Гранты финансируются

Март 2023: Рикардо Вилья-Беллоста, Сантьяго-де-Компостела, Испания. «Прогерия и сосудистая кальцификация: диета и лечение».

Ключевой областью исследований в лаборатории доктора Вилья-Беллосты является чрезмерная кальцификация сердечно-сосудистой системы, включая аорту, коронарную артерию и аортальные клапаны, которая в значительной степени определяет раннюю смертность у детей с HGPS. Молекулярный механизм сосудистой кальцификации при HGPS ранее был проанализирован на мышах с нокаутом LmnaG609G/+, у которых наблюдается выраженный дефицит внеклеточного пирофосфата, ключевого эндогенного ингибитора кальцификации. В этом проекте мы стремимся определить молекулярные механизмы, которые способствуют или уменьшают сосудистую кальцификацию и продолжительность жизни при HGPS, сосредоточившись на важности конкретных питательных веществ, потребляемых ежедневно. Кроме того, мы планируем проанализировать эффективность двух новых потенциальных терапевтических подходов (которые восстанавливают гомеостаз пирофосфата), которые могут улучшить качество жизни и продолжительность жизни мышей и детей с HGPS. Мы планируем использовать мышей с нокаутированным геном LmnaG609G/+ и клетки гладких мышц сосудов аорты для анализа влияния этих питательных веществ/лечения на кальцификацию сосудов и продолжительность жизни in vivo как по отдельности, так и в сочетании с FTI-лонафарнибом.

Ноябрь 2022 г.: Сильвии Ортеге Гутьеррес, Университет Комплутенсе, Мадрид, Испания
«Снижение уровня прогерина с помощью малых молекул как новый подход к лечению прогерии»

Последние данные свидетельствуют о том, что наиболее важным фактором фатального исхода синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS или прогерия) является накопление прогерина, мутировавшей формы ламина А, вызывающего прогерию. Генетические подходы, направленные на снижение уровня прогерина либо путем взаимодействия с его РНК, либо путем проведения генной коррекции, вызывают значительные улучшения фенотипа заболевания. В этом проекте мы рассмотрим прямое снижение уровня прогерина путем разработки и синтеза малых молекул, называемых химерами, нацеленными на протеолиз (PROTAC). Этот класс соединений, разработанный для других заболеваний в основном в течение последнего десятилетия, способен специфически связывать белок и помечать его для протеосомной деградации, тем самым снижая его уровень. Начиная с хита, ранее идентифицированного в нашей лаборатории, мы проведем программу медицинской химии, направленную на получение улучшенных соединений с точки зрения биологической активности и фармакокинетических параметров. Оптимальное соединение(я) будет оцениваться на эффективность в модели прогерии in vivo.

Октябрь 2022 г.: Лоуренсу Арбибу, Институт Неккера-Энфант Малад (INEM), Париж, Франция
«Раскрытие ускоренного старения кишечника в физиопатологии HGPS: интегративный подход»

Недавно лаборатория доктора Арбибе показала, что хроническое воспаление значительно изменяетконтроль качества пре-мРНК сплайсинга в кишечнике, одним из последствий которого является производство белка прогерина. В настоящем проекте она будет изучать влияние токсичности прогерина на эпителий кишечника, мониторинг эффектов на обновление стволовых клеток и целостность слизистого барьера. Она также будет стремиться к выявлению простаряющих экологических сигналов, влияющих на сплайсинг РНК в HGPS, путем внедрения модели репортерной мыши, позволяющей в естественных условиях отслеживание событий сплайсинга, специфичных для прогерина. В целом, этот проект будет направлен на изучение последствий заболевания прогерией для целостности кишечника, а также предоставит научному сообществу новые ресурсы для исследования ткане- и клеточно-специфических факторов ускоренного старения при HGPS.

Январь 2022 г.: доктору Кариме Джабали, доктору философии, Мюнхенский технический университет, Мюнхен, Германия: «Лечение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда с помощью двух препаратов, одобренных FDA — Лонафарниб и Барицитиниб, специфические ингибиторы фарнезилтрансферазы и киназы JAK1/2 соответственно».

Проект доктора Джабали будет направлен на проверку на мышиной модели HGPS эффективности лечения комбинацией Лонафарниб и Барицитиниб, противовоспалительный препарат, задержит развитие типичных патологий HGPS, а именно сосудистых заболеваний, атрофии кожи, алопеции и липодистрофии. Ее предыдущие выводы связывают путь JAK-STAT с воспалением и особенностями клеточного заболевания HGPS. Воздействие барицитиниба на клетки HGPS улучшило рост клеток и митохондриальную функцию, снизило провоспалительные факторы, снизило уровень прогерина и улучшило адипогенез. Кроме того, введение барицитиниба с лонафарнибом улучшило некоторые клеточные фенотипы по сравнению с лонафарнибом в отдельности.

Июль 2021 г.: Кьяре Ланцуоло, Национальный институт генетики Молеколаре, Милан, Италия.
«Мониторинг восстановления структуры и функции генома при фармакологическом лечении синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда» 

Доктор Ланцуоло является экспертом в области трехмерной структуры ДНК. Недавно ее группа сообщила, что клеточно-специфическая трехмерная структура генома удерживается правильной сборкой ядерной пластинки и быстро теряется при патогенезе прогерии. В этом проекте она будет использовать передовые технологии на модели прогерической мыши, чтобы конкретно рассмотреть молекулярные механизмы, происходящие на ранних стадиях заболевания, которые либо допускают, либо ускоряют начало патологии. Кроме того, она проанализирует функциональное восстановление генома при фармакологическом лечении.

Июль 2021 г.: Марио Кордеро, Институт биомедицинских исследований и инноваций Кадиса (INIBICA), Кадис, Испания.
«Ингибирование инфламмасомы и стратегия полипилюли в лечении HGPS»

Проект доктора Кордеро будет изучать молекулярные аспекты комплекса NLRP3-инфламмасома в патофизиологии прогерии и исследовать эффекты специфического ингибитора NLRP3-инфламмасомы с лонафарнибом. Его предыдущие выводы показывают возможную роль NLRP3 и потенциальное влияние его ингибирования на выживаемость мышиной модели прогерии. Теперь он сравнит лечение одним препаратом лонафарнибом со специфическим ингибитором NLRP3 и комбинированное лечение обоими, чтобы определить, какой из них наиболее эффективен. Результаты этого проекта, как мы надеемся, помогут ускорить клинические испытания при прогерии с использованием двух соединений, протестированных в испытаниях фазы 2a на людях с хорошим эффектом и переносимостью.

Июль 2020: (дата начала август 2020 г.) Эльзе Логариньо, Группа по проблемам старения и анеуплоидии, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Порту, Португалия, «Повышение стабильности хромосом с помощью малых молекул как сенотерапевтическая стратегия для HGPS»

Проект доктора Логариньо направлен на изучение эффектов агониста малой молекулы деполимеризующего микротрубочки (МТ) кинезина-13 Kif2C/MCAK (UMK57) для противодействия клеточным и физиологическим особенностям HGPS. Ее предыдущие выводы классифицируют Kif2C как ключевого игрока как в геномной, так и в хромосомной нестабильности, которые причинно связаны, а также установлены как основные причины прогероидных синдромов. Стабилизация хромосом прогерии на клеточном уровне направлена на улучшение течения болезни во всем организме.

Январь 2020: д-ру Висенте Андресу, доктору философии, Национальный центр исследований сердечно-сосудистых заболеваний (CNIC), Мадрид, Испания. «Создание трансгенных мини-свиней Lamin C-Stop (LCS) и CAG-Cre Yucatan для разведения мини-свиней HGPS Yucatan для доклинических испытаний»

Ключевая область исследований в лаборатории доктора Андреса направлена на создание новых животных моделей прогерии. Крупные животные модели воспроизводят основные признаки человеческих заболеваний гораздо лучше, чем мышиные модели, что позволяет нам исследовать сердечно-сосудистые заболевания и тестировать методы лечения. Модель доктора Андреса улучшит новую модель прогерии на мини-свиньях, которая ранее финансировалась PRF. 

Январь 2020: д-ру Джованне Латтанци, доктору философии, Институт молекулярной генетики CNR, Болонья, Италия. «Улучшение качества жизни при прогерии: первое исследование на мышиной модели LmnaG609G/G609G»

Доктор Латтанци рассмотрит качество жизни при прогерии, которая связана с хроническим воспалительным состоянием. Нормализация воспалительного состояния может помочь пациентам справиться с фармакологическим лечением; если их состояние здоровья улучшится, они смогут достичь большей эффективности и продлить продолжительность жизни. Доктор Латтанци протестирует стратегии снижения хронического воспаления на мышиной модели прогерии с целью передачи результатов пациентам.

Январь 2020: д-ру Бум-Джун Паку, доктору философии, Пусанский национальный университет, Республика Корея. «Влияние прогеринина (SLC-D011) и лонафарниба на HGPS: комбинированное in vitro и in vivo»

Доктор Парк разработал препарат под названием прогеринин, который подавляет прогерин и подавляет заболевание в клетках прогерии у мышей. Теперь доктор Парк будет исследовать синергетические эффекты прогеринина с лонафарнибом. Он сравнит лечение одним препаратом (лонафарниб) и комбинированное лечение (прогеринин и лонафарниб), чтобы определить, какое из них наиболее эффективно. Если комбинация препаратов будет иметь низкую токсичность, комбинированное клиническое исследование прогеринина и лонафарниба может быть на горизонте!

Январь 2020: Дэвиду Р. Лю, доктору философии, профессору Ричарда Меркина и директору Института преобразующих технологий в здравоохранении Меркина, директору Программы химической биологии и терапевтических наук, члену основного института и заместителю председателя факультета Института Брода, исследователю Медицинского института Говарда Хьюза, профессору естественных наук Томаса Дадли Кэбота и профессору химии и химической биологии Гарвардского университета. «Методы редактирования оснований для HGPS».

Лаборатория доктора Лю будет проводить тестирование и валидацию новых вариантов редактора оснований для исправления патогенного аллеля G608G обратно в LMNA дикого типа, разработку и производство вирусов для доставки этого редактора и соответствующей направляющей РНК в клетки, полученные от пациента, разработку и производство вирусов для доставки этого редактора и соответствующей направляющей РНК in vivo, анализы нецелевой ДНК и нецелевой РНК, анализы РНК и белка обработанных клеток, полученных от пациента, а также поддержку дополнительных экспериментов и необходимых анализов.

Октябрь 2019: доктору Стюарту, опытному исследователю в области исследований прогерии. За последнее десятилетие его исследования были сосредоточены на ламинопатиях, гетерогенной коллекции заболеваний, все из которых возникают из-за мутаций в гене LaminA, которые влияют на старение, сердечно-сосудистую функцию и мышечную дистрофию. Он и его коллеги показали, что удаление белка SUN1 обращает вспять потерю веса и увеличивает выживаемость у мышей, страдающих прогерией. Теперь он проведет скрининг лекарств на основе этого открытия, изучив тысячи химических веществ на предмет любых, которые могут нарушить SUN1 и потенциально могут служить новыми препаратами для лечения детей с прогерией.  

Доктор Финкель пытается понять, почему HGPS является сегментарной прогерией, а именно, почему она, по-видимому, влияет на определенные ткани больше, чем на другие. Его особенно интересует, почему возникают проблемы с кровеносными сосудами. Считается, что эта сегментарная природа заболевания может быть связана с тем, что клетка, которая помогает формировать кровеносные сосуды, сосудистая гладкомышечная клетка, может немного иначе реагировать на экспрессию прогерина, чем другие типы клеток. Это различие связано с другим белком, называемым p62, который участвует в клеточном процессе аутофагии. Он считает, что p62 ведет себя по-другому в гладкомышечных клетках по сравнению с другими клетками (в гладкомышечных клетках он, по-видимому, локализуется в ядре клетки), и что эти различия могут объяснить, почему кровеносные сосуды имеют так много проблем при HGPS. Он также считает, что можно разработать лекарство, которое влияет на p62, и что эти препараты могут быть полезны для лечения пациентов с HGPS.

Торен Финкель — директор Института старения в Университете Питтсбурга/UPMC и кафедры трансляционной медицины имени Г. Николаса Беквита III и Дороти Б. Беквит на медицинском факультете Университета Питтсбурга. Он получил степень бакалавра по физике, а также степень доктора медицины и доктора философии в Гарвардской медицинской школе в 1986 году. После резидентуры по внутренним болезням в Массачусетской больнице общего профиля он прошел стажировку по кардиологии в Медицинской школе Джонса Хопкинса. В 1992 году он пришел в NIH в качестве исследователя в рамках Программы внутренних исследований Национального института сердца, легких и крови (NHLBI). За время работы в NIH он занимал различные должности, включая должность начальника кардиологического отделения и начальника Центра молекулярной медицины в NHLBI. Он является членом Американского общества клинических исследований (ASCR), Ассоциации американских врачей (AAP) и членом Американской ассоциации содействия развитию науки (AAAS). Он работает в многочисленных редакционных коллегиях, включая в настоящее время работу в Совете рецензентов-редакторов для Наука. Хотя NIH Intramural Funds в первую очередь поддерживали его работу, его лаборатория получила поддержку как старший научный сотрудник Ellison Medical Foundation и Leducq Foundation, где он в настоящее время является координатором США для Трансатлантической сети, изучающей регенерацию сердца. Его текущие исследовательские интересы включают роль аутофагии, активных форм кислорода и митохондриальной функции в старении и возрастных заболеваниях.

Сердечно-сосудистые изменения являются основной причиной смерти среди пациентов с прогерией. Лаборатория доктора Изписуа Бельмонте продемонстрировала, что клеточное перепрограммирование может омолаживать клетки от прогерии. Его лаборатория теперь использует клеточное перепрограммирование для улучшения фенотипов старения в мышиных моделях прогерии, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе. Эти открытия могут привести к разработке новых методов лечения для пациентов с прогерией.

Область исследований доктора Изписуа Бельмонте сосредоточена на понимании биологии стволовых клеток, развитии и регенерации органов и тканей. Он опубликовал более 350 статей в престижных, признанных на международном уровне, рецензируемых журналах и главах книг. Он получил несколько заметных наград и премий, включая президентскую премию Уильяма Клинтона, премию Pew Scholar Award, премию Национального научного фонда за креативность, премию Американской кардиологической ассоциации за установленные исследования и премию Роджера Гийемена за нобелевскую премию за его усилия в этих областях. На протяжении многих лет его работа способствовала раскрытию роли некоторых гомеобоксных генов в формировании и спецификации органов и тканей, а также выявлению молекулярных механизмов, которые определяют, как различные типы клеток-предшественников внутренних органов организованы пространственно вдоль эмбриональной левой правой оси. Его работа вносит вклад в то, чтобы дать нам возможность заглянуть в молекулярную основу, вовлеченную в регенерацию органов у высших позвоночных, дифференциацию человеческих стволовых клеток в различные ткани, а также старение и связанные со старением заболевания. Конечной целью его исследований является разработка новых молекул и конкретных методов лечения на основе генов и клеток для лечения заболеваний, поражающих человечество.

Декабрь 2016 г. (начало 1 февраля 2017 г.): Рикардо Вилья-Беллоста, доктор философии, руководитель группы, Научно-исследовательский институт здравоохранения университетской больницы им. Фундасьона Хименеса Диаса (FIIS-FJD, Испания). «Терапевтические стратегии восстановления нормального гомеостаза пирофосфата при HGPS».

Как и пациенты с HGPS, Lmna^Г609Г/+ У мышей наблюдается чрезмерная кальцификация сосудов из-за нарушения способности организма синтезировать внеклеточный пирофосфат (PPi). Поскольку дисбаланс между деградацией и синтезом внеклеточного PPi может также приводить к патологической кальцификации суставного хряща и других мягких тканей, системное снижение циркулирующего PPi, связанное с экспрессией прогерина, может объяснить несколько клинических проявлений HGPS, включая кальцификацию сосудов, аномалии костей и суставов. Лечение экзогенным PPi снизило кальцификацию сосудов, но не увеличило продолжительность жизни Lmna^G609G/G609G Мыши. Это происходит из-за быстрого гидролиза экзогенного PPi до базального уровня сыворотки, что сокращает время действия PPi для предотвращения эктопической кальцификации в других мягких тканях, таких как суставы. Восстановление правильного гомеостаза PPi в Lmna^Г609Г/+Использование фармакологических ингибиторов ферментов, участвующих во внеклеточном метаболизме пирофосфата, у мышей может улучшить как качество, так и продолжительность жизни.

Рикардо Вилья-Беллоста получил степень доктора философии в 2010 году в Университете Сарагосы (Испания). Его докторская работа была сосредоточена на роли фосфатных транспортеров в сосудистой кальцификации, физиологии почек и токсикокинетике мышьяка. За свою работу он получил несколько наград, включая премию Extraordinary Doctoral Award, премию Испанской королевской академии врачей и исследовательскую премию Энрике Кориса. Он был приглашенным исследователем в Медицинской школе Университета Эмори в Атланте (США), где изучал метаболизм внеклеточного пирофосфата (ePPi) в стенке аорты. В 2012 году он присоединился к Национальному центру кардиоваскулярных исследований (CNIC, Испания) в качестве постдокторанта имени Хуана де ла Сьервы, сосредоточив свою работу на метаболизме ePPi как при кальцификации атеромных бляшек, так и при кальцификации сосудов у мышей HGPS. В 2015 году он перешел в Институт исследований здоровья университетской больницы Фонда Хименеса Диаса (FIIS-FJD, Испания) для изучения гомеостаза фосфата/пирофосфата у пациентов на гемодиализе в качестве постдокторанта Сары Боррелл. В сентябре 2015 года он получил стипендию «I+D+I Young Researchers» в качестве руководителя группы в FIIS-FJD для изучения роли метаболизма ePPi в сосудистой кальцификации при хронической болезни почек и диабете.

