资助金额

2023 年 3 月： 西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉 Ricardo Villa-Bellosta 的《早衰症和血管钙化：饮食和治疗》。

Villa-Bellosta 博士实验室的一个关键研究领域是心血管系统的过度钙化，包括主动脉、冠状动脉和主动脉瓣，这在很大程度上决定了 HGPS 儿童的早期死亡率。HGPS 血管钙化的分子机制之前已在 LmnaG609G/+ 敲入小鼠中进行了分析，这些小鼠表现出细胞外焦磷酸盐的严重缺乏，焦磷酸盐是钙化的关键内源性抑制剂。在这个项目中，我们旨在确定促进或减少 HGPS 血管钙化和寿命的分子机制，重点关注每日摄入的特定营养素的重要性。此外，我们计划分析两种新的潜在治疗方法（可恢复焦磷酸盐稳态）的功效，以改善 HGPS 小鼠和儿童的生活质量和寿命。我们计划使用 LmnaG609G/+ 敲入小鼠和主动脉血管平滑肌细胞来分析这些营养素/治疗单独和与 FTI-lonafarnib 联合对体内血管钙化和寿命的影响。

2022 年 11 月： 致 Silvia Ortega Gutierrez，康普顿斯大学，西班牙马德里
“利用小分子降低早衰蛋白水平是治疗早衰症的新方法”

最近的证据表明，导致哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS 或早衰症）致命结果的最重要因素是早衰蛋白（导致早衰症的层蛋白 A 的突变形式）的积累。旨在通过与早衰蛋白 RNA 相互作用或进行基因校正来降低早衰蛋白水平的遗传方法可显著改善疾病表型。在这个项目中，我们将通过设计和合成称为蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的小分子来解决直接降低早衰蛋白的问题。这类化合物主要是在过去十年内为其他疾病开发的，能够特异性地结合蛋白质并标记它以进行蛋白酶体降解，从而降低其水平。从我们实验室之前发现的命中物开始，我们将开展药物化学计划，旨在获得在生物活性和药代动力学参数方面有所改进的化合物。将在体内早衰症模型中评估最佳化合物的疗效。

2022 年 10 月： 致 Laurence Arbibe，法国巴黎 Necker-Enfants Malades 研究所 (INEM)
“揭示 HGPS 生理病理学中的加速肠道老化：一种综合方法”

Arbibe 博士的实验室最近发现，慢性炎症会广泛改变肠道中前 mRNA 剪接的质量控制，其后果之一是产生早衰蛋白。在本项目中，她将探索早衰蛋白毒性对肠道上皮细胞的影响， 监测对干细胞更新和粘膜屏障完整性的影响。她还将致力于通过实施报告小鼠模型来识别影响 HGPS 中 RNA 剪接的促衰老环境线索，从而实现 体内 追踪早老蛋白特异性剪接事件. 总体而言，该项目将解决早衰症对肠道完整性的影响，同时也为科学界提供新资源，以研究 HGPS 中组织和细胞特异性加速衰老驱动因素。

2022 年 1 月： 致德国慕尼黑工业大学的 Karima Djabali 博士：“使用两种 FDA 批准的药物联合治疗哈钦森-吉尔福德早衰症候群—— 氯那法尼 和 巴瑞替尼，分别是法呢基转移酶和JAK1/2激酶的特定抑制剂。”

Djabali 博士的项目将在 HGPS 小鼠模型上测试结合以下疗法是否有效： 氯那法尼 和 巴瑞替尼， 抗炎药巴瑞替尼可延缓典型 HGPS 病理（即血管疾病、皮肤萎缩、脱发和脂肪营养障碍）的发展。她之前的发现将 JAK-STAT 通路与 HGPS 的炎症和细胞疾病特征联系起来。HGPS 细胞暴露于巴瑞替尼可改善细胞生长和线粒体功能、降低促炎因子、降低早老蛋白水平并改善脂肪生成。此外，与单独使用 lonafarnib 相比，巴瑞替尼与 lonafarnib 联合使用可改善某些细胞表型。

2021 年 7 月： Chiara Lanzuolo，国家分子遗传学研究所，意大利米兰。
“监测哈钦森吉尔福德早衰症药物治疗后基因组结构和功能的恢复” 

Lanzuolo 博士是 DNA 3D 结构领域的专家。她的团队最近报告称，基因组的细胞特异性三维结构由核纤层的正确组装所保持，而在早衰症发病机制中会迅速消失。在这个项目中，她将在早衰小鼠模型上使用尖端技术，专门研究疾病早期发生的分子机制，这些机制要么允许要么加速病理的发生。此外，她还将分析药物治疗后功能性基因组的恢复情况。

2021 年 7 月： 致西班牙加的斯生物医学研究与创新研究所 (INIBICA) 的 Mario Cordero。
“炎症小体抑制和多药丸策略在HGPS治疗中的应用”

Cordero 博士的项目将探索 NLRP3-炎症小体复合物在早衰症病理生理学中的分子意义，并研究 NLRP3-炎症小体特异性抑制剂与 lonafarnib 的作用。他之前的发现表明 NLRP3 可能发挥作用，并且其抑制对早衰症小鼠模型的生存可能产生影响。他现在将比较单一药物治疗 lonafarnib 与 NLRP3 特异性抑制剂以及两者的联合治疗，以确定哪种最有效。该项目的结果有望帮助加速使用两种在人体 2a 期试验中测试的具有良好效果和耐受性的化合物进行早衰症临床试验。

2020 年 7 月： （开始日期 2020 年 8 月）致 Elsa Logarinho，老龄化和非整倍体小组，IBMC – 分子和细胞生物学研究所，葡萄牙波尔图， “小分子增强染色体稳定性作为 HGPS 的肿瘤治疗策略”

Logarinho 博士的项目旨在探索微管 (MT) 解聚驱动蛋白-13 Kif2C/MCAK (UMK57) 的小分子激动剂对抵消 HGPS 细胞和生理特征的影响。她之前的发现将 Kif2C 评为基因组和染色体不稳定的关键因素，它们之间存在因果关系，并且也是早衰综合征的主要原因。在细胞水平上稳定早衰染色体旨在改善全身疾病。

2020 年 1 月： Vicente Andrés 博士，西班牙马德里国家心血管研究中心 (CNIC)。 “生成转基因 Lamin C-Stop (LCS) 和 CAG-Cre 尤卡坦小型猪，以培育用于临床前试验的 HGPS 尤卡坦小型猪”

Andrés 博士实验室的一个关键研究领域是开发新的早衰症动物模型。大型动物模型比小鼠模型更能重现人类疾病的主要特征，使我们能够研究心血管疾病并测试治疗方法。Andrés 博士的模型将改进之前由 PRF 资助的新型早衰症小型猪模型。 

2020 年 1 月： 致意大利博洛尼亚 CNR 分子遗传学研究所 Giovanna Lattanzi 博士。“改善早衰症患者的生活质量：在小鼠 LmnaG609G/G609G 模型中进行的首次试验”

Lattanzi 博士将讨论早衰症的生活质量问题，该病与慢性炎症状态有关。使炎症状态正常化可能有助于患者面对药物治疗；如果他们的健康状况得到改善，他们可以获得更好的疗效并延长寿命。Lattanzi 博士将在早衰症小鼠模型中测试减少慢性炎症的策略，目的是将结果转移到患者身上。

2020 年 1 月： 韩国釜山国立大学博士 Bum-Joon Park 博士。“孕激素 (SLC-D011) 和 lonafarnib 对 HGPS 的影响：体外和体内联合研究”

Park 博士开发了一种名为 progerinin 的药物，它可以抑制 progerin，并抑制小鼠早衰细胞中的疾病。Park 博士现在将研究 progerinin 与 lonafarnib 的协同作用。他将比较单一药物治疗（lonafarnib）和联合治疗（progerinin 和 lonafarnib），以确定哪种药物最有效。如果药物组合的毒性较低，progerinin 和 lonafarnib 的联合临床试验可能即将到来！

2020 年 1 月： 致 David R. Liu 博士，理查德·默金教授，默金医疗变革技术研究所所长，化学生物学和治疗科学项目主任，Broad 研究所核心研究所成员和教职副主席，霍华德·休斯医学研究所研究员，哈佛大学 Thomas Dudley Cabot 自然科学教授、化学与化学生物学教授。“HGPS 的碱基编辑治疗”。

刘博士的实验室将对新的碱基编辑器变体进行测试和验证，以将致病的 G608G 等位基因纠正回野生型 LMNA，开发和生产病毒以将此编辑器和适当的向导 RNA 递送到患者来源的细胞中，开发和生产病毒以在体内递送此编辑器和适当的向导 RNA，脱靶 DNA 和脱靶 RNA 分析，治疗后的患者来源细胞的 RNA 和蛋白质分析，并为所需的其他实验和分析提供支持

2019 年 10 月： Stewart 博士是早衰症研究领域的资深研究员。过去十年，他的研究主要集中在层蛋白病上，这是一组异质性疾病，均由层蛋白 A 基因突变引起，会影响衰老、心血管功能和肌肉萎缩症。他和同事们已经证明，删除一种名为 SUN1 的蛋白质可以逆转体重减轻并提高早衰症小鼠的存活率。他现在将根据这一发现进行药物筛选，检查数千种化学物质，看看是否有任何可能破坏 SUN1 的物质，这些物质可能成为治疗早衰症儿童的新药。  

Finkel 博士正在尝试了解 HGPS 为何是一种节段性早衰症，即为什么它似乎对某些组织的影响大于对其他组织的影响。他特别感兴趣的是血管问题出现的原因。人们认为，这种疾病的节段性可能是因为有助于构成血管的细胞（血管平滑肌细胞）对早衰蛋白表达的反应可能与其他细胞类型略有不同。这种差异与另一种名为 p62 的蛋白质有关，该蛋白质参与细胞自噬过程。他认为 p62 在平滑肌细胞中的表现与其他细胞不同（在平滑肌细胞中，它似乎位于细胞核中），这些差异可能解释了为什么 HGPS 中的血管会出现如此多的问题。他还认为可以开发影响 p62 的药物，这些药物可能有助于治疗 HGPS 患者。

托伦·芬克尔是匹兹堡大学/UPMC 老龄化研究所所长，也是匹兹堡大学医学部 G. Nicholas Beckwith III 和 Dorothy B. Beckwith 转化医学主席。他于 1986 年在哈佛医学院获得物理学学士学位和医学博士和哲学博士学位。在麻省总医院内科住院医师实习后，他在约翰霍普金斯医学院完成了心脏病学研究。1992 年，他来到美国国立卫生研究院，担任国家心肺血液研究所 (NHLBI) 院内研究项目研究员。在国立卫生研究院工作期间，他担任过多个职务，包括心脏病学分会主任和 NHLBI 分子医学中心主任。他是美国临床研究协会 (ASCR)、美国医师协会 (AAP) 和美国科学促进会 (AAAS) 研究员。他在许多编辑委员会任职，包括目前担任 科学。尽管他的研究工作主要由美国国立卫生研究院内部基金资助，但他的实验室也获得了埃里森医学基金会高级学者和莱杜克基金会的支持，他目前担任莱杜克基金会跨大西洋研究心脏再生网络的美国协调员。他目前的研究兴趣包括自噬、活性氧和线粒体功能在衰老和与年龄相关的疾病中的作用。

心血管病变是早衰症患者死亡的主要原因。Izpisua Belmonte 博士的实验室已证明细胞重编程可以使早衰症细胞恢复活力。他的实验室目前正在使用细胞重编程来改善早衰症小鼠模型中的衰老表型，特别关注心血管系统。这些发现可能导致开发针对早衰症患者的新型治疗方法。

Izpisua Belmonte 博士的研究领域主要集中在对干细胞生物学、器官和组织发育和再生的理解。他在国际知名的同行评审期刊和书籍章节中发表了 350 多篇文章。他因在这些领域的努力而获得了多项著名荣誉和奖项，包括威廉·克林顿总统奖、皮尤学者奖、美国国家科学基金会创造力奖、美国心脏协会特邀研究员奖和罗杰·吉尔曼诺贝尔奖。多年来，他的工作有助于揭示一些同源框基因在器官和组织模式化和规范化过程中的作用，以及确定决定不同类型内脏前体细胞如何沿胚胎左右轴空间排列的分子机制。他的工作有助于我们了解高等脊椎动物器官再生、人类干细胞分化成各种组织以及衰老和衰老相关疾病所涉及的分子基础。他的研究的最终目标是开发新的分子和特定的基因和细胞治疗方法来治疗影响人类的疾病。

2016 年 12 月（开始日期为 2017 年 2 月 1 日）： 致 Ricardo Villa-Bellosta 博士，吉米内斯·迪亚兹基金会大学医院健康研究所 (FIIS-FJD，西班牙) 团队负责人。“恢复 HGPS 中正常焦磷酸盐稳态的治疗策略。”

与 HGPS 患者一样，Lmna^G609G/+ 由于机体合成细胞外焦磷酸盐 (PPi) 的能力受损，小鼠表现出过度血管钙化。由于细胞外 PPi 的降解和合成不平衡也会导致关节软骨和其他软组织的病理性钙化，与早老蛋白表达相关的循环 PPi 的系统性减少可以解释多种 HGPS 临床表现，包括血管钙化、骨骼和关节异常。外源性 PPi 治疗减少了血管钙化，但并未延长 Lmna 的寿命^G609G/G609G 小鼠。这是由于外源性PPi快速水解至基础血清水平，从而缩短了PPi的作用时间，从而防止关节等其他软组织异位钙化。恢复Lmna中正确的PPi稳态^G609G/+小鼠使用参与细胞外焦磷酸代谢的酶的药理抑制剂，可以改善生活质量和寿命。

Ricardo Villa-Bellosta 于 2010 年获得西班牙萨拉戈萨大学博士学位。他的博士研究重点是磷酸盐转运蛋白在血管钙化、肾脏生理学和砷的毒代动力学中的作用。他因工作而获得了多项奖项，包括杰出博士奖、西班牙皇家医学院奖和 Enrique Coris 研究奖。他曾是亚特兰大埃默里大学医学院 (美国) 的客座研究员，在那里他研究了主动脉壁中的细胞外焦磷酸盐 (ePPi) 代谢。2012 年，他加入西班牙国家心血管研究中心 (CNIC)，担任 Juan de la Cierva 博士后研究员，专注于研究动脉粥样硬化斑块钙化和 HGPS 小鼠血管钙化中的 ePPi 代谢。 2015 年，他转入西班牙吉米内斯·迪亚兹基金会大学医院健康研究所 (FIIS-FJD)，以 Sara Borrell 博士后研究员的身份研究血液透析患者的磷酸盐/焦磷酸盐稳态。2015 年 9 月，他获得“I+D+I 青年研究员”奖学金，担任 FIIS-FJD 团队负责人，研究 ePPi 代谢对慢性肾病和糖尿病中血管钙化的作用。

HGPS 的致病突变影响层蛋白 A。AKTIP 是我们最近鉴定的一种蛋白质，是一种与层蛋白相互作用的因子，对细胞存活至关重要，与端粒和 DNA 代谢有关。四个主要观察结果将这种新蛋白质与 HGPS 联系起来：i) AKTIP 损伤在细胞中重现了 HGPS 特征；ii) AKTIP 损伤在小鼠中重现了 HGPS 特征；iii) AKTIP 与层蛋白相互作用，iv) AKTIP 在患者来源的 HGPS 细胞中发生改变。在我们的研究中，我们假设 AKTIP 复合物充当具有挑战性的 DNA 复制事件的检查点。我们预计在 HGPS 中这个检查点会受到损害，这反过来可能导致 HGPS 表型。我们建议在体外和小鼠中广泛分析 AKTIP 功能。我们期望这项研究能为早衰蛋白和端粒功能障碍通过 AKTIP 之间的联系提供新的见解，并提供有关 DNA 复制障碍作为早衰症潜在驱动机制的作用的信息。鉴于尚未完全掌握 HGPS 病因的决定因素和驱动机制，我们相信对 AKTIP 等新的层蛋白相互作用因子的研究将有助于剖析 HGPS 的机制基础并开辟新的治疗策略之路。

Isabella Saggio 在罗马大学 (意大利) 获得遗传学博士学位。1991 年至 1994 年，她在默克分子生物学研究所 (意大利罗马) 工作。1994 年至 1997 年，她在 IGR (法国巴黎) 担任欧盟博士后研究员。1998 年，她回到罗马大学，先是担任研究助理，然后担任遗传学和基因治疗副教授。IS 的主要研究兴趣是基因治疗以及端粒和衰老研究。IS 从 2003 年到 2011 年一直是圣拉斐尔科学园的成员，自 2003 年起成为 CNR 的一部分，自 2016 年起成为意大利核纤层蛋白病网络的成员。IS 是意大利大学间生物技术网络中的 Sapienza 代表，负责协调 Sapienza 的国际活动，并于 2016 年创立了科学新闻硕士课程，以改善研究人员与公众之间的关系（www.mastersgp.it）网站上描述了 IS 活动： www.saggiolab.com.

