Sovvenzioni finanziate

March 2023: a Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, Spagna. "Progeria e calcificazione vascolare: dieta e trattamenti".

Un'area chiave di ricerca nel laboratorio del Dr. Villa-Bellosta è l'eccessiva calcificazione del sistema cardiovascolare, compresa l'aorta, l'arteria coronaria e le valvole aortiche, che determina in gran parte la mortalità precoce nei bambini con HGPS. Il meccanismo molecolare della calcificazione vascolare in HGPS è stato precedentemente analizzato nei topi knock-in LmnaG609G/+, che mostrano una profonda carenza di pirofosfato extracellulare, un inibitore endogeno chiave della calcificazione. In questo progetto miriamo a determinare i meccanismi molecolari che promuovono o riducono la calcificazione vascolare e la longevità nell'HGPS, concentrandoci sull'importanza di specifici nutrienti che vengono consumati quotidianamente. Inoltre, intendiamo analizzare l'efficacia di due nuovi potenziali approcci terapeutici (che ripristinano l'omeostasi del pirofosfato) che potrebbero migliorare la qualità della vita e la longevità dei topi e dei bambini HGPS. Intendiamo utilizzare topi knock-in LmnaG609G/+ e cellule muscolari lisce vascolari dell'aorta per analizzare l'effetto di questi nutrienti/trattamenti sulla calcificazione vascolare e sulla longevità in vivo sia da soli che in combinazione con FTI-lonafarnib.

Novembre 2022: a Silvia Ortega Gutierrez, Università Complutense, Madrid Spagna
"Riduzione dei livelli di progerina da parte di piccole molecole come nuovo approccio per il trattamento della progeria"

Prove recenti suggeriscono che il fattore più importante nell'esito fatale della sindrome di Hutchinson-Gilford progeria (HGPS o progeria) è l'accumulo di progerina, la forma mutata della lamina A che causa la progeria. Approcci genetici volti a ridurre i livelli di progerina sia interagendo con il suo RNA sia eseguendo la correzione genica inducono miglioramenti significativi nel fenotipo della malattia. In questo progetto affronteremo la riduzione diretta della progerina mediante la progettazione e la sintesi di piccole molecole denominate proteolysis-targeting chimeres (PROTACs). Questa classe di composti, sviluppata per altre malattie principalmente nell'ultimo decennio, è in grado di legarsi in modo specifico a una proteina e contrassegnarla per la degradazione proteosomiale, riducendone quindi i livelli. Partendo da un hit precedentemente identificato nel nostro laboratorio, condurremo un programma di chimica farmaceutica finalizzato all'ottenimento di composti migliorati in termini di attività biologica e parametri farmacocinetici. I composti ottimali saranno valutati per l'efficacia in un modello in vivo di progeria.

Ottobre 2022: a Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Parigi, Francia
"Svelare l'invecchiamento intestinale accelerato nella fisiopatologia HGPS: un approccio integrativo"

Il laboratorio del dottor Arbibe ha recentemente dimostrato che l'infiammazione cronica si altera ampiamentecontrollo di qualità dello splicing pre-mRNA nell'intestino, una delle conseguenze è la produzione della proteina progerina. Nel presente progetto, esplorerà l'impatto della tossicità della progerina sull'epitelio intestinale, monitorare gli effetti sul rinnovamento delle cellule staminali e sull'integrità della barriera mucosale. Mirerà anche a identificare segnali ambientali pro-invecchiamento che influenzano lo splicing dell'RNA in HGPS implementando un modello di topo reporter che consenta in vivo monitoraggio dell'evento di splicing specifico della progerina. Nel complesso, questo progetto affronterà le conseguenze della malattia della progeria sull'integrità dell'intestino, fornendo allo stesso tempo alla comunità scientifica nuove risorse per studiare i driver specifici dei tessuti e delle cellule dell'invecchiamento accelerato nell'HGPS.

Gennaio 2022: alla Dott.ssa Karima Djabali, PhD, Università Tecnica di Monaco, Monaco di Baviera, Germania: “Trattamento della Sindrome della Progeria di Hutchinson-Gilford con due farmaci approvati dalla FDA combinati — Lonafarnib ed Baricitinib, inibitori specifici della farnesiltransferasi e della JAK1/2 chinasi rispettivamente.

Il progetto del dottor Djabali testerà in un modello murino di HGPS se il trattamento con la combinazione di Lonafarnib ed baricitinib, un farmaco antinfiammatorio, ritarderà lo sviluppo delle tipiche patologie HGPS, vale a dire malattie vascolari, atrofia cutanea, alopecia e lipodistrofia. I suoi risultati precedenti collegano il percorso JAK-STAT con le caratteristiche dell'infiammazione e della malattia cellulare dell'HGPS. L'esposizione cellulare a HGPS a baricitinib ha migliorato la crescita cellulare e la funzione mitocondriale, ha ridotto i fattori pro-infiammatori, ha ridotto i livelli di progerina e ha migliorato l'adipogenesi. Inoltre, la somministrazione di baricitinib con lonafarnib ha migliorato alcuni fenotipi cellulari rispetto a lonafarnib da solo.

Luglio 2021: a Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milano, Italia.
"Monitoraggio della struttura del genoma e del recupero della funzione dopo trattamenti farmacologici nella sindrome di Hutchinson Gilford Progeria" 

Il Dr Lanzuolo è un esperto nel campo della struttura 3D del DNA. Il suo gruppo ha recentemente riportato che la struttura tridimensionale specifica delle cellule del genoma è mantenuta dal corretto assemblaggio della lamina nucleare e viene rapidamente persa nella patogenesi della progeria. In questo progetto utilizzerà tecnologie all'avanguardia su un modello murino progerico per affrontare in modo specifico i meccanismi molecolari che avvengono durante le fasi iniziali della malattia che consentono o accelerano l'insorgenza della patologia. Inoltre, analizzerà il recupero funzionale del genoma in seguito a trattamenti farmacologici.

Luglio 2021: a Mario Cordero, Istituto di ricerca e innovazione biomedica di Cadice (INIBICA), Cadice, Spagna.
“Inibizione dell'inflammasoma e strategia della polipillola nel trattamento dell'HGPS”

Il progetto del Dr. Cordero esplorerà le implicazioni molecolari del complesso NLRP3-inflammasoma nella fisiopatologia della Progeria e studierà gli effetti di uno specifico inibitore dell'NLRP3-inflammasoma con lonafarnib. Le sue precedenti scoperte mostrano un possibile ruolo di NLRP3 e un potenziale effetto della sua inibizione sulla sopravvivenza di un modello murino di Progeria. Ora confronterà il trattamento farmacologico singolo lonafarnib con un inibitore specifico di NLRP3 e un trattamento combinato di entrambi per determinare quale sia il più efficace. Si spera che i risultati di questo progetto aiutino ad accelerare una sperimentazione clinica in Progeria utilizzando due composti testati in studi di fase 2a sull'uomo con buoni effetti e tollerabilità.

Luglio 2020: (data di inizio agosto 2020) a Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, "Miglioramento delle piccole molecole della stabilità cromosomica come strategia senotterapeutica per HGPS"

Il progetto del Dr. Logarinho mira a esplorare gli effetti di un agonista di piccole molecole della chinesina-13 Kif2C / MCAK (UMK57) -depolimerizzante dei microtubuli (MT), per contrastare le caratteristiche cellulari e fisiologiche dell'HGPS. Le sue scoperte precedenti classificano Kif2C come un attore chiave nell'instabilità genomica e cromosomica, che sono causalmente collegate e anche stabilite come cause primarie delle sindromi progeroidi. La stabilizzazione dei cromosomi Progeria a livello cellulare mira a migliorare la malattia in tutto il corpo.

Gennaio 2020: a Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spagna. "Generazione di minipig transgenici Lamin C-Stop (LCS) e CAG-Cre Yucatan per allevare minipig HGPS Yucatan per prove precliniche"

Un'area chiave di ricerca nel laboratorio del Dr. Andrés è diretta alla generazione di nuovi modelli animali di Progeria. I modelli animali di grandi dimensioni ricapitolano i principali segni distintivi della malattia umana molto meglio dei modelli murini, permettendoci di indagare sulle malattie cardiovascolari e testare le terapie. Il modello del Dr. Andrés migliorerà un nuovo modello minipig di Progeria precedentemente finanziato da PRF. 

Gennaio 2020: alla Dott.ssa Giovanna Lattanzi, PhD, Unità di CNR dell'Istituto di Genetica Molecolare di Bologna, Italia. "Migliorare la qualità della vita in Progeria: una prima prova nel modello murino LmnaG609G / G609G"

Il dottor Lattanzi affronterà la qualità della vita nella Progeria, che è correlata a uno stato infiammatorio cronico. La normalizzazione dello stato infiammatorio può aiutare i pazienti ad affrontare i trattamenti farmacologici; se il loro stato di salute è migliorato, possono ottenere una migliore efficacia e prolungare la durata della vita. Il dottor Lattanzi sperimenterà strategie per ridurre l'infiammazione cronica in un modello murino Progeria, con l'obiettivo di trasferire i risultati ai pazienti.

Gennaio 2020: al Dr. Bum-Joon Park, PhD, Università Nazionale di Pusan, Repubblica di Corea. "Effetto della progerinina (SLC-D011) e lonafarnib su HGPS: A combinato in Vitro e in Vivo"

Il dottor Park ha sviluppato un farmaco chiamato progerina che inibisce la progerina e inibisce la malattia nelle cellule di progeria nei topi. Il dottor Park studierà ora gli effetti sinergici della progerina con lonafarnib. Egli confronterà il trattamento con un singolo farmaco (lonafarnib) e un trattamento di combinazione (progerina e lonafarnib) per determinare quale sia il più efficace. Se la combinazione di farmaci ha una bassa tossicità, potrebbe essere all'orizzonte uno studio clinico combinato di progerina e lonafarnib!

Gennaio 2020: A David R. Liu, PhD, Professore Richard Merkin e Direttore del Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Direttore del Programma di biologia chimica e scienze terapeutiche, Membro del Core Institute e Vicepresidente della Facoltà, Broad Institute, Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Thomas Dudley Cabot Professore di Scienze Naturali e Professore di Chimica e Biologia Chimica, Università di Harvard "Trattamenti di editing di base per HGPS".

Il laboratorio del Dr. Liu eseguirà test e convalida di nuove varianti dell'editor di base per correggere l'allele patogeno G608G in LMNA wild-type, sviluppo e produzione di virus per fornire questo editor e l'RNA guida appropriato nelle cellule derivate dal paziente, sviluppo e produzione dei virus per fornire questo editor e la guida appropriata Analisi di RNA in vivo, DNA fuori bersaglio e RNA fuori bersaglio, analisi di RNA e proteine ​​di cellule derivate dal paziente trattato e supporto per ulteriori esperimenti e analisi necessari

Ottobre 2019: al Dr. Stewart, un ricercatore di grande esperienza nel campo della ricerca sulla Progeria. Negli ultimi dieci anni, la sua ricerca si è concentrata sulle laminopatie, una raccolta eterogenea di malattie tutte derivanti da mutazioni nel gene LaminA che influenzano l'invecchiamento, la funzione cardiovascolare e la distrofia muscolare. Lui ei suoi colleghi hanno dimostrato che la delezione di una proteina chiamata SUN1 inverte la perdita di peso e aumenta la sopravvivenza nei topi simili alla progeria. Ora eseguirà lo screening dei farmaci sulla base di questa scoperta, esaminando migliaia di sostanze chimiche per qualsiasi sostanza che possa interrompere SUN1 e potrebbe potenzialmente servire come nuovi farmaci per curare i bambini con Progeria.  

Il dottor Finkel sta cercando di capire perché l'HGPS è una progeria segmentaria, vale a dire, perché sembra influenzare determinati tessuti più di altri tessuti. È particolarmente interessato al motivo per cui sorgono problemi con i vasi sanguigni. Si ritiene che questa natura segmentaria della malattia possa essere dovuta al fatto che la cellula che aiuta a formare i vasi sanguigni, la cellula muscolare liscia vascolare, potrebbe rispondere in modo leggermente diverso all'espressione della progerina rispetto ad altri tipi di cellule. Questa differenza ha a che fare con un'altra proteina chiamata p62, che è coinvolta nel processo cellulare dell'autofagia. Crede che p62 si comporti in modo diverso nelle cellule muscolari lisce rispetto ad altre cellule (nelle cellule muscolari lisce sembra localizzarsi nel nucleo cellulare) e che queste differenze potrebbero spiegare perché i vasi sanguigni hanno così tanti problemi in HGPS. Crede anche che la medicina possa essere sviluppata per influenzare p62 e che questi farmaci potrebbero essere utili per curare i pazienti con HGPS.

Toren Finkel è direttore del Aging Institute dell'Università di Pittsburgh / UPMC e G. Nicholas Beckwith III e Dorothy B. Beckwith Chair in Translational Medicine presso il Dipartimento di Medicina dell'Università di Pittsburgh. Ha conseguito la laurea in Fisica e la sua laurea in medicina e dottorato presso la Harvard Medical School di 1986. Dopo una residenza in Medicina Interna presso il Massachusetts General Hospital, ha completato una borsa di studio in Cardiologia presso la Johns Hopkins Medical School. In 1992, è arrivato al NIH come investigatore all'interno del Programma di ricerca intramurale del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Durante il suo periodo presso l'NIH, ha ricoperto varie posizioni tra cui il Capo della Filiale di Cardiologia e il Capo del Centro di Medicina Molecolare all'interno dell'NHLBI. È membro dell'American Society for Clinical Research (ASCR), dell'Associazione dei medici americani (AAP) e membro dell'American Association for the Advancement of Science (AAAS). Fa parte di numerosi comitati editoriali, tra cui attualmente fa parte del Board of Reviewing Editors per Scienze. Sebbene i fondi intramurali di NIH abbiano principalmente supportato il suo lavoro, il suo laboratorio ha ricevuto il supporto di Senior Scholar della Ellison Medical Foundation e della Leducq Foundation, dove attualmente è coordinatore degli Stati Uniti per una rete transatlantica che studia la rigenerazione cardiaca. I suoi attuali interessi di ricerca comprendono il ruolo dell'autofagia, delle specie reattive dell'ossigeno e della funzione mitocondriale nell'invecchiamento e nelle malattie legate all'età.

Le alterazioni cardiovascolari sono la principale causa di morte tra i pazienti con Progeria. Il laboratorio del Dr. Izpisua Belmonte ha dimostrato che la riprogrammazione cellulare può ringiovanire le cellule della Progeria. Il suo laboratorio sta ora utilizzando la riprogrammazione cellulare per migliorare i fenotipi dell'invecchiamento nei modelli murini di Progeria con particolare attenzione al sistema cardiovascolare. Queste scoperte potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti con Progeria.

L'area di ricerca della dott.ssa Izpisua Belmonte è focalizzata sulla comprensione della biologia delle cellule staminali, dello sviluppo e della rigenerazione di organi e tessuti. Ha pubblicato oltre 350 articoli su riviste e capitoli di libri di alto profilo, riconosciuti a livello internazionale e sottoposti a peer-review. Ha ricevuto numerosi riconoscimenti e premi importanti, tra cui il William Clinton Presidential Award, il Pew Scholar Award, il National Science Foundation Creativity Award, l'American Heart Association Established Investigator Award e la Roger Guillemin Nobel Chair per i suoi sforzi in questi campi. Nel corso degli anni il suo lavoro ha contribuito a scoprire il ruolo di alcuni geni homeobox durante la modellazione e la specificazione di organi e tessuti, nonché l'identificazione dei meccanismi molecolari che determinano come i diversi precursori di tipo cellulare degli organi interni sono organizzati spazialmente lungo la sinistra embrionale. asse destro. Il suo lavoro sta contribuendo a darci un'idea delle basi molecolari implicate durante la rigenerazione degli organi nei vertebrati superiori, la differenziazione delle cellule staminali umane in vari tessuti, nonché l'invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento. L'obiettivo finale della sua ricerca è lo sviluppo di nuove molecole e trattamenti specifici a base di geni e cellule per curare le malattie che colpiscono l'umanità.

Dicembre 2016 (data di inizio febbraio 1, 2017): A Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Team Leader, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spagna). "Strategie terapeutiche per recuperare la normale omeostasi del pirofosfato nell'HGPS."

Come i pazienti con HGPS, Lmna^{G609G / +} i topi mostrano un'eccessiva calcificazione vascolare a causa della ridotta capacità del corpo di sintetizzare il pirofosfato extracellulare (PPi). Poiché uno squilibrio tra degradazione e sintesi della PPi extracellulare può anche portare alla calcificazione patologica della cartilagine articolare e di altri tessuti molli, la riduzione sistemica della PPi circolante associata all'espressione della progerina potrebbe spiegare diverse manifestazioni cliniche HGPS, tra cui calcificazione vascolare, anomalie ossee e articolari. Il trattamento con PPi esogeno ha ridotto la calcificazione vascolare ma non ha aumentato la durata della vita di Lmna^{G609G / G609G} topi. È dovuto alla rapida idrolisi della PPi esogena al livello sierico basale, che riduce il tempo di azione della PPi per prevenire la calcificazione ectopica in altri tessuti molli come le articolazioni. Ripristino dell'omeostasi PPi corretta in Lmna^{G609G / +}topi che utilizzano inibitori farmacologici degli enzimi coinvolti nel metabolismo del pirofosfato extracellulare, potrebbero migliorare sia la qualità della vita che la durata della vita.

Ricardo Villa-Bellosta ha conseguito il dottorato di ricerca nel 2010 presso l'Università di Saragozza (Spagna). Il suo lavoro di dottorato si è concentrato sul ruolo dei trasportatori del fosfato nella calcificazione vascolare, nella fisiologia renale e nella tossicocinetica dell'arsenico. Per il suo lavoro ha ricevuto numerosi premi tra cui il Premio Dottorato Straordinario, il Premio dell'Accademia Reale dei Medici di Spagna e l'Enrique Coris Research Award. È stato ricercatore in visita presso la Emory University School of Medicine di Atlanta (USA) dove ha studiato il metabolismo del pirofosfato extracellulare (ePPi) nella parete aortica. Nel 2012 è entrato a far parte del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spagna) come ricercatore post-dottorato Juan de la Cierva concentrando il suo lavoro sul metabolismo ePPi sia nella calcificazione della placca ateroma che nella calcificazione vascolare nei topi HGPS. Nel 2015 si è trasferito alla Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spagna) per studiare l'omeostasi fosfato / pirofosfato in pazienti in emodialisi come ricercatore post-dottorato Sara Borrell. A settembre 2015 gli è stata assegnata una borsa di studio “I + D + I Giovani Ricercatori” come Team Leader nella FIIS-FJD per studiare il ruolo del metabolismo ePPi sulla calcificazione vascolare nella malattia renale cronica e nel diabete.