Причинная мутация HGPS влияет на ламин А. AKTIP, белок, который мы недавно охарактеризовали, является фактором, взаимодействующим с ламином, необходимым для выживания клеток, вовлеченным в метаболизм теломер и ДНК. Четыре основных наблюдения связывают этот новый белок с HGPS: i) нарушение AKTIP повторяет характеристики HGPS в клетках; ii) нарушение AKTIP повторяет характеристики HGPS у мышей; iii) AKTIP взаимодействует с ламинами и iv) AKTIP изменяется в клетках HGPS, полученных от пациентов. В наших исследованиях мы постулируем гипотезу о том, что комплекс AKTIP действует как контрольная точка для сложных репликативных событий ДНК. Мы ожидаем, что при HGPS эта контрольная точка нарушена, что, в свою очередь, может способствовать фенотипу HGPS. Мы предлагаем провести всесторонний анализ функции AKTIP in vitro и у мышей. Мы ожидаем, что это исследование даст новое понимание связи между прогерином и дисфункцией теломер через AKTIP, а также информацию о роли нарушения репликации ДНК как потенциального механизма драйвера в прогерии. Учитывая, что знание детерминант и механизмов драйверов этиологии HGPS еще не полностью получено, мы считаем, что исследования новых игроков, взаимодействующих с ламином, таких как AKTIP, будут играть важную роль в анализе механистических основ HGPS и откроют путь к новым терапевтическим стратегиям.

Изабелла Саджио получила докторскую степень по генетике в Университете Ла Сапиенца (Рим, Италия). С 1991 по 1994 год она работала в Научно-исследовательском институте молекулярной биологии Merck (Рим, Италия). С 1994 по 1997 год она была постдокторантом ЕС в IGR (Париж, Франция). В 1998 году она вернулась в Университет Ла Сапиенца, сначала в качестве научного сотрудника, а затем в качестве доцента кафедры генетики и генной терапии. Основными ее научными интересами являются генная терапия, а также исследования теломер и старения. IS был членом Научного парка Сан-Раффаэле с 2003 по 2011 год, входит в CNR с 2003 года, в Итальянскую сеть по ламинопатиям с 2016 года. IS является представителем Sapienza в Межуниверситетской биотехнологической сети в Италии, координирует международную деятельность в Sapienza и основал в 2016 году магистратуру по научной журналистике для улучшения отношений между исследователями и общественностью (www.mastersgp.it). Деятельность ИГ описана на сайте: www.saggiolab.com.

Наша цель — протестировать новые потенциальные терапевтические агенты для лечения прогерии in vivo. Этот высоко совместный проект основан на открытии в лаборатории Тома Мистели нескольких потенциальных терапевтических агентов, разработке модели животных HGPS в лаборатории Карлоса Лопеса-Отина и опыте Алисии Родригес-Фольгерас в тестировании различных соединений в условиях in vivo.

Том Мистели — выдающийся исследователь NIH и директор Центра исследований рака в Национальном институте рака, NIH. Он — всемирно известный клеточный биолог, который был пионером в использовании методов визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Интерес его лаборатории заключается в раскрытии фундаментальных принципов трехмерной организации и функционирования генома и применении этих знаний для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для лечения рака и старения. Он получил степень доктора философии в Лондонском университете, Великобритания, и прошел постдокторскую подготовку в лаборатории Cold Spring Harbor. За свою работу он получил множество наград, включая премию Германа Бирмана, медаль Вильгельма Бернхарда, золотую медаль Карлова университета, премию Флемминга, премию Джана-Тондури, премию директора NIH и премию NIH Merit Award. Он выступает в качестве консультанта для многочисленных национальных и международных агентств и входит в состав нескольких редакционных коллегий, включая Клетка, Наука и PLoS Биология.  Он - Главный редактор Современное мнение в области клеточной биологии.

В этом проекте мы предлагаем разработку новых ингибиторов изопренилцистеинкарбоксилметилтрансферазы (ICMT) для лечения синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS или прогерии) на основе хита, ранее идентифицированного в нашей исследовательской лаборатории. Этот хит (UCM-13239) значительно ингибирует ICMT, вызывает неправильную локализацию белка прогерина в прогероидных фибробластах (LmnaG609G/G609G), повышает жизнеспособность этих клеток и способствует сигнальным путям выживания в обработанных клетках. Используя это соединение в качестве отправной точки, наша команда выполнит программу медицинской химии (хит для свинца и оптимизация свинца), направленную на получение улучшенных соединений с точки зрения биологической активности и фармакокинетических параметров. Оптимальное соединение(я) будет оценено на эффективность в модели прогерии in vivo.

Сильвия Ортега-Гутьеррес получила степень доктора философии в Университете Комплутенсе в Мадриде, работая под руководством профессора Марии Лус Лопес-Родригес в области медицинской химии. После этого она присоединилась к лаборатории профессора Бена Краватта в Научно-исследовательском институте Скриппса (Калифорния, США) для работы в области химической биологии и протеомики по стипендии Фулбрайта. С 2008 по 2012 год она была стипендиатом Рамона и Кахаля на кафедре органической химии в Университете Комплутенсе, где в 2013 году была повышена до должности доцента. Эту должность она занимает и в настоящее время.

Областью интересов доктора Ортеги-Гутьеррес являются медицинская химия и химическая биология, в частности, области эндогенных систем каннабиноидов и лизофосфатидной кислоты, валидация новых терапевтических мишеней и разработка химических зондов для изучения рецепторов, сопряженных с G-белком. Ее работы были опубликованы в престижных журналах, включая Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie и Journal of Medicinal Chemistry, а также в патентах, которые были переданы фармацевтической промышленности. В 2011 и 2016 годах она получила «Премию второго места для молодого медицинского химика в академии» Европейской федерации медицинской химии, а в 2012 году — «Премию молодого исследователя» Испанского королевского химического общества.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (СПГХ) — редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией в гене ЛМНА ген и характеризуется тяжелыми симптомами, напоминающими признаки преждевременного старения, включая сердечно-сосудистые заболевания, которые приводят к атеросклерозу, гипертонии, гипертрофии сердца и смерти из-за сердечной недостаточности. Предыдущие исследования на пациентах и моделях мышей HGPS выявили прогрессирующую потерю гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах, но роль эндотелиальных клеток в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с HGPS, еще не была проанализирована, несмотря на то, что нарушение функции эндотелиальных клеток является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний при нормальном старении. Для того чтобы изучить молекулярную основу патологии старения сердечно-сосудистой системы и исследовать, как старый сосудистый эндотелий способствует HGPS, мы создали новую модель мышей, экспрессирующую вызывающий HGPS ЛМНА мутантный генный продукт селективно в системе эндотелиальных клеток сосудов. Наши предварительные анализы мышей показали замедленный рост, повышенный фиброз в сердце, гипертрофию сердца, повышение маркеров гипертрофии и преждевременную смерть мутантных мышей, что напоминает сердечно-сосудистый фенотип HGPS. В этом проекте мы изучим молекулярные механизмы, как мутант ЛМНА Продукт гена влияет на эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах и как это может повлиять на функцию сердца. Мы определим проатерогенные компоненты, секретируемые в мутантных эндотелиальных клетках и сосудах, и проверим, как этот путь может влиять на другие ткани и клетки. Этот проект также определит потенциальные биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с HGPS, в крови. Наш проект впервые исследует роль сосудистого эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при HGPS и определит новые (проатерогенные) пути и компоненты в качестве потенциальных целей для диагностики и терапии.

Роланд Фойснер — профессор биохимии в Венском медицинском университете и заместитель директора в лабораториях Макса Ф. Перуца. Он получил докторскую степень (Dr. techn.) в области биотехнологии в Венском техническом университете, Австрия, в 1984 году, был ассистентом, а затем доцентом Венского университета и был назначен штатным профессором на кафедре медицинской биохимии Венского медицинского университета в 2002 году. В 1991–1992 годах он проходил постдокторскую подготовку в Научно-исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния, США.

Роланд Фойснер был научным координатором EURO-Laminopathies, европейского сетевого проекта клинических и фундаментальных исследователей, направленного на анализ молекулярных механизмов заболеваний, связанных с ламином, для разработки новых терапевтических подходов. Он является главным редактором журнала Nucleus, входит в редакционную коллегию нескольких журналов по клеточной биологии, в научный консультативный совет проектов ЕС и в рецензионные комиссии нескольких международных финансирующих организаций. Он был деканом аспирантуры в программе PhD Международного венского биоцентра до 2007 года и работал во многих национальных и международных диссертационных комитетах.

Исследования в лаборатории Роланда Фойснера сосредоточены на динамике и функциях ламинов и связывающих ламин белков в организации ядра и хроматина, в регуляции экспрессии генов и сигнализации, а также в генетических заболеваниях от мышечной дистрофии до преждевременного старения. Он опубликовал множество важных рецензируемых статей, приглашенных обзоров и глав книг, а также провел множество приглашенных семинаров на национальных и международных встречах.

Сердечно-сосудистые изменения являются основной причиной смерти среди пациентов с прогерией. Лаборатория доктора Бельмонте разработала новые модели для изучения прогерии, основанные на использовании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), полученных от пациентов с прогерией. Его лаборатория теперь использует сосудистые клетки, полученные из этих моделей, для открытия новых лекарств, которые могут улучшить сердечно-сосудистые изменения в моделях прогерии у людей и мышей. Эти открытия могут привести к разработке новых методов лечения для пациентов с прогерией.

Доктор Хуан Карлос Бельмонте Исписуа — профессор Лаборатории экспрессии генов в Институт биологических исследований Солка, Ла-Хойя, Калифорния, США. Он бывший директор и помогал в создании Центр регенеративной медицины в Барселоне. Он имеет докторскую степень по биохимии и фармакологии Болонского университета (Италия) и Валенсийского университета (Испания). Он является постдокторантом Европейской молекулярной биологической лаборатории (EMBL) Марбургского университета в Гейдельберге (Германия) и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (США).

Недавнее исследование других авторов [Габриэль и др., 2015, Стареющая клетка 14(1):78-91] показали, что изотиоцианат сульфорафан (фитохимическое вещество из брокколи) увеличил скорость роста культивируемых клеток, полученных от детей с прогерией, и увеличил ряд биомаркеров, связанных с синдромом. Наша работа с изотиоцианатами из съедобных растений предполагает, что некоторые из этих более чем сотни близкородственных соединений должны иметь более широкие терапевтические окна (диапазон между эффективной и токсической концентрацией) и, возможно, более низкие эффективные концентрации, чем сульфорафан. Мы проверим эту гипотезу.

Недавно мы обнаружили новые химические вещества, которые блокируют взаимодействие между прогерином и ламином A/C с помощью скрининга химической библиотеки. В мышиной модели, продуцирующей прогерин (Лмна^G609G/G609G), наш химикат (JH4) может продлить продолжительность жизни, а также смягчить фенотипы старения, включая набор веса, увеличение мышечной силы и размера органов. Несмотря на очевидный эффект JH4 на Лмна^вес/G609Gу мышей он может продлить только 4 недели Лмна^G609G/G609G продолжительность жизни мышей, что указывает на то, что эффект JH4 недостаточен для применения в качестве терапевтического препарата для синдрома прогерии на данном этапе. Кроме того, необходимо провести улучшение эффекта JH4. Для этого мы проведем несколько испытаний для улучшения эффекта JH4. Во-первых, мы модифицируем наши химикаты в более гидрофильную форму. На самом деле, JH4 очень гидрофобен, что может быть одной из причин, по которой мы не можем увеличить дозировку. В связи с этим мы уже получили гидрофильное соединение (JH010) с аналогичным клеточным эффектом JH4. Действительно, наш недавний результат показал, что увеличение JH4 (с 10 мг/кг до 20 мг/кг) может увеличить продолжительность жизни с 16 недель (обработанных носителем) до 24 недель (на самом деле, мыши, которым вводили 20 мг/кг, все еще были живы). Чтобы улучшить этот химикат, мы создали производные JH010 и проверили биологический эффект. Во-вторых, мы создадим наночастицу, которая будет более эффективно доставлять JH010 во все тело. Фактически, эта работа уже начата. С помощью обоих методов мы получим улучшенные химикаты, связанные с JH4, и испытаем их в Лмна^G609G/G609G Мышиная модель (продолжительность жизни, гистологический анализ, токсичность, фармакодинамика, а также фармакокинетика). На основе этих исследований мы хотим предоставить наилучший способ лечения HGPS в мышиной модели, а также у детей с HGPS.

Доктор Пак получил докторскую степень по биологии рака в Корейском университете. Он проводил постдокторские исследования в Корейском национальном институте здравоохранения (KNIH) и в Сеульском национальном университете. С 2006 года он работает в Пусанском национальном университете. Сейчас он является председателем кафедры молекулярной биологии. Его исследования сосредоточены на идентификации специфической для заболевания сигнальной сети (рак, HGPS, синдром Вернера) и поиске новых химических веществ, которые могут блокировать связанное с заболеванием белок-белковое взаимодействие для кандидатов на лекарственные препараты.

У детей с прогерией кровеносные сосуды стареют очень быстро. Это вызывает сосудистое заболевание, которое приводит к сердечному приступу и инсульту. Мы намерены разработать терапию, которая обратит вспять старение сосудов у этих детей. Ранее мы показали, что старые клетки человека можно омолодить, обработав их модифицированной информационной РНК (ммРНК), кодирующей теломеразу. Теломераза — это белок, который удлиняет теломеры на хромосомах.

Теломеры подобны кончику шнурка; они удерживают хромосому вместе, и теломеры необходимы для нормального функционирования хромосом. По мере старения клеток теломеры становятся короче, и в какой-то момент хромосома перестает нормально функционировать. В этот момент клетка становится стареющей и больше не может размножаться. Теломеры по сути являются нашими биологическими часами. У детей с прогерией теломеры укорачиваются быстрее. Мы намерены протестировать нашу терапию на клетках детей с прогерией, чтобы посмотреть, сможем ли мы удлинить теломеры, обратить вспять процесс старения и омолодить сосудистые клетки. Если этот подход сработает, мы намерены разработать терапию в направлении клинических испытаний на этих детях.

Доктор Джон П. Кук прошел обучение в области сердечно-сосудистой медицины и получил докторскую степень по физиологии в клинике Майо. Он был принят на работу в Гарвардскую медицинскую школу в качестве доцента медицины. В 1990 году он был принят на работу в Стэнфордский университет, чтобы возглавить программу по сосудистой биологии и медицине, и был назначен профессором в отделении сердечно-сосудистой медицины в Медицинской школе Стэнфордского университета и заместителем директора Стэнфордского кардиоваскулярного института до своего назначения в Хьюстонский методистский университет в 2013 году.

Доктор Кук опубликовал более 500 научных работ, аналитических докладов, обзоров, глав книг и патентов в области сосудистой медицины и биологии с более чем 20 000 цитирований; индекс h = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Он работает в национальных и международных комитетах, которые занимаются сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая Американскую ассоциацию сердца, Американский колледж кардиологии, Общество сосудистой медицины и Национальный институт сердца, легких и крови. Он был президентом Общества сосудистой медицины, директором Американского совета сосудистой медицины и заместителем редактора журнала Vascular Medicine.

Программа трансляционных исследований доктора Кука сосредоточена на сосудистой регенерации. Программа финансируется грантами от Национальных институтов здравоохранения, Американской кардиологической ассоциации и промышленности.

Основное внимание в исследовательской программе доктора Кука уделяется восстановлению или стимуляции эндотелиальных функций, таких как вазодилатация и ангиогенез, с использованием малых молекул или терапии стволовыми клетками. За 25 лет трансляционной эндотелиальной биологии он впервые описал и охарактеризовал антиатерогенные эффекты оксида азота, полученного из эндотелия; антиангиогенный эффект ингибитора NO-синтазы ADMA; ангиогенный путь, опосредованный эндотелиальными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами; роль этого пути в состояниях патологического ангиогенеза; и разработал антагонист пути, который сейчас находится на стадии II клинических испытаний. Его клиническая исследовательская группа изучала использование ангиогенных агентов и взрослых стволовых клеток в лечении заболеваний периферических артерий. Совсем недавно он создал и охарактеризовал эндотелиальные клетки, полученные из человеческих iPSC, и исследовал их роль в ангиогенезе и регенерации сосудов. Последние исследования лаборатории прояснили роль врожденной иммунной сигнализации в ядерном перепрограммировании до плюрипотентности и терапевтической трансдифференцировке при сосудистых заболеваниях.

Доктор Коллинз курирует работу крупнейшего в мире сторонника биомедицинских исследований, от фундаментальных до клинических. Доктор Коллинз и его команда совместно с The Progeria Research Foundation в 2003 году совместно открыли генетическую причину HGPS, и, посвятив этой работе более дюжины лет, их цель остается прежней: понять патогенез и найти методы лечения HGPS. Текущие исследования сосредоточены на потенциальных терапевтических подходах, включая методы на основе РНК и использование рапамицина и его аналогов, с использованием как клеточных, так и мышиных моделей HGPS.

Фрэнсис С. Коллинз, доктор медицины, доктор философии, является директором Национальных институтов здравоохранения (NIH). В этой роли он курирует работу крупнейшего спонсора биомедицинских исследований в мире, охватывая спектр от фундаментальных до клинических исследований.

Доктор Коллинз — врач-генетик, известный своими эпохальными открытиями генов болезней и руководством международным проектом «Геном человека», который завершился в апреле 2003 года завершением последовательности инструкции по ДНК человека. Он занимал должность директора Национального института исследований генома человека в NIH с 1993 по 2008 год.

