 2011, o Dr. Lammerding trabalhou como professor assistente no Departamento de Medicina da Harvard Medical School / Brigham and Women's Hospital e atuou como professor no Instituto de Tecnologia de Massachusetts. O laboratório de Lammerding está estudando a biomecânica subcelular e a resposta de sinalização celular à estimulação mecânica, com um foco particular em como as mutações nas proteínas do envelope nuclear, como as lâminas, podem tornar as células mais sensíveis ao estresse mecânico e afetar sua sinalização de mecanotransdução. Os insights obtidos com este trabalho podem levar a uma melhor compreensão do mecanismo molecular subjacente a várias laminopatias, um grupo diversificado de doenças, incluindo a síndrome de progeria de Hutchison-Gilford, distrofia muscular de Emery-Dreifuss e lipodistrofia parcial familiar.

As lâminas nucleares do tipo A e B são proteínas localizadas dentro do núcleo da célula. Essas proteínas formam redes estruturais separadas, mas interagindo dentro do núcleo. As lâminas são essenciais para determinar o tamanho, a forma e as propriedades mecânicas do núcleo; e eles fornecem um andaime intranuclear para organizar os cromossomos. Descobrimos que, quando uma rede laminada é alterada por uma mutação que leva a um mau funcionamento, a outra também é alterada. Embora as formas típicas e atípicas da Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria sejam causadas por diferentes mutações no gene da lamin A nuclear, descobrimos que as redes de laminagem do tipo B nas células de pacientes com progeria também são alteradas de maneira anormal. As lâminas do tipo B são expressas em todas as células somáticas a partir da fertilização e são conhecidas por serem importantes na regulação de muitas funções nucleares, incluindo a replicação do DNA e a transcrição de genes. No entanto, pouca atenção foi dada às isoformas laminadas B e seus papéis na progéria. Nesta proposta, nosso objetivo é determinar os efeitos da expressão da progerina, a forma mutante mais frequentemente encontrada da lâmina A e outras mutações atípicas da lâmina A da progeria na expressão, estrutura e função das lâminas do tipo B. Nossos estudos preliminares sugerem que alterações nas redes de laminados do tipo B são importantes mediadores da patologia celular no HGPS, devido às suas interações com os laminados do tipo A. Examinaremos as alterações nas lâminas do tipo B nas células dos pacientes com progeria e suas relações com os defeitos de crescimento celular e senescência prematura. Também investigaremos os efeitos da inibição da farnesiltransferase na expressão, modificação e estabilidade das lâminas do tipo B. Isso é importante, pois as lâminas do tipo B são normalmente estáveis ​​em farnesilados. Esses estudos propostos são particularmente oportunos, dados os ensaios clínicos em andamento envolvendo pacientes com progeria que utilizam drogas que inibem a farnesilação de proteínas. Nossos estudos prometem fornecer novas idéias sobre os mecanismos moleculares responsáveis ​​pelo envelhecimento prematuro das células em pacientes com esta doença devastadora. Os resultados de nossas investigações devem revelar insights sobre possíveis alvos adicionais a serem considerados no desenvolvimento de novas terapias para pacientes com HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, é o professor Stephen Walter Ranson e presidente do Departamento de Biologia Celular e Molecular da Feinberg School of Medicine da Northwestern University em Chicago. O Dr. Goldman recebeu seu PhD em biologia pela Princeton University e realizou pesquisas de pós-doutorado na University of London e no MRC Institute of Virology em Glasgow. Ele serviu no corpo docente da Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University e foi um cientista visitante no Cold Spring Harbor Laboratory antes de ingressar na Northwestern. Ele é amplamente reconhecido como uma autoridade na estrutura e função dos sistemas de filamentos intermediários do núcleo e do citoesqueleto. No início da década de 1980, ele ficou fascinado com a descoberta de que os lamins eram a forma nuclear dos filamentos intermediários. Desde então, seu laboratório de pesquisa tem mostrado que as laminas nucleares são determinantes do tamanho e da forma do núcleo e que são fatores extremamente importantes na desmontagem e remontagem do núcleo durante a divisão celular. Seu grupo de pesquisa demonstrou ainda que as laminas se montam em um arcabouço molecular dentro do núcleo da célula, necessário para a replicação, transcrição e organização da cromatina do DNA. Nos últimos anos, seu interesse nas laminas tem se concentrado no impacto das mutações da lamina A que dão origem à doença do envelhecimento precoce, Síndrome de Progéria de Hutchinson Gilford e outras formas atípicas de progéria. Isso levou sua pesquisa a determinar os papéis das laminas na organização dos cromossomos, na regulação das modificações epigenéticas da cromatina e na proliferação e senescência celular.

Dr. Goldman é membro da Associação Americana para o Progresso da Ciência (AAAS) e recebeu o bolsa de estudos sênior da Ellison Medical Foundation e o NIH MERIT Awards. Ele é um escritor prolífico, editou vários volumes para a Cold Spring Harbor Laboratory Press e atua como Editor Associado do FASEB Journal e Molecular Biology of the Cell. Ele foi eleito para numerosos cargos em sociedades científicas, incluindo o Conselho de Administração da AAAS, o Conselho e Presidente da Sociedade Americana de Biologia Celular, e foi Presidente da Associação Americana de Anatomia, Biologia Celular e Cadeiras de Neurociência. Ele atuou em vários comitês de revisão da American Cancer Society e do NIH, é diretor do Centro Whitman do Laboratório de Biologia Marinha e é frequentemente convidado a organizar e falar em reuniões internacionais aqui e no exterior.

A síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é causada por uma mutação no gene da lamina A, que resulta na produção e acúmulo da proteína da doença mutante denominada progerina. Uma vez que essa proteína se acumula, determinar como ela é degradada é importante do ponto de vista terapêutico. O foco deste trabalho é determinar as vias de depuração celular responsáveis ​​pela degradação da proteína progerina. Usando essas informações, esperamos ser capazes de manipular essas vias para facilitar a depuração de progerina, com o objetivo de aprimorar as terapias atuais ou futuras para HGPS.

O Dr. Graziotto é um pós-doutorado no Departamento de Neurologia do Massachusetts General Hospital. Ele está atualmente trabalhando no laboratório do Dr. Dimitri Krainc. O foco principal do laboratório é o estudo de distúrbios neurodegenerativos nos quais proteínas mutantes se acumulam e formam agregados. O laboratório estuda os mecanismos de depuração dessas proteínas, a fim de identificar modificadores dessas vias que possam levar a futuros alvos de tratamento.