La mutazione causativa dell'HGPS colpisce il laminato A. L'AKTIP, una proteina che abbiamo recentemente caratterizzato, è un fattore interagente con il laminato essenziale per la sopravvivenza cellulare, implicato nel metabolismo dei telomeri e del DNA. Quattro osservazioni principali collegano questa nuova proteina all'HGPS: i) la compromissione dell'AKTIP ricapitola le caratteristiche dell'HGPS nelle cellule; ii) la compromissione dell'AKTIP ricapitola le caratteristiche HGPS nei topi; iii) AKTIP interagisce con le lamine e iv) AKTIP è alterato nelle cellule HGPS derivate dal paziente. Nei nostri studi postuliamo l'ipotesi che un complesso AKTIP funga da punto di controllo per sfidanti eventi replicativi del DNA. Ci aspettiamo che in HGPS questo punto di controllo sia compromesso, il che, a sua volta, può contribuire al fenotipo HGPS. Proponiamo di analizzare ampiamente la funzione AKTIP in vitro e nei topi. Ci aspettiamo che questa ricerca fornisca nuove intuizioni sulla connessione tra progerina e disfunzione dei telomeri attraverso AKTIP, insieme a informazioni sul ruolo della compromissione della replicazione del DNA come potenziale meccanismo pilota in progeria. Dato che la conoscenza dei determinanti e dei meccanismi di guida dell'eziologia di HGPS non è stata ancora completamente acquisita, riteniamo che gli studi su nuovi attori che interagiscono con i laminati, come AKTIP, saranno strumentali per sezionare le basi meccanicistiche di HGPS e per aprire il percorso a nuove strategie terapeutiche.

Isabella Saggio ha conseguito il dottorato in Genetica all'Università La Sapienza (Roma, Italia). Ha lavorato nel Merck Research Institute for Molecular Biology (Roma, Italia) da 1991 a 1994. Da 1994 a 1997 è stata borsista post-dottorato all'IGR (Parigi, Francia). In 1998 è tornata alla Sapienza University, inizialmente come assistente di ricerca e poi come professore associato di genetica e terapia genica. I principali interessi di ricerca dell'IS sono la terapia genica e studi su telomeri e invecchiamento. IS è stato membro del San Raffaele Science Park da 2003 a 2011, fa parte del CNR da 2003, della Rete italiana per le laminopatie da 2016. IS è il rappresentante di Sapienza nella Rete di biotecnologia interuniversitaria in Italia, coordina le attività internazionali in Sapienza e ha fondato in 2016 un Master in Giornalismo scientifico per migliorare le relazioni tra ricercatori e pubblico (www.mastersgp.it). Le attività IS sono descritte sul sito: www.saggiolab.com.

Il nostro obiettivo è testare in vivo nuovi potenziali agenti terapeutici della progeria. Questo progetto altamente collaborativo si basa sulla scoperta nel laboratorio di Tom Misteli di diversi agenti terapeutici candidati, sullo sviluppo di un modello animale HGPS nel laboratorio di Carlos Lopez-Otin e sull'esperienza di Alicia Rodriguez-Folgueras nella sperimentazione di diversi composti in un'impostazione in vivo.

Tom Misteli è un ricercatore distinto dell'NIH e il direttore del Center for Cancer Research presso il National Cancer Institute, NIH. È un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. L'interesse del suo laboratorio è quello di scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione e della funzione del genoma 3D e di applicare queste conoscenze allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università di Londra, nel Regno Unito, e ha svolto una formazione post-dottorato presso il Cold Spring Harbor Laboratory. Per il suo lavoro ha ricevuto numerosi premi tra cui l'Herman Beerman Award, la Wilhelm Bernhard Medal, la Gold Medal della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. È consulente di numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali tra cui Cell, Science ed PLoS Biology.  Lui è il Redattore capo di Opinione attuale in Biologia cellulare.

In questo progetto proponiamo lo sviluppo di nuovi inibitori della isoprenilcisteina carbossilmetiltransferasi (ICMT) per il trattamento della sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS o progeria) sulla base di un successo precedentemente identificato nel nostro laboratorio di ricerca. Questo successo (UCM-13239) inibisce in modo significativo l'ICMT, induce errata localizzazione della proteina progerina nei fibroblasti progeroidi (LmnaG609G / G609G), aumenta la vitalità di queste cellule e promuove le vie di segnalazione pro-sopravvivenza nelle cellule trattate. Usando questo composto come punto di partenza, il nostro team realizzerà un programma di chimica medicinale (hit to lead e lead optimisation) volto ad ottenere composti migliorati in termini di attività biologica e parametri farmacocinetici. I composti ottimali saranno valutati per l'efficacia in un modello di progeria in vivo.

Silvia Ortega-Gutiérrez ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università Complutense di Madrid, lavorando sotto la supervisione della Prof. María Luz López-Rodríguez nel campo della chimica medica. Successivamente, è entrata a far parte del laboratorio del Prof. Ben Cravatt presso lo Scripps Research Institute (California, USA) per lavorare nel campo della biologia chimica e della proteomica con una Fulbright Fellowship. Tra 2008 e 2012 è stata Ramón y Cajal Scholar presso il Dipartimento di Chimica Organica dell'Università Complutense dove è stata promossa Professore associato in 2013. Questa è la posizione che attualmente ricopre.

Le aree di interesse del Dr. Ortega-Gutiérrez sono la chimica medicinale e la biologia chimica e, in particolare, i campi dei sistemi endogeni di cannabinoidi e acido lisofosfatidico, la convalida di nuovi obiettivi terapeutici e lo sviluppo di sonde chimiche per lo studio delle proteine ​​G recettori accoppiati. Il suo lavoro è stato pubblicato su prestigiose riviste tra cui Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie e il Journal of Medicinal Chemistry, nonché in brevetti che sono stati trasferiti all'industria farmaceutica. In 2011 e in 2016 ha ricevuto il "Premio secondo classificato per un giovane chimico farmaceutico in ambito accademico" dalla Federazione Europea di Chimica Farmaceutica e in 2012 il "Premio Giovane Ricercatore" dalla Royal Chemical Society spagnola.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia genetica rara, causata da una mutazione nel LMNA gene e caratterizzato da gravi sintomi che ricordano le caratteristiche dell'invecchiamento precoce, comprese le malattie cardiovascolari che portano a aterosclerosi, ipertensione, ipertrofia cardiaca e morte a causa di insufficienza cardiaca. Precedenti studi su pazienti e modelli di topo HGPS hanno rivelato una progressiva perdita di cellule muscolari lisce nei vasi sanguigni, ma il ruolo delle cellule endoteliali nello sviluppo della malattia cardiovascolare legata all'HGPS non è stato ancora analizzato, nonostante il fatto che la funzionalità delle cellule endoteliali compromessa sia un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari nell'invecchiamento normale. Per studiare le basi molecolari della patologia dell'invecchiamento cardiovascolare e studiare in che modo l'endotelio vascolare invecchiato contribuisce all'HGPS, abbiamo generato un nuovo modello murino che esprime la causa dell'HGPS LMNA prodotto genico mutante selettivamente nel sistema delle cellule endoteliali vascolari. Le nostre analisi preliminari dei topi hanno mostrato crescita ritardata, aumento della fibrosi nel cuore, ipertrofia cardiaca, aumento dei marker di ipertrofia e morte prematura di topi mutanti, simile al fenotipo cardiovascolare HGPS. In questo progetto esamineremo i meccanismi molecolari, come il mutante LMNA Il prodotto genico influenza le cellule endoteliali nei vasi sanguigni e come questo può influenzare la funzione cardiaca. Identificheremo i componenti pro-aterogenici secreti nelle cellule e nei vasi endoteliali mutanti e testeremo come questo percorso può influenzare altri tessuti e cellule. Questo progetto identificherà anche potenziali biomarcatori per le malattie cardiovascolari legate all'HGPS nel sangue. Il nostro progetto per la prima volta indaga il ruolo dell'endotelio vascolare nello sviluppo delle malattie cardiovascolari nell'HGPS e identificherà nuovi percorsi e componenti (aterogenici) come potenziali bersagli per la diagnosi e la terapia.

Roland Foisner è professore universitario di biochimica all'università medica di Vienna e vicedirettore presso i laboratori Max F. Perutz. Ha conseguito il dottorato di ricerca (Dr. techn.) In Biotecnologia presso l'Università tecnica di Vienna, in Austria, in 1984, è stato assistente e poi professore associato presso l'Università di Vienna, ed è stato nominato professore ordinario presso il dipartimento di biochimica medica dell'Università medica Vienna in 2002. 1991-1992 ha ricevuto una formazione post-dottorato presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, California, USA.

Roland Foisner era il coordinatore scientifico di EURO ‐ Laminopathies, un progetto di rete europea di ricercatori clinici e di base, con l'obiettivo di analizzare i meccanismi molecolari delle malattie legate al laminato per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. È caporedattore del Journal Nucleus, fa parte del comitato editoriale di diverse riviste di biologia cellulare, del comitato consultivo scientifico di progetti dell'UE e dei gruppi di revisione di diverse organizzazioni di finanziamento internazionali. È stato preside di studi universitari nel programma di dottorato internazionale di biocenter di Vienna fino a 2007 e ha lavorato in numerosi comitati di tesi nazionali e internazionali.

La ricerca nel laboratorio di Roland Foisner si concentra sulla dinamica e le funzioni delle lamine e delle proteine ​​leganti il ​​laminato nell'organizzazione nucleare e della cromatina, nella regolazione dell'espressione e della segnalazione genica e nelle malattie genetiche che vanno dalle distrofie muscolari all'invecchiamento precoce. Ha pubblicato numerosi importanti documenti peer-reviewed, recensioni invitate e capitoli di libri e ha tenuto numerosi seminari su invito in occasione di incontri nazionali e internazionali.

Le alterazioni cardiovascolari sono la principale causa di morte tra i pazienti con Progeria. Il laboratorio del Dr. Belmonte ha sviluppato nuovi modelli per lo studio di Progeria basati sull'uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) generate da pazienti Progeria. Il suo laboratorio sta ora utilizzando le cellule vascolari prodotte da questi modelli per la scoperta di nuovi farmaci in grado di migliorare le alterazioni cardiovascolari nei modelli umani e murini di Progeria. Queste scoperte potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti con Progeria.

Il dott. Juan Carlos Belmonte Izpisua è professore presso i Gene Expression Laboratories presso The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, USA. È l'ex direttore e ha collaborato alla costituzione del Centro di medicina rigenerativa a Barcellona. Ha un dottorato di ricerca. in Biochimica e Farmacologia presso l'Università di Bologna, in Italia e presso l'Università di Valencia, in Spagna. È ricercatore post-dottorato presso il laboratorio europeo di biologia molecolare dell'Università di Marburg (EMBL), a Heidelberg, Germania e UCLA, USA.

Un recente studio di altri [Gabriel et al., 2015, Cella invecchiante 14 (1): 78-91] ha mostrato che l'isotiocianato sulforafano (un fitochimico dei broccoli), ha aumentato il tasso di crescita delle cellule in coltura derivate da bambini con Progeria e ha aumentato una varietà di biomarcatori associati alla sindrome. Il nostro lavoro con gli isotiocianati provenienti da piante commestibili suggerisce che alcuni di questi oltre cento composti strettamente correlati dovrebbero avere finestre terapeutiche più ampie (l'intervallo tra concentrazione efficace e tossica) e forse concentrazioni efficaci inferiori rispetto al sulforafano. Testeremo questa ipotesi.

Recentemente abbiamo scoperto nuovi prodotti chimici che bloccano l'interazione tra progerina e Lamin A / C attraverso lo screening di librerie chimiche. Nel modello murino che produce progerina (Lmna^{G609G / G609G}), la nostra sostanza chimica (JH4) può prolungare la durata della vita e migliorare i fenotipi dell'invecchiamento, incluso l'aumento di peso corporeo, l'aumento della forza muscolare e delle dimensioni degli organi. Nonostante l'effetto evidente di JH4 su Lmna^{WT / G609G}topi, può estendere solo 4 settimane di Lmna^{G609G / G609G} durata dei topi, indicando che l'effetto JH4 non è sufficiente per l'applicazione come farmaco terapeutico per la sindrome di progeria allo stato attuale. Inoltre, dovrebbe essere eseguito il miglioramento dell'effetto JH4. Per questo, porteremo diverse prove per il miglioramento dell'effetto JH4. In primo luogo, modificheremo le nostre sostanze chimiche in forma più idrofila. In effetti, JH4 è molto idrofobo e questo sarebbe uno dei motivi per cui non possiamo aumentare il dosaggio. A tal proposito, abbiamo già ottenuto il composto idrofilo (JH010), con un simile effetto cellulare di JH4. In effetti, il nostro recente risultato ha mostrato che l'aumento di JH4 (da 10 mg / kg a 20 mg / kg) potrebbe aumentare la durata della vita dalla settimana 16 (trattata con il corriere) fino alle settimane 24 (in realtà, i topi iniettati con 20 mg / kg erano ancora vivo). Per migliorare questa sostanza chimica, abbiamo generato derivati ​​JH010 e verificato l'effetto biologico. In secondo luogo, creeremo nanoparticelle che forniranno JH010 in modo più efficace a tutto il corpo. In effetti, questo lavoro è già stato avviato. Attraverso entrambi i metodi, otterremo prodotti chimici correlati a JH4 migliorati e li testeremo Lmna^{G609G / G609G} modello murino (durata della vita, analisi istologiche, tossicità, farmacodinamica e farmacocinetica). Da questi studi, desideriamo fornire il modo migliore per il trattamento dell'HGPS nel modello murino e nei bambini HGPS.

Il dott. Park ha conseguito il dottorato di ricerca in biologia del cancro all'Università della Corea. Ha svolto ricerche post-dottorato presso il Korea National Institute of Health (KNIH) e la Seoul National University. Da 2006, ha lavorato presso la Pusan ​​National University. Ora è il presidente del dipartimento di biologia molecolare. La sua ricerca si concentra sull'identificazione della rete di segnalazione specifica della malattia (cancro, HGPS, sindrome di Werner) e sulla ricerca di nuovi prodotti chimici che possono bloccare l'interazione proteina-proteina correlata alla malattia per i candidati al farmaco.

Nei bambini con progeria, i vasi sanguigni invecchiano molto rapidamente. Ciò causa malattie vascolari che portano a infarto e ictus. Intendiamo sviluppare una terapia che inverta l'invecchiamento vascolare in questi bambini. Abbiamo precedentemente dimostrato che le cellule umane invecchiate possono essere ringiovanite trattandole con RNA a messaggio modificato (mmRNA) che codifica per la telomerasi. La telomerasi è una proteina che estende i telomeri sui cromosomi.

I telomeri sono come la punta di un laccio; tengono insieme il cromosoma ei telomeri sono necessari per il normale funzionamento dei cromosomi. Man mano che le cellule invecchiano, i telomeri si accorciano e ad un certo punto il cromosoma non funziona più correttamente. A questo punto la cellula diventa senescente e non può più proliferare. I telomeri sono essenzialmente il nostro orologio biologico. Nei bambini con progeria, i telomeri si accorciano più rapidamente. Intendiamo testare la nostra terapia sulle cellule dei bambini Progeria per vedere se possiamo estendere i telomeri, invertire il processo di invecchiamento e ringiovanire le cellule vascolari. Se questo approccio funziona, intendiamo sviluppare la terapia verso studi clinici in questi bambini.

Il Dr. John P. Cooke si è formato in medicina cardiovascolare e ha conseguito un dottorato in fisiologia presso la Mayo Clinic. Fu reclutato alla Harvard Medical School come assistente professore di medicina. In 1990, è stato reclutato alla Stanford University per guidare il programma in biologia e medicina vascolari, ed è stato nominato professore nella divisione di medicina cardiovascolare presso la Stanford University School of Medicine e direttore associato dello Stanford Cardiovascular Institute fino al suo reclutamento presso il metodista di Houston in 2013.

Il dott. Cooke ha pubblicato oltre documenti di ricerca 500, posizionamenti, recensioni, capitoli di libri e brevetti nel campo della medicina vascolare e della biologia con citazioni di oltre 20,000; h indice = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Fa parte di comitati nazionali e internazionali che si occupano di malattie cardiovascolari, tra cui l'American Heart Association, l'American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine e il National Heart, Lung and Blood Institute. È stato presidente della Society for Vascular Medicine, direttore dell'American Board of Vascular Medicine e direttore associato della medicina vascolare.

Il programma di ricerca traslazionale del Dr. Cooke si concentra sulla rigenerazione vascolare. Il programma è finanziato da sovvenzioni del National Institutes of Health, dell'American Heart Association e del settore.

Il focus del programma di ricerca del Dr. Cooke è sul ripristino o la stimolazione delle funzioni endoteliali come la vasodilatazione e l'angiogenesi, utilizzando piccole molecole o terapie con cellule staminali. Nei suoi anni 25 di biologia endoteliale traslazionale, descrisse e caratterizzò per la prima volta gli effetti anti-aterogenici dell'ossido nitrico derivato dall'endotelio; l'effetto anti-angiogenico dell'inibitore NO sintasi ADMA; la via angiogenica mediata dai recettori endoteliali dell'acetilcolina nicotinica; il ruolo di questo percorso negli stati di angiogenesi patologica; e sviluppato un antagonista del percorso che è ora negli studi clinici di fase II. Il suo gruppo di ricerca clinica ha esplorato l'uso di agenti angiogenici e cellule staminali adulte nel trattamento della malattia arteriosa periferica. Più recentemente, ha generato e caratterizzato cellule endoteliali derivate da iPSC umani ed ha esplorato il loro ruolo nell'angiogenesi e nella rigenerazione vascolare. Recenti approfondimenti del laboratorio hanno chiarito il ruolo della segnalazione immunitaria innata nella riprogrammazione nucleare per pluripotenza e transdifferenziazione terapeutica per le malattie vascolari.

Il dottor Collins supervisiona il lavoro del più grande sostenitore del mondo della ricerca biomedica, dalla ricerca di base a quella clinica. Il dottor Collins e il suo team, insieme alla Progeria Research Foundation, hanno scoperto la causa genetica dell'HGPS nel 2003 e, con oltre una dozzina di anni investiti in questo lavoro, il loro obiettivo rimane: comprendere la patogenesi e cercare trattamenti per l'HGPS. Gli studi attuali si concentrano su potenziali approcci terapeutici, inclusi metodi basati sull'RNA e l'uso della rapamicina e dei suoi analoghi, utilizzando modelli murini sia cellulari che HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. è il direttore del National Institutes of Health (NIH). In quel ruolo supervisiona il lavoro del più grande sostenitore della ricerca biomedica nel mondo, spaziando dalla ricerca di base a quella clinica.

Il dottor Collins è un genetista-medico noto per le sue scoperte fondamentali sui geni della malattia e per la sua leadership nel progetto internazionale sul genoma umano, culminato nell'aprile 2003 con il completamento di una sequenza finita del libro di istruzioni del DNA umano. Ha servito come direttore del National Human Genome Research Institute presso il NIH di 1993-2008.

Il laboratorio di ricerca del Dr. Collins ha scoperto una serie di importanti geni, inclusi quelli responsabili della fibrosi cistica, della neurofibromatosi, della malattia di Huntington, di una sindrome familiare del cancro endocrino e, più recentemente, dei geni per il diabete di tipo 2 e del gene che causa Hutchinson- Sindrome di progeria di Gilford, una rara condizione che causa l'invecchiamento precoce.

