उत्तर: पीके / पीडी अध्ययनों ने हृदय, महाधमनी और गुर्दे में 100% जैव उपलब्धता का संकेत दिया। हिस्टोलोगिक जांच और पीके / पीडी डेटा के आधार पर किडनी एकमात्र ऊतक था, जहां संचय का सुझाव था। SRP-2001 के एकल खुराक प्रशासन ने प्रदर्शित किया कि PPMO को हृदय से (2 घंटे के भीतर) तेजी से साफ किया गया, 4 घंटे के भीतर महाधमनी से साफ कर दिया गया, लेकिन 48 घंटे के समय में गुर्दे से जुड़ा रहा। मात्रात्मक ddPCR ने G608G क्रिप्टिक स्प्लिस इनहिबिटेशन गतिविधि को सभी ऊतकों में दिखाया, सिवाय त्वचा के इस प्रकार कि (महाधमनी, हृदय, किडनी, लीवर, क्वाड्रिसेप्स, बोन) को छोड़कर, हालांकि गतिविधि ऊतक के आधार पर भिन्न होती है।

फ्रांसिस, माइक और वेन

उत्तर:सवाल के बारे में, ईमानदार होने के लिए, मुझे इस सवाल का जवाब नहीं पता है। एक विशिष्ट वयस्क में, हालांकि, हम Mg / Ca सेवन के साथ वाल्वुलर कैल्सीफिकेशन की डिग्री को सहसंबंधित नहीं करते हैं, अन्य कारकों के कारण भारी कैल्सीफिकेशन की संभावना है।

डॉ। पिनाक शाह

उत्तर: मैं डॉ। शाह की राय से सहमत हूं। एचजीपीएस में वाल्व कैल्सीफिकेशन के कारण संभवतः बुजुर्ग रोगियों में दिखाई देने वाले कारणों से अलग हैं। मुझे Ca और Mg मेटाबॉलिज्म पर भी कोई जानकारी नहीं है।

डॉ। फ्रांसेस्को मुसुमेकी

उत्तर: टुकड़े टुकड़े ए / सी नल (Lmna^{- / -}) माउस मॉडल कार्डियक फ़ंक्शन के नुकसान के साथ डीसीएम विकसित करता है। इसके अलावा, ये चूहे कार्डियक चालन और व्यापक कार्डियक फाइब्रोसिस में दोष प्रदर्शित करते हैं, और 5-8 सप्ताह की उम्र में मृत्यु (अगस्टे एट अल।, 2018; फ्रॉक एट अल।, 2012; सुलिवन, 1999)। हालांकि, माउस मॉडल में केवल लामिन ए (फोंग एट अल।, 2006) या लैमिनेटिक सी (कॉफिनियर एट अल।, 2010) का अभाव है, जो हृदय संबंधी दोष नहीं दिखाते हैं और एक सामान्य जीवनकाल है।

सन्दर्भ:
अगस्टे, जी।, गुरहा, पी।, लोम्बार्डी, आर।, कोर्फा, सी।, विलसन, जेटी, और मैरियन, एजे (2018)। Laminopathies के एक माउस मॉडल में दिल के भीतर जीवित प्राणियों में सक्रिय FOXO प्रतिलेखन कारक का दमन. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

कॉफ़िनियर, सी।, जंग, एचजे, ली, जेड।, नोबुमोरी, सी।, यूं, यूजे, फार्बर, ईए, डेविस, बीएस, वेनस्टेन, एमएम, यांग, एसएच, लैमरडिंग, जे। फ़रहानी, जेएन, बेंटोलिला, ला, फोंग, एलजी, और यंग, ​​एसजी (2010)। लैमिनेट ए का प्रत्यक्ष संश्लेषण, एक प्रसंस्करण प्रीलामिन को दरकिनार करके, फाइब्रोब्लास्ट में मिसहाप नाभिक का कारण बनता है, लेकिन चूहों में कोई पता लगाने योग्य विकृति नहीं है। जर्नल ऑफ जैविक कैमिस्ट्री, 285(27), 20818-20826। https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