Собственная исследовательская лаборатория доктора Коллинза обнаружила ряд важных генов, включая те, которые отвечают за муковисцидоз, нейрофиброматоз, болезнь Хантингтона, семейный синдром эндокринного рака, а совсем недавно — гены диабета 2 типа и ген, вызывающий синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — редкое заболевание, вызывающее преждевременное старение.

Доктор Коллинз получил степень бакалавра наук по химии в Университете Вирджинии, степень доктора философии по физической химии в Йельском университете и степень доктора медицины с отличием в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл. До прихода в NIH в 1993 году он провел девять лет на факультете Мичиганского университета, где был исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. Он является избранным членом Института медицины и Национальной академии наук. Доктор Коллинз был награжден Президентской медалью Свободы в ноябре 2007 года и Национальной медалью науки в 2009 году.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое фатальное генетическое заболевание, характеризующееся быстрым старением. Лечение человеческих фибробластов HGPS или мышей с отсутствием Lmna (мышиная модель HGPS) рапамицином, ингибитором протеинкиназы mTOR (механистическая мишень рапамицина), обращает фенотипы HGPS на клеточном уровне и способствует увеличению продолжительности жизни и улучшению здоровья на уровне организма. Однако рапамицин имеет серьезные побочные эффекты у людей, включая иммуносупрессию и диабетогенные метаболические эффекты, что может помешать его длительному использованию для пациентов с HGPS. Протеинкиназа mTOR обнаружена в двух различных комплексах, и работа исследовательской группы доктора Лэмминга и работа многих других лабораторий показывают, что многие преимущества рапамицина обусловлены подавлением комплекса mTOR 1 (mTORC1), в то время как многие побочные эффекты обусловлены «нецелевым» ингибированием комплекса mTOR 2 (mTORC2).

В то время как рапамицин ингибирует оба комплекса mTOR in vivo, mTORC1 и mTORC2 естественным образом реагируют на различные сигналы окружающей среды и питательных веществ. mTORC1 напрямую стимулируется аминокислотами, в то время как mTORC2 преимущественно регулируется инсулином и сигнализацией факторов роста. Исследовательская группа доктора Лэмминга определила, что диета с низким содержанием белка значительно снижает сигнализацию mTORC1, но не mTORC2, в тканях мышей. Это повышает интригующую возможность того, что диета с низким содержанием белка может быть относительно простым методом с низкими побочными эффектами для ограничения активности mTORC1 и обеспечения терапевтической пользы для пациентов с HGPS. В этом исследовании они определят диету, которая ингибирует сигнализацию mTORC1 in vivo, и определят способность этой диеты устранять патологию HGPS как in vivo в мышиной модели HGPS, экспрессирующей прогерин, так и in vitro в клеточных линиях пациентов с HGPS.

Дадли Лэмминг получил докторскую степень в области экспериментальной патологии в Гарвардском университете в 2008 году в лаборатории доктора Дэвида Синклера, а затем прошел постдокторскую подготовку в Институте биомедицинских исследований Уайтхеда в Кембридже, штат Массачусетс, в лаборатории доктора Дэвида Сабатини. Исследования доктора Лэмминга частично поддерживаются премией NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence, а также премией Junior Faculty Research Award от Американской федерации исследований старения. Его лаборатория в Университете Висконсина сосредоточена на изучении того, как сигнальные пути, реагирующие на питательные вещества, могут быть использованы для укрепления здоровья и замедления как нормального старения, так и заболеваний преждевременного старения, таких как синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным и ускоренным старением и преждевременной смертью. Открытие новых терапевтических соединений имеет первостепенное значение для этого фатального заболевания. Эндогенная молекула нейропептида Y (NPY) активирует рецепторы NPY, которые локализуются в различных органах и клетках, пораженных HGPS. Наши предварительные данные и недавние публикации убедительно свидетельствуют о том, что система нейропептида Y (NPY) может быть предполагаемой терапевтической мишенью для HGPS.

В этом исследовании мы изучим полезные эффекты NPY и/или активаторов рецепторов NPY в спасении фенотипа старения в двух моделях HGPS: в клеточной и мышиной модели HGPS. С помощью этого проекта мы ожидаем показать, что активация системы NPY является инновационной стратегией для терапии или ко-терапии HGPS.

Клаудия Кавадас имеет докторскую степень по фармакологии фармацевтического факультета Коимбрского университета. Она является руководителем группы «Нейроэндокринология и старение» в CNC – Центре нейронауки и клеточной биологии Коимбрского университета. Клаудия Кавадас является соавтором 50 публикаций и занимается исследованием системы нейропептида Y (NPY) с 1998 года. Она является вице-президентом Португальского общества фармакологии (с 2013 года); Клаудия Кавадас была бывшим директором Института междисциплинарных исследований Коимбрского университета (2010-2012).

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), летальное генетическое заболевание, характеризуется преждевременным ускоренным старением. HGPS чаще всего вызывается точечной мутацией de novo (G608G) в гене ламина A/C (LMNA), производящей аномальный белок ламина A, называемый прогерином. Накопление прогерина вызывает ядерные аномалии и остановку клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к клеточному старению, и, следовательно, является одним из механизмов, лежащих в основе прогрессирования HGPS. Было показано, что рапамицин, стимулируя аутофагию, способствует выведению прогерина и оказывает благотворное влияние на модели HGPS. Поскольку рапамицин имеет хорошо известные побочные эффекты, выявление более безопасных стимуляторов аутофагии с другими полезными эффектами для хронического лечения пациентов с HGPS имеет первостепенное значение.

Грелин — это циркулирующий пептидный гормон, эндогенный лиганд рецептора стимулятора секреции гормона роста, обладающий, таким образом, активностью высвобождения гормона роста. Помимо своего хорошо известного орексигенного эффекта, грелин играет полезную роль в различных органах и системах, например, сердечно-сосудистый защитный эффект, регуляция атеросклероза, защита от ишемии/реперфузионного повреждения, а также улучшение прогноза инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Более того, грелин и аналоги грелина были протестированы в некоторых клинических испытаниях для лечения таких заболеваний, как кахексия при хронической сердечной недостаточности, слабость у пожилых людей и расстройства, связанные с дефицитом гормона роста, и, следовательно, могут рассматриваться как безопасная терапевтическая стратегия. Кроме того, наши самые последние данные показывают, что грелин стимулирует аутофагию и способствует клиренсу прогерина в клетках HGPS. В этом исследовании мы изучим потенциал грелина и агониста рецептора грелина в качестве лечения HGPS. С этой целью мы оценим, может ли периферическое введение грелина/агониста рецептора грелина улучшить фенотип HGPS и увеличить продолжительность жизни, используя мышей LmnaG609G/G609G, модель мышей HGPS. Кроме того, мы также определим, обращает ли грелин вспять стареющий клеточный фенотип HGPS, способствуя клиренсу прогерина посредством аутофагии, механизма, посредством которого клетки очищают ненужные или дисфункциональные белки и органеллы для поддержания клеточного гомеостаза.

Селия Авелейра получила докторскую степень в области биомедицинских наук в Университете Коимбры, Португалия, в 2010 году. Она выполнила свою диссертацию в Центре офтальмологии и наук о зрении, Медицинский факультет, Университет Коимбры, Португалия и Кафедре клеточной и молекулярной физиологии, Медицинский колледж штата Пенсильвания, Университет штата Пенсильвания, Херши, Пенсильвания, США. После этого она присоединилась к исследовательской группе Клаудии Кавадас в Центре нейронауки и клеточной биологии, Университет Коимбры, Португалия, для проведения своих постдокторских исследований. Ей была предоставлена стипендия FCT Post-Doc для изучения потенциальной роли нейропептида Y (NPY) как миметика ограничения калорийности для замедления старения и облегчения возрастных заболеваний. В 2013 году она заняла свою нынешнюю должность в CNC в качестве приглашенного научного сотрудника. Ее исследования сосредоточены на роли имитаторов ограничения калорийности в качестве терапевтических целей для замедления процесса старения при нормальных и преждевременных старческих заболеваниях, таких как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), с особым акцентом на гомеостатические механизмы, такие как аутофагия и способность стволовых/прогениторных клеток к регенерации тканей.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое заболевание, характеризующееся преждевременным тяжелым старением и смертью (медианная возрастная группа 13,4 года). Безусловно, наиболее распространенной причиной HGPS является мутация в гене, кодирующем белок ламин А, которая приводит к накоплению прогерина, модифицированной формы ламина А, которая содержит химическую модификацию, называемую фарнезилированием, и которая, как полагают, вызывает патологию. Поэтому ученые пытаются разработать методы лечения, которые предотвращают эту модификацию. Однако анализ результатов этих экспериментальных методов лечения является сложной задачей, поскольку на сегодняшний день не существует надежных методов измерения уровней фарнезилированного прогерина в животных моделях или у пациентов с HGPS. Исследователи из CNIC продемонстрировали, что уровни модифицированного белка можно надежно количественно определить в культивируемых фибробластах (препарат клеток, полученных из кожи) у мышей, а также из HGPS с помощью метода, называемого масс-спектрометрией. В текущем проекте эти исследователи пытаются усовершенствовать технику, чтобы иметь возможность количественно определять фарнезилированный прогерин непосредственно в образцах крови пациентов с HGPS. В случае успеха техника предоставит ученым бесценный инструмент для оценки эффективности экспериментального лечения у людей и для мониторинга прогрессирования и тяжести этого заболевания.

Доктор Хесус Васкес окончил факультет физической химии в Университете Комплутенсе (Мадрид, 1982) и защитил докторскую диссертацию по биохимии в Автономном университете (Мадрид, 1986), обе с отличием. Во время своей постдокторской подготовки в исследовательских лабораториях Merck Sharp (Нью-Джерси, США) и в Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (Мадрид) он специализировался на химии белков и изучении биомембран в контексте нейрохимических заболеваний. С тех пор он играет новаторскую роль в развитии химии белков, масс-спектрометрии и протеомики в Испании. Его лаборатория внесла значительный вклад в эту область, изучая такие предметы, как механизмы фрагментации пептидов, секвенирование пептидов de novo и анализ посттрансляционных модификаций. В последние годы он посвятил значительные усилия разработке методов второго поколения, относительной количественной оценки протеома с помощью маркировки стабильными изотопами, передовых алгоритмов для количественной интеграции данных и системной биологии, а также высокопроизводительной характеристики модификаций, вызванных окислительным стрессом. Эти методы были применены в нескольких исследовательских проектах, где он изучает молекулярные механизмы, лежащие в основе таких процессов, как ангиогенез и нитроксидативный стресс в эндотелии, ишемическое прекондиционирование в кардиомиоцитах и митохондриях, а также интерактом в иммунном синапсе и в экзосомах. Автор более ста международных публикаций, он является профессором исследований CSIC и директором платформы протеомики RIC (Испанская сеть сердечно-сосудистых исследований). Он присоединился к CNIC в качестве штатного профессора в 2011 году, где он возглавляет лабораторию сердечно-сосудистой протеомики, а также отвечает за подразделение протеомики.

Наша цель — улучшить наше коллективное понимание развития и прогрессирования заболевания посредством идентификации биомаркеров с целью усовершенствования текущего лечения и разработки и оценки новых методов лечения синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у населения в целом. На сегодняшний день существует нет последовательная способность определять, кто подвержен риску прогрессирования или кто будет реагировать на терапию. Точные тесты, основанные на конкретном, определяемом маркере или панели маркеров, необходимы для стандартизации клинических рекомендаций, диагностики и лечения. Мы намерены использовать современный подход к протеомным открытиям для достижения нашей цели по обнаружению и проверке минимально инвазивных биомаркеров HGPS и потенциально старения и сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание, полученное в этих исследованиях HGPS, даст информацию и значительно расширит наши знания о механизмах, лежащих в основе HGPS. Существует также большой потенциал того, что открытия биомаркеров, сделанные в этих исследованиях, могут в конечном итоге представлять собой потенциальные терапевтические цели для HGPS, сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний, связанных со старением.

Доктор Марша А. Мозес — профессор Джулии Дайкман Андрус в Гарвардской медицинской школе и директор Программы сосудистой биологии в Бостонской детской больнице. Она давно интересуется выявлением и характеристикой биохимических и молекулярных механизмов, лежащих в основе регуляции роста и прогрессирования опухолей. Доктор Мозес и ее лаборатория открыли ряд ингибиторов ангиогенеза, которые действуют как на транскрипционном, так и на трансляционном уровне, некоторые из которых находятся на стадии доклинических испытаний. Названа пионером в захватывающей области биомаркерной медицины Журнал Национального института рака, д-р Мозес основала в своей лаборатории инициативу по протеомике, которая привела к открытию панелей неинвазивных биомаркеров рака мочевыводящих путей, которые могут предсказывать статус и стадию заболевания у онкологических больных и которые являются чувствительными и точными маркерами прогрессирования заболевания и терапевтической эффективности противораковых препаратов. Ряд этих анализов мочи стали коммерчески доступными. Эти диагностические и терапевтические средства включены в значительный патентный портфель д-ра Мозес, состоящий как из патентов США, так и из иностранных патентов.

Основные и переводческие работы доктора Мозеса были опубликованы в таких журналах, как Наука, Журнал медицины Новой Англии, Клетка и Журнал биологической химии, среди прочих. Доктор Мозес получила степень доктора философии по биохимии в Бостонском университете и прошла постдокторскую стажировку Национального института здравоохранения в Бостонской детской больнице и Массачусетском технологическом институте. Она является обладателем ряда грантов и наград NIH и фондов. Доктор Мозес была отмечена обеими наградами Гарвардской медицинской школы за наставничество, премией за наставничество А. Клиффорда Баргера (2003) и премией за лидерство Джозефа Б. Мартина Дина за продвижение женщин-преподавателей (2009). В 2013 году она получила награду почетного члена от Ассоциации женщин-хирургов Американского колледжа хирургов. Доктор Мозес была избрана в Институт медицины принадлежащий Национальные академии США в 2008 году и к Национальная академия изобретателей в 2013 году.

Аденоассоциированный вирус (AAV) — это небольшой, не вызывающий заболеваний ДНК-вирус, который используется для доставки невирусных генов и других терапевтических ДНК животным и человеку. Весь вирусный геном, за исключением 145 оснований на каждом конце, может быть удален, так что вирусные гены не будут включены в ДНК, упакованную в оболочку вируса (вирион). МикроРНК (miR) — это небольшие фрагменты РНК, которые снижают экспрессию белка, взаимодействуя с соответствующей информационной РНК этого белка(ов). Исследования показали, что ламин А (LMNA) не экспрессируется на высоких уровнях в мозге, а экспрессия miR-9 в мозге отвечает за это подавление. Мы упакуем miR-9 в геном AAV и изучим уровень подавления LMNA в клеточных линиях человека с прогерией и соответствующих по возрасту непрогерийных клеток. Кроме того, мы упакуем miR-9 и LMNA (которые не могут быть подавлены miR-9) в AAV и изучим клетки на предмет спасения фенотипа прогерии. Если эти шаги окажутся успешными, мы повторим их на мышиной модели прогерии.

Джозеф Рабинович, доктор философии, является доцентом Центра фармакологии трансляционной медицины Медицинской школы университета Темпл в Филадельфии, штат Пенсильвания. Доктор Рабинович получил докторскую степень по генетике в Университете Кейс Вестерн Резерв в Кливленде, штат Огайо (профессор Терри Магнусон, доктор философии). Он провел свои постдокторские исследования в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл в Центре генной терапии (директор Р. Джуд Самульски), где он начал работать с аденоассоциированным вирусом в качестве средства генной терапии. В 2004 году присоединился к преподавательскому составу Университета Томаса Джефферсона, в центре внимания его лаборатории была разработка серотипов аденоассоциированного вируса в качестве средств доставки генов в сердце. В 2012 году он перешел в Медицинскую школу университета Темпл и стал директором ядра вирусного вектора. Вирусы могут использоваться в качестве инструментов для доставки терапевтических генов экспериментальным животным и в клинических испытаниях на людях.

Главный исследователь: Висенте Андрес, доктор философии, Лаборатория молекулярной и генетической сердечно-сосудистой патофизиологии, Отделение эпидемиологии, атеротромбоза и визуализации, Национальный центр сердечно-сосудистых исследований (CNIC), Мадрид, Испания.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутациями в ЛМНА ген, который приводит к производству прогерина, аномального белка, который сохраняет токсичную модификацию фарнезила. У пациентов с HGPS наблюдается распространенный атеросклероз, и они умирают преимущественно от инфаркта миокарда или инсульта в среднем в возрасте 13,4 лет, однако очень мало известно о механизмах, посредством которых прогерин ускоряет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Поэтому необходимы дополнительные доклинические исследования, чтобы найти лекарство от HGPS.

В отличие от испытаний для распространенных заболеваний, клинические испытания для пациентов с HGPS всегда будут ограничены небольшим размером когорты. Поэтому крайне важно проводить доклинические исследования на наиболее подходящих животных моделях. В настоящее время генетически модифицированные мышиные модели являются золотым стандартом для доклинических исследований HGPS. Однако мыши не точно воспроизводят все аспекты человеческой патологии. По сравнению с грызунами свиньи больше похожи на людей по размеру тела и органов, анатомии, продолжительности жизни, генетике и патофизиологии. Примечательно, что атеросклероз у свиней точно воспроизводит основные морфологические и биохимические характеристики человеческого заболевания, включая форму и распределение атеросклеротических бляшек, которые преимущественно накапливаются в аорте, коронарных артериях и сонных артериях. Наша главная цель — создать и охарактеризовать генетически модифицированных свиней, несущих ЛМНА Мутация c.1824C>T, наиболее частая мутация у пациентов с HGPS. Исследования с использованием этой большой модели животных должны позволить значительно продвинуться в наших базовых знаниях о сердечно-сосудистых заболеваниях при прогерии и ускорить разработку эффективных клинических приложений.