Il dottor Collins ha conseguito una laurea in chimica presso l'Università della Virginia, un dottorato di ricerca. in chimica fisica presso l'Università di Yale e un MD con lode presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. Prima di venire al NIH di 1993, ha trascorso nove anni nella facoltà dell'Università del Michigan, dove era un investigatore dell'Howard Hughes Medical Institute. È membro eletto dell'Institute of Medicine e della National Academy of Sciences. Il Dr. Collins è stato insignito della Medaglia presidenziale della libertà a novembre 2007 e della National Medal of Science a 2009.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una rara malattia genetica fatale caratterizzata da un rapido invecchiamento. Il trattamento di fibroblasti o topi HGPS umani privi di Lmna (un modello murino di HGPS) con rapamicina, un inibitore della proteina chinasi mTOR (meccanicismo bersaglio della rapamicina), inverte i fenotipi HGPS a livello cellulare e promuove la durata della vita e la salute a livello organico . Tuttavia, la rapamicina ha gravi effetti collaterali nell'uomo, tra cui immunosoppressione e effetti metabolici diabetici, che possono precludere il suo uso a lungo termine per i pazienti affetti da HGPS. La proteina chinasi mTOR si trova in due complessi distinti, e il lavoro del gruppo di ricerca del Dr. Lamming e il lavoro di molti altri laboratori suggeriscono che molti dei benefici dei benefici della rapamicina sono derivati ​​dalla soppressione del complesso mTOR 1 (mTORC1), mentre molti dei gli effetti collaterali sono dovuti all'inibizione "off-target" del complesso mTOR 2 (mTORC2).

Mentre la rapamicina inibisce entrambi i complessi mTOR in vivo, mTORC1 e mTORC2 rispondono naturalmente a diversi segnali ambientali e nutritivi. mTORC1 è stimolato direttamente dagli amminoacidi, mentre mTORC2 è regolato prevalentemente dall'insulina e dalla segnalazione del fattore di crescita. Il team di ricerca del dottor Lamming ha stabilito che una dieta a basso contenuto di proteine ​​riduce significativamente mTORC1, ma non mTORC2, segnalando nei tessuti dei topi. Ciò solleva l'intrigante possibilità che una dieta a basso contenuto proteico possa essere un metodo relativamente semplice e con bassi effetti collaterali per limitare l'attività di mTORC1 e fornire benefici terapeutici ai pazienti con HGPS. In questo studio, identificheranno una dieta che inibisce la segnalazione di mTORC1 in vivo e determineranno la capacità di questa dieta di salvare la patologia HGPS sia in vivo in un modello murino di HGPS che esprime progerina, sia in vitro in linee cellulari di pazienti HGPS umani.

Dudley Lamming ha conseguito il dottorato in Patologia Sperimentale presso l'Università di Harvard a 2008 nel laboratorio del Dr. David Sinclair, e successivamente ha completato la formazione post-dottorato presso l'Istituto Whitehead per la ricerca biomedica di Cambridge, MA, nel laboratorio del Dr. David Sabatini. La ricerca del dott. Lamming è supportata in parte da un premio NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence e da un premio per la ricerca della facoltà junior della American Federation for Aging Research. Il suo laboratorio presso l'Università del Wisconsin si concentra sull'imparare come le vie di segnalazione sensibili ai nutrienti possono essere sfruttate per promuovere la salute e ritardare sia l'invecchiamento normale che le malattie dell'invecchiamento precoce come la Sindrome di Progeria di Hutchinson-Gilford.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia genetica estremamente rara caratterizzata da invecchiamento precoce e accelerato e morte prematura. La scoperta di nuovi composti terapeutici è della massima importanza per questa malattia fatale. Il neuropeptide Y (NPY) della molecola endogena attiva i recettori NPY che sono localizzati in vari organi e cellule affetti da HGPS. I nostri dati preliminari e pubblicazioni recenti suggeriscono fortemente che il sistema neuropeptide Y (NPY) potrebbe essere un obiettivo terapeutico putativo per l'HGPS.

In questo studio studieremo gli effetti benefici dell'NPY e / o degli attivatori dei recettori dell'NPY nel salvare il fenotipo dell'invecchiamento in due modelli HGPS: nel modello di HGPS basato su cellule e di topo. Con questo progetto ci aspettiamo di dimostrare che l'attivazione del sistema NPY è una strategia innovativa per la terapeutica, o co-terapeutica, di HGPS.

Cláudia Cavadas ha conseguito un dottorato in farmacologia presso la facoltà di farmacia dell'Università di Coimbra. È capogruppo di "Neuroendocrinology and Aging group" presso CNC - Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra. Cláudia Cavadas è coautrice di pubblicazioni 50 e ha studiato il sistema Neuropeptide Y (NPY) sin da 1998. È vicepresidente della Società portoghese di farmacologia (dal 2013); Cláudia Cavadas era l'ex direttore dell'Istituto per la ricerca interdisciplinare dell'Università di Coimbra (2010-2012).

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), una malattia genetica letale, è caratterizzata da invecchiamento accelerato prematuro. L'HGPS è più comunemente causato da una mutazione de novo point (G608G) all'interno del gene A / C laminare (LMNA), producendo una proteina laminare A anormale chiamata progerina. L'accumulo di progerina provoca anomalie nucleari e l'arresto del ciclo cellulare, che alla fine porta alla senescenza cellulare, e quindi, è uno dei meccanismi alla base della progressione dell'HGPS. È stato dimostrato che la rapamicina, stimolando l'autofagia, favorisce la clearance della progerina e ha effetti benefici sui modelli HGPS. Poiché la rapamicina ha effetti avversi ben noti, l'identificazione di stimolatori più sicuri dell'autofagia, con altri effetti benefici, per il trattamento cronico dei pazienti con HGPS è della massima importanza.

La grelina è un ormone peptidico circolante ed è il ligando endogeno per il recettore secretagogo dell'ormone della crescita, che ha, quindi, attività di rilascio dell'ormone della crescita. Oltre al noto effetto orexigenico, la grelina ha ruoli benefici in diversi organi e sistemi, come effetto di protezione cardiovascolare, regolazione dell'aterosclerosi, protezione da ischemia / danno da riperfusione e miglioramento della prognosi dell'infarto del miocardio e dell'insufficienza cardiaca. Inoltre, analoghi della grelina e della grelina sono stati testati in alcuni studi clinici per il trattamento di malattie come la cachessia nell'insufficienza cardiaca cronica, la fragilità negli anziani e i disordini correlati alla carenza di ormone della crescita e, pertanto, possono essere considerati una strategia terapeutica sicura. Inoltre, i nostri dati molto recenti mostrano che la grelina stimola l'autofagia e promuove la clearance della progerina nelle cellule HGPS. In questo studio studieremo il potenziale di agonista del recettore della grelina e della grelina come trattamento per l'HGPS. A tal fine, valuteremo se la somministrazione periferica di agonista del recettore della grelina / grelina può migliorare il fenotipo HGPS e aumentare la durata della vita, utilizzando i topi LmnaG609G / G609G, un modello di topo HGPS. Inoltre, determineremo anche se la grelina inverte il fenotipo cellulare senescente di HGPS promuovendo la clearance della progerina attraverso l'autofagia, un meccanismo attraverso il quale le cellule eliminano proteine ​​e organelli non necessari o disfunzionali per mantenere l'omeostasi cellulare.

Célia Aveleira ha conseguito il dottorato di ricerca in scienze biomediche presso l'Università di Coimbra, in Portogallo, in 2010. Ha svolto i suoi studi di tesi presso il Center of Ophthalmology and Vision Sciences, Faculty of Medicine, University of Coimbra, Portugal and Department of Cellular and Molecular Physiology, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvania, USA. Successivamente, è entrata a far parte del gruppo di ricerca di Cláudia Cavadas presso il Center for Neuroscience and Cell Biology, Università di Coimbra, in Portogallo, per condurre i suoi studi post-dottorato. Le è stata concessa una borsa di studio Post-Doc FCT per studiare il potenziale ruolo del neuropeptide Y (NPY) come mimetico della restrizione calorica per ridurre l'invecchiamento e migliorare le malattie legate all'età. In 2013 ha assunto la sua attuale posizione presso il CNC, come ricercatore ricercatore invitato. La sua ricerca si concentra sul ruolo dei mimetici della restrizione calorica come obiettivi terapeutici per ritardare il processo di invecchiamento delle malattie normali e premature dell'invecchiamento, come la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), con particolare attenzione ai meccanismi omeostatici, come l'autofagia e la rigenerazione dei tessuti capacità delle cellule staminali / progenitrici.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia rara caratterizzata da invecchiamento e morte prematuri gravi (età media degli anni 13.4). Di gran lunga, la causa più comune di HGPS è una mutazione nel gene che codifica per il laminato proteico A che provoca l'accumulo di progerina, una forma modificata del laminato A che contiene una modifica chimica chiamata farnesilazione e che si pensa produca la patologia . Pertanto, gli scienziati stanno cercando di sviluppare terapie che impediscono questa modifica. Tuttavia, analizzare i risultati di queste terapie sperimentali è impegnativo perché fino ad oggi non esistono metodi affidabili per misurare i livelli di progerina farnesilata in modelli animali o in pazienti HGPS. I ricercatori del CNIC hanno dimostrato che i livelli della proteina modificata possono essere quantificati in modo affidabile nei fibroblasti in coltura (una preparazione di cellule che si ottengono dalla pelle) dal topo e anche dall'HGPS usando una tecnica chiamata spettrometria di massa. Nell'attuale progetto, questi ricercatori stanno cercando di migliorare la tecnica per poter quantificare la progerina farnesilata direttamente nei campioni di sangue di pazienti con HGPS. In caso di successo, la tecnica fornirebbe agli scienziati uno strumento prezioso per valutare l'efficacia dei trattamenti sperimentali nell'uomo e monitorare la progressione e la gravità di questa malattia.

Il dott. Jesús Vázquez si è laureato in Chimica Fisica all'Università Complutense (Madrid, 1982) e ha conseguito il dottorato di ricerca in Biochimica all'Università Autónoma (Madrid, 1986), entrambi con specializzazione. Durante la sua formazione post-dottorato presso i laboratori di ricerca Merck Sharp (NJ, USA) e presso il Centro di biologia molecolare Severo Ochoa (Madrid), si è specializzato in chimica delle proteine ​​e nello studio delle biomembrane nel contesto delle malattie neurochimiche. Da allora, ha svolto un ruolo pionieristico nello sviluppo della chimica proteica, della spettrometria di massa e della proteomica in Spagna. Il suo laboratorio ha contribuito in modo rilevante al campo affrontando argomenti come i meccanismi di frammentazione dei peptidi, il sequenziamento dei peptidi de novo e l'analisi delle modifiche post-traduzionali. Negli ultimi anni ha dedicato un notevole sforzo allo sviluppo di tecniche di seconda generazione, alla quantificazione relativa dei proteomi mediante etichettatura isotopica stabile, algoritmi avanzati per l'integrazione quantitativa dei dati e la biologia dei sistemi e la caratterizzazione ad alto rendimento delle modifiche prodotte dallo stress ossidativo. Queste tecniche sono state applicate a diversi progetti di ricerca, dove sta studiando i meccanismi molecolari alla base di processi quali angiogenesi e stress nitroxidativo nell'endotelio, precondizionamento ischemico nei cardiomiociti e nei mitocondri e l'interattività alla sinapsi immunitaria e negli esosomi. Autore di oltre cento pubblicazioni internazionali, è Profesor de Investigación del CSIC e direttore della piattaforma di proteomica della RIC (rete spagnola di ricerca cardiovascolare). È entrato a far parte del CNIC come professore ordinario di 2011, dove dirige il laboratorio di proteomica cardiovascolare ed è anche responsabile dell'unità di proteomica.

Il nostro obiettivo è migliorare la nostra comprensione collettiva dello sviluppo e della progressione della malattia attraverso l'identificazione dei biomarcatori, con l'obiettivo di far progredire il trattamento attuale e sviluppare e valutare nuove terapie per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) e potenzialmente per le malattie cardiovascolari (CVD) nel popolazione generale. Ad oggi, c'è no capacità costante di determinare chi è a rischio di progressione o chi risponderà alla terapia. Test accurati, basati su un marker specifico e definibile o su un pannello di marker sono essenziali per standardizzare le linee guida cliniche, la diagnosi e la gestione. Intendiamo utilizzare un approccio alla scoperta della proteomica all'avanguardia per raggiungere il nostro obiettivo di scoprire e convalidare biomarcatori minimamente invasivi di HGPS e potenzialmente di invecchiamento e malattie cardiovascolari. La conoscenza acquisita in questi studi sull'HGPS informerà e amplierà in modo significativo la nostra conoscenza dei meccanismi alla base dell'HGPS. Esiste anche il forte potenziale che le scoperte sui biomarcatori fatte in questi studi possano in definitiva rappresentare potenziali bersagli terapeutici per HGPS, CVD e altri disturbi legati all'invecchiamento.

La dott.ssa Marsha A. Moses è Julia Dyckman Andrus Professor presso la Harvard Medical School e direttrice del programma di biologia vascolare presso il Boston Children's Hospital. Ha avuto un interesse di lunga data nell'identificare e caratterizzare i meccanismi biochimici e molecolari che sono alla base della regolazione della crescita e della progressione del tumore. La dott.ssa Moses e il suo laboratorio hanno scoperto una serie di inibitori dell'angiogenesi che funzionano sia a livello trascrizionale che traslazionale, alcuni dei quali sono in fase di test preclinici. Nominato pioniere nell'entusiasmante campo della medicina dei biomarcatori dal Ufficiale del National Cancer Institute, La dott.ssa Moses ha istituito nel suo laboratorio un'iniziativa di proteomica che ha portato alla scoperta di pannelli di biomarcatori non invasivi del cancro urinario in grado di prevedere lo stato e lo stadio della malattia nei pazienti oncologici e che sono marcatori sensibili e accurati della progressione della malattia e dell'efficacia terapeutica dei farmaci antitumorali . Alcuni di questi test delle urine sono stati resi disponibili in commercio. Questi strumenti diagnostici e terapeutici sono inclusi nel significativo portafoglio di brevetti del Dr. Moses, composto da brevetti sia statunitensi che stranieri.

Il lavoro di base e di traduzione del Dr. Moses è stato pubblicato su riviste come Scienze, le New England Journal of Medicine, Cella e la Journal of Biological Chemistry, tra gli altri. Il dottor Moses ha ricevuto un dottorato di ricerca. in Biochimica presso la Boston University e ha completato una borsa di studio post-dottorato del National Institutes of Health presso il Boston Children's Hospital e il MIT. È il destinatario di una serie di NIH e sovvenzioni e premi di fondazione. Il dottor Moses ha ricevuto entrambi i premi di mentoring della Harvard Medical School, l'A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) e il premio Joseph B. Martin Dean's Leadership for the Advancement of Women Faculty (2009). Nel 2013 ha ricevuto l'Honorary Member Award dall'Association of Women Surgeons dell'American College of Surgeons. Il dottor Moses è stato eletto al Istituto di Medicina della Accademie nazionali degli Stati Uniti in 2008 e al Accademia Nazionale degli Inventori in 2013.

Il virus adeno-associato (AAV) è un piccolo virus del DNA che non causa malattie che viene utilizzato per fornire geni non virali e altri DNA terapeutici agli animali e all'uomo. L'intero genoma virale, ad eccezione delle basi 145 su ciascuna estremità, può essere rimosso in modo tale che nessun gene virale sia incluso nel DNA che è impacchettato all'interno del guscio del virus (virione). I microRNA (miR) sono piccoli frammenti di RNA che riducono l'espressione proteica interferendo con il corrispondente RNA messaggero di quella o più proteine. La ricerca ha dimostrato che la Lamina A (LMNA) non è espressa ad alti livelli nel cervello e che l'espressione di miR-9 nel cervello è responsabile di tale soppressione. Impacchetteremo miR-9 in un genoma AAV ed esamineremo il livello di soppressione dell'LMNA nella progeria umana e nelle linee cellulari non progeria associate all'età. Inoltre, confezioneremo miR-9 e LMNA (che non possono essere soppressi da miR-9) in AAV ed esamineremo le cellule per il salvataggio del fenotipo della progeria. Se questi passaggi hanno esito positivo, li ripeteremo in un modello murino di Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, è Assistant Professor of Pharmacology Center for Translational Medicine Temple University School of Medicine di Philadelphia, Pennsylvania. Il dottor Rabinowitz ha conseguito il dottorato in genetica presso la Case Western Reserve University di Cleveland, Ohio (Professor Terry Magnuson, PhD). Ha svolto i suoi studi post-dottorato presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill nel Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, Direttore) dove ha iniziato a lavorare con il virus adeno-associato come veicolo di terapia genica. Nel 2004, entrato a far parte della facoltà della Thomas Jefferson University, l'obiettivo del suo laboratorio è stato lo sviluppo di sierotipi di virus adeno-associati come veicoli di consegna genica al cuore. Nel 2012 si è trasferito alla Temple University School of Medicine ed è Direttore del nucleo del vettore virale. I virus possono essere utilizzati come strumenti per fornire geni terapeutici ad animali da esperimento e negli studi clinici agli esseri umani.

Ricercatore principale: Vicente Andrés, PhD, Laboratory of Molecular and Genetic Cardiovascular Pathophysiology, Department of Epidemiology, Atherothrombosis and Imaging, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spagna.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni nel LMNA gene che porta alla produzione di progerina, una proteina anomala che mantiene una modificazione tossica del farnesile. I pazienti affetti da HGPS presentano aterosclerosi diffusa e muoiono prevalentemente per infarto miocardico o ictus in età media di 13.4 anni, ma si sa molto poco sui meccanismi attraverso i quali la progerina accelera le malattie cardiovascolari (CVD). Sono quindi necessarie ulteriori ricerche precliniche per trovare una cura per l'HGPS.

A differenza degli studi per le malattie prevalenti, gli studi clinici per i pazienti affetti da HGPS saranno sempre limitati da piccole dimensioni di coorte. È quindi della massima importanza eseguire studi preclinici nei modelli animali più appropriati. Al giorno d'oggi, i modelli di topo geneticamente modificati sono lo standard di riferimento per gli studi preclinici di HGPS. Tuttavia, i topi non ricapitolano fedelmente tutti gli aspetti della patologia umana. Rispetto ai roditori, i maiali assomigliano più da vicino agli esseri umani in termini di dimensioni del corpo e degli organi, anatomia, longevità, genetica e fisiopatologia. Sorprendentemente, l'aterosclerosi nei suini ricapitola da vicino le principali caratteristiche morfologiche e biochimiche della malattia umana, tra cui la forma e la distribuzione delle placche aterosclerotiche, che si accumulano prevalentemente nell'aorta, nelle arterie coronarie e nelle arterie carotidi. Il nostro obiettivo principale è quello di generare e caratterizzare suini geneticamente modificati che trasportano il LMNA c.1824 Mutazione C> T, la mutazione più frequente nei pazienti con HGPS. La ricerca che utilizza questo modello animale di grandi dimensioni dovrebbe consentire importanti progressi nella nostra conoscenza di base della CVD nella progeria e accelerare lo sviluppo di applicazioni cliniche efficaci.

Vicente Andrés ha conseguito il dottorato in Scienze Biologiche presso l'Università di Barcellona (1990). Durante la formazione post-dottorato presso l'ospedale pediatrico, l'Università di Harvard (1991-1994) e il St. Medical's Medical Center, la Tufts University (1994-1995), ha condotto studi sul ruolo dell'homebox e dei fattori di trascrizione MEF2 nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare ; ed è stato anche durante questo periodo che ha sviluppato un interesse per la ricerca cardiovascolare. La sua carriera di ricercatore indipendente è iniziata in 1995 quando è stato nominato Assistant Professor of Medicine presso Tufts. Da allora il Dr. Andrés e il suo gruppo hanno studiato il rimodellamento vascolare durante l'aterosclerosi e la restenosi post-angioplastica, e più recentemente hanno studiato il ruolo dell'involucro nucleare nella regolazione della trasduzione del segnale, dell'espressione genica e dell'attività del ciclo cellulare nelle malattie cardiovascolari e nell'invecchiamento , con particolare enfasi sui lamini di tipo A e sulla sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS).