我们的目标是在体内测试新的潜在早衰症治疗剂。这个高度协作的项目基于 Tom Misteli 实验室发现的几种候选治疗剂、Carlos Lopez-Otin 实验室开发的 HGPS 动物模型以及 Alicia Rodriguez-Folgueras 在体内环境中测试各种化合物的专业知识。

Tom Misteli 是美国国立卫生研究院杰出研究员，也是美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心主任。他是一位国际知名的细胞生物学家，率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。他的实验室致力于揭示 3D 基因组组织和功能的基本原理，并将这些知识应用于开发癌症和衰老的新诊断和治疗策略。他在英国伦敦大学获得博士学位，并在冷泉港实验室进行博士后培训。他因其工作获得了许多奖项，包括 Herman Beerman 奖、Wilhelm Bernhard 奖章、查尔斯大学金奖、Flemming 奖、Gian-Tondury 奖、美国国立卫生研究院院长奖和美国国立卫生研究院功绩奖。他担任众多国家和国际机构的顾问，并在多个编辑委员会任职，包括 细胞, 科学 和 PLoS 生物学。  他是 主编 细胞生物学的当前观点。

在这个项目中，我们提议开发新的异戊二烯半胱氨酸羧甲基转移酶 (ICMT) 抑制剂，用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS，或早衰症)，该抑制剂基于我们研究实验室先前发现的药物。该药物 (UCM-13239) 可显著抑制 ICMT，诱导早衰成纤维细胞 (LmnaG609G/G609G) 中早衰蛋白的错误定位，提高这些细胞的活力，并促进受治疗细胞中的促存活信号通路。以该化合物为起点，我们的团队将开展药物化学计划（药物到先导化合物和先导化合物优化），旨在获得生物活性和药代动力学参数方面更优的化合物。将在体内早衰模型中评估最佳化合物的疗效。

Silvia Ortega-Gutiérrez 在马德里康普顿斯大学获得博士学位，在 María Luz López-Rodríguez 教授的指导下从事药物化学领域的研究。之后，她加入了美国加利福尼亚州斯克里普斯研究所 Ben Cravatt 教授的实验室，凭借富布赖特奖学金从事化学生物学和蛋白质组学领域的研究。2008 年至 2012 年期间，她是康普顿斯大学有机化学系的 Ramón y Cajal 学者，并于 2013 年晋升为副教授。这是她目前担任的职位。

Ortega-Gutiérrez 博士的研究领域是药物化学和化学生物学，特别是内源性大麻素和溶血磷脂酸系统、新治疗靶点的验证以及用于研究 G 蛋白偶联受体的化学探针的开发。她的研究成果发表在《科学》、《自然神经科学》、《应用化学》和《药物化学杂志》等著名期刊上，并获得了已转让给制药行业的专利。2011 年和 2016 年，她获得了欧洲药物化学联合会颁发的“学术界青年药物化学家亚军奖”，2012 年获得了西班牙皇家化学学会颁发的“青年研究员奖”。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见的遗传病，由 低分子肝素钠 基因，其特征是严重的症状类似于过早衰老的特征，包括导致动脉粥样硬化、高血压、心脏肥大和心力衰竭死亡的心血管疾病。先前对患者和 HGPS 小鼠模型的研究揭示了血管中平滑肌细胞的逐渐丧失，但内皮细胞在 HGPS 相关心血管疾病发展中的作用尚未分析，尽管内皮细胞功能受损是正常衰老过程中心血管疾病的主要风险因素。为了研究心血管衰老病理的分子基础并研究衰老的血管内皮如何促进 HGPS，我们生成了一种表达 HGPS 致病基因的新型小鼠模型 低分子肝素钠 突变基因产物选择性地在血管内皮细胞系统中发挥作用。我们对小鼠的初步分析显示，突变小鼠生长迟缓、心脏纤维化增加、心脏肥大、肥大标志物升高和过早死亡，类似于 HGPS 心血管表型。在这个项目中，我们将研究分子机制，突变基因产物如何 低分子肝素钠 基因产物影响血管内皮细胞以及如何影响心脏功能。我们将识别突变内皮细胞和血管中分泌的促动脉粥样硬化成分，并测试该途径如何影响其他组织和细胞。该项目还将识别血液中与 HGPS 相关的心血管疾病的潜在生物标志物。我们的项目首次研究了血管内皮在 HGPS 心血管疾病发展中的作用，并将识别新的（促动脉粥样硬化）途径和成分作为诊断和治疗的潜在目标。

Roland Foisner 是维也纳医科大学生物化学系的大学教授，也是 Max F. Perutz 实验室的副主任。他于 1984 年在奥地利维也纳技术大学获得生物技术博士学位（技术博士），先后担任维也纳大学助理教授和副教授，并于 2002 年被任命为维也纳医科大学医学生物化学系正教授。1991-1992 年，他在美国加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯研究所接受博士后培训。

Roland Foisner 曾担任 EURO‐Laminopathies 的科学协调员，这是一个欧洲临床和基础研究人员网络项目，旨在分析层蛋白相关疾病的分子机制，以开发新的治疗方法。他是《Nucleus》杂志的主编，担任多家细胞生物学杂志的编辑委员会成员、欧盟项目的科学顾问委员会成员以及多家国际资助组织的审查小组成员。他曾担任国际维也纳生物中心博士项目研究生院院长直至 2007 年，并在许多国家和国际论文委员会任职。

Roland Foisner 实验室的研究重点是层蛋白和层蛋白结合蛋白在核和染色质组织中的动态和功能、基因表达和信号传导的调节以及从肌营养不良到过早衰老等遗传疾病。他发表了许多重要的同行评审论文、受邀评论和书籍章节，并在国内和国际会议上举办过多次受邀研讨会。

心血管病变是早衰症患者死亡的主要原因。Belmonte 博士的实验室利用从早衰症患者体内产生的诱导性多能干细胞 (iPSC) 开发了用于研究早衰症的新模型。他的实验室目前正在利用从这些模型中产生的血管细胞来发现可以改善人类和小鼠早衰症模型中心血管病变的新药。这些发现可能有助于开发针对早衰症患者的新疗法。

Juan Carlos Belmonte Izpisua 博士是该大学基因表达实验室的教授 索尔克生物研究所，美国加利福尼亚州拉霍亚。他是前任主任，并协助建立了 巴塞罗那再生医学中心。他拥有意大利博洛尼亚大学和西班牙瓦伦西亚大学的生物化学和药理学博士学位。他是德国海德堡马尔堡大学欧洲分子生物学实验室 (EMBL) 和美国加州大学洛杉矶分校的博士后研究员。

其他人最近的一项研究[Gabriel et al.，2015， 衰老细胞 14(1):78-91] 表明，异硫氰酸酯萝卜硫素（一种来自西兰花的植物化学物质）可提高早衰症儿童培养细胞的生长率，并增加与该综合征相关的多种生物标志物。我们对食用植物中异硫氰酸酯的研究表明，这些百余种密切相关的化合物中的一些应该具有更宽的治疗窗口（有效浓度和毒性浓度之间的范围），并且可能比萝卜硫素具有更低的有效浓度。我们将验证这一假设。

我们最近通过化学库筛选发现了阻断早老蛋白和 Lamin A/C 之间相互作用的新型化学物质。在产生早老蛋白的小鼠模型中（林纳^G609G/G609G），我们的化学物质（JH4）可以延长寿命，并改善衰老表型，包括增加体重，增加肌肉力量和器官大小。尽管JH4对 林纳^重量/G609G小鼠，它只能延长 4 周 林纳^G609G/G609G 小鼠寿命，表明现阶段 JH4 效果不足以用作早衰综合征的治疗药物。此外，应改进 JH4 效果。为此，我们将进行几项试验以改进 JH4 效果。首先，我们将修改我们的化学品以使其更亲水。事实上，JH4 非常疏水，这可能是我们不能增加剂量的原因之一。关于这一点，我们已经获得了亲水性化合物 (JH010)，其细胞效应与 JH4 相似。事实上，我们最近的结果表明，增加 JH4（从 10 mg/kg 到 20 mg/kg）可以将寿命从 16 周（载体处理）延长到 24 周（实际上，20 mg/kg 注射的小鼠仍然活着）。为了改进这种化学物质，我们生成了 JH010 衍生物并检查了生物效应。其次，我们将制造纳米颗粒，以便更有效地将 JH010 输送到全身。事实上，这项工作已经开始了。通过这两种方法，我们将获得改进的 JH4 相关化学品，并将其用于 林纳^G609G/G609G 小鼠模型（寿命、组织学分析、毒性、药效学和药代动力学）。通过这些研究，我们希望提供小鼠模型和 HGPS 儿童中 HGPS 的最佳治疗方法。

Park 博士在韩国大学获得癌症生物学博士学位。他在韩国国立卫生研究院 (KNIH) 和首尔国立大学进行博士后研究。自 2006 年以来，他一直在釜山国立大学工作。现在他是分子生物学系主任。他的研究重点是识别疾病特异性信号网络（癌症、HGPS、沃纳综合征）并寻找可以阻断与疾病相关的蛋白质-蛋白质相互作用的新型化学物质作为候选药物。

患有早衰症的儿童的血管老化速度非常快。这会导致血管疾病，进而引发心脏病和中风。我们打算开发一种疗法来逆转这些儿童的血管老化。我们之前已经证明，通过用编码端粒酶的改良信息 RNA (mmRNA) 治疗衰老的人类细胞可以使其恢复活力。端粒酶是一种延长染色体端粒的蛋白质。

端粒就像鞋带的尖端；它们将染色体固定在一起，端粒是染色体正常运作所必需的。随着细胞老化，端粒会变短，染色体在某个时候不再正常运作。此时细胞会衰老，无法再增殖。端粒本质上是我们的生物钟。对于患有早衰症的儿童来说，端粒缩短得更快。我们打算在早衰症儿童的细胞上测试我们的疗法，看看我们是否可以延长端粒，逆转衰老过程，并使血管细胞恢复活力。如果这种方法有效，我们打算在这些儿童身上开展临床试验。

John P. Cooke 医生接受过心血管医学培训，并在梅奥诊所获得生理学博士学位。他被聘为哈佛医学院医学助理教授。1990 年，他被聘为斯坦福大学血管生物学和医学项目负责人，并被任命为斯坦福大学医学院心血管医学系教授和斯坦福心血管研究所副主任，直至 2013 年被聘为休斯顿卫理公会医院。

Cooke 博士在血管医学和生物学领域发表了 500 多篇研究论文、立场文件、评论、书籍章节和专利，引用次数超过 20,000 次；h 指数 = 76（ISI Web of Knowledge，6-2-13）。他是处理心血管疾病的国家和国际委员会的成员，包括美国心脏协会、美国心脏病学会、血管医学学会和国家心肺血液研究所。他曾担任血管医学学会主席、美国血管医学委员会主任和《血管医学》副主编。

Cooke 博士的转化研究项目专注于血管再生。该项目由美国国立卫生研究院、美国心脏协会和业界资助。

Cooke 博士的研究项目重点是利用小分子或干细胞疗法恢复或刺激内皮功能，如血管舒张和血管生成。在他 25 年的转化内皮生物学研究中，他首次描述和描述了内皮衍生的一氧化氮的抗动脉粥样硬化作用；NO 合酶抑制剂 ADMA 的抗血管生成作用；内皮烟碱乙酰胆碱受体介导的血管生成途径；该途径在病理性血管生成状态下的作用；并开发了该途径的拮抗剂，目前正处于 II 期临床试验阶段。他的临床研究小组探索了血管生成剂和成体干细胞在治疗外周动脉疾病中的应用。最近，他生成并描述了源自人类 iPSC 的内皮细胞，并探索了它们在血管生成和血管再生中的作用。实验室最近的研究成果阐明了先天免疫信号在核重编程为多能性和治疗血管疾病的转分化中的作用。

Collins 博士负责监督世界上最大的生物医学研究支持者的工作，从基础研究到临床研究。2003 年，Collins 博士及其团队与早衰症研究基金会共同发现了 HGPS 的遗传原因，经过十多年的研究，他们的目标始终不变：了解发病机制并寻求 HGPS 的治疗方法。目前的研究重点是潜在的治疗方法，包括基于 RNA 的方法以及使用雷帕霉素及其类似物，使用细胞和 HGPS 小鼠模型。

Francis S. Collins 医学博士、哲学博士是美国国立卫生研究院 (NIH) 院长。他负责监督世界上最大的生物医学研究支持者的工作，研究范围涵盖从基础研究到临床研究。

柯林斯博士是一位医师遗传学家，因其在疾病基因方面的里程碑式发现和对国际人类基因组计划的领导而闻名。该计划于 2003 年 4 月达到顶峰，完成了人类 DNA 说明书的完整序列。1993 年至 2008 年，他担任美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所所长。

