Pilih Halaman

Hibah yang Didanai

 

Pada Maret 2023, PRF telah menyediakan lebih dari $9.3 juta untuk mendanai 85 hibah untuk proyek penelitian terkait Progeria yang dilakukan di 18 negara bagian dan 14 negara lain! Dalam upaya berkelanjutan kami untuk mendorong peneliti bekerja di bidang ini, kami mengumpulkan proposal di seluruh dunia dan melalui bengkel ilmiah. Semua proyek dievaluasi secara hati-hati oleh Komite Riset Medis dan Dewan Direksi kami dan kami berusaha mendanai penelitian yang ditargetkan untuk membantu kami mencapai tujuan mengembangkan perawatan dan penyembuhan untuk Progeria.

Hibah Kami Telah Mendanai dan Sketsa Biologis Para Peneliti

  • Maret 2023: untuk Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, Spanyol. "Progeria dan Kalsifikasi Vaskular: Diet dan Perawatan."
  • November 2022: kepada Silvia Ortega Gutierrez, Universitas Complutense, Madrid Spanyol
    “Pengurangan Tingkat Progerin oleh Molekul Kecil sebagai Pendekatan Baru untuk Mengobati Progeria”
  • Oktober 2022: kepada Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, Prancis
    “Mengungkap Penuaan Usus yang Dipercepat dalam Fisiopatologi HGPS: Pendekatan Integratif”
  • Januari 2022: ke Karima Djabali, Universitas Teknik Munich, München, Jerman.
    “Pengobatan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford dengan dua kombinasi obat yang disetujui FDA — Lonafarnib dan Baricitinib, masing-masing inhibitor spesifik farnesyltransferase dan JAK1/2 kinase”
  • Juli 2021: ke Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milano, Italia.
    “Memantau pemulihan struktur dan fungsi genom pada perawatan farmakologis di Hutchinson Gilford Progeria Syndrome”
  • Juli 2021: kepada Mario Cordero, Institut Penelitian dan Inovasi Biomedis Cadiz (INIBICA), Cadiz, Spanyol. “Strategi penghambatan inflamasi dan polipil dalam pengobatan HGPS”
  • Juli 2020 (tanggal mulai Agustus 2020) kepada Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, "Peningkatan molekul kecil stabilitas kromosom sebagai strategi senotherapeutic untuk HGPS"
  • Januari 2020 (tanggal mulai Februari 2020): kepada Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanyol. “Generasi Lamin C-Stop (LCS) transgenik dan minipig CAG-Cre Yucatan untuk membiakkan minipig HGPS Yucatan untuk uji praklinis”
  • 2020 Januari (tanggal mulai Agustus 2020): untuk Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit of Bologna, Italia. “Meningkatkan kualitas hidup di Progeria: Uji coba pertama dalam model LmnaG609G / G609G murine”
  • Januari 2020 (tanggal mulai Februari 2020): untuk Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universitas Nasional Pusan, Republik Korea. “Efek progerinin (SLC-D011) dan lonafarnib pada HGPS: A dikombinasikan dalam Vitro dan di Vivo”
  • Januari 2020 (tanggal mulai Januari 2020): kepada David R. Liu, PhD, Richard Merkin Professor dan Direktur Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Director of Chemical Biology and Therapeutic Sciences Program, Core Institute Member dan Wakil Ketua Fakultas, Broad Institute, Investigator, Howard Institut Kedokteran Hughes, Profesor Ilmu Pengetahuan Alam Thomas Dudley Cabot, dan Profesor Kimia & Biologi Kimia, Universitas Harvard. "Perawatan pengeditan dasar untuk HGPS".
  • Desember 2019 (tanggal mulai Desember 2019): Kepada Dr. Abigail Buchwalter, PhD, Universitas California San Francisco. “Mendefinisikan kelayakan pembersihan progerin sebagai terapi untuk HGPS.”
  • Oktober 2019 (tanggal mulai November 2019): Kepada Dr. Colin Stewart, PhD, Institute of Medical Biology, Immunos, Singapura. “Menghancurkan LINC untuk Menekan Progeria.”
  • Juni 2019 (tanggal mulai Oktober 2019): Kepada Dr. Martin Bergö, PhD, Profesor, Karolinska Institutet, Huddinge. "Pengembangan dan Uji Praklinis Inhibitor ICMT untuk Terapi HGPS."
  • November 2017 (tanggal mulai November 2017): Kepada Dr. Richard K. Assoian, PhD, Profesor, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA. "Analisis dan atenuasi kekakuan arteri di HGPS: implikasi untuk umur."
  • September 2017 (tanggal mulai Oktober 2017): Kepada Dr. Toren Finkel MD / PhD, Direktur, Aging Institute, Pittsburgh, PA. "Autophagy vaskular dan Perkembangan HGPS."
  • 2016 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2017): Kepada Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorium Ekspresi Gen di The Institut Salk untuk Studi Biologi, La Jolla, CA, USA. Dia adalah mantan direktur dan membantu dalam mendirikan Pusat Pengobatan Regeneratif di Barcelona. Ia memiliki gelar Ph.D. dalam Biokimia dan Farmakologi dari The University of Bologna, Italia dan dari University of Valencia, Spanyol. Dia adalah seorang postdoctoral fellow dari University of Marburg 'European Molecular Biology Laboratory (EMBL), di Heidelberg, Jerman dan UCLA, USA. "Perbaikan fenotip penuaan dini pada Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford."
  • 2016 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2017): Kepada Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Ketua Tim, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanyol). “Strategi terapeutik untuk memulihkan homeostasis pirofosfat normal di HGPS.”
  • 2016 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2017): Kepada Isabella Saggio, PhD, Guru Besar Genetika dan Terapi Gen, Universitas Sapienza (Roma, Italia). "AKTIP protein telomerik yang berinteraksi-lamin dalam HGPS."
  • 2016 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2017): Kepada Tom Misteli, PhD, NIH Distinguished Investigator dan Direktur Pusat Penelitian Kanker di National Cancer Institute, NIH. "Tes in vivo kandidat terapis HGPS."
  • Agustus 2016 (tanggal mulai Januari 1, 2017): Kepada Silvia Ortega-Gutiérrez, Universidad Complutense de Madrid, Spanyol: Profesor Rekanan sejak 2013; Ramón y Cajal Scholar, Departemen Kimia Organik, 2008-2012; PhD, 2004; Bekerja di bawah pengawasan Prof. María Luz López-Rodríguez, Departemen Kimia Obat, Fulbright Scholar, Lab Prof. Ben Cravatt, Biologi Kimia dan Proteomik, The Scripps Research Institute di California, AS; “Isoprenylcysteine ​​carboxylmethyltransferase (ICMT) inhibitor baru untuk pengobatan progeria.
  • Juli 2016 (tanggal mulai Oktober 1, 2016):  Kepada Roland Foisner, PhD, Profesor Biokimia, Universitas Kedokteran Wina dan Wakil Direktur, Laboratorium Max F. Perutz, Wina, Austria. Koordinator ilmiah, mantan proyek jaringan Eropa EURO-Laminopathies dan Pemimpin Redaksi, jurnal Nucleus; "Kontribusi disfungsi sel endotel terhadap penyakit kardiovaskular dalam progeria dan implikasi untuk target diagnostik dan terapeutik."
  • 2015 Desember (tanggal mulai Januari 1, 2016): Kepada Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorium Ekspresi Gen di The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, AS. “Penggunaan teknologi baru untuk mengidentifikasi dan memvalidasi senyawa terapeutik potensial untuk pengobatan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford.”
  • 2015 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2016):  Kepada Jed William Fahey, Sc.D., Direktur, Cullman Chemoprotection Center, Asisten profesor, Universitas Johns Hopkins, Fakultas Kedokteran, Departemen Kedokteran, Divisi Farmakologi Klinis, Departemen Farmakologi & Ilmu Molekuler; Sekolah Kesehatan Masyarakat Bloomberg, Departemen Kesehatan Internasional, Pusat Nutrisi Manusia; “Kapasitas isothiocyanate yang diturunkan dari tanaman untuk melampaui kemanjuran sulforaphane, dengan toksisitas yang berkurang pada lini sel Progeria.”
  • Juni 2015 (tanggal mulai Juli 1, 2015): Kepada Bum-Joon Park, PhD, Ketua dan Profesor Departemen Biologi Molekuler, Universitas Nasional Pusan, Republik Korea; "Peningkatan efek terapi JH4, inhibitor pengikat progerin-lamin A / C, terhadap sindrom progeria."
  • Juni 2015 (tanggal mulai September 1, 2015): Kepada John P. Cooke, MD, PhD, Joseph C. "Rusty" Walter dan Carole Walter Looke Ketua yang Terhormat dalam Penelitian Penyakit Kardiovaskular, Ketua dan Anggota Penuh dari Departemen Ilmu Kardiovaskular, Institut Penelitian Methodis Houston, Direktur Pusat Kardiovaskular Regeneration Houston Methodist DeBakey Heart dan Pusat Vaskular, Houston, TX; "Terapi Telomerase untuk Progeria."
  • Juni 2015 (tanggal mulai September 1, 2015): Kepada Francis Collins, MD, PhD, Direktur National Institutes of Health (NIH / NHGRI), Bethesda, MD; "Pendanaan Kandidat Pasca Doktor untuk Penelitian HGPS."
  • Juni 2015 (tanggal mulai September 1, 2015): Dudley Lamming, PhD, Asisten Profesor di Departemen Kedokteran di Universitas Wisconsin-Madison, Wakil Direktur Platform Fenotipe Tikus Departemen Kedokteran UW, Madison, WI; "Intervensi di Progeria dengan Pembatasan Asam Amino Makanan Tertentu". "
  • Juni 2015 (tanggal mulai September 1, 2015): Kepada Cláudia Cavadas, PhD, Pusat Neuroscience dan Biologi Sel (CNC), Universitas Coimbra, Coimbra Portugal; “Periferal NPY mengembalikan fenotip HGPS: sebuah studi dalam fibroblast manusia dan model tikus”
  • Desember 2014 (tanggal mulai April 1, 2015): Kepada Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Pusat Neuroscience dan Biologi Sel (CNC) dan Institut Penelitian Antar-disiplin (IIIUC), Universitas Coimbra Portugal; "Ghrelin: intervensi terapi baru untuk menyelamatkan fenotip Sindrom Hutchinson-Gilford Progeria"
  • 2014 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2015): Kepada Jesús Vázquez Cobos, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanyol; "Kuantisasi Progerin Farnesylated pada Jaringan Tikus Progeroid dan Sirkulasi Leukosit dari Pasien Progeria Hutchinson-Gilford"
  • 2014 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2015): Kepada Marsha Moses, PhD, Rumah Sakit Anak Boston, Boston, MA; “Menemukan Novel Biomarker Non-Invasif untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”
  • 2014 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2015): Kepada Joseph Rabinowitz, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Temple, Philadelphia, PA; “Virus terkait-adeno memediasi co-delivery tipe liar A lamin dan microRNA melawan progerin”
  • Juli 2014 (tanggal mulai November 1, 2014): Kepada Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanyol; "Generasi Model Babi Knock-in HGPS untuk Mempercepat Pengembangan Aplikasi Klinis yang Efektif".
  • Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Brian Snyder, PhD,: Pusat Medis Beth Israel Deaconess, Boston, MA .; "Karakterisasi Fenotip Musculoskeletal, Craniofacial dan Kulit dari Model Mouse Progeria G608G".
  • Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Robert Goldman, PhD,: Universitas Northwestern; "Wawasan Baru tentang Peran Progerin dalam Patologi Seluler".
  • Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Christopher Carroll, PhD,: Universitas Yale, New Haven, CT .; "Regulasi kelimpahan progerin oleh protein membran nukleus dalam Man1".
  • Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Katharine Ullman ,: Universitas Utah, Salt Lake City, UT; “Menjelaskan bagaimana progerin berdampak pada peran Nup153 dalam respons kerusakan DNA”.
  • Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Katherine Wilson ,: Fakultas Kedokteran Johns Hopkins, Baltimore, MD; "Ekspresi alami progerin dan konsekuensi berkurangnya laminasi A tail O-GlcNAcylation".
  • Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Brian Kennedy ,: Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA; "Intervensi Penuaan Molekul Kecil di Progeria".
  • Desember 2012 (tanggal mulai Agustus 2013):  Kepada Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universitas Montreal, Montreal, Kanada: “Kontrol pembersihan progerin dengan defarnesilasi dan fosforilasi di serine 22“
  • Desember 2012 (tanggal mulai Februari 2013): Kepada Dr. Thomas Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional NIH, Bethesda, MD: "Penemuan molekul kecil dalam HGPS"
  • Desember 2012 (tanggal mulai April atau Mei 2013): Kepada Karima Djabali, PhD, Universitas Teknik Munich, Munich, Jerman: “Dinamika Progerin selama perkembangan siklus sel”
  • September 2012: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD; Penghargaan Teknisi
  • Juli 2012 (tanggal mulai September 1, 2012): Kepada Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanyol; “Kuantifikasi progerin farnesylated dan identifikasi gen yang mengaktifkan penyimpangan LMNA penyambungan di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford ”
  • Juli 2012 (tanggal mulai September 1, 2012): Kepada Dr. Samuel Benchimol, Universitas York, Toronto, Kanada: “Keterlibatan p53 dalam penuaan dini HGPS”
  • Juli 2012: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD; Amandemen Penghargaan Spesialisasi
  • 2011 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2012): Kepada Dr. Thomas Dechat, PhD, Universitas Kedokteran Wina, Austria; “Asosiasi membran progerin yang stabil dan implikasi untuk pensinyalan pRb
  • 2011 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2012): Kepada Maria Eriksson, PhD, Karolinska Institute, Swedia; Menganalisis kemungkinan untuk pembalikan penyakit Progeria
  • 2011 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2012): Kepada Colin L. Stewart D.Phil, Institut Biologi Medis, Singapura; “Mendefinisikan dasar molekul untuk kerusakan otot polos pembuluh darah di Progeria
  • September 2011 (tanggal mulai Januari 1, 2012): Kepada Dr. Dylan Taatjes, Universitas Colorado, Boulder, CO: Profil metabolik komparatif sel HGPS dan evaluasi perubahan fenotipik pada modulasi metabolit utama
  • Juni 2011 (tanggal mulai Januari 1, 2012): untuk Jan Lammerding, PhD, Institut Weill Cornell University untuk Biologi Sel dan Molekuler, Ithaca, NY; Disfungsi sel otot polos vaskular pada Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford 
  • Desember 2010 (tanggal mulai April 1, 2011): Kepada Robert D. Goldman, PhD, Sekolah Kedokteran Northwestern University, Chicago, IL; Peran untuk Tipe-Lamin di Progeria 
  • Desember 2010: Kepada John Graziotto, PhD, Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, MA; Pembersihan Protein Progerin sebagai Target Terapi di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford
  • Desember 2010 (Tanggal mulai April 1, 2011): Kepada Tom Glover PhD, U Michigan, Ann Arbor, MI; "Identifikasi Gen untuk Progeria dan Penuaan Dini dengan Sequencing Exome"
  • 2010 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2011): Kepada Yue Zou, PhD, Universitas Negeri Tennessee Timur, Johnson City, TN; Mekanisme Molekuler dari Ketidakstabilan Genom di HGPS 
  • 2010 Desember (tanggal mulai Januari 1, 2011): Kepada Kan Cao, PhD, Universitas Maryland, College Park, MD; Rapamycin Membalikkan Fenotip Seluler dan Peningkatan Pemberian Protein Mutan di Hutchinson Gilford Progeria Syndrome 
  • Juni 2010 (tanggal mulai Oktober 1, 2010): Kepada Evgeny Makarov, PhD, Brunel University, Uxbridge, Inggris; Identifikasi Regulator Splicing LMNA oleh Proteomik Komparatif dari Kompleks Spliceosomal.
  • Oktober 2009:  kepada Jason D. Lieb, PhD, Universitas Carolina Utara, Chapel Hill NC; Interaksi antara gen dan lamin A / progerin: jendela untuk memahami patologi dan pengobatan Progeria
  • Oktober 2009: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD; Identifikasi modulator molekul kecil dari penyambungan LMNA
  • Agustus 2009: untuk William L. Stanford, PhD, University of Toronto, Kanada
    Induced-Pluripotent Stem Cells (iPSC) dari fibroblast pasien HGPS untuk menjelaskan mekanisme molekuler yang terkait dengan berkurangnya fungsi pembuluh darah
  • Juli 2009: kepada Jakub Tolar, University of Minnesota, Minneapolis, MN;
    Koreksi progeria manusia menginduksi sel-sel pluripoten dengan rekombinasi homolog
  • September 2008 (tanggal mulai Januari 2009): Kepada Kris Noel Dahl, PhD, Universitas Carnegie Mellon, Pittsburgh, PA;
    “Kuantifikasi rekrutmen progerin ke membran”
  • Oktober 2007: Kepada Michael A. Gimbrone, Jr., MD, Rumah Sakit Brigham dan Wanita dan Harvard Medical School, Boston, MA Disfungsi Endotel dan Patobiologi Akselerator Aterosklerosis Akselerator pada Sindrom Hutchinson-Gilford Progeria Progeria
  • September 2007 (Tanggal mulai Januari 2008): Kepada Bryce M. Paschal, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Virginia, Charlottesville, VA; Transportasi Nuklir di Hutchinson-Guilford Progeria Syndrome
  • May 2007: Kepada Thomas N. Wight, PhD, Institut Penelitian Benaroya, Seattle, WA; Penggunaan model tikus HGPS untuk menentukan pengaruh ekspresi Lamin AD50 pada produksi matriks ekstraseluler vaskular dan perkembangan penyakit vaskular.
  • 2007 Maret: Kepada Jemima Barrowman, PhD, Fakultas Kedokteran Johns Hopkins, Baltimore, MD; Mekanisme Dasar Pengolahan Lamin A: Relevansi dengan HGPS Penuaan
  • Agustus 2006: Kepada Zhongjun Zhou, PhD, Universitas Hong Kong, Cina. Terapi sel induk untuk Penuaan Dini Berbasis Laminopati
  • Agustus 2006: Kepada Michael Sinensky, PhD, Universitas Negeri Tennessee Timur, Johnson City, TN;
    Pengaruh FTI pada Struktur dan Aktivitas Progerin
  • Juni 2006: Kepada Jan Lammerding, PhD, Rumah Sakit Brigham dan Wanita, Cambridge, MA; Peran mekanika nuklir dan mekanotransduksi pada sindrom Hutchinson-Gilford Progeria dan efek pengobatan inhibitor farnesyltransferase
  • Juni 2006:Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD;
    Pendekatan Terapi Molekuler untuk HGPS melalui koreksi Splicing pra-mRNA
  • Juni 2005: Kepada Lucio Comai, PhD, Universitas Southern California, Los Angeles, CA; Analisis Fungsional Sindrom Hutchinson-Gilford Progeria
  • Juni 2005: Kepada Loren G. Fong, PhD, Universitas California, Los Angeles, CA;
    Model Tikus Baru untuk Mempelajari Penyebab Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford
  • Januari 2005: Kepada Dr. Karima Djabali, PhD, Universitas Columbia, New York, NY; Mendefinisikan efek negatif dominan progerin pada fungsi nuklir dalam sel HGPS
  • Desember 2004: Kepada Robert D. Goldman, PhD dan Dale Shumaker, PhD, Sekolah Kedokteran Universitas Northwestern, Chicago, Illinois
    Pengaruh Mutasi Besar pada Fungsi Lamin A Manusia dalam Replikasi DNA
  • Agustus 2004 (Tanggal mulai Januari 2005): Kepada Stephen Young, PhD, UCLA, Los Angeles, CA; untuk proyeknya yang berjudul "Eksperimen Genetik pada Tikus untuk Memahami Progeria".
  • April 2004: Kepada Monica Mallampalli, Ph D, dan Susan Michaelis, PhD, Fakultas Kedokteran The Johns Hopkins, Baltimore, MD; "Analisis Struktur, Lokasi dan Fenotipik Progerin, bentuk mutan prelamin A di HGPS"
  • Desember 2003: Kepada Joan Lemire, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Tufts, Boston, MA; "Mengembangkan model sel otot polos untuk studi Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford: Apakah aggrecan merupakan komponen penting dari fenotip?"
  • Desember 2003: Kepada W. Ted Brown, MD, PhD, FACMG, Lembaga Penelitian Dasar dalam Cacat Pembangunan, Staten Island, NY: “Efek Mutasi Negatif Negatif Progerin”
  • September 2003: Kepada Thomas W. Glover, Ph.D., Universitas Michigan, "
    Peran Mutasi Lamin A dalam Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford ”
  • May 2002: Kepada Associate Professor Anthony Weiss di University of Sydney, Australia, Judul proyek: Penanda Kandidat Molekuler untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford
  • Januari 2001 (Tanggal mulai Juli 2001): Kepada John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; & Junko Oshima, MD, PhD, Universitas Washington, Seattle, WA, Kloning Gen untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford oleh Komplementasi Sel Somatik ”
  • Desember 2001 (Tanggal mulai Februari 2002): Kepada Thomas W. Glover, Ph.D., Universitas Michigan, "Pemeliharaan Genom di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford"
  • Januari 2000: Kepada Leslie B. Gordon, MD, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Tufts, Boston, MA; "Peran Asam Hyaluronic di Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome"
  • Agustus 1999: Kepada Leslie B. Gordon, MD, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Tufts, Boston, MA; "Patofisiologi Arterioskleros ada di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford"

2023 Maret: ke Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, Spanyol. "Progeria dan Kalsifikasi Vaskular: Diet dan Perawatan."

Bidang utama penelitian di lab Dr. Villa-Bellosta adalah kalsifikasi berlebihan pada sistem kardiovaskular, termasuk aorta, arteri koroner, dan katup aorta, yang sebagian besar menentukan kematian dini pada anak-anak dengan HGPS. Mekanisme molekuler dari kalsifikasi vaskular pada HGPS sebelumnya telah dianalisis pada tikus knock-in LmnaG609G/+, yang menunjukkan defisiensi pirofosfat ekstraseluler yang mendalam, penghambat kalsifikasi endogen kunci. Dalam proyek ini kami bertujuan untuk menentukan mekanisme molekuler yang mempromosikan atau mengurangi kalsifikasi vaskular dan umur panjang di HGPS, dengan fokus pada pentingnya nutrisi spesifik yang dikonsumsi setiap hari. Selain itu, kami berencana untuk menganalisis kemanjuran dua pendekatan terapi potensial baru (yang memulihkan homeostasis pirofosfat) yang dapat meningkatkan kualitas hidup dan umur panjang tikus dan anak-anak HGPS. Kami berencana untuk menggunakan tikus knock-in LmnaG609G/+ dan sel otot polos vaskular aorta untuk menganalisis efek nutrisi/perawatan ini pada kalsifikasi vaskular dan umur panjang in vivo baik sendiri maupun dikombinasikan dengan FTI-lonafarnib.

November 2022: kepada Silvia Ortega Gutierrez, Universitas Complutense, Madrid Spanyol
“Pengurangan Tingkat Progerin oleh Molekul Kecil sebagai Pendekatan Baru untuk Mengobati Progeria”

Bukti terbaru menunjukkan bahwa faktor paling penting dalam hasil fatal dari sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS atau progeria) adalah akumulasi progerin, bentuk mutasi dari lamin A yang menyebabkan progeria. Pendekatan genetik yang ditujukan untuk menurunkan kadar progerin baik dengan berinteraksi dengan RNA-nya atau dengan melakukan koreksi gen menginduksi perbaikan yang signifikan pada fenotipe penyakit. Dalam proyek ini kami akan membahas pengurangan langsung progerin dengan desain dan sintesis molekul kecil yang disebut chimera penargetan proteolisis (PROTACs). Kelas senyawa ini, yang dikembangkan untuk penyakit lain terutama dalam dekade terakhir, mampu mengikat protein secara khusus dan menandainya untuk degradasi proteosomal, sehingga mengurangi levelnya. Dimulai dengan hit yang sebelumnya diidentifikasi di laboratorium kami, kami akan menjalankan program kimia medisinal yang bertujuan untuk mendapatkan senyawa yang lebih baik dalam hal aktivitas biologis dan parameter farmakokinetik. Senyawa optimal akan dinilai kemanjurannya dalam model progeria in vivo.

Oktober 2022: kepada Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Paris, Prancis
“Mengungkap Penuaan Usus yang Dipercepat dalam Fisiopatologi HGPS: Pendekatan Integratif”

Laboratorium Dr Arbibe baru-baru ini menunjukkan bahwa peradangan kronis berubah secara ekstensifkontrol kualitas penyambungan pra-mRNA di usus, salah satu konsekuensinya adalah produksi protein progerin. Dalam proyek ini, dia akan mengeksplorasi dampak toksisitas progerin pada epitel usus, pemantauan efek pada pembaharuan sel induk dan integritas penghalang mukosa. Dia juga akan bertujuan mengidentifikasi isyarat lingkungan pro-penuaan yang memengaruhi penyambungan RNA di HGPS dengan menerapkan model mouse reporter yang memungkinkan in vivo pelacakan peristiwa penyambungan khusus progerin. Secara keseluruhan, proyek ini akan membahas konsekuensi penyakit progeria pada integritas usus, sementara juga menyediakan komunitas ilmiah dengan sumber daya baru untuk menyelidiki pendorong khusus jaringan dan sel dari percepatan penuaan di HGPS.

Januari 2022: kepada Dr. Karima Djabali, PhD, Technical University of Munich, Munich, Jerman: “Pengobatan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford dengan gabungan dua obat yang disetujui FDA — Lonafarnib dan Baricitinib, inhibitor spesifik farnesyltransferase dan JAK1/2 kinase masing-masing.”

Proyek Dr Djabali akan menguji model tikus HGPS apakah pengobatan dengan kombinasi Lonafarnib dan Baricitinib, obat anti-inflamasi, akan menunda perkembangan patologi HGPS yang khas, yaitu penyakit pembuluh darah, atrofi kulit, alopecia, dan lipodistrofi. Temuan sebelumnya menghubungkan jalur JAK-STAT dengan fitur peradangan dan penyakit seluler HGPS. Paparan seluler HGPS terhadap baricitinib meningkatkan pertumbuhan sel dan fungsi mitokondria, mengurangi faktor pro-inflamasi, mengurangi kadar progerin, dan meningkatkan adipogenesis. Lebih lanjut, pemberian baricitinib dengan lonafarnib meningkatkan beberapa fenotipe seluler di atas dan di atas lonafarnib saja.