Dopo aver ottenuto una posizione come ricercatore di ruolo presso il Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo (CSIC), il dott. Andrés è tornato in Spagna in 1999 per fondare il suo gruppo di ricerca presso l'Istituto di biomedicina di Valencia, dove ha lavorato come professore ordinario. Da 2006, il suo gruppo è membro della Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). È entrato a far parte del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) nel settembre 2009. In 2010 gli è stato assegnato il premio Doctor Leon Dumont dalla Belgian Society of Cardiology.

Un modello murino di Progeria è stato sviluppato presso l'NIH che ha le stesse caratteristiche muscolo-scheletriche osservate nei bambini con Progeria. Ad oggi, non è stata effettuata una valutazione approfondita delle caratteristiche della progeria muscolo-scheletrica in questo modello animale. In particolare, anche il problema della rigidità articolare non è stato valutato in dettaglio e non è chiaro se ciò sia una conseguenza di cambiamenti nella pelle, nei muscoli, nella capsula articolare, nella cartilagine articolare o nella deformità articolare.

Effettueremo una valutazione approfondita di questo modello di topo utilizzando scansioni CAT del corpo totale dello scheletro, della vascultura e delle articolazioni. Condurremo anche studi biomeccanici su ossa, cartilagini e pelle per caratterizzare i cambiamenti (rispetto all'animale normale) nella forma dell'osso, la calcificazione dei vasi sanguigni, i cambiamenti nel cranio e nella pelle.

Valuteremo anche la misura in cui questi cambiamenti fenotipici sono correlati tra loro e se questi cambiamenti possono essere utilizzati per tracciare la gravità della malattia e la risposta al trattamento. Ad esempio, i cambiamenti nel sistema muscolo-scheletrico sono predittivi di cambiamenti nel sistema vascolare?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. è un chirurgo ortopedico pediatrico certificato presso il personale del Boston Children's Hospital, dove la sua pratica clinica si concentra sulla displasia dell'anca e acquisisce deformità dell'anca, deformità spinale, paralisi cerebrale e traumi pediatrici. È direttore della clinica di paralisi cerebrale al Boston Children's Hospital. Inoltre, è professore associato di Chirurgia ortopedica, Harvard Medical School e direttore associato del Center for Advanced Orthopaedic Studies (CAOS) presso il Beth Israel Deaconess Medical Center (ex Orthopedic Biomechanics Laboratory). Il laboratorio è una struttura di ricerca multidisciplinare associata ai dipartimenti di bioingegneria dell'Università di Harvard, del Massachusetts Institute of Technology, dell'Università di Boston, della Harvard Medical School e del Programma di residenza ortopedica combinata di Harvard. Il dott. Snyder ha unito le sofisticate tecniche analitiche sviluppate in laboratorio con le innovative tecniche diagnostiche e chirurgiche sviluppate presso l'ospedale pediatrico per il trattamento delle malattie muscoloscheletriche. Il gruppo del Dr. Snyder si concentra sulla ricerca di base e applicata nella biomeccanica muscolo-scheletrica, tra cui: caratterizzazione delle relazioni struttura ossea-proprietà; prevenzione delle fratture patologiche a seguito di patologie ossee metaboliche e carcinoma metastatico; analisi biomeccanica dei meccanismi di lesione della colonna vertebrale e sviluppo della tecnologia per valutare le proprietà biochimiche e biomeccaniche della cartilagine ialina nelle articolazioni sinoviali. Il dott. Snyder analizzerà i cambiamenti nello scheletro assiale e appendicolare del modello murino omozigote della mutazione del gene G609G nel gene LMNA che porta alla sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) utilizzando il pacchetto software di analisi di rigidità strutturale basato su CT che il suo laboratorio si è sviluppato e validato per prevedere accuratamente il rischio di fratture in bambini e adulti con neoplasie ossee benigne e maligne e misurare la risposta dello scheletro appendicolare al trattamento nei bambini affetti da Progeria.

La Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è una rara patologia segmentaria precoce dell'invecchiamento in cui i bambini affetti acquisiscono diverse caratteristiche fenotipiche dell'invecchiamento accelerato. La maggior parte dei casi di HGPS è causata da una mutazione de novo nel gene che codifica il laminato A (LA) che attiva un sito di giuntura criptica nella trascrizione primaria. L'mRNA risultante codifica un LA permanentemente farnesilato con una delezione di aminoacidi 50 nel dominio terminale carbossilico chiamato progerina. Sebbene questa progerina permanentemente farnesilata abbia dimostrato di essere il fattore causale della malattia, il meccanismo attraverso il quale la proteina anormale esercita i suoi effetti rimane sconosciuto. Di recente, il Dr. Goldman e altri hanno mappato molti dei siti di modifica post-traduzionale a Los Angeles. Recentemente ha osservato che LA contiene tre distinte regioni di residui fosforilati di serina e treonina nei suoi domini C e N non terminali non strutturati. Una di queste regioni è interamente all'interno del peptide di aminoacidi 50 eliminato nella progerina, suggerendo che questa regione e la sua modifica post-traslazionale potrebbero essere coinvolte nell'elaborazione e nella funzione di LA. Il suo laboratorio ha anche identificato diversi siti di fosforilazione che presentano un elevato turnover di fosforilazione durante l'interfase. Questi includono i due principali siti di fosforilazione precedentemente dimostrati importanti per lo smontaggio e l'assemblaggio del laminato durante la mitosi. Un altro sito ad alto turnover è presente nella regione vicino al terminale carbossilico ed è eliminato in progerina. Esperimenti preliminari indicano che questi siti ad alto turnover sono coinvolti nella regolamentazione della localizzazione e della mobilità di Los Angeles. Il Dr. Goldman studierà il ruolo della fosforilazione site specific nell'elaborazione, localizzazione, mobilità e assemblaggio di LA e progerina in una struttura di lamina. Gli studi proposti possono far luce sulla funzione delle modifiche post-traduzionali di siti specifici all'interno di LA, in particolare quelli che sono eliminati in progerina. I risultati dovrebbero fornire nuove intuizioni sull'eziologia di HGPS. I risultati di questi studi potrebbero anche indicare nuovi interventi terapeutici per i pazienti affetti da HGPS, mirando a modifiche a LA che sono importanti per la regolazione delle funzioni del laminato.

Robert D. Goldman, PhD, è Stephen Walter Ranson Professore e Presidente del Dipartimento di Biologia cellulare e molecolare della Northwestern University Feinberg School of Medicine. È un'autorità sulla struttura e sulla funzione dei sistemi di filamento intermedio citoscheletrico e nucleoscheletrico. Lui e i suoi colleghi hanno pubblicato articoli scientifici su 240. Il suo lavoro ha portato a una serie di onorificenze e premi, tra cui un premio Senior Scholar della Ellison Foundation per l'invecchiamento umano e un premio MERIT dal National Institute of General Medical Sciences. Il Dr. Goldman è membro dell'American Association for the Advancement of Science e ha fatto parte del suo consiglio di amministrazione di 1997-2001. Ha ricoperto numerosi incarichi nella comunità scientifica, tra cui l'organizzazione di riunioni e l'editing di monografie e manuali di laboratorio per il Cold Spring Harbor Laboratory e ha fatto parte di comitati di revisione per l'American Cancer Society e il NIH. È stato presidente dell'American Society for Cell Biology e dell'American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairpersons. Goldman ha fondato e per molti anni ha diretto il programma Hands On Fellowship di Science Writers presso il Marine Biological Laboratory (MBL) e ha fatto parte del Board of Trustees di MBL, in qualità di Direttore del Corso di Fisiologia della MBL ed è stato Direttore del Whitman Research Center della MBL. È editore associato del FASEB Journal, la biologia molecolare della cellula e della bioarchitettura. Fa anche parte dei consigli di redazione di Aging Cell e Nucleus.

I meccanismi molecolari che controllano l'abbondanza della proteina Lamin A non sono ben compresi. Abbiamo dimostrato che la proteina di membrana nucleare interna Man1 impedisce l'accumulo di Lamina A nelle cellule umane. Determineremo se Man1 agisce anche per limitare l'accumulo di progerina, la forma mutante di Lamin A che causa la Sindrome di Progeria di Hutchison-Gilford (HGPS) e, in tal caso, se questo percorso rappresenta un nuovo target per le terapie che ritardano o impediscono l'accumulo di progerina nei bambini con HGPS.

Topher Carroll era uno studente laureato nel laboratorio di David Morgan alla University of California di San Francisco, dove ha studiato l'enzimologia del complesso che promuove l'anafase. Quindi è andato al laboratorio di Aaron Straight nel Dipartimento di Biochimica dell'Università di Stanford per esplorare i meccanismi epigenetici che regolano l'assemblaggio e la propagazione dei centromeri. Topher ha iniziato il suo laboratorio nel dipartimento di biologia cellulare alla Yale University nella primavera di 2012. Il suo laboratorio è interessato all'organizzazione nucleare e al suo rapporto con la struttura della cromatina e le malattie umane.

Questo progetto mira a ottenere nuove informazioni sull'eziologia della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) affrontando il modo in cui la mutazione nel laminato A - che si traduce in espressione di una forma mutata del laminato A denominata progerina - altera la funzione della proteina Nup153, in particolare nel contesto del danno al DNA. Nup153 è un componente di una grande struttura chiamata il complesso dei pori nucleari ed è stato recentemente riconosciuto per partecipare alla risposta cellulare al danno del DNA. È noto che il laminato A interagisce con Nup153 e partecipa anche alla risposta al danno del DNA. Studieremo questa intersezione funzionale e ci baseremo su queste connessioni con l'obiettivo di integrare rapidamente nuove informazioni nel contesto di HGPS.

Katie Ullman ha conseguito una laurea presso la Northwestern University e poi ha frequentato la Stanford University per i suoi studi di dottorato. Dopo una borsa di studio post-dottorato presso l'Università della California, San Diego, è entrata a far parte della facoltà dell'Università dello Utah a 1998. Katie è membro dei Dipartimenti di Scienze Oncologiche e Biochimica, nonché investigatrice presso l'Huntsman Cancer Institute. Ha ricevuto un premio alla carriera nelle scienze biomediche dal Burroughs Wellcome Fund e co-dirige il programma di risposta cellulare e regolamento presso il Centro per il cancro.

La progerina è stata vista come una forma "innaturale" di laminato A. Tuttavia, nuovi lavori suggeriscono che la progerina viene espressa ad alti livelli in due momenti e luoghi specifici nel corpo umano, dopo la nascita quando il cuore del neonato viene rimodellato (chiusura del dotto arterioso ) e nelle cellule (fibroblasti) esposte alla luce ultravioletta (UV-A). Ciò suggerisce che la progerina è un prodotto genico naturale che viene espresso in momenti specifici, per motivi specifici (sconosciuti). Una comprensione di base di questi ruoli "naturali" proposti della progerina potrebbe identificare nuovi percorsi che potrebbero essere mirati terapeuticamente in HGPS. A partire da cuori di mucca appena nati e fibroblasti irradiati da UVA, questo progetto purificherà e identificherà le proteine ​​associate alla progerina e valuterà il loro impatto noto o potenziale sull'HGPS. Verificheremo anche la possibilità che la progerina sfugga alla regolazione con un enzima essenziale ("OGT"; O-GlcNAc Transferase) che normalmente "etichetta" la coda del laminato A con molte copie di un piccolo zucchero ("GlcNAc"). Questo progetto identificherà i siti modificati dallo zucchero nel laminato A rispetto alla progerina, chiederà se queste modifiche promuovono funzioni sane del laminato e determinerà se sono influenzate dai farmaci negli studi clinici HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson è cresciuta nel nord-ovest del Pacifico. Ha studiato microbiologia a Seattle (BS, Università di Washington), biochimica e genetica a San Francisco (PhD, UCSF) e ha iniziato a esplorare la struttura nucleare come post-dottorato a San Diego (UCSD). Successivamente è entrata a far parte della facoltà della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora, dove è professore di biologia cellulare. Il suo laboratorio studia il "trio" di proteine ​​(lamine, proteine ​​del dominio LEM e il loro enigmatico partner, BAF) che formano la struttura nucleare della "lamina", per capire come le mutazioni di queste proteine ​​causino distrofia muscolare, malattie cardiache, lipodistrofia, Hutchinson-Gilford Sindrome di Progeria e Sindrome di Progeria di Nestor-Guillermo.

È attivamente coinvolto nella ricerca sull'invecchiamento nell'orlo del Pacifico, che presenta la più grande popolazione anziana del mondo. È professore ospite presso l'Istituto di ricerca sull'invecchiamento del Guangdong Medical College in Cina. È anche professore associato presso il Dipartimento di Biochimica dell'Università di Washington, Seattle.

Le mutazioni nelle lamine nucleari di tipo A provocano una serie di malattie chiamate laminopatie, che sono associate a malattie cardiovascolari, distrofia muscolare e progeria. Tra questi vi è un sottoinsieme, che influenza il laminato A di elaborazione C-terminale e dà origine a sindromi progeroidi che assomigliano all'invecchiamento accelerato. La domanda se le progerie siano o meno meccanicamente correlate agli eventi che guidano il normale invecchiamento ha afflitto il campo dell'invecchiamento per decenni rispetto alle sindromi di Progeria sia di Werner che di Hutchison-Gilford. Recentemente sono state identificate piccole molecole che rallentano l'invecchiamento (rapamicina) e proteggono dalle malattie croniche associate all'età (rapamicina e resveratrolo). Se la progeria è collegata meccanicamente all'invecchiamento normale, queste piccole molecole e altre che stanno emergendo possono essere agenti efficaci nel trattamento dell'HGPS. In questo studio, il laboratorio del Dr. Kennedy prevede di impiegare modelli murini di progeria per valutare l'efficacia del resveratrolo e della rapamicina (così come i derivati ​​di entrambi gli agenti) per migliorare la patologia della malattia.

Brian K. Kennedy, PhD è Presidente e Amministratore delegato del Buck Institute for Research on Aging. È riconosciuto a livello internazionale per le sue ricerche sulla biologia di base dell'invecchiamento e come visionario impegnato a tradurre le scoperte della ricerca in nuovi modi di rilevare, prevenire e curare condizioni legate all'età. Questi includono malattie di Alzheimer e Parkinson, cancro, ictus, diabete e malattie cardiache, tra gli altri. Dirige un team di investigatori principali di 20 presso il Buck Institute - tutti coinvolti nella ricerca interdisciplinare volta a prolungare gli anni sani della vita.

L'accumulo di progerina, una forma alterata del laminato A, provoca la sindrome di Progeria di Hutchinson-Gilford. Il trattamento ideale per la malattia dovrebbe prevenire l'accumulo di progerina diminuendone la sintesi o promuovendone il degrado. Tuttavia, si sa poco sul normale turnover del laminato A o della progerina. L'accumulo di progerina nella lamina nucleare è controllato dalla farnesilazione. Abbiamo scoperto che la farnesilazione del laminato A controlla la sua fosforilazione alla serina 22, un evento precedentemente collegato alla depolimerizzazione della lamina nucleare durante la mitosi. Tuttavia, abbiamo scoperto che la fosforilazione di S22 si verifica anche durante l'interfase ed è associata alla generazione di frammenti di scissione della progerina. Proponiamo un nuovo percorso per il turnover della progerina che include la defarnesilazione e la fosforilazione di S22. Pensiamo che una comprensione molecolare di questo percorso possa portare a nuove possibilità terapeutiche per la progeria. In particolare, l'identificazione di chinasi e fosfatasi che regolano la fosforilazione del laminato A in serina 22 e proteasi che mediano il laminato A tunover aiuteranno a identificare i farmaci che stimolano il turnover della progerina e migliorano i pazienti con HGPS.

Il dottor Gerardo Ferbeyre si è laureato presso la Facoltà di Medicina dell'Università dell'Avana, Cuba nel 1987 e ha un dottorato in biochimica presso l'Università di Montreal in Canada, dove ha studiato ribozimi. Ha svolto una formazione post-dottorato presso il Cold Spring Harbor Laboratory con il Dr. Scott Lowe. Qui ha stabilito un legame tra la proteina della leucemia promielocitica PML e la senescenza indotta da oncogeni e ha studiato il ruolo di p53 e p19ARF come mediatori della senescenza cellulare. Nell'ottobre 2001, il dott. Ferbeyre è entrato a far parte del Dipartimento di biochimica dell'Università di Montreal per continuare la sua ricerca scientifica sulla senescenza e sulle possibilità di riattivare la proteina della leucemia promielocitica per il trattamento dei tumori. Recenti contributi dal suo laboratorio includono la scoperta che la segnalazione del danno al DNA media la senescenza e un legame tra i difetti nell'espressione della lamina A e la senescenza.

Il team del Dr. Misteli sta sviluppando nuove strategie terapeutiche per Progeria. Il lavoro del suo gruppo si concentra sull'interferenza con la produzione della proteina progerina mediante strumenti molecolari e sulla ricerca di nuove piccole molecole per contrastare gli effetti dannosi della progerina nelle cellule dei pazienti. Questi sforzi porteranno a una comprensione biologica cellulare dettagliata delle cellule di Progeria e ci avvicineranno a una terapia molecolare mirata per Progeria.

Tom Misteli è un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. È ricercatore senior e direttore associato presso il National Cancer Institute, NIH. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione del genoma spaziale e applicare queste conoscenze allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha ricevuto numerosi premi tra cui la medaglia d'oro della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. È consulente di numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali tra cui Cell. È caporedattore del Journal of Cell Biology e del Current Opinion in Cell Biology.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni del gene lamin A, che provoca la produzione e l'accumulo di una proteina prelamin A mutante chiamata progerina. Poiché questa proteina si accumula e interferisce con i componenti e le funzioni nucleari, l'identificazione degli effettori diretti della progerina durante la mitosi e la differenziazione è cruciale per comprendere come e quando la progerina innesca i difetti nucleari che portano le cellule a una prematura senescenza.

In questo studio i piani del laboratorio del Dr. Djabali per identificare effettori diretti della progerina all'interno dell'impalcatura nucleare, dell'involucro nucleare e dell'interno nucleare per determinare le interazioni molecolari iniziali che sono interrotte dall'espressione della progerina. A tal fine, useranno anticorpi anti-progerina e modelli cellulari HGPS, inclusi fibroblasti e cellule precursori della pelle derivati ​​da biopsie cutanee derivate da pazienti con HGPS (Banca cellulare PRF). Combineranno l'imaging biochimico e cellulare per identificare gli effettori della progerina e indagare il loro contributo agli eventi molecolari che portano ai tipici cambiamenti fenotipici osservati nelle cellule HGPS che sono responsabili dello sviluppo della malattia di HGPS. Le conoscenze acquisite da questi studi consentiranno di identificare nuovi target terapeutici per il trattamento dell'HGPS e nuovi endpoint cellulari per testare l'efficacia di potenziali interventi. Speriamo che il nostro lavoro fornisca le conoscenze necessarie per avvicinare noi e altri team nel campo dell'HGPS alla ricerca di una cura (e) che aiuterà i bambini con HGPS a vivere una vita più lunga e sana.