फोंग, एलजी, बर्गो, एमओ, यंग, ​​एसजी, फोंग, एलजी, एनजी, जेके, लैमरडिंग, जे।, विकर्स, टीए, मेटा, एम।, कोटे, एन।, गैविनो, बी।, किआओ, एक्स।, चांग। , एसवाई, यंग, ​​एसआर, यांग, एसएच, स्टीवर्ट, सीएल, ली, आरटी, बेनेट, सीएफ, बेरगो, एमओ और यंग, ​​एसजी (2006)। Prelamin A और lamin A परमाणु लामिना में डिस्पेंसेबल प्रतीत होते हैं। क्लीनिकल इन्वेस्टिगेशन का जर्नल, 116(3), 743-752। https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

फ्रॉक, आरएल, चेन, एससी, दा, डी।, फ्रेट, ई।, लाउ, सी।, ब्राउन, सी।, पाक, डीएन, वांग, वाई।, मुकिर, ए।, वर्मन, एचजे, सैंटाना, एलएफ। लाडिग्स, डब्ल्यूसी, राबिनोविच, पीएस, और केनेडी, बीके (2012)। कार्डियोमायोसाइट-विशिष्ट अभिव्यक्ति ऑफ लेमिनेशन Lmna - / - चूहों में कार्डियक फंक्शन को बेहतर बनाता है। एक PLoS, 7(8), 1-9। https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

सुलिवन, टी। (1999)। ए-प्रकार के ल्यूमिनेयर अभिव्यक्ति का नुकसान परमाणु लिफाफा अखंडता को पेशी dystrophy के लिए अग्रणी बनाता है। कोशिका जैविकी शोधपत्रिका, 147(5), 913-920। https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

सवाल: टॉम मिस्टेली से: जानवरों में लोनफर्निब + टोज़िलिज़ुमाब उपचार कब तक होता था?
उत्तर: हमने हेटेरोजायगस जानवरों में एक प्रारंभिक प्रयोग 22 सप्ताह से 30 सप्ताह तक शुरू किया। हम वजन बढ़ाने पर प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए इस समय सीमा पर ध्यान केंद्रित करना चाहते हैं जो पहले टोकिलिज़ुमब के साथ देखा गया था।

सवाल: Sagonzalo से: सुंदर कहानी Giovanna और सैमी !!! क्या आपने टोसीलिज़ुमैब उपचार के कोई दुष्प्रभाव देखे हैं? या कोई फेनोटाइप जो प्रोजेरिया चूहों में सुधार नहीं किया गया था? डॉ। जियोवाना लट्टानीजी के लिए: प्रश्न: टॉम मिस्टेली से: जानवरों में लोनफर्निब + टोज़िलिज़ुमाब उपचार कब तक होता था?
उत्तर: शुक्रिया सुजाना नहीं, हमने tocilizumab का कोई दुष्प्रभाव नहीं देखा। जांच की गई फेनोटाइप्स (किफोसिस, एडिपोज टिशू डिस्ट्रोफी, बाल और त्वचा के दोष, लोकोमोटर गतिविधि, महाधमनी घाव और मायोकार्डियम अतिवृद्धि) में देरी / सुधार हुआ था।

टिप्पणी: MARIE GERHARD-HERMAN से: अमेरिका में रुमेटोलॉजिस्ट रोग और वास्कुलिटिस के लिए भी उपयोग किया जाता है
उत्तर: Vasculitis के उपयोग पर इस दिलचस्प जानकारी के लिए धन्यवाद मैरी।

टिप्पणी: पीसी स्टेफानो से: टोसीलिज़ुमाब को जापान में बिना किसी प्रतिरक्षाविरोधी प्रभाव वाले केल्समैन बीमारी के इलाज के लिए भी मंजूरी दी गई है।
उत्तर: इन infos के लिए धन्यवाद Stefano।

सवाल: डेल्फ़िन लारिउ से: क्या आपको एचजीपीएस कोशिकाओं / एचजीपीएस माउस मॉडल में प्रोगैरिन उपचार पर कोई डीएनए क्षति कम होती है?
उत्तर: हमने पाया कि डीएनए की मरम्मत से संबंधित जीन (BRCA1, Rad51, आदि) को प्रोगेरिन के साथ उपचार के बाद बदल दिया गया था।