柯林斯博士自己的研究实验室发现了许多重要的基因，包括导致囊性纤维化、神经纤维瘤病、亨廷顿氏病（一种家族性内分泌癌症综合症）的基因，以及最近的 2 型糖尿病基因，以及导致哈钦森 - 吉尔福德早衰综合症的基因，一种导致过早衰老的罕见疾病。

Collins 博士拥有弗吉尼亚大学化学学士学位、耶鲁大学物理化学博士学位以及北卡罗来纳大学教堂山分校荣誉医学博士学位。在 1993 年加入 NIH 之前，他在密歇根大学任教九年，担任霍华德休斯医学研究所研究员。他是美国医学研究所和美国国家科学院的当选成员。Collins 博士于 2007 年 11 月荣获总统自由勋章，并于 2009 年荣获国家科学勋章。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见的致命遗传性疾病，其特征是快速衰老。用雷帕霉素（一种 mTOR（雷帕霉素机制靶点）蛋白激酶抑制剂）治疗人类 HGPS 成纤维细胞或缺乏 Lmna 的小鼠（HGPS 的小鼠模型），可以在细胞水平上逆转 HGPS 表型，并在生物体水平上延长寿命和促进健康。然而，雷帕霉素对人类有严重的副作用，包括免疫抑制和致糖尿病代谢作用，这可能会妨碍 HGPS 患者长期使用。 mTOR蛋白激酶存在于两种不同的复合物中，Lamming博士的研究团队和许多其他实验室的工作表明，雷帕霉素的许多益处来自于对mTOR复合物1（mTORC1）的抑制，而许多副作用是由于对mTOR复合物2（mTORC2）的“脱靶”抑制。

虽然雷帕霉素在体内抑制两种 mTOR 复合物，但 mTORC1 和 mTORC2 天然对不同的环境和营养信号有反应。mTORC1 直接受氨基酸刺激，而 mTORC2 主要受胰岛素和生长因子信号调节。Lamming 博士的研究团队已确定，低蛋白饮食可显著降低小鼠组织中的 mTORC1 信号，但不会降低 mTORC2 信号。这提出了一个有趣的可能性，即低蛋白饮食可能是一种相对简单、副作用较小的抑制 mTORC1 活性的方法，可为 HGPS 患者提供治疗益处。在这项研究中，他们将确定一种在体内抑制 mTORC1 信号传导的饮食，并确定这种饮食在体内挽救 HGPS 病理的能力，包括表达早衰蛋白的 HGPS 小鼠模型，以及体外挽救人类 HGPS 患者细胞系。

2008 年，杜德利·莱明在哈佛大学大卫·辛克莱博士的实验室获得实验病理学博士学位，随后在马萨诸塞州剑桥怀特黑德生物医学研究所大卫·萨巴蒂尼博士的实验室完成了博士后培训。莱明博士的研究部分由 NIH/NIA K99/R00 独立之路奖以及美国老龄化研究联合会的青年教师研究奖资助。他在威斯康星大学的实验室专注于研究如何利用营养反应信号通路来促进健康并延缓正常衰老以及哈钦森-吉尔福德早衰综合症等过早衰老疾病。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种极为罕见的遗传性疾病，其特征是过早和加速衰老以及过早死亡。发现新的治疗化合物对于这种致命疾病至关重要。内源性分子神经肽 Y (NPY) 激活位于受 HGPS 影响的各种器官和细胞中的 NPY 受体。我们的初步数据和最近的出版物强烈表明神经肽 Y (NPY) 系统可能是 HGPS 的假定治疗靶点。

在本研究中，我们将研究 NPY 和/或 NPY 受体激活剂在两种 HGPS 模型中挽救衰老表型的有益作用：HGPS 的细胞模型和小鼠模型。通过这个项目，我们希望证明 NPY 系统激活是 HGPS 治疗或辅助治疗的一种创新策略。

Cláudia Cavadas 拥有科英布拉大学药学院药理学博士学位。她是科英布拉大学 CNC（神经科学和细胞生物学中心）“神经内分泌学和衰老小组”的组长。Cláudia Cavadas 是 50 篇出版物的合著者，自 1998 年以来一直在研究神经肽 Y (NPY) 系统。她是葡萄牙药理学会副主席（自 2013 年起）；Cláudia Cavadas 曾担任科英布拉大学跨学科研究所所长（2010-2012 年）。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种致命的遗传性疾病，其特征是过早加速衰老。HGPS 最常见的原因是层蛋白 A/C 基因 (LMNA) 中的新生点突变 (G608G)，产生一种称为早衰蛋白的异常层蛋白 A。早衰蛋白的积累会导致核异常和细胞周期停滞，最终导致细胞衰老，因此是 HGPS 进展的潜在机制之一。研究表明，雷帕霉素通过刺激自噬，促进早衰蛋白的清除，并对 HGPS 模型产生有益作用。由于雷帕霉素具有众所周知的不良反应，因此，为 HGPS 患者的长期治疗确定更安全的自噬刺激剂和其他有益作用至关重要。

生长素释放肽是一种循环肽激素，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，因此具有生长激素释放活性。除了众所周知的促进食欲作用外，生长素释放肽还对不同的器官和系统具有有益作用，例如心血管保护作用、动脉粥样硬化调节、防止缺血/再灌注损伤以及改善心肌梗死和心力衰竭的预后。此外，生长素释放肽和生长素释放肽类似物已在一些临床试验中用于治疗慢性心力衰竭恶病质、老年人虚弱和生长激素缺乏相关疾病等疾病，因此可被视为一种安全的治疗策略。此外，我们最近的数据显示，生长素释放肽刺激自噬并促进 HGPS 细胞中的早老蛋白清除。在本研究中，我们将研究生长素释放肽和生长素释放肽受体激动剂作为 HGPS 治疗的潜力。为此，我们将使用 LmnaG609G/G609G 小鼠（一种 HGPS 小鼠模型）评估外周施用生长素释放肽/生长素释放肽受体激动剂是否可以改善 HGPS 表型并延长寿命。此外，我们还将确定生长素释放肽是否通过自噬促进早老蛋白清除来逆转 HGPS 衰老细胞表型，自噬是细胞清除不必要或功能失调的蛋白质和细胞器以维持细胞稳态的机制。

Célia Aveleira 于 2010 年获得葡萄牙科英布拉大学生物医学博士学位。她的论文研究在葡萄牙科英布拉大学医学院眼科和视觉科学中心和美国宾夕法尼亚州赫尔希宾夕法尼亚州立大学医学院细胞和分子生理学系进行。之后，她加入了葡萄牙科英布拉大学神经科学和细胞生物学中心 Cláudia Cavadas 的研究小组，进行博士后研究。她获得了 FCT 博士后奖学金，研究神经肽 Y (NPY) 作为热量限制的模拟物在减缓衰老和改善与年龄相关的疾病方面的潜在作用。2013 年，她担任 CNC 的现任职位，担任受邀科学家研究员。她的研究主要集中于热量限制模拟物作为治疗目标的作用，以延缓正常和过早衰老疾病（如哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS)）的衰老过程，特别关注稳态机制，例如自噬和干细胞/祖细胞的组织再生能力。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见疾病，其特征是过早严重衰老和死亡（平均年龄为 13.4 岁）。到目前为止，HGPS 最常见的病因是编码蛋白质层蛋白 A 的基因突变，导致早衰蛋白的积累，早衰蛋白是层蛋白 A 的修饰形式，含有称为法呢基化的化学修饰，被认为会产生病理。因此，科学家正在尝试开发防止这种修饰的疗法。然而，分析这些实验疗法的结果具有挑战性，因为迄今为止还没有可靠的方法来测量动物模型或 HGPS 患者中法呢基化早衰蛋白的水平。CNIC 的研究人员已经证明，通过使用一种称为质谱的技术，可以可靠地量化小鼠和 HGPS 培养成纤维细胞（从皮肤获得的细胞制剂）中修饰蛋白的水平。在当前项目中，这些研究人员正在尝试改进该技术，以便能够直接量化 HGPS 患者血液样本中的法呢基化早衰蛋白。如果成功，该技术将为科学家提供一种宝贵的工具来评估人类实验治疗的疗效并监测该疾病的进展和严重程度。

Jesús Vázquez 博士毕业于马德里康普顿斯大学物理化学专业（1982 年），并在马德里自治大学（1986 年）获得生物化学博士学位，均获得特别优异成绩。在默克夏普研究实验室（美国新泽西州）和塞韦罗奥乔亚分子生物学中心（马德里）进行博士后培训期间，他专攻蛋白质化学和神经化学疾病背景下的生物膜研究。从那时起，他在西班牙蛋白质化学、质谱和蛋白质组学的发展中发挥了先锋作用。他的实验室为该领域做出了相关贡献，涉及肽碎片化机制、从头肽测序和翻译后修饰分析等主题。近几年来，他投入了大量精力开发第二代技术、通过稳定同位素标记进行相对蛋白质组定量、用于定量数据集成和系统生物学的高级算法以及氧化应激产生的修饰的高通量表征。这些技术已应用于多个研究项目，他正在研究内皮细胞中的血管生成和氮氧化应激、心肌细胞和线粒体的缺血预处理以及免疫突触和外泌体的相互作用组等过程背后的分子机制。他是一百多篇国际出版物的作者，是 CSIC 的研究教授和 RIC（西班牙心血管研究网络）蛋白质组学平台的主任。他于 2011 年加入 CNIC 担任全职教授，领导心血管蛋白质组学实验室，并负责蛋白质组学部门。

我们的目标是通过生物标志物识别来提高我们对疾病发展和进展的集体理解，目的是推进目前的治疗，开发和评估针对哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 的新疗法，并可能针对普通人群的心血管疾病 (CVD)。到目前为止， 不 一致地确定谁有进展风险或谁会对治疗产生反应的能力。基于特定、可定义的标记或标记组进行准确的测试对于标准化临床指南、诊断和管理至关重要。我们打算利用最先进的蛋白质组学发现方法来实现我们的目标，即发现和验证 HGPS 以及潜在的衰老和心血管疾病的微创生物标记。从这些 HGPS 研究中获得的见解将为我们提供有关 HGPS 潜在机制的知识提供信息并大大扩展我们的知识。这些研究中发现的生物标记物最终可能成为 HGPS、CVD 和其他衰老相关疾病的潜在治疗靶点，这种可能性也很大。

Marsha A. Moses 博士是哈佛医学院的 Julia Dyckman Andrus 教授，也是波士顿儿童医院血管生物学项目的主任。她长期以来一直致力于识别和描述肿瘤生长和进展调节背后的生化和分子机制。Moses 博士和她的实验室发现了许多在转录和翻译水平上起作用的血管生成抑制剂，其中一些处于临床前测试阶段。被美国癌症协会评为生物标志物医学领域的先驱 美国国家癌症研究所杂志期间，Moses 博士在其实验室中建立了蛋白质组学计划，该计划已发现一系列非侵入性尿路癌症生物标记物，这些标记物可以预测癌症患者的疾病状态和分期，并且是疾病进展和癌症药物治疗效果的灵敏且准确的标记物。许多尿液检测已投入商业使用。这些诊断和治疗技术都包含在 Moses 博士的重要专利组合中，该组合由美国和外国专利组成。

Moses 博士的基础和翻译工作已发表在以下期刊上： 科学， 这 新英格兰医学杂志, 细胞 和 生物化学杂志等。Moses 博士获得了波士顿大学生物化学博士学位，并在波士顿儿童医院和麻省理工学院完成了美国国立卫生研究院的博士后研究。她获得了多项 NIH 和基金会的资助和奖项。Moses 博士曾获得哈佛医学院的两项指导奖，即 A. Clifford Barger 指导奖（2003 年）和 Joseph B. Martin 院长女性教师进步领导奖（2009 年）。2013 年，她获得了美国外科医师学会女外科医师协会的荣誉会员奖。Moses 博士被选为 医学研究所 的 美国国家科学院 2008 年和 美国国家发明家学会 在2013年。

腺相关病毒 (AAV) 是一种小型、不致病的 DNA 病毒，用于向动物和人类传递非病毒基因和其他治疗性 DNA。整个病毒基因组（两端各 145 个碱基除外）可被去除，因此包装在病毒外壳（病毒体）内的 DNA 中不包含任何病毒基因。microRNA (miR) 是小片段的 RNA，可通过干扰该蛋白质的相应信使 RNA 来降低蛋白质表达。研究表明，核纤层蛋白 A (LMNA) 在脑中表达水平不高，而脑中 miR-9 的表达是造成这种抑制的原因。我们将 miR-9 包装在 AAV 基因组中，并检查人类早衰症和年龄匹配的非早衰症细胞系中 LMNA 的抑制水平。此外，我们将 miR-9 和 LMNA（不能被 miR-9 抑制）包装在 AAV 中，并检查细胞以挽救早衰症表型。如果这些步骤成功，我们将在早衰症小鼠模型上重复这些步骤。

Joseph Rabinowitz 博士是宾夕法尼亚州费城天普大学医学院转化医学药理学中心的助理教授。Rabinowitz 博士在俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学（Terry Magnuson 教授，博士）获得遗传学博士学位。他在北卡罗来纳大学教堂山分校的基因治疗中心（R. Jude Samulski 主任）进行博士后研究，开始研究腺相关病毒作为基因治疗载体。2004 年，他加入托马斯杰斐逊大学教职员工，他的实验室重点是开发腺相关病毒血清型作为心脏基因传递载体。2012 年，他转到天普大学医学院，担任病毒载体核心主任。病毒可用作将治疗基因传递给实验动物和在临床试验中传递给人类的工具。

首席研究员：Vicente Andrés 博士，西班牙马德里国家心血管研究中心 (CNIC) 流行病学、动脉粥样硬化血栓形成和成像系分子和遗传心血管病理生理学实验室。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由 低分子肝素钠 基因导致产生早老素，这是一种保留了毒性法呢基修饰的异常蛋白质。HGPS 患者表现出广泛的动脉粥样硬化，主要死于心肌梗塞或中风，平均年龄为 13.4 岁，但人们对早老素加速心血管疾病 (CVD) 的机制知之甚少。因此，需要进行更多的临床前研究来找到 HGPS 的治疗方法。

与流行疾病的试验不同，HGPS 患者的临床试验总是受限于队列规模较小。因此，在最合适的动物模型中进行临床前研究至关重要。如今，转基因小鼠模型是 HGPS 临床前研究的黄金标准。然而，小鼠并不能忠实地重现人类病理学的所有方面。与啮齿动物相比，猪在身体和器官大小、解剖学、寿命、遗传学和病理生理学方面更接近人类。值得注意的是，猪动脉粥样硬化与人类疾病的主要形态学和生化特征非常相似，包括动脉粥样硬化斑块的形状和分布，这些斑块主要积聚在主动脉、冠状动脉和颈动脉中。我们的主要目标是生成和表征携带 低分子肝素钠 c.1824C>T 突变，这是 HGPS 患者中最常见的突变。使用这种大型动物模型进行的研究应能使我们对早衰症 CVD 的基本知识取得重大进展，并加快有效临床应用的开发。