Karima Djabali, PhD, è professore di epigenetica dell'invecchiamento, facoltà di medicina, dipartimento di dermatologia e istituto di ingegneria medica (IMETUM) presso l'Università tecnica di Monaco di Baviera, Germania. La dott.ssa Djabali ha conseguito il dottorato di ricerca e il dottorato di ricerca in biochimica presso l'Università Parigi VII. Ha svolto il suo lavoro di tesi al College de France (Prof. F. Gros lab, Francia) e alla Rockefeller University (Prof. G. Blobel lab, USA). Ha svolto le sue ricerche post-dottorato presso EMBL (Heidelberg, Germania). Ha ricevuto l'incarico di incaricato presso il National Center for Scientific Research (CNRS, Francia) di 1994 e ha lavorato come ricercatore associato presso il Dipartimento di Dermatologia della Columbia University di New York (USA) da 1999 a 2003. Successivamente, il dott. Djabali ha lavorato come assistente professore presso il Dipartimento di Dermatologia presso la Columbia University di New York (USA) da 2004 a 2009. La ricerca del Dr. Djabali si concentra sull'invecchiamento cellulare in condizioni normali e patologiche, con particolare attenzione alla patogenesi molecolare e cellulare delle malattie da invecchiamento precoce, come la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS). La sua ricerca combina biologia molecolare, biologia cellulare, genetica e proteomica per identificare le vie di segnalazione associate all'invecchiamento cellulare per sviluppare strategie preventive per ritardare e / o correggere i processi di invecchiamento.

Il laboratorio del Dr. Misteli cerca di identificare i composti di piombo per lo sviluppo di farmaci HGPS mediante lo screening di grandi librerie di molecole chimiche. Il premio speciale è stato utilizzato per l'acquisto di attrezzature di laboratorio robotiche necessarie per questi studi.

Tom Misteli è un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. È ricercatore senior e direttore associato presso il National Cancer Institute, NIH. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione del genoma spaziale e applicare queste conoscenze allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha ricevuto numerosi premi tra cui la medaglia d'oro della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. È consulente di numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali tra cui Cellula. È redattore capo di Il diario di biologia cellulare e di Opinione attuale in Biologia cellulare.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una rara malattia genetica fatale caratterizzata da invecchiamento prematuro e morte in età media di 13 anni. La maggior parte dei pazienti affetti da HGPS ha una mutazione nel LMNA gene (che codifica principalmente per il laminato A e il laminato C) che porta alla produzione di "progerina", una proteina anomala che mantiene una modificazione tossica del farnesile. Esperimenti con modelli cellulari e murini di HGPS hanno dimostrato in modo conclusivo che la quantità totale di progerina farnesilata e il rapporto tra progerina e laminato maturo A determinano la gravità della malattia in progeria ed è un fattore chiave per la durata della vita. Studi clinici in corso stanno pertanto valutando l'efficacia dei farmaci che inibiscono la farnesilazione della progerina nei pazienti con HGPS. L'obiettivo principale di questo progetto è quello di sviluppare un metodo per quantificare sistematicamente e accuratamente l'espressione della progerina e il suo livello di farnesilazione e il rapporto tra progerina e laminato A maturo, in cellule di pazienti con HGPS. La misurazione di questi parametri aiuterà a valutare l'efficacia dei farmaci mirati alla farnesilazione della progerina, nonché quella delle future strategie ideate per inibire l'elaborazione anormale (splicing) del LMNA mRNA, la causa dell'HGPS nella maggior parte dei pazienti. Un obiettivo secondario è quello di eseguire studi pilota per lo sviluppo di una strategia ad alto rendimento per identificare i meccanismi che attivano l'aberrante LMNA splicing.

Vicente Andrés ha conseguito il dottorato in scienze biologiche presso l'Università di Barcellona (1990). Durante la formazione post-dottorato presso il Children's Hospital, la Harvard University (1991-1994) e il St.Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ha condotto studi sul ruolo dell'omeobox e dei fattori di trascrizione MEF2 nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare ; e fu anche durante questo periodo che sviluppò un interesse per la ricerca cardiovascolare. La sua carriera come ricercatore indipendente è iniziata nel 1995, quando è stato nominato Assistant Professor of Medicine presso Tufts. Da allora il Dr. Andrés e il suo gruppo hanno studiato il rimodellamento vascolare durante l'aterosclerosi e la restenosi post-angioplastica, e più recentemente hanno studiato il ruolo dell'involucro nucleare nella regolazione della trasduzione del segnale, dell'espressione genica e dell'attività del ciclo cellulare nelle malattie cardiovascolari e nell'invecchiamento , con particolare enfasi sulle lamine di tipo A e sulla sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS).

Dopo aver ottenuto una posizione come ricercatore di ruolo presso il Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo (CSIC), il dott. Andrés è tornato in Spagna in 1999 per fondare il suo gruppo di ricerca presso l'Istituto di biomedicina di Valencia, dove ha lavorato come professore ordinario. Da 2006, il suo gruppo è membro della Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). È entrato a far parte del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) nel settembre 2009. In 2010 gli è stato assegnato il premio Doctor Leon Dumont dalla Belgian Society of Cardiology.

Il dottor Benchimol ha una lunga storia di risultati nell'area della funzione di p53. Userà la sua esperienza per costruire su interessanti dati preliminari e testare nuove ipotesi riguardanti il ​​ruolo di p53 nel mediare la senescenza prematura mostrata dalle cellule dei pazienti con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Il primo obiettivo è quello di testare l'ipotesi che la progerina causi stress di replicazione, che a sua volta provoca un arresto della crescita della senescenza, e che p53 agisca a valle dello stress di replicazione indotto dalla progerina. Questo obiettivo è seguito da un obiettivo più meccanicistico che è progettato per determinare come la progerina e la p53 collaborano per suscitare una risposta di senescenza.

Luglio 2012: A Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; Modifica del premio di specialità

Il laboratorio del Dr. Misteli cerca di identificare i composti di piombo per lo sviluppo di farmaci HGPS mediante lo screening di grandi librerie di molecole chimiche. Il premio speciale è stato utilizzato per l'acquisto di attrezzature di laboratorio robotiche necessarie per questi studi.

Tom Misteli è un biologo cellulare di fama internazionale che ha aperto la strada all'uso di approcci di imaging per studiare i genomi e l'espressione genica nelle cellule viventi. È ricercatore senior e direttore associato presso il National Cancer Institute, NIH. L'interesse del suo laboratorio è scoprire i principi fondamentali dell'organizzazione del genoma spaziale e applicare queste conoscenze allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per il cancro e l'invecchiamento. Ha ricevuto numerosi premi tra cui la medaglia d'oro della Charles University, il Flemming Award, il Gian-Tondury Prize, il NIH Director's Award e un NIH Merit Award. È consulente di numerose agenzie nazionali e internazionali e fa parte di diversi comitati editoriali tra cui Cellula. È redattore capo di Il diario di biologia cellulare e di Opinione attuale in Biologia cellulare.

Le lamine di tipo A sono importanti proteine ​​strutturali del nucleo nelle cellule di mammifero. Sono i componenti principali di una rete filamentosa situata sulla superficie interna dell'involucro nucleare e forniscono non solo forma e stabilità meccanica al nucleo, ma sono anche coinvolti in processi cellulari essenziali come la replicazione del DNA e l'espressione genica. Oltre alla loro localizzazione alla periferia nucleare, all'interno del nucleare è presente un ulteriore pool più dinamico di lamine di tipo A, che si ritiene sia importante per la corretta proliferazione e differenziazione cellulare. Negli ultimi tredici anni le mutazioni 300 nel gene che codifica per le lamine di tipo A sono state associate a varie malattie umane, inclusa la malattia da invecchiamento precoce della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS). I meccanismi delle malattie molecolari sono ancora poco compresi e ostacolano lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci. La mutazione nel gene del laminato di tipo A associato all'HGPS provoca la produzione di una proteina mutante del laminato A, chiamata progerina. Contrariamente al normale laminato A, la progerina è stabilmente ancorata alla membrana nucleare, che altera le proprietà meccaniche del nucleo. La nostra ipotesi di lavoro propone che la progerina ancorata alla membrana influenzi anche gravemente il pool dinamico di lamine all'interno nucleare e quindi la proliferazione e la differenziazione cellulare.

Uno degli obiettivi di questo progetto è quello di identificare i meccanismi responsabili dell'ancoraggio della progerina alla membrana nucleare e di trovare modi per inibire in modo specifico questo ancoraggio della membrana con la prospettiva di salvare il pool di laminati dinamico e quindi ripristinare i fenotipi cellulari associati all'HGPS. Precedenti risultati mostrano che questo pool dinamico di laminato in un complesso con altre proteine ​​regola la proliferazione cellulare attraverso la via della proteina del retinoblastoma (pRb). A sostegno della nostra ipotesi, è stato recentemente dimostrato che nelle cellule di pazienti con HGPS il percorso pRb è effettivamente compromesso. Nel secondo obiettivo del nostro progetto, proponiamo di studiare gli effetti della progerina sulla regolazione, la dinamica e le attività del pool mobile di laminati nucleoplasmici A e delle sue proteine ​​associate e il suo impatto sulla segnalazione di pRb in dettaglio molecolare. I risultati del nostro studio dovrebbero far luce sui meccanismi molecolari che causano la malattia dietro l'HGPS e potrebbero aiutare a identificare nuovi bersagli farmacologici e farmaci per terapie più efficienti e mirate.

Il Dott. Dechat ha conseguito il Master e il Dottorato in Biochimica presso l'Università di Vienna, in Austria. Dopo un anno come PostDoc presso il Dipartimento di ricerca neuromuscolare dell'Università medica di Vienna, è stato PostDoc nel laboratorio del Prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois, di 2004-2009, lavorando su struttura e caratterizzazione funzionale delle lamine nucleari nella salute e nella malattia, con particolare attenzione ai meccanismi che portano alla sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford a causa dell'espressione della progerina. Da 2010 è stato Assistant Professor presso i Max F. Perutz Laboratories, Università medica di Vienna, studiando le proprietà strutturali e funzionali delle lamine di tipo A nucleoplasmatiche e LAP2 durante il ciclo cellulare e in varie malattie associate a mutazioni delle lamine A / C e LAP2.

In questo studio il laboratorio del Dr. Eriksson prevede di utilizzare il modello recentemente sviluppato per la progeria con espressione della mutazione del gene LMNA più comune nell'osso. In precedenza hanno dimostrato che la soppressione dell'espressione della mutazione della progeria dopo lo sviluppo della malattia della pelle della progeria ha portato a un'inversione quasi completa del fenotipo della malattia (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). La progressione della malattia di Progeria sarà monitorata nel tessuto osseo in diversi momenti dopo l'inibizione della mutazione per analizzare la possibilità di inversione della malattia. I loro risultati preliminari indicano un miglioramento dei sintomi clinici e promettono di identificare un possibile trattamento e cura per questa malattia.

La dott.ssa Eriksson ha conseguito la laurea in biologia molecolare presso l'Università di Umeå, in Svezia in 1996, e il suo dottorato in Neurologia presso il Karolinska Institutet di 2001. È stata ricercatrice post-dottorato presso il National Human Genome Research Institute, NationalInstitutes of Health 2001-2003, ed è stata leader del gruppo PI / Research e professore assistente presso il Dipartimento di Bioscienze e Nutrizione del Karolinska Institute dal 2003. È anche professore associato di genetica medica presso l'Istituto Karolinska. I suoi interessi di ricerca includono la progeria e i meccanismi genetici dell'invecchiamento.

Dicembre 2011 (data di inizio marzo 1, 2012): A Colin L. Stewart D.Phil, Institute of Medical Biology, Singapore; “Definizione delle basi tematiche per il deterioramento della muscolatura liscia vascolare in Progeria

I bambini con Progeria muoiono di malattie cardiovascolari, sia per infarto che per ictus. Negli ultimi dieci anni è diventato evidente che un tessuto chiave colpito dalla Progeria sono i vasi sanguigni del bambino. La progeria sembra indebolire la parete muscolare dei vasi sanguigni provocando in qualche modo la morte delle cellule muscolari lisce. Questo non solo può rendere i vasi più fragili, ma stimola anche la formazione di placche che portano al blocco del vaso. Entrambi i risultati provocano il fallimento dei vasi sanguigni e, se questo è nei vasi cardiaci, ciò provocherà un attacco di cuore.

Colin Stewart e il suo collega Oliver Dreesen intendono studiare come la forma difettosa della proteina nucleare Lamin A (progerina) influenzi in modo specifico la crescita e la sopravvivenza delle cellule muscolari lisce nei vasi sanguigni. Utilizzando la tecnologia delle cellule staminali, Colin e colleghi sono stati in grado di derivare cellule staminali da cellule della pelle create da 2 bambini con Progeria. Queste cellule staminali specifiche del paziente sono state poi trasformate in cellule muscolari lisce simili a quelle dei vasi sanguigni. Curiosamente, queste cellule muscolari lisce hanno prodotto alcuni dei più alti livelli di progerina, rispetto ad altri tipi di cellule, suggerendo una possibile ragione per cui i vasi sanguigni sono gravemente colpiti nella Progeria. Le cellule muscolari lisce con progerina hanno mostrato segni di danni al DNA nel nucleo della cellula. Colin e Oliver useranno queste e altre cellule derivate dalle cellule staminali per capire che tipo di DNA è danneggiato e quali processi biochimici, necessari per la sopravvivenza delle cellule muscolari lisce, sono influenzati dalla progerina. Potendo studiare direttamente le cellule muscolari lisce ricreate dai bambini con Progeria, sperano di identificare esattamente cosa non va con le cellule in modo da sviluppare nuove procedure per testare nuovi farmaci che potrebbero eventualmente aiutare a curare i bambini affetti.

Colin Stewart ha ricevuto il suo D. Phil dall'Università di Oxford dove ha studiato le interazioni tra teratocarcinomi, i precursori delle cellule ES e gli embrioni di topo in anticipo. Dopo il lavoro post-dottorato con Rudolf Jaenisch ad Amburgo, è stato scienziato dello staff dell'EMBL di Heidelberg. Lì fu determinante nello scoprire il ruolo del citochina LIF nel mantenimento delle cellule ES di topo. Ha anche iniziato il suo interesse per i lamini nucleari e l'architettura nucleare nello sviluppo. Ha continuato i suoi studi sulle lamine, le cellule staminali e l'imprinting genomico dopo il trasferimento all'Istituto di biologia molecolare di Roche nel New Jersey. In 1996 si è trasferito al programma di ricerca ABL a Frederick, nel Maryland e in 1999 è stato nominato capo del Laboratorio di cancro e biologia dello sviluppo presso il National Cancer Institute. Nell'ultimo decennio i suoi interessi si sono concentrati sull'architettura funzionale del nucleo cellulare nelle cellule staminali , rigenerazione, invecchiamento e malattie, in particolare per quanto riguarda l'integrazione delle funzioni nucleari con la dinamica citoscheletrica nello sviluppo e nella malattia. Da giugno 2007 è stato ricercatore principale e vicedirettore presso l'Institute of MedicalBiology della Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen è attualmente ricercatore senior presso l'Istituto di biologia medica di Singapore. Dopo aver completato la sua laurea a Berna, in Svizzera, Oliver ha ricoperto incarichi di ricerca presso l'Istituto Pasteur di Parigi e l'Università della California, San Diego. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso la Rockefeller University di New York, dove ha studiato la struttura e la funzione delle estremità dei cromosomi (telomeri) durante la variazione antigenica dei tripanosomi africani. I suoi attuali interessi di ricerca si concentrano sul ruolo dei telomeri nelle malattie umane, nell'invecchiamento e nella riprogrammazione cellulare.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia rara e debilitante causata dalla mutazione nella proteina della lamina A. Studi precedenti hanno identificato le mutazioni nella lamina A che causano la malattia e hanno valutato la sua funzione aberrante nelle cellule umane e nei modelli murini di HGPS. Queste informazioni, insieme a studi di espressione a livello di genoma che confrontano le cellule HGPS con quelle di individui non affetti, hanno notevolmente migliorato la nostra comprensione di questa malattia. Un'area che è stata trascurata nella ricerca sull'HGPS è un'analisi approfondita dei cambiamenti metabolici che si verificano nelle cellule HGPS rispetto ai controlli sani. Le anomalie metaboliche accompagnano molte malattie umane (ad es. Aterosclerosi, diabete e cancro) e la valutazione clinica dell'HGPS suggerisce anomalie croniche nelle vie metaboliche di base.

I metaboliti cellulari rappresentano le sostanze biochimiche che, insieme alle proteine ​​e agli acidi nucleici, costituiscono l'intero repertorio di molecole all'interno di una cellula. In quanto tali, i cambiamenti metabolici sono probabilmente importanti quanto i cambiamenti dell'espressione genica nella patogenesi della malattia. In effetti, il fiorente campo della "metabolomica" ha già prodotto molte scoperte chiave di collegamento metaboliti singoli a malattie umane specifiche, tra cui la leucemia e cancro alla prostata metastatico. Pertanto, l'identificazione dei metaboliti e delle vie metaboliche che sono alterate in HGPS dovrebbe fornire informazioni sulla patogenesi della malattia e potrebbe scoprire strategie terapeutiche completamente nuove. Ciò è particolarmente pertinente per HGPS, poiché numerosi studi cellulari e in vivo hanno dimostrato che le mutazioni della lamina A non causano danni irreversibili e che i fenotipi cellulari HGPS, se adeguatamente trattati, possono effettivamente essere eliminati.

Dopo aver completato uno schermo comparativo completo dei metaboliti presenti nelle cellule derivate da donatori sani e pazienti con HGPS, i test biochimici e cellulari di follow-up stabiliranno se i metaboliti chiave identificati nello schermo possono indurre fenotipi di HGPS in cellule sane o invertire l'HGPS fenotipi nelle cellule malate. Di conseguenza, questo studio non solo rivelerà come le mutazioni della lamina A associate a HGPS influenzano le vie metaboliche globali nelle cellule umane, ma inizierà anche a valutare se il targeting di queste vie rappresenta un approccio efficace per l'intervento terapeutico.

Il laboratorio Taatjes combina competenze in biochimica, proteomica e microscopia crioelettronica per studiare i meccanismi fondamentali che regolano l'espressione genica umana. Il laboratorio implementa anche approcci genome-wide e metabolomici per aiutare a collegare i risultati meccanicistici con le conseguenze fisiologiche. Gli studi di metabolomica nel laboratorio Taatjes, insieme a studi meccanicistici con un'isoforma p53 che causa un invecchiamento accelerato, servono come base per questo studio HGPS.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni nel gene che codifica per le lamine A e C.I bambini con HGPS sviluppano perdita di capelli, difetti ossei, perdita di tessuto adiposo e altri segni di invecchiamento accelerato prima di soccombere a ictus o infarto miocardico in i loro primi anni dell'adolescenza. Gli studi post mortem rivelano una drammatica perdita di cellule muscolari lisce vascolari nei vasi sanguigni più grandi dei pazienti con HGPS. Le cellule muscolari lisce vascolari sono fondamentali per la normale funzione dei vasi sanguigni e la perdita di cellule muscolari lisce vascolari può costituire la forza trainante dietro la malattia cardiovascolare letale nell'HGPS.

Abbiamo precedentemente dimostrato che le cellule della pelle dei pazienti con HGPS sono più sensibili allo stress meccanico, con conseguente aumento della morte cellulare se sottoposti a stiramenti ripetitivi. In questo progetto, verificheremo se una maggiore sensibilità allo stress meccanico è anche responsabile della progressiva perdita di cellule muscolari lisce vascolari nell'HGPS, poiché i grandi vasi sanguigni sono esposti allo sforzo ripetitivo dei vasi con ogni battito cardiaco. Insieme alla compromissione del rifornimento delle cellule danneggiate, la maggiore sensibilità meccanica potrebbe portare alla progressiva perdita di cellule muscolari lisce vascolari e allo sviluppo di malattie cardiovascolari nell'HGPS.