“Progéria” descreve uma série de distúrbios que exibem diferentes aspectos de envelhecimento prematuro ou progéria segmentar. Estes incluem HGPS e MAD, ambos com mutações LMNA, e as síndromes de Cockayne e Werner para reparo de DNA. Além disso, há vários casos de progéria “atípica” com características sobrepostas, mas distintas. A PRF coletou linhagens celulares e / ou DNA em 12 desses casos de progéria atípica, representando a maior coorte já reunida. Os DNAs foram examinados para mutações no exon do LMNA e nenhum foi encontrado, e eles estão sendo testados para mutações ZMPSTE no laboratório do Dr. Glover. Além disso, eles têm fenótipos distintos das síndromes clássicas de Werner e Cockayne. Portanto, esses indivíduos apresentam mutações em genes únicos da progéria. Como a maioria desses casos é esporádica, essa tem sido uma tarefa assustadora. No entanto, durante os últimos anos, um enorme progresso técnico foi alcançado na área de sequenciamento de DNA. O sequenciamento do exon do genoma completo, ou "sequenciamento do exoma", foi usado com sucesso para identificar genes mutantes para uma série de características monogênicas, incluindo síndrome de Miller, síndrome de Kabuki, retardo mental não específico, síndrome de Perrault e muitos outros, com vários outros estudos em progresso, incluindo muitos estudos de de novo mutações. Esta é uma ferramenta poderosa para identificação de genes e prevê-se que nos próximos anos, iremos compreender a causa genética da maioria das características monogênicas.

Em vista desses avanços tecnológicos e da disponibilidade de pacientes semelhantes, o Dr. Glover levanta a hipótese de que as mutações responsáveis ​​pela progéria atípica podem ser identificadas pelo sequenciamento completo do exoma dessas amostras de pacientes. Identificar essas mutações é essencial para entender a etiologia da doença, desenvolver tratamentos eficazes e desenvolver o conhecimento da interseção e interação entre as vias moleculares e celulares nas progerias e no envelhecimento normal. No entanto, isso é desafiador, visto que essas são aparentemente todas mutações de novo e os fenótipos são heterogêneos. O resultado imediato deste estudo será a descoberta de 7-15 novas mutações provavelmente deletérias para cada família, que são compartilhadas por membros afetados da família e podem ser exclusivas da família. A análise conjunta desses genes em 6-12 famílias pode muito bem revelar instâncias de alelos deletérios distintos do mesmo gene, ou diferentes defeitos na mesma via funcional, aparecendo em várias famílias, proporcionando assim o primeiro vislumbre de novos genes / vias candidatas para progeria. Se for bem-sucedido, o impacto dos achados pode ser grande e ser diretamente relevante não apenas para o paciente afetado e, devido às características de sobreposição, para outras formas de progéria, incluindo HGPS, bem como para o envelhecimento normal.

O Dr. Glover é professor do Departamento de Genética Humana e Pediatria da Universidade de Michigan. Ele é o autor de mais de 120 publicações de pesquisa e capítulos de livros. O Dr. Glover está ativamente envolvido na pesquisa da Progéria há mais de uma década e é membro do Comitê de Pesquisa Médica da PRF desde seu início em 2004. Seu laboratório esteve envolvido nos esforços de pesquisa que primeiro identificaram as mutações do gene LMNA no HGPS e na demonstração que os inibidores de farnyslyation podem reverter anormalidades nucleares de células HGPS, abrindo a porta para ensaios clínicos. Um grande interesse de seu laboratório são os mecanismos e consequências da instabilidade do genoma em doenças genéticas humanas. Os esforços atuais têm como objetivo compreender os mecanismos moleculares envolvidos na produção de mutações da variante do número de cópias (CNV) no genoma humano. Estas são uma forma comum de mutação, embora apenas recentemente reconhecida, importante na variação humana normal e em várias doenças genéticas. No entanto, ao contrário de outras formas de mutação, não é totalmente compreendido como são formadas e os fatores de risco genéticos e ambientais envolvidos.

O objetivo deste projeto é definir as bases moleculares da anormalidade na replicação e da instabilidade do genoma em células da síndrome de Hutchinson-Gilford progeria (HGPS). O HGPS é uma doença prematura predominante no envelhecimento e os pacientes têm uma vida útil média de apenas anos 13. A doença é causada por uma mutação pontual no 1822 ou 1824 no exon 11 do gene da lamin A, que resulta na produção esporádica de uma proteína mutante da lamin A com aminoácidos 50 truncados internamente, denominada progerina. A lamina A é um componente interno importante do envelope nuclear e esqueleto das células e a presença de progerina leva a morfologia nuclear anormal e instabilidade do genoma nas células HGPS. Curiosamente, estudos recentes mostraram que a progerina também é produzida em indivíduos com envelhecimento normal e seu nível parece aumentar com a idade em uma média de 3% ao ano nas artérias coronárias. Esse aumento está de acordo com muitos aspectos da patologia cardiovascular em pacientes com HGPS e geriátricos, implicando um papel potencialmente importante da progerina no envelhecimento e em doenças relacionadas ao envelhecimento, como câncer e doenças cardiovasculares.

Embora a causa genética do HGPS seja conhecida, os mecanismos moleculares pelos quais a ação da progerina leva a fenótipos prematuros associados ao envelhecimento permanecem longe de ser claros. Nós e outros demonstramos recentemente que o HGPS tem um fenótipo de instabilidade do genoma causado pelo acúmulo celular de quebras de fita dupla de DNA (DSBs). O acúmulo de DSB também é uma causa comum de envelhecimento sistêmico. Também descobrimos que Xeroderma pigmentoso o grupo A (XPA) desloca mal os locais DSB nas células HGPS, levando à inibição do reparo do DSB. A depleção de XPA nas células HGPS restaura parcialmente o reparo do DSB. Com base nessas descobertas, levantamos a hipótese de que o acúmulo de danos ao DNA no HGPS provavelmente se deva a atividades aberrantes nos garfos de replicação que geram DSBs irreparáveis, levando à interrupção precoce da replicação ou à senescência replicativa. Dado o fato de que as células HPGS são caracterizadas com parada de replicação precoce e senescência replicativa prematura, revelar os mecanismos subjacentes às atividades defeituosas nos garfos de replicação pode ser uma chave para entender as causas dos fenótipos HGPS. O entendimento pode levar a novas estratégias para o tratamento da doença, intervindo nas vias moleculares causadoras da doença. Por outro lado, é sabido que os pacientes com HGPS parecem estar livres de câncer. Embora o mecanismo permaneça desconhecido, pode ser atribuído à senescência replicativa prematura do HPGS. Neste projeto de pesquisa, determinaremos a base molecular da acumulação de DSB no HGPS com o foco em entender como o dano ao DNA é produzido nos garfos de replicação. A seguir, determinaremos se a progerina interage com os fatores de replicação do DNA e como a interação causa as anormalidades da replicação.