Висенте Андрес получил докторскую степень в области биологических наук в Университете Барселоны (1990). Во время постдокторской подготовки в Детской больнице Гарвардского университета (1991-1994) и Медицинском центре Св. Елизаветы Университета Тафтса (1994-1995) он руководил исследованиями роли гомеобокса и факторов транскрипции MEF2 в процессах клеточной дифференциации и пролиферации; и именно в этот период у него появился интерес к сердечно-сосудистым исследованиям. Его карьера в качестве независимого ученого-исследователя началась в 1995 году, когда он был назначен доцентом медицины в Университете Тафтса. С тех пор доктор Андрес и его группа изучали ремоделирование сосудов при атеросклерозе и рестенозе после ангиопластики, а совсем недавно они исследовали роль ядерной оболочки в регуляции передачи сигнала, экспрессии генов и активности клеточного цикла при сердечно-сосудистых заболеваниях и старении, уделяя особое внимание ламинам типа А и синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

Получив должность штатного научного сотрудника в Испанском национальном исследовательском совете (CSIC), доктор Андрес вернулся в Испанию в 1999 году, чтобы основать свою исследовательскую группу в Институте биомедицины Валенсии, где он работал в качестве профессора. С 2006 года его группа является членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Он присоединился к Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) в сентябре 2009 года. В 2010 году он был награжден премией доктора Леона Дюмона Бельгийским кардиологическим обществом.

В NIH была разработана мышиная модель прогерии, которая имеет те же характеристики опорно-двигательного аппарата, что и у детей с прогерией. На сегодняшний день не было проведено углубленной оценки особенностей опорно-двигательного аппарата прогерии в этой модели животных. В частности, проблема скованности суставов также не была подробно изучена, и неясно, является ли это следствием изменений в коже, мышцах, суставной капсуле, суставном хряще или деформации суставов.

Мы проведем тщательную оценку этой мышиной модели, используя КТ-сканирование всего тела скелета, васкуляризации и суставов. Мы также проведем биомеханические исследования костей, хрящей и кожи, чтобы охарактеризовать изменения (по сравнению с нормальным животным) в форме кости, кальцификации кровеносных сосудов, изменениях черепа и кожи.

Мы также оценим, насколько эти фенотипические изменения взаимосвязаны и можно ли использовать эти изменения для отслеживания тяжести заболевания и ответа на лечение. Например, являются ли изменения в опорно-двигательном аппарате предикторами изменений в сосудистой системе?

Брайан Д. Снайдер, доктор медицины, доктор философии, является сертифицированным детским хирургом-ортопедом в Бостонской детской больнице, где его клиническая практика сосредоточена на дисплазии тазобедренного сустава и приобретенных деформациях тазобедренного сустава, деформации позвоночника, церебральном параличе и детской травме. Он является директором клиники церебрального паралича в Бостонской детской больнице. Кроме того, он является доцентом ортопедической хирургии Гарвардской медицинской школы и заместителем директора Центра передовых ортопедических исследований (CAOS) в Медицинском центре Бет Исраэль Диаконесс (ранее Лаборатория ортопедической биомеханики). Лаборатория является многопрофильным основным исследовательским учреждением, связанным с кафедрами биоинженерии Гарвардского университета, Массачусетского технологического института, Бостонского университета, Гарвардской медицинской школы и Гарвардской комбинированной программой ортопедической резидентуры. Доктор Снайдер объединил сложные аналитические методы, разработанные в Лаборатории, с инновационными диагностическими и хирургическими методами, разработанными в Детской больнице для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата. Группа доктора Снайдера фокусируется на фундаментальных и прикладных исследованиях в области биомеханики опорно-двигательного аппарата, включая: характеристику взаимосвязей структуры и свойств костей; профилактику патологических переломов вследствие метаболических заболеваний костей и метастатического рака; биомеханический анализ механизмов повреждения позвоночника и разработку технологии для оценки биохимических и биомеханических свойств гиалинового хряща в синовиальных суставах. Доктор Снайдер проанализирует изменения в осевом и аппендикулярном скелете гомозиготной мышиной модели мутации гена G609G в гене LMNA, которая приводит к синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), с помощью программного пакета для анализа структурной жесткости на основе КТ, который был разработан и проверен в его лаборатории для точного прогнозирования риска переломов у детей и взрослых с доброкачественными и злокачественными новообразованиями костей и измерения реакции аппендикулярного скелета на лечение у детей, страдающих прогерией.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое сегментарное преждевременное старение, при котором у больных детей появляются несколько фенотипических характеристик ускоренного старения. Большинство случаев HGPS вызваны мутацией de novo в гене, кодирующем ламин А (LA), который активирует криптический сайт сплайсинга в первичном транскрипте. Полученная мРНК кодирует постоянно фарнезилированный LA с делецией 50 аминокислот в карбоксильном концевом домене, называемом прогерином. Хотя было показано, что этот постоянно фарнезилированный прогерин является причинным фактором заболевания, механизм, посредством которого аномальный белок оказывает свое действие, остается неизвестным. Недавно доктор Голдман и другие картировали многие из посттрансляционных сайтов модификации в LA. Недавно он заметил, что LA содержит три различных региона фосфорилированных остатков серина и треонина в своих неструктурированных не-α-спиральных C- и N-концевых доменах. Один из этих регионов полностью находится в пределах 50-аминокислотного пептида, удаленного в прогерине, что позволяет предположить, что этот регион и его посттрансляционная модификация могут быть вовлечены в процессинг и функционирование LA. Его лаборатория также выявила несколько участков фосфорилирования, которые имеют высокий оборот фосфорилирования во время интерфазы. К ним относятся два основных участка фосфорилирования, которые, как ранее было показано, важны для разборки и сборки ламина при митозе. Другой участок с высоким оборотом присутствует в районе около карбоксильного конца и удален в прогерине. Предварительные эксперименты показывают, что эти участки с высоким оборотом участвуют в регуляции локализации и подвижности LA. Доктор Голдман будет исследовать роль сайт-специфического фосфорилирования в процессинге, локализации, подвижности и сборке LA и прогерина в структуру пластинки. Предлагаемые исследования могут пролить новый свет на функцию посттрансляционных модификаций определенных участков в LA, особенно тех, которые удалены в прогерине. Результаты должны предоставить новое понимание этиологии HGPS. Результаты этих исследований могут также указывать на новые терапевтические вмешательства для пациентов с синдромом ПСХГ, направленные на изменения МА, которые важны для регуляции функций ламина.

Роберт Д. Голдман, доктор философии, профессор Стивена Уолтера Рэнсона и председатель кафедры клеточной и молекулярной биологии в Школе медицины Файнберга Северо-Западного университета. Он является авторитетом в области структуры и функции систем промежуточных филаментов цитоскелета и нуклеоскелета. Он и его коллеги опубликовали более 240 научных статей. Его работа привела к ряду почестей и наград, включая премию Ellison Foundation Senior Scholar Award в области старения человека и премию MERIT от Национального института общих медицинских наук. Доктор Голдман является членом Американской ассоциации содействия развитию науки и входил в ее совет директоров с 1997 по 2001 год. Он занимал многочисленные должности в научном сообществе, включая организацию встреч и редактирование монографий и лабораторных руководств для лаборатории Cold Spring Harbor, а также работал в рецензирующих комитетах Американского онкологического общества и NIH. Он был президентом Американского общества клеточной биологии и председателем Американской ассоциации анатомии, клеточной биологии и нейронауки. Голдман основал и в течение многих лет руководил Программой стипендий для научных писателей в Морской биологической лаборатории (MBL), а также входил в Совет попечителей MBL, был директором курса физиологии MBL и был директором Исследовательского центра Уитмена MBL. Он является ассоциированным редактором журнала FASEB, Molecular Biology of the Cell and Bioarchitecture. Он также входит в редколлегии Aging Cell and Nucleus.

Молекулярные механизмы, контролирующие обилие белка ламина А, изучены недостаточно. Мы показали, что внутренний ядерный мембранный белок Man1 предотвращает накопление ламина А в клетках человека. Мы определим, действует ли Man1 также на ограничение накопления прогерина, мутантной формы ламина А, вызывающей синдром прогерии Хатчисона-Гилфорда (HGPS), и если да, то представляет ли этот путь новую цель для терапии, которая задерживает или предотвращает накопление прогерина у детей с HGPS.

Тофер Кэрролл был аспирантом в лаборатории Дэвида Моргана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, где он изучал энзимологию комплекса, способствующего анафазе. Затем он перешел в лабораторию Аарона Стрейта на кафедре биохимии Стэнфордского университета, чтобы исследовать эпигенетические механизмы, которые регулируют сборку и распространение центромеры. Тофер основал собственную лабораторию на кафедре клеточной биологии Йельского университета весной 2012 года. Его лаборатория занимается организацией ядра и ее связью со структурой хроматина и человеческими заболеваниями.

Целью этого проекта является получение нового понимания этиологии синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) путем изучения того, как мутация в ламине А, приводящая к экспрессии мутировавшей формы ламина А, называемой прогерином, изменяет функцию белка Nup153, особенно в контексте повреждения ДНК. Nup153 является компонентом большой структуры, называемой комплексом ядерных пор, и недавно было признано, что он участвует в клеточном ответе на повреждение ДНК. Известно, что ламин А взаимодействует с Nup153 и также участвует в ответе на повреждение ДНК. Мы изучим это функциональное пересечение и будем опираться на эти связи с целью быстрой интеграции новой информации в контекст HGPS.

Кэти Ульман получила степень бакалавра в Северо-Западном университете, а затем поступила в Стэнфордский университет для обучения в докторантуре. После постдокторской стипендии в Калифорнийском университете в Сан-Диего она присоединилась к преподавательскому составу Университета Юты в 1998 году. Кэти является членом кафедр онкологических наук и биохимии, а также исследователем в Институте рака Хантсмена. Она получила премию Career Award в области биомедицинских наук от Burroughs Wellcome Fund и является одним из руководителей Программы реагирования и регуляции клеток в Онкологическом центре.

Прогерин рассматривался как «неестественная» форма ламина А. Однако новая работа предполагает, что прогерин экспрессируется на высоком уровне в двух определенных моментах и местах в организме человека — после рождения, когда новорожденное сердце перестраивается (закрытие артериального протока), и в клетках (фибробластах), подвергающихся воздействию ультрафиолетового (УФ-А) света. Это предполагает, что прогерин — это естественный генный продукт, который экспрессируется в определенное время по определенным (неизвестным) причинам. Базовое понимание этих предполагаемых «естественных» ролей прогерина может выявить новые пути, которые могут быть терапевтически направлены при HGPS. Начиная с новорожденных коровьих сердец и фибробластов, облученных УФА, этот проект очистит и идентифицирует белки, которые связываются с прогерином, и оценит их известное или потенциальное влияние на HGPS. Мы также проверим возможность того, что прогерин избегает регуляции важнейшим ферментом («OGT»; O-GlcNAc Transferase), который обычно «помечает» хвост ламина А множеством копий небольшого сахара («GlcNAc»). Этот проект определит модифицированные сахаром сайты в ламине А по сравнению с прогерином, спросит, способствуют ли эти модификации здоровым функциям ламина, и определит, влияют ли на них препараты в клинических испытаниях HGPS.

Кэтрин Уилсон, доктор философии, Кэтрин Л. Уилсон выросла на северо-западе Тихого океана. Она изучала микробиологию в Сиэтле (бакалавр наук, Вашингтонский университет), биохимию и генетику в Сан-Франциско (доктор философии, UCSF) и начала изучать структуру ядра в качестве постдокторанта в Сан-Диего (UCSD). Затем она присоединилась к факультету Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, где она является профессором биологии клетки. Ее лаборатория изучает «трио» белков (ламины, белки LEM-домена и их загадочный партнер, BAF), которые образуют структуру ядерной «ламины», чтобы понять, как мутации в этих белках вызывают мышечную дистрофию, болезни сердца, липодистрофию, синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда и синдром прогерии Нестора-Гильермо.

Он активно участвует в исследованиях старения в Тихоокеанском регионе, где проживает самое большое количество пожилых людей в мире. Он является приглашенным профессором в Институте исследований старения в Медицинском колледже Гуандун в Китае. Он также является аффилированным профессором на кафедре биохимии в Университете Вашингтона, Сиэтл.

Мутации в ядерных ламинах типа А приводят к ряду заболеваний, называемых ламинопатиями, которые связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, мышечной дистрофией и прогерией. Среди них есть подмножество, которое влияет на обработку ламина А на С-конце и приводит к прогероидным синдромам, которые напоминают ускоренное старение. Вопрос о том, связаны ли прогерии механически с событиями, которые вызывают нормальное старение, мучает область старения на протяжении десятилетий в отношении как синдромов прогерии Вернера, так и Хатчисона-Гилфорда. Недавно были идентифицированы малые молекулы, которые замедляют старение (рапамицин) и защищают от хронических заболеваний, связанных с возрастом (рапамицин и ресвератрол). Если прогерия механически связана с нормальным старением, эти малые молекулы и другие, которые появляются, могут быть эффективными агентами в лечении HGPS. В этом исследовании лаборатория доктора Кеннеди планирует использовать мышиные модели прогерии для оценки эффективности ресвератрола и рапамицина (а также производных обоих препаратов) в отношении облегчения патологии заболевания.

Брайан К. Кеннеди, доктор философии, президент и главный исполнительный директор Института исследований старения имени Бака. Он получил международное признание за свои исследования в области фундаментальной биологии старения и как визионер, стремящийся преобразовать научные открытия в новые способы обнаружения, профилактики и лечения возрастных заболеваний. К ним относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона, рак, инсульт, диабет и болезни сердца среди прочих. Он возглавляет команду из 20 главных исследователей в Институте Бака, все из которых участвуют в междисциплинарных исследованиях, направленных на продление здоровых лет жизни.

Накопление прогерина, измененной формы ламина А, вызывает синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Идеальное лечение этого заболевания должно предотвращать накопление прогерина путем снижения его синтеза или стимулирования его деградации. Однако мало что известно о нормальном обороте ламина А или прогерина. Накопление прогерина в ядерной пластинке контролируется фарнезилированием. Мы обнаружили, что фарнезилирование ламина А контролирует его фосфорилирование по серину 22, событие, ранее связанное с деполимеризацией ядерной пластинки во время митоза. Однако мы обнаружили, что фосфорилирование S22 также происходит во время интерфазы и связано с образованием фрагментов расщепления прогерина. Мы предлагаем новый путь оборота прогерина, который включает дефарнезилирование и фосфорилирование S22. Мы считаем, что молекулярное понимание этого пути может привести к новым терапевтическим возможностям для прогерии. В частности, идентификация киназ и фосфатаз, регулирующих фосфорилирование ламина А по серину 22, и протеаз, опосредующих перестройку ламина А, поможет выявить препараты, стимулирующие обмен прогерина и улучшающие состояние пациентов с синдромом гастрита и гипоталамуса.

Доктор Херардо Фербейр окончил Медицинскую школу Гаванского университета на Кубе в 1987 году и имеет докторскую степень по биохимии Монреальского университета в Канаде, где он изучал рибозимы. Он прошел постдокторскую подготовку в лаборатории Колд-Спринг-Харбор у доктора Скотта Лоу. Там он установил связь между белком промиелоцитарного лейкоза PML и старением, вызванным онкогенами, и изучил роль p53 и p19ARF как медиаторов клеточного старения. В октябре 2001 года доктор Фербейр присоединился к кафедре биохимии Монреальского университета, чтобы продолжить свои научные исследования старения и возможностей реактивации белка промиелоцитарного лейкоза для лечения рака. Недавние вклады его лаборатории включают открытие того, что сигнализация повреждения ДНК опосредует старение, и связь между дефектами экспрессии ламина А и старением.

Команда доктора Мистели разрабатывает новые терапевтические стратегии для прогерии. Работа его группы сосредоточена на вмешательстве в производство белка прогерина с помощью молекулярных инструментов и на поиске новых малых молекул для противодействия пагубному воздействию прогерина в клетках пациентов. Эти усилия приведут к детальному пониманию биологии клеток прогерии и приблизят нас к молекулярно-направленной терапии прогерии.

Том Мистели — всемирно известный клеточный биолог, который был пионером в использовании методов визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Он является старшим исследователем и заместителем директора Национального института рака, NIH. Интерес его лаборатории заключается в раскрытии фундаментальных принципов пространственной организации генома и применении этих знаний для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для лечения рака и старения. Он получил множество наград, включая Золотую медаль Карлова университета, Премию Флемминга, Премию Джана-Тондури, Премию директора NIH и Премию за заслуги NIH. Он выступает в качестве консультанта для многочисленных национальных и международных агентств и входит в состав нескольких редакционных коллегий, включая Cell. Он является главным редактором The Journal of Cell Biology и Current Opinion in Cell Biology.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутациями в гене ламина А, что приводит к образованию и накоплению мутантного белка преламина А, называемого прогерином. Поскольку этот белок накапливается и мешает ядерным компонентам и функциям, выявление прямых эффекторов прогерина во время митоза и дифференциации имеет решающее значение для понимания того, как и когда прогерин запускает ядерные дефекты, которые приводят к преждевременному старению клеток.