Per studiare l'effetto dello stress meccanico sulle cellule muscolari lisce vascolari in vivo, utilizzeremo procedure chirurgiche per aumentare localmente la pressione sanguigna o per creare lesioni vascolari nei grandi vasi sanguigni e quindi confrontare l'effetto sulla sopravvivenza e la rigenerazione delle cellule muscolari lisce vascolari in un modello murino di HGPS e in controlli sani. Le conoscenze acquisite da questi studi forniranno nuove informazioni sui meccanismi molecolari alla base della malattia cardiovascolare nell'HGPS e potrebbero offrire nuovi indizi sullo sviluppo di approcci terapeutici.

Il dott. Lammerding è professore associato presso la Cornell University nel dipartimento di ingegneria biomedica e Weill Institute for Cell and Molecular Biology. Prima di trasferirsi alla Cornell University di 2011, la dott.ssa Lammerding ha lavorato come assistente professore presso il dipartimento di medicina della Harvard Medical School / Brigham and Women's Hospital e ha lavorato come docente presso il Massachusetts Institute of Technology. Il laboratorio di Lammerding sta studiando la biomeccanica subcellulare e la risposta della segnalazione cellulare alla stimolazione meccanica, con particolare attenzione a come le mutazioni nelle proteine ​​dell'involucro nucleare come le lamine possono rendere le cellule più sensibili allo stress meccanico e influenzare la loro segnalazione di meccanotrasduzione. Le conoscenze acquisite da questo lavoro possono portare a una migliore comprensione del meccanismo molecolare alla base di varie laminopatie, un gruppo diversificato di malattie tra cui la sindrome di progeria di Hutchison-Gilford, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss e la lipodistrofia parziale familiare.

Le lamine nucleari di tipo A e B sono proteine ​​situate nel nucleo della cellula. Queste proteine ​​formano reti strutturali separate, ma interagenti all'interno del nucleo. I lamini sono essenziali per determinare le dimensioni, la forma e le proprietà meccaniche del nucleo; e forniscono un'impalcatura intranucleare per l'organizzazione dei cromosomi. Abbiamo scoperto che quando una rete laminata viene modificata da una mutazione che porta a un malfunzionamento, anche l'altra viene alterata. Sebbene le forme tipiche e atipiche della sindrome di progeria di Hutchinson Gilford siano causate da diverse mutazioni nel gene del laminato nucleare A, abbiamo scoperto che anche le reti di laminato di tipo B nelle cellule dei pazienti con progeria sono alterate in modo anomalo. Le lamine di tipo B sono espresse in tutte le cellule somatiche dalla fecondazione in poi e sono note per essere importanti nel regolare molte funzioni nucleari tra cui la replicazione del DNA e la trascrizione genica. Tuttavia, è stata prestata poca attenzione alle isoforme del laminato B e ai loro ruoli nella progeria. In questa proposta il nostro obiettivo è determinare gli effetti dell'espressione della progerina, la forma mutante più frequentemente riscontrata del laminato A e altre mutazioni atipiche del laminare progeria A sull'espressione, sulla struttura e sulla funzione dei lamini di tipo B. I nostri studi preliminari suggeriscono che i cambiamenti nelle reti laminate di tipo B sono importanti mediatori della patologia cellulare in HGPS, a causa delle loro interazioni con le lamine di tipo A. Esamineremo i cambiamenti nelle lamine di tipo B nelle cellule dei pazienti con progeria e le loro relazioni con difetti di crescita cellulare e senescenza prematura. Studieremo anche gli effetti dell'inibizione della farnesiltransferasi sull'espressione, la modifica e la stabilità delle lamine di tipo B. Questo è importante poiché le lamine di tipo B sono normalmente stabili farnesilate. Questi studi proposti sono particolarmente tempestivi dati gli studi clinici in corso che coinvolgono pazienti con progeria che utilizzano farmaci che inibiscono la farnesilazione delle proteine. I nostri studi promettono di fornire nuove informazioni sui meccanismi molecolari responsabili dell'invecchiamento precoce delle cellule nei pazienti con questa malattia devastante. I risultati delle nostre indagini dovrebbero rivelare intuizioni su ulteriori potenziali obiettivi da considerare nello sviluppo di nuove terapie per i pazienti affetti da HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, è il Professore Stephen Walter Ranson e Presidente del Dipartimento di Biologia Cellulare e Molecolare presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University di Chicago. Il dottor Goldman ha conseguito il dottorato in biologia presso la Princeton University e ha svolto ricerche post-dottorato presso l'Università di Londra e presso l'MRC Institute of Virology di Glasgow. Ha lavorato presso le facoltà della Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University ed è stato Visiting Scientist presso il Cold Spring Harbor Laboratory prima di entrare a far parte della Northwestern. È ampiamente riconosciuto come un'autorità sulla struttura e la funzione dei sistemi di filamenti intermedi nucleoscheletrici e citoscheletrici. All'inizio degli anni '1980 fu affascinato dalla scoperta che le lamine erano la forma nucleare dei filamenti intermedi. Da quel momento, il suo laboratorio di ricerca ha dimostrato che le lamine nucleari sono determinanti delle dimensioni e della forma del nucleo e che sono fattori di fondamentale importanza nello smontaggio e nel riassemblaggio del nucleo durante la divisione cellulare. Il suo gruppo di ricerca ha ulteriormente dimostrato che le lamine si assemblano in uno scaffold molecolare all'interno del nucleo della cellula necessario per la replicazione del DNA, la trascrizione e l'organizzazione della cromatina. Negli ultimi anni il suo interesse per le lamine si è concentrato sull'impatto delle mutazioni della lamina A che danno origine alla malattia da invecchiamento precoce della sindrome di Hutchinson Gilford Progeria e ad altre forme atipiche di progeria. Ciò ha portato la sua ricerca a determinare i ruoli delle lamine nell'organizzazione cromosomica, nella regolazione delle modificazioni epigenetiche della cromatina e nella proliferazione e senescenza cellulare.

Il Dr. Goldman è membro dell'American Association for the Advancement of Science (AAAS) ed è stato premiato con la Ellison Medical Foundation Senior Scholar e NIH MERIT Awards. È uno scrittore prolifico, ha curato numerosi volumi per la Cold Spring Harbor Laboratory Press e ricopre il ruolo di Associate Editor per il FASEB Journal and Molecular Biology of the Cell. È stato eletto in diverse posizioni in società scientifiche tra cui il Consiglio di amministrazione dell'AAAS, il Consiglio e il Presidente dell'American Society for Cell Biology, ed è stato Presidente dell'American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Ha fatto parte di numerosi comitati di revisione per l'American Cancer Society e il NIH, è direttore del Whitman Center del Marine Biological Laboratory ed è spesso invitato a organizzare e parlare in occasione di incontri internazionali sia qui che all'estero.

La sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è causata da una mutazione nel gene della lamina A, che si traduce nella produzione e nell'accumulo della proteina della malattia mutante chiamata progerina. Poiché questa proteina si accumula, determinare come viene degradata è importante da un punto di vista terapeutico. L'obiettivo di questo lavoro è determinare le vie di eliminazione cellulare responsabili della degradazione della proteina progerina. Utilizzando queste informazioni, speriamo di essere in grado di manipolare quei percorsi per facilitare la clearance della progerina, con l'obiettivo di migliorare le terapie attuali o future per l'HGPS.

Il dottor Graziotto è un postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di Neurologia del Massachusetts General Hospital. Attualmente lavora nel laboratorio del Dr. Dimitri Krainc. Uno degli obiettivi principali del laboratorio è lo studio dei disturbi neurodegenerativi in ​​cui le proteine ​​mutanti si accumulano e formano aggregati. Il laboratorio studia i meccanismi di clearance di queste proteine ​​al fine di identificare i modificatori di queste vie che potrebbero portare a futuri bersagli per il trattamento.

"Progeria" descrive una serie di disturbi che mostrano diversi aspetti di invecchiamento precoce o progeria segmentale. Questi includono HGPS e MAD, entrambi con mutazioni LMNA, e le sindromi di Cockayne e Werner, disturbi di riparazione del DNA. Inoltre, ci sono una serie di casi di progeria "atipica" con caratteristiche sovrapposte ma distinte. PRF ha raccolto linee cellulari e / o DNA su 12 di questi casi di progeria atipica, rappresentando la più grande coorte mai assemblata. I DNA sono stati esaminati per le mutazioni dell'esone LMNA e non ne è stata trovata nessuna, e sono attualmente in fase di test per mutazioni ZMPSTE nel laboratorio del dottor Glover. Inoltre, hanno fenotipi distinti dalle classiche sindromi di Werner e Cockayne. Pertanto, questi individui hanno mutazioni in geni progeria unici. Poiché la maggior parte di questi casi è sporadica, questo è stato un compito arduo. Tuttavia, negli ultimi anni sono stati compiuti enormi progressi tecnici nell'area del sequenziamento del DNA. Il sequenziamento dell'esone dell'intero genoma, o "sequenziamento dell'esoma", è stato utilizzato con successo per identificare i geni mutanti per una serie di tratti monogenici tra cui, sindrome di Miller, sindrome di Kabuki, ritardo mentale aspecifico, sindrome di Perrault e molti altri, con numerosi altri studi in progressi compresi molti studi su de novo mutazioni. Questo è un potente strumento per l'identificazione genica e si prevede che nei prossimi anni capiremo la causa genetica della maggior parte dei tratti monogenici.

In considerazione di questi progressi tecnologici e della disponibilità di pazienti simili, il dottor Glover ipotizza che le mutazioni responsabili della progeria atipica possano essere identificate mediante sequenziamento dell'intero esoma di questi campioni di pazienti. L'identificazione di queste mutazioni è essenziale per comprendere l'eziologia della malattia, sviluppare trattamenti efficaci e sviluppare la conoscenza dei percorsi molecolari e cellulari che si intersecano e interagiscono nelle progerie e nel normale invecchiamento. Tuttavia, questo è difficile dato che queste sono apparentemente tutte mutazioni de novo e i fenotipi sono eterogenei. Il risultato immediato di questo studio sarà la scoperta di 7-15 nuove mutazioni probabilmente deleterie per ogni famiglia che sono condivise dai membri della famiglia affetti e possono essere uniche per la famiglia. L'analisi congiunta di questi geni in 6-12 famiglie potrebbe rivelare casi di distinti alleli deleteri dello stesso gene, o diversi difetti nello stesso percorso funzionale, che compaiono in più famiglie, fornendo così il primo assaggio di nuovi geni candidati / percorsi per progeria. In caso di successo, l'impatto dei risultati potrebbe essere grande ed essere direttamente rilevante non solo per il paziente affetto e, a causa delle caratteristiche sovrapposte, per altre forme di progeria, incluso l'HGPS, nonché per il normale invecchiamento.

Il dottor Glover è professore presso il Dipartimento di genetica umana e pediatria presso l'Università del Michigan. È autore di oltre 120 pubblicazioni di ricerca e capitoli di libri. Il dottor Glover è stato attivamente coinvolto nella ricerca sulla Progeria per oltre un decennio ed è stato membro del PRF Medical Research Committee sin dal suo inizio nel 2004. Il suo laboratorio è stato coinvolto negli sforzi di ricerca che hanno identificato per la prima volta le mutazioni del gene LMNA in HGPS e nella dimostrazione che gli inibitori della farnyslyation possono invertire le anomalie nucleari delle cellule HGPS, aprendo la porta a studi clinici. Uno dei principali interessi del suo laboratorio sono i meccanismi e le conseguenze dell'instabilità del genoma nelle malattie genetiche umane. Gli sforzi attuali mirano a comprendere i meccanismi molecolari coinvolti nella produzione di mutazioni di varianti del numero di copie (CNV) nel genoma umano. Si tratta di una forma di mutazione comune, ma solo recentemente riconosciuta, importante nella normale variazione umana e in numerose malattie genetiche. Tuttavia, a differenza di altre forme di mutazione, non è completamente compreso come si formano e quali fattori di rischio genetici e ambientali sono coinvolti.

L'obiettivo di questo progetto è definire le basi molecolari dell'anomalia della replicazione e dell'instabilità del genoma nelle cellule della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS). L'HGPS è una malattia da invecchiamento precoce dominante e i pazienti con malattia hanno una durata media di soli 13 anni. La malattia è causata da una mutazione puntuale di 1822 o 1824 nell'esone 11 del gene del lamin A, che provoca la produzione sporadica di una proteina mutante del laminato A con aminoacidi 50 troncati internamente, chiamati progerina. Il laminato A è un importante componente interno dell'involucro nucleare e dello scheletro delle cellule e la presenza di progerina porta a una morfologia nucleare anormale e all'instabilità del genoma nelle cellule HGPS. È interessante notare che studi recenti hanno dimostrato che la progerina viene prodotta anche in soggetti con invecchiamento normale e che il suo livello sembra aumentare con l'età in media di 3% all'anno nelle arterie coronarie. Questo aumento è in accordo con molti aspetti della patologia cardiovascolare sia nei pazienti HGPS che in quelli geriatrici, implicando un ruolo potenzialmente importante della progerina nell'invecchiamento e nelle malattie correlate all'invecchiamento come il cancro e le malattie cardiovascolari.

Mentre è nota la causa genetica dell'HGPS, i meccanismi molecolari con cui l'azione della progerina porta a fenotipi associati all'invecchiamento prematuro rimangono tutt'altro che chiari. Noi e altri abbiamo recentemente dimostrato che l'HGPS ha un fenotipo di instabilità del genoma causata dall'accumulo cellulare di rotture del DNA a doppio filamento (DSB). L'accumulo di DSB è anche una causa comune di invecchiamento sistemico. Abbiamo anche scoperto che Xeroderma Pigmentosum il gruppo A (XPA) localizza erroneamente i siti DSB nelle cellule HGPS, portando all'inibizione della riparazione del DSB. L'esaurimento dell'XPA nelle cellule HGPS ripristina parzialmente la riparazione del DSB. Sulla base di questi risultati, ipotizziamo che l'accumulo di danni al DNA nell'HGPS sia probabilmente dovuto alle attività aberranti nelle forcelle di replicazione che generano DSB non riparabili, portando ad un arresto precoce della replica o alla senescenza replicativa. Dato che le cellule HPGS sono caratterizzate da un arresto precoce della replicazione e da una senescenza replicativa prematura, rivelare i meccanismi alla base delle attività difettose nelle forcelle di replicazione può essere la chiave per comprendere le cause dei fenotipi HGPS. La comprensione potrebbe portare a nuove strategie per il trattamento della malattia intervenendo nei percorsi molecolari che causano la malattia. D'altra parte, è risaputo che i pazienti affetti da HGPS sembrano essere liberi dal cancro. Sebbene il meccanismo rimanga sconosciuto, può essere attribuito alla senescenza replicativa prematura di HPGS. In questo progetto di ricerca, determineremo le basi molecolari dell'accumulo di DSB in HGPS con l'obiettivo di capire come viene prodotto il danno al DNA nelle forcelle di replicazione. Successivamente determineremo se la progerina interagisce con i fattori di replicazione del DNA e in che modo l'interazione causa le anomalie della replicazione.

Il Dr. Zou è professore ordinario presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare del Quillen College of Medicine della East Tennessee State University. Ha conseguito il dottorato in Biofisica presso 1991 presso la Clark University. La ricerca del Dr. Zou si è concentrata principalmente sulla comprensione dell'instabilità del genoma nel cancro e dei relativi percorsi tra cui la riparazione del DNA e i checkpoint del danno al DNA. Di recente si è interessato all'instabilità del genoma e alla risposta al danno del DNA in progeria causata da una maturazione difettosa della prelamina A, in particolare la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, e il suo gruppo ha fatto interessanti scoperte sui meccanismi molecolari dell'instabilità del genoma nell'HGPS.

Il lavoro del Dr. Cao studierà l'effetto di Everolimus sulle cellule HGPS, da solo o in combinazione con Lanafarnib. Questo studio consentirà di valutare sia il potenziale terapeutico sia le basi meccanicistiche di tale approccio terapeutico combinatorio.

Il dottor Cao è professore assistente presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Genetica Molecolare presso l'Università del Maryland. Il laboratorio del Dr. Cao è interessato allo studio dei meccanismi cellulari nella progeria e nel normale invecchiamento.

Gli interessi di ricerca del Dr. Makarov sono nel campo della giunzione di precursore messaggero RNA (pre-mRNA). La giunzione pre-mRNA è un processo cellulare in cui le sequenze non codificanti (introni) vengono rimosse e le sequenze codificanti (esoni) vengono unite per generare mRNA per la produzione di proteine. La giunzione pre-mRNA è in qualche modo simile al montaggio di un film: se non viene eseguita correttamente, due scene senza eguali possono essere ricucite in un episodio, il che non avrebbe senso. Nello splicing, se i confini dell'esone-introne (siti di giunzione) non vengono identificati correttamente, verrà prodotto l'mRNA sbagliato. Da ciò verrà sintetizzata una proteina difettosa e ciò può causare malattie. Per estendere l'analogia, uno scenario cinematografico è radicalmente cambiato dalla selezione di scene; allo stesso modo, in una cellula vivente, il pre-mRNA può essere elaborato in modi diversi mediante l'uso alternativo di diversi siti di giunzione. Questo fenomeno si chiama splicing alternativo e consente la produzione di più proteine ​​da un singolo gene. Il dott. Makarov è attualmente concentrato sullo studio della giuntura alternativa associata alla malattia. Il principale progetto in corso è lo studio della giunzione pre-mRNA correlata all'invecchiamento del gene LMNA umano, che codifica per le proteine ​​laminare A e C e, in particolare, la sua giunzione aberrante che provoca l'invecchiamento precoce dei pazienti con Sindrome di Progeria di Hutchinson Gilford. L'obiettivo è quello di identificare le proteine ​​che modulano i risultati specifici della giunzione che, a loro volta, possono influenzare la velocità del processo di invecchiamento. A questo proposito, il targeting farmaceutico delle proteine ​​identificate nella ricerca proposta - l'inibizione della loro funzione da parte di piccole molecole interagenti - può portare alla scoperta di nuovi farmaci in grado di rallentare il processo di invecchiamento. Gli altri progetti in corso sono: (i) lo studio di SCLC (carcinoma polmonare a piccole cellule) associato a splicing alternativo di pre-mRNA di actinina-4; (ii) Il regolamento di giunzione alternativa hTERT come potenziale modalità terapeutica del cancro.