Vicente Andrés 于 1990 年获得巴塞罗那大学生物科学博士学位。在哈佛大学儿童医院 (1991-1994) 和塔夫茨大学圣伊丽莎白医学中心 (1994-1995) 进行博士后培训期间，他领导了对同源框和 MEF2 转录因子在细胞分化和增殖过程中的作用的研究；也是在这一时期，他对心血管研究产生了兴趣。他作为一名独立研究科学家的职业生涯始于 1995 年，当时他被任命为塔夫茨大学医学助理教授。从那时起，Andrés 博士和他的团队就开始研究动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄期间的血管重塑，最近他们研究了核膜在心血管疾病和衰老中信号转导、基因表达和细胞周期活动的调节作用，特别强调了 A 型层蛋白和哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS)。

在获得西班牙国家研究委员会 (CSIC) 终身研究员职位后，Andrés 博士于 1999 年返回西班牙，在瓦伦西亚生物医学研究所成立了自己的研究小组，并担任全职教授。自 2006 年以来，他的小组一直是心血管疾病合作研究红色主题 (RECAVA) 的成员。他于 2009 年 9 月加入国家心血管研究中心 (CNIC)。2010 年，他被比利时心脏病学会授予 Leon Dumont 博士奖。

美国国立卫生研究院开发了一种早衰症小鼠模型，其肌肉骨骼特征与早衰症儿童的相同。迄今为止，尚未对该动物模型的肌肉骨骼早衰症特征进行深入评估。特别是，关节僵硬问题也尚未得到详细评估，目前尚不清楚这是皮肤、肌肉、关节囊、关节软骨或关节畸形变化的结果。

我们将使用骨骼、血管和关节的全身 CAT 扫描对该小鼠模型进行全面评估。我们还将对骨骼、软骨和皮肤进行生物力学研究，以描述骨骼形状、血管钙化、头骨和皮肤变化（与正常动物相比）。

我们还将评估这些表型变化的相互关联程度，以及这些变化是否可用于追踪疾病的严重程度和治疗反应。例如，肌肉骨骼系统的变化是否可以预测血管系统的变化？

Brian D. Snyder 医学博士、哲学博士是波士顿儿童医院的一名获得委员会认证的儿科矫形外科医生，他的临床实践专注于髋关节发育不良和后天性髋关节畸形、脊柱畸形、脑瘫和儿童创伤。他是波士顿儿童医院脑瘫诊所的主任。此外，他还是哈佛医学院矫形外科副教授和贝斯以色列女执事医疗中心（前身为矫形生物力学实验室）高级矫形研究中心 (CAOS) 副主任。该实验室是一个多学科核心研究机构，与哈佛大学、麻省理工学院、波士顿大学、哈佛医学院和哈佛联合矫形住院医师项目的生物工程系有关。Snyder 博士将实验室开发的复杂分析技术与儿童医院开发的用于治疗肌肉骨骼疾病的创新诊断和手术技术相结合。 Snyder 博士的研究小组专注于肌肉骨骼生物力学的基础和应用研究，包括：骨骼结构-特性关系的表征；预防代谢性骨病和转移性癌症引起的病理性骨折；脊柱损伤机制的生物力学分析和开发技术以评估滑膜关节中透明软骨的生化和生物力学特性。Snyder 博士将使用其实验室开发和验证的基于 CT 的结构刚度分析软件包，分析导致哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 的 LMNA 基因 G609G 基因突变纯合小鼠模型的轴向和附肢骨骼的变化，以准确预测患有良性和恶性骨肿瘤的儿童和成人的骨折风险，并测量早衰症儿童的附肢骨骼对治疗的反应。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见的节段性早衰症，患儿会出现加速衰老的几种表型特征。大多数 HGPS 病例是由编码层蛋白 A (LA) 的基因的新生突变引起的，该突变激活了初级转录本中的隐秘剪接位点。由此产生的 mRNA 编码永久性法呢基化 LA，其羧基末端结构域中有 50 个氨基酸缺失，称为早衰蛋白。尽管这种永久性法呢基化早衰蛋白已被证明是该疾病的致病因素，但这种异常蛋白质发挥作用的机制仍然未知。最近，Goldman 博士和其他人已经绘制了 LA 中的许多翻译后修饰位点。最近他观察到 LA 在其非结构化非 α 螺旋 C 和 N 末端结构域中包含三个不同的磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基区域。其中一个区域完全位于早老蛋白中被删除的 50 个氨基酸肽内，这表明该区域及其翻译后修饰可能参与 LA 的加工和功能。他的实验室还确定了几个在间期具有高磷酸化周转率的磷酸化位点。这些位点包括之前证明对有丝分裂时层蛋白的分解和组装很重要的两个主要磷酸化位点。另一个高周转位点存在于羧基末端附近的区域，在早老蛋白中被删除。初步实验表明，这些高周转位点参与调节 LA 的定位和移动性。Goldman 博士将研究位点特异性磷酸化在 LA 和早老蛋白加工、定位、移动和组装成层蛋白结构中的作用。拟议的研究可能会为 LA 内特定位点的翻译后修饰的功能提供新的见解，尤其是那些在早老蛋白中被删除的位点。结果应该为 HGPS 的病因提供新的见解。这些研究的结果还可能为 HGPS 患者带来新的治疗干预措施，针对对调节层蛋白功能很重要的 LA 的修改。

Robert D. Goldman 博士是西北大学范伯格医学院细胞和分子生物学系的 Stephen Walter Ranson 教授兼系主任。他是细胞骨架和核骨架中间丝系统结构和功能方面的权威。他和他的同事发表了 240 多篇科学论文。他的工作为他赢得了许多荣誉和奖项，包括人类衰老领域的埃里森基金会高级学者奖和美国国家综合医学科学研究所颁发的 MERIT 奖。Goldman 博士是美国科学促进会的会员，并于 1997 年至 2001 年担任该协会的董事会成员。他在科学界担任过许多职务，包括组织会议和编辑冷泉港实验室的专著和实验室手册，并曾担任美国癌症协会和美国国立卫生研究院的审查委员会成员。他曾担任美国细胞生物学学会会长和美国解剖学、细胞生物学和神经科学协会主席。 Goldman 创立并多年指导海洋生物实验室 (MBL) 的科学作家动手研究奖学金计划，并担任 MBL 董事会成员、MBL 生理学课程主任和 MBL 惠特曼研究中心主任。他是 FASEB 期刊、细胞分子生物学和生物结构杂志的副主编。他还担任 Aging Cell 和 Nucleus 的编辑委员会成员。

控制层蛋白 A 丰度的分子机制尚不清楚。我们已经证明内核膜蛋白 Man1 可防止层蛋白 A 在人类细胞中积聚。我们将确定 Man1 是否也能限制早衰蛋白（导致哈奇森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 的层蛋白 A 突变体）的积聚，如果是，那么这种途径是否代表了一种新的治疗方法，可以延迟或防止 HGPS 儿童中早衰蛋白的积聚。

托弗·卡罗尔是加州大学旧金山分校戴维·摩根实验室的研究生，他在那里研究了后期促进复合体的酶学。后来，他去了斯坦福大学生物化学系亚伦·斯特雷特的实验室，探索调节着丝粒组装和繁殖的表观遗传机制。2012 年春天，托弗在耶鲁大学细胞生物学系创办了自己的实验室。他的实验室主要研究核组织及其与染色质结构和人类疾病的关系。

该项目旨在通过研究层蛋白 A 突变（导致层蛋白 A 突变形式（称为早老蛋白）的表达）如何改变蛋白质 Nup153 的功能（尤其是在 DNA 损伤的情况下），对哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 的病因有新的认识。Nup153 是核孔复合体这一大型结构的组成部分，最近发现它参与了细胞对 DNA 损伤的反应。已知层蛋白 A 与 Nup153 相互作用，也参与了对 DNA 损伤的反应。我们将研究这种功能交集，并在此基础上建立联系，目标是将新信息快速整合到 HGPS 中。

凯蒂·乌尔曼 (Katie Ullman) 毕业于西北大学，随后进入斯坦福大学攻读博士学位。在加州大学圣地亚哥分校完成博士后研究后，她于 1998 年加入犹他大学任教。凯蒂是肿瘤科学系和生物化学系的成员，也是亨茨曼癌症研究所的研究员。她是 Burroughs Wellcome 基金会颁发的生物医学科学职业奖的获得者，并共同领导癌症中心的细胞反应和调节项目。

早老蛋白一直被视为层蛋白 A 的“非天然”形式。然而，新研究表明，早老蛋白在人体的两个特定时间和地点以高水平表达——出生后，新生儿心脏正在重塑（动脉导管闭合），以及暴露于紫外线 (UV-A) 光的细胞（成纤维细胞）。这表明早老蛋白是一种天然基因产物，由于特定（未知）原因在特定时间表达。对早老蛋白这些拟议的“自然”作用的基本了解可能会确定可用于治疗 HGPS 的新途径。从新生牛心脏和 UVA 照射的成纤维细胞开始，该项目将纯化和鉴定与早老蛋白相关的蛋白质，并评估它们对 HGPS 的已知或潜在影响。我们还将测试早老蛋白逃避必需酶（“OGT”；O-GlcNAc 转移酶）调节的可能性，该酶通常用许多小糖（“GlcNAc”）的副本“标记”层蛋白 A 尾部。该项目将确定层蛋白A和早老蛋白中糖修饰的位点，询问这些修饰是否促进健康的层蛋白功能，并确定它们是否受到HGPS临床试验中药物的影响。

凯瑟琳·威尔逊博士，凯瑟琳·L·威尔逊在太平洋西北地区长大。她在西雅图学习微生物学（华盛顿大学理学士），在旧金山学习生物化学和遗传学（加州大学旧金山分校博士），并在圣地亚哥（加州大学圣地亚哥分校）担任博士后研究员，开始探索细胞核结构。随后，她加入巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院，担任细胞生物学教授。她的实验室研究形成核“层板”结构的“三种”蛋白质（层蛋白、LEM 结构域蛋白及其神秘的伙伴 BAF），以了解这些蛋白质的突变如何导致肌肉营养不良、心脏病、脂肪营养障碍、哈钦森-吉尔福德早衰症和 Nestor-Guillermo 早衰症。

他积极参与环太平洋地区的老龄化研究，该地区是世界上老年人口最多的地区。他是中国广东医学院老龄化研究所的客座教授。他还是西雅图华盛顿大学生物化学系的兼职教授。

A 型核纤层蛋白的突变会导致一系列疾病，称为核纤层蛋白病，与心血管疾病、肌营养不良症和早衰症有关。其中有一类疾病会影响 C 端处理核纤层蛋白 A，并导致类似于加速衰老的早衰综合征。关于早衰症是否与导致正常衰老的事件在机制上相关的问题，几十年来一直困扰着衰老领域，包括沃纳氏早衰症和哈奇森-吉尔福德早衰症。最近发现，小分子可以减缓衰老（雷帕霉素）并预防与年龄相关的慢性疾病（雷帕霉素和白藜芦醇）。如果早衰症在机制上与正常衰老有关，那么这些小分子和其他新兴分子可能是治疗 HGPS 的有效药物。在这项研究中，肯尼迪博士的实验室计划采用早衰症小鼠模型来评估白藜芦醇和雷帕霉素（以及两种药物的衍生物）在改善疾病病理方面的功效。

Brian K. Kennedy 博士是巴克衰老研究所的总裁兼首席执行官。他因其在衰老基础生物学方面的研究而享誉国际，并致力于将研究发现转化为检测、预防和治疗与年龄相关疾病的新方法。这些疾病包括阿尔茨海默病和帕金森病、癌症、中风、糖尿病和心脏病等。他领导着巴克研究所的 20 名首席研究员团队，他们都参与了旨在延长健康寿命的跨学科研究。

早老蛋白（核纤层蛋白 A 的一种变异形式）的积累会导致哈钦森-吉尔福德早老症。这种疾病的理想治疗方法是通过减少早老蛋白的合成或促进其降解来防止其积累。然而，人们对核纤层蛋白 A 或早老蛋白的正常周转知之甚少。早老蛋白在核纤层中的积累受法呢基化控制。我们发现核纤层蛋白 A 法呢基化控制其在丝氨酸 22 处的磷酸化，这一事件之前与有丝分裂期间核纤层的去聚合有关。然而，我们发现 S22 磷酸化也发生在间期，并且与早老蛋白裂解片段的产生有关。我们提出了一种新的早老蛋白周转途径，包括脱法呢基化和 S22 磷酸化。我们认为，从分子角度理解这一途径可以为早老症带来新的治疗可能性。特别是鉴定调节层蛋白 A 在丝氨酸 22 处的磷酸化的激酶和磷酸酶以及介导层蛋白 A 转换的蛋白酶将有助于鉴定刺激早衰蛋白转换的药物并改善 HGPS 患者。

Gerardo Ferbeyre 博士于 1987 年毕业于古巴哈瓦那大学医学院，随后在加拿大蒙特利尔大学获得生物化学博士学位，研究方向为核酶。他曾在冷泉港实验室与 Scott Lowe 博士一起进行博士后培训。在那里，他建立了早幼粒细胞白血病蛋白 PML 与致癌基因诱导的衰老之间的联系，并研究了 p53 和 p19ARF 作为细胞衰老介质的作用。2001 年 10 月，Ferbeyre 博士加入蒙特利尔大学生物化学系，继续进行关于衰老的科学研究以及重新激活早幼粒细胞白血病蛋白以治疗癌症的可能性。他的实验室最近的贡献包括发现 DNA 损伤信号传导会介导衰老以及层蛋白 A 表达缺陷与衰老之间的联系。

Misteli 博士的团队正在开发针对早衰症的新型治疗策略。他的团队的工作重点是利用分子工具干扰早衰蛋白的产生，并寻找新型小分子来抵消早衰蛋白对患者细胞的有害影响。这些努力将使我们对早衰细胞有更详细的细胞生物学理解，并使我们更接近针对早衰症的分子靶向疗法。

Tom Misteli 是国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。他是 NIH 国家癌症研究所的高级研究员兼副主任。他的实验室致力于揭示空间基因组组织的基本原理，并将这些知识应用于开发癌症和衰老的新诊断和治疗策略。他曾获得过许多奖项，包括查尔斯大学金奖、弗莱明奖、Gian-Tondury 奖、NIH 主任奖和 NIH 功绩奖。他担任多家国家和国际机构的顾问，并在包括 Cell 在内的多个编辑委员会任职。他是《细胞生物学杂志》和《细胞生物学当前观点》的主编。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由层蛋白 A 基因突变引起的，这种突变会导致一种突变的层蛋白 A 前体蛋白（称为早衰蛋白）的产生和积累。由于这种蛋白质会积累并干扰核成分和功能，因此在有丝分裂和分化过程中识别早衰蛋白的直接效应物对于了解早衰蛋白如何以及何时触发导致细胞过早衰老的核缺陷至关重要。