В этом исследовании лаборатория доктора Джабали планирует идентифицировать прямые эффекторы прогерина в ядерном каркасе, ядерной оболочке и ядерной внутренней части, чтобы определить начальные молекулярные взаимодействия, которые нарушаются экспрессией прогерина. С этой целью они будут использовать антитела к антипрогерину и клеточные модели HGPS, включая фибробласты и клетки-предшественники кожи, полученные из биопсий кожи, полученных от пациентов с HGPS (банк клеток PRF). Они будут объединять биохимическую и клеточную визуализацию для идентификации эффекторов прогерина и исследовать их вклад в молекулярные события, приводящие к типичным фенотипическим изменениям, наблюдаемым в клетках HGPS, которые ответственны за развитие заболевания HGPS. Информация, полученная в ходе этих исследований, позволит определить новые терапевтические цели для лечения HGPS и новые клеточные конечные точки для проверки эффективности потенциальных вмешательств. Мы надеемся, что наша работа предоставит знания, необходимые для того, чтобы приблизить нас и другие команды в области HGPS к поиску лечения, которое поможет детям с HGPS прожить более долгую здоровую жизнь.

Карима Джабали, доктор философии, профессор эпигенетики старения медицинского факультета, кафедры дерматологии и Института медицинской инженерии (IMETUM) Мюнхенского технического университета, Германия. Доктор Джабали получила степень магистра и доктора философии по биохимии в Университете Париж VII. Она защитила диссертацию в Коллеж де Франс (лаборатория профессора Ф. Гро, Франция) и в Рокфеллеровском университете (лаборатория профессора Г. Блобеля, США). Она провела постдокторское исследование в EMBL (Гейдельберг, Германия). Она получила должность Chargé de recherche в Национальном центре научных исследований (CNRS, Франция) в 1994 году и работала младшим научным сотрудником на кафедре дерматологии Колумбийского университета Нью-Йорка (США) с 1999 по 2003 год. После этого д-р Джабали работала доцентом на кафедре дерматологии Колумбийского университета Нью-Йорка (США) с 2004 по 2009 год. Исследования д-ра Джабали сосредоточены вокруг клеточного старения в нормальных и болезненных состояниях, с особым акцентом на молекулярном и клеточном патогенезе заболеваний преждевременного старения, таких как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Ее исследования объединяют молекулярную биологию, клеточную биологию, генетику и протеомику для выявления сигнальных путей, связанных со старением клеток, для разработки превентивных стратегий для замедления и/или коррекции процессов старения.

Лаборатория доктора Мистели стремится идентифицировать ведущие соединения для разработки лекарств HGPS путем скрининга больших библиотек химических молекул. Премия Specialty Award была использована для приобретения роботизированного лабораторного оборудования, необходимого для этих исследований.

Том Мистели — всемирно известный клеточный биолог, который был пионером в использовании методов визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Он является старшим исследователем и заместителем директора Национального института рака, NIH. Интерес его лаборатории заключается в раскрытии фундаментальных принципов пространственной организации генома и применении этих знаний для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для лечения рака и старения. Он получил множество наград, включая Золотую медаль Карлова университета, Премию Флемминга, Премию Джана-Тондури, Премию директора NIH и Премию за заслуги NIH. Он выступает в качестве консультанта для многочисленных национальных и международных агентств и входит в состав нескольких редакционных коллегий, включая Клетка. Он является главным редактором Журнал клеточной биологии и из Современное мнение в области клеточной биологии.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое фатальное генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным старением и смертью в среднем в возрасте 13 лет. Большинство пациентов с HGPS несут мутацию в ЛМНА ген (кодирующий в основном ламин А и ламин С), который приводит к образованию «прогерина», аномального белка, сохраняющего токсичную модификацию фарнезила. Эксперименты с клеточными и мышиными моделями HGPS убедительно продемонстрировали, что общее количество фарнезилированного прогерина и соотношение прогерина и зрелого ламина А определяют тяжесть заболевания при прогерии и являются ключевым фактором для продолжительности жизни. Поэтому текущие клинические испытания оценивают эффективность препаратов, которые ингибируют фарнезилирование прогерина у пациентов с HGPS. Основная цель этого проекта — разработать метод рутинной и точной количественной оценки экспрессии прогерина и уровня его фарнезилирования, а также соотношения прогерина и зрелого ламина А в клетках пациентов с HGPS. Измерение этих параметров поможет оценить эффективность препаратов, нацеленных на фарнезилирование прогерина, а также будущих стратегий, разработанных для ингибирования аномальной обработки (сплайсинга) ЛМНА мРНК, причина HGPS у большинства пациентов. Вторичная цель — провести пилотные исследования для разработки высокопроизводительной стратегии для выявления механизмов, активирующих аберрантные ЛМНА сращивание.

Висенте Андрес получил докторскую степень в области биологических наук в Университете Барселоны (1990). Во время постдокторской подготовки в Детской больнице Гарвардского университета (1991-1994) и Медицинском центре Св. Елизаветы Университета Тафтса (1994-1995) он руководил исследованиями роли гомеобокса и факторов транскрипции MEF2 в процессах клеточной дифференциации и пролиферации; и именно в этот период у него появился интерес к сердечно-сосудистым исследованиям. Его карьера в качестве независимого ученого-исследователя началась в 1995 году, когда он был назначен доцентом медицины в Университете Тафтса. С тех пор доктор Андрес и его группа изучали ремоделирование сосудов при атеросклерозе и рестенозе после ангиопластики, а совсем недавно они исследовали роль ядерной оболочки в регуляции передачи сигнала, экспрессии генов и активности клеточного цикла при сердечно-сосудистых заболеваниях и старении, уделяя особое внимание ламинам типа А и синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

Получив должность штатного научного сотрудника в Испанском национальном исследовательском совете (CSIC), доктор Андрес вернулся в Испанию в 1999 году, чтобы основать свою исследовательскую группу в Институте биомедицины Валенсии, где он работал в качестве профессора. С 2006 года его группа является членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Он присоединился к Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) в сентябре 2009 года. В 2010 году он был награжден премией доктора Леона Дюмона Бельгийским кардиологическим обществом.

Доктор Бенчимол имеет большой послужной список достижений в области функции p53. Он будет использовать свой опыт для построения интригующих предварительных данных и проверки новых гипотез относительно роли p53 в опосредовании преждевременного старения, показанного клетками пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Первая цель направлена на проверку гипотезы о том, что прогерин вызывает репликационный стресс, который, в свою очередь, вызывает остановку роста старения, и что p53 действует ниже репликационного стресса, вызванного прогерином. За этой целью следует более механистическая цель, направленная на определение того, как прогерин и p53 взаимодействуют, чтобы вызвать ответ старения.

Июль 2012: Тому Мистели, доктору философии, Национальный институт онкологии, NIH, Бетесда, Мэриленд; Поправка к награде за специальность

Лаборатория доктора Мистели стремится идентифицировать ведущие соединения для разработки лекарств HGPS путем скрининга больших библиотек химических молекул. Премия Specialty Award была использована для приобретения роботизированного лабораторного оборудования, необходимого для этих исследований.

Том Мистели — всемирно известный клеточный биолог, который был пионером в использовании методов визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Он является старшим исследователем и заместителем директора Национального института рака, NIH. Интерес его лаборатории заключается в раскрытии фундаментальных принципов пространственной организации генома и применении этих знаний для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для лечения рака и старения. Он получил множество наград, включая Золотую медаль Карлова университета, Премию Флемминга, Премию Джана-Тондури, Премию директора NIH и Премию за заслуги NIH. Он выступает в качестве консультанта для многочисленных национальных и международных агентств и входит в состав нескольких редакционных коллегий, включая Клетка. Он является главным редактором Журнал клеточной биологии и из Современное мнение в области клеточной биологии.

Ламины типа А являются важными структурными белками ядра в клетках млекопитающих. Они являются основными компонентами нитевидной сети, расположенной на внутренней поверхности ядерной оболочки, и обеспечивают не только форму и механическую стабильность ядра, но также участвуют в основных клеточных процессах, таких как репликация ДНК и экспрессия генов. Помимо их локализации на периферии ядра, дополнительный более динамичный пул ламинов типа А присутствует внутри ядра, что, как предполагается, важно для правильной пролиферации и дифференциации клеток. За последние тринадцать лет более 300 мутаций в гене, кодирующем ламины типа А, были связаны с различными заболеваниями человека, включая болезнь преждевременного старения — синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Молекулярные механизмы заболевания до сих пор плохо изучены, что затрудняет разработку эффективных терапевтических стратегий. Мутация в гене ламина типа А, связанная с HGPS, приводит к образованию мутантного белка ламина А, называемого прогерином. В отличие от нормального ламина А, прогерин стабильно закреплен на ядерной мембране, что изменяет механические свойства ядра. Наша рабочая гипотеза предполагает, что закрепленный на мембране прогерин также серьезно влияет на динамический пул ламинов внутри ядра и, таким образом, на пролиферацию и дифференциацию клеток.

Одной из целей этого проекта является выявление механизмов, ответственных за фиксацию прогерина на ядерной мембране, и поиск способов специфического ингибирования этой фиксации на мембране с перспективой спасения динамического пула ламина и, таким образом, возвращения клеточных фенотипов, связанных с HGPS. Предыдущие результаты показывают, что этот динамический пул ламина в комплексе с другими белками регулирует пролиферацию клеток через путь белка ретинобластомы (pRb). В поддержку нашей гипотезы недавно было показано, что в клетках пациентов с HGPS путь pRb действительно нарушен. Во второй цели нашего проекта мы предлагаем изучить влияние прогерина на регуляцию, динамику и активность мобильного, нуклеоплазматического пула ламина А и связанных с ним белков, а также его влияние на сигнализацию pRb на молекулярном уровне. Ожидается, что результаты нашего исследования прольют свет на вызывающие заболевания молекулярные механизмы, лежащие в основе HGPS, и могут помочь определить новые лекарственные мишени и препараты для более эффективной и целенаправленной терапии.

Доктор Дечат получил степень магистра и доктора наук по биохимии в Венском университете, Австрия. После года работы постдоком на кафедре нейромышечных исследований Венского медицинского университета, он был постдоком в лаборатории профессора Роберта Голдмана, Северо-Западный университет, Медицинская школа Файнберга, Чикаго, Иллинойс с 2004 по 2009 год, работая над структурной и функциональной характеристикой ядерных ламинов в норме и патологии, уделяя основное внимание механизмам, приводящим к синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда из-за экспрессии прогерина. С 2010 года он является доцентом в лабораториях Макса Ф. Перутца, Венский медицинский университет, изучая структурные и функциональные свойства нуклеоплазматических ламинов типа А и LAP2 во время клеточного цикла и при различных заболеваниях, связанных с мутациями в ламинах A/C и LAP2.

В этом исследовании лаборатория доктора Эрикссона планирует использовать недавно разработанную модель прогерии с экспрессией наиболее распространенной мутации гена LMNA в кости. Ранее они показали, что подавление экспрессии мутации прогерии после развития кожного заболевания прогерии привело к почти полному обращению фенотипа заболевания (Sagelius, Rosengardten et al. 2008). Прогрессирование заболевания прогерией будет отслеживаться в костной ткани в различные временные точки после ингибирования мутации, чтобы проанализировать возможность обращения заболевания. Их предварительные результаты указывают на улучшение клинических симптомов и дают надежду на выявление возможного лечения и излечения этого заболевания.

Доктор Эрикссон получила степень магистра молекулярной биологии в Университете Умео, Швеция, в 1996 году и степень доктора неврологии в Каролинском институте в 2001 году. Она была постдокторантом в Национальном институте исследований генома человека, Национальных институтах здравоохранения в 2001-2003 годах, а также была руководителем исследовательской группы и доцентом кафедры биологических наук и питания Каролинского института с 2003 года. Она также является доцентом медицинской генетики в Каролинском институте. Ее научные интересы включают прогерию и генетические механизмы старения.

Декабрь 2011 г. (начало 1 марта 2012 г.): Колину Л. Стюарту, доктору философии, Институт медицинской биологии, Сингапур; «Определение молекулярной основы ухудшения состояния гладких мышц сосудов при прогерии»

Дети с прогерией умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта или инсульта. За последнее десятилетие стало очевидно, что ключевой тканью, поражаемой прогерией, являются кровеносные сосуды ребенка. Прогерия, по-видимому, ослабляет мышечную стенку кровеносных сосудов, каким-то образом заставляя клетки гладких мышц умирать. Это не только может сделать сосуды более хрупкими, но и стимулирует образование бляшек, что приводит к закупорке сосуда. Оба исхода приводят к отказу кровеносных сосудов, и если это происходит в сосудах сердца, это приведет к сердечному приступу.

Колин Стюарт и его коллега Оливер Дрезен планируют изучить, как дефектная форма ядерного белка ламина А (прогерина) влияет на рост и выживаемость гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Используя технологию стволовых клеток, Колин и коллеги смогли получить стволовые клетки из клеток кожи, полученных от двух детей с прогерией. Эти стволовые клетки, специфичные для пациента, затем были превращены в гладкомышечные клетки, напоминающие клетки кровеносных сосудов. Интересно, что эти гладкомышечные клетки вырабатывали одни из самых высоких уровней прогерина по сравнению с другими типами клеток, что указывает на возможную причину того, почему кровеносные сосуды серьезно поражаются при прогерии. Гладкомышечные клетки с прогерином показали признаки повреждения ДНК в ядре клетки. Колин и Оливер будут использовать эти и другие клетки, полученные из стволовых клеток, чтобы понять, какой тип ДНК поврежден и какие биохимические процессы, необходимые для выживания гладкомышечных клеток, затронуты прогерином. Имея возможность непосредственно изучать гладкомышечные клетки, воссозданные у детей с прогерией, они надеются точно определить, что именно не так с клетками, чтобы разработать новые процедуры для тестирования новых препаратов, которые в конечном итоге могут помочь в лечении больных детей.

Колин Стюарт получил степень доктора философии в Оксфордском университете, где он изучал взаимодействие между тератокарциномами, предшественниками ES-клеток и ранними эмбрионами мышей. После постдокторской работы с Рудольфом Йенишем в Гамбурге он был штатным научным сотрудником EMBL в Гейдельберге. Там он сыграл важную роль в открытии роли цитокина LIF в поддержании ES-клеток мышей. Он также инициировал свой интерес к ядерным ламинам и ядерной архитектуре в развитии. Он продолжил свои исследования ламинов, стволовых клеток и геномного импринтинга после переезда в Институт молекулярной биологии Роша в Нью-Джерси. В 1996 году он перешел в исследовательскую программу ABL в Фредерике, штат Мэриленд, а в 1999 году был назначен руководителем Лаборатории рака и биологии развития в Национальном институте рака. В последнее десятилетие его интересы были сосредоточены на функциональной архитектуре ядра клетки в стволовых клетках, регенерации, старении и болезнях, в частности, в отношении того, как функции ядра интегрируются с динамикой цитоскелета в развитии и болезнях. С июня 2007 года он был старшим главным исследователем и помощником директора в Институте медицинской биологии в Сингапурском Биополисе.

Оливер Дрезен в настоящее время является старшим научным сотрудником Института медицинской биологии в Сингапуре. После получения степени бакалавра в Берне, Швейцария, Оливер занимал исследовательские должности в Институте Пастера в Париже и Калифорнийском университете в Сан-Диего. Он получил докторскую степень в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке, где изучал структуру и функцию концов хромосом (теломер) во время антигенной изменчивости у африканских трипаносом. Его текущие исследовательские интересы сосредоточены на роли теломер в заболеваниях человека, старении и клеточном перепрограммировании.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое и изнурительное заболевание, вызванное мутацией в белке ламина А. Прошлые исследования выявили мутации в ламине А, вызывающие заболевание, и оценили его аберрантную функцию в клетках человека и в мышиных моделях HGPS. Эта информация в сочетании с исследованиями экспрессии по всему геному, сравнивающими клетки HGPS с клетками здоровых людей, значительно продвинула наше понимание этого заболевания. Одной из областей, которая была проигнорирована в исследованиях HGPS, является тщательный анализ метаболических изменений, происходящих в клетках HGPS по сравнению со здоровыми контрольными лицами. Метаболические нарушения сопровождают многие заболевания человека (например, атеросклероз, диабет и рак), а клиническая оценка HGPS предполагает хронические нарушения в основных метаболических путях.

Клеточные метаболиты представляют собой биохимические вещества, которые вместе с белками и нуклеиновыми кислотами составляют весь репертуар молекул внутри клетки. Таким образом, метаболические изменения, возможно, столь же важны, как и изменения экспрессии генов в патогенезе заболеваний. Действительно, бурно развивающаяся область «метаболомики» уже дала много ключевых открытий, связывающих отдельные метаболиты к определенным заболеваниям человека, включая лейкемию и метастатический рак простаты. Поэтому идентификация метаболитов и метаболических путей, которые изменяются при HGPS, должна дать представление о патогенезе заболевания и может открыть совершенно новые терапевтические стратегии. Это особенно актуально для HGPS, поскольку многочисленные исследования на основе клеток и in vivo продемонстрировали, что мутации ламина А не вызывают необратимых повреждений и что клеточные фенотипы HGPS при правильном лечении могут быть фактически устранены.

После завершения всестороннего сравнительного скрининга метаболитов, присутствующих в клетках, полученных от здоровых доноров и пациентов с HGPS, последующие биохимические и клеточные анализы установят, могут ли ключевые метаболиты, выявленные при скрининге, вызывать фенотипы HGPS в здоровых клетках или обращать фенотипы HGPS в больных клетках. Следовательно, это исследование не только покажет, как мутации ламина А, связанные с HGPS, влияют на глобальные метаболические пути в клетках человека, но и начнет оценивать, представляет ли нацеливание на эти пути эффективный подход для терапевтического вмешательства.