Juli 2021: ke Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milano, Italia.
“Memantau pemulihan struktur dan fungsi genom pada perawatan farmakologis di Hutchinson Gilford Progeria Syndrome” 

Dr Lanzuolo adalah seorang ahli di bidang struktur 3D DNA. Kelompoknya baru-baru ini melaporkan bahwa struktur tridimensi genom sel spesifik dipegang oleh perakitan lamina nuklir yang benar dan dengan cepat hilang dalam patogenesis progeria. Dalam proyek ini dia akan menggunakan teknologi mutakhir pada model tikus progeric untuk secara khusus menangani mekanisme molekuler yang terjadi selama fase awal penyakit yang memungkinkan atau mempercepat timbulnya patologi. Selanjutnya, ia akan menganalisis pemulihan genom fungsional setelah perawatan farmakologis.

 

Juli 2021: kepada Mario Cordero, Institut Penelitian dan Inovasi Biomedis Cadiz (INIBICA), Cadiz, Spanyol.
“Strategi penghambatan inflamasi dan polipil dalam pengobatan HGPS”

Proyek Dr. Cordero akan mengeksplorasi implikasi molekuler kompleks NLRP3-inflammasome dalam patofisiologi Progeria dan menyelidiki efek inhibitor spesifik NLRP3-inflammasome dengan lonafarnib. Temuan sebelumnya menunjukkan kemungkinan peran NLRP3 dan efek potensial penghambatannya pada kelangsungan hidup model tikus Progeria. Dia sekarang akan membandingkan pengobatan obat tunggal lonafarnib dengan penghambat spesifik NLRP3 dan pengobatan kombinasi keduanya untuk menentukan mana yang paling efektif. Hasil proyek ini diharapkan akan membantu mempercepat uji klinis di Progeria menggunakan dua senyawa yang diuji dalam uji coba fase 2a pada manusia dengan efek dan tolerabilitas yang baik.

Juli 2020: (tanggal mulai Agustus 2020) ke Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, "Peningkatan molekul kecil stabilitas kromosom sebagai strategi senotherapeutic untuk HGPS"

Proyek Dr. Logarinho bertujuan untuk mengeksplorasi efek agonis molekul kecil dari mikrotubulus (MT) -depolymerizing kinesin-13 Kif2C / MCAK (UMK57), untuk melawan fitur seluler dan fisiologis HGPS. Temuan sebelumnya menilai Kif2C sebagai pemain kunci dalam ketidakstabilan genom dan kromosom, yang terkait secara kausal, dan juga ditetapkan sebagai penyebab utama sindrom progeroid. Menstabilkan kromosom Progeria di tingkat sel bertujuan untuk memperbaiki penyakit di seluruh tubuh.

 

Januari 2020: kepada Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanyol. “Generasi Lamin C-Stop (LCS) transgenik dan minipig CAG-Cre Yucatan untuk membiakkan minipig HGPS Yucatan untuk uji praklinis”

Bidang utama penelitian di lab Dr. Andrés diarahkan pada pembuatan model hewan baru Progeria. Model hewan besar merekapitulasi ciri-ciri utama penyakit manusia jauh lebih baik daripada model tikus, memungkinkan kita untuk menyelidiki penyakit kardiovaskular dan menguji terapi. Model Dr. Andrés akan meningkatkan model minipig baru Progeria yang sebelumnya didanai oleh PRF. 

 

Januari 2020: untuk Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR Institute of Molecular Genetics Unit of Bologna, Italia. “Meningkatkan kualitas hidup di Progeria: Uji coba pertama dalam model LmnaG609G / G609G murine”

Dr. Lattanzi akan membahas kualitas hidup di Progeria, yang terkait dengan keadaan peradangan kronis. Menormalkan keadaan inflamasi dapat membantu pasien menghadapi perawatan farmakologis; jika kondisi kesehatan mereka ditingkatkan, mereka dapat mencapai kemanjuran yang lebih baik dan memperpanjang umur. Dr. Lattanzi akan menguji strategi untuk mengurangi peradangan kronis pada model tikus Progeria, dengan tujuan mentransfer hasil ke pasien.

Januari 2020: untuk Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universitas Nasional Pusan, Republik Korea. “Efek progerinin (SLC-D011) dan lonafarnib pada HGPS: A dikombinasikan dalam Vitro dan di Vivo”

Dr Park telah mengembangkan obat yang disebut progerinin yang menghambat progerin dan menghambat penyakit pada sel progeria pada tikus. Dr Park sekarang akan menyelidiki efek sinergis progerinin dengan lonafarnib. Ia akan membandingkan pengobatan obat tunggal (lonafarnib) dan pengobatan kombinasi (progerinin dan lonafarnib) untuk menentukan mana yang paling efektif. Jika kombinasi obat memiliki toksisitas rendah, uji klinis gabungan progerinin dan lonafarnib mungkin akan segera terjadi!

Januari 2020: Kepada David R. Liu, PhD, Profesor Richard Merkin dan Direktur Merkin Institute of Transformative Technologiesin Healthcare, Director of Chemical Biology and Therapeutic Sciences Program, Core Institute Member dan Wakil Ketua Fakultas, Broad Institute, Investigator, Howard Hughes Institut Medis, Profesor Ilmu Pengetahuan Alam Thomas Dudley Cabot, dan Profesor Kimia & Biologi Kimia, Universitas Harvard. "Perawatan pengeditan dasar untuk HGPS".

Laboratorium Dr. Liu akan melakukan pengujian dan validasi varian editor dasar baru untuk memperbaiki alel G608G patogen kembali ke LMNA tipe liar, pengembangan dan produksi virus untuk mengirimkan editor ini dan panduan RNA yang sesuai ke dalam sel turunan pasien, pengembangan dan produksi virus untuk mengirimkan editor ini dan panduan yang sesuai RNA in vivo, analisis DNA di luar target dan RNA di luar target, analisis RNA dan protein dari sel yang diturunkan dari pasien yang dirawat, dan dukungan untuk eksperimen dan analisis tambahan yang diperlukan

Desember 2019: Abigail Buchwalter, adalah Asisten Profesor di Institut Penelitian Kardiovaskular dan Departemen Fisiologi di University of California, San Francisco. Proyek-proyek di pusat laboratorium Buchwalter sekitar mendefinisikan mekanisme yang mengatur pembentukan, spesialisasi, dan pemeliharaan organisasi nuklir di seluruh jenis sel. Yang menarik adalah peran lamina nuklir dalam menginstruksikan pengorganisasian genom dalam nukleus, dan mendefinisikan bagaimana urutan ini terganggu oleh mutasi terkait penyakit.

Oktober 2019: kepada Dr. Stewart, seorang peneliti yang sangat berpengalaman di bidang penelitian Progeria. Selama dekade terakhir, penelitiannya berpusat pada laminopathies, kumpulan penyakit heterogen yang semuanya timbul dari mutasi pada gen LaminA yang mempengaruhi penuaan, fungsi kardiovaskular, dan distrofi otot. Dia dan rekan-rekannya telah menunjukkan bahwa penghapusan protein yang disebut SUN1 membalikkan penurunan berat badan dan meningkatkan kelangsungan hidup pada tikus yang mirip progeria. Dia sekarang akan melakukan skrining obat berdasarkan temuan ini, memeriksa ribuan bahan kimia untuk apa saja yang dapat mengganggu SUN1 dan berpotensi berfungsi sebagai obat baru untuk mengobati anak-anak dengan Progeria.  

November 2017: kepada Dr. Martin Bergö, PhD, Professor of Biosciences, Karolinska Institute, Stockholm. "Pengembangan dan Pengujian Praklinis dari penghambat ICMT untuk terapi HGPS." Penelitian Dr. Bergö didasarkan pada temuan bahwa pengurangan ICMT, enzim yang dibutuhkan untuk memproses progerin, membalikkan banyak fitur patologis pada tikus yang kekurangan Zmpste24, mirip progeria. Studi pendahuluannya menunjukkan bahwa sel Progeria yang tumbuh di laboratorium tumbuh lebih cepat dan lebih lama saat dirawat dengan penghambat ICMT. Dr. Bergö akan menguji obat-obatan yang memblokir enzim ini, dan oleh karena itu berpotensi memblokir produksi progerin, mencari apakah model tikus Progeria menjadi lebih sehat dan hidup lebih lama jika diobati dengan obat jenis ini.
November 2017: kepada Dr. Richard K. Assoian, PhD, Profesor, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA. “Analisis dan atenuasi kekakuan arteri pada HGPS: implikasi untuk umur. ”Dr. Assoian merasa penelitian mereka akan menyelidiki mengapa arteri HGPS menegang sebelum waktunya dan apakah pengerasan arteri dini dapat dicegah, baik dengan pengobatan farmakologis atau modifikasi genetik tikus. Richard Assoian menerima pelatihannya di Universitas Johns Hopkins (BA), Universitas Chicago (PhD) dan National Institutes of Health (pasca-doktoral). Dia berada di fakultas Universitas Columbia dan Universitas Miami sebelum pindah ke Universitas Pennsylvania di 1998. Dia saat ini adalah Profesor Farmakologi di Departemen Sistem Farmakologi dan Terapi Translasional di Fakultas Kedokteran. Laboratorium Dr. Assoian mempelajari bagaimana perubahan dalam kekakuan matriks ekstraseluler arteri mempengaruhi fungsi sel otot polos arteri. Dalam penelitian ini, labnya akan menggunakan model tikus Progeria untuk mempelajari dasar dan konsekuensi dari pengerasan arteri prematur pada HGPS.
September 2017 (tanggal mulai Oktober 2017): Kepada Dr. Toren Finkel MD / PhD, Direktur, Aging Institute, Pittsburgh, PA. "Autophagy vaskular dan Perkembangan HGPS."

Finkel sedang mencoba memahami mengapa HGPS adalah progeria segmental, yaitu, mengapa ia tampaknya lebih mempengaruhi jaringan tertentu daripada jaringan lain. Dia sangat tertarik mengapa masalah dengan pembuluh darah muncul. Dipercayai bahwa sifat segmental dari penyakit ini mungkin karena sel yang membantu membuat pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah, mungkin merespon sedikit berbeda terhadap ekspresi progerin daripada jenis sel lainnya. Perbedaan ini berkaitan dengan protein lain yang disebut p62, yang terlibat dalam proses seluler autophagy. Dia percaya bahwa p62 berperilaku berbeda dalam sel otot polos dibandingkan dengan sel lain (pada sel otot polos tampaknya terlokalisasi dalam inti sel) dan bahwa perbedaan ini mungkin menjelaskan mengapa pembuluh darah memiliki banyak masalah dalam HGPS. Dia juga percaya bahwa obat dapat dikembangkan yang mempengaruhi p62 dan bahwa obat ini mungkin berguna untuk mengobati pasien HGPS.

Toren Finkel adalah Direktur Aging Institute di University of Pittsburgh / UPMC dan G. Nicholas Beckwith III dan Dorothy B. Beckwith Ketua di bidang Kedokteran Translasional di Departemen Kedokteran Universitas Pittsburgh. Ia menerima gelar sarjana Fisika dan gelar MD dan PhD dari Harvard Medical School di 1986. Mengikuti residensi dalam Penyakit Dalam di Rumah Sakit Umum Massachusetts, ia menyelesaikan beasiswa di bidang Kardiologi di Johns Hopkins Medical School. Di 1992, ia datang ke NIH sebagai Investigator dalam Program Penelitian Intramural dari Institut Jantung, Paru dan Darah Nasional (NHLBI). Selama berada di NIH, ia memegang berbagai posisi termasuk Kepala Cabang Kardiologi dan Kepala Pusat Kedokteran Molekuler di dalam NHLBI. Dia adalah anggota dari American Society for Clinical Research (ASCR), Asosiasi Dokter Amerika (AAP) dan Anggota Asosiasi Amerika untuk Kemajuan Ilmu Pengetahuan (AAAS). Dia melayani di banyak dewan editorial termasuk saat ini melayani di Dewan Editor Peninjau untuk Ilmu. Walaupun NIH Intramural Funds terutama mendukung pekerjaannya, laboratoriumnya telah menerima dukungan sebagai Sarjana Senior dari Ellison Medical Foundation dan oleh Leducq Foundation, di mana ia saat ini menjabat sebagai koordinator AS untuk Jaringan Transatlantik yang mempelajari regenerasi jantung. Minat penelitiannya saat ini termasuk peran autophagy, spesies oksigen reaktif dan fungsi mitokondria dalam penuaan dan penyakit terkait usia.

2016 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2017): Kepada Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorium Ekspresi Gen di The Institut Salk untuk Studi Biologi, La Jolla, CA, USA. Dia adalah mantan direktur dan membantu dalam mendirikan Pusat Pengobatan Regeneratif di Barcelona. Ia memiliki gelar Ph.D. dalam Biokimia dan Farmakologi dari The University of Bologna, Italia dan dari University of Valencia, Spanyol. Dia adalah seorang postdoctoral fellow dari University of Marburg 'European Molecular Biology Laboratory (EMBL), di Heidelberg, Jerman dan UCLA, USA. "Perbaikan fenotip penuaan dini pada Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford."

Perubahan kardiovaskular adalah penyebab utama kematian di antara pasien Progeria. Laboratorium Dr. Izpisua Belmonte telah menunjukkan bahwa pemrograman ulang seluler dapat meremajakan sel-sel dari Progeria. Laboratoriumnya sekarang menggunakan pemrograman ulang seluler untuk memperbaiki fenotipe penuaan pada model tikus Progeria dengan fokus khusus pada sistem kardiovaskular. Penemuan ini dapat mengarah pada pengembangan perawatan baru untuk pasien Progeria.

Bidang penelitian Dr. Izpisua Belmonte difokuskan pada pemahaman biologi sel induk, perkembangan dan regenerasi organ dan jaringan. Dia telah menerbitkan lebih dari 350 artikel di jurnal dan bab buku profil tinggi, diakui secara internasional, dan ditinjau oleh sejawat. Dia telah menerima beberapa penghargaan dan penghargaan penting, termasuk Penghargaan Presiden William Clinton, Penghargaan Pew Scholar, Penghargaan Kreativitas Yayasan Sains Nasional, Penghargaan Penyelidik Didirikan Asosiasi Jantung Amerika, dan Ketua Nobel Roger Guillemin atas usahanya di bidang ini. Selama bertahun-tahun, karyanya telah berkontribusi dalam mengungkap peran beberapa gen homeobox selama pola dan spesifikasi organ dan jaringan, serta identifikasi mekanisme molekuler yang menentukan bagaimana prekursor jenis sel yang berbeda dari organ internal diatur secara spasial di sepanjang kiri embrio. sumbu kanan. Karyanya berkontribusi untuk memberi kita gambaran sekilas tentang dasar molekuler yang terlibat selama regenerasi organ pada vertebrata yang lebih tinggi, diferensiasi sel induk manusia menjadi berbagai jaringan serta penyakit terkait penuaan dan penuaan. Tujuan akhir penelitiannya adalah pengembangan molekul baru dan perawatan berbasis gen dan sel khusus untuk menyembuhkan penyakit yang mempengaruhi umat manusia.

2016 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2017): Kepada Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Ketua Tim, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanyol). “Strategi terapeutik untuk memulihkan homeostasis pirofosfat normal di HGPS.”

Seperti pasien HGPS, LmnaG609G / + tikus menunjukkan kalsifikasi pembuluh darah yang berlebihan karena gangguan kapasitas tubuh untuk mensintesis pirofosfat ekstraseluler (PPi). Karena ketidakseimbangan antara degradasi dan sintesis PPi ekstraseluler juga dapat menyebabkan kalsifikasi patologis tulang rawan artikular dan jaringan lunak lainnya, penurunan sistemik dalam sirkulasi PPi yang terkait dengan ekspresi progerin dapat menjelaskan beberapa manifestasi klinis HGPS, termasuk kalsifikasi vaskuler, tulang dan kelainan sendi. Pengobatan dengan PPi eksogen mengurangi kalsifikasi vaskular tetapi tidak meningkatkan masa hidup LmnaG609G / G609G tikus Hal ini disebabkan hidrolisis cepat PPI eksogen ke tingkat serum basal, yang mengurangi waktu aksi PPi untuk mencegah kalsifikasi ektopik pada jaringan lunak lain seperti sendi. Mengembalikan homeostasis PPi yang benar di LmnaG609G / +tikus yang menggunakan inhibitor farmakologis dari enzim yang terlibat dalam metabolisme pirofosfat ekstraseluler, dapat meningkatkan kualitas hidup dan rentang hidup.

Ricardo Villa-Bellosta memperoleh gelar PhD pada tahun 2010 dari Universitas Zaragoza (Spanyol). Pekerjaan doktoralnya difokuskan pada peran transporter fosfat dalam kalsifikasi vaskular, fisiologi ginjal dan toksikokinetik arsenik. Untuk karyanya, dia telah menerima beberapa penghargaan termasuk Penghargaan Doktor Luar Biasa, Penghargaan Akademi Dokter Kerajaan Spanyol dan Penghargaan Penelitian Enrique Coris. Dia adalah peneliti tamu di Sekolah Kedokteran Universitas Emory di Atlanta (AS) di mana dia mempelajari metabolisme pirofosfat ekstraseluler (ePPi) di dinding aorta. Pada tahun 2012 ia bergabung dengan Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spanyol) sebagai peneliti postdoctoral Juan de la Cierva yang memfokuskan karyanya pada metabolisme ePPi baik dalam kalsifikasi plak ateroma dan kalsifikasi vaskular pada tikus HGPS. Pada tahun 2015 ia pindah ke Fundación Jiménez Díaz University Hospital Health Research Institute (FIIS-FJD, Spanyol) untuk mempelajari homeostasis fosfat / pirofosfat pada pasien hemodialisis sebagai peneliti postdoctoral Sara Borrell. Pada bulan September 2015, ia diberikan beasiswa “I + D + I Young Researchers” sebagai Ketua Tim di FIIS-FJD untuk mempelajari peran metabolisme ePPi pada kalsifikasi vaskular pada penyakit ginjal kronis dan diabetes.

2016 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2017): Kepada Isabella Saggio, PhD, Guru Besar Genetika dan Terapi Gen, Universitas Sapienza (Roma, Italia). "AKTIP protein telomerik yang berinteraksi-lamin dalam HGPS."

Mutasi kausatif HGPS mempengaruhi lamin A. AKTIP, sebuah protein yang baru-baru ini kami cirikan, adalah faktor yang berinteraksi dengan lamin yang penting untuk kelangsungan hidup sel, yang terlibat dalam metabolisme telomer dan DNA. Empat pengamatan utama menghubungkan protein baru ini dengan HGPS: i) Kerusakan AKTIP merekapitulasi karakteristik HGPS dalam sel; ii) Penurunan nilai AKTIP merekapitulasi karakteristik HGPS pada tikus; iii) AKTIP berinteraksi dengan lamin, dan iv) AKTIP diubah dalam sel HGPS yang diturunkan pasien. Dalam penelitian kami, kami mendalilkan hipotesis bahwa kompleks AKTIP bertindak sebagai pos pemeriksaan untuk menantang peristiwa replikasi DNA. Kami berharap bahwa dalam HGPS pos pemeriksaan ini dikompromikan, yang, pada gilirannya, dapat berkontribusi pada fenotip HGPS. Kami mengusulkan untuk secara ekstensif menganalisis fungsi AKTIP secara in vitro dan pada tikus. Kami berharap bahwa penelitian ini akan memberikan wawasan baru tentang hubungan antara progerin dan disfungsi telomer melalui AKTIP, bersama dengan informasi tentang peran gangguan replikasi DNA sebagai mekanisme pendorong potensial dalam progeria. Mengingat bahwa pengetahuan tentang faktor penentu dan mekanisme pendorong etiologi HGPS belum sepenuhnya diperoleh, kami percaya bahwa studi tentang pemain yang berinteraksi dengan lamin baru, seperti AKTIP, akan berperan penting untuk membedah dasar mekanis HGPS dan untuk membuka jalur. untuk strategi terapi baru.

Isabella Saggio menerima gelar PhD dalam Genetika di Universitas Sapienza (Roma, Italia). Dia bekerja di Lembaga Penelitian Merck untuk Biologi Molekuler (Roma Italia) dari 1991 hingga 1994. Dari 1994 ke 1997 ia adalah anggota pascadoktoral UE di IGR (Paris France). Di 1998 dia kembali ke Universitas Sapienza, awalnya sebagai asisten peneliti dan kemudian sebagai profesor Genetika dan Terapi Gen. IS kepentingan penelitian utama adalah terapi gen bersama dengan studi tentang telomer dan penuaan. IS telah menjadi anggota San Raffaele Science Park dari 2003 ke 2011, merupakan bagian dari CNR sejak 2003, dari Jaringan Italia untuk Laminopathies sejak 2016. IS adalah perwakilan Sapienza di Interuniversity Biotechnology Network di Italia, mengoordinasikan kegiatan internasional di Sapienza dan mendirikan di 2016 Master Jurnalisme Ilmiah untuk meningkatkan hubungan antara peneliti dan publik (www.mastersgp.it). Aktivitas IS dijelaskan di situs: www.saggiolab.com.

2016 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2017): Kepada Tom Misteli, PhD, NIH Distinguished Investigator dan Direktur Pusat Penelitian Kanker di National Cancer Institute, NIH. "Tes in vivo kandidat terapis HGPS."

Tujuan kami adalah untuk menguji agen terapeutik progeria baru yang potensial secara in vivo. Proyek yang sangat kolaboratif ini didasarkan pada penemuan di laboratorium Tom Misteli dari beberapa kandidat agen terapi, pengembangan model hewan HGPS di laboratorium Carlos Lopez-Otin dan keahlian Alicia Rodriguez-Folgueras dalam pengujian beragam senyawa di pengaturan in-vivo.

Tom Misteli adalah Investigator Terhormat NIH dan Direktur Pusat Penelitian Kanker di National Cancer Institute, NIH. Dia adalah ahli biologi sel yang terkenal secara internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi dan fungsi genom 3D dan menerapkan pengetahuan ini pada pengembangan strategi diagnostik dan terapeutik baru untuk kanker dan penuaan. Dia memperoleh gelar PhD dari University of London, Inggris dan melakukan pelatihan pasca-doktoral di Cold Spring Harbor Laboratory. Untuk karyanya ia telah menerima banyak penghargaan termasuk Penghargaan Herman Beerman, Medali Wilhelm Bernhard, Medali Emas Universitas Charles, Penghargaan Flemming, Hadiah Gian-Tondury, Penghargaan Direktur NIH, dan Penghargaan Penghargaan NIH. Dia bertindak sebagai penasihat bagi banyak lembaga nasional dan internasional dan melayani di beberapa dewan editorial termasuk Sel, Sains dan PLoS Biologi.  Dia adalah Pemimpin Redaksi di Opini Saat Ini di Biologi Sel.

Agustus 2016 (tanggal mulai Januari 1, 2017): Kepada Silvia Ortega-Gutiérrez. Associate Professor sejak 2013, Ramón y Cajal Scholar, Departemen Kimia Organik 2008-2012, PhD, 2004, Universidad Complutense de Madrid, Spanyol. Dia bekerja di bawah pengawasan Profesor María Luz López-Rodríguez, Departemen Kimia Obat-obatan Fulbright Scholar, Lab Profesor Ben Cravatt, Biologi Kimia dan Proteomik, The Scripps Research Institute di California, AS; “Penghambat isoprenylcysteine ​​carboxylmethyltransferase (ICMT) baru untuk pengobatan progeria”

Dalam proyek ini kami mengusulkan pengembangan isoprenylcysteine ​​carboxylmethyltransferase (ICMT) inhibitor baru untuk pengobatan Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS, atau progeria) berdasarkan hit yang diidentifikasi sebelumnya di laboratorium penelitian kami. Hit ini (UCM-13239) menghambat ICMT secara signifikan, menginduksi kesalahan penempatan protein progerin dalam fibroblast progeroid (LmnaG609G / G609G), meningkatkan viabilitas sel-sel ini dan mempromosikan jalur pensinyalan pro-survival dalam sel yang dirawat. Menggunakan senyawa ini sebagai titik awal, tim kami akan melakukan program kimia obat (hit to lead and optimal timbal) yang bertujuan untuk memperoleh senyawa yang ditingkatkan dalam hal aktivitas biologis dan parameter farmakokinetik. Senyawa optimal akan dinilai untuk kemanjuran dalam model progeria in vivo.

Silvia Ortega-Gutiérrez memperoleh gelar PhD di Complutense University, Madrid, bekerja di bawah pengawasan Prof. María Luz López-Rodríguez di bidang Kimia Kimia Obat. Setelah itu, ia bergabung dengan lab Prof. Ben Cravatt di The Scripps Research Institute (California, AS) untuk bekerja di bidang Biologi Kimia dan Proteomik dengan Fulbright Fellowship. Antara 2008 dan 2012 dia adalah Ramón y Cajal Scholar di Departemen Kimia Organik di Complutense University di mana dia dipromosikan menjadi Associate Professor di 2013. Ini adalah posisi yang saat ini dia pegang.

Bidang minat Dr. Ortega-Gutiérrez adalah kimia obat dan biologi kimia dan, khususnya, bidang sistem cannabinoid dan asam lisofosfatidat endogen, validasi target terapi baru, dan pengembangan probe kimia untuk studi protein G reseptor -coupled. Karyanya telah diterbitkan dalam jurnal bergengsi termasuk Sains, Ilmu Saraf Alam, Angewandte Chemie dan Jurnal Kimia Obat-Obatan, dan juga paten yang telah ditransfer ke industri farmasi. Di 2011 dan di 2016 ia menerima "Penghargaan Runner-up untuk Kimiawan Muda Obat di Akademia" oleh Federasi Eropa Kimia Obat dan di 2012 "Penghargaan Peneliti Muda" oleh Masyarakat Kimia Kerajaan Spanyol.

Juli 2016 (tanggal mulai Oktober 1, 2016): Kepada Roland Foisner, PhD, Profesor Biokimia, Universitas Kedokteran Wina dan Wakil Direktur, Laboratorium Max F. Perutz, Wina, Austria. Koordinator ilmiah, mantan proyek jaringan Eropa EURO-Laminopathies dan Pemimpin Redaksi, jurnal Nucleus; "Kontribusi disfungsi sel endotel terhadap penyakit kardiovaskular dalam progeria dan implikasi untuk target diagnostik dan terapeutik."