在这项研究中，Djabali 博士实验室计划识别核支架、核膜和核内部的早老蛋白直接效应物，以确定因早老蛋白表达而中断的初始分子相互作用。为此，他们将使用抗早老蛋白抗体和 HGPS 细胞模型，包括从 HGPS 患者皮肤活检样本中建立的成纤维细胞和皮肤衍生前体细胞（PRF 细胞库）。他们将结合生化和细胞成像来识别早老蛋白效应物，并研究它们对导致 HGPS 细胞中观察到的典型表型变化的分子事件的贡献，这些变化是导致 HGPS 疾病发展的原因。从这些研究中获得的见解将允许识别 HGPS 治疗的新治疗靶点和用于测试潜在干预措施疗效的新细胞终点。我们希望我们的工作将提供必要的知识，使我们和 HGPS 领域的其他团队更接近找到一种治疗方法，帮助 HGPS 儿童过上更长寿的健康生活。

Karima Djabali 博士是德国慕尼黑工业大学医学院、皮肤病学系和医学工程研究所 (IMETUM) 的衰老表观遗传学教授。Djabali 博士在巴黎第七大学获得生物化学硕士和博士学位。她的论文在法国学院 (法国 F. Gros 教授实验室) 和洛克菲勒大学 (美国 G. Blobel 教授实验室) 完成。她在欧洲分子生物学实验室 (德国海德堡) 进行博士后研究。她于 1994 年获得法国国家科学研究中心 (CNRS) 的研究员职位，并于 1999 年至 2003 年担任美国纽约哥伦比亚大学皮肤病学系副研究员。此后，Djabali 博士于 2004 年至 2009 年担任美国纽约哥伦比亚大学皮肤病学系助理教授。Djabali 博士的研究主要围绕正常和疾病状态下的细胞衰老，特别关注哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 等早衰疾病的分子和细胞发病机制。她的研究结合了分子生物学、细胞生物学、遗传学和蛋白质组学，以确定与细胞衰老相关的信号通路，从而制定预防策略来延缓和/或纠正衰老过程。

Misteli 博士的实验室试图通过筛选大量化学分子库来识别 HGPS 药物开发的先导化合物。专项奖金用于购买这些研究所需的机器人实验室设备。

Tom Misteli 是一位国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。他是 NIH 国家癌症研究所的高级研究员兼副主任。他的实验室致力于揭示空间基因组组织的基本原理，并将这些知识应用于开发癌症和衰老的新诊断和治疗策略。他曾获得过许多奖项，包括查尔斯大学金质奖章、弗莱明奖、Gian-Tondury 奖、NIH 主任奖和 NIH 功绩奖。他担任众多国家和国际机构的顾问，并在多个编辑委员会任职，包括 细胞。 他是 细胞生物学杂志 和 细胞生物学的当前观点。

哈钦森-吉尔福德早衰症 (HGPS) 是一种罕见的致命遗传性疾病，其特征是过早衰老，平均死亡年龄为 13 岁。大多数 HGPS 患者携带 低分子肝素钠 基因（主要编码层蛋白 A 和层蛋白 C）导致产生“早衰蛋白”，这是一种保留了毒性法呢基修饰的异常蛋白质。对 HGPS 细胞和小鼠模型的实验已明确表明，法呢基化早衰蛋白的总量以及早衰蛋白与成熟层蛋白 A 的比例决定了早衰症的严重程度，是寿命的关键因素。因此，正在进行的临床试验正在评估抑制 HGPS 患者早衰蛋白法呢基化的药物的疗效。该项目的主要目标是开发一种方法，以常规和准确地量化 HGPS 患者细胞中的早衰蛋白表达及其法呢基化水平，以及早衰蛋白与成熟层蛋白 A 的比例。测量这些参数将有助于评估针对早衰蛋白法呢基化的药物的有效性，以及旨在抑制异常加工（剪接）的未来策略的有效性 低分子肝素钠 mRNA，这是大多数患者 HGPS 的病因。第二个目标是进行试点研究，以开发一种高通量策略，以确定激活异常 低分子肝素钠 拼接。

Vicente Andrés 于 1990 年获得巴塞罗那大学生物科学博士学位。在哈佛大学儿童医院 (1991-1994) 和塔夫茨大学圣伊丽莎白医学中心 (1994-1995) 进行博士后培训期间，他领导了对同源框和 MEF2 转录因子在细胞分化和增殖过程中的作用的研究；也是在这一时期，他对心血管研究产生了兴趣。他作为一名独立研究科学家的职业生涯始于 1995 年，当时他被任命为塔夫茨大学医学助理教授。从那时起，Andrés 博士和他的团队就开始研究动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄期间的血管重塑，最近他们研究了核膜在心血管疾病和衰老中信号转导、基因表达和细胞周期活动的调节作用，特别强调了 A 型层蛋白和哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS)。

在获得西班牙国家研究委员会 (CSIC) 终身研究员职位后，Andrés 博士于 1999 年返回西班牙，在瓦伦西亚生物医学研究所成立了自己的研究小组，并担任全职教授。自 2006 年以来，他的小组一直是心血管疾病合作研究红色主题 (RECAVA) 的成员。他于 2009 年 9 月加入国家心血管研究中心 (CNIC)。2010 年，他被比利时心脏病学会授予 Leon Dumont 博士奖。

Benchimol 博士在 p53 功能领域有着长期的成就。他将利用自己的专业知识，基于有趣的初步数据，测试有关 p53 在介导哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 患者细胞表现出的过早衰老方面所起的作用的新假设。第一个目标是测试以下假设：早衰蛋白会导致复制压力，进而引发衰老生长停滞，而 p53 则在早衰蛋白诱导的复制压力下游起作用。这个目标之后是一个更机械化的目标，旨在确定早衰蛋白和 p53 如何协作引发衰老反应。

2012 年 7 月： 致 Tom Misteli 博士，美国国立卫生研究院国家癌症研究所，马里兰州贝塞斯达；专业奖修正案

Misteli 博士的实验室试图通过筛选大量化学分子库来识别 HGPS 药物开发的先导化合物。专项奖金用于购买这些研究所需的机器人实验室设备。

Tom Misteli 是一位国际知名的细胞生物学家，他率先使用成像方法研究活细胞中的基因组和基因表达。他是 NIH 国家癌症研究所的高级研究员兼副主任。他的实验室致力于揭示空间基因组组织的基本原理，并将这些知识应用于开发癌症和衰老的新诊断和治疗策略。他曾获得过许多奖项，包括查尔斯大学金质奖章、弗莱明奖、Gian-Tondury 奖、NIH 主任奖和 NIH 功绩奖。他担任众多国家和国际机构的顾问，并在多个编辑委员会任职，包括 细胞。 他是 细胞生物学杂志 和 细胞生物学的当前观点。

A 型层蛋白是哺乳动物细胞核的重要结构蛋白。它们是位于核膜内表面的丝状网状结构的主要成分，不仅为细胞核提供形状和机械稳定性，还参与 DNA 复制和基因表达等基本细胞过程。除了位于核外围之外，核内部还存在一个更具活力的 A 型层蛋白池，这被认为对细胞的正常增殖和分化很重要。在过去的十三年中，编码 A 型层蛋白的基因中超过 300 个突变与各种人类疾病有关，包括过早衰老疾病哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS)。分子疾病机制仍然不太清楚，阻碍了有效治疗策略的发展。与 HGPS 相关的 A 型层蛋白基因突变导致产生一种突变层蛋白 A 蛋白，称为早衰蛋白。与正常的层蛋白 A 不同，早老蛋白稳定地锚定在核膜上，从而改变了细胞核的机械特性。我们的工作假设认为，膜锚定的早老蛋白也会严重影响细胞核内部层蛋白的动态池，从而影响细胞增殖和分化。

该项目的一个目标是确定将早老蛋白锚定在核膜上的机制，并找到特异性抑制这种膜锚定的方法，以期挽救动态层蛋白池，从而恢复与 HGPS 相关的细胞表型。先前的研究结果表明，这种与其他蛋白质复合的动态层蛋白池通过视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) 通路调节细胞增殖。为了支持我们的假设，最近的研究表明，在 HGPS 患者的细胞中，pRb 通路确实受损。在我们项目的第二个目标中，我们建议研究早老蛋白对移动的核质层蛋白 A 池及其相关蛋白的调节、动态和活动的影响，以及它对 pRb 信号传导的影响，从分子细节上讲。我们的研究结果有望揭示 HGPS 背后的致病分子机制，并可能有助于确定新的药物靶点和药物，以提供更有效和更有针对性的治疗。

Dechat 博士在奥地利维也纳大学获得生物化学硕士和博士学位。在维也纳医科大学神经肌肉研究系担任博士后一年后，他于 2004 年至 2009 年在美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院 Robert Goldman 教授的实验室担任博士后，研究健康和疾病状态下核层蛋白的结构和功能特征，主要研究因早衰蛋白表达导致哈钦森-吉尔福德早衰综合征的机制。自 2010 年起，他一直担任维也纳医科大学 Max F. Perutz 实验室的助理教授，研究核质 A 型层蛋白和 LAP2 在细胞周期和与层蛋白 A/C 和 LAP2 突变相关的各种疾病中的结构和功能特性。

在这项研究中，Eriksson 博士的实验室计划使用他们最近开发的早衰症模型，该模型在骨骼中表达最常见的 LMNA 基因突变。他们之前已经证明，在早衰症皮肤病发展后抑制早衰症突变的表达几乎可以完全逆转疾病表型（Sagelius、Rosengardte 等人，2008 年）。在抑制突变后的不同时间点，将在骨组织中监测早衰症的进展，以分析疾病逆转的可能性。他们的初步结果表明临床症状有所改善，并有望找到这种疾病的可能治疗方法和治愈方法。

Eriksson 博士于 1996 年在瑞典于默奥大学获得分子生物学硕士学位，并于 2001 年在卡罗琳斯卡医学院获得神经病学博士学位。2001 年至 2003 年，她在美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所担任博士后研究员，自 2003 年起担任卡罗琳斯卡医学院生物科学和营养系的 PI/研究小组负责人和助理教授。她还是卡罗琳斯卡医学院医学遗传学副教授。她的研究兴趣包括早衰症和衰老的遗传机制。

2011 年 12 月（开始日期为 2012 年 3 月 1 日）： 致新加坡医学生物学研究所的 Colin L. Stewart D.Phil：“定义早衰症血管平滑肌退化的分子基础

患有早衰症的儿童死于心血管疾病，无论是心脏病发作还是中风。在过去十年中，早衰症影响的主要组织显然是儿童的血管。早衰症似乎会以某种方式导致平滑肌细胞死亡，从而削弱血管壁的肌肉。这不仅可能使血管更脆弱，而且还会刺激斑块形成，导致血管堵塞。这两种结果都会导致血管衰竭，如果发生在心脏血管中，就会导致心脏病发作。

Colin Stewart 和他的同事 Oliver Dreesen 计划研究核蛋白 Lamin A（早衰蛋白）的缺陷形式如何具体影响血管平滑肌细胞的生长和存活。利用干细胞技术，Colin 和同事能够从 2 名早衰症儿童的皮肤细胞中提取干细胞。这些患者特异性干细胞随后被转化为类似于血管平滑肌细胞的平滑肌细胞。有趣的是，与其他细胞类型相比，这些平滑肌细胞产生的早衰蛋白水平最高，这暗示了血管在早衰症中受到严重影响的可能原因。含有早衰蛋白的平滑肌细胞显示出细胞核 DNA 受损的证据。Colin 和 Oliver 将利用这些细胞和其他从干细胞中提取的细胞来了解哪种类型的 DNA 受损以及哪些对平滑肌细胞存活必不可少的生化过程受到早衰蛋白的影响。通过直接研究早衰症儿童再生的平滑肌细胞，他们希望准确地确定细胞出了什么问题，从而开发新程序来测试新药，最终可能有助于治疗受影响的儿童。

Colin Stewart 在牛津大学获得哲学博士学位，他在那里研究了畸胎癌、胚胎干细胞的前身和早期小鼠胚胎之间的相互作用。在汉堡与 Rudolf Jaenisch 一起从事博士后工作后，他成为海德堡 EMBL 的一名研究员。在那里，他发现了细胞因子 LIF 在维持小鼠胚胎干细胞方面的作用。他还开始对核层蛋白和核结构在发育过程中产生兴趣。在搬到新泽西州罗氏分子生物学研究所后，他继续研究层蛋白、干细胞和基因组印迹。 1996 年，他转入马里兰州弗雷德里克的 ABL 研究项目，并于 1999 年被任命为美国国家癌症研究所癌症和发育生物学实验室主任。在过去十年中，他的兴趣集中在干细胞、再生、衰老和疾病中细胞核的功能结构，特别是细胞核功能如何与发育和疾病中的细胞骨架动力学相结合。自 2007 年 6 月以来，他一直担任新加坡 Biopolis 医学生物学研究所的高级首席研究员和助理主任。

Oliver Dreesen 目前是新加坡医学生物学研究所的高级研究员。在瑞士伯尔尼完成本科学位后，Oliver 曾在巴黎巴斯德研究所和加州大学圣地亚哥分校担任研究职位。他在纽约洛克菲勒大学获得博士学位，研究方向为非洲锥虫抗原变异过程中染色体末端（端粒）的结构和功能。他目前的研究兴趣集中在端粒在人类疾病、衰老和细胞重编程中的作用。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是一种罕见且使人衰弱的疾病，是由层蛋白 A 突变引起的。过去的研究已经确定了导致该疾病的层蛋白 A 突变，并评估了其在人类细胞和 HGPS 小鼠模型中的异常功能。这些信息，加上将 HGPS 细胞与未受影响个体的细胞进行比较的全基因组表达研究，极大地提高了我们对这种疾病的了解。HGPS 研究中被忽视的一个领域是彻底分析 HGPS 细胞相对于健康对照的代谢变化。许多人类疾病（例如动脉粥样硬化、糖尿病和癌症）都伴有代谢异常，而 HGPS 的临床评估表明基本代谢途径存在慢性异常。

细胞代谢物是指与蛋白质和核酸一起构成细胞内所有分子的生物化学物质。因此，代谢变化在疾病发病机制中的重要性可以说与基因表达变化一样重要。事实上，蓬勃发展的“代谢组学”领域已经取得了许多关键发现，它们将代谢变化与疾病联系起来 单一代谢物 特定人类疾病，包括白血病和转移性前列腺癌。因此，识别 HGPS 中发生改变的代谢物和代谢途径应有助于深入了解疾病的发病机制，并可能发现全新的治疗策略。这对 HGPS 尤其重要，因为大量基于细胞和体内的研究表明，层蛋白 A 突变不会造成不可逆的损伤，并且如果得到适当治疗，细胞 HGPS 表型实际上可以被消除。

在完成对健康捐献者和 HGPS 患者细胞中存在的代谢物的全面比较筛选后，后续的生化和细胞分析将确定筛选中确定的关键代谢物是否可以诱导健康细胞中的 HGPS 表型，或逆转患病细胞中的 HGPS 表型。因此，这项研究不仅将揭示与 HGPS 相关的层蛋白 A 突变如何影响人类细胞的整体代谢途径，还将开始评估针对这些途径是否代表一种有效的治疗干预方法。