O Dr. Zou é professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Faculdade de Medicina Quillen da East Tennessee State University. Ele obteve seu PhD em Biofísica na 1991 pela Clark University. A pesquisa do Dr. Zou concentrou-se principalmente na compreensão da instabilidade do genoma no câncer e em vias relacionadas, incluindo pontos de verificação de reparo e danos ao DNA. Recentemente, ele se interessou pela instabilidade do genoma e pelas respostas a danos no DNA da progéria causadas pela maturação defeituosa da prelamina A, particularmente a Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford, e seu grupo fez descobertas interessantes sobre os mecanismos moleculares da instabilidade do genoma no HGPS.

O trabalho do Dr. Cao investigará o efeito do Everolimus nas células HGPS, isoladamente ou em combinação com o Lanafarnib. Este estudo permitirá avaliar o potencial terapêutico e a base mecanicista de tal abordagem terapêutica combinatória.

Dr. Cao é um professor assistente no Departamento de Biologia Celular e Genética Molecular da Universidade de Maryland. O laboratório do Dr. Cao está interessado em estudar os mecanismos celulares da progéria e do envelhecimento normal.

Os interesses de pesquisa do Dr. Makarov estão no campo da junção de RNA mensageiro precursor (pré-mRNA). O splicing pré-mRNA é um processo celular no qual as seqüências não codificadoras (íntrons) são removidas e as sequências codificadoras (exons) são unidas para gerar mRNA para a produção de proteínas. A junção pré-mRNA é um pouco semelhante à edição de filme: se não for feita corretamente, duas cenas incomparáveis ​​podem ser unidas em um episódio, o que não faria sentido. Na emenda, se os limites do exon-íntron (locais de emenda) não forem identificados corretamente, o mRNA errado será produzido. A partir disso, uma proteína defeituosa será sintetizada e isso poderá causar doenças. Para estender a analogia, um cenário de filme é dramaticamente alterado pela seleção de cenas; da mesma forma, em uma célula viva, o pré-mRNA pode ser processado de diferentes maneiras, por meio do uso alternativo de diferentes locais de emenda. Esse fenômeno é chamado de emenda alternativa e permite a produção de várias proteínas a partir de um único gene. O Dr. Makarov está atualmente focado no estudo da emenda alternativa associada à doença. O principal projeto em andamento é o estudo do splicing pré-mRNA relacionado ao envelhecimento do gene LMNA humano, codificando as proteínas laminadas A e C e, principalmente, o splicing aberrante que causa o envelhecimento prematuro dos pacientes com Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria. O objetivo é identificar as proteínas que modulam os resultados específicos de splicing que, por sua vez, provavelmente afetam a velocidade do processo de envelhecimento. A esse respeito, o direcionamento farmacêutico das proteínas identificadas na pesquisa proposta - inibição de sua função por pequenas moléculas em interação - pode levar à descoberta de novos fármacos capazes de retardar o processo de envelhecimento. Os outros projetos em andamento são: (i) o estudo do SCLC (câncer de pulmão de pequenas células) associado ao splicing alternativo do pré-mRNA da actinina-4; (ii) A regulação alternativa da emenda hTERT como uma modalidade terapêutica potencial para o câncer.

O Dr. Makarov nasceu e cresceu em Leningrado, URSS, onde também se formou na Universidade Politécnica de Leningrado, Departamento de Biofísica, em 1980. Ele obteve seu doutorado. Licenciado em Biologia Molecular pelo Instituto de Física Nuclear de Leningrado, Departamento de Biofísica Molecular e de Radiação, URSS em 1986 para o estudo dos mecanismos moleculares da biossíntese de proteínas. Quando a Cortina de Ferro foi levantada, ele teve a oportunidade de ir para o exterior e trabalhou nos Estados Unidos por três anos, de 1990 a 1993 (Washington University, St. Louis e UC Davis), onde continuou o estudo do processamento de RNA em bactérias. Em 1993 mudou-se para a Europa e começou a trabalhar na Ecole Normale Supérieure, Paris, França, onde estudou a eficácia da iniciação à tradução. Nesse ponto, ele começou a pensar em aplicar sua experiência experimental do estudo da tradução procariótica a áreas de expressão gênica eucariótica mais complicadas e de rápido desenvolvimento. Assim, desde 1994, ele perseguiu seus interesses de pesquisa no campo de splicing de pré-mRNA. Em 1997, o Dr. Makarov teve a rara oportunidade de ingressar em um dos maiores laboratórios na área de processamento de RNA, o laboratório de Reinhard Lührmann na Alemanha, onde um trabalho pioneiro estava sendo feito no isolamento das pequenas partículas nucleares de ribonucleoproteína. Seu trabalho continuou no laboratório de Lührmann até 2005, e a ênfase de sua pesquisa estava na purificação e caracterização dos spliceossomos. Em 2007, o Dr. Makarov foi nomeado conferencista na Divisão de Biociências da Brunel University, West London, onde sua pesquisa atual se concentra em splicing alternativo associado a doenças.

Dr. Lieb é Professor Associado no Departamento de Biologia e Carolina Center for Genome Sciences. Os projetos em seu laboratório estão unidos pelo objetivo científico de entender as relações entre o empacotamento do DNA, o direcionamento do fator de transcrição e a expressão gênica. Eles usam três sistemas biológicos: S. cerevisiae (levedura de padeiro) para tratar de mecanismos moleculares básicos; C. elegans para testar a importância desses mecanismos em um organismo multicelular simples; e linhas celulares (3) e amostras clínicas para interrogar diretamente a função da cromatina no desenvolvimento e na doença humana. Os experimentos serão realizados pelo colega de pós-doutorado Dr. Kohta Ikegami, que foi treinado como estudante de graduação na Universidade de Tóquio.

O Dr. Misteli e sua equipe estão desenvolvendo novas estratégias terapêuticas para a Progéria. O trabalho de seu grupo concentra-se em interferir na produção da proteína progerina usando ferramentas moleculares altamente específicas e em encontrar novas moléculas pequenas para combater os efeitos prejudiciais da progerina nas células dos pacientes. Esses esforços levarão a um entendimento biológico celular detalhado das células de Progéria e nos aproximarão de uma terapia de base molecular para Progeria.

O Dr. Misteli é um pesquisador sênior do Instituto Nacional do Câncer, onde lidera o Grupo de Biologia Celular dos Genomas e a Iniciativa de Triagem Celular da NCI. Ele é membro do NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. O Dr. Misteli foi pioneiro na tecnologia para analisar a função dos genes nas células vivas e seu trabalho forneceu informações fundamentais sobre a função do genoma. O Dr. Misteli recebeu inúmeros prêmios nacionais e internacionais por seu trabalho e atua em diversas funções consultivas e editoriais.