Лаборатория Таатьеса объединяет опыт в области биохимии, протеомики и криоэлектронной микроскопии для изучения фундаментальных механизмов, регулирующих экспрессию генов человека. Лаборатория также реализует подходы на уровне генома и метаболомики, чтобы помочь связать механистические открытия с физиологическими последствиями. Исследования метаболомики в лаборатории Таатьеса в сочетании с механистическими исследованиями изоформы p53, вызывающей ускоренное старение, служат основой для этого исследования HGPS.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутациями в гене, кодирующем ламины A и C. У детей с HGPS развивается выпадение волос, дефекты костей, потеря жировой ткани и другие признаки ускоренного старения, прежде чем они погибнут от инсульта или инфаркта миокарда в раннем подростковом возрасте. Посмертные исследования показывают резкую потерю гладкомышечных клеток сосудов в крупных кровеносных сосудах пациентов с HGPS. Гладкомышечные клетки сосудов имеют решающее значение для нормальной функции кровеносных сосудов, и потеря гладкомышечных клеток сосудов может быть движущей силой летального сердечно-сосудистого заболевания при HGPS.

Ранее мы продемонстрировали, что клетки кожи пациентов с HGPS более чувствительны к механическому стрессу, что приводит к увеличению гибели клеток при повторяющемся растяжении. В этом проекте мы проверим, является ли повышенная чувствительность к механическому стрессу также причиной прогрессирующей потери гладкомышечных клеток сосудов при HGPS, поскольку крупные кровеносные сосуды подвергаются повторяющемуся растяжению сосудов с каждым ударом сердца. В сочетании с нарушением восполнения поврежденных клеток повышенная механическая чувствительность может привести к прогрессирующей потере гладкомышечных клеток сосудов и развитию сердечно-сосудистых заболеваний при HGPS.

Для изучения влияния механического стресса на сосудистые гладкомышечные клетки in vivo мы будем использовать хирургические процедуры для локального повышения артериального давления или создания сосудистых повреждений в крупных кровеносных сосудах, а затем сравним влияние на выживаемость и регенерацию сосудистых гладкомышечных клеток в мышиной модели HGPS и в здоровых контрольных группах. Полученные в ходе этих исследований знания дадут новую информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний при HGPS, и могут дать новые подсказки для разработки терапевтических подходов.

Доктор Ламмердинг — доцент кафедры биомедицинской инженерии Корнеллского университета и Института клеточной и молекулярной биологии Вайля. До перехода в Корнеллский университет в 2011 году доктор Ламмердинг работал доцентом кафедры медицины в Гарвардской медицинской школе/Бригамской женской больнице и преподавал в Массачусетском технологическом институте. Лаборатория Ламмердинга изучает субклеточную биомеханику и клеточный сигнальный ответ на механическую стимуляцию, уделяя особое внимание тому, как мутации в белках ядерной оболочки, таких как ламины, могут сделать клетки более чувствительными к механическому стрессу и повлиять на их механотрансдукционную сигнализацию. Полученные в ходе этой работы знания могут привести к лучшему пониманию молекулярного механизма, лежащего в основе различных ламинопатий — разнообразной группы заболеваний, включая синдром прогерии Хатчисона-Гилфорда, мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса и семейную частичную липодистрофию.

Ядерные ламины типа A и B — это белки, расположенные в ядре клетки. Эти белки образуют отдельные, но взаимодействующие структурные сети внутри ядра. Ламины необходимы для определения размера, формы и механических свойств ядра; и они обеспечивают внутриядерный каркас для организации хромосом. Мы обнаружили, что когда одна сеть ламинов изменяется мутацией, приводящей к сбою, другая также изменяется. Хотя типичные и атипичные формы синдрома Хатчинсона-Гилфорда-Прогерии вызваны различными мутациями в гене ядерного ламина A, мы обнаружили, что сети ламинов типа B в клетках пациентов с прогерией также аномально изменены. Ламины типа B экспрессируются во всех соматических клетках с момента оплодотворения и, как известно, играют важную роль в регуляции многих ядерных функций, включая репликацию ДНК и транскрипцию генов. Тем не менее, мало внимания уделяется изоформам ламина B и их роли при прогерии. В этом предложении наша цель — определить влияние экспрессии прогерина, наиболее часто встречающейся мутантной формы ламина А, и других атипичных мутаций ламина А при прогерии на экспрессию, структуру и функцию ламинов B-типа. Наши предварительные исследования показывают, что изменения в сетях ламинов B-типа являются важными медиаторами клеточной патологии при HGPS из-за их взаимодействия с ламинами A-типа. Мы рассмотрим изменения в ламинах B-типа в клетках пациентов с прогерией и их связь с дефектами роста клеток и преждевременным старением. Мы также изучим влияние ингибирования фарнезилтрансферазы на экспрессию, модификацию и стабильность ламинов B-типа. Это важно, поскольку ламины B-типа обычно стабильно фарнезилированы. Эти предлагаемые исследования особенно своевременны, учитывая текущие клинические испытания с участием пациентов с прогерией, использующих препараты, которые ингибируют фарнезилирование белков. Наши исследования обещают предоставить новые знания о молекулярных механизмах, ответственных за преждевременное старение клеток у пациентов с этим разрушительным заболеванием. Результаты наших исследований должны раскрыть знания о дополнительных потенциальных целях, которые следует учитывать при разработке новых методов лечения для пациентов с HGPS.

Роберт Д. Голдман, доктор философии, является профессором Стивена Уолтера Рэнсона и председателем кафедры клеточной и молекулярной биологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета в Чикаго. Доктор Голдман получил докторскую степень по биологии в Принстонском университете и проводил постдокторские исследования в Лондонском университете и в Институте вирусологии MRC в Глазго. Он работал на факультетах Университета Кейс Вестерн Резерв, Университета Карнеги-Меллона и был приглашенным ученым в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор до прихода в Северо-Западный университет. Он широко признан как авторитет в области структуры и функции систем промежуточных филаментов нуклеоскелета и цитоскелета. В начале 1980-х годов он был очарован открытием того, что ламины являются ядерной формой промежуточных филаментов. С тех пор его исследовательская лаборатория показала, что ядерные ламины являются детерминантами размера и формы ядра и что они являются критически важными факторами в разборке и повторной сборке ядра во время деления клетки. Его исследовательская группа далее продемонстрировала, что ламины собираются в молекулярный каркас внутри ядра клетки, необходимый для репликации ДНК, транскрипции и организации хроматина. В последние годы его интерес к ламинам был сосредоточен на влиянии мутаций ламина А, которые приводят к преждевременному старению, синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда и другим атипичным формам прогерии. Это привело его исследования к определению роли ламинов в организации хромосом, в регулировании эпигенетических модификаций хроматина и в пролиферации и старении клеток.

Доктор Голдман является членом Американской ассоциации содействия развитию науки (AAAS), а также был удостоен наград Ellison Medical Foundation Senior Scholar и NIH MERIT Awards. Он плодовитый писатель, отредактировал множество томов для Cold Spring Harbor Laboratory Press и является заместителем редактора журнала FASEB Journal и Molecular Biology of the Cell. Он был избран на многочисленные должности в научных обществах, включая Совет директоров AAAS, Совет и президента Американского общества клеточной биологии, а также был президентом Американской ассоциации анатомии, клеточной биологии и кафедр нейронауки. Он работал в многочисленных комитетах по рассмотрению Американского онкологического общества и NIH, является директором Центра Уитмена Морской биологической лаборатории и часто приглашается для организации и выступления на международных встречах как здесь, так и за рубежом.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутацией в гене ламина А, что приводит к образованию и накоплению мутантного белка заболевания, называемого прогерином. Поскольку этот белок накапливается, определение того, как он деградирует, важно с терапевтической точки зрения. Основное внимание в этой работе уделяется определению путей клеточного клиренса, ответственных за деградацию белка прогерина. Используя эту информацию, мы надеемся, что сможем манипулировать этими путями для облегчения клиренса прогерина с целью улучшения текущих или будущих методов лечения HGPS.

Доктор Грациотто — научный сотрудник отделения неврологии Массачусетской больницы общего профиля. В настоящее время он работает в лаборатории доктора Димитрия Крайнца. Основное внимание в лаборатории уделяется изучению нейродегенеративных расстройств, при которых мутантные белки накапливаются и образуют агрегаты. Лаборатория изучает механизмы клиренса этих белков с целью выявления модификаторов этих путей, которые могли бы привести к будущим целям лечения.

«Прогерия» описывает ряд расстройств, которые проявляют различные аспекты преждевременного старения или сегментарной прогерии. К ним относятся HGPS и MAD, оба с мутациями LMNA, и расстройства репарации ДНК синдромы Коккейна и Вернера. Кроме того, существует ряд случаев «атипичной» прогерии с перекрывающимися, но различными признаками. PRF собрала клеточные линии и/или ДНК по 12 таким случаям атипичной прогерии, что представляет собой самую большую когорту из когда-либо собранных. ДНК были исследованы на предмет мутаций экзонов LMNA, и ни одна не была обнаружена, и в настоящее время они проверяются на наличие мутаций ZMPSTE в лаборатории доктора Гловера. Кроме того, у них есть фенотипы, отличные от классических синдромов Вернера и Коккейна. Следовательно, у этих людей есть мутации в уникальных генах прогерии. Поскольку большинство таких случаев являются спорадическими, это было сложной задачей. Однако за последние несколько лет был достигнут огромный технический прогресс в области секвенирования ДНК. Полногеномное секвенирование экзонов, или «экзомное секвенирование», успешно применялось для идентификации мутантных генов для ряда моногенных признаков, включая синдром Миллера, синдром Кабуки, неспецифическую умственную отсталость, синдром Перро и многие другие, при этом в настоящее время ведутся многочисленные другие исследования, включая многочисленные исследования de novo мутации. Это мощный инструмент для идентификации генов, и прогнозируется, что в ближайшие несколько лет мы поймем генетическую причину большинства моногенных признаков.

Учитывая эти технологические достижения и наличие похожих пациентов, доктор Гловер выдвигает гипотезу, что мутации, ответственные за атипичную прогерию, могут быть идентифицированы путем секвенирования всего экзома образцов этих пациентов. Идентификация этих мутаций имеет важное значение для понимания этиологии заболевания, разработки эффективных методов лечения и развития знаний о пересекающихся и взаимодействующих молекулярных и клеточных путях в прогериях и нормальном старении. Однако это сложная задача, учитывая, что, по-видимому, все это мутации de novo, а фенотипы гетерогенны. Непосредственным результатом этого исследования станет открытие 7-15 новых, вероятно, вредных мутаций для каждой семьи, которые являются общими для затронутых членов семьи и могут быть уникальными для семьи. Совместный анализ этих генов в 6-12 семьях может выявить случаи отдельных вредных аллелей одного и того же гена или различных дефектов в одном и том же функциональном пути, появляющихся в нескольких семьях, тем самым предоставляя первый проблеск новых генов-кандидатов/путей для прогерии. В случае успеха результаты исследования могут иметь огромное значение и иметь непосредственное отношение не только к пораженному пациенту, но и, ввиду совпадения признаков, к другим формам прогерии, включая синдром прогерии-гипертензии, а также к нормальному старению.

Доктор Гловер — профессор кафедры генетики человека и педиатрии Мичиганского университета. Он является автором более 120 научных публикаций и глав книг. Доктор Гловер активно занимается исследованиями прогерии уже более десяти лет и является членом Комитета медицинских исследований PRF с момента его создания в 2004 году. Его лаборатория участвовала в исследовательских работах, которые впервые выявили мутации гена LMNA в HGPS и продемонстрировали, что ингибиторы фарнисляции могут обратить вспять ядерные аномалии клеток HGPS, открывая дверь клиническим испытаниям. Основной интерес его лаборатории — механизмы и последствия нестабильности генома при генетических заболеваниях человека. Текущие усилия направлены на понимание молекулярных механизмов, участвующих в создании мутаций вариаций числа копий (CNV) в геноме человека. Это распространенная, но только недавно признанная форма мутации, важная для нормальной человеческой вариации и многочисленных генетических заболеваний. Однако, в отличие от других форм мутаций, не до конца понятно, как они формируются, а также какие генетические и экологические факторы риска при этом задействованы.

Целью данного проекта является определение молекулярной основы аномалии репликации и нестабильности генома в клетках синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). HGPS является доминирующим заболеванием преждевременного старения, и пациенты с этим заболеванием имеют среднюю продолжительность жизни всего 13 лет. Заболевание вызвано точечной мутацией в 1822 или 1824 экзоне 11 гена ламина А, что приводит к спорадическому производству мутантного белка ламина А с 50 внутренне укороченными аминокислотами, называемого прогерином. Ламин А является основным внутренним компонентом ядерной оболочки и скелета клеток, а присутствие прогерина приводит к аномальной ядерной морфологии и нестабильности генома в клетках HGPS. Интересно, что недавние исследования показали, что прогерин также вырабатывается у нормально стареющих людей, и его уровень, по-видимому, увеличивается с возрастом в среднем на 3% в год в коронарных артериях. Это увеличение согласуется со многими аспектами сердечно-сосудистой патологии как у пациентов с синдромом Ходжкина-Гарри Поттера, так и у пациентов пожилого возраста, что указывает на потенциально важную роль прогерина в старении и связанных со старением заболеваниях, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания.

Хотя генетическая причина HGPS известна, молекулярные механизмы, посредством которых действие прогерина приводит к преждевременному старению, остаются далеко не ясными. Мы и другие недавно продемонстрировали, что HGPS имеет фенотип нестабильности генома, вызванный клеточным накоплением двухцепочечных разрывов ДНК (DSB). Накопление DSB также является распространенной причиной системного старения. Мы также обнаружили, что Пигментная ксеродерма Группа A (XPA) неправильно локализуется в участках DSB в клетках HGPS, что приводит к ингибированию репарации DSB. Истощение XPA в клетках HGPS частично восстанавливает репарацию DSB. Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что накопление повреждений ДНК в HGPS, вероятно, связано с аберрантной активностью в репликативных вилках, которая генерирует невосстанавливаемые DSB, что приводит к ранней остановке репликации или репликативному старению. Учитывая тот факт, что клетки HPGS характеризуются ранней остановкой репликации и преждевременным репликативным старением, выявление механизмов, лежащих в основе дефектной активности в репликативных вилках, может стать ключом к пониманию причин фенотипов HGPS. Понимание может привести к новым стратегиям лечения заболевания путем вмешательства в молекулярные пути, вызывающие заболевание. С другой стороны, хорошо известно, что пациенты с HGPS, по-видимому, не имеют рака. Хотя механизм остается неизвестным, его можно отнести к преждевременному репликативному старению HPGS. В этом исследовательском проекте мы определим молекулярную основу накопления DSB в HGPS, сосредоточившись на понимании того, как повреждение ДНК возникает в репликационных вилках. Затем мы определим, взаимодействует ли прогерин с факторами репликации ДНК и как это взаимодействие вызывает аномалии репликации.

Доктор Цзоу — профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии медицинского колледжа Квиллена в Университете штата Восточный Теннесси. Он получил докторскую степень по биофизике в 1991 году в Университете Кларка. Исследования доктора Цзоу в основном сосредоточены на понимании нестабильности генома при раке и связанных с этим путях, включая репарацию ДНК и контрольные точки повреждения ДНК. Недавно он заинтересовался нестабильностью генома и ответами на повреждение ДНК при прогерии, вызванной дефектным созреванием преламина А, в частности, синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, и его группа сделала интересные выводы о молекулярных механизмах нестабильности генома при HGPS.

Работа доктора Као будет изучать влияние Эверолимуса на клетки HGPS, как отдельно, так и в сочетании с Ланафарнибом. Это исследование позволит оценить как терапевтический потенциал, так и механистическую основу такого комбинаторного терапевтического подхода.

Доктор Као — доцент кафедры клеточной биологии и молекулярной генетики Мэрилендского университета. Лаборатория доктора Као занимается изучением клеточных механизмов при прогерии и нормальном старении.

Научные интересы доктора Макарова лежат в области сплайсинга предшественников мРНК (пре-мРНК). Сплайсинг пре-мРНК — это клеточный процесс, в котором некодирующие последовательности (интроны) удаляются, а кодирующие последовательности (экзоны) соединяются вместе для получения мРНК для производства белка. Сплайсинг пре-мРНК чем-то похож на монтаж фильма: если он не сделан должным образом, две несовпадающие сцены могут быть сшиты вместе в одном эпизоде, что не будет иметь смысла. При сплайсинге, если границы экзон-интрон (сайты сплайсинга) не определены правильно, будет произведена неправильная мРНК. Из этого будет синтезирован неисправный белок, что может вызвать заболевание. Продолжая аналогию, сценарий фильма кардинально меняется выбором сцен; по той же причине в живой клетке пре-мРНК может обрабатываться разными способами посредством альтернативного использования различных сайтов сплайсинга. Это явление называется альтернативным сплайсингом и позволяет производить несколько белков из одного гена. Доктор Макаров в настоящее время сосредоточен на изучении альтернативного сплайсинга, связанного с заболеваниями. Основной текущий проект посвящен изучению связанного со старением сплайсинга пре-мРНК гена LMNA человека, кодирующего белки ламина А и С, и особенно его аберрантного сплайсинга, который вызывает преждевременное старение пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Цель состоит в том, чтобы идентифицировать белки, модулирующие конкретные результаты сплайсинга, которые, в свою очередь, могут влиять на скорость процесса старения. В этом отношении фармацевтическое нацеливание белков, идентифицированных в предлагаемом исследовании — ингибирование их функции малыми взаимодействующими молекулами — может привести к открытию новых препаратов, способных замедлить процесс старения. Другие текущие проекты: (i) Изучение альтернативного сплайсинга, связанного с SCLC (мелкоклеточным раком легких) пре-мРНК; (ii) регуляция альтернативного сплайсинга hTERT как потенциального метода лечения рака.