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) adalah penyakit genetik langka, yang disebabkan oleh mutasi pada LMNA gen dan ditandai dengan gejala parah yang menyerupai fitur penuaan dini, termasuk penyakit kardiovaskular yang mengarah pada aterosklerosis, hipertensi, hipertrofi jantung, dan kematian akibat gagal jantung. Studi sebelumnya pada pasien dan model tikus HGPS mengungkapkan hilangnya sel otot polos secara progresif dalam pembuluh darah, tetapi peran sel endotel dalam pengembangan penyakit kardiovaskular terkait HGPS belum dianalisis, meskipun fakta bahwa gangguan fungsi sel endotel adalah faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular pada penuaan normal. Untuk mempelajari dasar molekuler dari patologi penuaan kardiovaskular dan untuk menyelidiki bagaimana endotel pembuluh darah tua berkontribusi terhadap HGPS, kami menghasilkan model tikus baru yang mengekspresikan penyebab HGPS. LMNA produk gen mutan secara selektif dalam sistem sel endotel vaskular. Analisis awal kami terhadap tikus menunjukkan pertumbuhan yang terbelakang, peningkatan fibrosis di jantung, hipertrofi jantung, peningkatan penanda hipertrofi, dan kematian dini tikus mutan, menyerupai fenotipe kardiovaskular HGPS. Dalam proyek ini kita akan menyelidiki mekanisme molekuler, bagaimana mutannya LMNA produk gen mempengaruhi sel-sel endotel dalam pembuluh darah dan bagaimana ini dapat mempengaruhi fungsi jantung. Kami akan mengidentifikasi komponen pro-aterogenik yang disekresikan dalam sel dan pembuluh endotel mutan dan menguji bagaimana jalur ini dapat mempengaruhi jaringan dan sel lain. Proyek ini juga akan mengidentifikasi biomarker potensial untuk penyakit kardiovaskular terkait-HGPS dalam darah. Proyek kami untuk pertama kalinya menyelidiki peran endotelium pembuluh darah dalam pengembangan penyakit kardiovaskular di HGPS dan akan mengidentifikasi jalur dan komponen baru (pro-aterogenik) sebagai target potensial untuk diagnosis dan terapi.

Roland Foisner adalah Profesor Biokimia Universitas di Medical University Vienna dan Wakil Direktur di Laboratorium Max F. Perutz. Dia menerima gelar PhD (Dr. techn.) Di bidang Bioteknologi di Technical University Vienna, Austria, di 1984, adalah Asisten dan kemudian Associate Professor di University of Vienna, dan diangkat sebagai Full Professor di Departemen Biokimia Medis di Medical University Wina dalam 2002. 1991 ‐ 1992 ia menerima pelatihan pasca-doktoral di Scripps Research Institute di La Jolla, California, AS.

Roland Foisner adalah koordinator ilmiah EURO-Laminopathies, sebuah proyek jaringan Eropa dari para peneliti klinis dan dasar, yang bertujuan menganalisis mekanisme molekuler penyakit terkait-laminasi untuk pengembangan pendekatan terapi baru. Dia adalah Pemimpin Redaksi Journal Nucleus, bertugas di Dewan Editorial dari beberapa Jurnal Biologi Sel, di dewan penasihat ilmiah proyek-proyek Uni Eropa, dan dalam panel ulasan dari beberapa organisasi pendanaan internasional. Dia adalah Dekan studi pascasarjana dalam program PhD Biocenter Wina Internasional hingga 2007 dan telah melayani di banyak komite tesis nasional dan internasional.

Penelitian di laboratorium Roland Foisner berfokus pada dinamika dan fungsi lamin dan protein pengikat laminasi dalam organisasi nuklir dan kromatin, dalam regulasi ekspresi dan pensinyalan gen, dan pada penyakit genetik mulai dari distrofi otot hingga penuaan dini. Dia telah menerbitkan banyak makalah peer-review penting, ulasan yang diundang dan bab buku, dan telah memberikan banyak seminar yang diundang pada pertemuan nasional dan internasional.

2015 Desember (tanggal mulai Januari 1, 2016): Kepada Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorium Ekspresi Gen di The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, AS; “Penggunaan teknologi baru untuk mengidentifikasi dan memvalidasi senyawa terapeutik potensial untuk pengobatan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”

Perubahan kardiovaskular adalah penyebab utama kematian di antara pasien Progeria. Laboratorium Dr. Belmonte telah mengembangkan model-model baru untuk studi Progeria berdasarkan penggunaan sel induk pluripotent terinduksi (iPSC) yang dihasilkan dari pasien Progeria. Laboratoriumnya sekarang menggunakan sel-sel vaskular yang dihasilkan dari model-model ini untuk penemuan obat-obatan baru yang dapat memperbaiki perubahan kardiovaskular pada manusia dan tikus model Progeria. Penemuan ini dapat mengarah pada pengembangan perawatan baru untuk pasien Progeria.

Juan Carlos Belmonte Izpisua adalah Profesor di Laboratorium Ekspresi Gen di The Institut Salk untuk Studi Biologi, La Jolla, CA, AS. Dia adalah mantan direktur dan membantu mendirikan Pusat Pengobatan Regeneratif di Barcelona. Ia memiliki gelar Ph.D. dalam Biokimia dan Farmakologi dari The University of Bologna, Italia dan dari University of Valencia, Spanyol. Dia adalah seorang postdoctoral fellow dari University of Marburg 'European Molecular Biology Laboratory (EMBL), di Heidelberg, Jerman dan UCLA, USA.

2015 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2016):  Kepada Jed William Fahey, Sc.D., Direktur, Cullman Chemoprotection Center, Asisten profesor, Universitas Johns Hopkins, Fakultas Kedokteran, Departemen Kedokteran, Divisi Farmakologi Klinis, Departemen Farmakologi & Ilmu Molekuler; Sekolah Kesehatan Masyarakat Bloomberg, Departemen Kesehatan Internasional, Pusat Nutrisi Manusia; “Kapasitas isothiocyanate yang diturunkan dari tanaman untuk melampaui kemanjuran sulforaphane, dengan toksisitas yang berkurang pada lini sel Progeria.”

Sebuah penelitian terbaru oleh orang lain [Gabriel et al., 2015, Sel penuaan 14 (1): 78-91] menunjukkan bahwa sulforaphane isothiocyanate (fitokimia dari brokoli), meningkatkan laju pertumbuhan sel kultur yang berasal dari anak-anak dengan Progeria, dan meningkatkan berbagai biomarker yang terkait dengan sindrom tersebut. Pekerjaan kami dengan isothiocyanates dari tanaman yang dapat dimakan menunjukkan bahwa beberapa dari seratus lebih senyawa yang terkait erat ini harus memiliki jendela terapeutik yang lebih luas (kisaran antara konsentrasi efektif dan toksik), dan mungkin konsentrasi efektif yang lebih rendah daripada sulforaphane. Kami akan menguji hipotesis ini.

Juni 2015 (tanggal mulai Juli 1, 2015): Kepada Bum-Joon Park, PhD, Ketua dan Profesor Departemen Biologi Molekuler, Universitas Nasional Pusan, Republik Korea; “Peningkatan efek terapi JH4, inhibitor pengikat progerin-lamin A / C, terhadap sindrom progeria."

Kami baru-baru ini menemukan bahan kimia baru yang menghalangi interaksi antara progerin dan Lamin A / C melalui skrining perpustakaan kimia. Dalam model tikus yang memproduksi progerin (LmnaG609G / G609G), bahan kimia kami (JH4) dapat memperpanjang umur serta memperbaiki fenotip penuaan termasuk penambahan berat badan, meningkatkan kekuatan otot dan ukuran organ. Meskipun efek JH4 jelas pada Lmnawt / G609Gtikus, itu dapat memperpanjang hanya 4 minggu LmnaG609G / G609G rentang hidup tikus, menunjukkan bahwa efek JH4 tidak cukup untuk diterapkan sebagai obat terapi untuk sindrom progeria pada tahap ini. Selain itu, peningkatan efek JH4 harus dilakukan. Untuk ini, kami akan melakukan beberapa uji coba untuk peningkatan efek JH4. Pertama, kami akan memodifikasi bahan kimia kami lebih bentuk hidrofilik. Faktanya, JH4 sangat hidrofobik yang akan menjadi salah satu alasan mengapa kami tidak dapat meningkatkan dosis. Mengenai hal ini, kami telah memperoleh senyawa hidrofilik (JH010), dengan efek seluler yang serupa dari JH4. Memang, hasil kami baru-baru ini menunjukkan bahwa peningkatan JH4 (dari 10 mg / kg menjadi 20 mg / kg) dapat meningkatkan masa hidup dari minggu 16 (yang diobati dengan operator) hingga minggu 24 (sebenarnya, tikus yang disuntikkan 20 mg / kg masih tetap hidup). Untuk meningkatkan bahan kimia ini, kami menghasilkan JH010-derivetives dan memeriksa efek biologisnya. Kedua, kami akan membuat nanopartikel yang akan memberikan JH010 lebih efektif ke seluruh tubuh. Bahkan, pekerjaan ini sudah dimulai. Melalui kedua metode ini, kami akan mendapatkan bahan kimia terkait JH4 yang lebih baik dan akan mengujinya LmnaG609G / G609G model tikus (rentang hidup, analisis histologis, toksisitas, Farmakodinamik dan juga Pharmaco-Kinetics). Dari penelitian ini, kami ingin memberikan cara terbaik untuk pengobatan HGPS dalam model tikus serta anak-anak HGPS.

Park menerima gelar PhD dalam bidang Biologi Kanker di Universitas Korea. Dia melakukan penelitian pasca-doktoralnya di Institut Kesehatan Nasional Korea (KNIH) dan di Universitas Nasional Seoul. Sejak 2006, ia telah bekerja di Universitas Nasional Pusan. Sekarang dia adalah Ketua Departemen Biologi Molekuler. Penelitiannya berfokus pada identifikasi jaringan pensinyalan khusus penyakit (Kanker, HGPS, sindrom Werner) dan menemukan bahan kimia baru yang dapat memblokir interaksi protein-protein terkait penyakit untuk kandidat obat.

Juni 2015 (tanggal mulai September 1, 2015): Kepada John P. Cooke, MD, PhD, Joseph C. "Rusty" Walter dan Carole Walter Looke Ketua yang Terhormat dalam Penelitian Penyakit Kardiovaskular, Ketua dan Anggota Penuh Departemen Ilmu Kardiovaskular, Institut Penelitian Metodis Houston, Direktur Pusat Kardiovaskular Regenerasi Houston Methodist, DeBakey Heart and Vascular Center, Houston, TX; "Terapi Telomerase untuk Progeria."

Pada anak-anak dengan progeria, pembuluh darah menua dengan sangat cepat. Ini menyebabkan penyakit pembuluh darah yang menyebabkan serangan jantung dan stroke. Kami bermaksud untuk mengembangkan terapi yang membalikkan penuaan vaskular pada anak-anak ini. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa sel-sel manusia tua dapat diremajakan dengan memperlakukan mereka dengan telomerase encoding message RNA (mmRNA) yang dimodifikasi. Telomerase adalah protein yang memperluas telomer pada kromosom.

Telomer itu seperti ujung tali sepatu; mereka menyatukan kromosom, dan telomere diperlukan untuk fungsi normal kromosom. Seiring bertambahnya usia sel, telomere menjadi lebih pendek, dan pada titik tertentu kromosom tidak lagi berfungsi dengan baik. Pada titik ini, sel menjadi tua dan tidak dapat lagi berkembang biak. Telomer pada dasarnya adalah jam biologis kita. Pada anak-anak dengan progeria, telomere memendek lebih cepat. Kami bermaksud menguji terapi kami pada sel-sel dari anak-anak Progeria untuk melihat apakah kami dapat memperpanjang telomere, membalikkan proses penuaan, dan meremajakan sel-sel pembuluh darah. Jika pendekatan ini berhasil, kami bermaksud untuk mengembangkan terapi terhadap uji klinis pada anak-anak ini.

John P. Cooke dilatih dalam kedokteran kardiovaskular dan memperoleh gelar PhD dalam fisiologi di Mayo Clinic. Dia direkrut ke Harvard Medical School sebagai asisten profesor kedokteran. Di 1990, ia direkrut ke Universitas Stanford untuk menjadi ujung tombak program dalam biologi dan kedokteran vaskular, dan diangkat sebagai Profesor di Divisi Kedokteran Kardiovaskular di Fakultas Kedokteran Universitas Stanford, dan Wakil Direktur Institut Kardiovaskuler Stanford hingga perekrutannya ke Houston Methodist dalam 2013.

Cooke telah menerbitkan lebih dari makalah penelitian 500, makalah posisi, ulasan, bab buku dan paten di arena kedokteran dan biologi vaskular dengan lebih dari kutipan 20,000; h indeks = 76 (Web Pengetahuan ISI, 6-2-13). Dia melayani di komite nasional dan internasional yang menangani penyakit kardiovaskular, termasuk American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Vascular Medicine, dan National Heart, Lung and Blood Institute. Dia telah menjabat sebagai Presiden Society for Vascular Medicine, sebagai Direktur American Board of Vascular Medicine, dan sebagai Associate Editor of Vascular Medicine.

Program penelitian translasi Dr. Cooke difokuskan pada regenerasi vaskular. Program ini didanai oleh hibah dari National Institutes of Health, American Heart Association, dan industri.

Fokus program penelitian Dr. Cooke adalah pada restorasi atau stimulasi fungsi endotel seperti vasodilatasi dan angiogenesis, menggunakan molekul kecil atau terapi sel induk. Dalam tahun-tahun 25 tentang biologi endotel translasi, ia pertama kali menggambarkan dan mengkarakterisasi efek anti-aterogenik dari oksida nitrat yang diturunkan dari endotelium; efek anti-angiogenik dari ADMA inhibitor NO sintase; jalur angiogenik yang dimediasi oleh reseptor nikotinik nikotinat endotel; peran jalur ini dalam keadaan angiogenesis patologis; dan mengembangkan antagonis dari jalur yang sekarang dalam uji klinis Fase II. Kelompok penelitian klinisnya telah mengeksplorasi penggunaan agen angiogenik dan sel induk dewasa dalam pengobatan penyakit arteri perifer. Baru-baru ini, ia telah menghasilkan dan mengkarakterisasi sel endotel yang berasal dari iPSC manusia, dan mengeksplorasi peran mereka dalam angiogenesis dan regenerasi vaskular. Wawasan baru-baru ini dari laboratorium telah mengklarifikasi peran pensinyalan imun bawaan dalam pemrograman ulang nuklir menjadi pluripotensi dan transdifferensiasi terapeutik untuk penyakit vaskular.

Juni 2015 (tanggal mulai Sep 1, 2015): Kepada Francis S. Collins, MD, PhD, Direktur National Institutes of Health (NIH / NHGRI), Bethesda, MD; "Pendanaan Kandidat Pasca Doktor untuk Penelitian HGPS."

Dr. Collins mengawasi pekerjaan pendukung penelitian biomedis terbesar di dunia, dari penelitian dasar hingga klinis. Dr. Collins dan timnya, bersama dengan The Progeria Research Foundation, menemukan penyebab genetik HGPS pada tahun 2003, dan dengan lebih dari selusin tahun diinvestasikan dalam pekerjaan ini, tujuan mereka tetap: untuk memahami patogenesis dan mencari pengobatan untuk HGPS. Studi saat ini difokuskan pada pendekatan terapeutik potensial, termasuk metode berbasis RNA dan penggunaan rapamycin dan analognya, menggunakan model tikus seluler dan HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. adalah Direktur National Institutes of Health (NIH). Dalam peran itu dia mengawasi pekerjaan pendukung terbesar penelitian biomedis di dunia, yang mencakup spektrum dari penelitian dasar hingga klinis.

Collins adalah seorang ahli genetika-dokter yang terkenal karena penemuan-penemuan gen-gen penyakit dan kepemimpinannya dalam Proyek Genom Manusia internasional, yang mencapai puncaknya pada bulan April 2003 dengan penyelesaian urutan akhir dari buku instruksi DNA manusia. Dia menjabat sebagai direktur National Human Genome Research Institute di NIH dari 1993-2008.

Laboratorium penelitian Dr. Collins sendiri telah menemukan sejumlah gen penting, termasuk yang bertanggung jawab atas fibrosis kistik, neurofibromatosis, penyakit Huntington, sindrom kanker endokrin keluarga, dan yang terbaru, gen untuk diabetes tipe 2, dan gen yang menyebabkan Hutchinson- Gilford progeria syndrome, suatu kondisi langka yang menyebabkan penuaan dini.

Collins menerima gelar BS dalam bidang kimia dari University of Virginia, Ph.D. dalam kimia fisik dari Universitas Yale, dan gelar MD dengan pujian dari University of North Carolina di Chapel Hill. Sebelum datang ke NIH di 1993, ia menghabiskan sembilan tahun di fakultas Universitas Michigan, di mana ia adalah peneliti Howard Hughes Medical Institute. Dia adalah anggota terpilih dari Institute of Medicine dan National Academy of Sciences. Collins dianugerahi Presidential Medal of Freedom pada November 2007 dan National Medal of Science di 2009.

2015 Juni (1 September, 2015): Kepada Dudley Lamming, PhD, Asisten Profesor di Departemen Kedokteran di Universitas Wisconsin-Madison, Wakil Direktur Platform Phenotyping Metabolik Tikus Departemen Kedokteran UW, Madison, WI. "Intervensi di Progeria dengan Pembatasan Asam Amino Makanan Tertentu"

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) adalah kelainan genetik yang jarang dan fatal yang ditandai dengan penuaan yang cepat. Pengobatan fibroblast atau tikus HGPS manusia yang kekurangan Lmna (model tikus HGPS) dengan rapamycin, suatu penghambat protein kinase mTOR (target mekanis Rapamycin), membalikkan fenotip HGPS pada tingkat sel, dan meningkatkan umur dan kesehatan pada tingkat organisme. . Namun, rapamycin memiliki efek samping yang serius pada manusia, termasuk imunosupresi dan efek metabolik diabetogenik, yang dapat menghalangi penggunaan jangka panjang untuk pasien HGPS. Protein kinase mTOR ditemukan di dua kompleks yang berbeda, dan pekerjaan tim peneliti Dr. Lamming dan banyak laboratorium lain menunjukkan bahwa banyak manfaat manfaat rapamycin berasal dari penindasan kompleks mTOR 1 (mTORC1), sementara banyak dari efek sampingnya disebabkan oleh penghambatan “off-target” dari mTOR complex 2 (mTORC2).

Sementara rapamycin menghambat kedua kompleks mTOR in vivo, mTORC1 dan mTORC2 secara alami responsif terhadap isyarat lingkungan dan nutrisi yang berbeda. mTORC1 secara langsung dirangsang oleh asam amino, sedangkan mTORC2 terutama diatur oleh insulin dan pensinyalan faktor pertumbuhan. Tim peneliti Dr. Lamming telah menentukan bahwa diet rendah protein secara signifikan mengurangi mTORC1, tetapi tidak mTORC2, yang memberi sinyal pada jaringan tikus. Hal ini meningkatkan kemungkinan yang menarik bahwa diet rendah protein mungkin merupakan metode efek samping yang relatif sederhana dan rendah untuk menahan aktivitas mTORC1 dan memberikan manfaat terapeutik bagi pasien HGPS. Dalam studi ini, mereka akan mengidentifikasi diet yang menghambat pensinyalan mTORC1 in vivo, dan menentukan kemampuan diet ini untuk menyelamatkan patologi HGPS baik in vivo pada model tikus progerin-expressing HGPS, dan in vitro pada garis sel pasien HGPS manusia.

Dudley Lamming menerima gelar PhD dalam Eksperimental Patologi dari Universitas Harvard di 2008 di laboratorium Dr. David Sinclair, dan kemudian menyelesaikan pelatihan postdoctoral di Whitehead Institute for Biomedical Research di Cambridge, MA di laboratorium Dr. David Sabatini. Penelitian Dr. Lamming sebagian didukung oleh NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence Award serta Penghargaan Penelitian Fakultas Junior dari American Federation for Aging Research. Laboratoriumnya di University of Wisconsin berfokus pada pembelajaran bagaimana jalur pensinyalan yang responsif terhadap nutrisi dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan kesehatan dan menunda penuaan normal serta penyakit penuaan dini seperti Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford.

Juni 2015 (tanggal mulai September 1, 2015): Kepada Cláudia Cavadas, PhD, Pusat Neuroscience dan Biologi Sel (CNC), Universitas Coimbra, Coimbra Portugal; "Periferal NPY mengembalikan fenotip HGPS: sebuah studi dalam model fibroblast dan tikus manusia."

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) adalah penyakit genetik yang sangat langka yang ditandai dengan penuaan dini dan dipercepat, dan kematian dini. Penemuan senyawa terapeutik baru sangat penting untuk penyakit fatal ini. Neuropeptide Y (NPY) molekul endogen mengaktifkan reseptor NPY yang terlokalisasi di berbagai organ dan sel yang dipengaruhi oleh HGPS. Data awal kami dan publikasi terbaru sangat menyarankan bahwa sistem neuropeptide Y (NPY) mungkin menjadi target terapi yang diduga untuk HGPS.

Dalam studi ini kami akan menyelidiki efek menguntungkan dari NPY dan / atau aktivator reseptor NPY dalam menyelamatkan fenotipe penuaan dalam dua model HGPS: dalam model sel dan tikus HGPS. Dengan proyek ini kami berharap untuk menunjukkan bahwa aktivasi sistem NPY adalah strategi inovatif untuk terapi, atau co-terapi, dari HGPS.

Cláudia Cavadas memegang gelar PhD dalam bidang Farmakologi dari Fakultas Farmasi, Universitas Coimbra. Dia adalah Pemimpin Kelompok "Kelompok Neuroendokrinologi dan Penuaan" di CNC - Pusat Neuroscience dan Biologi Sel, Universitas Coimbra. Cláudia Cavadas adalah penulis bersama publikasi 50 dan telah menyelidiki sistem Neuropeptide Y (NPY) sejak 1998. Dia adalah wakil presiden Perhimpunan Farmakologi Portugis (sejak 2013); Cláudia Cavadas adalah mantan Direktur Institut Penelitian Interdisipliner Universitas Coimbra (2010-2012).

Desember 2014 (tanggal mulai April 1, 2015): Kepada Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Pusat Neuroscience dan Biologi Sel (CNC) dan Institut Penelitian Antar-disiplin (IIIUC), Universitas Coimbra Portugal; "Ghrelin: intervensi terapi baru untuk menyelamatkan fenotip Sindrom Hutchinson-Gilford Progeria"

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), kelainan genetik yang mematikan, ditandai oleh penuaan dini yang dipercepat. HGPS paling sering disebabkan oleh mutasi titik de novo (G608G) dalam gen A / C lamin (LMNA), menghasilkan protein abnormal A lamin yang disebut progerin. Akumulasi progerin menyebabkan kelainan nuklir, dan penghentian siklus sel, yang akhirnya mengarah pada penuaan seluler, dan oleh karena itu, merupakan salah satu mekanisme yang mendasari perkembangan HGPS. Telah ditunjukkan bahwa rapamycin, dengan merangsang autophagy, mempromosikan pembersihan progerin dan memiliki efek menguntungkan pada model HGPS. Karena rapamycin memiliki efek samping yang terkenal, identifikasi stimulator autophagy yang lebih aman, dengan efek menguntungkan lainnya, untuk perawatan kronis pasien HGPS adalah sangat penting.

Ghrelin adalah hormon peptida yang bersirkulasi, dan merupakan ligan endogen untuk reseptor secretagogue hormon pertumbuhan, oleh karena itu memiliki aktivitas pelepasan hormon pertumbuhan. Terlepas dari efek oreksigeniknya yang terkenal, ghrelin memiliki peran bermanfaat dalam berbagai organ dan sistem, seperti efek perlindungan kardiovaskular, regulasi aterosklerosis, perlindungan dari cedera iskemia / reperfusi, serta meningkatkan prognosis infark miokard dan gagal jantung. Selain itu, analog ghrelin dan ghrelin telah diuji dalam beberapa uji klinis untuk pengobatan penyakit seperti cachexia pada gagal jantung kronis, kelemahan pada usia lanjut, dan gangguan terkait defisiensi hormon pertumbuhan, dan oleh karena itu, dapat dianggap sebagai strategi terapi yang aman. Selain itu, data kami yang sangat baru menunjukkan bahwa ghrelin menstimulasi autophagy dan mempromosikan pembersihan progerin dalam sel HGPS. Dalam penelitian ini kami akan menyelidiki potensi agonis reseptor ghrelin dan ghrelin sebagai pengobatan untuk HGPS. Menjelang akhir ini, kami akan mengevaluasi apakah pemberian periferal agonis reseptor ghrelin / ghrelin dapat memperbaiki fenotipe HGPS dan meningkatkan masa hidup, menggunakan tikus LmnaG609G / G609G, model tikus HGPS. Selain itu, kami juga akan menentukan apakah ghrelin membalikkan fenotip seluler seluler HGPS dengan mempromosikan pembersihan progerin melalui autophagy, suatu mekanisme di mana sel-sel membersihkan protein dan organel yang tidak perlu atau tidak berfungsi untuk mempertahankan homeostasis sel.

Célia Aveleira menerima gelar PhD dalam Ilmu Biomedis dari University of Coimbra, Portugal, di 2010. Dia melakukan studi tesisnya di Pusat Ilmu Oftalmologi dan Visi, Fakultas Kedokteran, Universitas Coimbra, Portugal dan Departemen Fisiologi Seluler dan Molekuler, Fakultas Kedokteran Negeri Penn, Universitas Negeri Penn, Universitas Negeri Penn, Hershey, Pennsylvania, AS. Setelah itu, ia bergabung dengan kelompok penelitian Cláudia Cavadas di Pusat Neuroscience dan Biologi Sel, Universitas Coimbra, Portugal, untuk melakukan studi postdoctoral. Dia diberikan beasiswa FCT Post-Doc untuk mempelajari peran potensial neuropeptida Y (NPY) sebagai mimesis pembatasan kalori untuk mengurangi penuaan dan memperbaiki penyakit yang berkaitan dengan usia. Di 2013 ia mengambil posisi saat ini di CNC, sebagai rekan Peneliti Ilmuwan yang Diundang. Penelitiannya berpusat pada peran mimetik pembatasan kalori sebagai target terapi untuk menunda proses penuaan penyakit penuaan normal dan prematur, seperti sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS), dengan fokus khusus pada mekanisme homeostatis, seperti autophagy dan regeneratif jaringan. kapasitas sel punca / leluhur.