As células iPS, ou células-tronco pluripotentes induzidas, são células que começaram como um tipo de célula madura, facilmente obtidas e cultivadas em laboratório, e são tratadas com "sinais" bioquímicos que sinalizam o mecanismo genético das células para transformá-las em células-tronco imaturas. Essas células-tronco recebem então "sinais" bioquímicos adicionais para amadurecer mais uma vez, mas não para o seu tipo de célula original. Por exemplo, uma célula da pele (madura) pode primeiro ser transformada em uma célula-tronco (imatura) e depois transformada em uma célula vascular (madura). Essa tecnologia de ponta é intensamente importante para a pesquisa da Progeria, onde não podemos obter vasos sanguíneos humanos, células cardíacas e ósseas de crianças com Progeria para estudo. A capacidade de pegar uma célula da pele de Progeria, cultivada facilmente no Banco de Tecidos e Células da PRF, e criar uma célula de vaso sanguíneo da Progéria, permitirá estudar doenças cardíacas em Progeria de maneiras totalmente novas.

Essas células serão valiosas para fins bancários e de distribuição aos membros da comunidade de pesquisa Progeria para estudos básicos e desenvolvimento de medicamentos. O Dr. Stanford desenvolverá várias células Progeria iPS para modelar células-tronco da doença vascular da Progéria (VSMC), que estão seriamente esgotadas na Progeria.

Dr. Stanford é um Canadá Research Chair em Stem Cell Bioengineering & Functional Genomics, e Professor Associado e Diretor Associado do Instituto de Biomateriais e Engenharia Biomédica da Universidade de Toronto. Ele também é o co-diretor científico do Ontario Human iPS Cell Facility. Seu laboratório está focado na pesquisa básica e aplicada em biologia de células-tronco, engenharia de tecidos e modelagem de doenças humanas usando mutagênese em camundongos e células iPS específicas do paciente.

O laboratório do Dr. Tolar mostrou que a terapia celular alogênica com células-tronco mesenquimais pode prolongar a sobrevivência no modelo de camundongo Progeria, sugerindo que a terapia celular pode ser benéfica para crianças com Progeria. No entanto, as crianças têm reparo anormal do DNA e, como tal, espera-se que sofram toxicidades significativas com a quimiorradioterapia necessária para o enxerto de células de doadores não relacionados. Portanto, o Dr. Tolar limitará essa toxicidade desenvolvendo células geneticamente corrigidas das próprias crianças de Progéria, combinando o novo conceito de células iPS de pacientes com Progeria com a tecnologia emergente para correção de genes mediada por nucleases de dedo de zinco. Dessa maneira, ele visa estabelecer uma plataforma para a tradução clínica de terapia gênica mais segura para células-tronco com tipos de células descendentes de células iPS como tratamento definitivo para crianças com Progéria.

Dr. Tolar é Professor Assistente e médico assistente da Universidade de Minnesota nas Divisões de Hematologia-Oncologia Pediátrica e Transplante de Sangue e Medula Pediátrica. A pesquisa do Dr. Tolar concentra-se no uso de células-tronco derivadas da medula óssea e terapia genética para correção de doenças genéticas e melhoria dos resultados do transplante de sangue e medula.

A Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) surge de uma associação anormal de uma forma mutante de uma proteína estrutural laminada nuclear, progerina com a membrana nuclear. No entanto, a natureza desse aumento da associação não foi determinada. Neste projeto, a Dra. Dahl e seus colaboradores quantificarão as diferenças na associação de membrana do lamin A normal e da progerina usando proteínas purificadas e membranas purificadas. Com esse sistema, eles podem quantificar com precisão a força da interação proteína-membrana, determinar as mudanças físicas pelas quais a membrana sofre contato com a proteína e examinar a orientação da proteína na interface. Além disso, este sistema purificado permitirá que eles manipulem diferentes variáveis, como composição da membrana e carga da solução. Algumas das hipóteses a serem examinadas são o papel da cauda lipídica e o aglomerado de carga retido na progerina versus a lâmina A nativa e os efeitos na interação da membrana.

Kris Noel Dahl é professor assistente nos departamentos de Engenharia Química e Engenharia Biomédica da Universidade Carnegie Mellon. Ela obteve seu doutorado em Engenharia Química na Universidade da Pensilvânia e fez uma bolsa de pós-doutorado no Departamento de Biologia Celular da Johns Hopkins Medical School. O grupo do Dr. Dahl se concentra nas propriedades mecânicas do núcleo, do nível molecular ao multicelular. O HGPS é um dos vários tipos de doenças em que mutações e reorganização molecular levam a propriedades mecânicas nucleares únicas.

Como componente principal da lâmina nuclear, a lâmina A contribui com a plasticidade estrutural da membrana do envelope nuclear, fornece locais de fixação para a cromatina e organiza complexos de poros nucleares na membrana. Dado esse arranjo, estamos explorando como os defeitos na lâmina nuclear observados na Síndrome de Progeria de Hutchinson-Guilford (HGPS) afetam a estrutura e a função do complexo de poros nucleares. Esses estudos são projetados para fornecer informações sobre como as mudanças na arquitetura nuclear contribuem para as mudanças na expressão gênica no HGPS por meio de mecanismos baseados em transporte.

Dr. Paschal é Professor Associado de Bioquímica e Genética Molecular na Faculdade de Medicina da Universidade da Virgínia, onde é membro do Centro de Sinalização Celular e do UVA Cancer Center. O Dr. Paschal tem um interesse de longa data nas vias responsáveis ​​pelo transporte intracelular.

"Disfunção endotelial e patobiologia da aterosclerose acelerada na síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford"

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) afeta vários sistemas orgânicos de várias maneiras, mas talvez suas manifestações mais sérias estejam no sistema cardiovascular, onde resulta em uma forma excepcionalmente grave e acelerada de aterosclerose, levando a ataques cardíacos fatais ou derrames. jovem. O coração e os vasos sanguíneos são revestidos por uma membrana transparente e espessa de célula única, constituída por células endoteliais vasculares (CEs), que normalmente formam o recipiente da natureza para o sangue; alterações patológicas nesse revestimento vital, coletivamente denominadas "disfunção endotelial", são agora reconhecidas como críticas para o desenvolvimento de doenças vasculares, como a aterosclerose. O objetivo de nossos estudos propostos é determinar como a proteína mutante progerina, que se acumula nos núcleos das células no HGPS, influencia a estrutura e a função dos CEs, potencialmente levando à disfunção endotelial. Para explorar esta questão, criamos um in vitro sistema modelo, no qual a proteína mutante progerina é expressa em ECs humanos cultivados e começou a explorar as conseqüências patológicas, utilizando uma combinação de análises genômicas de alto rendimento e estudos de função da estrutura molecular. Nossos dados preliminares indicam que o acúmulo de progerina em CEs humanos leva a mudanças marcantes em sua estrutura nuclear e, principalmente, em várias manifestações moleculares da disfunção endotelial. Estes últimos incluem a expressão de moléculas de adesão de leucócitos e mediadores solúveis que demonstraram estar associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Nossos estudos prometem fornecer informações mecanicistas sobre as patologias vasculares do HGPS e, esperamos, levar a novas estratégias para seu tratamento eficaz.