सवाल: डेल्फीन लैरीयू से: वर्नर में प्रोगेरिनिन कैसे काम करता है
सिंड्रोम कि - जहाँ तक मुझे पता है - प्रोगेरिन व्यक्त नहीं करता है? क्या अणु का कोई अन्य लक्ष्य है?
उत्तर: डब्ल्यूएस कोशिकाएं सामान्य उम्र की तरह थोड़ी मात्रा में प्रोगेरिन का उत्पादन भी कर सकती हैं
कोशिकाओं। हमने mRNA स्तर पर WS कोशिकाओं में प्रोजेरिन अभिव्यक्ति का अवलोकन किया।
हमें लगता है कि WRN प्रोटीन प्रोगरिन को बाधित करने का कार्य कर सकता है। हालाँकि, में
डब्ल्यूएस रोगियों का मामला, चूंकि कोई डब्ल्यूआरएन प्रोटीन नहीं है, इसलिए प्रोजेरिन अभिव्यक्ति है
20 और 30 के दशक में होने के लिए सोचा था, जितना कि सामान्य रूप से वृद्ध में देखा जाता है
लोग.

सवाल: बॉब बिशप से: क्या प्रोगैरिन बाइंडिंग साइट को जैव रासायनिक रूप से परिभाषित किया गया है या
संरचनात्मक रूप से? क्या अतिरिक्त यौगिकों को खोजने के लिए जैव रासायनिक परख है
इस तंत्र के साथ?
उत्तर: हमने बायोटिन-एविडिन बीड पुल-डाउन परख किया और अवलोकन किया
प्रोगेरिनिन की विशिष्ट बातचीत प्रोगेरिन के साथ होती है, लेकिन लैमिनेशन ए, लेमिनेट के साथ नहीं
बी, पी 53, या उभरने।
हमने अतिरिक्त यौगिकों को खोजने के लिए एलिसा परख को सुगंधित किया जो कि हो सकता है
putative progerin / lamin A- बाइंडिंग इनहिबिटर। प्रोजेरिन पुनः संयोजक प्रोटीन को रासायनिक पुस्तकालय और लैमिनेट ए के साथ क्रमिक रूप से ऊष्मायन किया गया था।
हालांकि, रसायन में प्रोजेरिन सबसे प्रभावी रसायन था
पुस्तकालय।

सवाल: जॉन कुक से: महान प्रगति डॉ। किम। क्या प्रोजेरिन कम करता है
एसएएसपी साइटोकिन्स का स्राव?
उत्तर: हमने देखा कि प्रोगेरिनिन IL6 और IL8 की अभिव्यक्ति को कम कर सकता है
HGPS कोशिकाओं।

सवाल: सुसान माइकलिस से: क्या प्रोगेरिनिन शोधकर्ताओं के लिए उपलब्ध है?
उत्तर: यदि आप अनुरोध करते हैं, तो निश्चित रूप से यह उपलब्ध है।

सवाल: थॉमस डब्ल्यू ग्लोवर से: मैं इसे याद कर सकता हूं लेकिन आपको क्या लगता है
वर्नर सिंड्रोम में लाभकारी प्रभावों के लिए जिम्मेदार तंत्र?
उत्तर: WS रोगियों द्वारा व्युत्पन्न कोशिकाओं में भी प्रोजेरिन की थोड़ी मात्रा का उत्पादन होता है
वृद्ध लोगों से प्राप्त सामान्य कोशिकाएं। प्रोजेरिनिन भी हो सकता है
Progerin अभिव्यक्ति को कम करके WS कोशिकाओं में प्रभावी।

उत्तर: इस सवाल के लिए धन्यवाद: नहीं, नहीं प्रति सूजन। आंशिक रूप से सूजन से संबंधित, हमने इस परियोजना में मैक्रोफेज का अध्ययन किया है और पाया है कि नॉकआउट इल्म मैक्रोफेज कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह को बढ़ाता है, दोनों बेसल और ApoAI- और एचडीएल-उत्तेजित। जैसा कि यह प्रभाव विवो में वृद्धि हुई रिवर्स कोलेस्ट्रॉल परिवहन के साथ जुड़ा हुआ है, हम यह निर्धारित करना चाहेंगे कि क्या इल्म अवरोधन एथेरोस्क्लेरोसिस विकास को कम करेगा।