Taatjes 实验室结合生物化学、蛋白质组学和低温电子显微镜方面的专业知识，研究调节人类基因表达的基本机制。该实验室还实施全基因组和代谢组学方法，帮助将机制发现与生理后果联系起来。Taatjes 实验室的代谢组学研究与导致加速衰老的 p53 异构体的机制研究相结合，为这项 HGPS 研究奠定了基础。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由编码层蛋白 A 和 C 的基因突变引起的。患有 HGPS 的儿童会出现脱发、骨质缺陷、脂肪组织损失和其他加速衰老的迹象，然后在十几岁时死于中风或心肌梗塞。尸检研究表明，HGPS 患者较大血管中的血管平滑肌细胞急剧减少。血管平滑肌细胞对于血管的正常功能至关重要，血管平滑肌细胞的损失可能是 HGPS 致命心血管疾病背后的驱动力。

我们之前已经证明，HGPS 患者的皮肤细胞对机械应力更敏感，在受到反复拉伸时会导致细胞死亡增加。在这个项目中，我们将测试对机械应力的敏感性增加是否也是导致 HGPS 患者血管平滑肌细胞逐渐丧失的原因，因为大血管在每次心跳时都会受到反复的血管应变。再加上受损细胞的补充受损，机械敏感性的增加可能导致 HGPS 患者血管平滑肌细胞逐渐丧失和心血管疾病的发展。

为了研究机械应力对体内血管平滑肌细胞的影响，我们将使用外科手术局部增加血压或在大血管中造成血管损伤，然后比较对 HGPS 小鼠模型和健康对照中血管平滑肌细胞存活和再生的影响。从这些研究中获得的见解将提供有关 HGPS 心血管疾病潜在分子机制的新信息，并可能为治疗方法的开发提供新的线索。

Lammerding 博士是康奈尔大学生物医学工程系和威尔细胞与分子生物学研究所的助理教授。在 2011 年加入康奈尔大学之前，Lammerding 博士曾担任哈佛医学院/布莱根妇女医院医学系助理教授，并担任麻省理工学院讲师。Lammerding 实验室正在研究亚细胞生物力学和细胞对机械刺激的信号反应，特别关注核膜蛋白（如层蛋白）的突变如何使细胞对机械应力更敏感并影响其机械转导信号。从这项工作中获得的见解可以让我们更好地了解各种层蛋白病背后的分子机制，层蛋白病是一组不同的疾病，包括哈奇森-吉尔福德早衰综合征、埃默里-德雷夫斯肌营养不良症和家族性部分脂肪营养不良症。

A 型和 B 型核层蛋白是位于细胞核内的蛋白质。这些蛋白质在细胞核内形成独立但相互作用的结构网络。核层蛋白对于确定细胞核的大小、形状和机械特性至关重要；它们为组织染色体提供核内支架。我们发现，当一个核层蛋白网络因突变而发生改变并导致功能障碍时，另一个核层蛋白网络也会发生改变。虽然哈钦森·吉尔福德早衰综合征的典型和非典型形式是由核层蛋白 A 基因的不同突变引起的，但我们发现早衰患者细胞中的 B 型核层蛋白网络也发生了异常改变。B 型核层蛋白在受精后的所有体细胞中表达，已知它们在调节许多核功能（包括 DNA 复制和基因转录）方面发挥着重要作用。然而，人们很少关注核层蛋白 B 亚型及其在早衰症中的作用。在本提案中，我们的目标是确定早衰蛋白（最常见的层蛋白 A 突变形式）的表达以及其他非典型早衰层蛋白 A 突变对 B 型层蛋白的表达、结构和功能的影响。我们的初步研究表明，B 型层蛋白网络的变化是 HGPS 细胞病理学的重要介质，因为它们与 A 型层蛋白相互作用。我们将研究早衰症患者细胞中 B 型层蛋白的变化及其与细胞生长缺陷和过早衰老的关系。我们还将研究法呢基转移酶抑制对 B 型层蛋白表达、修饰和稳定性的影响。这很重要，因为 B 型层蛋白通常是稳定法呢基化的。鉴于正在进行的涉及早衰症患者的临床试验使用抑制蛋白质法呢基化的药物，这些拟议的研究尤其及时。我们的研究有望为导致这种毁灭性疾病患者细胞过早衰老的分子机制提供新的见解。我们的研究结果应该能够揭示在开发针对 HGPS 患者的新疗法时需要考虑的其他潜在目标。

Robert D. Goldman 博士是芝加哥西北大学范伯格医学院细胞和分子生物学系的 Stephen Walter Ranson 教授兼系主任。Goldman 博士在普林斯顿大学获得生物学博士学位，并在伦敦大学和格拉斯哥 MRC 病毒学研究所从事博士后研究。在加入西北大学之前，他曾在凯斯西储大学、卡内基梅隆大学任教，并曾担任冷泉港实验室的客座科学家。他是核骨架和细胞骨架中间丝系统结构和功能方面的权威专家。20 世纪 80 年代初，他着迷于发现层蛋白是细胞核中间丝的形式。从那时起，他的研究实验室就表明，核层蛋白是细胞核大小和形状的决定因素，并且是细胞分裂过程中细胞核分解和重组的关键因素。他的研究小组进一步证明，层蛋白在细胞核内组装成分子支架，是 DNA 复制、转录和染色质组织所必需的。近年来，他对层蛋白的兴趣集中在层蛋白 A 突变的影响上，这种突变会导致早衰疾病哈钦森吉尔福德早衰症和其他非典型早衰症。这促使他的研究转向确定层蛋白在染色体组织、调节染色质表观遗传修饰以及细胞增殖和衰老中的作用。

Goldman 博士是美国科学促进会 (AAAS) 的会员，曾获得埃里森医学基金会高级学者奖和 NIH MERIT 奖。他是一位多产的作家，曾为冷泉港实验室出版社编辑过多部著作，并担任 FASEB 杂志和细胞分子生物学的副主编。他曾当选为多个科学协会的职务，包括美国科学促进会董事会、美国细胞生物学学会理事会和主席，并曾担任美国解剖学、细胞生物学和神经科学协会主席。他曾担任美国癌症协会和 NIH 的多个审查委员会成员，担任海洋生物实验室惠特曼中心主任，并经常应邀组织国内外国际会议并在会上发言。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由层蛋白 A 基因突变引起的，该突变导致突变疾病蛋白（称为早衰蛋白）的产生和积累。由于这种蛋白质会积累，因此从治疗的角度来看，确定其降解方式非常重要。这项工作的重点是确定负责降解早衰蛋白的细胞清除途径。利用这些信息，我们希望能够操纵这些途径以促进早衰蛋白的清除，目标是增强当前或未来的 HGPS 疗法。

Graziotto 博士是麻省总医院神经内科的博士后研究员。他目前在 Dimitri Krainc 博士的实验室工作。该实验室的主要研究重点是研究突变蛋白积聚并形成聚集体的神经退行性疾病。该实验室研究这些蛋白质的清除机制，以确定这些途径的修饰剂，从而为未来的治疗提供靶点。

“早衰症”描述了一系列表现出不同方面早衰或节段性早衰的疾病。这些疾病包括 HGPS 和 MAD，均伴有 LMNA 突变，以及 DNA 修复障碍科凯恩综合征和沃纳综合征。此外，还有许多“非典型”早衰症病例，其特征重叠但又截然不同。PRF 收集了 12 例非典型早衰症的细胞系和/或 DNA，这是有史以来最大的队列。已对 DNA 进行了 LMNA 外显子突变检查，未发现任何突变，目前正在格洛弗博士的实验室对它们进行 ZMPSTE 突变测试。此外，它们的表型与经典的沃纳综合征和科凯恩综合征不同。因此，这些个体具有独特的早衰基因突变。由于大多数此类病例都是零星的，因此这是一项艰巨的任务。然而，在过去几年中，DNA 测序领域取得了巨大的技术进步。全基因组外显子测序，或称“外显子组测序”，已成功用于识别多种单基因性状的突变基因，包括米勒综合征、歌舞伎综合征、非特异性智力障碍、佩罗综合征等，还有许多其他研究正在进行中，包括许多研究 从头 突变。这是基因识别的有力工具，预计在未来几年内，我们将了解大多数单基因性状的遗传原因。

鉴于这些技术进步和类似患者的可用性，Glover 博士假设可以通过对这些患者样本进行全外显子组测序来识别导致非典型早衰症的突变。识别这些突变对于了解疾病病因、开发有效治疗方法以及了解早衰症和正常衰老中相互交叉和相互作用的分子和细胞途径至关重要。然而，这很有挑战性，因为这些似乎都是新生突变，而且表型是异质的。这项研究的直接结果将是发现每个家庭 7-15 个新的、可能有害的突变，这些突变由受影响的家庭成员共享，并且可能是该家庭独有的。对 6-12 个家庭的这些基因进行联合分析可能会发现同一基因的不同有害等位基因或同一功能通路的不同缺陷出现在多个家庭中，从而首次揭示早衰症的新候选基因/通路。如果成功的话，研究结果的影响可能会很大，不仅与受影响的患者直接相关，而且由于重叠的特征，还与包括 HGPS 在内的其他形式的早衰症以及正常衰老直接相关。

Glover 博士是密歇根大学人类遗传学和儿科学系的教授。他是 120 多篇研究出版物和书籍章节的作者。十多年来，Glover 博士一直积极参与早衰症研究，自 2004 年成立以来一直是 PRF 医学研究委员会的成员。他的实验室参与了首次发现 HGPS 中的 LMNA 基因突变的研究工作，并证明了 farnyslyation 抑制剂可以逆转 HGPS 细胞的核异常，为临床试验打开了大门。他的实验室的主要兴趣是人类遗传疾病中基因组不稳定的机制和后果。当前的努力旨在了解产生人类基因组中拷贝数变异 (CNV) 突变的分子机制。这是一种常见但最近才被认识到的突变形式，在正常人类变异和许多遗传疾病中都很重要。然而，与其他形式的突变不同，它们是如何形成的以及所涉及的遗传和环境风险因素尚未完全了解。

本项目的目的是确定哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 细胞中复制异常和基因组不稳定的分子基础。HGPS 是一种显性早衰疾病，患者平均寿命仅为 13 年。该疾病是由核纤层蛋白 A 基因外显子 11 的 1822 或 1824 位点突变引起的，该突变导致偶尔产生一种内部有 50 个氨基酸截短的核纤层蛋白 A 突变蛋白，称为早衰蛋白。核纤层蛋白 A 是细胞核膜和骨架的主要内部成分，早衰蛋白的存在会导致 HGPS 细胞的核形态异常和基因组不稳定。有趣的是，最近的研究表明，正常衰老个体也会产生早衰蛋白，并且其水平似乎随着年龄的增长在冠状动脉中每年平均增加 3%。这种增加与 HGPS 和老年患者的心血管病理学的许多方面一致，表明早老蛋白在衰老和衰老相关疾病（如癌症和心血管疾病）中发挥着潜在的重要作用。

虽然 HGPS 的遗传原因已知，但早老蛋白导致过早衰老相关表型的分子机制仍远未明确。我们和其他人最近证明，HGPS 具有基因组不稳定的表型，这是由 DNA 双链断裂 (DSB) 的细胞积累引起的。DSB 积累也是系统性衰老的常见原因。我们还发现 着色性干皮病 A 组 (XPA) 错误定位到 HGPS 细胞中的 DSB 位点，导致 DSB 修复受到抑制。HGPS 细胞中 XPA 的消耗可部分恢复 DSB 修复。基于这些发现，我们假设 HGPS 中的 DNA 损伤积累可能是由于复制叉处的异常活动导致无法修复的 DSB，从而导致早期复制停滞或复制性衰老。鉴于 HPGS 细胞具有早期复制停滞和过早复制性衰老的特征，揭示复制叉处缺陷活动的潜在机制可能是了解 HGPS 表型原因的关键。通过干预致病分子途径，这种理解可以带来治疗疾病的新策略。另一方面，众所周知，HGPS 患者似乎没有癌症。虽然机制尚不清楚，但它可能归因于 HPGS 的过早复制性衰老。在本研究项目中，我们将确定 HGPS 中 DSB 积累的分子基础，重点是了解 DNA 损伤是如何在复制叉处产生的。接下来，我们将确定早老蛋白是否与 DNA 复制因子相互作用，以及这种相互作用如何导致复制异常。

邹博士是东田纳西州立大学奎伦医学院生物化学和分子生物学系的教授。他于 1991 年在克拉克大学获得生物物理学博士学位。邹博士的研究主要集中在了解癌症中的基因组不稳定性以及相关途径，包括 DNA 修复和 DNA 损伤检查点。他最近对由前核蛋白 A 成熟缺陷引起的早衰症中的基因组不稳定性和 DNA 损伤反应产生了兴趣，特别是哈钦森-吉尔福德早衰综合征，他的团队在 HGPS 中基因组不稳定性分子机制方面取得了有趣的发现。

曹博士的工作将研究依维莫司单独使用或与拉那法尼联合使用对 HGPS 细胞的影响。这项研究将评估这种组合治疗方法的治疗潜力和机制基础。

曹博士是马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系的助理教授。曹博士的实验室致力于研究早衰症和正常衰老的细胞机制。

Makarov 博士的研究兴趣是前体信使 RNA (pre-mRNA) 剪接领域。pre-mRNA 剪接是一种细胞过程，其中非编码序列 (内含子) 被移除，编码序列 (外显子) 连接在一起以生成用于蛋白质生产的 mRNA。pre-mRNA 剪接有点类似于电影剪辑：如果操作不当，两个不匹配的场景可能会在一集中拼接在一起，这是没有意义的。在剪接过程中，如果外显子-内含子边界 (剪接位点) 未正确识别，则会产生错误的 mRNA。由此将合成错误的蛋白质，这可能会导致疾病。扩展类比，电影场景会因场景的选择而发生巨大变化；同样，在活细胞中，pre-mRNA 可以通过交替使用不同的剪接位点以不同的方式进行处理。这种现象称为替代剪接，允许从单个基因产生多种蛋白质。 Makarov 博士目前专注于研究与疾病相关的选择性剪接。正在进行的主要项目是研究与衰老相关的人类 LMNA 基因的前 mRNA 剪接，该基因编码层蛋白 A 和 C 蛋白，尤其是其异常剪接导致 Hutchinson Gilford 早衰综合征患者过早衰老。目的是确定调节特定剪接结果的蛋白质，而这些蛋白质反过来可能会影响衰老过程的速度。在这方面，针对拟议研究中确定的蛋白质的药物靶向 - 通过小相互作用分子抑制其功能 - 可能导致发现能够减缓衰老过程的新型药物。其他正在进行的项目包括：(i) 研究 SCLC（小细胞肺癌）相关的肌动蛋白-4 前 mRNA 的选择性剪接；(ii) hTERT 选择性剪接调节作为一种潜在的癌症治疗方式。