Dr. Gimbrone é professor de patologia na Harvard Medical School (HMS) e presidente de patologia no Brigham and Women's Hospital (BWH). Ele também é diretor do Centro de Excelência em Biologia Vascular da BWH. Ele é membro eleito da Academia Nacional de Ciências (EUA), do Instituto de Medicina e da Academia Americana de Artes e Ciências. Seu laboratório é dedicado ao estudo do endotélio vascular e seu papel em doenças cardiovasculares como a aterosclerose. O Dr. Garcia-Cardena é Professor Assistente de Patologia, HMS e Diretor do Laboratório de Biologia de Sistemas do Centro de Excelência em Biologia Vascular. O Dr. Yap é pós-doutorado no laboratório do Dr. Gimbrone.

A matriz extracelular (ECM) é composta por moléculas que circundam as células e atuam como suporte estrutural e um meio para uma célula se comunicar com suas vizinhas. Durante o desenvolvimento da aterosclerose, essas moléculas mudam e impulsionam o desenvolvimento da placa, um processo que leva décadas na maioria dos humanos. Na síndrome de Hutchinson Gilford Progeria (HGPS), esse processo é drasticamente acelerado e as mudanças específicas na ECM não são totalmente compreendidas. Portanto, propomos estudar o efeito que o gene HGPS tem sobre as alterações em um grupo de moléculas de ECM, chamadas proteoglicanos, que são conhecidos por desempenhar um papel significativo no desenvolvimento da placa aterosclerótica. Para isso, estudaremos um modelo de camundongo de HGPS desenvolvido no laboratório do Dr. Francis Collins no NIH, que desenvolve doença vascular. Nossas investigações anteriores usando este camundongo mostraram o acúmulo de uma ECM rica em proteoglicanos em regiões doentes das principais artérias. Além de estudar os proteoglicanos nos vasos desses camundongos alimentados com dieta rica em gordura, também retiraremos células dos vasos para crescer em placas de Petri, o que nos permitirá examinar mais de perto o efeito específico do gene HGPS no músculo liso vascular célula ECM. Ingrid Harten, uma aluna de doutorado do Departamento de Patologia da Universidade de Washington estará trabalhando com o Dr. Wight neste projeto. Esses estudos ajudarão a identificar possíveis maneiras pelas quais a forma mutante da Lamina A encontrada no HGPS pode regular a expressão de proteoglicanos de forma a levar ao desenvolvimento de aterosclerose acelerada em crianças com HGPS.

O Dr. Wight é pesquisador do Benaroya Research Institute em Virginia Mason e professor afiliado de patologia na University of Washington, onde foi professor de 1988 a 2000. Ele recebeu seu PhD da University of New Hampshire em 1972. Ele foi premiado com o American Heart Established Investigatorship, atuou nas seções de estudo do NIH e AHA e atualmente está no conselho editorial de quatro revistas científicas. O programa de pesquisa do Dr. Wight enfoca a biologia celular e a patologia do tecido conjuntivo. Interesses específicos incluem interações célula-matriz extracelular com ênfase no papel de proteoglicanos e moléculas associadas na regulação do comportamento celular, particularmente em relação a doenças cardiovasculares.

O HGPS é causado por uma mutação no gene que codifica a lamina A. Normalmente, a lamina A sofre uma série transitória de modificações bioquímicas em seu terminal C, incluindo a adição de um lipídio (farnesil) e um grupo carboxilmetil. Por fim, a cauda C-terminal modificada é clivada para gerar a forma final da lamina A. A mutação que causa o HGPS impede a clivagem da cauda, ​​resultando em uma forma permanentemente farnesilada e metilada da lâmina A chamada progerina. Vários estudos sugerem que o bloqueio da adição do farnesil lipídio à lâmina A por um medicamento (inibidor da farnesil transferase; FTI) pode fornecer uma estratégia terapêutica para a progéria. Nesta proposta, investigaremos a possibilidade de que a retenção permanente do grupo carboxilmetila também possa contribuir para os efeitos celulares tóxicos da progerina. Nesse caso, os medicamentos que inibem a metilmetilação de carboxila também podem ser considerados uma opção terapêutica potencial para a progéria. Também investigaremos a possibilidade de que a progerina possa mimetizar a lamina B, um parente permanentemente farnesilado da lamina A, competindo assim por parceiros de ligação à lamina B na membrana nuclear.

O Dr. Barrowman é um pesquisador de pós-doutorado no Departamento de Biologia Celular da Escola de Medicina Johns Hopkins, trabalhando no laboratório do Dr. Michaelis. O Dr. Michaelis é professor do Departamento de Biologia Celular da Johns Hopkins School of Medicine com um interesse de longo prazo na maquinaria celular que modifica as proteínas farnesiladas. Seu laboratório fez contribuições importantes na documentação dos benefícios potenciais do uso de inibidores da farnesil transferase (FTI) para inibir os efeitos celulares tóxicos da progerina.

O Dr. Zhou é Professor Associado no Departamento de Bioquímica e Faculdade de Medicina da Universidade de Hong Kong e obteve seu PhD em Bioquímica Médica pelo Instituto Karolinska, onde também realizou seu pós-doutorado no Departamento de Bioquímica Médica e Biofísica do Instituto. O foco principal de pesquisa do grupo HI é o mecanismo molecular do envelhecimento prematuro baseado em laminopatia. Em colaboração com grupos na Espanha e na Suécia, eles criaram um mouse com deficiência de Zmpste24 para servir como modelo de mouse para HGPS. Eles descobriram que a prelamina A não processada e a prelamina A truncada encontrada no HGPS comprometem o recrutamento de proteínas de resposta / reparo do ponto de verificação para o DNA danificado, levando, portanto, ao reparo defeituoso do DNA, o que, por sua vez, contribui para o envelhecimento acelerado. Atualmente, eles estão investigando se as células-tronco são afetadas no HGPS e testando em ratos se o transplante de medula óssea pudesse resgatar, pelo menos parcialmente, os fenótipos do envelhecimento prematuro.

A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) surge de uma nova mutação no gene que codifica a proteína prelamin A. Normalmente, a prelamin A passa por uma série de alterações bioquímicas que permitem formar parte de uma estrutura no núcleo chamada lâmina nuclear. A prelamina A mutante formada em HGPS (chamada progerina) está com defeito na última dessas alterações bioquímicas, levando ao acúmulo de uma molécula intermediária contendo um grupo lipídico denominado farnesil. Postula-se que os compostos, chamados FTIs, que bloqueiam a formação desta versão portadora de lipídios da progerina, sejam de uso terapêutico no tratamento de HGPS. Nesta proposta, descrevemos testes da hipótese de que a progerina exibe novidades em sua estrutura molecular que são secundárias à adição de farnesil, particularmente a adição de fosfato. Essa hipótese será testada, assim como os efeitos dos FTIs nessas adições postuladas de fosfato.