सवाल: Vandres से: क्या आपने विभिन्न आयु (इन विट्रो में) के मानव HGPS फाइब्रोब्लास्ट में डीएनए सुधार की कोशिश की है और यह देखने के लिए कि क्या यह कोशिकाओं की उम्र के रूप में घट जाती है, उनके फेनोटाइप के सामान्यीकरण का परीक्षण किया है।
उत्तर: नहीं, हमने कई अलग-अलग उम्र के रोगियों से फाइब्रोब्लास्ट में सुधार की कोशिश नहीं की है - केवल दो अलग-अलग रोगियों से, जो समान परिणाम प्राप्त करते थे।

सवाल: डेल्फीन लैरीयू से: अद्भुत प्रभाव! क्या आप विषमयुग्मजी चूहों में एक पूर्ण प्रोगेरिन केओ की उम्मीद करेंगे?
उत्तर: सिंगल-कॉपी माउस में, मैं जरूरी नहीं कि हम वर्तमान में जो भी निरीक्षण करते हैं, उससे बहुत अधिक संपादन क्षमता की अपेक्षा करें, क्योंकि प्रत्येक प्रोगेरिन के लिए पहले से ही संपादन एजेंट की अधिकता होनी चाहिए।

सवाल: आंद्रे मोंटेरियो दा रोचा से: क्या आपको लगता है कि कोशिकाओं के कम प्रतिशत के पुन: संग्रह से स्टेम सेल फ़ंक्शन की मरम्मत हो सकती है, लेकिन वयस्क स्टेम सेल थकावट हो सकती है?
उत्तर: हमारे पास ऐसा कोई डेटा नहीं है जो इस प्रश्न के उत्तर की सूचना दे सके।

सवाल: मेई से: कार्डियोमायोसाइट, सुंदर धुंधला जैसा दिखता है!
एबी बुचवाल्टर से: क्या प्रमुख नकारात्मक Sun1 अभिव्यक्ति सभी LINC परिसरों को बाधित करती है, जिनमें Sun2 द्वारा मध्यस्थता शामिल है?
उत्तर: हाँ, इन विट्रो में इस बात के प्रमाण हैं कि NE में सभी Nesprins को DNSUN1 द्वारा विस्थापित किया जा सकता है

सवाल: सुत नी चेन से: कैसे और क्या तंत्र है जो AAV9-SunDn एक दीर्घकालिक प्रभाव रखने में सक्षम है? किस उम्र में आपने LMNA उत्परिवर्ती चूहों को AAV9-Sun1DN इंजेक्ट किया?
उत्तर: हमने लेमिना को हटाने के लिए Cre recombinase को प्रेरित करने के एक दिन बाद DNSUN1 AAV को इंजेक्ट किया। हमारे पास डेटा है कि AAV द्वारा वितरित DNSUN1 इंजेक्शन के एक साल बाद भी I कार्ड कार्डियोमायोसाइट्स व्यक्त किया जाना जारी है। हम अब खुराक / समय / रिपीशन प्रयोग कर रहे हैं कि हम प्रयोगशाला में वापस आ गए हैं और पर्याप्त मात्रा में अपना AAV बना सकते हैं

सवाल: मार्टिन बर्गो से, वाइसफ़ोर्डेन्डे कोम्मिटेन ने कहा: आपको क्या लगता है कि आपके ल्म्ना नॉकआउट प्रयोगों में अनुपस्थित लैमिनेशन ए बनाम लेमन सी का सापेक्ष योगदान है?
उत्तर: मैं इस बारे में निश्चित नहीं हूं, लेकिन Sun1 LaminA के साथ बातचीत करता है और HGPS चूहों में योगदान सभी LaminA (जिसमें से प्रोगेरिन व्युत्पन्न है) होना चाहिए