2014 Desember (tanggal mulai Februari 1, 2015): Kepada Jesús Vázquez Cobos, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanyol; "Kuantisasi Progerin Farnesylated pada Jaringan Tikus Progeroid dan Sirkulasi Leukosit dari Pasien Progeria Hutchinson-Gilford"

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) adalah kelainan langka yang ditandai oleh penuaan dini dan kematian yang prematur (usia rata-rata 13.4 tahun). Sejauh ini, penyebab paling umum dari HGPS adalah mutasi pada pengkodean gen untuk protein A yang menghasilkan akumulasi progerin, suatu bentuk modifikasi dari A yang mengandung modifikasi kimia yang disebut farnesylation dan yang diperkirakan menghasilkan patologi . Karenanya, para ilmuwan berusaha mengembangkan terapi yang mencegah modifikasi ini. Namun, menganalisis hasil terapi eksperimental ini menantang karena sampai saat ini tidak ada metode yang dapat diandalkan untuk mengukur kadar progerin farnesylated pada model hewan atau pada pasien HGPS. Para peneliti dari CNIC telah menunjukkan bahwa kadar protein yang dimodifikasi dapat diukur secara andal dalam fibroblast yang dikultur (preparasi sel yang diperoleh dari kulit) dari tikus dan juga dari HGPS dengan menggunakan teknik yang disebut spektrometri massa. Dalam proyek saat ini, para peneliti ini mencoba untuk meningkatkan teknik untuk dapat mengukur progerin yang di-farnesylated langsung dalam sampel darah dari pasien HGPS. Jika berhasil, teknik ini akan memberi para ilmuwan alat yang tak ternilai untuk mengevaluasi kemanjuran perawatan eksperimental pada manusia dan untuk memantau perkembangan dan tingkat keparahan penyakit ini.

Jesús Vázquez lulus dalam bidang Kimia Fisik di Universidad Complutense (Madrid, 1982) dan meraih gelar PhD dalam bidang Biokimia di Universidad Autónoma (Madrid, 1986), keduanya dengan Perbedaan Khusus. Selama pelatihan pasca doktoralnya di Merck Sharp Research Laboratories (NJ, USA) dan di Centro de Biología Molekul Severo Ochoa (Madrid), ia berspesialisasi dalam kimia protein dan dalam studi biomembran dalam konteks penyakit neurokimia. Sejak itu, ia telah memainkan peran perintis dalam pengembangan kimia protein, spektrometri massa, dan proteomik di Spanyol. Laboratoriumnya telah memberikan kontribusi yang relevan dengan bidang yang menangani subyek seperti mekanisme fragmentasi peptida, pengurutan peptida de novo, dan analisis modifikasi pasca-translasional. Dalam beberapa tahun terakhir ia telah mencurahkan upaya yang cukup besar dalam pengembangan teknik generasi kedua, kuantifikasi relatif proteom dengan pelabelan isotop stabil, algoritma canggih untuk integrasi data kuantitatif dan biologi sistem, dan karakterisasi tinggi dari throughput modifikasi yang dihasilkan oleh stres oksidatif. Teknik-teknik ini telah diterapkan pada beberapa proyek penelitian, di mana ia mempelajari mekanisme molekuler yang mendasari proses seperti angiogenesis dan tekanan nitroksidatif di endotelium, prekondisi iskemia pada kardiomiosit dan mitokondria serta interaksi pada sinaps imun dan eksosom. Penulis lebih dari seratus publikasi internasional, dia adalah Profesor de Investigación dari CSIC dan direktur Platform Proteomics dari RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). Ia bergabung dengan CNIC sebagai Profesor Lengkap di 2011, di mana ia memimpin laboratorium Proteomik Kardiovaskular dan juga bertanggung jawab atas Unit Proteomik.

Desember 2014 (tanggal mulai Februari 1, 2015): Kepada Marsha Moses, PhD, Rumah Sakit Anak Boston, Boston, MA; “Menemukan Novel Biomarker Non-Invasif untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”

Tujuan kami adalah untuk meningkatkan pemahaman kolektif kami tentang perkembangan dan perkembangan penyakit melalui identifikasi biomarker, dengan tujuan memajukan pengobatan saat ini dan mengembangkan dan menilai terapi baru untuk Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), dan berpotensi untuk penyakit kardiovaskular (CVD) di populasi umum. Sampai saat ini, ada tidak kemampuan yang konsisten untuk menentukan siapa yang berisiko berkembang atau siapa yang akan merespons terapi. Tes yang akurat, berdasarkan penanda spesifik atau panel penanda sangat penting untuk membakukan pedoman klinis, diagnosis dan manajemen. Kami bermaksud untuk menggunakan pendekatan penemuan proteomik mutakhir untuk memenuhi tujuan kami dalam menemukan dan memvalidasi biomarker HGPS invasif minimal dan potensi penuaan serta penyakit kardiovaskular. Wawasan yang diperoleh dalam studi HGPS ini akan menginformasikan dan secara signifikan memperluas pengetahuan kita tentang mekanisme yang mendasari HGPS. Potensi kuat juga ada bahwa penemuan biomarker yang dibuat dalam studi ini pada akhirnya dapat mewakili target terapeutik potensial untuk HGPS, CVD dan gangguan terkait penuaan lainnya.

Marsha A. Moses adalah Profesor Julia Dyckman Andrus di Sekolah Kedokteran Harvard dan Direktur Program Biologi Vaskular di Rumah Sakit Anak Boston. Dia memiliki minat lama dalam mengidentifikasi dan mengkarakterisasi mekanisme biokimia dan molekuler yang mendasari regulasi pertumbuhan dan perkembangan tumor. Dr. Moses dan laboratoriumnya telah menemukan sejumlah inhibitor angiogenesis yang berfungsi pada tingkat transkripsi dan translasi, beberapa di antaranya dalam pengujian praklinis. Dinobatkan sebagai pelopor dalam bidang Pengobatan Biomarker yang menarik oleh Jurnal Institut Kanker Nasional, Dr. Moses mendirikan Proteomics Initiative di laboratoriumnya yang telah mengarah pada penemuan panel biomarker kanker urin noninvasif yang dapat memprediksi status dan stadium penyakit pada pasien kanker dan yang merupakan penanda sensitif dan akurat dari perkembangan penyakit dan kemanjuran terapi obat kanker. . Sejumlah tes urin ini telah tersedia secara komersial. Diagnostik dan terapi ini termasuk dalam portofolio paten signifikan Dr. Moses yang terdiri dari paten AS dan asing.

Pekerjaan dasar dan penerjemahan Dr. Moses telah diterbitkan dalam jurnal seperti Ilmu, yang New England Journal of MedicineSel dan Jurnal Kimia Biologi, diantara yang lain. Dr. Moses menerima gelar Ph.D. dalam Biokimia dari Universitas Boston dan menyelesaikan beasiswa postdoctoral Institut Kesehatan Nasional di Rumah Sakit Anak Boston dan MIT. Dia adalah penerima sejumlah NIH dan hibah dan penghargaan yayasan. Dr. Moses telah diakui dengan penghargaan mentoring dari Harvard Medical School, A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) dan Joseph B. Martin Dean's Leadership Award untuk Kemajuan Fakultas Wanita (2009). Pada 2013, ia menerima Penghargaan Anggota Kehormatan dari Asosiasi Ahli Bedah Wanita dari American College of Surgeons. Dr. Musa terpilih untuk Institute of Medicine dari Akademi Nasional Amerika Serikat di 2008 dan ke Akademi Penemu Nasional di 2013.

2014 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2015): Kepada Joseph Rabinowitz, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Temple, Philadelphia, PA; “Virus terkait-adeno memediasi co-delivery tipe liar A lamin dan microRNA melawan progerin”

Adeno-related virus (AAV) adalah virus DNA kecil yang tidak menyebabkan penyakit yang digunakan untuk mengirim gen non-virus dan DNA terapeutik lainnya kepada hewan dan manusia. Seluruh genom virus, kecuali 145 berbasis di setiap ujung, dapat dihapus sehingga tidak ada gen virus yang termasuk dalam DNA yang dikemas dalam cangkang virus (virion). MicroRNAs (miRs) adalah potongan kecil RNA yang mengurangi ekspresi protein dengan mengganggu messenger RNA yang sesuai dari protein tersebut. Penelitian telah menunjukkan bahwa Lamin A (LMNA) tidak diekspresikan pada level tinggi di otak, dan ekspresi miR-9 di otak bertanggung jawab atas penindasan itu. Kami akan mengemas miR-9 dalam genom AAV dan memeriksa tingkat penekanan LMNA pada progeria manusia dan garis sel non-progeria yang cocok dengan usia. Selain itu, kami akan mengemas miR-9 dan LMNA (yang tidak dapat ditekan oleh miR-9) di AAV dan memeriksa sel untuk penyelamatan fenotip progeria. Jika langkah-langkah ini berhasil, kami akan mengulanginya dalam model mouse Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, adalah Asisten Profesor Pusat Farmakologi untuk Sekolah Kedokteran Universitas Kedokteran Terjemahan Temple di Philadelphia Pennsylvania. Dr. Rabinowitz menerima gelar PhD di bidang Genetika di Case Western Reserve University di Cleveland Ohio (Profesor Terry Magnuson, PhD). Dia melakukan studi postdoctoral di University of North Carolina di Chapel Hill di Gene Therapy Center (R. Jude Samulski, Direktur) ketika dia mulai bekerja dengan virus terkait Adeno sebagai kendaraan terapi gen. Pada tahun 2004, bergabung dengan fakultas Universitas Thomas Jefferson, fokus labnya adalah pengembangan serotipe virus terkait Adeno sebagai sarana pengiriman gen ke jantung. Pada tahun 2012 ia pindah ke Temple University School of Medicine dan merupakan Direktur inti vektor virus. Virus dapat digunakan sebagai alat untuk mengirimkan gen terapeutik ke hewan percobaan dan dalam uji klinis kepada manusia.

Juli 2014 (tanggal mulai November 1, 2014): Kepada Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanyol; "" Pembuatan Model Babi Knock-in HGPS untuk Mempercepat Pengembangan Aplikasi Klinis yang Efektif ".

Investigator Utama: Vicente Andrés, PhD, Laboratorium Patofisiologi Kardiovaskular Molekuler dan Genetik, Departemen Epidemiologi, Aterotrombosis dan Pencitraan, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanyol.

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada LMNA gen yang mengarah pada produksi progerin, protein abnormal yang mempertahankan modifikasi farnesyl beracun. Pasien HGPS menunjukkan aterosklerosis luas dan meninggal terutama karena infark miokard atau stroke pada usia rata-rata 13.4 tahun, namun sangat sedikit yang diketahui tentang mekanisme melalui mana progerin mempercepat penyakit kardiovaskular (CVD). Oleh karena itu diperlukan lebih banyak penelitian praklinis untuk menemukan obat untuk HGPS.

Tidak seperti uji coba untuk penyakit yang umum, uji klinis untuk pasien HGPS akan selalu dibatasi oleh ukuran kohort yang kecil. Oleh karena itu sangat penting untuk melakukan studi praklinis dalam model hewan yang paling tepat. Saat ini, model tikus yang dimodifikasi secara genetik adalah standar emas untuk studi praklinis HGPS. Namun, tikus tidak dengan setia merekap semua aspek patologi manusia. Dibandingkan dengan tikus, babi lebih mirip manusia dalam ukuran tubuh dan organ, anatomi, umur panjang, genetika, dan patofisiologi. Hebatnya, aterosklerosis pada babi merekap erat karakteristik morfologis dan biokimia utama penyakit manusia, termasuk bentuk dan distribusi plak aterosklerotik, yang sebagian besar terakumulasi di aorta, arteri koroner, dan arteri karotis. Tujuan utama kami adalah untuk menghasilkan dan mengkarakterisasi babi yang dimodifikasi secara genetik LMNA c.1824C> Mutasi T, mutasi tersering pada pasien HGPS. Penelitian menggunakan model hewan besar ini harus memungkinkan kemajuan besar dalam pengetahuan dasar kita tentang CVD di masa progeria dan mempercepat pengembangan aplikasi klinis yang efektif.

Vicente Andrés memperoleh gelar PhD dalam Ilmu Biologi dari University of Barcelona (1990). Selama pelatihan pascadoktoral di Rumah Sakit Anak, Universitas Harvard (1991-1994) dan Pusat Medis St. Elizabeth, Universitas Tufts (1994-1995), ia memimpin studi tentang peran faktor transkripsi homeobox dan MEF2 dalam proses diferensiasi dan proliferasi sel. ; dan itu juga selama periode ini bahwa ia mengembangkan minat dalam penelitian kardiovaskular. Karirnya sebagai ilmuwan penelitian independen dimulai di 1995 ketika ia ditunjuk sebagai Asisten Profesor Kedokteran di Tufts. Sejak saat itu, Dr. Andrés dan kelompoknya telah mempelajari remodeling vaskular selama aterosklerosis dan restenosis pasca-angioplasti, dan baru-baru ini mereka menyelidiki peran selubung nuklir dalam regulasi transduksi sinyal, ekspresi gen, dan aktivitas siklus sel dalam penyakit jantung dan penuaan. , dengan penekanan khusus pada lamin tipe-A dan sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

Setelah memperoleh posisi sebagai Ilmuwan Riset Bertingkat di Dewan Penelitian Nasional Spanyol (CSIC), Dr. Andrés kembali ke Spanyol di 1999 untuk membentuk kelompok penelitiannya di Institut Biomedik Valencia, di mana ia bekerja sebagai Profesor Penuh. Sejak 2006, kelompoknya telah menjadi anggota Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Dia bergabung dengan Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) pada bulan September 2009. Di 2010 ia dianugerahi Penghargaan Dokter Leon Dumont oleh Perhimpunan Kardiologi Belgia.

Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Brian Snyder, PhD,: Pusat Medis Beth Israel Deaconess, Boston, MA .; "Karakterisasi Fenotip Musculoskeletal, Craniofacial dan Kulit dari Model Mouse Progeria G608G".

Progeria model tikus telah dikembangkan di NIH yang memiliki karakteristik muskuloskeletal yang sama diamati pada anak-anak dengan Progeria. Sampai saat ini, belum ada evaluasi yang mendalam tentang fitur progeria muskuloskeletal dalam model hewan ini. Khususnya, masalah kekakuan sendi juga belum dievaluasi secara rinci, dan Tidak jelas apakah ini merupakan konsekuensi dari perubahan pada kulit, otot, kapsul sendi, tulang rawan artikular atau deformitas sendi.

Kami akan melakukan evaluasi menyeluruh terhadap model tikus ini menggunakan total CAT scan kerangka dan vasculture dan sendi. Kami juga akan melakukan studi biomekanik tulang, tulang rawan, dan kulit untuk mengkarakterisasi perubahan (dibandingkan dengan hewan normal) dalam bentuk tulang, kalsifikasi pembuluh darah, perubahan tengkorak dan kulit.

Kami juga akan menilai sejauh mana perubahan fenotipik ini saling terkait dan apakah perubahan ini dapat digunakan untuk melacak tingkat keparahan penyakit dan respons terhadap pengobatan. Sebagai contoh, apakah perubahan dalam sistem muskuloskeletal memprediksi perubahan dalam pembuluh darah?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. adalah dokter bedah ortopedi anak bersertifikat Board di Boston Children's Hospital, di mana praktik klinisnya berfokus pada displasia pinggul dan memperoleh deformitas mengenai pinggul, kelainan bentuk tulang belakang, cerebral palsy, dan trauma pediatrik. Dia adalah direktur klinik Cerebral Palsy di Rumah Sakit Anak Boston. Selain itu, ia adalah Associate Professor Bedah Ortopedi, Harvard Medical School dan Associate Director Center for Advanced Orthopedic Studies (CAOS) di Beth Israel Deaconess Medical Center (sebelumnya Laboratorium Ortopedi Biomekanik). Laboratorium ini adalah fasilitas penelitian inti multi-disiplin yang terkait dengan Departemen Bioteknologi di Universitas Harvard, Institut Teknologi Massachusetts, Universitas Boston, Sekolah Kedokteran Harvard, dan Program Kediaman Ortopedi Gabungan Harvard. Dr. Snyder telah menggabungkan teknik analitik canggih yang dikembangkan di Laboratorium dengan teknik diagnostik dan bedah inovatif yang dikembangkan di Children's Hospital untuk mengobati penyakit muskuloskeletal. Kelompok Dr. Snyder berfokus pada penelitian dasar dan terapan dalam biomekanik muskuloskeletal termasuk: karakterisasi hubungan struktur-properti tulang; pencegahan fraktur patologis sebagai akibat dari penyakit tulang metabolik dan kanker metastasis; analisis biomekanik dari mekanisme cedera tulang belakang dan pengembangan teknologi untuk mengevaluasi sifat biokimia dan biomekanik tulang rawan hialin pada sendi sinovial. Snyder akan menganalisis perubahan kerangka aksial dan appendicular dari model tikus homozigot dari mutasi gen G609G pada gen LMNA yang mengarah ke Hutchinson-Gilford Progeria syndrome (HGPS) menggunakan paket perangkat lunak analisis kekakuan struktural berbasis CT yang dilakukan labnya. telah mengembangkan dan memvalidasi untuk secara akurat memprediksi risiko patah tulang pada anak-anak dan orang dewasa dengan neoplasma tulang jinak dan ganas dan mengukur respon kerangka appendicular terhadap pengobatan pada anak-anak yang terkena Progeria.

Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Robert Goldman, PhD,: Universitas Northwestern; "Wawasan Baru tentang Peran Progerin dalam Patologi Seluler".

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) adalah kelainan penuaan dini segmental yang langka di mana anak-anak yang terkena dampak memperoleh beberapa karakteristik fenotipik dari penuaan yang dipercepat. Sebagian besar kasus HGPS disebabkan oleh mutasi de novo pada gen encoding lamin A (LA) yang mengaktifkan situs splice kriptik dalam transkrip primer. MRNA yang dihasilkan mengkode LA yang mengalami farnesilasi permanen dengan penghapusan asam amino 50 dalam domain terminal karboksil yang disebut progerin. Meskipun progerin yang diregilasi secara permanen ini telah terbukti sebagai faktor penyebab penyakit, mekanisme yang digunakan protein abnormal untuk memberikan efeknya tetap tidak diketahui. Baru-baru ini, Dr. Goldman dan yang lainnya telah memetakan banyak situs modifikasi pasca-terjemahan di LA. Baru-baru ini ia telah mengamati bahwa LA mengandung tiga daerah berbeda dari residu serin dan treonin terfosforilasi dalam domain C-dan N-terminal non-heliks yang tidak terstruktur. Salah satu daerah ini sepenuhnya berada dalam peptida asam amino 50 yang dihapus dalam progerin, menunjukkan bahwa wilayah ini dan modifikasi pasca-translasinya dapat terlibat dalam pemrosesan dan fungsi LA. Laboratoriumnya juga mengidentifikasi beberapa situs fosforilasi yang memiliki pergantian fosforilasi yang tinggi selama interfase. Ini termasuk dua situs fosforilasi utama yang sebelumnya terbukti penting untuk pembongkaran dan perakitan lamin pada mitosis. Situs omset tinggi lainnya ada di wilayah dekat carboxyl terminus dan dihapus di progerin. Eksperimen awal menunjukkan bahwa tempat-tempat omset tinggi ini terlibat dalam regulasi lokalisasi dan mobilitas LA. Dr. Goldman akan menyelidiki peran fosforilasi spesifik-lokasi dalam pemrosesan, lokalisasi, mobilitas, dan perakitan LA dan progerin ke dalam struktur lamina. Studi yang diusulkan dapat menjelaskan fungsi modifikasi pasca-translasi dari situs tertentu di LA, terutama yang dihapus dalam progerin. Hasilnya harus memberikan wawasan baru tentang etiologi HGPS. Temuan dari studi ini juga dapat menunjukkan intervensi terapi baru untuk pasien HGPS, menargetkan modifikasi ke LA yang penting untuk mengatur fungsi-fungsi lamin.

Robert D. Goldman, PhD, adalah Profesor Stephen Walter Ranson dan Ketua Departemen Biologi Sel dan Molekuler di Northwestern University Feinberg School of Medicine. Dia adalah otoritas pada struktur dan fungsi sistem filamen menengah sitoskeletal dan nukleoskeletal. Dia dan rekan-rekannya telah menerbitkan lebih dari artikel ilmiah 240. Karyanya telah menghasilkan sejumlah penghargaan dan penghargaan, termasuk Ellison Foundation Senior Scholar Award untuk penuaan manusia dan penghargaan MERIT dari National Institute of General Medical Sciences. Goldman adalah Rekan Asosiasi Amerika untuk Kemajuan Ilmu Pengetahuan, dan bertugas di dewan direksi dari 1997-2001. Dia telah memegang banyak posisi dalam komunitas ilmiah, termasuk mengatur pertemuan dan mengedit monograf dan manual laboratorium untuk Cold Spring Harbor Laboratory dan telah bertugas di komite peninjau untuk American Cancer Society dan NIH. Dia adalah Presiden Masyarakat Amerika untuk Biologi Sel dan dari American Association of Anatomy, Biology Sel dan Ketua Neuroscience. Goldman didirikan dan selama bertahun-tahun mengarahkan Program Beasiswa Beasiswa Hands On Fellowship Science di Laboratorium Biologi Kelautan (MBL) dan bertugas di Dewan Pembina MBL, sebagai Direktur Kursus Fisiologi MBL dan menjadi Direktur Pusat Penelitian Whitman MBL. Dia adalah Editor Associate dari FASEB Journal, Biologi Molekuler Sel dan Bioarchitecture. Dia juga bertugas di Dewan Editorial Aging Cell dan Nucleus.

Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Christopher Carroll, PhD,: Universitas Yale, New Haven, CT .; "Regulasi kelimpahan progerin oleh protein membran nukleus dalam Man1".

Mekanisme molekuler yang mengontrol kelimpahan protein Lamin A tidak dipahami dengan baik. Kami telah menunjukkan bahwa protein membran bagian dalam Man1 mencegah akumulasi Lamin A dalam sel manusia. Kami akan menentukan apakah Man1 juga bertindak untuk membatasi akumulasi progerin, bentuk mutan Lamin A yang menyebabkan Hutchison-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), dan jika demikian, apakah jalur ini mewakili target baru untuk terapi yang menunda atau mencegah akumulasi progerin pada anak-anak dengan HGPS.

Topher Carroll adalah seorang mahasiswa pascasarjana di lab David Morgan di University of California San Francisco di mana dia mempelajari enzim dari kompleks yang mempromosikan anafase. Dia kemudian pergi ke laboratorium Aaron Straight di Departemen Biokimia di Universitas Stanford untuk mengeksplorasi mekanisme epigenetik yang mengatur perakitan dan propagasi sentromer. Topher memulai laboratoriumnya sendiri di Departemen Biologi Sel di Universitas Yale pada musim semi 2012. Laboratoriumnya tertarik pada organisasi nuklir dan hubungannya dengan struktur kromatin dan penyakit manusia.

Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Katharine Ullman ,: Universitas Utah, Salt Lake City, UT; “Menjelaskan bagaimana progerin berdampak pada peran Nup153 dalam respons kerusakan DNA”.

Proyek ini bertujuan untuk mendapatkan wawasan baru tentang etiologi Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) dengan mengatasi bagaimana mutasi pada lamin A - yang menghasilkan ekspresi bentuk mutasi lamin A yang disebut progerin - mengubah fungsi protein Nup153, khususnya dalam konteks kerusakan DNA. Nup153 adalah komponen dari struktur besar yang disebut kompleks pori nuklir dan baru-baru ini dikenal untuk berpartisipasi dalam respon seluler terhadap kerusakan DNA. Lamin A diketahui berinteraksi dengan Nup153 dan juga berpartisipasi dalam respons terhadap kerusakan DNA. Kami akan mempelajari persimpangan fungsional ini, dan membangun koneksi ini dengan tujuan mengintegrasikan informasi baru dengan cepat ke dalam konteks HGPS.

Katie Ullman menerima gelar BA dari Northwestern University dan kemudian menghadiri Stanford University untuk studi PhD-nya. Mengikuti persekutuan postdoctoral di University of California, San Diego, ia bergabung dengan fakultas di Universitas Utah di 1998. Katie adalah anggota Departemen Ilmu Onkologi dan Biokimia, serta Penyidik ​​di Institut Kanker Huntsman. Dia adalah penerima Penghargaan Karir dalam Ilmu Biomedis dari Burroughs Wellcome Fund dan ikut memimpin Program Sel Respon dan Regulasi di Pusat Kanker.

Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Katherine Wilson,: Sekolah Kedokteran Johns Hopkins, Baltimore, MD; “Ekspresi alami dari progerin dan konsekuensi dari pengurangan lamin A tail O-GlcNAcylation”.

Progerin telah dipandang sebagai bentuk 'tidak alami' dari lamin A. Namun penelitian baru menunjukkan bahwa progerin diekspresikan pada tingkat tinggi pada dua waktu dan tempat-tempat tertentu dalam tubuh manusia — setelah lahir ketika jantung bayi baru lahir sedang direnovasi (penutupan ductus arteriosus). ), dan dalam sel (fibroblast) yang terpapar sinar ultraviolet (UV-A). Ini menunjukkan progerin adalah produk gen alami yang diekspresikan pada waktu tertentu, untuk alasan tertentu (tidak diketahui). Pemahaman dasar tentang peran progerin 'alami' yang diusulkan ini mungkin mengidentifikasi jalur baru yang dapat ditargetkan secara terapeutik dalam HGPS. Dimulai dengan hati sapi yang baru lahir, dan fibroblast yang diiradiasi UVA, proyek ini akan memurnikan dan mengidentifikasi protein yang berasosiasi dengan progerin, dan mengevaluasi dampaknya yang diketahui atau potensial terhadap HGPS. Kami juga akan menguji kemungkinan bahwa progerin lolos dari regulasi oleh enzim esensial ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) yang biasanya 'menandai' ekor A lamin dengan banyak salinan gula kecil ('GlcNAc'). Proyek ini akan mengidentifikasi situs yang dimodifikasi gula dalam lamin A versus progerin, bertanya apakah modifikasi ini mempromosikan fungsi lamin yang sehat, dan menentukan apakah mereka dipengaruhi oleh obat-obatan dalam uji klinis HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson tumbuh di Pasifik Barat Laut. Dia belajar mikrobiologi di Seattle (BS, University of Washington), biokimia dan genetika di San Francisco (PhD, UCSF) dan mulai menjelajahi struktur nuklir sebagai sesama postdoctoral di San Diego (UCSD). Dia kemudian bergabung dengan fakultas di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins di Baltimore, di mana dia adalah Profesor Biologi Sel. Laboratoriumnya mempelajari 'trio' protein (lamin, protein domain LEM dan pasangan enigmatic mereka, BAF) yang membentuk struktur 'lamina' nuklir, untuk memahami bagaimana mutasi pada protein ini menyebabkan distrofi otot, penyakit jantung, lipodistrofi, Hutchinson-Gilford Sindrom Progeria dan Sindrom Nestor-Guillermo Progeria.