O Dr. Sinensky é Professor e Presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Faculdade de Medicina Quillen da East State State University. Entre o 1987 e o 1994, seu laboratório, então localizado no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Colorado, demonstrou que a farnesilação da prelamina A ocorreu e foi o primeiro passo no caminho de maturação proteolítica da molécula. Este trabalho surgiu dos esforços para entender o mecanismo de regulação da biossíntese de colesterol, que também tem sido uma parte significativa de nosso programa de pesquisa. Desde a mudança para o 1995 para TN, seus principais interesses de pesquisa têm sido a reconstrução in vitro da via de processamento da prelamin A.

A Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é causada por mutações no gene que codifica o A / C. O Dr. Lammerding demonstrou recentemente que as células que não possuem A / C laminados são mecanicamente mais frágeis e aumentam a morte celular e diminuem a sinalização celular protetora em resposta à estimulação mecânica. Sensibilidade mecânica anormal em resposta ao fluxo sanguíneo e expansão dos vasos poderia tornar os vasos sanguíneos mais suscetíveis à aterosclerose, a principal causa de morte no HGPS. Além disso, o aumento da sensibilidade ao estresse mecânico também pode contribuir para anormalidades ósseas e musculares observadas em pacientes com HGPS. Neste projeto, o Dr. Lammerding conduzirá uma série de experimentos para avaliar se as células dos pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria são mais suscetíveis a danos por estimulação mecânica. Além disso, os experimentos do Dr. Lammerding.s testarão se o tratamento com inibidores da farnesil-transferase (FTI), um novo medicamento promissor para o HGPS, pode reverter as deficiências mecânicas nas células HGPS e, assim, levar a uma reversão de alguns dos tecidos específicos do tecido. fenótipos de doenças.

Dr. Lammerding é instrutor da Harvard Medical School e atua no Departamento de Medicina do Brigham and Women's Hospital. Suas áreas de interesse incluem biomecânica subcelular e a resposta de sinalização celular à estimulação mecânica. Em particular, ele está focado em como as mutações nas proteínas do envelope nuclear, como as laminadas, podem tornar as células mais sensíveis ao estresse mecânico e afetar sua sinalização de mecanotransdução. As idéias obtidas com este trabalho podem levar a uma melhor compreensão do mecanismo molecular subjacente às laminopatias, um grupo diversificado de doenças, incluindo a distrofia muscular de Emery-Dreifuss, HGPS e lipodistrofia parcial familiar.

Junho 2006: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional do Câncer, NIH, Bethesda, MD
Abordagens de terapia molecular para HGPS via correção de splicing pré-mRNA

O Dr. Misteli e sua equipe estão desenvolvendo novas estratégias terapêuticas para a progéria. O trabalho de seu grupo concentra-se em interferir na produção da proteína progerina usando ferramentas moleculares altamente específicas e em encontrar novas moléculas pequenas para combater os efeitos prejudiciais da proteína progerina nas células dos pacientes. Esses esforços levarão a um entendimento biológico detalhado das células progeria e nos aproximarão de uma terapia molecular para progeria.

O Dr. Misteli é um Investigador Sênior do Instituto Nacional do Câncer, onde chefia o Grupo de Biologia Celular dos Genomas. Ele é membro do NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. O Dr. Misteli foi pioneiro na tecnologia para analisar a função dos genes nas células vivas e seu trabalho forneceu informações fundamentais sobre a função do genoma. O Dr. Misteli recebeu inúmeros prêmios nacionais e internacionais por seu trabalho e atua em diversas funções consultivas e editoriais.

Dr. Comai supõe que a expressão da proteína progerina Lamin A mutante (que causa Progeria) resulta em envelhecimento prematuro e em doenças cardíacas como consequência da composição e função alteradas dos complexos que contêm Lamin A dentro do núcleo. Para testar essa hipótese, ele procurará identificar fatores celulares que interagem diferencialmente com a lamin A e a progerina. Esses estudos fornecerão informações críticas sobre os defeitos moleculares da Progéria, enquanto trabalhamos no desenvolvimento de tratamentos no nível celular.

Dr. Comai é Professor Associado de Microbiologia Molecular e Imunologia na Escola de Medicina Keck da USC e membro do Instituto de Medicina Genética da Escola de Keck, Norris Comprehensive Cancer Center e Research Center for Liver Diseases.

Desde a descoberta da mutação do gene Progeria, há mais de 10 anos, esforços em vários laboratórios para criar um camundongo que produza a "má" lâmina A (progerin) fabricada na Progeria. O Dr. Fong e seus colegas conseguiram fazer isso e agora investigarão os efeitos da progerina do mouse no crescimento e nas propriedades metabólicas das células, no desenvolvimento de aterosclerose, anormalidades ósseas e lipodistrofia em todo o animal e, finalmente, para testar se há algum as anormalidades podem ser revertidas pelos inibidores da farnesil transferase, atualmente os principais candidatos ao tratamento da Progéria.

O Dr. Fong é Professor Assistente Adjunto da UCLA e uniu forças com o Dr. Stephen Young, um beneficiário do PRF de maio da 2005, para enfrentar esse importante problema médico e científico.

O Dr. Djabali conduzirá uma fascinante série de experimentos com o objetivo de demonstrar a relação direta do defeito genético na Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria com inúmeros importantes parceiros de ligação, a fim de caracterizar a base biológica da doença na Progéria. Este trabalho fornecerá os dados básicos necessários para levar a possíveis tratamentos.

Dr. Djabali é professor assistente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Columbia. Ela esteve envolvida em estudos genéticos moleculares de doenças relacionadas à genética e nos campos da biologia molecular, biologia celular, bioquímica e proteômica.

Drs. Goldman e Shumaker procuram determinar a base molecular pela qual as mutações do gene Progeria alteram a função nuclear para causar os efeitos do envelhecimento prematuro observados em crianças com Progeria. Isso esclarecerá os mecanismos básicos responsáveis ​​pelos distúrbios relacionados à idade nas crianças, informações essenciais para determinar maneiras de combater a progressão da doença.

Stephen Walter Ranson Professor e Presidente de Biologia Celular e Molecular da Northwestern University Medical School, a pesquisa do Dr. Goldman concentrou-se na dinâmica de lâminas nucleares durante o ciclo celular, examinando a relação entre sua estrutura e função. Ele é membro do NIH de Abordagens moleculares para funções e interações celulares e atua no Conselho Consultivo de Células-Tronco Embrionárias Humanas da Juvenile Diabetes Foundation. Ele trabalhou como instrutor e diretor de biologia celular e molecular no Laboratório de Biologia Marinha, Woods Hole, Massachusetts.

O Dr. Shumaker é pós-doutorado em Biologia Celular e Molecular na Northwestern e trabalha com o Dr. Goldman estudando lâminas nucleares desde a 2001.