सवाल: Jcampisi से: SUN1 KO या हीट्स में मृत्यु का कारण क्या है?
उत्तर: अच्छा सवाल जो हम अभी भी नहीं जानते हैं, लेकिन वर्तमान में कुछ कंकाल की मांसपेशी समूह पर संदेह करते हैं। हमें मरने वाले चूहों के टी ओएए सभ्य हिस्टो-पैथो विश्लेषण की आवश्यकता है

सवाल: टॉम मिस्टेली से: कॉलिन: क्या आपने Lmna / Sun जानवरों में सेलुलर तनाव प्रतिक्रिया मार्गों में परिवर्तन देखा है?
उत्तर: हमने अभी तक इन चूहों में कोई तनाव प्रतिक्रिया जीन / मार्कर नहीं मापा है

प्रश्न: डेल्फीन लारिउ से: क्या आप एचजीपीएस रोगियों में DNSUN1 के साथ केवल हृदय को लक्षित करने की परिकल्पना करेंगे?
उत्तर: कार्डियोमायोसाइट विशिष्ट प्रवर्तक के सीरोटाइप और उपयोग को देखते हुए यह संभव है। वे प्रयोग वर्तमान में चल रहे हैं

सवाल:युकिया वांग से: क्यों KO SUN1 को होमोजीगस G609G चूहों पर कम लाभ है?
उत्तर: संभवत: क्योंकि होमोजिओगस चूहे अधिक प्रोजेरिन व्यक्त कर रहे हैं। हम अपने अनुवांशिक प्रयोगों में हेटेरोजाइट्स वी होमोजाइट्स का प्रतिक्रिया प्रभाव देखते हैं

सवाल:रोलाण्ड फ़िसनर से: हाय कॉलिन, अच्छी बात है। HGPS में अपग्रेडित SUN1 का नकारात्मक प्रभाव क्या है। रोलाण्ड
उत्तर: LINC कॉम्प्लेक्स के साथ MT नेटवर्क की संभवतः वृद्धि हुई है। संस्कृतियों कोशिकाओं में बढ़ी हुई सूर्य / नेस्प्रेिन अभिव्यक्ति परमाणु स्थिति और सेल प्रवास को प्रभावित करती है

बैसो और पिरौत परिवार से मिलने का सम्मान। अपनी यात्रा साझा करने के लिए धन्यवाद। तुम सच में और प्रेरणा हो!

कार्यशाला का हिस्सा बनने और प्रोगेरिया के साथ अपनी प्रेरणादायक यात्रा को साझा करने के लिए सामी और एलेक्जेंड्रा के परिवार को धन्यवाद!

शानदार प्रगति क्षितिज पर अनुमोदन के साथ।

क्या हम इस सत्र को सप्ताह के अंत तक बढ़ा सकते हैं और चर्चा जारी रख सकते हैं? (सभी लोगों को धन्यवाद!) 

यह कार्यशाला अविश्वसनीय थी। मैं पीआरएफ को इस महान गतिविधि को करने के लिए प्रतिबद्धता के लिए बधाई देता हूं। एक शक के बिना, इस कार्यशाला ने मुझे अपने भविष्य के लिए बहुत सारे ज्ञान से भर दिया। यह अद्भुत था। एक साथ हम इलाज मिल जाएगा!

पीआरएफ बैठकों में हमेशा रोमांचक विज्ञान से प्रभावित। इस आभासी प्रारूप में भी सामुदायिक कार्यशाला के अनुभव के संरक्षण के लिए आयोजकों को कई कुदोस!

तुम सब रॉक !!! इस महान अवसर के लिए धन्यवाद, कई साल पहले के बारे में सोचते हुए, अब यह भविष्य में रहने के लिए पसंद है! इसका हिस्सा बनकर खुश हूं

मुझे डॉ। कोलिन के गिटार की याद आती है। अच्छा काम!

इसे आयोजित करने के लिए बहुत बहुत धन्यवाद, वास्तव में मेरे सप्ताह का मुख्य आकर्षण!

हर किसी के लिए धन्यवाद और आपको अगले साल कैम्ब्रिज में व्यक्तिगत रूप से देखना होगा !!

 आप सभी का हमारे साथ जुड़ने के लिए धन्यवाद!