Доктор Макаров родился и вырос в Ленинграде, СССР, где он также окончил Ленинградский политехнический университет, факультет биофизики, в 1980 году. Он получил степень доктора философии по молекулярной биологии в Ленинградском институте ядерной физики, факультет молекулярной и радиационной биофизики, СССР в 1986 году за изучение молекулярных механизмов биосинтеза белка. Когда был снят железный занавес, он получил возможность уехать за границу и работал в Соединенных Штатах в течение трех лет с 1990 по 1993 год (Вашингтонский университет, Сент-Луис и Калифорнийский университет в Дэвисе), где он продолжил изучение процессинга РНК у бактерий. В 1993 году он переехал в Европу и начал работать в Ecole Normale Supérieure, Париж, Франция, где он изучал эффективность инициации трансляции. В этот момент он начал думать о применении своего экспериментального опыта из изучения прокариотической трансляции в более сложных, быстро развивающихся областях экспрессии эукариотических генов. Таким образом, с 1994 года он занимался своими научными интересами в области пре-мРНК-сплайсинга. В 1997 году доктору Макарову представилась редкая возможность присоединиться к одной из крупнейших лабораторий в области обработки РНК, лаборатории Райнхарда Люрмана в Германии, где велась пионерская работа по выделению малых ядерных рибонуклеопротеиновых частиц. Его работа продолжалась в лаборатории Люрмана до 2005 года, и основное внимание в его исследованиях уделялось очистке и характеристике сплайсосом. В 2007 году доктор Макаров был назначен преподавателем на кафедре биологических наук Университета Брунеля в Западном Лондоне, где его текущие исследования сосредоточены вокруг альтернативного сплайсинга, связанного с заболеваниями.

Доктор Либ — доцент кафедры биологии и Центра геномных наук Каролины. Проекты в его лаборатории объединены научной целью понимания взаимосвязей между упаковкой ДНК, нацеливанием факторов транскрипции и экспрессией генов. Они используют три биологические системы: S. cerevisiae (пекарские дрожжи) для изучения основных молекулярных механизмов; C. elegans для проверки важности этих механизмов в простом многоклеточном организме; и (3) клеточные линии и клинические образцы для непосредственного исследования функции хроматина в развитии и болезнях человека. Эксперименты будут проводиться постдокторантом доктором Кохтой Икегами, который обучался в аспирантуре Токийского университета.

Доктор Мистели и его команда разрабатывают новые терапевтические стратегии для прогерии. Работа его группы сосредоточена на вмешательстве в производство белка прогерина с использованием высокоспецифичных молекулярных инструментов и на поиске новых малых молекул для противодействия пагубному воздействию прогерина на клетки пациентов. Эти усилия приведут к детальному пониманию биологии клеток прогерии и приблизят нас к молекулярной терапии прогерии.

Доктор Мистели — старший исследователь в Национальном институте рака, где он возглавляет группу биологии клеток геномов и инициативу клеточного скрининга NCI. Он является членом Центра передового опыта в области биологии хромосом NCI. Доктор Мистели был пионером в области технологии анализа функций генов в живых клетках, и его работа предоставила фундаментальные знания о функциях генома. Доктор Мистели получил множество национальных и международных наград за свою работу и выполняет многочисленные консультативные и редакторские функции.

iPS-клетки, или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, — это клетки, которые изначально были зрелыми клетками, легко получаемыми и выращиваемыми в лаборатории, и обрабатываются биохимическими «сигналами», которые подают сигнал генетическому аппарату клеток превратить их в незрелые стволовые клетки. Затем этим стволовым клеткам даются дополнительные биохимические «сигналы», чтобы они снова созрели, но не в их исходный тип клеток. Например, клетка кожи (зрелая) может быть сначала превращена в стволовую клетку (незрелую), а затем в сосудистую клетку (зрелую). Эта передовая технология чрезвычайно важна для исследований прогерии, где мы не можем получить живые человеческие кровеносные сосуды, сердечные и костные клетки детей с прогерией для изучения. Возможность взять клетку кожи прогерии, легко выращиваемую в банке клеток и тканей PRF, и создать клетку кровеносного сосуда прогерии позволит нам изучать заболевания сердца при прогерии совершенно новыми способами.

Эти клетки будут ценны для целей банковского дела и распространения среди членов исследовательского сообщества Progeria для базовых исследований и разработки лекарств. Доктор Стэнфорд разработает несколько iPS-клеток Progeria для моделирования стволовых клеток сосудистого заболевания Progeria (VSMC), которые серьезно истощены при Progeria.

Доктор Стэнфорд — заведующий кафедрой исследований в области биоинженерии стволовых клеток и функциональной геномики в Канаде, доцент и заместитель директора Института биоматериалов и биомедицинской инженерии в Университете Торонто. Он также является со-научным директором Онтарио Human iPS Cell Facility. Его лаборатория сосредоточена на фундаментальных и прикладных исследованиях в области биологии стволовых клеток, тканевой инженерии и моделирования заболеваний человека с использованием мутагенеза мышей и пациент-специфичных iPS-клеток.

Лаборатория доктора Толара показала, что аллогенная клеточная терапия с мезенхимальными стволовыми клетками может продлить выживаемость в мышиной модели прогерии, что позволяет предположить, что клеточная терапия может быть полезна детям с прогерией. Однако у детей наблюдается аномальная репарация ДНК, и поэтому ожидается, что они будут испытывать значительную токсичность при химиолучевой терапии, необходимой для приживления клеток от неродственных доноров. Поэтому доктор Толар ограничит такую токсичность, разрабатывая генетически скорректированные клетки от самих детей с прогерией, объединяя новую концепцию iPS-клеток от пациентов с прогерией с новой технологией генной коррекции, опосредованной нуклеазами цинковых пальцев. Таким образом, он стремится создать платформу для клинической трансляции более безопасной генной терапии стволовыми клетками с потомственными типами клеток iPS в качестве окончательного лечения детей с прогерией.

Доктор Толар — доцент и лечащий врач в Университете Миннесоты в отделениях детской гематологии-онкологии и детской трансплантации крови и костного мозга. Исследования доктора Толар сосредоточены на использовании стволовых клеток, полученных из костного мозга, и генной терапии для коррекции генетических заболеваний и улучшения результатов трансплантации крови и костного мозга.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) возникает из-за аномальной ассоциации мутантной формы структурного ядерного белка ламина, прогерина, с ядерной мембраной. Однако природа этой повышенной ассоциации не была определена. В этом проекте доктор Даль и ее коллеги количественно определят различия в мембранной ассоциации нормального ламина А и прогерина, используя очищенные белки и очищенные мембраны. С помощью этой системы они могут точно количественно определить силу взаимодействия белка с мембраной, определить физические изменения, которые мембрана претерпевает при контакте с белком, и изучить ориентацию белка на границе раздела. Кроме того, эта очищенная система позволит им манипулировать различными переменными, такими как состав мембраны и заряд раствора. Некоторые из гипотез, которые необходимо изучить, — это роль липидного хвоста и кластера заряда, сохраняющегося на прогерине по сравнению с нативным ламином А, и влияние на взаимодействие мембран.

Профессор Крис Ноэль Даль — доцент кафедры химической инженерии и биомедицинской инженерии в Университете Карнеги — Меллона. Она получила докторскую степень по химической инженерии в Университете Пенсильвании и прошла постдокторскую стажировку на кафедре клеточной биологии в Медицинской школе Джонса Хопкинса. Группа доктора Даля занимается изучением механических свойств ядра от молекулярного до многоклеточного уровня. HGPS — один из нескольких типов заболеваний, при которых мутации и молекулярная реорганизация приводят к уникальным ядерным механическим свойствам.

Как основной компонент ядерной ламины, ламин А вносит вклад в структурную пластичность ядерной оболочки мембраны, обеспечивает места прикрепления хроматина и организует комплексы ядерных пор в мембране. Учитывая эту организацию, мы изучаем, как дефекты ядерной ламины, наблюдаемые при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), влияют на структуру и функцию комплекса ядерных пор. Эти исследования призваны предоставить информацию о том, как изменения в ядерной архитектуре способствуют изменениям в экспрессии генов в HGPS через транспортные механизмы.

Доктор Паскаль — доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики в Медицинской школе Университета Вирджинии, где он является членом Центра клеточной сигнализации и Центра рака UVA. Доктор Паскаль давно интересуется путями, ответственными за внутриклеточный транспорт.

«Эндотелиальная дисфункция и патобиология ускоренного атеросклероза при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда»

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) влияет на множество систем органов различными способами, но, возможно, его самые серьезные проявления наблюдаются в сердечно-сосудистой системе, где он приводит к необычно тяжелой и ускоренной форме атеросклероза, что приводит к фатальным сердечным приступам или инсультам в раннем возрасте. Сердце и кровеносные сосуды выстланы прозрачной одноклеточной мембраной, состоящей из эндотелиальных клеток сосудов (ЭК), которые обычно образуют природный контейнер для крови; патологические изменения в этой жизненно важной оболочке, в совокупности называемые «эндотелиальной дисфункцией», в настоящее время признаются критически важными для развития сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз. Целью наших предлагаемых исследований является определение того, как мутантный белок прогерин, который накапливается в ядрах клеток при HGPS, влияет на структуру и функцию ЭК, что потенциально приводит к эндотелиальной дисфункции. Для изучения этого вопроса мы создали в пробирке модельной системы, в которой мутантный белок прогерин экспрессируется в культивируемых человеческих EC, и начали изучать патологические последствия, используя комбинацию высокопроизводительных геномных анализов и исследований молекулярной структуры-функции. Наши предварительные данные указывают на то, что накопление прогерина в человеческих EC приводит к заметным изменениям в их ядерной структуре и, что важно, к различным молекулярным проявлениям эндотелиальной дисфункции. Последние включают экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и растворимых медиаторов, которые, как было показано, связаны с развитием атеросклероза. Наши исследования обещают предоставить механистическое понимание сосудистых патологий HGPS и, как мы надеемся, приведут к новым стратегиям для его эффективного лечения.

Доктор Джимброне — профессор патологии в Гарвардской медицинской школе (HMS) и председатель кафедры патологии в Brigham and Women's Hospital (BWH). Он также является директором Центра передового опыта в области сосудистой биологии BWH. Он является избранным членом Национальной академии наук (США), Института медицины и Американской академии искусств и наук. Его лаборатория посвящена изучению эндотелия сосудов и его роли в сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз. Доктор Гарсия-Кардена — доцент кафедры патологии, HMS, и директор Лаборатории системной биологии в Центре передового опыта в области сосудистой биологии. Доктор Яп — научный сотрудник в лаборатории доктора Джимброне.

Внеклеточный матрикс (ВКМ) состоит из молекул, которые окружают клетки и действуют как структурная поддержка и средство для клетки общаться со своими соседями. Во время развития атеросклероза эти молекулы изменяются и стимулируют развитие бляшки, процесс, который у большинства людей занимает десятилетия. При синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (СГПХ) этот процесс резко ускоряется, и специфические изменения в ВКМ не полностью изучены. Поэтому мы предлагаем изучить влияние гена ВКМ на изменения в группе молекул ВКМ, называемых протеогликанами, которые, как известно, играют важную роль в развитии атеросклеротических бляшек. Для этого мы изучим мышиную модель ВКМ, разработанную в лаборатории доктора Фрэнсиса Коллинза в NIH, которая развивает сосудистое заболевание. Наши предыдущие исследования с использованием этой мыши показали накопление ВКМ, богатого протеогликанами, в пораженных областях основных артерий. В дополнение к изучению протеогликанов в сосудах этих мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, мы также возьмем клетки из сосудов для выращивания в чашках Петри, что позволит нам более подробно изучить специфический эффект гена HGPS на ВКМ гладкомышечных клеток сосудов. Ингрид Хартен, докторант кафедры патологии Вашингтонского университета, будет работать с доктором Уайтом над этим проектом. Эти исследования помогут определить возможные способы, с помощью которых мутантная форма ламина А, обнаруженная в HGPS, может регулировать экспрессию протеогликанов способами, которые приводят к развитию ускоренного атеросклероза у детей с HGPS.

Доктор Уайт является научным сотрудником в исследовательском институте Benaroya в Вирджинии Мейсон и аффилированным профессором патологии в Университете Вашингтона, где он был профессором с 1988 по 2000 год. Он получил докторскую степень в Университете Нью-Гемпшира в 1972 году. Он является бывшим лауреатом American Heart Established Investigatorship, работал в исследовательских секциях NIH и AHA и в настоящее время входит в редакционную коллегию четырех научных журналов. Исследовательская программа доктора Уайта сосредоточена на клеточной биологии и патологии соединительной ткани. Конкретные интересы включают взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса с акцентом на роль протеогликанов и связанных с ними молекул в регуляции поведения клеток, особенно в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

HGPS вызывается мутацией в гене, кодирующем ламин А. Обычно ламин А претерпевает временную серию биохимических модификаций своего C-конца, включая добавление липида (фарнезила) и карбоксильной метильной группы. В конечном итоге модифицированный C-концевой хвост отщепляется, образуя окончательную форму ламина А. Мутация, вызывающая HGPS, предотвращает расщепление хвоста, что приводит к постоянно фарнезилированной и метилированной форме ламина А, называемой прогерином. Ряд исследований предполагает, что блокирование добавления фарнезильного липида к ламину А с помощью препарата (ингибитора фарнезилтрансферазы; FTI) может обеспечить терапевтическую стратегию для прогерии. В этом предложении мы рассмотрим возможность того, что постоянное сохранение карбоксильной метильной группы также может способствовать токсическим клеточным эффектам прогерина. Если это так, то препараты, которые ингибируют метилирование карбоксила, также могут рассматриваться как потенциальный терапевтический вариант для прогерии. Мы также изучим возможность того, что прогерин может имитировать ламин B, постоянно фарнезилированный родственник ламина A, тем самым конкурируя за партнеров по связыванию ламина B на ядерной мембране.

Доктор Барроумен — научный сотрудник кафедры клеточной биологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, работающий в лаборатории доктора Михаэлиса. Доктор Михаэлис — профессор кафедры клеточной биологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, давно интересующийся клеточным механизмом, который модифицирует фарнезилированные белки. Ее лаборатория внесла важный вклад в документирование потенциальных преимуществ использования ингибиторов фарнезилтрансферазы (FTI) для ингибирования токсических клеточных эффектов прогерина.

Доктор Чжоу является доцентом кафедры биохимии и медицинского факультета Гонконгского университета и получил докторскую степень по медицинской биохимии в Каролинском институте, где он также проходил постдокторскую подготовку на кафедре медицинской биохимии и биофизики института. Основное внимание группы HI сосредоточено на молекулярных механизмах преждевременного старения, вызванного ламинопатией. В сотрудничестве с группами в Испании и Швеции они создали мышь с дефицитом Zmpste24, которая будет служить мышиной моделью для HGPS. Они обнаружили, что необработанный преламин А и укороченный преламин А, обнаруженные в HGPS, нарушают привлечение белков ответа контрольной точки/восстановления поврежденной ДНК, что приводит к дефектному восстановлению ДНК, что, в свою очередь, способствует ускоренному старению. В настоящее время они изучают, затрагиваются ли стволовые клетки при HGPS, и тестируют на мышах, может ли трансплантация костного мозга спасти, по крайней мере частично, фенотипы преждевременного старения.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) возникает из-за новой мутации в гене, кодирующем белок преламин А. Обычно преламин А претерпевает ряд биохимических изменений, которые позволяют ему образовывать часть структуры в ядре, называемой ядерной пластинкой. Мутантный преламин А, образованный при HGPS (называемый прогерином), дефектен в последнем из этих биохимических изменений, что приводит к накоплению промежуточной молекулы, несущей липидную группу, называемую фарнезилом. Соединения, называемые FTI, которые блокируют образование этой версии прогерина, несущей липид, были постулированы как терапевтически используемые при лечении HGPS. В этом предложении мы описываем проверки гипотезы о том, что прогерин проявляет новшества в своей молекулярной структуре, которые являются вторичными по отношению к добавлению фарнезила, в частности, добавлению фосфата. Эта гипотеза будет проверена, как и эффекты FTI на эти постулированные добавления фосфата

Доктор Синенски — профессор и заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии в Медицинском колледже Куиллена Восточно-Теннессийского государственного университета. В период с 1987 по 1994 год его лаборатория, тогда располагавшаяся в Центре медицинских наук Университета Колорадо, продемонстрировала, что произошло фарнезилирование преламина А, что стало первым шагом в пути протеолитического созревания молекулы. Эта работа выросла из усилий по пониманию механизма регуляции биосинтеза холестерина, что также было значительной частью нашей исследовательской программы. После переезда в Теннесси в 1995 году его основными исследовательскими интересами стали in vitro реконструкция пути обработки преламина А.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутациями в гене, кодирующем ламин A/C. Доктор Ламмердинг недавно продемонстрировал, что клетки, лишенные ламина A/C, механически более хрупкие и имеют повышенную гибель клеток и сниженную защитную клеточную сигнализацию в ответ на механическую стимуляцию. Аномальная механическая чувствительность в ответ на кровоток и расширение сосудов может сделать кровеносные сосуды более восприимчивыми к атеросклерозу, основной причине смерти при HGPS. Кроме того, повышенная чувствительность к механическому напряжению может также способствовать аномалиям костей и мышц, наблюдаемым у пациентов с HGPS. В этом проекте доктор Ламмердинг проведет серию экспериментов, чтобы оценить, являются ли клетки пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда более восприимчивыми к повреждению при механической стимуляции. Кроме того, эксперименты доктора Ламмердинга позволят проверить, может ли лечение ингибиторами фарнезилтрансферазы (ИФТ), многообещающим новым препаратом для лечения HGPS, устранить механические дефекты в клетках HGPS и, таким образом, привести к изменению некоторых тканеспецифических фенотипов заболевания.