O Dr. Young é um Investigador Sênior do J. David Gladstone Institutes, Professor de Medicina da UCSF e Cardiologista da Equipe do San Francisco General Hospital. O Dr. Young dirigirá e supervisionará o desempenho de todos os estudos propostos. O Dr. Young tem experiência no uso de camundongos geneticamente modificados em pesquisas biomédicas. Seu grupo de pesquisa gerou e examinou mais do que linhas de camundongos transgênicos 50 e mais que camundongos direcionados ao gene 20. Nos últimos anos, o Dr. Young estudou modificações de proteínas pós-traducionais e, em particular, as etapas do processamento pós-isoprenilação. Nos últimos anos, seu laboratório gerou camundongos knockout para farnesiltransferase, Zmpste24, Icmt e Rce1 e prenilcisteína liase.

Dr. Mallampalli é um pesquisador de pós-doutorado no Departamento de Biologia Celular da Escola de Medicina Johns Hopkins com o Dr. Michaelis, professor de Biofísica de Biologia Celular na Escola de Medicina Johns Hopkins.

O Dr. Glover é professor do Departamento de Genética Humana da Universidade de Michigan, com interesses de pesquisa nas bases moleculares de doenças genéticas humanas e instabilidade cromossômica. Ele é o autor de mais de publicações de pesquisa 120 e capítulos de livros. Seu laboratório trabalhou extensivamente na instabilidade cromossômica em locais frágeis e identificou e clonou vários genes de doenças humanas, mais recentemente um gene responsável pelo linfedema hereditário, e colaborou na identificação do gene lamin A responsável pela Hutchinson-Gilford Progeria.

O Dr. Lemire é professor assistente da Universidade Tufts e obteve recentemente uma bolsa financiada pelo NIH que apóia pesquisas sobre o papel da decorina no HGPS.

O Dr. Brown é Presidente do Departamento de Genética Humana e Diretor da Clínica George A Jervis do Instituto de Pesquisa Básica do Estado de Nova York. Ele é um especialista mundial em Progéria, tendo estudado a síndrome nos últimos anos da 25. Seu banco celular de várias linhas celulares Progeria e seus estudos contribuíram para a identificação eventual de mutações do LMNA na Progeria.

Descrição do projeto: O diagnóstico preciso da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) requer um marcador confiável. Utilizamos a detecção de glicina para descrever gp200 e identificamos os principais transcritos superexpressos que são excelentes candidatos aos marcadores HGPS em fibroblastos cultivados. Este projeto de um ano nos permitirá usar proteômica para identificar os métodos gp200 e RT-PCR em tempo real para examinar um marcador candidato transcrito líder hgpg200. Melhoraremos a sensibilidade do nosso ensaio gp200 publicado, expandiremos a utilidade da análise de transcrição específica e desenvolveremos um ensaio sensível para facilitar a detecção do marcador.

Este trabalho é importante para crianças com HGPS. (1) Ajudará no diagnóstico precoce e preciso. (2) Este projeto marca a primeira vez que essa combinação de ferramentas de proteômica e microarranjos / RT-PCR em tempo real é usada para explorar os recursos moleculares do HGPS. (3) Identificaremos as principais moléculas que distinguem o HGPS. Sua identificação nos fornecerá informações sobre a biologia molecular e bioquímica do HGPS. (4) Até o final do ano, o 1, esperamos fornecer um ensaio que possa ser considerado de maneira confiável, além da concessão atual, em pequenas amostras de biópsia e células bucais obtidas por swabs suaves.

Esboço biográfico: Tony Weiss é presidente fundador do Programa de Biotecnologia Molecular da Universidade de Sydney, Professor Associado de Bioquímica na Escola de Biociências Moleculares e Microbianas da Universidade de Sydney, Cientista Visitante Honorário em Genética Molecular e Clínica no Royal Prince Alfred Hospital e Professor Visitante na Universidade Nacional de Cingapura. Tony recebeu o Prêmio Roslyn Flora Goulston e um prêmio de pesquisa australiana de pós-graduação e depois fez um bolsista de pós-doutorado da ARC, após o qual se mudou para os EUA como bolsista internacional do NIH Fogarty. Ele recebeu outros prêmios, incluindo uma bolsa Fulbright na Universidade de Stanford, antes de retornar à Austrália como bolsista de pós-doutorado da CSIRO para assumir um cargo de professor na Universidade de Sydney. Ele foi duas vezes estudioso de Thomas e Ethel Mary Ewing e foi nomeado bolsista da Royal Society Exchange para realizar estudos de pesquisa no LTK. Tony foi reconhecido pela Sociedade Australiana de Bioquímica e Biologia Molecular por contribuições destacadas no campo da Bioquímica e Biologia Molecular e recebeu a Medalha de Amersham Pharmacia Biotecnologia. Ele também recebeu o Prêmio e Medalha de Pesquisa David Syme, concedido pelo melhor trabalho de pesquisa original em Biologia, Química, Geologia ou Física, produzido na Austrália, durante os dois anos anteriores.

O objetivo do projeto de pesquisa é identificar o gene cuja mutação é responsável pela Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). O gene para outra síndrome progeroide, a síndrome de Werner, foi recentemente identificado através de estudos genéticos de várias grandes famílias afetadas. Infelizmente, essa abordagem não pode ser usada no caso do HGPS porque não há famílias com pedigrees prolongados do HGPS. O Dr. Sedivy e seu colaborador, o Dr. Frank Rothman, propuseram identificar o gene HGPS por estudos genéticos de células obtidas de pacientes com HGPS. Essa abordagem tirará proveito de dois desenvolvimentos recentes em biotecnologia: primeiro, microarrays de cDNA ou oligonucleotídeo de alta densidade (comumente conhecidos como "Gene Chips"), que permitem o estudo de vários genes ao mesmo tempo; e segundo, sistemas vetoriais de retrovírus, que possibilitam a engenharia de transferência altamente eficiente de informações genéticas de célula para célula. Os pesquisadores primeiro tentarão identificar os padrões de expressão gênica que diferenciam as células HGPS das células normais e, em seguida, usarão a tecnologia do vetor retrovírus para procurar o (s) gene (s) nas células normais que podem "curar" as células HGPS.

John M. Sedivy é professor de Biologia e Medicina no Departamento de Biologia Molecular, Biologia Celular e Bioquímica da Brown University. Após concluir seus estudos de graduação na Universidade de Toronto, na 1978, obteve seu doutorado em 1984 em Microbiologia e Genética Molecular pela Universidade de Harvard. Após quatro anos de treinamento de pós-doutorado em genética de células somáticas no laboratório do Prêmio Nobel Philip Sharp no Instituto de Tecnologia de Massachusetts, ele iniciou sua carreira de pesquisa independente na 1988 na faculdade da Universidade de Yale. Ele foi nomeado Presidente Jovem Investigador da 1990 e recebeu o Prêmio Andrew Mellon na 1991.