马卡洛夫博士出生并成长于苏联列宁格勒，1980 年毕业于列宁格勒理工大学生物物理系。1986 年，他获得苏联列宁格勒核物理研究所分子与辐射生物物理系分子生物学博士学位，研究方向为蛋白质生物合成的分子机制。铁幕解除后，他获得出国机会，于 1990 年至 1993 年在美国工作三年（华盛顿大学圣路易斯分校和加州大学戴维斯分校），继续研究细菌的 RNA 加工。1993 年，他移居欧洲，开始在法国巴黎高等师范学院工作，研究翻译起始效率。从那时起，他开始考虑将自己在原核生物翻译研究中的实验经验应用于更复杂、发展更快的真核基因表达领域。因此，自 1994 年以来，他一直致力于前 mRNA 剪接领域的研究。1997 年，Makarov 博士有幸加入了 RNA 处理领域最大的实验室之一，即德国 Reinhard Lührmann 实验室，该实验室正在开展小核糖核蛋白颗粒分离方面的开创性工作。他在 Lührmann 实验室一直工作到 2005 年，研究重点是剪接体的纯化和特性。2007 年，Makarov 博士被任命为西伦敦布鲁内尔大学生物科学系的讲师，目前的研究重点是与疾病相关的可变剪接。

Lieb 博士是生物系和卡罗莱纳基因组科学中心的副教授。他实验室的项目都以理解 DNA 包装、转录因子靶向和基因表达之间的关系为科学目标。他们使用三种生物系统：S. cerevisiae（面包酵母）用于解决基本分子机制；C. elegans 用于测试这些机制在简单多细胞生物中的重要性；(3) 细胞系和临床样本用于直接探究染色质在人类发育和疾病中的作用。这些实验将由博士后研究员 Kohta Ikegami 博士进行，他曾在东京大学攻读研究生。

Misteli 博士及其团队正在开发治疗早衰症的新策略。他的团队的工作重点是使用高度特异性的分子工具干扰早衰蛋白的产生，并寻找新的小分子来抵消早衰蛋白对患者细胞的有害影响。这些努力将使我们对早衰细胞有更详细的细胞生物学理解，并使我们更接近基于分子的早衰症治疗方法。

Misteli 博士是美国国家癌症研究所的高级研究员，负责基因组细胞生物学小组和 NCI 细胞筛查计划。他是 NCI 染色体生物学卓越中心的成员。Misteli 博士率先开发了分析活细胞中基因功能的技术，他的工作为基因组功能提供了根本性的见解。Misteli 博士因其工作获得了众多国内和国际奖项，并担任多项顾问和编辑职务。

iPS 细胞或诱导性多能干细胞是一种在实验室中容易获得和培养的成熟细胞类型，经过生化“线索”处理后，这些细胞会向细胞的遗传机制发出信号，使其变成未成熟的干细胞。然后，这些干细胞会得到额外的生化“线索”，再次成熟，但不会变成其原始细胞类型。例如，皮肤细胞（成熟）可以先变成干细胞（未成熟），然后再变成血管细胞（成熟）。这种尖端技术对于早衰症研究至关重要，因为我们无法获得患有早衰症的儿童的活体血管、心脏和骨骼细胞来进行研究。能够从 PRF 细胞和组织库中轻松培养的早衰症皮肤细胞中获取早衰症皮肤细胞并创建早衰症血管细胞，将使我们能够以全新的方式研究早衰症中的心脏病。

这些细胞将非常有价值，可以储存起来并分发给早衰症研究界的成员，用于基础研究和药物开发。斯坦福博士将开发多个早衰症 iPS 细胞来模拟早衰症血管疾病干细胞 (VSMC)，这种细胞在早衰症中严重缺乏。

斯坦福博士是加拿大干细胞生物工程与功能基因组学研究主席，也是多伦多大学生物材料与生物医学工程研究所副教授兼副主任。他还是安大略省人类 iPS 细胞设施的联合科学主任。他的实验室专注于干细胞生物学、组织工程和使用小鼠诱变和患者特异性 iPS 细胞模拟人类疾病的基础和应用研究。

Tolar 博士的实验室已证明，使用间充质干细胞的同种异体细胞疗法可以延长早衰症小鼠模型的生存期，这表明细胞疗法对早衰症儿童有益。然而，这些儿童的 DNA 修复功能异常，因此，在植入无关供体的细胞所需的放化疗中，预计会产生严重的毒性。因此，Tolar 博士将通过从早衰症儿童自身开发基因校正细胞来限制这种毒性，将来自早衰症患者的 iPS 细胞的新概念与锌指核酸酶介导的新兴基因校正技术相结合。通过这种方式，他旨在建立一个平台，将更安全的干细胞基因疗法与 iPS 细胞的子代细胞类型相结合，作为早衰症儿童的确定性治疗方法。

Tolar 博士是明尼苏达大学儿科血液肿瘤科和儿科血液和骨髓移植科的助理教授兼主治医师。Tolar 博士的研究重点是利用骨髓干细胞和基因疗法来纠正遗传疾病并改善血液和骨髓移植的结果。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由结构核层蛋白突变体 progerin 与核膜的异常结合引起的。但是，这种增加的结合的性质尚未确定。在这个项目中，Dahl 博士和她的合作者将使用纯化的蛋白质和纯化的膜来量化正常层蛋白 A 和 progerin 的膜结合差异。利用该系统，他们可以精确量化蛋白质-膜相互作用的强度，确定膜与蛋白质接触时发生的物理变化，并检查界面处的蛋白质方向。此外，这种纯化系统将使他们能够操纵不同的变量，例如膜成分和溶液电荷。要检查的一些假设是脂质尾部和 progerin 与天然层蛋白 A 上保留的电荷簇的作用以及对膜相互作用的影响。

Kris Noel Dahl 教授是卡内基梅隆大学化学工程系和生物医学工程系的助理教授。她在宾夕法尼亚大学获得化学工程博士学位，并在约翰霍普金斯医学院细胞生物学系获得博士后奖学金。Dahl 博士的研究小组专注于从分子到多细胞水平的细胞核机械特性。HGPS 是几种疾病类型之一，其中突变和分子重组会导致独特的细胞核机械特性。

作为核纤层的主要成分，纤层蛋白 A 为核膜提供结构可塑性，为染色质提供附着位点，并在膜中组织核孔复合物。鉴于这种安排，我们正在探索哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 中观察到的核纤层缺陷如何影响核孔复合物的结构和功能。这些研究旨在深入了解核结构的变化如何通过基于运输的机制导致 HGPS 中基因表达的变化。

Paschal 博士是弗吉尼亚大学医学院生物化学和分子遗传学副教授，也是该校细胞信号中心和 UVA 癌症中心的成员。Paschal 博士长期以来一直对细胞内运输通路感兴趣。

“哈钦森-吉尔福德早衰综合征中的内皮功能障碍和加速动脉粥样硬化的病理生物学”

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 以各种方式影响多个器官系统，但其最严重的表现可能是心血管系统，导致异常严重和加速的动脉粥样硬化，导致早期致命的心脏病发作或中风。心脏和血管内衬有一层透明的单细胞厚膜，由血管内皮细胞 (EC) 组成，通常形成自然界的血液容器；这种重要内衬的病理变化统称为“内皮功能障碍”，现在被认为对动脉粥样硬化等血管疾病的发展至关重要。我们提议的研究旨在确定突变蛋白早衰蛋白（它在 HGPS 细胞的细胞核中积累）如何影响 EC 的结构和功能，从而可能导致内皮功能障碍。为了探索这个问题，我们创建了一个 体外 我们研究了模型系统，其中突变蛋白 progerin 在培养的人类 EC 中表达，并开始利用高通量基因组分析和分子结构功能研究相结合的方式探索病理后果。我们的初步数据表明，progerin 在人类 EC 中的积累会导致其核结构发生显著变化，更重要的是，会导致内皮功能障碍的各种分子表现。后者包括白细胞粘附分子和可溶性介质的表达，这些已被证明与动脉粥样硬化的发展有关。我们的研究有望为 HGPS 的血管病理学提供机制见解，并有望为其有效治疗带来新的策略。

Gimbrone 博士是哈佛医学院 (HMS) 病理学教授，也是布莱根妇女医院 (BWH) 病理学系主任。他还是布莱根妇女医院血管生物学卓越中心主任。他是美国国家科学院、医学研究所和美国艺术与科学学院的当选成员。他的实验室致力于研究血管内皮及其在动脉粥样硬化等心血管疾病中的作用。Garcia-Cardena 博士是哈佛医学院病理学助理教授，也是血管生物学卓越中心系统生物学实验室主任。Yap 博士是 Gimbrone 博士实验室的博士后研究员。

细胞外基质 (ECM) 由包围细胞的分子组成，它们既充当结构支撑，又充当细胞与邻近细胞沟通的手段。在动脉粥样硬化的发展过程中，这些分子发生变化并推动斑块的发展，这个过程在大多数人身上需要几十年的时间。在哈钦森吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 中，这个过程急剧加速，ECM 的具体变化尚不完全清楚。因此，我们打算研究 HGPS 基因对一组称为蛋白聚糖的 ECM 分子变化的影响，这些分子已知在动脉粥样硬化斑块的发展中起着重要作用。为此，我们将研究 NIH 的 Francis Collins 博士实验室开发的 HGPS 小鼠模型，该模型会患上血管疾病。我们之前使用这种小鼠进行的研究表明，富含蛋白聚糖的 ECM 会在主要动脉的患病区域积聚。除了研究这些高脂肪饮食小鼠血管中的蛋白聚糖外，我们还将从血管中取出细胞放入培养皿中培养，这将使我们能够更仔细地检查 HGPS 基因对血管平滑肌细胞 ECM 的具体影响。华盛顿大学病理学系博士生 Ingrid Harten 将与 Wight 博士合作开展这个项目。这些研究将有助于确定 HGPS 中发现的层蛋白 A 突变形式如何调节蛋白聚糖的表达，从而导致 HGPS 儿童动脉粥样硬化加速发展。

Wight 博士是弗吉尼亚梅森贝纳罗亚研究所的研究员，也是华盛顿大学的病理学副教授，他于 1988 年至 2000 年在华盛顿大学担任教授。他于 1972 年获得新罕布什尔大学博士学位。他曾获得美国心脏基金会研究员奖，曾在 NIH 和 AHA 研究部门任职，目前担任四家科学杂志的编辑委员会成员。Wight 博士的研究项目侧重于结缔组织的细胞生物学和病理学。具体兴趣包括细胞-细胞外基质相互作用，重点研究蛋白聚糖和相关分子在调节细胞行为中的作用，特别是在心血管疾病方面。

HGPS 是由编码层蛋白 A 的基因突变引起的。通常，层蛋白 A 的 C 端会发生一系列短暂的生化修饰，包括添加脂质（法呢基）和羧甲基。最终，修饰后的 C 端尾部被切除，生成最终形式的层蛋白 A。导致 HGPS 的突变会阻止尾部的切除，从而产生永久性法呢基化和甲基化的层蛋白 A，称为早衰蛋白。许多研究表明，通过药物（法呢基转移酶抑制剂；FTI）阻止法呢基脂质添加到层蛋白 A 可能为早衰症提供一种治疗策略。在本提案中，我们将研究羧甲基的永久保留是否也会导致早衰蛋白的毒性细胞效应。如果是这样，抑制羧甲基化的药物也可以被视为早衰症的潜在治疗选择。我们还将研究早老蛋白可能模仿层蛋白 B（层蛋白 A 的永久法呢基化的亲属），从而竞争核膜上的层蛋白 B 结合伙伴的可能性。

Barrowman 博士是约翰霍普金斯医学院细胞生物学系的博士后研究员，在 Michaelis 博士的实验室工作。Michaelis 博士是约翰霍普金斯医学院细胞生物学系的教授，长期对修饰法呢基化蛋白质的细胞机制感兴趣。她的实验室在记录使用法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 抑制早衰蛋白的毒性细胞效应的潜在益处方面做出了重要贡献。

周博士是香港大学生物化学系和医学院的副教授，在卡罗琳医学院获得医学生物化学博士学位，并在该学院的医学生物化学和生物物理学系进行博士后培训。HI 小组的主要研究重点是基于层蛋白病的过早衰老的分子机制。他们与西班牙和瑞典的研究小组合作，制造了 Zmpste24 缺陷小鼠作为 HGPS 的小鼠模型。他们发现 HGPS 中未加工的 A 前层蛋白和截短的 A 前层蛋白会损害检查点反应/修复蛋白对受损 DNA 的募集，从而导致 DNA 修复缺陷，进而加速衰老。目前，他们正在研究干细胞是否受到 HGPS 的影响，并在小鼠身上测试骨髓移植是否可以至少部分挽救过早衰老的表型。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由编码蛋白质前层蛋白 A 的基因发生新突变引起的。正常情况下，前层蛋白 A 会发生一系列生化变化，使其能够形成细胞核中称为核层的结构的一部分。HGPS 中形成的突变前层蛋白 A（称为早衰蛋白）在最后一种生化变化中存在缺陷，导致中间分子积累，该分子带有称为法呢基的脂质基团。阻断这种带有脂质的早衰蛋白形成的化合物被称为 FTI，据推测可用于治疗 HGPS。在本提案中，我们描述了对以下假设的测试：早衰蛋白在其分子结构中表现出新奇，这些新奇是添加法呢基，特别是添加磷酸盐的结果。我们将测试这一假设，以及 FTI 对这些假设的磷酸盐添加的影响

Sinensky 博士是东田纳西州立大学奎伦医学院生物化学和分子生物学系的教授兼系主任。1987 年至 1994 年间，他的实验室（当时位于科罗拉多大学健康科学中心）证明，前层蛋白 A 发生了法呢基化，这是该分子蛋白水解成熟途径的第一步。这项工作源于对胆固醇生物合成调节机制的理解，这也是我们研究计划的重要组成部分。自 1995 年迁至田纳西州以来，他的主要研究兴趣一直是体外重建前层蛋白 A 加工途径。

哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 是由编码层蛋白 A/C 的基因突变引起的。Lammerding 博士最近证明，缺乏层蛋白 A/C 的细胞在机械上更脆弱，在机械刺激下细胞死亡增加，保护性细胞信号传导减少。对血流和血管扩张的异常机械敏感性可能使血管更容易患动脉粥样硬化，这是 HGPS 患者死亡的主要原因。此外，对机械应力的敏感性增加也可能导致 HGPS 患者出现骨骼和肌肉异常。在这个项目中，Lammerding 博士将进行一系列实验，以评估哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者的细胞是否更容易受到机械刺激的损伤。此外，Lammerding 博士的实验将测试使用法呢基转移酶抑制剂 (FTI)（一种有前途的 HGPS 新药）治疗是否可以逆转 HGPS 细胞的机械缺陷，从而逆转某些组织特异性疾病表型。