Доктор Ламмердинг — преподаватель Гарвардской медицинской школы, работающий на кафедре медицины в больнице Brigham and Women's Hospital. Его сфера интересов включает субклеточную биомеханику и клеточный сигнальный ответ на механическую стимуляцию. В частности, он фокусируется на том, как мутации в белках ядерной оболочки, таких как ламин, могут сделать клетки более чувствительными к механическому стрессу и повлиять на их механотрансдукционный сигнал. Полученные в ходе этой работы знания могут привести к лучшему пониманию молекулярного механизма, лежащего в основе ламинопатий — разнообразной группы заболеваний, включая мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса, синдром хронической гипертрофии и семейную частичную липодистрофию.

Июнь 2006 г.: Тому Мистели, доктору философии, Национальный институт онкологии, NIH, Бетесда, Мэриленд
Молекулярные терапевтические подходы к HGPS посредством коррекции пре-мРНК-сплайсинга

Доктор Мистели и его команда разрабатывают новые терапевтические стратегии для прогерии. Работа его группы сосредоточена на вмешательстве в производство белка прогерина с использованием высокоспецифичных молекулярных инструментов и на поиске новых малых молекул для противодействия пагубным эффектам белка прогерина в клетках пациентов. Эти усилия приведут к детальному пониманию биологии клеток прогерии и приблизят нас к молекулярной терапии прогерии.

Доктор Мистели — старший исследователь в Национальном институте рака, где он возглавляет группу клеточной биологии геномов. Он является членом Центра передового опыта в области хромосомной биологии NCI. Доктор Мистели был пионером в области технологии анализа функции генов в живых клетках, и его работа дала фундаментальное понимание функции генома. Доктор Мистели получил множество национальных и международных наград за свою работу и выполняет многочисленные консультативные и редакторские функции.

Доктор Комаи выдвигает гипотезу, что экспрессия мутантного белка ламина А прогерина (вызывающего прогерию) приводит к преждевременному старению и сердечным заболеваниям вследствие измененного состава и функции комплексов, содержащих ламин А, в ядре. Чтобы проверить эту гипотезу, он попытается определить клеточные факторы, которые по-разному взаимодействуют с ламином А и прогерином. Эти исследования предоставят важную информацию о молекулярных дефектах прогерии, поскольку мы работаем над разработкой методов лечения на клеточном уровне.

Доктор Комаи — доцент кафедры молекулярной микробиологии и иммунологии в Медицинской школе Кека при Университете Южной Калифорнии, а также член Института генетической медицины Школы Кека, Комплексного онкологического центра Норриса и Научно-исследовательского центра заболеваний печени.

С момента открытия мутации гена Progeria более 2 лет назад в нескольких лабораториях были предприняты попытки создать мышь, которая производит «плохой» ламин А (прогерин), вырабатываемый Progeria. Доктору Фонгу и его коллегам это удалось, и теперь они будут исследовать влияние мышиного прогерина на рост и метаболические свойства клеток, развитие атеросклероза, костных аномалий и липодистрофии у всего животного, и, наконец, проверить, можно ли обратить какие-либо аномалии вспять с помощью ингибиторов фарнезилтрансферазы, в настоящее время являющихся ведущими кандидатами для лечения Progeria.

Доктор Фонг является доцентом Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и объединил усилия с доктором Стивеном Янгом, получателем гранта PRF в мае 2005 года, для решения этой важной научной и медицинской проблемы.

Доктор Джабали проведет увлекательную серию экспериментов, направленных на демонстрацию прямой связи генетического дефекта при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда с многочисленными важными связывающими партнерами, чтобы охарактеризовать биологическую основу заболевания при прогерии. Эта работа предоставит основные данные, необходимые для разработки потенциальных методов лечения.

Доктор Джабали — доцент кафедры дерматологии в Медицинской школе Колумбийского университета. Она занималась молекулярно-генетическими исследованиями генетических заболеваний, а также областями молекулярной биологии, клеточной биологии, биохимии и протеомики.

Доктора Голдман и Шумейкер стремятся определить молекулярную основу, с помощью которой мутации гена прогерии изменяют ядерную функцию, вызывая эффекты преждевременного старения, наблюдаемые у детей с прогерией. Это прольет свет на основные механизмы, ответственные за возрастные расстройства у детей, информация, имеющая решающее значение для определения способов борьбы с прогрессированием заболевания.

Профессор Стивена Уолтера Рэнсона и председатель кафедры клеточной и молекулярной биологии в Медицинской школе Северо-Западного университета, доктор Голдман сосредоточился на изучении динамики ядерных ламинов во время клеточного цикла, изучая взаимосвязь между их структурой и функцией. Он является членом NIH по молекулярным подходам к функциям и взаимодействиям клеток и входит в Консультативный совет по эмбриональным стволовым клеткам человека в Фонде ювенильного диабета. Он работал инструктором и директором по клеточной и молекулярной биологии в Морской биологической лаборатории, Вудс-Хоул, Массачусетс.

Доктор Шумейкер — научный сотрудник кафедры клеточной и молекулярной биологии Северо-Западного университета. С 2001 года он сотрудничает с доктором Голдманом, изучая ядерные ламины.

Доктор Янг — старший исследователь в Институте Дж. Дэвида Гладстона, профессор медицины в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и штатный кардиолог в Больнице общего профиля в Сан-Франциско. Доктор Янг будет руководить и контролировать выполнение всех предлагаемых исследований. Доктор Янг имеет опыт использования генетически модифицированных мышей в биомедицинских исследованиях. Его исследовательская группа создала и изучила более 50 линий трансгенных мышей и более 20 генно-целевых мышей. В последние годы доктор Янг изучал посттрансляционные модификации белков, в частности этапы постизопренилирования. За последние несколько лет его лаборатория создала мышей с нокаутом фарнезилтрансферазы, Zmpste24, Icmt и Rce1, а также пренилцистеинлиазы.

Доктор Маллампалли — научный сотрудник кафедры клеточной биологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, работающий вместе с доктором Михаэлисом, профессором кафедры клеточной биологии и биофизики Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.

Доктор Гловер — профессор кафедры генетики человека Мичиганского университета, его научные интересы — молекулярная основа генетических заболеваний человека и хромосомная нестабильность. Он является автором более 120 научных публикаций и глав книг. Его лаборатория активно работала над нестабильностью хромосом в хрупких участках и идентифицировала и клонировала ряд генов заболеваний человека, совсем недавно ген, ответственный за наследственную лимфедему, и сотрудничала в идентификации гена ламина А, ответственного за прогерию Хатчинсона-Гилфорда.

Доктор Лемир является доцентом Университета Тафтса и недавно получил грант от Национальных институтов здравоохранения (NIH) на поддержку исследований роли декорина в HGPS.

Доктор Браун является председателем кафедры генетики человека и директором клиники Джорджа А. Джервиса в Институте фундаментальных исследований штата Нью-Йорк. Он является мировым экспертом по прогерии, изучая этот синдром в течение последних 25 лет. Его клеточный банк нескольких линий клеток прогерии и его исследования способствовали окончательному выявлению мутаций LMNA при прогерии.

Описание проекта: Точная диагностика синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) требует надежного маркера. Мы использовали обнаружение глиана для описания gp200 и определили ключевые сверхэкспрессированные транскрипты, которые являются отличными кандидатами на роль маркеров HGPS в культивируемых фибробластах. Этот проект, рассчитанный на один год, позволит нам использовать протеомику для идентификации gp200 и методы ОТ-ПЦР в реальном времени для изучения ведущего транскрибируемого маркера-кандидата hgpg200. Мы улучшим чувствительность нашего опубликованного анализа gp200, расширим полезность анализа специфического транскрипта и разработаем чувствительный анализ для облегчения обнаружения маркера.

Эта работа важна для детей с HGPS. (1) Она поможет ранней и точной диагностике. (2) Этот проект знаменует собой первый случай, когда эта комбинация протеомики и микрочипов/инструментов ОТ-ПЦР в реальном времени используется для изучения молекулярных особенностей HGPS. (3) Мы определим ключевые молекулы, которые отличают HGPS. Их идентификация предоставит нам информацию о молекулярной биологии и биохимии HGPS. (4) К концу первого года мы ожидаем предоставить анализ, который можно будет надежно рассматривать, помимо текущего гранта, в небольших образцах биопсии и буккальных клетках, взятых осторожными мазками.

Биографический очерк: Тони Вайс — основатель кафедры молекулярной биотехнологии Сиднейского университета, доцент кафедры биохимии в Школе молекулярных и микробных биологических наук Сиднейского университета, почетный приглашенный ученый в области молекулярной и клинической генетики в Королевском госпитале принца Альфреда и приглашенный профессор Национального университета Сингапура. Тони был удостоен премии Рослин Флоры Гоулстон и премии Australian Postgraduate Research Award, затем стал постдокторантом ARC, после чего переехал в США в качестве международного стипендиата NIH Fogarty. Он получил дополнительные награды, включая стипендию Фулбрайта в Стэнфордском университете, прежде чем вернуться в Австралию в качестве постдокторанта CSIRO, чтобы занять должность преподавателя в Сиднейском университете. Он дважды был стипендиатом Томаса и Этель Мэри Юинг и был назначен стипендиатом Королевского общества по обмену для проведения исследований в LTK. Тони был отмечен Австралийским обществом биохимии и молекулярной биологии за выдающийся вклад в области биохимии и молекулярной биологии и был награжден медалью Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. Он также получил премию и медаль Дэвида Сайма Research Prize and Medal, которая присуждается за лучшую оригинальную исследовательскую работу в области биологии, химии, геологии или физики, выполненную в Австралии в течение двух предыдущих лет.

Целью исследовательского проекта является определение гена, мутация которого ответственна за синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Ген другого прогероидного синдрома, синдрома Вернера, был недавно идентифицирован с помощью генетических исследований нескольких больших семей, страдающих этим заболеванием. К сожалению, этот подход не может быть использован в случае HGPS, поскольку нет семей с расширенными родословными HGPS. Доктор Седиви и его коллега, доктор Фрэнк Ротман, вместо этого предложили идентифицировать ген HGPS с помощью генетических исследований клеток, полученных от пациентов с HGPS. Этот подход будет использовать два последних достижения в области биотехнологии: во-первых, микрочипы кДНК высокой плотности или олигонуклеотидов (обычно известные как «чипы генов»), которые позволяют изучать множество генов одновременно; и, во-вторых, системы ретровирусных векторов, которые позволяют проектировать высокоэффективную передачу генетической информации от клетки к клетке. Сначала исследователи попытаются определить паттерны экспрессии генов, которые отличают клетки HGPS от нормальных клеток, а затем используют технологию ретровирусных векторов для поиска гена (или генов) в нормальных клетках, которые могут «вылечить» клетки HGPS.

Джон М. Седиви — профессор биологии и медицины на кафедре молекулярной биологии, клеточной биологии и биохимии в Университете Брауна. После окончания бакалавриата в Университете Торонто в 1978 году он получил докторскую степень в 1984 году по микробиологии и молекулярной генетике в Гарвардском университете. После четырех лет постдокторской подготовки по генетике соматических клеток в лаборатории лауреата Нобелевской премии Филиппа Шарпа в Массачусетском технологическом институте он начал свою независимую исследовательскую карьеру в 1988 году на факультете Йельского университета. В 1990 году он был назначен Президентским молодым исследователем, а в 1991 году получил премию Эндрю Меллона.

В 1996 году он перешел в Университет Брауна, где преподает генетику и руководит исследовательской группой, работающей над основами биологии рака и механизмами старения клеток и тканей человека. Он работал и продолжает работать в многочисленных рецензируемых комитетах Национальных институтов здравоохранения и Американского онкологического общества. Его лаборатория постоянно финансируется Национальными институтами здравоохранения и поддерживает продуктивный послужной список публикаций в рецензируемых журналах. В 2000 году Джон Седиви был назначен директором Центра генетики и геномики, который в настоящее время создается в Университете Брауна.

Фрэнк Г. Ротман, доктор философии, соисследователь

Фрэнк Г. Ротман — профессор биологии и проректор, почетный проректор Университета Брауна. Он получил степень доктора философии по химии в Гарвардском университете в 1955 году. С 1957 по 1961 год, после двух лет службы в армии США, он был научным сотрудником и ассоциированным членом по молекулярной генетике в Массачусетском технологическом институте. С 1961 года до выхода на пенсию в 1997 году он работал на биологическом факультете Университета Брауна. Он преподавал биохимию, генетику и молекулярную биологию на всех уровнях. Его исследования по экспрессии генов в микроорганизмах постоянно финансировались Национальным научным фондом с 1961 по 1984 год. Он занимал должность декана биологического факультета с 1984 по 1990 год и проректора университета с 1990 по 1995 год. В конце 1980-х годов он проводил исследования старения у круглого червя Caenorhabditis elegans. Он читал курсы по биологии старения в 1988 году и снова в 1996 году. Как почетный профессор, он участвовал в совместных исследованиях по биологии старения, уделяя особое внимание прогерии».

Конечная цель — понять основной дефект, ответственный за HGPS. В этом проекте мы рассмотрим конкретные аспекты поддержания генома в клетках HGPS. Мы сосредоточимся на трех областях: динамике теломер, скорости спонтанных мутаций и специфических.shtmlэффектах восстановления ДНК. Мы количественно измерим скорость деградации теломер в фибробластах HGPS, заражая клетки экспрессирующим ретровирусом hTERT (каталитическая субъединица теломеразы), модифицированным для обеспечения строгого контроля экспрессии теломеразы. Кроме того, будет изучено поддержание ДНК, чтобы определить, включает ли HGPS, как и многие синдромы преждевременного старения, дефект в восстановлении или репликации ДНК. Исследования будут включать изучение базальных уровней p53 в фибробластах HGPS, способность фибробластов HGPS восстанавливать определенные повреждения ДНК с использованием антител, специфичных для повреждений, и изучение скорости спонтанных мутаций в фибробластах HGPS. Многие исследования будут включать в себя линии клеток фибробластов, иммортализованных теломеразой, чтобы эксперименты можно было проводить без измерения эффектов, вызванных преждевременным старением фибробластов HGPS. Предлагаемые исследования имеют потенциал дать конкретные ответы на вопрос, является ли основной дефект HGPS следствием неправильного поддержания генома. Выяснение клеточных фенотипов, связанных с HGPS, станет ценным инструментом для определения дефектных молекулярных путей и, в конечном итоге, для обнаружения гена(ов) заболевания.

Thomas W. Glover, Ph.D.: Доктор Гловер — профессор кафедр генетики человека и педиатрии Мичиганского университета в Энн-Арборе, штат Мичиган. Его исследовательская деятельность сосредоточена на молекулярной генетике генетических заболеваний человека и изучении нестабильности хромосом и репарации ДНК. Ему удалось идентифицировать или клонировать ряд генов заболеваний человека, включая гены синдрома Менкеса, распространенной формы синдрома Элерса-Данлоса и наследственной лимфедемы. У него более 100 рецензируемых научных публикаций, и он постоянно получал гранты от NIH. Он работал в нескольких редакционных советах и является рецензентом грантов для March of Dimes Birth Defects Foundation и Национальных институтов здравоохранения.

Майкл В. Глинн, магистр наук, соисследователь, является старшим аспирантом, работающим над докторской диссертацией в лаборатории доктора Гловера на кафедре генетики человека в Мичиганском университете. Он прошел квалификацию кандидата и выполнил все требования к аудиторным работам и преподаванию. Среди наград — премия Джеймса В. Нила за академические успехи, присужденная кафедрой генетики человека. Он является автором нескольких статей, главы книги и двух патентов. Майкл получил степень магистра наук по микробиологии в Университете Коннектикута. Затем он стал руководителем лаборатории ДНК-диагностики в Йельской медицинской школе под руководством доктора Аллена Бейла.

Доктор Гордон фокусируется на одном постоянном различии между пациентами с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и здоровыми детьми: у пациентов с HGPS в моче гораздо выше уровень определенного соединения — гиалуроновой кислоты (HA). HA необходима для жизни, поскольку она помогает удерживать ткани вместе, но ее слишком много может быть плохим. Концентрация HA постепенно увеличивается у пожилых людей, и бляшки, которые образуются в кровеносных сосудах людей, умирающих от болезней сердца, пропитаны HA. У детей с HGPS такие же бляшки по всему телу, и именно это играет важную роль в возникновении сердечных приступов и инсультов. Идея о том, что HA способствует сердечным заболеваниям, не нова, но работа в этой области недавно получила поддержку благодаря новым аналитическим инструментам. В этой относительно неизученной области исследований доктор Гордон пытается проследить ручеек доказательств до его источника, чтобы выяснить, становится ли болезнь более серьезной по мере повышения уровня HA, и установить, действительно ли это химическое вещество способствует образованию бляшек. Если такая связь подтвердится, это может привести к терапии, которая борется как с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, так и с сердечно-сосудистыми заболеваниями путем снижения уровня HA. «Любое лечение, которое помогает этим детям, с большой вероятностью поможет миллионам людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями и потенциально другими проблемами, связанными со старением», — говорит доктор Гордон.

Доктор Лесли Бет Гордон — преподаватель педиатрии в детской больнице Хасбро в Провиденсе, Род-Айленд, и научный сотрудник в Медицинской школе Университета Тафтса в Бостоне, Массачусетс, где она проводит свои исследования HGPS. Она закончила объединенную программу MD, PhD в Медицинской школе Университета Брауна в 1998 году, где она достигла высшей категории выдающихся в медицинской программе и стала членом Почетного общества Sigma Xi. . До этого она получила степень магистра наук в Университете Брауна в 1991 году. Ее степень бакалавра искусств в Университете Нью-Гемпшира была присуждена в 1986 году.

Доктор Гордон работает в лаборатории доктора Брайана П. Тула, профессора анатомии в Медицинской школе Университета Тафтса. Другие помощники в проекте: Ингрид Хартен, магистр наук, Маргарет Конрад, RN, и Шарлин Драло, RN