Il Dr. Makarov è nato e cresciuto a Leningrado, URSS, dove si è anche laureato presso l'Università Politecnica di Leningrado, Dipartimento di Biofisica, nel 1980. Ha conseguito il dottorato di ricerca. Laurea in Biologia Molecolare presso l'Istituto di Fisica Nucleare di Leningrado, Dipartimento di Biofisica Molecolare e delle Radiazioni, URSS nel 1986 per lo studio dei meccanismi molecolari della biosintesi delle proteine. Quando la cortina di ferro è stata tolta, ha avuto l'opportunità di andare all'estero e ha lavorato negli Stati Uniti per tre anni dal 1990 al 1993 (Washington University, St. Louis e UC Davis) dove ha continuato lo studio dell'elaborazione dell'RNA nei batteri. Nel 1993 si è trasferito in Europa e ha iniziato a lavorare all'Ecole Normale Supérieure, Parigi, Francia, dove ha studiato l'efficienza dell'iniziazione alla traduzione. A quel punto iniziò a pensare di applicare la sua esperienza sperimentale dallo studio della traduzione procariotica ad aree più complicate e in rapido sviluppo dell'espressione genica eucariotica. Così, dal 1994, ha perseguito i suoi interessi di ricerca nel campo dello splicing pre-mRNA. Nel 1997, il dottor Makarov ha avuto la rara opportunità di entrare a far parte di uno dei più grandi laboratori nel campo di elaborazione dell'RNA, il laboratorio di Reinhard Lührmann in Germania, dove si stava svolgendo un lavoro pionieristico nell'isolamento delle piccole particelle di ribonucleoproteine ​​nucleari. Il suo lavoro è continuato nel laboratorio di Lührmann fino al 2005, e l'enfasi della sua ricerca è stata sulla purificazione e caratterizzazione degli spliceosomi. Nel 2007, il Dr. Makarov è stato nominato docente presso la Divisione di Bioscienze, Brunel University, West London, dove la sua attuale ricerca si concentra sullo splicing alternativo associato alla malattia.

Il Dr. Lieb è professore associato presso il Dipartimento di biologia e Carolina Center for Genome Sciences. I progetti nel suo laboratorio sono uniti dall'obiettivo scientifico di comprendere le relazioni tra packaging del DNA, targeting per fattore di trascrizione ed espressione genica. Usano tre sistemi biologici: S. cerevisiae (lievito di birra) per affrontare i meccanismi molecolari di base; C. elegans per testare l'importanza di tali meccanismi in un semplice organismo pluricellulare; e (3) linee cellulari e campioni clinici per interrogare direttamente la funzione della cromatina nello sviluppo umano e nella malattia. Gli esperimenti saranno condotti dal collega post dottorato Kohta Ikegami, che è stato formato come studente universitario all'Università di Tokyo.

Il Dr. Misteli e il suo team stanno sviluppando nuove strategie terapeutiche per Progeria. Il lavoro del suo gruppo si concentra sull'interferenza con la produzione della proteina progerina usando strumenti molecolari altamente specifici e per trovare nuove piccole molecole per contrastare gli effetti dannosi della progerina nelle cellule dei pazienti. Questi sforzi porteranno a una comprensione biologica dettagliata delle cellule di Progeria e ci avvicineranno a una terapia a base molecolare per Progeria.

Misteli è ricercatore senior presso il National Cancer Institute, dove dirige il gruppo di biologia cellulare dei genomi e la NCI Cellular Screening Initiative. È membro del NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Il Dr. Misteli ha aperto la strada alla tecnologia per analizzare la funzione dei geni nelle cellule viventi e il suo lavoro ha fornito spunti fondamentali sulla funzione del genoma. Il Dott. Misteli ha ricevuto numerosi riconoscimenti nazionali e internazionali per il suo lavoro e ricopre numerosi incarichi di consulenza e redazione.

Le cellule iPS o cellule staminali pluripotenti indotte sono cellule che sono iniziate come un tipo di cellula matura facilmente ottenibile e cresciuta in laboratorio e sono trattate con "segnali" biochimici che segnalano il meccanismo genetico delle cellule per trasformarle in cellule staminali immature. A queste cellule staminali vengono quindi forniti ulteriori "spunti" biochimici per maturare ancora una volta, ma non nel loro tipo di cellula originale. Ad esempio, una cellula della pelle (matura) può essere prima trasformata in una cellula staminale (immatura) e quindi trasformata in una cellula vascolare (matura). Questa tecnologia all'avanguardia è estremamente importante per la ricerca di Progeria, dove non è possibile ottenere vasi sanguigni umani, cellule cardiache e cellulari ossee di bambini con Progeria per lo studio. La capacità di prendere una cellula della pelle Progeria, cresciuta facilmente presso la cellula PRF e la banca del tessuto, e creare una cellula vaso sanguigna Progeria, ci permetterà di studiare le malattie cardiache in Progeria in modi completamente nuovi.

Queste cellule saranno utili ai fini della banca e della distribuzione ai membri della comunità di ricerca Progeria per studi di base e sviluppo di farmaci. Il Dr. Stanford svilupperà più cellule Progeria iPS per modellare le cellule staminali della malattia vascolare Progeria (VSMC), che sono gravemente impoverite in Progeria.

Il dottor Stanford è una cattedra di ricerca canadese in bioingegneria delle cellule staminali e genomica funzionale e professore associato e direttore associato dell'Istituto di biomateriali e ingegneria biomedica presso l'Università di Toronto. È anche il co-direttore scientifico dell'Ontario Human iPS Cell Facility. Il suo laboratorio si concentra sulla ricerca di base e applicata in biologia delle cellule staminali, ingegneria dei tessuti e modellazione di malattie umane mediante mutagenesi di topi e cellule iPS specifiche del paziente.

Il laboratorio del Dr. Tolar ha dimostrato che la terapia cellulare allogenica con cellule staminali mesenchimali può prolungare la sopravvivenza nel modello di topo Progeria, suggerendo che la terapia cellulare può essere di beneficio per i bambini con Progeria. Tuttavia, i bambini hanno una riparazione anormale del DNA e come tali dovrebbero sperimentare tossicità significative con la chemioradioterapia necessaria per l'attecchimento di cellule da donatori non correlati. Pertanto, il Dr. Tolar limiterà tale tossicità sviluppando cellule geneticamente corrette dagli stessi bambini Progeria, combinando il nuovo concetto di cellule iPS di pazienti Progeria con la tecnologia emergente per la correzione genica mediata dalle nucleasi del dito dello zinco. In questo modo mira a stabilire una piattaforma per la traduzione clinica della terapia genica più sicura con cellule staminali con tipi di cellule progenie di cellule iPS come trattamento definitivo per i bambini con Progeria.

Il Dott. Tolar è professore assistente e medico curante presso l'Università del Minnesota nelle divisioni di ematologia-oncologia pediatrica e trapianto di sangue e midollo pediatrico. La ricerca del Dr. Tolar si concentra sull'uso delle cellule staminali derivate dal midollo osseo e sulla terapia genica per la correzione delle malattie genetiche e il miglioramento dei risultati del trapianto di sangue e midollo.

La Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) deriva da un'associazione anormale di una forma mutante di una proteina laminare nucleare strutturale, la progerina con la membrana nucleare. Tuttavia, la natura di questa associazione aumentata non è stata determinata. In questo progetto, la dott.ssa Dahl e i suoi collaboratori quantificheranno le differenze nell'associazione di membrana del normale laminato A e progerina utilizzando proteine ​​purificate e membrane purificate. Con questo sistema, sono in grado di quantificare con precisione la forza dell'interazione proteina-membrana, determinare i cambiamenti fisici a cui è sottoposta la membrana a contatto con la proteina ed esaminare l'orientamento della proteina all'interfaccia. Inoltre, questo sistema purificato consentirà loro di manipolare diverse variabili come la composizione della membrana e la carica della soluzione. Alcune delle ipotesi da esaminare sono il ruolo della coda lipidica e il cluster di carica trattenuto sulla progerina rispetto al laminato nativo A e gli effetti sull'interazione della membrana.

Il Prof. Kris Noel Dahl è professore associato presso i dipartimenti di ingegneria chimica e ingegneria biomedica presso la Carnegie Mellon University. Ha conseguito il dottorato di ricerca in ingegneria chimica presso l'Università della Pennsylvania e ha conseguito una borsa di studio post-dottorato presso il Dipartimento di biologia cellulare presso la Johns Hopkins Medical School. Il gruppo del Dr. Dahl si concentra sulle proprietà meccaniche del nucleo dal livello molecolare a quello pluricellulare. L'HGPS è uno dei diversi tipi di malattie in cui mutazioni e riorganizzazione molecolare portano a proprietà meccaniche nucleari uniche.

Come componente principale della lamina nucleare, il laminato A contribuisce alla plasticità strutturale della membrana dell'involucro nucleare, fornisce siti di attacco per la cromatina e organizza complessi di pori nucleari nella membrana. Alla luce di questa disposizione, stiamo esplorando in che modo i difetti della lamina nucleare osservati nella sindrome di progeria di Hutchinson-Guilford (HGPS) influenzano la struttura e la funzione del complesso dei pori nucleari. Questi studi sono progettati per fornire informazioni su come i cambiamenti nell'architettura nucleare contribuiscono ai cambiamenti nell'espressione genica nell'HGPS attraverso meccanismi basati sul trasporto.

Il dott. Paschal è professore associato di biochimica e genetica molecolare presso la School of Medicine dell'Università della Virginia, dove è membro del Center for Cell Signaling e del UVA Cancer Center. Il Dr. Paschal ha un interesse di vecchia data nei percorsi responsabili del trasporto intracellulare.

"Disfunzione endoteliale e patobiologia dell'aterosclerosi accelerata nella sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford"

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) colpisce vari sistemi di organi in vari modi, ma forse le sue manifestazioni più gravi si trovano nel sistema cardiovascolare, dove si traduce in una forma insolitamente grave e accelerata di aterosclerosi, che porta a infarti o ictus fatali tenera età. Il cuore e i vasi sanguigni sono rivestiti da una membrana trasparente, spessa a singola cellula, costituita da cellule endoteliali vascolari (EC), che normalmente formano il contenitore naturale della natura per il sangue; i cambiamenti patologici in questo rivestimento vitale, collettivamente definiti "disfunzione endoteliale", sono ora riconosciuti come critici per lo sviluppo di malattie vascolari, come l'aterosclerosi. Lo scopo dei nostri studi proposti è determinare come la progerina della proteina mutante, che si accumula nei nuclei delle cellule dell'HGPS, influenza la struttura e la funzione delle EC, portando potenzialmente alla disfunzione endoteliale. Per esplorare questa domanda, abbiamo creato un in vitro sistema modello, in cui la progerina proteica mutante è espressa in EC umane coltivate e hanno iniziato a esplorare le conseguenze patologiche, utilizzando una combinazione di analisi genomiche ad alto rendimento e studi sulla struttura molecolare. I nostri dati preliminari indicano che l'accumulo di progerina nelle EC umane porta a marcati cambiamenti nella loro struttura nucleare e, soprattutto, a varie manifestazioni molecolari di disfunzione endoteliale. Quest'ultimo include l'espressione delle molecole di adesione dei leucociti e dei mediatori solubili che hanno dimostrato di essere associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. I nostri studi promettono di fornire approfondimenti meccanicistici sulle patologie vascolari dell'HGPS e, si spera, porteranno a nuove strategie per il suo trattamento efficace.

La dott.ssa Gimbrone è professore di patologia presso la Harvard Medical School (HMS) e presidente di patologia presso il Brigham and Women's Hospital (BWH). È anche direttore del BWH Center for Excellence in Vascular Biology. È membro eletto della National Academy of Sciences (USA), dell'Institute of Medicine e dell'American Academy of Arts and Sciences. Il suo laboratorio è dedicato allo studio dell'endotelio vascolare e al suo ruolo nelle malattie cardiovascolari come l'aterosclerosi. La dott.ssa Garcia-Cardena è assistente professore di patologia, HMS e direttore del laboratorio di biologia dei sistemi presso il Centro di eccellenza in biologia vascolare. Il dottor Yap è un ricercatore post dottorato nel laboratorio del dottor Gimbrone.

La matrice extracellulare (ECM) è composta da molecole che circondano le cellule e agiscono sia come supporto strutturale che come mezzo per una cellula di comunicare con i suoi vicini. Durante lo sviluppo dell'aterosclerosi queste molecole cambiano e guidano lo sviluppo della placca, un processo che richiede decenni nella maggior parte degli esseri umani. Nella sindrome di Hutchinson Gilford Progeria (HGPS) questo processo è drasticamente accelerato e i cambiamenti specifici nell'ECM non sono completamente compresi. Proponiamo quindi di studiare l'effetto che il gene HGPS ha sui cambiamenti in un gruppo di molecole ECM, chiamate proteoglicani, che sono note per svolgere un ruolo significativo nello sviluppo della placca aterosclerotica. Per fare questo studieremo un modello murino di HGPS sviluppato nel laboratorio del Dr. Francis Collins presso il NIH, che sviluppa malattie vascolari. Le nostre precedenti indagini con questo topo hanno mostrato l'accumulo di un ECM ricco di proteoglicani nelle regioni malate delle arterie principali. Oltre a studiare i proteoglicani nei vasi di questi topi alimentati con una dieta ricca di grassi, prenderemo anche cellule dai vasi per crescere in piastre di Petri, il che ci permetterà di esaminare più da vicino l'effetto specifico del gene HGPS sulla muscolatura liscia vascolare cella ECM. Ingrid Harten, una studentessa di dottorato presso il Dipartimento di Patologia dell'Università di Washington, lavorerà con il Dr. Wight su questo progetto. Questi studi aiuteranno a identificare i possibili modi in cui la forma mutante della Lamina A trovata in HGPS può regolare l'espressione dei proteoglicani in modi che portano allo sviluppo di aterosclerosi accelerata nei bambini con HGPS.

Il dottor Wight è un membro di ricerca presso il Benaroya Research Institute presso Virginia Mason e un professore affiliato di patologia presso l'Università di Washington, dove è stato professore dal 1988 al 2000. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università del New Hampshire nel 1972. È stato premiato in passato da un'indagine di ricerca americana Heart Established, ha prestato servizio nelle sezioni di studio NIH e AHA e attualmente è nel comitato editoriale di quattro riviste scientifiche. Il programma di ricerca del Dr. Wight si concentra sulla biologia cellulare e sulla patologia del tessuto connettivo. Gli interessi specifici includono le interazioni cellula-matrice extracellulare con enfasi sul ruolo dei proteoglicani e delle molecole associate nella regolazione del comportamento cellulare, in particolare in relazione alle malattie cardiovascolari.

L'HGPS è causato da una mutazione nel gene che codifica per la lamina A. Normalmente, la lamina A subisce una serie transitoria di modifiche biochimiche al suo C-terminale, inclusa l'aggiunta di un gruppo lipidico (farnesile) e carbossilmetile. Alla fine, la coda C-terminale modificata viene staccata per generare la forma finale della lamina A. La mutazione che causa l'HGPS impedisce la scissione della coda, risultando in una forma permanentemente farnesilata e metilata della lamina A chiamata progerina. Numerosi studi suggeriscono che il blocco dell'aggiunta del lipide farnesilico alla lamina A da parte di un farmaco (inibitore della farnesil transferasi; FTI) può fornire una strategia terapeutica per la progeria. In questa proposta, studieremo la possibilità che la ritenzione permanente del gruppo carbossilmetile possa anche contribuire agli effetti cellulari tossici della progerina. In tal caso, anche i farmaci che inibiscono la carbossilmetiazione potrebbero essere considerati una potenziale opzione terapeutica per la progeria. Studieremo anche la possibilità che la progerina possa imitare la lamina B, un parente permanentemente farnesilato della lamina A, competendo quindi per i partner di legame della lamina B sulla membrana nucleare.

Il dottor Barrowman è un ricercatore post-dottorato presso il dipartimento di biologia cellulare presso la Johns Hopkins School of Medicine che lavora nel laboratorio del dottor Michaelis. Il dottor Michaelis è un professore presso il Dipartimento di Biologia Cellulare presso la Johns Hopkins School of Medicine con un interesse a lungo termine nel macchinario cellulare che modifica le proteine ​​farnesilate. Il suo laboratorio ha dato importanti contributi nel documentare i potenziali benefici dell'utilizzo degli inibitori della farnesil transferasi (FTI) per inibire gli effetti cellulari tossici della progerina.

Il Dott. Zhou è professore associato presso il Dipartimento di Biochimica e Facoltà di Medicina dell'Università di Hong Kong e ha conseguito il dottorato in Biochimica Medica presso l'Istituto Karolinska, dove ha anche svolto la sua formazione post-dottorato presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica dell'Istituto. L'obiettivo principale della ricerca del gruppo HI è sul meccanismo molecolare dell'invecchiamento precoce basato sulla laminopatia. In collaborazione con gruppi in Spagna e Svezia, hanno realizzato un mouse carente di Zmpste24 come modello di mouse per HGPS. Hanno scoperto che la prelamina A non trattata e la prelamina A troncata presenti nell'HGPS compromettono il reclutamento delle proteine ​​di risposta / riparazione del checkpoint nel DNA danneggiato, portando quindi a una riparazione difettosa del DNA che a sua volta contribuisce all'invecchiamento accelerato. Attualmente stanno studiando se le cellule staminali sono affette da HGPS e stanno testando nei topi se il trapianto di midollo osseo potrebbe salvare, almeno parzialmente, i fenotipi dell'invecchiamento precoce.

La Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) deriva da una nuova mutazione nel gene che codifica per la proteina prelamin A. La norma prelamin A subisce una serie di alterazioni biochimiche che le consentono di formare una parte del nucleo chiamata nucleo nucleare. La prelamina mutante A formata in HGPS (chiamata progerina) è difettosa nell'ultima di queste alterazioni biochimiche che porta all'accumulo di una molecola intermedia che porta un gruppo lipidico chiamato farnesile. I composti, chiamati FTI, che bloccano la formazione di questa versione lipidica della progerina sono stati postulati per essere di uso terapeutico nel trattamento dell'HGPS. In questa proposta descriviamo test dell'ipotesi che la progerina presenti novità nella sua struttura molecolare che sono secondarie all'aggiunta di farnesile, in particolare l'aggiunta di fosfato. Questa ipotesi sarà testata così come gli effetti degli FTI su queste aggiunte postulate di fosfato

Il dott. Sinensky è professore e presidente del dipartimento di biochimica e biologia molecolare presso il Quillen College of Medicine della East Tennessee State University. Tra 1987 e 1994 il suo laboratorio, allora situato presso il Centro di Scienze della Salute dell'Università del Colorado, ha dimostrato che si è verificata la farnesilazione della prelamina A ed è stato il primo passo di un percorso di maturazione proteolitica per la molecola. Questo lavoro è nato dagli sforzi per comprendere il meccanismo di regolazione della biosintesi del colesterolo che è stato anche una parte significativa del nostro programma di ricerca. Da quando si è trasferito in 1995 a TN, i suoi principali interessi di ricerca sono stati nella ricostruzione in vitro del percorso di elaborazione della prelamina A.

La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata da mutazioni nel gene che codifica per il laminato A / C. Il dott. Lammerding ha recentemente dimostrato che le cellule prive di laminato A / C sono meccanicamente più fragili e hanno un aumento della morte cellulare e una riduzione della segnalazione cellulare protettiva in risposta alla stimolazione meccanica. Una sensibilità meccanica anormale in risposta al flusso sanguigno e all'espansione dei vasi potrebbe rendere i vasi sanguigni più sensibili all'aterosclerosi, la principale causa di morte nell'HGPS. Inoltre, una maggiore sensibilità allo stress meccanico potrebbe anche contribuire alle anomalie ossee e muscolari osservate nei pazienti con HGPS. In questo progetto, il Dr. Lammerding condurrà una serie di esperimenti per valutare se le cellule dei pazienti con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria sono più suscettibili ai danni attraverso la stimolazione meccanica. Inoltre, gli esperimenti del Dr. Lammerding.s testeranno se il trattamento con inibitori della farnesil-transferasi (FTI), un nuovo farmaco promettente per l'HGPS, può invertire le carenze meccaniche nelle cellule HGPS e quindi portare a un'inversione di alcuni dei tessuti specifici fenotipi di malattia.