Lammerding 博士是哈佛医学院的一名讲师，任职于布莱根妇女医院医学部。他的兴趣领域包括亚细胞生物力学和细胞对机械刺激的信号反应。特别是，他专注于研究核膜蛋白（如层蛋白）的突变如何使细胞对机械应力更加敏感并影响其机械传导信号。从这项工作中获得的见解可以让我们更好地了解核膜病背后的分子机制，核膜病是一组不同的疾病，包括 Emery-Dreifuss 肌营养不良症、HGPS 和家族性部分脂肪营养不良症。

2006 年 6 月： 致 Tom Misteli 博士，美国国立卫生研究院国家癌症研究所，马里兰州贝塞斯达
通过纠正前 mRNA 剪接对 HGPS 进行分子治疗方法

Misteli 博士及其团队正在开发治疗早衰症的新策略。他的团队的工作重点是使用高度特异性的分子工具干扰早衰蛋白的产生，并寻找新的小分子来抵消早衰蛋白对患者细胞的有害影响。这些努力将使我们对早衰细胞有更详细的细胞生物学理解，并使我们更接近基于分子的早衰症治疗方法。

Misteli 博士是美国国家癌症研究所的高级研究员，负责基因组细胞生物学研究组。他是 NCI 染色体生物学卓越中心的成员。Misteli 博士率先开发了分析活细胞中基因功能的技术，他的工作为基因组功能提供了根本性的见解。Misteli 博士因其工作获得了众多国内和国际奖项，并担任多项顾问和编辑职务。

Comai 博士假设，突变的核纤层蛋白 A 早衰蛋白（导致早衰症）的表达会导致过早衰老和心脏病，这是由于细胞核内含有核纤层蛋白 A 的复合物的组成和功能发生改变所致。为了验证这一假设，他将寻求识别与核纤层蛋白 A 和早衰蛋白有不同相互作用的细胞因子。这些研究将提供有关早衰症分子缺陷的重要信息，因为我们正致力于开发细胞水平的治疗方法。

Comai 博士是南加州大学凯克医学院分子微生物学和免疫学副教授，也是凯克医学院遗传医学研究所、诺里斯综合癌症中心和肝病研究中心的成员。

自从两年多前发现早衰症基因突变以来，几个实验室一直在努力培育出一种能产生早衰症中产生的“坏”层蛋白 A（早衰蛋白）的小鼠。Fong 博士和他的同事已经成功做到了这一点，现在他们将研究小鼠早衰蛋白对整个动物的细胞生长和代谢特性、动脉粥样硬化的发展、骨骼异常和脂肪营养不良的影响，最后测试法呢基转移酶抑制剂是否可以逆转任何异常，法呢基转移酶抑制剂目前是治疗早衰症的主要候选药物。

Fong 博士是加州大学洛杉矶分校的助理兼职教授，他与 2005 年 5 月 PRF 资助获得者 Stephen Young 博士联手解决这一重要的科学和医学问题。

Djabali 博士将进行一系列有趣的实验，旨在证明哈钦森吉尔福德早衰综合征的遗传缺陷与众多重要的结合伙伴之间的直接关系，以描述早衰症的生物学基础。这项工作将提供潜在治疗方法所需的基本数据。

Djabali 博士是哥伦比亚大学医学院皮肤病学系的助理教授，主要从事遗传相关疾病的分子遗传学研究，以及分子生物学、细胞生物学、生物化学和蛋白质组学等领域的研究。

Goldman 博士和 Shumaker 博士试图确定早衰症基因突变改变核功能并导致早衰症儿童出现过早衰老现象的分子基础。这将揭示导致儿童与年龄相关疾病的基本机制，这些信息对于确定对抗疾病进展的方法至关重要。

斯蒂芬·沃尔特·兰森教授，西北大学医学院细胞和分子生物学系主任，戈德曼博士的研究重点是细胞周期中核层蛋白的动态，研究其结构和功能之间的关系。他是美国国立卫生研究院细胞功能和相互作用分子方法研究小组成员，并担任青少年糖尿病基金会人类胚胎干细胞顾问委员会成员。他曾在马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室担任细胞和分子生物学讲师和主任。

Shumaker 博士是西北大学细胞与分子生物学的博士后研究员，自 2001 年以来一直与 Goldman 博士合作研究核层蛋白。

Young 博士是 J. David Gladstone 研究所的高级研究员、加州大学旧金山分校的医学教授和旧金山总医院的心脏病专家。Young 博士将指导和监督所有拟议研究的实施。Young 博士在生物医学研究中使用转基因小鼠方面经验丰富。他的研究小组已经生成并检查了 50 多个转基因小鼠品系和 20 多个基因靶向小鼠。近年来，Young 博士研究了翻译后蛋白质修饰，特别是异戊二烯化后加工步骤。在过去的几年中，他的实验室已经生成了法呢基转移酶、Zmpste24、Icmt 和 Rce1 以及异戊二烯半胱氨酸裂解酶的敲除小鼠。

Mallampalli 博士是约翰霍普金斯医学院细胞生物学系的博士后研究员，其同事是约翰霍普金斯医学院细胞生物学生物物理学教授 Michaelis 博士。

Glover 博士是密歇根大学人类遗传学系的教授，其研究兴趣为人类遗传病和染色体不稳定性分子基础。他是 120 多篇研究出版物和书籍章节的作者。他的实验室对脆弱部位的染色体不稳定性进行了广泛的研究，并识别和克隆了许多人类疾病基因，最近发现了一种导致遗传性淋巴水肿的基因，并合作识别了导致哈钦森-吉尔福德早衰症的层蛋白 A 基因。

Lemire 博士是塔夫茨大学的助理教授，最近获得了 NIH 的资助，用于研究核心蛋白聚糖在 HGPS 中的作用。

布朗博士是纽约州基础研究所人类遗传学系主任兼乔治·杰维斯诊所主任。他是早衰症方面的世界级专家，过去 25 年来一直在研究这种综合症。他建立了多个早衰症细胞系的细胞库，他的研究最终为识别早衰症中的 LMNA 突变做出了贡献。

项目描述：准确诊断哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 需要可靠的标记。我们已使用 glyean 检测来描述 gp200，并确定了培养成纤维细胞中 HGPS 标记的极佳候选者的关键过表达转录本。这个为期一年的项目将使我们能够使用蛋白质组学来识别 gp200，并使用实时 RT-PCR 方法来检查领先的转录候选标记 hgpg200。我们将提高已发表的 gp200 检测的灵敏度，扩大特定转录本分析的实用性，并开发一种灵敏的检测方法以促进标记检测。

这项工作对患有 HGPS 的儿童非常重要。（1）它将有助于早期和准确的诊断。（2）该项目标志着首次使用蛋白质组学和微阵列/实时 RT-PCR 工具的组合来探索 HGPS 的分子特征。（3）我们将识别区分 HGPS 的关键分子。它们的识别将为我们提供有关 HGPS 分子生物学和生物化学的信息。（4）到第一年年底，我们希望提供一种可靠的检测方法，超出目前的拨款范围，可用于通过轻柔拭子采集的小活检样本和口腔细胞。

个人简介：Tony Weiss 是悉尼大学分子生物技术项目的创始主席、悉尼大学分子与微生物生物科学学院生物化学副教授、皇家阿尔弗雷德王子医院分子与临床遗传学荣誉客座科学家以及新加坡国立大学客座教授。Tony 曾获得 Roslyn Flora Goulston 奖和澳大利亚研究生研究奖，之后成为 ARC 博士后研究员，之后他以 NIH Fogarty 国际研究员的身份移居美国。他获得了其他奖项，包括斯坦福大学富布赖特奖学金，之后以 CSIRO 博士后学者的身份回到澳大利亚，在悉尼大学担任教职。他曾两次获得托马斯和埃塞尔玛丽尤因学者称号，并被任命为皇家学会交换学者，在 LTK 进行研究。 Tony 因在生物化学和分子生物学领域的杰出贡献而获得澳大利亚生物化学和分子生物学学会的认可，并被授予 Amersham Pharmacia 生物技术奖章。他还获得了 David Syme 研究奖和奖章，该奖项颁发给过去两年内澳大利亚在生物学、化学、地质学或物理学领域做出的最佳原创研究成果。

该研究项目的目标是确定导致哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 的基因突变。最近，通过对几个患病大家族的基因研究，确定了另一种早衰综合征，即沃纳综合征的基因。不幸的是，这种方法不能用于 HGPS，因为没有家族有扩展的 HGPS 谱系。Sedivy 博士和他的合作者 Frank Rothman 博士建议通过对从 HGPS 患者身上获得的细胞进行基因研究来识别 HGPS 基因。这种方法将利用生物技术的两项最新发展：第一，高密度 cDNA 或寡核苷酸微阵列（通常称为“基因芯片”），它允许同时研究多个基因；第二，逆转录病毒载体系统，它使设计高效的细胞间遗传信息转移成为可能。研究人员将首先尝试找出区分HGPS细胞与正常细胞的基因表达模式，然后利用逆转录病毒载体技术在正常细胞中寻找能够“治愈”HGPS细胞的基因（或多个基因）。

约翰·M·塞迪维是布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学系的生物学和医学教授。1978 年，他在多伦多大学完成本科学习后，于 1984 年在哈佛大学获得微生物学和分子遗传学博士学位。在麻省理工学院诺贝尔奖得主菲利普·夏普的实验室接受了四年体细胞遗传学博士后培训后，他于 1988 年在耶鲁大学开始了他的独立研究生涯。1990 年，他被任命为总统青年研究员，并于 1991 年获得安德鲁·梅隆奖。

1996 年，他转入布朗大学，教授遗传学，并指导一个研究小组，该小组致力于研究基础癌症生物学和人类细胞和组织衰老机制。他曾担任并继续担任美国国立卫生研究院和美国癌症协会的众多同行评审委员会委员。他的实验室一直由美国国立卫生研究院资助，并在同行评审期刊上保持着高产的出版记录。2000 年，约翰·塞迪维被任命为布朗大学目前正在建立的遗传学和基因组学中心的候任主任。

Frank G. Rothman 博士，联合研究员

Frank G. Rothman 是布朗大学生物学教授兼名誉教务长。他于 1955 年获得哈佛大学化学博士学位。1957 年至 1961 年，在美国陆军服役两年后，他成为麻省理工学院的博士后研究员和分子遗传学副教授。从 1961 年到 1997 年退休，他一直在布朗大学生物学系任教。他教授各级生物化学、遗传学和分子生物学。1961 年至 1984 年，他对微生物基因表达的研究持续受到美国国家科学基金会的资助。他于 1984 年至 1990 年担任生物学系主任，并于 1990 年至 1995 年担任大学教务长。20 世纪 80 年代末，他开展了线虫秀丽隐杆线虫衰老研究。他于 1988 年和 1996 年两次教授衰老生物学课程。作为名誉教授，他参与了衰老生物学的合作研究，重点研究早衰症。”

最终目标是了解导致 HGPS 的基本缺陷。在本项目中，我们将研究 HGPS 细胞中基因组维护的具体方面。我们将重点关注三个领域：端粒动力学、自发突变率和 DNA 修复的具体方面。我们将通过用表达 hTERT（端粒酶催化亚基）的逆转录病毒感染细胞来定量测量 HGPS 成纤维细胞中端粒降解的速率，该逆转录病毒经过修改，可以严格控制端粒酶的表达。此外，还将检查 DNA 维护，以确定 HGPS 是否与许多过早衰老综合征一样，涉及 DNA 修复或复制缺陷。研究将包括检查 HGPS 成纤维细胞中的基础 p53 水平、HGPS 成纤维细胞使用病变特异性抗体修复特定 DNA 病变的能力，以及检查 HGPS 成纤维细胞中自发突变的速率。许多研究将包括端粒酶永生化成纤维细胞系，这样就可以在不测量 HGPS 成纤维细胞过早衰老所造成的影响的情况下进行实验。拟议的研究有可能给出具体的答案，即 HGPS 的潜在缺陷是否是由于基因组维护有缺陷造成的。阐明与 HGPS 相关的细胞表型将成为确定有缺陷的分子途径并最终发现疾病基因的宝贵工具。

Thomas W. Glover 博士：Glover 博士是密歇根大学人类遗传学和儿科学系的教授，密歇根大学位于密歇根州安娜堡。他的研究重点是人类遗传疾病的分子遗传学以及染色体不稳定性和 DNA 修复研究。他成功地识别或克隆了许多人类疾病基因，包括 Menkes 综合征（一种常见的 Ehlers-Danlos 综合征）和遗传性淋巴水肿的基因。他发表了 100 多篇同行评审的科学出版物，并一直获得 NIH 的资助。他曾担任多个编辑委员会成员，并且是 March of Dimes 出生缺陷基金会和美国国立卫生研究院的资助审查员。

Michael W. Glynn，MS，联合研究员，是密歇根大学人类遗传学系 Glover 博士实验室的一名高级研究生，正在攻读博士学位。他已完成候选人资格审查，并完成了所有课程作业和教学要求。他获得的荣誉包括人类遗传学系颁发的 James V. Neel 学术卓越奖。他是多篇论文、一本书章节和两项专利的作者。Michael 获得了康涅狄格大学微生物学理学硕士学位。后来，他在艾伦·贝尔博士的指导下，负责耶鲁医学院的 DNA 诊断实验室。

Gordon 博士正在研究哈钦森-吉尔福德早衰症 (HGPS) 患者与健康儿童之间的一个一致差异：HGPS 患者的尿液中某种特定化合物的含量要高得多——透明质酸 (HA)。透明质酸是生命所必需的，因为它有助于将组织结合在一起，但过多的透明质酸可能是一件坏事。老年人体内的透明质酸浓度会逐渐升高，死于心脏病的人的血管中积聚的斑块中也含有大量的透明质酸。患有 HGPS 的儿童全身都有同样的斑块，而这正是导致心脏病发作和中风的主要原因。透明质酸会导致心脏病的想法并不新鲜，但最近新的分析工具促进了这一领域的研究。在这个相对未开发的研究领域，Gordon 博士试图追踪证据的来源，以查明随着透明质酸水平的升高，疾病是否会变得更加严重，并确定这种化学物质是否确实会促进斑块的形成。如果这种联系得到证实，那么通过降低 HA 水平，就可能开发出对抗哈钦森-吉尔福德早衰症和心血管疾病的疗法。“任何能帮助这些儿童的治疗方法都很可能帮助数百万患有心血管疾病和其他与衰老相关的问题的人”，戈登博士说。

Leslie Beth Gordon 博士是罗德岛州普罗维登斯市 Hasbro 儿童医院的儿科讲师，也是马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院的研究助理，她在那里从事 HGPS 研究。她于 1998 年在布朗大学医学院完成了医学博士和哲学博士联合课程，并在医学课程中获得了最高级别的优秀成绩，并成为 Sigma Xi 荣誉协会的成员。在此之前，她于 1991 年获得布朗大学理学硕士学位。她于 1986 年获得新罕布什尔大学文学士学位。

Gordon 博士在塔夫茨大学医学院解剖学教授 Bryan P. Toole 博士的实验室工作。协助该项目的其他人员包括 Ingrid Harten MS、Margaret Conrad（RN）和 Charlene Draleau（RN）