Juni 2013 (tanggal mulai September 1, 2013): Kepada Dr. Brian Kennedy ,: Buck Institute for Research on Aging, Novato, CA; "Intervensi Penuaan Molekul Kecil di Progeria".

Dia aktif terlibat dalam penelitian penuaan di Lingkar Pasifik, yang menampilkan populasi lansia terbesar di dunia. Dia adalah profesor tamu di Aging Research Institute di Guangdong Medical College di Cina. Dia juga seorang Profesor Afiliasi di Departemen Biokimia di University of Washington, Seattle.

Mutasi pada nuklear nuklir tipe-A menimbulkan berbagai penyakit yang disebut laminopathies, yang berhubungan dengan penyakit kardiovaskular, distrofi otot, dan progeria. Di antaranya adalah subset, yang memengaruhi C-terminal pemrosesan lamin A, dan menimbulkan sindrom progeroid yang menyerupai penuaan yang dipercepat. Pertanyaan apakah progeria secara mekanis terkait dengan peristiwa yang mendorong penuaan normal telah mengganggu bidang penuaan selama beberapa dekade sehubungan dengan sindrom Progeria Werner dan Hutchison-Gilford. Molekul kecil baru-baru ini telah diidentifikasi yang memperlambat penuaan (rapamycin) dan melindungi terhadap penyakit kronis yang berkaitan dengan usia (rapamycin dan resveratrol). Jika progeria dikaitkan secara mekanis dengan penuaan normal, molekul-molekul kecil ini dan yang lainnya yang muncul mungkin merupakan agen yang efektif dalam pengobatan HGPS. Dalam penelitian ini, lab Dr. Kennedy berencana untuk menggunakan model tikus progeria untuk mengevaluasi kemanjuran resveratrol dan rapamycin (serta turunan kedua agen) terhadap perbaikan patologi penyakit.

Brian K. Kennedy, PhD adalah Presiden dan Kepala Eksekutif Buck Institute for Research on Aging. Ia diakui secara internasional atas penelitiannya dalam biologi dasar penuaan dan sebagai visioner yang berkomitmen untuk menerjemahkan penemuan-penemuan penelitian ke dalam cara-cara baru dalam mendeteksi, mencegah, dan mengobati. kondisi terkait usia. Ini termasuk penyakit Alzheimer dan Parkinson, kanker, stroke, diabetes dan penyakit jantung. Dia memimpin tim penyelidik utama 20 di Buck Institute - yang semuanya terlibat dalam penelitian interdisipliner yang bertujuan memperpanjang tahun-tahun kehidupan yang sehat.

Desember 2012 (tanggal mulai Agustus 2013):  Kepada Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universitas Montreal, Montreal, Kanada: “Kontrol pembukaan progerin dengan defarnesilasi dan fosforilasi di serine 22”

Akumulasi progerin, bentuk yang diubah dari lamin A, menyebabkan sindrom Hutchinson-Gilford Progeria. Perawatan yang ideal untuk penyakit ini harus mencegah akumulasi progerin dengan mengurangi sintesisnya atau meningkatkan degradasinya. Namun, sedikit yang diketahui tentang omset normal lamin A atau progerin. Akumulasi progerin dalam lamina nuklir dikendalikan oleh farnesylation. Kami telah menemukan bahwa farnesylation A lamin mengendalikan fosforilasi di serine 22, suatu peristiwa yang sebelumnya terkait dengan depolimeraisasi lamina nuklir selama mitosis. Namun, kami telah menemukan bahwa fosforilasi S22 juga terjadi selama interphase dan dikaitkan dengan generasi fragmen pembelahan progerin. Kami mengusulkan jalur baru untuk pergantian progerin yang mencakup defarnesilasi dan fosforilasi S22. Kami berpikir bahwa pemahaman molekuler dari jalur ini dapat mengarah pada kemungkinan terapi baru untuk progeria. Khususnya identifikasi kinase dan fosfatase yang mengatur fosforilasi lamin A pada serine 22 dan protease yang menjadi perantara laminover A Tunover akan membantu mengidentifikasi obat yang merangsang pergantian progerin dan meningkatkan pasien HGPS.

Dr Gerardo Ferbeyre lulus dari Sekolah Kedokteran di Universitas Havana, Kuba pada tahun 1987 dan memiliki gelar PhD di bidang biokimia dari Universitas Montreal di Kanada di mana ia mempelajari ribozim. Dia melakukan pelatihan postdoctoral di Cold Spring Harbor Laboratory dengan Dr. Scott Lowe. Di sana ia membangun hubungan antara PML protein leukemia promyelocytic dan penuaan yang diinduksi onkogen dan mempelajari peran p53 dan p19ARF sebagai mediator penuaan seluler. Pada bulan Oktober 2001, Dr Ferbeyre bergabung dengan Departemen biokimia Universitas Montreal untuk melanjutkan penelitian ilmiahnya tentang penuaan dan kemungkinan untuk mengaktifkan kembali protein leukemia promyelocytic untuk mengobati kanker. Kontribusi terbaru dari laboratoriumnya termasuk penemuan bahwa sinyal kerusakan DNA menengahi penuaan dan hubungan antara cacat pada ekspresi lamin A dan penuaan.

Desember 2012 (tanggal mulai Februari 2013): Kepada Dr. Thomas Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional NIH, Bethesda, MD: "Penemuan molekul kecil dalam HGPS"

Tim Dr. Misteli sedang mengembangkan strategi terapi baru untuk Progeria. Pekerjaan kelompoknya berfokus pada mengganggu produksi protein progerin menggunakan alat molekuler dan untuk menemukan molekul kecil baru untuk menangkal efek merugikan dari progerin dalam sel pasien. Upaya ini akan mengarah pada pemahaman biologis sel terperinci tentang sel Progeria dan akan membawa kita lebih dekat ke terapi molekuler yang ditargetkan untuk Progeria.

Tom Misteli adalah ahli biologi sel terkenal internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Dia adalah Senior Investigator dan Associate Director di National Cancer Institute, NIH. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi genom spasial dan menerapkan pengetahuan ini pada pengembangan strategi diagnostik dan terapeutik baru untuk kanker dan penuaan. Dia telah menerima banyak penghargaan termasuk Medali Emas dari Universitas Charles, Penghargaan Flemming, Hadiah Gian-Tondury, Penghargaan Direktur NIH, dan Penghargaan NIH Merit. Dia bertindak sebagai penasihat bagi banyak lembaga nasional dan internasional dan melayani di beberapa dewan editorial termasuk Cell. Dia adalah Pemimpin Redaksi Jurnal Biologi Sel dan Opini Terkini dalam Biologi Sel.

Desember 2012 (tanggal mulai April atau Mei 2013): Kepada Karima Djabali, PhD, Universitas Teknik Munich, Munich, Jerman: “Dinamika Progerin selama perkembangan siklus sel”

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen lamin A, yang menghasilkan produksi dan akumulasi protein prelamin A mutan yang disebut progerin. Karena protein ini menumpuk dan mengganggu komponen dan fungsi nuklir, mengidentifikasi efektor langsung progerin selama mitosis dan diferensiasi sangat penting untuk memahami bagaimana dan kapan progerin memicu kerusakan nuklir yang menyebabkan sel-sel menjadi penuaan dini.

Dalam penelitian ini Dr. Lab Djabali berencana untuk mengidentifikasi efektor langsung progerin dalam perancah nuklir, amplop nuklir, dan interior nuklir untuk menentukan interaksi molekuler awal yang terganggu oleh ekspresi progerin. Untuk tujuan ini, mereka akan menggunakan antibodi anti-progerin dan model seluler HGPS, termasuk fibroblas dan sel prekursor kulit yang dibuat dari biopsi kulit yang berasal dari pasien dengan HGPS (PRF Cell Bank). Mereka akan menggabungkan pencitraan biokimia dan seluler untuk mengidentifikasi efektor progerin dan menyelidiki kontribusinya pada peristiwa molekuler yang mengarah pada perubahan fenotipik khas yang diamati pada sel HGPS yang bertanggung jawab untuk pengembangan penyakit HGPS. Wawasan yang diperoleh dari studi ini akan memungkinkan identifikasi target terapi baru untuk pengobatan HGPS dan titik akhir seluler baru untuk menguji kemanjuran intervensi potensial. Kami berharap bahwa pekerjaan kami akan memberikan pengetahuan yang diperlukan untuk mendekatkan kami dan tim lain di bidang HGPS untuk menemukan penyembuhan yang akan membantu anak-anak dengan HGPS menjalani hidup sehat yang lebih lama.

Karima Djabali, PhD, adalah Profesor Epigenetics of Aging, Fakultas Kedokteran, Departemen Dermatologi dan Institut Teknik Medis (IMETUM) di Universitas Teknik Munich Jerman. Djabali menerima gelar MSc dan PhD dalam Biokimia di Universitas Paris VII. Dia melakukan pekerjaan tesisnya di College de France (Prof. F. Gros lab, Prancis) dan di Rockefeller University (Prof. G. Blobel lab, USA). Dia melakukan penelitian postdoctoral di EMBL (Heidelberg, Jerman). Dia menerima posisi Chargé de recherche di Pusat Nasional untuk Penelitian Ilmiah (CNRS, Prancis) di 1994 dan menjabat sebagai peneliti peneliti di Departemen Dermatologi, Universitas Columbia New York (AS) dari 1999 ke 2003. Setelah itu, Dr Djabali menjabat sebagai asisten profesor di Departemen Dermatologi di Universitas Columbia New York (AS) dari 2004 hingga 2009. Penelitian Dr. Djabali berpusat pada penuaan seluler pada keadaan normal dan penyakit, dengan fokus khusus pada patogenesis molekuler dan seluler penyakit penuaan dini, seperti Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). Penelitiannya menggabungkan biologi molekuler, biologi seluler, genetika, dan proteomik untuk mengidentifikasi jalur pensinyalan yang terkait dengan penuaan seluler untuk mengembangkan strategi pencegahan untuk menunda dan / atau memperbaiki proses penuaan.

September 2012: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD; Penghargaan Teknisi

Laboratorium Dr. Misteli berupaya mengidentifikasi senyawa timbal untuk pengembangan obat HGPS dengan menyaring perpustakaan besar molekul kimia. Speciality Award digunakan untuk membeli peralatan laboratorium robot yang diperlukan untuk studi ini.

Tom Misteli adalah ahli biologi sel terkenal internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Dia adalah Senior Investigator dan Associate Director di National Cancer Institute, NIH. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi genom spasial dan menerapkan pengetahuan ini pada pengembangan strategi diagnostik dan terapeutik baru untuk kanker dan penuaan. Dia telah menerima banyak penghargaan termasuk Medali Emas dari Universitas Charles, Penghargaan Flemming, Hadiah Gian-Tondury, Penghargaan Direktur NIH, dan Penghargaan NIH Merit. Dia bertindak sebagai penasihat bagi banyak lembaga nasional dan internasional dan melayani di beberapa dewan editorial termasuk Sel. Dia adalah Kepala Eksekutif di Jurnal Biologi Sel dan dari Opini Saat Ini di Biologi Sel.

Juli 2012 (tanggal mulai September 1, 2012): Kepada Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanyol; “Kuantifikasi progerin farnesylated dan identifikasi gen yang mengaktifkan penyimpangan LMNA penyambungan di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford ”

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) adalah kelainan genetik fatal yang jarang terjadi yang ditandai dengan penuaan dini dan kematian pada usia rata-rata 13 tahun. Sebagian besar pasien HGPS membawa mutasi LMNA gen (terutama pengkodean lamin A dan lamin C) yang mengarah pada produksi 'progerin', protein abnormal yang mempertahankan modifikasi farnesyl toksik. Eksperimen dengan model sel dan tikus dari HGPS telah secara meyakinkan menunjukkan bahwa jumlah total progerin farnesylated dan rasio progerin untuk lamin dewasa A menentukan keparahan penyakit dalam progeria dan merupakan faktor kunci untuk masa hidup. Oleh karena itu uji klinis yang sedang berlangsung sedang mengevaluasi kemanjuran obat-obatan yang menghambat pemberian progerin pada pasien HGPS. Tujuan utama dari proyek ini adalah untuk mengembangkan metode untuk secara rutin dan akurat mengukur ekspresi progerin dan tingkat farnesylation-nya, dan rasio progerin ke lamin A matang, dalam sel-sel dari pasien HGPS. Pengukuran parameter-parameter ini akan membantu menilai keefektifan obat penargetan progerin farnesylation, serta strategi masa depan yang dirancang untuk menghambat pemrosesan abnormal (splicing) dari LMNA mRNA, penyebab HGPS pada kebanyakan pasien. Tujuan sekunder adalah melakukan studi percontohan untuk pengembangan strategi throughput tinggi untuk mengidentifikasi mekanisme yang mengaktifkan penyimpangan LMNA penyambungan.

Vicente Andrés memperoleh gelar PhD di bidang Ilmu Biologi dari Universitas Barcelona (1990). Selama pelatihan postdoctoral di Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) dan St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), ia memimpin studi tentang peran faktor transkripsi homeobox dan MEF2 dalam proses diferensiasi dan proliferasi seluler ; dan juga selama periode inilah dia mengembangkan minat dalam penelitian kardiovaskular. Karirnya sebagai ilmuwan peneliti independen dimulai pada tahun 1995 ketika ia diangkat sebagai Asisten Profesor Kedokteran di Tufts. Sejak itu Dr. Andrés dan kelompoknya telah mempelajari remodeling vaskular selama aterosklerosis dan restenosis pasca angioplasti, dan baru-baru ini mereka menyelidiki peran selubung inti dalam regulasi transduksi sinyal, ekspresi gen, dan aktivitas siklus sel pada penyakit kardiovaskular dan penuaan. , dengan penekanan khusus pada lamins tipe-A dan sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

Setelah memperoleh posisi sebagai Ilmuwan Riset Bertingkat di Dewan Penelitian Nasional Spanyol (CSIC), Dr. Andrés kembali ke Spanyol di 1999 untuk membentuk kelompok penelitiannya di Institut Biomedik Valencia, di mana ia bekerja sebagai Profesor Penuh. Sejak 2006, kelompoknya telah menjadi anggota Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Dia bergabung dengan Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) pada bulan September 2009. Di 2010 ia dianugerahi Penghargaan Dokter Leon Dumont oleh Perhimpunan Kardiologi Belgia.

Juli 2012 (tanggal mulai September 1, 2012): Kepada Dr. Samuel Benchimol, Universitas York, Toronto, Kanada: “Keterlibatan p53 dalam penuaan dini HGPS”

Dr. Benchimol memiliki catatan prestasi yang panjang di bidang fungsi p53. Dia akan menggunakan keahliannya untuk membangun berdasarkan data awal yang menarik dan menguji hipotesis baru mengenai peran p53 dalam menengahi penuaan dini yang ditunjukkan oleh sel-sel dari pasien sindrom Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Tujuan pertama dirancang untuk menguji hipotesis bahwa progerin menyebabkan stres replikasi, yang pada gilirannya memunculkan penghentian pertumbuhan penuaan, dan bahwa p53 bertindak di hilir stres replikasi yang diinduksi progerin. Tujuan ini diikuti oleh tujuan yang lebih mekanis yang dirancang untuk menentukan bagaimana progerin dan p53 berkolaborasi untuk menghasilkan respons penuaan.

Juli 2012: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD; Amandemen Penghargaan Spesialisasi

Laboratorium Dr. Misteli berupaya mengidentifikasi senyawa timbal untuk pengembangan obat HGPS dengan menyaring perpustakaan besar molekul kimia. Speciality Award digunakan untuk membeli peralatan laboratorium robot yang diperlukan untuk studi ini.

Tom Misteli adalah ahli biologi sel terkenal internasional yang memelopori penggunaan pendekatan pencitraan untuk mempelajari genom dan ekspresi gen dalam sel hidup. Dia adalah Senior Investigator dan Associate Director di National Cancer Institute, NIH. Minat laboratoriumnya adalah untuk mengungkap prinsip-prinsip dasar organisasi genom spasial dan menerapkan pengetahuan ini pada pengembangan strategi diagnostik dan terapeutik baru untuk kanker dan penuaan. Dia telah menerima banyak penghargaan termasuk Medali Emas dari Universitas Charles, Penghargaan Flemming, Hadiah Gian-Tondury, Penghargaan Direktur NIH, dan Penghargaan NIH Merit. Dia bertindak sebagai penasihat bagi banyak lembaga nasional dan internasional dan melayani di beberapa dewan editorial termasuk Sel. Dia adalah Kepala Eksekutif di Jurnal Biologi Sel dan dari Opini Saat Ini di Biologi Sel.

2011 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2012): Kepada Dr. Thomas Dechat, PhD, Universitas Kedokteran Wina, Austria; “Asosiasi membran progerin yang stabil dan implikasi untuk pensinyalan pRb

Lamin tipe-A adalah protein struktural penting dari nukleus dalam sel mamalia. Mereka adalah komponen utama dari meshwork berfilamen yang terletak di permukaan bagian dalam amplop nuklir dan tidak hanya memberikan bentuk dan stabilitas mekanis ke inti, tetapi juga terlibat dalam proses seluler penting seperti replikasi DNA dan ekspresi gen. Di samping pelokalannya di pinggiran nuklir, kolam tambahan tipe dinamis yang lebih dinamis terdapat di dalam interior nuklir, yang diduga penting untuk proliferasi dan diferensiasi sel yang tepat. Dalam tiga belas tahun terakhir atas mutasi 300 dalam gen yang mengkode lamin tipe A telah dikaitkan dengan berbagai penyakit manusia, termasuk penyakit penuaan dini Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). Mekanisme penyakit molekuler masih kurang dipahami menghambat pengembangan strategi terapi yang efektif. Mutasi pada gen laminasi tipe-A yang terkait dengan HGPS menghasilkan produksi protein laminasi mutan, yang disebut progerin. Berbeda dengan lamin A normal, progerin secara stabil berlabuh ke membran nuklir, yang mengubah sifat mekanik inti. Hipotesis kerja kami mengusulkan bahwa progerin berlabuh membran juga sangat mempengaruhi kumpulan dinamis lamin dalam interior nuklir dan dengan demikian proliferasi dan diferensiasi sel.

Salah satu tujuan dari proyek ini adalah untuk mengidentifikasi mekanisme yang bertanggung jawab untuk penahan progerin ke membran nuklir dan untuk menemukan cara-cara untuk secara khusus menghambat penjangkaran membran ini dengan prospek menyelamatkan kumpulan lamin yang dinamis dan dengan demikian mengembalikan fenotip seluler yang terkait dengan HGPS. Temuan sebelumnya menunjukkan bahwa kumpulan dinamis dari lamin ini dalam kompleks dengan protein lain mengatur proliferasi sel melalui jalur protein retinoblastoma (pRb). Untuk mendukung hipotesis kami, baru-baru ini ditunjukkan bahwa dalam sel dari pasien HGPS jalur pRb memang terganggu. Dalam tujuan kedua dari proyek kami, kami mengusulkan untuk mempelajari efek progerin pada regulasi, dinamika dan aktivitas mobile, kolam nukleoplasma, dan protein yang terkait serta dampaknya pada pensinyalan pRb pada detail molekuler. Hasil penelitian kami diharapkan menjelaskan mekanisme molekuler penyebab penyakit di balik HGPS dan dapat membantu mengidentifikasi target obat baru dan obat untuk terapi yang lebih efisien dan bertarget.

Dechat menerima gelar MSc dan PhD dalam Biokimia di University of Vienna, Austria. Setelah setahun sebagai PostDoc di Departemen Riset Neuromuskuler Universitas Kedokteran Wina, ia menjadi PostDoc di laboratorium Prof. Robert Goldman, Universitas Northwestern, Sekolah Kedokteran Feinberg, Chicago, Illinois dari 2004-2009, mengerjakan struktur dan karakterisasi fungsional lamin nuklir dalam kesehatan dan penyakit dengan fokus utama pada mekanisme yang mengarah ke Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford karena ekspresi progerin. Sejak 2010 ia telah menjadi Asisten Profesor di Laboratorium Max F. Perutz, Medical University of Vienna, mempelajari sifat struktural dan fungsional dari nukleus tipe-A nukleoplasma dan LAP2 selama siklus sel dan dalam berbagai penyakit yang terkait dengan mutasi pada lama A / C dan LAP2.

2011 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2012): kepada Maria Eriksson, PhD, Karolinska Institute, Swedia; Menganalisis kemungkinan pembalikan penyakit Progeria

Dalam penelitian ini, lab Dr. Eriksson berencana untuk menggunakan model progeria yang baru dikembangkan untuk mereka dengan ekspresi mutasi gen DNA yang paling umum dalam tulang. Mereka sebelumnya telah menunjukkan bahwa penekanan ekspresi mutasi progeria setelah perkembangan penyakit kulit progeria menyebabkan pembalikan yang hampir lengkap dari fenotipe penyakit (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Perkembangan penyakit Progeria akan dipantau dalam jaringan tulang pada titik waktu yang berbeda setelah penghambatan mutasi untuk menganalisis kemungkinan pembalikan penyakit. Hasil awal mereka menunjukkan peningkatan gejala klinis dan memberi janji untuk mengidentifikasi kemungkinan pengobatan dan penyembuhan untuk penyakit ini.

Eriksson menerima gelar MSc Molekuler biologi di Universitas Umeå, Swedia in1996, dan PhD-nya dalam bidang Neurologi dari Karolinska Institutet di 2001. Dia adalah seorang postdoctoral fellow di National Human Genome Research Institute, National Institute of Health 2001-2003, dan telah menjadi pemimpin kelompok PI / Penelitian dan profesor Tahan di Departemen Biosains dan Nutrisi di Institut Karolinska sejak 2003. Dia juga Associate Professor di Medical Genetics di Karolinska Institute. Minat penelitiannya termasuk Progeria dan mekanisme genetik penuaan.

2011 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2012): Kepada Colin L. Stewart D.Phil, Institut Biologi Medis, Singapura; “Mendefinisikan dasar molekul untuk kerusakan otot polos pembuluh darah di Progeria

Anak-anak dengan Progeria meninggal karena penyakit kardiovaskular, baik serangan jantung atau stroke. Selama dekade terakhir telah menjadi jelas bahwa jaringan utama yang dipengaruhi oleh Progeria adalah pembuluh darah anak. Progeria tampaknya melemahkan dinding otot pembuluh darah dengan cara menyebabkan sel-sel otot polos mati. Hal ini tidak hanya dapat membuat pembuluh lebih rapuh, tetapi juga merangsang pembentukan plak yang menyebabkan penyumbatan pembuluh darah. Kedua hasil tersebut mengakibatkan gagal pembuluh darah dan, jika ini terjadi di pembuluh jantung, ini akan menyebabkan serangan jantung.

Colin Stewart dan koleganya Oliver Dreesen berencana untuk mempelajari bagaimana bentuk cacat dari protein inti Lamin A (progerin) spesifik dapat mempengaruhi pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel otot polos di pembuluh darah. Menggunakan teknologi sel punca, Colin dan rekannya dapat memperoleh sel punca dari sel kulit yang dibentuk dari 2 anak dengan Progeria. Sel punca khusus pasien ini kemudian diubah menjadi sel otot polos menyerupai sel dari pembuluh darah. Menariknya, sel otot polos ini menghasilkan beberapa tingkat progerin tertinggi, dibandingkan dengan jenis sel lain, menunjukkan kemungkinan alasan mengapa pembuluh darah sangat terpengaruh di Progeria. Sel otot polos dengan progerin menunjukkan bukti kerusakan DNA di inti sel. Colin dan Oliver akan menggunakan ini dan sel lain yang berasal dari sel induk untuk memahami jenis DNA yang rusak dan proses biokimia apa yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel otot polos yang dipengaruhi oleh progerin. Dengan dapat secara langsung mempelajari sel otot polos yang dibuat ulang dari anak-anak dengan Progeria, mereka berharap dapat mengidentifikasi dengan tepat apa yang salah dengan sel tersebut sehingga dapat mengembangkan prosedur baru untuk menguji obat baru yang pada akhirnya dapat membantu mengobati anak yang terkena.

Colin Stewart menerima D. Phil dari University of Oxford di mana ia mempelajari interaksi antara teratokarsinoma, cikal bakal sel ES, dan embrio tikus purba. Setelah pekerjaan pascadoktoral dengan Rudolf Jaenisch di Hamburg, ia adalah staf ilmuwan di EMBL di Heidelberg. Di sana ia berperan dalam menemukan peran sitokin LIF dalam mempertahankan sel-sel ES tikus. Dia juga memprakarsai minatnya pada nuklir dan arsitektur nuklir dalam pembangunan. Dia melanjutkan studinya tentang lamins, sel punca dan pencetakan genom setelah relokasi ke Institut Biologi Molekuler Roche di New Jersey. Di 1996 ia pindah ke program penelitian ABL di Frederick, Maryland dan di 1999 diangkat menjadi Kepala Laboratorium Kanker dan Perkembangan Biologi di National Cancer Institute. Pada dekade terakhir ini, minatnya terfokus pada arsitektur fungsional inti sel dalam sel-sel induk. , regenerasi, penuaan dan penyakit, khususnya yang berkaitan dengan bagaimana fungsi nuklir diintegrasikan dengan dinamika sitoskeletal dalam perkembangan dan penyakit. Sejak Juni 2007 ia telah menjadi peneliti utama senior dan asisten direktur di Institute of MedicalBiology di Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen saat ini adalah Peneliti Senior di Institut Biologi Medis di Singapura. Setelah menyelesaikan gelar sarjana di Bern, Swiss, Oliver memegang posisi penelitian di Institut Pasteur di Paris dan Universitas California, San Diego. Dia meraih gelar PhD dari The Rockefeller University di New York di mana dia mempelajari struktur dan fungsi ujung kromosom (telomer) selama variasi antigenik di Trypanosomes Afrika. Minat penelitiannya saat ini fokus pada peran telomer dalam penyakit manusia, penuaan dan pemrograman ulang seluler.

September 2011 (tanggal mulai Januari 1, 2012): Kepada Dr. Dylan Taatjes, Universitas Colorado, Boulder, CO: Profil metabolik komparatif sel HGPS dan evaluasi perubahan fenotipik pada modulasi metabolit utama

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) adalah penyakit langka dan melemahkan yang disebabkan oleh mutasi pada protein lamin A. Penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi mutasi pada lamin A yang menyebabkan penyakit dan telah mengevaluasi fungsinya yang menyimpang dalam sel manusia dan pada model tikus HGPS. Informasi ini, ditambah dengan studi ekspresi genom yang membandingkan sel HGPS dengan sel dari individu yang tidak terpengaruh, telah secara dramatis meningkatkan pemahaman kita tentang penyakit ini. Satu area yang diabaikan dalam penelitian HGPS adalah analisis menyeluruh dari perubahan metabolik yang terjadi pada sel HGPS relatif terhadap kontrol yang sehat. Kelainan metabolik menyertai banyak penyakit manusia (misalnya aterosklerosis, diabetes, dan kanker), dan evaluasi klinis HGPS menunjukkan kelainan kronis pada jalur metabolisme dasar.