Ele se mudou para a Brown University em 1996, onde ensina genética e supervisiona um grupo de pesquisa que trabalha na biologia básica do câncer e nos mecanismos de envelhecimento de células e tecidos humanos. Ele atuou e continua atuando em vários comitês de revisão por pares dos Institutos Nacionais de Saúde e da Sociedade Americana do Câncer. Seu laboratório tem sido continuamente financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e mantém um registro produtivo de publicação em revistas especializadas. Em 2000, John Sedivy foi nomeado diretor designado do Centro de Genética e Genômica, que está sendo estabelecido atualmente na Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, co-investigador

Frank G. Rothman é professor de biologia e reitor, emérito da Brown University. Ele recebeu seu Ph.D. formado em química pela Harvard University em 1955. De 1957-1961, após dois anos de serviço no Exército dos EUA, ele foi pesquisador de pós-doutorado e associado em genética molecular no MIT. De 1961 até sua aposentadoria em 1997, ele fazia parte da faculdade de Biologia da Brown University. Ele ensinou bioquímica, genética e biologia molecular em todos os níveis. Sua pesquisa sobre expressão gênica em microrganismos foi continuamente financiada pela National Science Foundation de 1961 a 1984. Ele atuou como Reitor de Biologia da 1984-1990 e Provost da universidade da 1990-1995. No final dos 1980s, ele realizou uma pesquisa sobre o envelhecimento da lombriga Caenorhabditis elegans. Lecionou cursos de Biologia do Envelhecimento na 1988 e novamente na 1996. Como professor emérito, ele se envolveu em estudos colaborativos sobre a biologia do envelhecimento, com foco na Progéria. ”

O objetivo final é entender o defeito básico responsável pelo HGPS. Neste projeto, examinaremos aspectos específicos da manutenção do genoma em células HGPS. Vamos nos concentrar em três áreas: dinâmica dos telômeros, taxa de mutação espontânea e aspectos específicos do reparo do DNA. Mediremos quantitativamente as taxas de degradação de telômeros nos fibroblastos de HGPS, infectando as células com um retrovírus que expressa hTERT (subunidade catalítica da telomerase), modificado para permitir um controle rigoroso da expressão da telomerase. Além disso, a manutenção do DNA será examinada para determinar se o HGPS, como muitas síndromes de envelhecimento prematuro, envolve um defeito no reparo ou na replicação do DNA. Os estudos incluirão o exame dos níveis basais de p53 nos fibroblastos HGPS, a capacidade dos fibroblastos HGPS em reparar lesões específicas de DNA usando anticorpos específicos para lesões e o exame da taxa de mutações espontâneas nos fibroblastos HGPS. Muitos dos estudos incluirão linhas celulares de fibroblastos imortalizados por telomerase, para que as experiências possam ser realizadas sem medir os efeitos causados ​​pela senescência prematura dos fibroblastos HGPS. Os estudos propostos têm o potencial de fornecer respostas concretas sobre se o defeito subjacente no HGPS é devido à manutenção incorreta do genoma. A elucidação de fenótipos celulares associados ao HGPS será uma ferramenta valiosa na determinação das vias moleculares defeituosas e, finalmente, na descoberta do (s) gene (s) da doença.

Thomas W. Glover, Ph.D .: O Dr. Glover é Professor nos Departamentos de Genética Humana e Pediatria da Universidade de Michigan, Ann Arbor, MI. Seu foco de pesquisa é a genética molecular de distúrbios genéticos humanos e estudos de instabilidade cromossômica e reparo de DNA. Ele conseguiu identificar ou clonar vários genes de doenças humanas, incluindo os da síndrome de Menkes, uma forma comum da síndrome de Ehlers-Danlos e linfedema hereditário. Ele tem mais de publicações científicas da 100 revisadas por pares e tem recebido apoio contínuo do NIH. Ele atuou em vários conselhos editoriais e é revisor de subsídios da March of Dimes Birth Defects Foundation e do National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, co-investigador, é um estudante de graduação sênior cursando doutorado. no laboratório do Dr. Glover no Departamento de Genética Humana da Universidade de Michigan. Ele completou a qualificação para a candidatura e terminou todos os trabalhos de classe e requisitos de ensino. Os prêmios incluem o James V. Neel Award por excelência acadêmica, concedido pelo Departamento de Genética Humana. Ele é autor de vários artigos, um capítulo de livro e duas patentes. Michael recebeu um mestrado em Microbiologia pela Universidade de Connecticut. Ele supervisionou o Laboratório de Diagnóstico de DNA da Faculdade de Medicina de Yale, sob a direção do Dr. Allen Bale.

O Dr. Gordon está focado na única diferença consistente entre pacientes com Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) e crianças saudáveis: os pacientes com HGPS têm níveis muito mais altos de um composto específico - ácido hialurônico (HA) - na urina. A HA é necessária para a vida, porque ajuda a manter o tecido unido, mas muito pode ser uma coisa ruim. As concentrações de HA aumentam em pessoas idosas, e as placas que se acumulam nos vasos sanguíneos das pessoas que morrem de doenças cardíacas estão impregnadas de HA. As crianças com HGPS têm essas mesmas placas em todo o corpo, e é isso que desempenha um papel importante em causar ataques cardíacos e derrames. A idéia de que a AH contribui para doenças cardíacas não é nova, mas o trabalho nessa área foi recentemente promovido por novas ferramentas analíticas. Nesta área de pesquisa relativamente inexplorada, o Dr. Gordon está tentando seguir a série de evidências até a sua fonte para descobrir se a doença cresce mais grave à medida que os níveis de AH aumentam e para determinar se o produto químico realmente promove a formação de placas. Se tal conexão fosse confirmada, poderia levar a terapias que combatem a Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford e doenças cardiovasculares, diminuindo os níveis de AH. "Qualquer tratamento que ajude essas crianças provavelmente ajudará milhões de pessoas com doenças cardiovasculares e potencialmente outros problemas associados ao envelhecimento", diz o Dr. Gordon.

A Dra. Leslie Beth Gordon é professora de Pediatria no Hospital Infantil Hasbro em Providence, Rhode Island e pesquisadora associada na Escola de Medicina da Universidade Tufts em Boston, Massachusetts, onde realiza sua pesquisa sobre HGPS. Ela concluiu o programa combinado de doutorado e doutorado na Brown University School of Medicine na 1998, onde alcançou a categoria de destaque no programa médico e tornou-se membro da Sociedade de Honra Sigma Xi. . Antes disso, ela recebeu seu mestrado em ciências pela Brown University na 1991. Seu diploma de bacharel em artes da Universidade de New Hampshire foi concedido na 1986.

O Dr. Gordon está trabalhando no laboratório do Dr. Bryan P. Toole, Professor de Anatomia da Faculdade de Medicina da Universidade Tufts. Outros auxiliares do projeto são Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, e Charlene Draleau, RN