La dott.ssa Lammerding è istruttrice presso la Harvard Medical School e lavora presso il dipartimento di medicina del Brigham and Women's Hospital. Le sue aree di interesse includono la biomeccanica subcellulare e la risposta di segnalazione cellulare alla stimolazione meccanica. In particolare, si sta concentrando su come le mutazioni nelle proteine ​​dell'involucro nucleare come il laminato possano rendere le cellule più sensibili allo stress meccanico e influenzare la loro segnalazione di meccanotrasduzione. Le conoscenze acquisite da questo lavoro possono portare a una migliore comprensione del meccanismo molecolare alla base delle laminopatie, a un gruppo diversificato di malattie tra cui la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, l'HGPS e la lipodistrofia parziale familiare.

Giugno 2006: A Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
Approcci di terapia molecolare per HGPS mediante correzione della giunzione pre-mRNA

Il Dr. Misteli e il suo team stanno sviluppando nuove strategie terapeutiche per la progeria. Il lavoro del suo gruppo si concentra sull'interferenza con la produzione della proteina progerina usando strumenti molecolari altamente specifici e per trovare nuove piccole molecole per contrastare gli effetti dannosi della proteina progerina nelle cellule dei pazienti. Questi sforzi porteranno a una comprensione biologica cellulare dettagliata delle cellule della progeria e ci avvicineranno a una terapia a base molecolare per la progeria.

Dr. Misteli è ricercatore senior presso il National Cancer Institute, dove dirige il gruppo di biologia cellulare dei genomi. È membro del NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Il Dr. Misteli ha aperto la strada alla tecnologia per analizzare la funzione dei geni nelle cellule viventi e il suo lavoro ha fornito spunti fondamentali sulla funzione del genoma. Il Dott. Misteli ha ricevuto numerosi riconoscimenti nazionali e internazionali per il suo lavoro e ricopre numerosi incarichi di consulenza e redazione.

Il Dr. Comai ipotizza che l'espressione della progerina della proteina Lamin A mutante (che provoca Progeria) si traduca in invecchiamento precoce e malattia cardiaca come conseguenza dell'alterata composizione e funzione dei complessi contenenti Lamin A all'interno del nucleo. Per verificare questa ipotesi, cercherà di identificare i fattori cellulari che interagiscono in modo differenziale con il laminato A e la progerina. Questi studi forniranno informazioni critiche sui difetti molecolari di Progeria, mentre lavoriamo allo sviluppo di trattamenti a livello cellulare.

Il Dr. Comai è Professore Associato di Microbiologia Molecolare e Immunologia presso la USC Keck School of Medicine, e membro dell'Istituto di Medicina Genetica della Keck School, Norris Comprehensive Cancer Center e Research Center for Liver Diseases.

Dalla scoperta della mutazione del gene Progeria più di 2 anni fa, sono stati fatti sforzi in diversi laboratori per creare un topo che produce il "cattivo" laminato A (progerina) prodotto in Progeria. Il Dr. Fong e i suoi colleghi sono riusciti a farlo, e ora esamineranno gli effetti della progerina del topo sulla crescita e sulle proprietà metaboliche delle cellule, sullo sviluppo di aterosclerosi, anomalie ossee e lipodistrofia nell'intero animale e infine testeranno se le anomalie possono essere invertite dagli inibitori della farnesil transferasi, attualmente i principali candidati per il trattamento della progeria.

Il dottor Fong è un assistente aggiunto alla UCLA e ha unito le forze con il dott. Stephen Young, un beneficiario del PRF 2005 di maggio, per affrontare questo importante problema scientifico e medico.

Il Dr. Djabali condurrà una serie affascinante di esperimenti volti a dimostrare la relazione diretta del difetto genetico nella Sindrome di Progeria di Hutchinson Gilford con numerosi importanti partner di legame al fine di caratterizzare le basi biologiche della malattia in Progeria. Questo lavoro fornirà i dati di base necessari per condurre a potenziali trattamenti.

Dr. Djabali è Assistant Professor presso il Dipartimento di Dermatologia della Columbia University Medical School. È stata coinvolta in studi genetici molecolari sulle malattie genetiche correlate e sui campi della biologia molecolare, della biologia cellulare, della biochimica e della proteomica.

Drs. Goldman e Shumaker cercano di determinare le basi molecolari con cui le mutazioni del gene Progeria alterano la funzione nucleare per causare gli effetti dell'invecchiamento precoce osservati nei bambini con Progeria. Ciò farà luce sui meccanismi di base responsabili dei disturbi legati all'età nei bambini, informazioni fondamentali per determinare i modi per combattere la progressione della malattia.

Stephen Walter Ranson Professore e presidente di biologia cellulare e molecolare presso la Northwestern University Medical School, la ricerca del dott. Goldman si è concentrata sulla dinamica delle lamine nucleari durante il ciclo cellulare, esaminando il rapporto tra la loro struttura e funzione. È membro NIH degli approcci molecolari alle funzioni e alle interazioni cellulari e fa parte del comitato consultivo sulle cellule staminali embrionali umane per la Juvenile Diabetes Foundation. Ha lavorato come istruttore e direttore in biologia cellulare e molecolare presso il Marine Biological Laboratory, Woods Hole, Massachusetts.

Il dott. Shumaker è un ricercatore post-dottorato in Biologia Cellulare e Molecolare alla Northwestern e ha lavorato con il Dr. Goldman studiando lamine nucleari sin da 2001.

Young è un ricercatore senior presso il J. David Gladstone Institutes, professore di medicina all'UCSF e cardiologo dello staff presso il General Hospital di San Francisco. Il dottor Young dirigerà e supervisionerà l'esecuzione di tutti gli studi proposti. Dr. Young ha esperienza nell'uso di topi geneticamente modificati nella ricerca biomedica. Il suo gruppo di ricerca ha generato ed esaminato più di linee 50 di topi transgenici e più di un topo bersaglio di geni 20. Negli ultimi anni, il Dr. Young ha studiato le modificazioni post-traslazionali delle proteine ​​e in particolare le fasi di elaborazione postisoprenilazione. Negli ultimi anni, il suo laboratorio ha generato topi knockout per farnesiltransferasi, Zmpste24, Icmt e Rce1 e prenilcisteina liasi.

Mallampalli è ricercatore post dottorato presso il Dipartimento di biologia cellulare presso la Johns Hopkins School of Medicine con il Dr. Michaelis, professore di biologia cellulare presso la Johns Hopkins School of Medicine.

Dr. Glover è professore presso il Dipartimento di genetica umana presso l'Università del Michigan con interessi di ricerca sulle basi molecolari delle malattie genetiche umane e dell'instabilità cromosomica. È autore di oltre 120 pubblicazioni di ricerca e capitoli di libri. Il suo laboratorio ha lavorato ampiamente sull'instabilità cromosomica in siti fragili e ha identificato e clonato un certo numero di geni di malattie umane, più recentemente un gene responsabile del linfedema ereditario, e ha collaborato all'identificazione del gene lamin A responsabile della Hutchinson-Gilford Progeria.

Il Dr. Lemire è Assistant Professor presso la Tufts University e ha recentemente ottenuto una borsa di studio finanziata dal NIH a supporto della ricerca nel ruolo della decorina nell'HGPS.

Il Dr. Brown è Presidente del Dipartimento di Genetica umana e Direttore della Clinica George A Jervis del New York State Institute for Basic Research. È un esperto mondiale di Progeria, avendo studiato la sindrome negli ultimi anni di 25. La sua banca cellulare di una serie di linee cellulari Progeria e i suoi studi hanno contribuito all'eventuale identificazione delle mutazioni di LMNA in Progeria.

Descrizione del progetto: una diagnosi accurata della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) richiede un marker affidabile. Abbiamo usato il rilevamento di glifi per descrivere gp200 e identificato trascrizioni chiave sovraespresse che sono candidati eccellenti per marcatori HGPS in fibroblasti in coltura. Questo progetto di un anno ci consentirà di utilizzare la proteomica per identificare gp200 e i metodi RT-PCR in tempo reale per esaminare un marcatore candidato trascritto leader hgpg200. Miglioreremo la sensibilità del nostro saggio gp200 pubblicato, espanderemo l'utilità di analisi specifiche della trascrizione e svilupperemo un saggio sensibile per facilitare il rilevamento dei marker.

Questo lavoro è importante per i bambini con HGPS. (1) Aiuterà la diagnosi precoce e accurata. (2) Questo progetto segna la prima volta che questa combinazione di proteomica e microarrays / strumenti RT-PCR in tempo reale viene utilizzata per esplorare le caratteristiche molecolari di HGPS. (3) Identificheremo le molecole chiave che distinguono l'HGPS. La loro identificazione ci fornirà informazioni sulla biologia molecolare e la biochimica di HGPS. (4) Entro la fine dell'anno 1, prevediamo di fornire un test che può essere considerato in modo affidabile, al di là dell'attuale sovvenzione, in piccoli campioni di biopsia e cellule buccali prelevate da tamponi delicati.

Schizzo biografico: Tony Weiss è fondatore del Programma di biotecnologia molecolare dell'Università di Sydney, Professore associato di Biochimica presso la School of Molecular and Microbial Biosciences University di Sydney, Scienziato onorario di visita in Genetica molecolare e clinica presso il Royal Prince Alfred Hospital e Professore ospite presso l'Università Nazionale di Singapore. A Tony è stato assegnato il Roslyn Flora Goulston Prize e un Australian Postgraduate Research Award ha poi ottenuto un ARC Postdoctoral Fellow, dopo di che si è trasferito negli Stati Uniti come NIH Fogarty International Fellow. Ha ricevuto ulteriori premi tra cui una Fulbright Fellowship presso la Stanford University prima di tornare in Australia come studioso post-dottorato CSIRO per assumere una posizione di Facoltà presso l'Università di Sydney. È stato due volte Thomas ed Ethel Mary Ewing Scholar ed è stato nominato Royal Exchange Exchange Scholar per proseguire gli studi di ricerca nel LTK. Tony è stato riconosciuto dall'Australian Society for Biochemistry and Molecular Biology per i distinti contributi nel campo della biochimica e della biologia molecolare e gli è stata assegnata la medaglia Amersham Pharmacia Biotechnology. Ha anche ricevuto il Premio per la ricerca David Syme e la medaglia che viene assegnato per il miglior lavoro di ricerca originale in Biologia, Chimica, Geologia o Fisica, prodotto in Australia, nei due anni precedenti.

L'obiettivo del progetto di ricerca è identificare il gene la cui mutazione è responsabile della Sindrome di Progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS). Il gene di un'altra sindrome progeroide, la sindrome di Werner, è stato recentemente identificato attraverso studi genetici su diverse famiglie afflitte. Sfortunatamente, questo approccio non può essere utilizzato nel caso di HGPS perché non ci sono famiglie con pedigree HGPS estesi. Il Dr. Sedivy e il suo collaboratore, il Dr. Frank Rothman, hanno invece proposto di identificare il gene HGPS mediante studi genetici su cellule ottenute da pazienti con HGPS. Questo approccio trarrà vantaggio da due recenti sviluppi nel campo della biotecnologia: primo, i microarrays di cDNA ad alta densità o oligonucleotide (comunemente noti come "Gene Chips"), che consentono lo studio di numerosi geni contemporaneamente; e in secondo luogo, i sistemi vettoriali retrovirus, che consentono di progettare un trasferimento altamente efficiente di informazioni genetiche da cellula a cellula. I ricercatori tenteranno innanzitutto di identificare i modelli di espressione genica che differenziano le cellule HGPS dalle cellule normali, quindi utilizzano la tecnologia vettoriale retrovirus per cercare il gene (oi geni) nelle cellule normali in grado di "curare" le cellule HGPS.

John M. Sedivy è professore di biologia e medicina presso il dipartimento di biologia molecolare, biologia cellulare e biochimica della Brown University. Dopo aver completato gli studi universitari presso l'Università di Toronto in 1978, ha conseguito il dottorato di ricerca in 1984 in Microbiologia e genetica molecolare presso l'Università di Harvard. Dopo quattro anni di formazione post-dottorato in genetica delle cellule somatiche nel laboratorio del premio Nobel Philip Sharp presso il Massachusetts Institute of Technology, ha iniziato la sua carriera di ricerca indipendente in 1988 presso la facoltà della Yale University. È stato nominato Presidential Young Investigator in 1990 e ha ricevuto il Andrew Mellon Award in 1991.

Si è trasferito alla Brown University di 1996, dove insegna genetica e supervisiona un gruppo di ricerca che lavora sulla biologia del cancro di base e sui meccanismi di invecchiamento delle cellule e dei tessuti umani. Ha servito e continua a far parte di numerosi comitati di revisione paritaria per il National Institutes of Health e l'American Cancer Society. Il suo laboratorio è stato continuamente finanziato dal National Institutes of Health e ha mantenuto un record produttivo di pubblicazioni su riviste peer-reviewed. In 2000 John Sedivy è stato nominato direttore designato del Center for Genetics and Genomics, attualmente in fase di costituzione presso la Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, co-investigatore

Frank G. Rothman è professore di biologia e Provost, emerito alla Brown University. Ha ricevuto il suo dottorato di ricerca. laurea in chimica presso l'Università di Harvard in 1955. Da 1957-1961, dopo due anni di servizio nell'esercito americano, è stato ricercatore post dottorato e associato in genetica molecolare al MIT Da 1961 fino al suo pensionamento in 1997 era alla facoltà di biologia della Brown University. Ha insegnato biochimica, genetica e biologia molecolare a tutti i livelli. La sua ricerca sull'espressione genica nei microrganismi è stata continuamente finanziata dalla National Science Foundation da 1961 a 1984. Ha servito come Decano della Biologia di 1984-1990 e Università Provost di 1990-1995. Alla fine degli 1980 ha condotto ricerche sull'invecchiamento nel nematode, Caenorhabditis elegans. Ha tenuto corsi di Biologia dell'invecchiamento in 1988 e di nuovo in 1996. Come professore emerito, si è impegnato in studi collaborativi sulla biologia dell'invecchiamento, con particolare attenzione alla Progeria. "

L'obiettivo finale è comprendere il difetto di base responsabile di HGPS. In questo progetto, esamineremo gli aspetti specifici del mantenimento del genoma nelle cellule HGPS. Ci concentreremo su tre aree, dinamica dei telomeri, tasso di mutazione spontanea e specifici aspetti della riparazione del DNA. Misureremo quantitativamente i tassi di degradazione dei telomeri nei fibroblasti di HGPS infettando le cellule con un hTERT (subunità catalitica telomerasi) che esprime retrovirus, modificato per consentire un controllo rigoroso dell'espressione della telomerasi. Inoltre, verrà esaminato il mantenimento del DNA per determinare se l'HGPS, come molte sindromi da invecchiamento precoce, comporta un difetto nella riparazione o nella replicazione del DNA. Gli studi includeranno l'esame dei livelli basali di p53 nei fibroblasti di HGPS, la capacità dei fibroblasti di HGPS di riparare lesioni specifiche del DNA usando anticorpi specifici della lesione e l'esame del tasso di mutazioni spontanee nei fibroblasti di HGPS. Molti degli studi includeranno linee cellulari di fibroblasti immortalati dalla telomerasi in modo che gli esperimenti possano essere eseguiti senza misurare gli effetti causati dalla senescenza prematura dei fibroblasti di HGPS. Gli studi proposti hanno il potenziale per dare risposte concrete sul fatto che il difetto di fondo in HGPS sia dovuto a un mantenimento difettoso del genoma. Il chiarimento dei fenotipi cellulari associati all'HGPS sarà uno strumento prezioso per determinare le vie molecolari difettose e, in definitiva, per scoprire i geni della malattia.

Thomas W. Glover, Ph.D .: Dr. Glover è professore presso i dipartimenti di genetica umana e pediatria presso l'Università del Michigan, Ann Arbor, MI. Il suo focus di ricerca è la genetica molecolare dei disturbi genetici umani e studi sull'instabilità dei cromosomi e sulla riparazione del DNA. È riuscito a identificare o clonare un certo numero di geni di malattie umane tra cui quelli per la sindrome di Menkes, una forma comune di sindrome di Ehlers-Danlos e linfedema ereditario. Ha pubblicato oltre 100 pubblicazioni scientifiche sottoposte a peer review e ha ricevuto continui contributi di sovvenzione NIH. Ha fatto parte di numerosi comitati editoriali ed è revisore delle sovvenzioni per la March of Dimes Birth Defects Foundation e il National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, co-investigatore, è uno studente laureato che persegue un dottorato di ricerca. nel laboratorio del Dr. Glover nel Dipartimento di Genetica umana dell'Università del Michigan. Ha completato le qualifiche per la candidatura e ha completato tutte le attività lavorative e i requisiti di insegnamento. Le onorificenze includono il James V. Neel Award per l'eccellenza accademica assegnato dal Dipartimento di genetica umana. È autore di numerosi articoli, un capitolo di un libro e due brevetti. Michael ha conseguito un Master in Microbiologia presso l'Università del Connecticut. Ha continuato a supervisionare il DNA Diagnostic Lab presso la Yale Medical School sotto la direzione del Dr. Allen Bale.

Il dottor Gordon si sta concentrando sull'unica differenza consistente tra i pazienti con Sindrome da Progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) e bambini sani: i pazienti con HGPS hanno livelli molto più alti di un composto particolare - l'acido ialuronico (HA) - nelle loro urine. L'HA è necessario per la vita perché aiuta a tenere insieme i tessuti, ma troppo potrebbe essere una cosa negativa. Le concentrazioni di HA si insinuano negli anziani e le placche che si accumulano nei vasi sanguigni delle persone che muoiono di malattie cardiache sono impregnate di HA. I bambini con HGPS hanno queste stesse placche in tutto il corpo, ed è ciò che svolge un ruolo importante nel causare infarti e ictus. L'idea che l'HA contribuisca alle malattie cardiache non è nuova, ma il lavoro in questo settore è stato recentemente promosso da nuovi strumenti analitici. In questa area di ricerca relativamente inesplorata, il dottor Gordon sta cercando di seguire il flusso di prove alla sua fonte per scoprire se la malattia diventa più grave all'aumentare dei livelli di HA e per stabilire se la sostanza chimica effettivamente promuove la formazione di placche. Se tale connessione fosse confermata, potrebbe portare a terapie che combattono sia la Sindrome di Progeria di Hutchinson-Gilford che le malattie cardiovascolari abbassando i livelli di HA. "Qualsiasi trattamento che aiuti questi bambini aiuterà molto probabilmente milioni di persone con malattie cardiovascolari e potenzialmente altri problemi associati all'invecchiamento", afferma il dottor Gordon.

La dott.ssa Leslie Beth Gordon è istruttrice di pediatria all'ospedale pediatrico Hasbro di Providence, nel Rhode Island, e ricercatrice presso la Tufts University School of Medicine di Boston, nel Massachusetts, dove conduce le sue ricerche sull'HGPS. Ha completato il programma combinato MD, PhD presso la Brown University School of Medicine di 1998, dove ha raggiunto la categoria di eccellenza di eccellenza nel programma medico ed è diventata membro della Sigma Xi Honor Society. . In precedenza, ha conseguito il Master in Science presso la Brown University di 1991. Ha conseguito il Bachelor of Arts presso l'Università del New Hampshire in 1986.

Il dottor Gordon lavora nel laboratorio del dott. Bryan P. Toole, professore di anatomia presso la Tufts University School of Medicine. Altri partecipanti al progetto sono Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN e Charlene Draleau, RN