Metabolit seluler mewakili biokimia yang — bersama dengan protein dan asam nukleat — menyusun seluruh repertoar molekul di dalam sel. Dengan demikian, perubahan metabolik bisa dibilang sama pentingnya dengan perubahan ekspresi gen dalam patogenesis penyakit. Memang, bidang "metabolomik" yang berkembang pesat telah menghasilkan banyak penemuan kunci yang menghubungkan metabolit tunggal untuk penyakit manusia tertentu, termasuk leukemia dan kanker prostat metastatik. Oleh karena itu, identifikasi metabolit dan jalur metabolik yang diubah dalam HGPS harus memberikan wawasan tentang patogenesis penyakit dan dapat mengungkap strategi terapeutik yang sama sekali baru. Hal ini terutama berkaitan dengan HGPS, karena banyak penelitian berbasis sel dan in vivo telah menunjukkan bahwa mutasi lamin A tidak menyebabkan kerusakan permanen dan fenotipe HGPS seluler, jika ditangani dengan benar, sebenarnya dapat dihilangkan.

Setelah menyelesaikan skrining komparatif komprehensif dari metabolit yang ada dalam sel yang berasal dari donor sehat dan pasien HGPS, uji biokimia tindak lanjut dan berbasis sel akan menentukan apakah metabolit kunci yang diidentifikasi di layar dapat menginduksi fenotipe HGPS dalam sel sehat, atau membalikkan HGPS fenotipe dalam sel yang sakit. Akibatnya, penelitian ini tidak hanya akan mengungkapkan bagaimana mutasi lamin A terkait HGPS mempengaruhi jalur metabolisme global dalam sel manusia, tetapi juga akan mulai mengevaluasi apakah menargetkan jalur ini merupakan pendekatan yang efektif untuk intervensi terapeutik.

Laboratorium Taatjes menggabungkan keahlian dalam biokimia, proteomik, dan mikroskop cryo-elektron untuk mempelajari mekanisme dasar yang mengatur ekspresi gen manusia. Laboratorium juga menerapkan pendekatan seluruh genom dan metabolomik untuk membantu menghubungkan temuan mekanistik dengan konsekuensi fisiologis. Studi Metabolomik di lab Taatjes, bersama dengan studi mekanistik dengan isoform p53 yang menyebabkan penuaan yang dipercepat, menjadi dasar untuk studi HGPS ini.

Juni 2011 (tanggal mulai Januari 1, 2012): untuk Jan Lammerding, PhD, Institut Weill Cornell University untuk Biologi Sel dan Molekuler, Ithaca, NY; Disfungsi sel otot polos vaskular pada Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford

Sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen pengkode lamins A dan C.Anak-anak dengan HGPS mengalami kerontokan rambut, cacat tulang, hilangnya jaringan lemak, dan tanda-tanda lain dari penuaan yang dipercepat sebelum menyerah pada stroke atau infark miokard di remaja awal mereka. Studi post-mortem mengungkapkan kehilangan dramatis sel otot polos vaskular di pembuluh darah yang lebih besar pada pasien HGPS. Sel otot polos pembuluh darah sangat penting untuk fungsi normal pembuluh darah, dan hilangnya sel otot polos pembuluh darah mungkin merupakan kekuatan pendorong di balik penyakit kardiovaskular yang mematikan dalam HGPS.

Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa sel-sel kulit dari pasien HGPS lebih sensitif terhadap stres mekanik, yang mengakibatkan kematian sel yang meningkat ketika mengalami peregangan berulang. Dalam proyek ini, kami akan menguji apakah sensitivitas yang meningkat terhadap tekanan mekanis juga bertanggung jawab atas hilangnya sel otot polos pembuluh darah secara progresif di HGPS, karena pembuluh darah besar terpapar oleh tekanan pembuluh darah berulang dengan setiap detak jantung. Dikombinasikan dengan kerusakan pengisian sel yang rusak, peningkatan sensitivitas mekanik dapat menyebabkan hilangnya sel otot polos vaskular secara progresif dan perkembangan penyakit kardiovaskular pada HGPS.

Untuk mempelajari efek dari tekanan mekanik pada sel-sel otot polos vaskular in vivo, kami akan menggunakan prosedur bedah untuk meningkatkan tekanan darah secara lokal atau untuk menciptakan cedera pembuluh darah di pembuluh darah besar dan kemudian membandingkan efek pada kelangsungan hidup dan regenerasi sel otot polos vaskular di model tikus HGPS dan dalam kontrol yang sehat. Wawasan yang diperoleh dari studi ini akan menghasilkan informasi baru tentang mekanisme molekuler yang mendasari penyakit kardiovaskular di HGPS dan dapat menawarkan petunjuk baru dalam pengembangan pendekatan terapeutik.

Lammerding adalah Asisten Profesor di Universitas Cornell di Departemen Teknik Biomedis dan Institut Weill untuk Biologi Sel dan Molekuler. Sebelum pindah ke Cornell University di 2011, Dr. Lammerding bekerja sebagai Asisten Profesor di Departemen Kedokteran di Harvard Medical School / Brigham dan Rumah Sakit Wanita dan menjabat sebagai Dosen di Massachusetts Institute of Technology. Laboratorium Lammerding sedang mempelajari biomekanik subseluler dan respon pensinyalan seluler terhadap stimulasi mekanis, dengan fokus khusus pada bagaimana mutasi pada protein amplop nuklir seperti lamin dapat membuat sel lebih sensitif terhadap tekanan mekanis dan memengaruhi pensinyalan transduksi mekanik mereka. Wawasan yang diperoleh dari pekerjaan ini dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler yang mendasari berbagai laminopathies, beragam kelompok penyakit termasuk sindrom progeria Hutchison-Gilford, distrofi otot Emery-Dreifuss dan lipodistrofi parsial keluarga.

Desember 2010 (tanggal mulai April 1, 2011): Kepada Robert D. Goldman, PhD, Sekolah Kedokteran Northwestern University, Chicago, IL; Peran untuk Tipe-Lamin di Progeria

Lamin nuklir tipe A dan B adalah protein yang terletak di dalam inti sel. Protein ini membentuk terpisah, tetapi berinteraksi jaringan struktural dalam nukleus. Lamin sangat penting untuk menentukan ukuran, bentuk, dan sifat mekanik nukleus; dan mereka menyediakan perancah intranuklear untuk mengatur kromosom. Kami telah menemukan bahwa ketika satu jaringan lamin diubah oleh mutasi yang menyebabkan kegagalan fungsi, yang lain juga diubah. Meskipun bentuk khas dan atipikal dari Sindrom Progeria Hutchinson Gilford disebabkan oleh mutasi yang berbeda pada gen nuklir lamin A, kami telah menemukan bahwa jaringan tipe-B pada sel pasien progeria juga mengalami perubahan abnormal. Lamin tipe B diekspresikan dalam semua sel somatik mulai dari pembuahan hingga seterusnya, dan diketahui penting dalam mengatur banyak fungsi nuklir termasuk replikasi DNA dan transkripsi gen. Namun sedikit perhatian telah diberikan pada isoform B lamin dan peran mereka dalam progeria. Dalam proposal ini tujuan kami adalah untuk menentukan efek dari ekspresi progerin, bentuk mutan yang paling sering ditemui dari lamin A, dan mutasi progeria A atipikal lainnya pada ekspresi, struktur dan fungsi dari tipe-Lamin. Studi pendahuluan kami menunjukkan bahwa perubahan dalam jaringan laminasi tipe-B adalah mediator penting dari patologi seluler di HGPS, karena interaksinya dengan lamin tipe-A. Kami akan memeriksa perubahan dalam tipe B lamin dalam sel pasien progeria dan hubungannya dengan cacat pertumbuhan sel dan penuaan dini. Kami juga akan menyelidiki efek dari penghambatan farnesyltransferase pada ekspresi, modifikasi dan stabilitas dari tipe-Lamin. Ini penting karena tipe-B lamin biasanya distilasi secara stabil. Studi-studi yang diusulkan ini sangat tepat waktu mengingat uji klinis yang sedang berlangsung yang melibatkan pasien progeria menggunakan obat-obatan yang menghambat protein farnesylation. Studi kami berjanji untuk memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme molekuler yang bertanggung jawab atas penuaan dini sel pada pasien dengan penyakit yang menghancurkan ini. Hasil investigasi kami harus mengungkapkan wawasan tentang target potensial tambahan untuk dipertimbangkan dalam pengembangan terapi baru untuk pasien HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, adalah Profesor Stephen Walter Ranson dan Ketua Departemen Biologi Sel dan Molekuler di Sekolah Kedokteran Feinberg Universitas Northwestern di Chicago. Dr. Goldman menerima gelar PhD di bidang biologi dari Universitas Princeton dan melakukan penelitian pascadoktoral di Universitas London dan di MRC Institute of Virology di Glasgow. Dia bertugas di fakultas Universitas Case Western Reserve, Universitas Carnegie-Mellon dan menjadi Ilmuwan Tamu di Laboratorium Cold Spring Harbor sebelum bergabung dengan Northwestern. Ia dikenal luas sebagai otoritas pada struktur dan fungsi sistem filamen antara nukleoskeletal dan sitoskeletal. Pada awal 1980-an ia menjadi terpesona dengan penemuan bahwa lamins adalah bentuk inti dari filamen perantara. Sejak saat itu, laboratorium penelitiannya telah menunjukkan bahwa lamin nuklir adalah penentu ukuran dan bentuk inti atom dan merupakan faktor yang sangat penting dalam pembongkaran dan pemasangan kembali inti selama pembelahan sel. Kelompok penelitiannya lebih jauh menunjukkan bahwa lamins berkumpul menjadi perancah molekuler di dalam inti sel yang diperlukan untuk replikasi DNA, transkripsi dan organisasi kromatin. Dalam beberapa tahun terakhir, minatnya pada lamins terfokus pada dampak mutasi lamin A yang menyebabkan penyakit penuaan dini Hutchinson Gilford Progeria Syndrome dan bentuk atipikal progeria lainnya. Hal ini mengarahkan penelitiannya untuk menentukan peran lamins dalam organisasi kromosom, dalam mengatur modifikasi epigenetik kromatin dan dalam proliferasi dan penuaan sel.

Goldman adalah Anggota Asosiasi Amerika untuk Kemajuan Ilmu Pengetahuan (AAAS), dan telah menjadi penerima Beasiswa Senior Ellison Medical Foundation dan NIH MERIT Awards. Dia adalah seorang penulis yang produktif, telah mengedit banyak volume untuk Cold Spring Harbor Laboratory Press dan berfungsi sebagai Associate Editor untuk Jurnal FASEB dan Biologi Molekuler Sel. Dia telah dipilih untuk berbagai posisi dalam masyarakat ilmiah termasuk Dewan Direksi AAAS, Dewan dan Presiden Masyarakat Amerika untuk Biologi Sel, dan adalah Presiden Asosiasi Amerika Anatomi, Biologi Sel dan Kursi Neuroscience. Dia telah bertugas di berbagai komite peninjau untuk American Cancer Society dan NIH, adalah Direktur Pusat Whitman dari Laboratorium Biologi Kelautan dan sering diundang untuk mengatur dan berbicara pada pertemuan internasional baik di sini maupun di luar negeri.

Desember 2010: Kepada John Graziotto, PhD, Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, MA; Pembersihan Protein Progerin sebagai Target Terapi di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen lamin A, yang menghasilkan produksi dan akumulasi protein penyakit mutan yang disebut progerin. Karena protein ini terakumulasi, menentukan bagaimana ia terdegradasi adalah penting dari sudut pandang terapeutik. Fokus pekerjaan ini adalah untuk menentukan jalur pembersihan seluler yang bertanggung jawab untuk menurunkan protein progerin. Dengan menggunakan informasi ini, kami berharap dapat memanipulasi jalur tersebut untuk memfasilitasi pembersihan progerin, dengan tujuan meningkatkan terapi saat ini atau masa depan untuk HGPS.

Graziotto adalah Rekan Pascadoktoral di Departemen Neurologi di Rumah Sakit Umum Massachusetts. Saat ini bekerja di laboratorium Dr. Dimitri Krainc. Fokus utama laboratorium ini adalah studi tentang gangguan neurodegeneratif di mana protein mutan menumpuk dan membentuk agregat. Laboratorium mempelajari mekanisme pembersihan protein ini untuk mengidentifikasi pengubah jalur ini yang dapat mengarah ke target pengobatan di masa depan.

Desember 2010 (Tanggal mulai April 1, 2011): Kepada Tom Glover PhD, U Michigan, Ann Arbor, MI; "Identifikasi Gen untuk Progeria dan Penuaan Dini oleh Exome Sequencing".

"Progeria" menggambarkan sejumlah kelainan yang menunjukkan berbagai aspek penuaan dini atau progeria segmental. Ini termasuk HGPS dan MAD, keduanya dengan mutasi LMNA, dan gangguan perbaikan DNA sindrom Cockayne dan Werner. Selain itu, ada sejumlah kasus progeria "atipikal" dengan fitur yang tumpang tindih tetapi berbeda. PRF telah mengumpulkan garis sel dan / atau DNA pada 12 kasus progeria atipikal, yang mewakili kohort terbesar yang pernah dikumpulkan. DNA telah diperiksa untuk mutasi ekson LMNA dan tidak ada yang ditemukan, dan saat ini sedang diuji mutasi ZMPSTE di lab Dr. Glover. Selain itu, mereka memiliki fenotipe yang berbeda dari sindrom Werner dan Cockayne klasik. Oleh karena itu, individu-individu ini mengalami mutasi pada gen progeria yang unik. Karena kebanyakan kasus seperti itu bersifat sporadis, ini menjadi tugas yang menakutkan. Namun, selama beberapa tahun terakhir, kemajuan teknis yang sangat besar telah dicapai di bidang sekuensing DNA. Sekuensing ekson genom utuh, atau "sekuensing exome", telah berhasil digunakan untuk mengidentifikasi gen mutan untuk sejumlah ciri monogenik termasuk, sindrom Miller, sindrom Kabuki, keterbelakangan mental non-spesifik, sindrom Perrault dan banyak lainnya, dengan banyak penelitian lain di kemajuan termasuk banyak studi de novo mutasi. Ini adalah alat yang ampuh untuk identifikasi gen dan diperkirakan dalam beberapa tahun mendatang, kita akan memahami penyebab genetik dari sebagian besar sifat monogenik.

Mengingat kemajuan teknologi ini dan ketersediaan pasien serupa, Dr. Glover berhipotesis bahwa mutasi yang bertanggung jawab atas progeria atipikal dapat diidentifikasi dengan sekuensing exome keseluruhan dari sampel pasien ini. Mengidentifikasi mutasi ini penting untuk memahami etiologi penyakit, mengembangkan pengobatan yang efektif, dan dalam mengembangkan pengetahuan tentang persimpangan dan interaksi jalur molekuler dan seluler dalam progerias dan penuaan normal. Namun, hal ini menantang karena tampaknya semua mutasi de novo dan fenotipe heterogen. Hasil langsung dari penelitian ini adalah penemuan novel 7-15, kemungkinan mutasi yang merusak untuk setiap keluarga yang dimiliki oleh anggota keluarga yang terkena dampak dan mungkin unik untuk keluarga tersebut. Analisis gabungan dari gen-gen ini di 6-12 famili dapat dengan baik mengungkapkan contoh alel merusak yang berbeda dari gen yang sama, atau cacat yang berbeda dalam jalur fungsional yang sama, muncul dalam banyak famili, sehingga memberikan gambaran sekilas pertama dari gen / jalur kandidat baru untuk progeria. Jika berhasil, dampak temuan bisa menjadi besar dan langsung relevan tidak hanya untuk pasien yang terkena dan, karena fitur yang tumpang tindih, dengan bentuk progeria lain termasuk HGPS serta penuaan normal.

Glover adalah Profesor di Departemen Genetika Manusia dan Pediatri di University of Michigan. Dia adalah penulis lebih dari 120 publikasi penelitian dan bab buku. Dr. Glover telah aktif terlibat dalam penelitian Progeria selama lebih dari satu dekade dan telah menjadi anggota Komite Penelitian Medis PRF sejak didirikan pada tahun 2004. Laboratoriumnya terlibat dalam upaya penelitian yang pertama kali mengidentifikasi mutasi gen LMNA di HGPS dan dalam mendemonstrasikan bahwa inhibitor farnyslyation dapat membalikkan kelainan inti sel HGPS, membuka pintu bagi uji klinis. Minat utama laboratoriumnya adalah mekanisme dan konsekuensi ketidakstabilan genom pada penyakit genetik manusia. Upaya saat ini ditujukan untuk memahami mekanisme molekuler yang terlibat dalam menghasilkan mutasi varian nomor salinan (CNV) dalam genom manusia. Ini adalah bentuk mutasi yang umum namun baru dikenal yang penting dalam variasi manusia normal dan berbagai penyakit genetik. Namun, tidak seperti bentuk mutasi lainnya, tidak sepenuhnya dipahami bagaimana mereka terbentuk serta faktor risiko genetik dan lingkungan yang terlibat.

2010 Desember (tanggal mulai 1 Maret, 2011): Kepada Yue Zou, PhD, Universitas Negeri Tennessee Timur, Johnson City, TN; Mekanisme Molekuler dari Ketidakstabilan Genom di HGPS

Tujuan dari proyek ini adalah untuk menentukan dasar molekuler kelainan replikasi dan ketidakstabilan genom dalam sel-sel sindrom progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). HGPS adalah penyakit penuaan dini yang dominan dan pasien penyakit ini memiliki umur rata-rata hanya 13 tahun. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi titik pada 1822 atau 1824 di 11 ekson gen lamin A, yang menghasilkan sporadis produksi protein mutan lamin A dengan asam amino 50 yang terpotong secara internal, yang disebut progerin. Lamin A adalah komponen dalam utama dari amplop nuklir dan kerangka sel dan keberadaan progerin mengarah pada morfologi nuklir abnormal dan ketidakstabilan genom dalam sel HGPS. Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa progerin juga diproduksi pada individu yang menua normal dan kadarnya meningkat seiring pertambahan usia dengan rata-rata 3% per tahun pada arteri koroner. Peningkatan ini sejalan dengan banyak aspek patologi kardiovaskular pada pasien HGPS dan geriatrik, yang berimplikasi pada peran progerin yang berpotensi penting dalam penuaan dan penyakit terkait penuaan seperti kanker dan penyakit kardiovaskular.

Sementara penyebab genetik HGPS diketahui, mekanisme molekuler di mana aksi progerin mengarah pada fenotip yang terkait dengan penuaan dini masih jauh dari jelas. Kami dan yang lainnya baru-baru ini menunjukkan bahwa HGPS memiliki fenotipe ketidakstabilan genom yang disebabkan oleh akumulasi seluler dari double-strand break (DSBs). Akumulasi DSB juga merupakan penyebab umum penuaan sistemik. Kami juga menemukan itu Xeroderma Pigmentosum grup A (XPA) salah menempatkan situs DSB dalam sel HGPS, yang mengarah ke penghambatan perbaikan DSB. Penipisan XPA dalam sel HGPS sebagian mengembalikan perbaikan DSB. Berdasarkan temuan ini, kami berhipotesis bahwa akumulasi kerusakan DNA dalam HGPS kemungkinan karena kegiatan menyimpang di garpu replikasi yang menghasilkan DSB yang tidak dapat diperbaiki, yang mengarah pada penangkapan replikasi awal atau penuaan replikasi. Mengingat fakta bahwa sel-sel HPGS ditandai dengan penangkapan replikasi dini dan penuaan replikasi dini, mengungkapkan mekanisme yang mendasari aktivitas yang cacat pada garpu replikasi dapat memegang kunci untuk memahami penyebab fenotipe HGPS. Pemahaman tersebut dapat mengarah pada strategi baru untuk pengobatan penyakit dengan mengintervensi jalur molekuler penyebab penyakit. Di sisi lain, diketahui bahwa pasien HGPS tampaknya bebas kanker. Meskipun mekanismenya masih belum diketahui, ini mungkin disebabkan oleh penuaan replikasi dini HPGS. Dalam proyek penelitian ini, kami akan menentukan dasar molekul akumulasi DSB di HGPS dengan fokus pada pemahaman bagaimana kerusakan DNA dihasilkan di garpu replikasi. Selanjutnya kita akan menentukan apakah progerin berinteraksi dengan faktor replikasi DNA dan bagaimana interaksi menyebabkan kelainan replikasi.

Zou adalah profesor di Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler dari Quillen College of Medicine di East Tennessee State University. Ia menerima gelar PhD dalam Biofisika di 1991 dari Clark University. Penelitian Dr. Zou terutama berfokus pada memahami ketidakstabilan genom pada kanker dan jalur terkait termasuk perbaikan DNA dan pos pemeriksaan kerusakan DNA. Dia baru-baru ini menjadi tertarik pada ketidakstabilan genom dan respons kerusakan DNA pada progeria yang disebabkan oleh pematangan prelamin A yang rusak, khususnya Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford, dan kelompoknya telah membuat temuan menarik tentang mekanisme molekuler ketidakstabilan genom dalam HGPS.

2010 Desember (tanggal mulai Januari 1, 2011): Kepada Kan Cao, PhD, Universitas Maryland, College Park, MD; Rapamycin Membalikkan Fenotip Seluler dan Peningkatan Pemberian Protein Mutan di Hutchinson Gilford Progeria Syndrome

Karya Dr. Cao akan menyelidiki efek Everolimus pada sel HGPS, sendirian atau dalam kombinasi dengan Lanafarnib. Studi ini akan memungkinkan evaluasi baik potensi terapeutik dan dasar mekanistik untuk pendekatan terapi kombinatorial tersebut.

Dr. Cao adalah Asisten Profesor di Departemen Biologi Sel dan Genetika Molekuler di Universitas Maryland. Laboratorium Dr. Cao tertarik mempelajari mekanisme seluler pada progeria dan penuaan normal.

Juni 2010 (tanggal mulai Oktober 1, 2010): Kepada Evgeny Makarov, PhD, Brunel University, Uxbridge, Inggris; Identifikasi Regulator Splicing LMNA oleh Proteomik Komparatif dari Kompleks Spliceosomal.

Minat penelitian Dr. Makarov adalah di bidang penyambungan pendahuluan RNA (pre-mRNA). Penyambungan pra-mRNA adalah proses seluler di mana sekuens non-coding (intron) dihapus dan sekuens coding (ekson) bergabung bersama untuk menghasilkan mRNA untuk produksi protein. Penyambungan pra-mRNA agak mirip dengan pengeditan film: jika tidak dilakukan dengan benar, dua adegan yang tidak cocok dapat dijahit bersama dalam satu episode, yang tidak masuk akal. Dalam splicing, jika batas ekson-intron (situs splice) tidak diidentifikasi dengan benar, mRNA yang salah akan dihasilkan. Dari sini protein yang salah akan disintesis dan ini dapat menyebabkan penyakit. Untuk memperluas analogi, sebuah skenario film secara dramatis diubah oleh pemilihan adegan; dengan cara yang sama, dalam sel hidup, pra-mRNA dapat diproses dengan cara yang berbeda melalui penggunaan alternatif dari situs sambungan yang berbeda. Fenomena ini disebut splicing alternatif dan memungkinkan produksi beberapa protein dari gen tunggal. Dr. Makarov saat ini fokus pada studi penyambungan alternatif terkait penyakit. Proyek utama yang sedang berlangsung adalah studi tentang penyambungan pra-mRNA terkait penuaan dari gen LMNA manusia, pengkodean protein lamin A dan C, dan terutama, penyimpangan yang menyimpang yang menyebabkan penuaan dini pada pasien Sindrom Hutchinson Gilford Progeria Progeria. Tujuannya adalah untuk mengidentifikasi protein yang memodulasi hasil splicing spesifik yang, pada gilirannya, cenderung mempengaruhi kecepatan proses penuaan. Dalam hal ini, penargetan farmasi protein yang diidentifikasi dalam penelitian yang diusulkan - penghambatan fungsi mereka oleh molekul-molekul yang berinteraksi kecil - dapat mengarah pada penemuan obat baru yang mampu memperlambat proses penuaan. Proyek lain yang sedang berlangsung adalah: (i) Studi SCLC (kanker paru-paru sel kecil) terkait penyambungan alternatif aktinin-4 pra-mRNA; (ii) Regulasi penyambungan alternatif HTERT sebagai modalitas terapi kanker yang potensial.

Makarov lahir dan besar di Leningrad, Uni Soviet, di mana ia juga lulus dari Universitas Politeknik Leningrad, Departemen Biofisika, pada tahun 1980. Ia memperoleh gelar Ph.D. gelar dalam Biologi Molekuler dari Institut Fisika Nuklir Leningrad, Departemen Biofisika Molekuler dan Radiasi, Uni Soviet pada tahun 1986 untuk studi mekanisme molekuler biosintesis protein. Ketika Tirai Besi dicabut dia mendapat kesempatan untuk pergi ke luar negeri, dan bekerja di Amerika Serikat selama tiga tahun dari 1990-1993 (Universitas Washington, St. Louis dan UC Davis) di mana dia melanjutkan studi tentang pemrosesan RNA pada bakteri. Pada tahun 1993 ia pindah ke Eropa dan mulai bekerja di Ecole Normale Supérieure, Paris, Prancis, di mana ia mempelajari efisiensi inisiasi terjemahan. Pada saat itu dia mulai berpikir untuk menerapkan pengalaman eksperimentalnya dari studi terjemahan prokariotik ke area ekspresi gen eukariotik yang lebih rumit dan berkembang pesat. Karena itu, sejak tahun 1994, ia menekuni minat penelitiannya di bidang penyambungan pra-mRNA. Pada tahun 1997, Dr, Makarov memiliki kesempatan langka untuk bergabung dengan salah satu laboratorium terbesar di bidang pemrosesan RNA, laboratorium Reinhard Lührmann di Jerman, di mana pekerjaan perintis sedang dilakukan dalam isolasi partikel ribonukleoprotein nuklir kecil. Karyanya berlanjut di laboratorium Lührmann hingga 2005, dan penekanan penelitiannya adalah pada pemurnian dan karakterisasi spliceosom. Pada tahun 2007, Dr. Makarov diangkat sebagai dosen di Divisi Biosains, Universitas Brunel, London Barat, di mana penelitiannya saat ini difokuskan pada penyambungan alternatif terkait penyakit.

Oktober 2009: kepada Jason D. Lieb, PhD, Universitas North Carolina, Chapel Hill NC; Interaksi antara gen dan lamin A / progerin: jendela untuk memahami patologi dan pengobatan Progeria

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen lamin A, yang menghasilkan produksi protein pendek yang disebut progerin. Lamin A biasanya memainkan fungsi penting dalam mempertahankan pengorganisasian inti sel, dan mutasi yang menciptakan progerin dapat mengakibatkan disorganisasi yang mengarah pada perubahan regulasi gen, dan pada akhirnya HGPS. Namun, tidak diketahui gen mana yang berinteraksi dengan lamin A dalam sel normal, atau dengan progerin dalam sel pasien HGPS. Kami berhipotesis bahwa pengikatan abnormal atau disosiasi gen dengan lamin A atau progerin dalam sel HGPS menyebabkan kesalahan pengaturan gen, yang akhirnya mengarah ke HGPS. Untuk menemukan gen mana yang berinteraksi dengan lamin A normal dan progerin di seluruh genom, Dr. Lieb akan melakukan teknik yang disebut ChIP-seq. Pertama, ia bertujuan untuk mengidentifikasi gen yang secara tidak normal berikatan atau terlepas dari lamin A atau progerin dalam sel HGPS. Kedua, ia akan melakukan ChIP-seq dalam sel HGPS yang diobati dengan farnesyltransferase inhibitor (FTI), yang menunjukkan kemanjuran parsial dalam mengobati gejala HGPS pada model tikus. Eksperimen ini akan mengungkapkan interaksi gen mana yang tetap abnormal bahkan setelah perawatan FTI. Data akan memungkinkan timnya untuk memprediksi jalur pensinyalan yang mungkin bertanggung jawab untuk HGPS dan gejala HGPS persisten yang dilaporkan dalam model tikus yang diobati dengan FTI, dan akan memberikan petunjuk untuk obat baru dan perawatan untuk pasien HGPS.

Lieb adalah Associate Professor di Departemen Biologi dan Pusat Carolina untuk Ilmu Genom. Proyek-proyek di laboratoriumnya disatukan oleh tujuan ilmiah untuk memahami hubungan antara pengemasan DNA, penargetan faktor transkripsi, dan ekspresi gen. Mereka menggunakan tiga sistem biologis: S. cerevisiae (ragi roti) untuk mengatasi mekanisme molekuler dasar; C. elegans untuk menguji pentingnya mekanisme tersebut dalam organisme multiseluler sederhana; dan (3) garis sel dan sampel klinis untuk secara langsung menginterogasi fungsi kromatin dalam perkembangan dan penyakit manusia. Eksperimen akan dilakukan oleh rekan pascadoktoral Dr. Kohta Ikegami, yang dilatih sebagai mahasiswa pascasarjana di Universitas Tokyo.

Oktober 2009: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD; Identifikasi modulator molekul kecil dari penyambungan LMNA

Misteli dan timnya sedang mengembangkan strategi terapi baru untuk Progeria. Pekerjaan kelompoknya berfokus pada mengganggu produksi protein progerin menggunakan alat molekuler yang sangat spesifik dan untuk menemukan molekul kecil baru untuk menangkal efek merugikan dari progerin dalam sel pasien. Upaya ini akan mengarah pada pemahaman biologis sel terperinci tentang sel Progeria dan membawa kita lebih dekat ke terapi berbasis molekuler untuk Progeria.

Misteli adalah Peneliti Senior di National Cancer Institute di mana ia mengepalai Kelompok Biologi Genom dan Inisiatif Penyaringan Seluler NCI. Dia adalah anggota Pusat Keunggulan NCI di Biologi Kromosom. Misteli telah memelopori teknologi untuk menganalisis fungsi gen dalam sel hidup dan karyanya telah memberikan wawasan mendasar tentang fungsi genom. Misteli telah menerima banyak penghargaan nasional dan internasional untuk karyanya dan dia melayani di berbagai fungsi penasihat dan editorial.

Agustus 2009: untuk William L. Stanford, PhD, University of Toronto, Kanada
Induced-Pluripotent Stem Cells (iPSC) dari fibroblast pasien HGPS untuk menjelaskan mekanisme molekuler yang terkait dengan berkurangnya fungsi pembuluh darah

Sel iPS, atau sel induk pluripotent terinduksi adalah sel yang dimulai sebagai tipe sel dewasa yang mudah diperoleh dan tumbuh di laboratorium, dan diperlakukan dengan "isyarat" biokimia yang memberi sinyal mesin genetik sel untuk mengubahnya menjadi sel induk yang belum matang. Sel-sel induk ini kemudian diberikan "isyarat" biokimia tambahan untuk menjadi matang sekali lagi, tetapi tidak ke dalam jenis sel aslinya. Misalnya, sel kulit (dewasa) dapat pertama-tama diubah menjadi sel induk (imatur) dan kemudian diubah menjadi sel vaskular (dewasa). Teknologi canggih ini sangat penting untuk penelitian Progeria, di mana kita tidak dapat memperoleh pembuluh darah manusia, sel-sel jantung dan tulang anak-anak dengan Progeria untuk dipelajari. Kemampuan untuk mengambil sel kulit Progeria, tumbuh dengan mudah di PRF Cell dan Tissue Bank, dan membuat sel pembuluh darah Progeria, akan memungkinkan kita untuk mempelajari penyakit jantung di Progeria dengan cara-cara baru.

Sel-sel ini akan berharga untuk keperluan perbankan dan distribusi kepada anggota komunitas penelitian Progeria untuk studi dasar dan pengembangan obat. Stanford akan mengembangkan beberapa sel Progeria iPS untuk memodelkan sel induk penyakit Progeria vaskular (VSMC), yang secara serius dihabiskan di Progeria.

Dr. Stanford adalah Ketua Riset Kanada di bidang Bioteknologi Sel Punca & Genomik Fungsional, dan Associate Professor & Associate Director dari Institute of Biomaterials & Biomedical Engineering di University of Toronto. Ia juga merupakan co-Scientific Director di Ontario Human iPS Cell Facility. Laboratoriumnya berfokus pada penelitian dasar dan terapan dalam biologi sel induk, rekayasa jaringan, dan pemodelan penyakit manusia menggunakan mutagenesis tikus dan sel iPS khusus pasien.

Juli 2009: untuk Jakub Tolar, University of Minnesota, Minneapolis, MN
Koreksi progeria manusia menginduksi sel-sel pluripoten dengan rekombinasi homolog

Laboratorium Dr. Tolar telah menunjukkan bahwa terapi seluler alogenik dengan sel batang mesenchymal dapat memperpanjang kelangsungan hidup dalam model tikus Progeria, menunjukkan bahwa terapi seluler dapat bermanfaat bagi anak-anak dengan Progeria. Namun, anak-anak memiliki perbaikan DNA yang abnormal dan karena itu diharapkan mengalami toksisitas yang signifikan dengan kemoradioterapi yang diperlukan untuk pengikatan sel dari donor yang tidak terkait. Oleh karena itu, Dr. Tolar akan membatasi toksisitas tersebut dengan mengembangkan sel-sel yang dikoreksi secara genetik dari anak-anak Progeria sendiri, menggabungkan konsep novel sel iPS dari pasien Progeria dengan teknologi yang muncul untuk koreksi gen yang dimediasi oleh nukleasi jari seng. Dengan cara ini ia bertujuan untuk membangun platform untuk terjemahan klinis terapi gen sel induk yang lebih aman dengan jenis sel progeni sel iPS sebagai pengobatan definitif untuk anak-anak dengan Progeria.

Tolar adalah Asisten Profesor dan dokter yang hadir di University of Minnesota di Divisi Hematologi-Onkologi Anak dan Transplantasi Darah dan Sumsum Pediatrik. Penelitian Dr. Tolar berfokus pada penggunaan sel-sel batang yang diturunkan dari sumsum tulang dan terapi gen untuk koreksi penyakit genetik dan meningkatkan hasil transplantasi darah dan sumsum.

September 2008 (tanggal mulai Januari 2009): Kepada Kris Noel Dahl, PhD, Universitas Carnegie Mellon, Pittsburgh, PA
“Kuantifikasi rekrutmen progerin ke membran”

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) timbul dari hubungan abnormal bentuk mutan protein laminasi nuklir struktural, progerin dengan membran nuklir. Namun, sifat peningkatan asosiasi ini belum ditentukan. Dalam proyek ini, Dr. Dahl dan kolaboratornya akan menghitung perbedaan dalam asosiasi membran dari lamin A normal dan progerin menggunakan protein murni dan membran murni. Dengan sistem ini, mereka dapat secara tepat mengukur kekuatan interaksi protein-membran, menentukan perubahan fisik yang dialami membran dalam kontak dengan protein dan memeriksa orientasi protein pada antarmuka. Juga, sistem yang dimurnikan ini akan memungkinkan mereka untuk memanipulasi variabel yang berbeda seperti komposisi membran dan biaya solusi. Beberapa hipotesis yang akan diperiksa adalah peran ekor lipid dan gugus muatan dipertahankan pada progerin versus lamin A asli dan efek pada interaksi membran.

Kris Noel Dahl adalah Asisten Profesor di Departemen Teknik Kimia dan Teknik Biomedis di Universitas Carnegie Mellon. Dia memperoleh gelar PhD di bidang Teknik Kimia di University of Pennsylvania dan melakukan Postdoctoral Fellowship di Departemen Biologi Sel di Johns Hopkins Medical School. Kelompok Dr. Dahl berfokus pada sifat-sifat mekanik nukleus dari tingkat molekul hingga tingkat multiseluler. HGPS adalah salah satu dari beberapa jenis penyakit di mana mutasi dan reorganisasi molekuler mengarah pada sifat mekanik nuklir yang unik.

Januari 2008: Kepada Bryce M. Paschal, PhD, Fakultas Kedokteran Universitas Virginia, Charlottesville, VA
Transportasi Nuklir di Hutchinson-Guilford Progeria Syndrome

Sebagai komponen utama dari lamina nuklir, lamin A berkontribusi plastisitas struktural ke membran amplop nuklir, menyediakan situs lampiran untuk kromatin, dan mengatur kompleks pori nuklir di membran. Mengingat pengaturan ini, kami sedang mengeksplorasi bagaimana cacat dalam lamina nuklir yang diamati di Hutchinson-Guilford Progeria Syndrome (HGPS) mempengaruhi struktur dan fungsi kompleks pori nuklir. Studi-studi ini dirancang untuk memberikan wawasan tentang bagaimana perubahan dalam arsitektur nuklir berkontribusi terhadap perubahan ekspresi gen dalam HGPS melalui mekanisme berbasis transportasi.

Dr. Paschal adalah Associate Professor Biokimia dan Genetika Molekuler di Fakultas Kedokteran Universitas Virginia di mana ia menjadi anggota Center for Cell Signaling dan UVA Cancer Centre. Dr. Paschal memiliki minat lama pada jalur yang bertanggung jawab untuk transportasi intraseluler.

Oktober 2007: Kepada Michael A. Gimbrone, Jr., MD, bekerja sama dengan Guillermo Garcia-Cardena, Ph.D. dan Belinda Yap, Ph.D., Pusat Keunggulan dalam Biologi Vaskular, Rumah Sakit Brigham dan Wanita, Boston, MA

“Disfungsi Endotel dan Patobiologi Percepatan Aterosklerosis pada Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) mempengaruhi berbagai sistem organ dalam berbagai cara, tetapi mungkin manifestasinya yang paling serius adalah dalam sistem kardiovaskular, di mana ia menghasilkan bentuk aterosklerosis yang parah dan dipercepat, yang menyebabkan serangan jantung fatal atau stroke pada suatu usia dini. Jantung dan pembuluh darah dilapisi oleh selaput sel tunggal yang transparan, terdiri dari sel endotel vaskular (EC), yang biasanya membentuk wadah Nature untuk darah; perubahan patologis pada lapisan vital ini, yang secara kolektif disebut "disfungsi endotel", sekarang diakui sebagai penting untuk perkembangan penyakit pembuluh darah, seperti aterosklerosis. Tujuan dari penelitian yang kami usulkan adalah untuk menentukan bagaimana progerin protein mutan, yang terakumulasi dalam inti sel dalam HGPS, mempengaruhi struktur dan fungsi EC, yang berpotensi menyebabkan disfungsi endotel. Untuk menjelajahi pertanyaan ini, kami telah membuat in vitro model sistem, di mana progerin protein mutan diekspresikan dalam EC manusia berbudaya, dan telah mulai mengeksplorasi konsekuensi patologis, memanfaatkan kombinasi analisis genom throughput tinggi, dan studi fungsi-fungsi struktur molekul. Data awal kami menunjukkan bahwa akumulasi progerin pada EC manusia menyebabkan perubahan nyata dalam struktur nuklirnya, dan, yang penting, berbagai manifestasi molekuler dari disfungsi endotel. Yang terakhir termasuk ekspresi molekul adhesi leukosit dan mediator terlarut yang telah terbukti terkait dengan perkembangan aterosklerosis. Studi kami berjanji untuk memberikan wawasan mekanistik ke dalam patologi vaskular HGPS, dan mudah-mudahan akan mengarah pada strategi baru untuk pengobatannya yang efektif.

Gimbrone adalah Profesor Patologi di Harvard Medical School (HMS) dan Ketua Patologi di Rumah Sakit Brigham dan Wanita (BWH). Dia juga adalah Direktur BWH Centre for Excellence in Vascular Biology. Dia adalah anggota terpilih dari Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional (AS), Institut Kedokteran, dan Akademi Seni dan Sains Amerika. Laboratoriumnya dikhususkan untuk mempelajari endotelium vaskular dan perannya dalam penyakit kardiovaskular seperti aterosklerosis. Garcia-Cardena adalah Asisten Profesor Patologi, HMS, dan Direktur Laboratorium Sistem Biologi di Pusat Keunggulan Biologi Vaskular. Yap adalah rekan pascadoktoral di laboratorium Dr. Gimbrone.

May 2007: Kepada Thomas N. Wight, PhD, Institut Penelitian Benaroya, Seattle, WA
Penggunaan model tikus HGPS untuk menentukan pengaruh ekspresi Lamin AD50 pada produksi matriks ekstraseluler vaskular dan perkembangan penyakit vaskular.

Matriks ekstraseluler (ECM) terdiri dari molekul yang mengelilingi sel dan bertindak sebagai pendukung struktural dan sarana bagi sel untuk berkomunikasi dengan tetangganya. Selama perkembangan aterosklerosis, molekul-molekul ini berubah dan mendorong perkembangan plak, sebuah proses yang memakan waktu puluhan tahun pada kebanyakan manusia. Dalam Hutchinson Gilford Progeria Syndrome (HGPS) proses ini dipercepat secara drastis dan perubahan spesifik dalam ECM tidak sepenuhnya dipahami. Oleh karena itu kami mengusulkan untuk mempelajari pengaruh gen HGPS terhadap perubahan dalam kelompok molekul ECM, yang disebut proteoglikan, yang diketahui memainkan peran penting dalam perkembangan plak aterosklerotik. Untuk melakukan ini, kami akan mempelajari model tikus HGPS yang dikembangkan di laboratorium Dr. Francis Collins di NIH, yang mengembangkan penyakit vaskular. Penyelidikan kami sebelumnya menggunakan tikus ini telah menunjukkan akumulasi ECM yang kaya proteoglikan di daerah arteri utama yang sakit. Selain mempelajari proteoglikan di pembuluh darah tikus yang diberi makanan berlemak tinggi, kami juga akan mengambil sel dari pembuluh untuk tumbuh di cawan petri, yang memungkinkan kami memeriksa lebih dekat efek spesifik gen HGPS pada otot polos pembuluh darah. ECM sel. Ingrid Harten, seorang mahasiswa doktoral di Departemen Patologi di Universitas Washington akan bekerja dengan Dr. Wight dalam proyek ini. Studi ini akan membantu mengidentifikasi kemungkinan cara di mana bentuk mutan Lamin A yang ditemukan di HGPS dapat mengatur ekspresi proteoglikan dengan cara yang mengarah pada perkembangan aterosklerosis yang dipercepat pada anak-anak dengan HGPS.

Dr. Wight adalah Anggota Peneliti di Benaroya Research Institute di Virginia Mason dan Profesor Afiliasi Patologi di Universitas Washington, di mana ia menjadi profesor dari tahun 1988 hingga 2000. Ia menerima gelar PhD dari Universitas New Hampshire pada tahun 1972. Dia adalah penerima penghargaan American Heart Didirikan Investigatorship, telah melayani di bagian studi NIH dan AHA, dan saat ini adalah dewan editorial dari empat jurnal ilmiah. Program penelitian Dr. Wight berfokus pada biologi sel dan patologi jaringan ikat. Kepentingan khusus termasuk interaksi matriks ekstraseluler sel dengan penekanan pada peran proteoglikan dan molekul terkait dalam pengaturan perilaku sel, terutama dalam kaitannya dengan penyakit kardiovaskular.

2007 Maret: Kepada Jemima Barrowman, PhD, Fakultas Kedokteran Johns Hopkins, Baltimore, MD; Mekanisme Dasar Pengolahan Lamin A: Relevansi dengan HGPS Penuaan

HGPS disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode lamin A. Biasanya, lamin A mengalami serangkaian modifikasi biokimia transien pada C-terminusnya, termasuk penambahan lipid (farnesyl) dan gugus karboksil metil. Akhirnya, ekor C-terminal yang dimodifikasi dibelah untuk menghasilkan bentuk akhir dari lamin A. Mutasi yang menyebabkan HGPS mencegah pembelahan ekor, menghasilkan bentuk lamin A yang diarnesilasi dan dimetilasi secara permanen yang disebut progerin. Sejumlah studi menunjukkan bahwa memblokir penambahan farnesyl lipid ke lamin A oleh obat (farnesyl transferase inhibitor; FTI) dapat memberikan strategi terapeutik untuk progeria. Dalam proposal ini, kami akan menyelidiki kemungkinan bahwa retensi permanen gugus karboksil metil juga dapat berkontribusi pada efek seluler toksik progerin. Jika demikian, obat yang menghambat metilasi karboksil juga bisa dianggap sebagai pilihan terapi potensial untuk progeria. Kami juga akan menyelidiki kemungkinan bahwa progerin dapat meniru lamin B, kerabat yang mengalami farnesilasi permanen dari lamin A, sehingga bersaing untuk mitra pengikat lamin B di membran inti.

Dr. Barrowman adalah Peneliti Pascadoktoral di Departemen Biologi Sel di Sekolah Kedokteran Johns Hopkins yang bekerja di laboratorium Dr. Michaelis. Dr. Michaelis adalah Profesor di Departemen Biologi Sel di Sekolah Kedokteran Johns Hopkins dengan minat jangka panjang pada mesin seluler yang memodifikasi protein farnesylated. Laboratoriumnya telah memberikan kontribusi penting dalam mendokumentasikan manfaat potensial dari penggunaan farnesyl transferase inhibitor (FTI) untuk menghambat efek seluler toksik progerin.

Agustus 2006: Kepada Zhongjun Zhou, PhD, Universitas Hong Kong, Cina
Terapi sel induk Penuaan Dini Berbasis Laminopathy

Sel induk adalah sel yang dapat memperbaharui diri dan berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel yang berbeda. Mereka penting karena menggantikan sel-sel yang aus dalam tubuh dan menjaga integritas fungsional tubuh kita. Berbagai jaringan dalam tubuh kita dengan cepat diperbarui oleh sel-sel induk dan itu adalah umum bahwa sel-sel induk menurun pada orang tua. Kami berhipotesis bahwa potensi sel punca pada pasien HGPS terganggu dan tidak dapat menyediakan cukup sel baru untuk pembaruan berbagai jaringan, oleh karena itu mengarah pada proses penuaan yang dipercepat. Dalam proyek ini, Dr. Zhou akan menggunakan model mouse untuk HGPS untuk menguji apakah jumlah dan fungsi sel-sel induk pada tikus HGPS ditolak dan apakah sel-sel induk (sumsum tulang) yang berasal dari tikus sehat akan menyelamatkan fenotipe penuaan pada tikus HGPS . Dia juga akan menyelidiki bagaimana sel-sel induk dipengaruhi dalam HGPS. Karya ini secara langsung menguji kelayakan strategi terapi potensial untuk penuaan dini berbasis laminopati.

Zhou adalah Associate Professor di Departemen Biokimia dan Fakultas Kedokteran di Universitas Hong Kong dan memperoleh gelar PhD dalam bidang Biokimia Medis dari Institut Karolinska, di mana ia juga melakukan pelatihan postdoc di Departemen Biokimia dan Biofisika Medis Institut. Fokus utama penelitian kelompok HI adalah pada mekanisme molekuler dari penuaan dini berbasis laminopati. Bekerja sama dengan kelompok-kelompok di Spanyol dan Swedia, mereka telah membuat mouse kekurangan Zmpste24 untuk dijadikan model mouse untuk HGPS. Mereka menemukan bahwa prelamin A yang tidak diolah dan prelamin A yang terpotong yang ditemukan di HGPS membahayakan perekrutan respons pos pemeriksaan / perbaikan protein menjadi DNA yang rusak, sehingga menyebabkan perbaikan DNA yang rusak yang pada gilirannya berkontribusi pada percepatan penuaan. Saat ini, mereka sedang menyelidiki apakah sel punca terpengaruh pada HGPS dan menguji pada tikus apakah transplantasi sumsum tulang bisa menyelamatkan, setidaknya sebagian, fenotip penuaan dini.

Agustus 2006: Kepada Michael Sinensky, PhD, Universitas Negeri Tennessee Timur, Johnson City, TN Pengaruh FTI pada Struktur dan Aktivitas Progerin

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) muncul dari mutasi baru pada gen yang mengkode protein prelamin A. Biasanya, prelamin A mengalami serangkaian perubahan biokimia yang memungkinkannya untuk membentuk bagian dari struktur dalam nukleus yang disebut lamina nuklir. Prelamin mutan yang terbentuk dalam HGPS (disebut progerin) rusak pada perubahan biokimia terakhir yang mengarah pada akumulasi molekul perantara yang mengandung gugus lipid yang disebut farnesyl. Senyawa, yang disebut FTI, yang menghalangi pembentukan progerin versi bantalan lipid ini telah dipostulatkan sebagai penggunaan terapeutik dalam pengobatan HGPS. Dalam proposal ini kami menjelaskan tes hipotesis yang menunjukkan progerin hal baru dalam struktur molekulnya yang sekunder untuk menambahkan farnesyl, terutama penambahan fosfat. Hipotesis ini akan diuji seperti halnya efek FTI terhadap penambahan fosfat yang dipostulatkan ini

Sinensky adalah Profesor dan Ketua Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler di Quillen College of Medicine di East Tennessee State University. Antara 1987 dan 1994 laboratoriumnya, yang kemudian terletak di Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Colorado, menunjukkan bahwa farnesilasi prelamin A terjadi dan merupakan langkah pertama dalam jalur pematangan proteolitik untuk molekul. Karya ini tumbuh dari upaya untuk memahami mekanisme regulasi biosintesis kolesterol yang juga telah menjadi bagian penting dari program penelitian kami. Sejak pindah di 1995 ke TN, minat penelitian utamanya adalah dalam rekonstruksi jalur pemrosesan prelamin A secara in vitro.

Juni 2006: Kepada Jan Lammerding, PhD, Brigham and Women's Hospital, Cambridge, MA
Peran mekanika nuklir dan mekanotransduksi dalam sindrom Progeria Hutchinson-Gilford dan efek pengobatan inhibitor farnesyltransferase

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode lamin A / C. Dr Lammerding baru-baru ini menunjukkan bahwa sel-sel yang kekurangan A / C lamin secara mekanis lebih rapuh dan telah meningkatkan kematian sel dan mengurangi pensinyalan seluler pelindung sebagai respons terhadap stimulasi mekanik. Sensitivitas mekanik abnormal dalam menanggapi aliran darah dan ekspansi pembuluh darah dapat membuat pembuluh darah lebih rentan terhadap aterosklerosis, penyebab utama kematian pada HGPS. Selain itu, peningkatan sensitivitas terhadap stres mekanik juga dapat berkontribusi pada kelainan tulang dan otot yang terlihat pada pasien HGPS. Dalam proyek ini, Dr. Lammerding akan melakukan serangkaian percobaan untuk mengevaluasi apakah sel-sel dari pasien sindrom Hutchinson-Gilford Progeria lebih rentan terhadap kerusakan melalui stimulasi mekanis. Selain itu, eksperimen Dr. Lammerding.s akan menguji apakah pengobatan dengan farnesyl-transferase inhibitor (FTI), obat baru yang menjanjikan untuk HGPS, dapat membalikkan kekurangan mekanik dalam sel HGPS dan dengan demikian mengarah pada pembalikan beberapa jaringan spesifik. fenotipe penyakit.

Lammerding adalah seorang Instruktur di Harvard Medical School yang melayani di Departemen Kedokteran di Brigham and Women's Hospital. Bidang minatnya meliputi biomekanik subseluler dan respons pensinyalan seluler terhadap stimulasi mekanis. Secara khusus, ia memfokuskan pada bagaimana mutasi pada protein amplop nuklir seperti lamin dapat membuat sel lebih sensitif terhadap tekanan mekanik dan memengaruhi pensinyalan transduksi mekanik mereka. Wawasan yang diperoleh dari pekerjaan ini dapat mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler yang mendasari laminopathies, beragam kelompok penyakit termasuk distrofi otot Emery-Dreifuss, HGPS, dan lipodistrofi parsial keluarga.

Juni 2006: Kepada Tom Misteli, PhD, Institut Kanker Nasional, NIH, Bethesda, MD
Pendekatan Terapi Molekuler untuk HGPS melalui koreksi Splicing pra-mRNA

Misteli dan timnya sedang mengembangkan strategi terapi baru untuk progeria. Pekerjaan kelompoknya berfokus pada mengganggu produksi protein progerin menggunakan alat molekuler yang sangat spesifik dan untuk menemukan molekul kecil baru untuk menetralkan efek merugikan dari protein progerin dalam sel pasien. Upaya ini akan mengarah pada pemahaman biologis sel terperinci tentang sel progeria dan membawa kita lebih dekat ke terapi berbasis molekuler untuk progeria.

Misteli adalah Peneliti Senior di National Cancer Institute di mana ia mengepalai Kelompok Biologi Genom. Dia adalah anggota Pusat Keunggulan NCI di Biologi Kromosom. Misteli telah memelopori teknologi untuk menganalisis fungsi gen dalam sel hidup dan karyanya telah memberikan wawasan mendasar tentang fungsi genom. Misteli telah menerima banyak penghargaan nasional dan internasional untuk karyanya dan dia melayani di berbagai fungsi penasihat dan editorial.

Juni 2005: Kepada Lucio Comai, PhD, Universitas California Selatan, Los Angeles, CA Analisis Fungsional Sindrom Hutchinson-Gilford Progeria

Comai berhipotesis bahwa ekspresi progerin protein Lamin A mutan (yang menyebabkan Progeria) menghasilkan penuaan dini dan penyakit jantung sebagai konsekuensi dari perubahan komposisi dan fungsi kompleks yang mengandung Lamin A dalam nukleus. Untuk menguji hipotesis ini, ia akan berusaha mengidentifikasi faktor seluler yang berinteraksi secara berbeda dengan lamin A dan progerin. Studi-studi ini akan memberikan informasi penting tentang cacat molekuler Progeria, saat kami berupaya mengembangkan perawatan di tingkat seluler.

Dr. Comai adalah Associate Professor Mikrobiologi Molekuler & Imunologi di USC Keck School of Medicine, dan anggota dari Institut Kedokteran Genetik Sekolah Keck, Pusat Kanker Komprehensif Norris dan Pusat Penelitian untuk Penyakit Hati.

Juni 2005: Kepada Loren G. Fong, PhD, Universitas California, Los Angeles, CA; Model Tikus Baru untuk Mempelajari Penyebab Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford

Sejak ditemukannya mutasi gen Progeria lebih dari 2 tahun lalu, berbagai upaya telah dilakukan di beberapa laboratorium untuk membuat tikus yang menghasilkan "buruk" lamin A (progerin) buatan Progeria. Fong dan rekan-rekannya telah berhasil melakukan ini, dan sekarang akan menyelidiki efek progerin tikus pada pertumbuhan dan sifat metabolisme sel, perkembangan aterosklerosis, kelainan tulang dan lipodistrofi pada seluruh hewan, dan akhirnya untuk menguji apakah ada kelainan dapat dibalik dengan farnesyl transferase inhibitor, saat ini kandidat utama untuk perawatan Progeria.

Fong adalah Asisten Profesor Ajudan di UCLA, dan telah bergabung dengan Dr. Stephen Young, penerima hibah 2005 PRF Mei, untuk mengatasi masalah ilmiah dan medis yang penting ini.

Januari 2005: Kepada Dr. Karima Djabali, PhD, Universitas Columbia, New York, NY; Mendefinisikan efek negatif dominan progerin pada fungsi nuklir dalam sel HGPS

Dr. Djabali akan melakukan serangkaian percobaan menarik yang bertujuan untuk menunjukkan hubungan langsung dari cacat genetik di Hutchinson Gilford Progeria Syndrome dengan banyak mitra pengikat penting untuk mengkarakterisasi dasar biologis dari penyakit di Progeria. Pekerjaan ini akan memberikan data dasar yang dibutuhkan untuk mengarah pada perawatan potensial.

Djabali adalah Asisten Profesor di Departemen Dermatologi di Columbia University Medical School. Dia telah terlibat dalam studi genetika molekuler penyakit terkait genetik, dan bidang biologi molekuler, biologi sel, biokimia dan proteomik.

Desember 2004: Kepada Robert D. Goldman, PhD dan Dale Shumaker, PhD, Sekolah Kedokteran Universitas Northwestern, Chicago, Illinois
Pengaruh Mutasi Besar pada Fungsi Lamin A Manusia dalam Replikasi DNA

Drs. Goldman dan Shumaker berusaha untuk menentukan dasar molekuler dimana mutasi gen Progeria mengubah fungsi nuklir untuk menyebabkan efek penuaan dini yang terlihat pada anak-anak dengan Progeria. Ini akan menjelaskan mekanisme dasar yang bertanggung jawab untuk gangguan yang berkaitan dengan usia pada anak-anak, informasi penting untuk menentukan cara untuk memerangi perkembangan penyakit.

Stephen Walter Ranson Profesor dan Ketua Biologi Sel dan Molekuler di Northwestern University Medical School, penelitian Dr Goldman telah berfokus pada dinamika lamin nuklir selama siklus sel, meneliti hubungan antara struktur dan fungsi mereka. Dia adalah anggota NIH dari Pendekatan Molekuler untuk Fungsi dan Interaksi Sel dan melayani di Dewan Penasihat Sel Punca Embrionik Manusia untuk Yayasan Diabetes Juvenile. Dia telah bekerja sebagai instruktur dan direktur biologi sel dan molekuler di Laboratorium Biologi Kelautan, Woods Hole, Massachusetts.

Dr. Shumaker adalah rekan postdoctoral dari Biologi Sel dan Molekuler di Northwestern, dan telah bekerja dengan Dr. Goldman dalam mempelajari nuklir sejak 2001.

Agustus 2004 (Tanggal mulai Januari 2005): Kepada Stephen Young, PhD, untuk proyeknya yang berjudul "Percobaan Genetik pada Tikus untuk Memahami Progeria".
Tujuan dari proyek penelitian ini adalah untuk menggunakan model tikus untuk membangun landasan intelektual untuk merancang terapi yang sesuai untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford yang disebabkan oleh akumulasi prelamin A mutan (sering disebut "progerin") di dalam sel. Laboratorium Dr.Young akan membuat model tikus Progeria dan menggunakan model itu untuk memahami bagaimana perubahan genetik pada Progeria mengarah pada penyakit jantung. Disimpulkan dari Lokakarya BMT, studi model tikus adalah langkah penting berikutnya dalam proses untuk menemukan perawatan dan penyembuhan untuk Progeria. Dr. Young menulis, “Selama beberapa tahun terakhir, kami telah menciptakan beberapa model hewan untuk mengeksplorasi biologi A / C lamin ... Kami benar-benar yakin bahwa analisis menyeluruh dari model tikus ini akan menghasilkan wawasan yang relevan dengan desain terapi untuk HGPS.

Young adalah Peneliti Senior di J. David Gladstone Institutes, Profesor Kedokteran di UCSF, dan Staf Kardiologis di Rumah Sakit Umum San Francisco. Young akan mengarahkan dan mengawasi kinerja semua studi yang diusulkan. Young berpengalaman dalam menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik dalam penelitian biomedis. Kelompok penelitiannya telah menghasilkan dan memeriksa lebih dari garis 50 tikus transgenik dan lebih dari tikus target gen 20. Dalam beberapa tahun terakhir, Dr. Young telah mempelajari modifikasi protein posttranslasional, dan khususnya langkah-langkah pemrosesan postisoprenilasi. Selama beberapa tahun terakhir, laboratoriumnya telah menghasilkan tikus knockout untuk farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt, dan Rce1, dan prenylcysteine ​​lyase.

April 2004: Kepada Monica Mallampalli, Ph D, dan Susan Michaelis, PhD: "Struktur, Lokasi dan Analisis Fenotipik Progerin, bentuk mutan prelamin A di HGPS"
Proyek ini bertujuan untuk mendefinisikan struktur progerin (protein abnormal dalam HGPS), mengembangkan sistem kultur sel yang memungkinkan mereka untuk mempelajari lokalisasi progerin; dan menghasilkan antibodi dan aptamers spesifik progerin untuk analisis fungsi dan distribusi progerin dalam sel dan jaringan pasien HGPS. Memahami struktur progerin dan menentukan bagaimana progerin menimbulkan keadaan penyakit akan membantu mengungkap mekanisme molekuler HGPS, memfasilitasi pendekatan rasional untuk pengembangan perawatan.

Mallampalli adalah Peneliti Pascadoktoral di Departemen Biologi Sel di The Johns Hopkins School of Medicine dengan Dr. Michaelis, Profesor Biologi Biologi Sel di The Johns Hopkins School of Medicine.

September 2003: Kepada Thomas W. Glover, Ph.D. untuk proyek yang berjudul, ”Peran Mutasi Lamin A dalam Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”
Proyek ini membahas pertanyaan mengapa mutasi pada lamin A mengarah pada fenotip Progeria. Baru-baru ini, gen yang bertanggung jawab untuk HGPS diidentifikasi, dan HGPS bergabung dengan sekelompok sindrom - laminopathies - yang semuanya memiliki cacat mendasar pada gen lamin A / C (LMNA). Hampir semua pasien HGPS memiliki mutasi yang sama menciptakan situs donor splice abnormal di ekson 11 dari gen LMNA. Hasil mis-splicing menciptakan protein asam amino 50 yang hilang di dekat terminal-C. Daerah yang dihapus termasuk situs pembelahan protein yang biasanya menghilangkan asam amino 18 termasuk situs farnesilasi kotak CAAX. Upaya penelitian kami sekarang difokuskan pada meneliti efek mutasi kausatif dalam model kultur sel untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang penyakit dan bekerja menuju tujuan jangka panjang untuk menemukan penyembuhan. Untuk tujuan ini, kami memeriksa efek dari ekspresi mutan lamin A pada berbagai fenotipe seluler termasuk lokalisasi lamin A, kematian sel, siklus sel, dan morfologi nuklir. Eksperimen ini melibatkan ekspresi mutan dan laminasi A normal dari konstruksi ekspresi mamalia dalam berbagai jenis sel, dan konfirmasi dengan memeriksa efek protein asli dalam garis sel HGPS. Selain itu, kami sedang mengembangkan model in vitro untuk adipogenesis di HGPS, yang dapat memberikan wawasan tentang kurangnya lemak subkutan, dan fenotipe terkait, terlihat pada pasien HGPS. Akhirnya, kami berhipotesis bahwa adalah mungkin untuk memperbaiki atau meningkatkan fenotipe mutan dengan mengekspos sel pada senyawa yang menghambat farnesilasi. Kami telah memperoleh berbagai penghambat tersebut dan saat ini kami sedang meneliti efek dari senyawa-senyawa ini terhadap fenotip seluler HGPS.

Dr. Glover adalah seorang Profesor di Departemen Genetika Manusia di Universitas Michigan dengan minat penelitian pada dasar molekuler penyakit genetik manusia dan ketidakstabilan kromosom. Dia adalah penulis lebih dari publikasi penelitian 120 dan bab buku. Laboratoriumnya telah bekerja secara luas pada ketidakstabilan kromosom di lokasi yang rapuh dan telah mengidentifikasi dan mengkloning sejumlah gen penyakit manusia, yang paling baru adalah gen yang bertanggung jawab atas limfedema herediter, dan berkolaborasi dalam identifikasi gen lamin A yang bertanggung jawab untuk Hutchinson-Gilford Progeria.

Desember 2003: Kepada Joan Lemire, PhD: "Mengembangkan model sel otot polos untuk studi Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: Apakah aggrecan merupakan komponen penting dari fenotip?"
Proyek ini bertujuan untuk memahami mekanisme yang menyebabkan progerin menyebabkan perubahan pada jaringan ikat, dan yang paling penting untuk penyakit kardiovaskular. Anak-anak dengan HGPS meninggal karena infark miokard, gagal jantung kongestif, dan stroke. Aggrecan adalah komponen jaringan ikat, dan secara dramatis meningkat dalam fibroblast dari pasien HGPS. Dr. Lemire berhipotesis bahwa ekspresi berlebih aggrecan ini tidak terbatas pada fibroblast dan bahwa sel-sel otot polos arteri juga akan menghasilkan aggrecan, yang dapat berkontribusi secara signifikan terhadap penyempitan arteri di HGPS ini. Jika terbukti benar, mencegah atau membalikkan penyempitan lumen melalui manipulasi aggrecan dapat menunda timbulnya gejala kardiovaskular.

Dr. Lemire adalah Asisten Profesor di Universitas Tufts dan baru-baru ini memperoleh penelitian yang mendukung hibah yang didanai NIH dalam peran dekor dalam HGPS.

Desember 2003: Kepada W. Ted Brown, MD, PhD, FACMG: “Efek Mutasi Negatif yang Dominan dari Progerin”
Untuk menemukan pengobatan potensial untuk HGPS, mekanisme di mana bentuk mutasi protein A, progerin, mengarah pada penyakit harus dipahami. Progerin tampaknya memiliki mutasi negatif dominan; ia mengambil fungsi baru dan menghasilkan efek negatif yang tidak diinginkan pada fungsi seluler. Dr. Brown berhipotesis bahwa progerin berikatan dengan protein nuklir utama, yang tidak terikat oleh lamin A, dan pengikatan abnormal ini menyebabkan efek yang merusak. Proyek ini berfokus pada karakterisasi ikatan yang tidak biasa ini untuk membantu menjelaskan bagaimana mutasi mengarah ke HGPS.

Brown adalah Ketua Departemen Genetika Manusia dan Direktur Klinik George A Jervis di New York State Institute for Basic Research. Dia adalah pakar dunia tentang Progeria, setelah mempelajari sindrom ini selama 25 tahun terakhir. Perbankan selnya dari sejumlah lini sel Progeria, dan studinya berkontribusi pada identifikasi mutasi LMNA pada Progeria.

May 2002: Kepada Associate Professor Anthony Weiss di University of Sydney
Judul proyek: Penanda Kandidat Molekuler untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford

Deskripsi Proyek: Diagnosis akurat Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) membutuhkan penanda yang dapat diandalkan. Kami telah menggunakan deteksi glyean untuk menggambarkan gp200 dan mengidentifikasi transkrip kunci yang diekspresikan yang merupakan kandidat yang sangat baik untuk penanda HGPS dalam fibroblast yang dikultur. Proyek satu tahun ini akan memungkinkan kami untuk menggunakan proteomik untuk mengidentifikasi metode gp200 dan real-time RT-PCR untuk memeriksa penanda kandidat transkripsi terkemuka hgpg200. Kami akan meningkatkan sensitivitas uji gp200 kami yang diterbitkan, memperluas kegunaan analisis transkrip tertentu, dan mengembangkan uji sensitif untuk memfasilitasi deteksi penanda.

Pekerjaan ini penting untuk anak-anak dengan HGPS. (1) Ini akan membantu diagnosis dini dan akurat. (2) Proyek ini menandai pertama kalinya bahwa kombinasi alat proteomik dan mikroarray / waktu-nyata RT-PCR ini digunakan untuk mengeksplorasi fitur molekuler HGPS. (3) Kami akan mengidentifikasi molekul kunci yang membedakan HGPS. Identifikasi mereka akan memberi kita informasi tentang biologi molekuler dan biokimia HGPS. (4) Pada akhir tahun 1, kami berharap untuk memberikan uji yang dapat dipercaya, di luar hibah saat ini, dalam sampel biopsi kecil dan sel-sel bukal diambil oleh penyeka lembut.

Sketsa Biografis: Tony Weiss adalah Ketua dari Program Bioteknologi Molekuler University of Sydney, Associate Professor Biokimia di School of Molecular and Microbial Biosciences University of Sydney, Ilmuwan Kunjungan Kehormatan dalam Genetika Molekuler dan Klinis di Genetika Klinis dan Genetika Klinis di Rumah Sakit Pangeran Alfred Alfred, dan Profesor Tamu di Universitas Nasional Singapura. Tony diberikan Roslyn Flora Goulston Prize dan Australian Postgraduate Research Award kemudian membuat ARC Postdoctoral Fellow, setelah itu ia pindah ke Amerika Serikat sebagai NIH Fogarty International Fellow. Dia menerima penghargaan lebih lanjut termasuk Fulbright Fellowship di Stanford University sebelum kembali ke Australia sebagai Cendekiawan Postdoctoral CSIRO untuk mengambil posisi Fakultas di University of Sydney. Dia telah dua kali menjadi Thomas dan Ethel Mary Ewing Scholar dan diangkat menjadi Royal Society Exchange Scholar untuk melanjutkan studi penelitian di LTK. Tony diakui oleh Masyarakat Australia untuk Biokimia dan Biologi Molekuler untuk kontribusi terkemuka pada bidang Biokimia dan Biologi Molekuler dan dianugerahi Medali Bioteknologi Bioteknologi Amersham. Dia juga menerima Hadiah dan Medali Riset David Syme yang dianugerahi untuk karya penelitian asli terbaik dalam Biologi, Kimia, Geologi atau Fisika, yang diproduksi di Australia, selama dua tahun sebelumnya.

Januari 2001 (Tanggal mulai Juli 2001): Kepada John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; & Junko Oshima, MD, PhD, Universitas Washington, Seattle, WA, Kloning Gen untuk Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford oleh Komplementasi Sel Somatik ”

Tujuan dari proyek penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi gen yang mutasinya bertanggung jawab atas Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). Gen untuk sindrom progeroid lain, sindrom Werner, baru-baru ini telah diidentifikasi melalui studi genetik beberapa keluarga besar yang menderita. Sayangnya, pendekatan ini tidak dapat digunakan dalam kasus HGPS karena tidak ada keluarga dengan silsilah HGPS yang diperluas. Dr. Sedivy dan kolaboratornya, Dr. Frank Rothman, sebaliknya telah mengusulkan untuk mengidentifikasi gen HGPS dengan studi genetik sel yang diperoleh dari pasien HGPS. Pendekatan ini akan mengambil keuntungan dari dua perkembangan terbaru dalam bioteknologi: pertama, cDNA kepadatan tinggi atau oligonukleotida microarrays (umumnya dikenal sebagai "Gene Chips"), yang memungkinkan penelitian banyak gen pada satu waktu; dan kedua, sistem vektor retrovirus, yang memungkinkan untuk merekayasa transfer informasi genetik yang sangat efisien dari sel ke sel. Para peneliti pertama-tama akan berusaha mengidentifikasi pola ekspresi gen yang membedakan sel HGPS dari sel normal, dan kemudian menggunakan teknologi vektor retrovirus untuk mencari gen (atau gen) dalam sel normal yang dapat "menyembuhkan" sel HGPS.

John M. Sedivy adalah Profesor Biologi dan Kedokteran di Departemen Biologi Molekuler, Biologi Sel dan Biokimia di Brown University. Setelah menyelesaikan studi sarjana di University of Toronto di 1978, ia memperoleh gelar PhD di 1984 dalam Mikrobiologi dan Genetika Molekuler dari Universitas Harvard. Setelah empat tahun pelatihan pascadoktoral dalam genetika sel somatik di laboratorium pemenang Nobel Philip Sharp di Massachusetts Institute of Technology, ia memulai karir penelitian independennya di 1988 di fakultas Universitas Yale. Dia diangkat sebagai Investigator Muda Presidensial di 1990 dan menerima Andrew Mellon Award di 1991.

Dia pindah ke Brown University di 1996, di mana dia mengajar genetika dan mengawasi kelompok penelitian yang bekerja pada biologi kanker dasar dan mekanisme penuaan sel dan jaringan manusia. Dia telah melayani dan terus melayani di berbagai komite peer review untuk National Institutes of Health dan American Cancer Society. Laboratoriumnya telah didanai terus menerus oleh National Institutes of Health, dan telah mempertahankan catatan publikasi yang produktif dalam jurnal yang ditinjau oleh sejawat. Dalam 2000 John Sedivy diangkat sebagai Direktur yang ditunjuk oleh Pusat Genetika dan Genomik yang saat ini sedang didirikan di Brown University.

Frank G. Rothman, PhD, rekan penyelidik

Frank G. Rothman adalah Profesor Biologi dan Provost, Emeritus di Brown University. Ia menerima gelar Ph.D. gelar dalam bidang kimia dari Universitas Harvard di 1955. Dari 1957-1961, setelah dua tahun bertugas di Angkatan Darat AS, ia adalah seorang peneliti pascadoktoral dan rekan dalam genetika molekuler di MIT. Dari 1961 hingga pensiun di 1997, ia berada di fakultas Biologi Universitas Brown. Dia mengajar biokimia, genetika, dan biologi molekuler di semua tingkatan. Penelitiannya tentang ekspresi gen dalam mikroorganisme terus menerus didanai oleh National Science Foundation dari 1961 ke 1984. Dia menjabat sebagai Dekan Biologi dari 1984-1990, dan Provost universitas dari 1990-1995. Pada 1980 akhir ia melakukan penelitian tentang penuaan pada cacing gelang, Caenorhabditis elegans. Dia mengajar mata kuliah Biologi Penuaan di 1988 dan lagi di 1996. Sebagai Profesor Emeritus, ia telah terlibat dalam studi kolaboratif tentang biologi penuaan, dengan fokus pada Progeria. "

Desember 2001: (Tanggal mulai Februari 2002): Kepada Thomas W. Glover, Ph.D.
“Pemeliharaan Genom di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”

Tujuan utamanya adalah untuk memahami cacat dasar yang bertanggung jawab atas HGPS. Dalam proyek ini, kami akan memeriksa aspek spesifik pemeliharaan genom dalam sel HGPS. Kami akan fokus pada tiga bidang, dinamika telomer, tingkat mutasi spontan, dan spesifik.shtmlects dari perbaikan DNA. Kami akan mengukur tingkat degradasi telomer secara kuantitatif pada fibroblast HGPS dengan menginfeksi sel dengan retrovirus hTERT (subunit katalitik telomerase) yang mengekspresikan retrovirus, dimodifikasi untuk memungkinkan kontrol yang ketat terhadap ekspresi telomerase. Selain itu, pemeliharaan DNA akan diperiksa untuk menentukan apakah HGPS, seperti banyak sindrom penuaan dini, melibatkan cacat dalam perbaikan atau replikasi DNA. Studi akan mencakup pemeriksaan kadar p53 basal pada fibroblast HGPS, kemampuan fibroblast HGPS untuk memperbaiki lesi DNA spesifik menggunakan antibodi spesifik lesi, dan pemeriksaan laju mutasi spontan pada fibroblast HGPS. Banyak penelitian akan mencakup garis sel fibroblast yang diabadikan dengan telomerase sehingga percobaan dapat dilakukan tanpa mengukur efek yang disebabkan oleh penuaan dini fibroblast HGPS. Studi yang diusulkan memiliki potensi untuk memberikan jawaban yang konkret, apakah cacat mendasar pada HGPS adalah karena pemeliharaan genom yang salah. Penjelasan fenotip seluler yang terkait dengan HGPS akan menjadi alat yang berharga dalam menentukan jalur molekuler yang rusak dan, pada akhirnya, dalam menemukan gen penyakit.

Thomas W. Glover, Ph.D .: Dr. Glover adalah Profesor di Departemen Genetika Manusia dan Pediatri di University of Michigan, Ann Arbor, MI. Fokus penelitiannya adalah genetika molekuler dari kelainan genetik manusia dan studi tentang ketidakstabilan kromosom dan perbaikan DNA. Dia telah berhasil mengidentifikasi atau mengkloning sejumlah gen penyakit manusia termasuk untuk sindrom Menkes, bentuk umum sindrom Ehlers-Danlos, dan limfedema herediter. Dia memiliki lebih dari 100 publikasi ilmiah peer-review dan telah memiliki dukungan hibah NIH terus menerus. Dia telah bertugas di beberapa Dewan Editorial dan merupakan reviewer hibah untuk Yayasan Cacat Kelahiran March of Dimes dan National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, rekan penyelidik, adalah mahasiswa pascasarjana senior yang sedang mengejar gelar Ph.D. di laboratorium Dr. Glover di Departemen Genetika Manusia di University of Michigan. Dia telah menyelesaikan kualifikasi untuk pencalonan, dan telah menyelesaikan semua pekerjaan kelas dan persyaratan mengajar. Penghargaan termasuk James V. Neel Award untuk keunggulan akademik yang diberikan oleh Departemen Genetika Manusia. Dia adalah seorang penulis di beberapa makalah, bab buku dan dua paten. Michael menerima gelar Master of Science dalam Mikrobiologi dari University of Connecticut. Dia kemudian mengawasi Laboratorium Diagnostik DNA di Yale Medical School di bawah arahan Dr. Allen Bale.

Januari 2000: Kepada Leslie B. Gordon, MD, PhD
“Peran Asam Hyaluronic dalam Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”

Gordon fokus pada satu perbedaan yang konsisten antara pasien Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) dan anak-anak yang sehat: pasien HGPS memiliki kadar senyawa tertentu yang jauh lebih tinggi - asam hyaluronic (HA) - dalam urin mereka. HA diperlukan untuk kehidupan karena membantu menyatukan jaringan, tetapi terlalu banyak mungkin menjadi hal yang buruk. Konsentrasi HA merambat pada orang tua, dan plak yang menumpuk di pembuluh darah orang yang meninggal karena penyakit jantung mendalami HA. Anak-anak dengan HGPS memiliki plak yang sama di seluruh tubuh mereka, dan itulah yang memainkan peran utama dalam menyebabkan serangan jantung dan stroke. Gagasan bahwa HA berkontribusi pada penyakit jantung bukanlah hal baru, tetapi pekerjaan di bidang ini baru-baru ini dipupuk oleh alat analisis baru. Dalam bidang penelitian yang relatif belum dijelajahi ini, Dr. Gordon mencoba untuk mengikuti aliran bukti ke sumbernya untuk mengetahui apakah penyakit ini tumbuh lebih parah ketika tingkat HA meningkat dan untuk mengetahui apakah bahan kimia tersebut memang mendorong pembentukan plak. Jika hubungan seperti itu dikonfirmasi, itu bisa mengarah pada terapi yang melawan baik Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford dan penyakit kardiovaskular dengan menurunkan tingkat HA. "Setiap perawatan yang membantu anak-anak ini kemungkinan besar akan membantu jutaan orang dengan penyakit kardiovaskular dan berpotensi masalah lain yang terkait dengan penuaan", kata Dr. Gordon.

Leslie Beth Gordon adalah seorang Instruktur di Pediatri di Rumah Sakit Anak-Anak Hasbro di Providence, Rhode Island dan Associate Research di Fakultas Kedokteran Universitas Tufts di Boston, Massachusetts, di mana ia melakukan penelitiannya di HGPS. Dia menyelesaikan program MD, PhD gabungan di Brown University School of Medicine di 1998, di mana dia mencapai peringkat teratas dalam bidang kedokteran dan menjadi anggota Masyarakat Sigma Xi Honor. . Sebelum itu, ia menerima gelar Magister Sains dari Brown University di 1991. Gelar Sarjana Seni dari University of New Hampshire dianugerahi 1986.

Dr. Gordon bekerja di laboratorium Dr. Bryan P. Toole, Profesor Anatomi di Fakultas Kedokteran Universitas Tufts. Lainnya yang membantu dalam proyek ini adalah Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, dan Charlene Draleau, RN

Agustus 1999: Kepada Leslie B. Gordon, MD, PhD
“Patofisiologi Arterioscleros ada di Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford”