Гранты финансируются

Март 2023: Рикардо Вилья-Беллоста, Сантьяго-де-Компостела, Испания. «Прогерия и кальцификация сосудов: диета и лечение».

Ключевым направлением исследований в лаборатории доктора Вилья-Беллоста является чрезмерная кальцификация сердечно-сосудистой системы, в том числе аорты, коронарных артерий и аортальных клапанов, которая во многом определяет раннюю смертность у детей с ГГБС. Молекулярный механизм кальцификации сосудов при HGPS был ранее проанализирован на мышах с нокаутом LmnaG609G/+, у которых обнаружен глубокий дефицит внеклеточного пирофосфата, ключевого эндогенного ингибитора кальцификации. В этом проекте мы стремимся определить молекулярные механизмы, которые способствуют или уменьшают кальцификацию сосудов и продолжительность жизни при HGPS, уделяя особое внимание важности определенных питательных веществ, которые потребляются ежедневно. Кроме того, мы планируем проанализировать эффективность двух новых потенциальных терапевтических подходов (которые восстанавливают гомеостаз пирофосфата), которые могут улучшить качество жизни и продолжительность жизни мышей и детей HGPS. Мы планируем использовать нокаутных мышей LmnaG609G/+ и гладкомышечные клетки сосудов аорты для анализа влияния этих питательных веществ/лечения на кальцификацию сосудов и продолжительность жизни in vivo как отдельно, так и в сочетании с FTI-лонафарнибом.

Ноябрь 2022: Сильвии Ортеге Гутьеррес, Университет Комплутенсе, Мадрид, Испания
«Снижение уровня прогерина малыми молекулами как новый подход к лечению прогерии»

Недавние данные свидетельствуют о том, что наиболее важным фактором летального исхода синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS или прогерия) является накопление прогерина, мутантной формы ламина А, который вызывает прогерию. Генетические подходы, направленные на снижение уровня прогерина либо путем взаимодействия с его РНК, либо путем проведения генной коррекции, вызывают значительное улучшение фенотипа заболевания. В этом проекте мы рассмотрим прямое восстановление прогерина путем разработки и синтеза небольших молекул, называемых химерами, нацеленными на протеолиз (PROTAC). Этот класс соединений, разработанный для других заболеваний в основном в течение последнего десятилетия, способен специфически связывать белок и помечать его для протеосомной деградации, тем самым снижая его уровень. Начиная с ранее выявленного в нашей лаборатории хита, мы проведем программу медицинской химии, направленную на получение улучшенных соединений с точки зрения биологической активности и фармакокинетических параметров. Оптимальное(ые) соединение(я) будет оцениваться на эффективность в модели прогерии in vivo.

Октябрь 2022: Лоуренсу Арбибе, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Париж, Франция
«Раскрытие ускоренного старения кишечника в физиопатологии HGPS: комплексный подход»

Лаборатория доктора Арбибе недавно показала, что хроническое воспаление значительно изменяетконтроль качества сплайсинга пре-мРНК в кишечнике, одним из следствий которого является продукция белка прогерина. В настоящем проекте она будет изучать влияние токсичности прогерина на эпителий кишечника, мониторинг воздействия на обновление стволовых клеток и целостность слизистого барьера. Она также будет стремиться идентифицировать признаки старения окружающей среды, влияющие на сплайсинг РНК в HGPS, путем внедрения репортерной мышиной модели, позволяющей в естественных условиях отслеживание специфического для прогерина события сплайсинга. В целом, этот проект будет направлен на устранение последствий заболевания прогерией для целостности кишечника, а также предоставит научному сообществу новые ресурсы для исследования ткане- и клеточно-специфических факторов ускоренного старения при HGPS.

Январь 2022: д-ру Кариме Джабали, доктору философии, Мюнхенский технический университет, Мюнхен, Германия: «Лечение синдрома Хатчинсона-Гилфорда прогерия с помощью комбинации двух одобренных FDA препаратов — Lonafarnib и Baricitinibспецифические ингибиторы фарнезилтрансферазы и киназы JAK1/2 соответственно».

В рамках проекта доктора Джабали на модели HGPS на мышах будет проверено, будет ли лечение комбинацией Lonafarnib и барицитиниб, противовоспалительный препарат, задержит развитие типичных патологий HGPS, а именно сосудистых заболеваний, атрофии кожи, алопеции и липодистрофии. Ее предыдущие результаты связывают путь JAK-STAT с особенностями воспаления и клеточного заболевания HGPS. Воздействие барицитиниба на клетки HGPS улучшало рост клеток и функцию митохондрий, уменьшало провоспалительные факторы, снижало уровни прогерина и улучшало адипогенез. Кроме того, введение барицитиниба с лонафарнибом улучшало некоторые клеточные фенотипы по сравнению с одним лонафарнибом.

Июль 2021: Кьяре Ланцуоло, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Милан, Италия.
«Мониторинг восстановления структуры и функции генома после фармакологического лечения синдрома Хатчинсона-Гилфорда Прогерия» 

Доктор Ланцуоло является экспертом в области трехмерной структуры ДНК. Ее группа недавно сообщила, что клеточно-специфическая трехмерная структура генома поддерживается правильной сборкой ядерной пластинки и быстро теряется в патогенезе прогерии. В этом проекте она будет использовать передовые технологии на модели прогерических мышей, чтобы конкретно воздействовать на молекулярные механизмы, происходящие на ранних этапах заболевания, которые либо позволяют, либо ускоряют начало патологии. Кроме того, она проанализирует восстановление функционального генома после фармакологического лечения.

Июль 2021: Марио Кордеро, Институт биомедицинских исследований и инноваций Кадиса (INIBICA), Кадис, Испания.
«Ингибирование инфламмасом и стратегия полипиллов в лечении HGPS»

В рамках проекта доктора Кордеро будут изучены молекулярные последствия комплекса NLRP3-инфламмасома в патофизиологии прогерии и изучены эффекты специфического ингибитора NLRP3-инфламмасомы с лонафарнибом. Его предыдущие результаты показывают возможную роль NLRP3 и потенциальный эффект его ингибирования на выживаемость модели мышей прогерии. Теперь он сравнит лечение одним лекарством лонафарнибом со специфическим ингибитором NLRP3 и комбинацией обоих препаратов, чтобы определить, какой из них наиболее эффективен. Надеемся, что результаты этого проекта помогут ускорить клинические испытания прогерии с использованием двух соединений, испытанных в фазе 2а испытаний на людях, с хорошим эффектом и переносимостью.

Июль 2020: (дата начала август 2020 г.) Эльзе Логаринхо, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Порту, Португалия, «Маломолекулярное повышение стабильности хромосом как сенотерапевтическая стратегия для HGPS»

Проект доктора Логаринхо направлен на изучение эффектов низкомолекулярного агониста микротрубочек (MT), деполимеризующего кинезин-13 Kif2C / MCAK (UMK57), на противодействие клеточным и физиологическим особенностям HGPS. Ее предыдущие результаты оценивают Kif2C как ключевого игрока как в геномной, так и в хромосомной нестабильности, которые причинно связаны, а также признаны первопричинами прогероидных синдромов. Стабилизация хромосом прогерии на клеточном уровне направлена ​​на улучшение болезни во всем организме.

Январь 2020: доктору Висенте Андресу, доктору наук, Национальному исследовательскому сердечно-сосудистому центру (CNIC), Мадрид, Испания. «Создание трансгенных мини-свиней Lamin C-Stop (LCS) и CAG-Cre Yucatan для разведения мини-свиней HGPS Yucatan для доклинических испытаний»

Ключевое направление исследований лаборатории доктора Андрес направлено на создание новых моделей прогерии на животных. Модели на крупных животных воспроизводят основные признаки болезней человека намного лучше, чем модели на мышах, что позволяет нам исследовать сердечно-сосудистые заболевания и тестировать методы лечения. Модель доктора Андреса улучшит новую модель мини-свиней Прогерии, которая ранее финансировалась PRF. 

Январь 2020: доктору Джованне Латтанци, PhD, Институт молекулярной генетики CNR, Болонья, Италия. «Улучшение качества жизни в Прогерии: первое испытание на мышиной модели LmnaG609G / G609G»

Доктор Латтанци расскажет о качестве жизни при прогерии, связанной с хроническим воспалительным состоянием. Нормализация воспалительного состояния может помочь пациентам пройти курс фармакологического лечения; если их состояние здоровья улучшится, они смогут достичь большей эффективности и продлить жизнь. Доктор Латтанци протестирует стратегии уменьшения хронического воспаления на модели мышей прогерии с целью передачи результатов пациентам.

Январь 2020: доктору Бум-Джуну Парку, доктору философии, Пусанский национальный университет, Республика Корея. «Влияние прогеринина (SLC-D011) и лонафарниба на HGPS: комбинация in vitro и in vivo»

Доктор Парк разработал лекарство под названием прогеринин, которое подавляет прогерин и подавляет болезни клеток прогерии у мышей. Доктор Пак теперь исследует синергетические эффекты прогеринина и лонафарниба. Он сравнит лечение одним лекарством (лонафарниб) и комбинированным лечением (прогеринин и лонафарниб), чтобы определить, какое из них наиболее эффективно. Если комбинация лекарств имеет низкую токсичность, на горизонте могут быть комбинированные клинические испытания прогеринина и лонафарниба!

Январь 2020: Дэвиду Р. Лю, доктору философии, профессору Ричарда Меркина и директору Института трансформационных технологий в здравоохранении Меркина, директору программы химической биологии и терапевтических наук, члену основного института и заместителю председателя факультета Института Броуда, исследователю Говарду Хьюзу Медицинский институт, профессор естественных наук Томаса Дадли Кэбота и профессор химии и химической биологии Гарвардского университета «Базовые методы редактирования для HGPS».

Лаборатория доктора Лю проведет тестирование и валидацию новых вариантов базового редактора для исправления патогенного аллеля G608G обратно на LMNA дикого типа, разработку и производство вирусов для доставки этого редактора и соответствующей направляющей РНК в клетки, полученные от пациентов, разработку и производство вирусов для доставки этого редактора и соответствующей направляющей РНК in vivo, анализы ДНК нецелевых и нецелевых РНК, анализы РНК и белков обработанных клеток, полученных от пациентов, а также поддержка дополнительных экспериментов и необходимых анализов

Октябрь 2019: доктору Стюарту, очень опытному исследователю в области исследования прогерии. За последнее десятилетие его исследования были сосредоточены на ламинопатиях, гетерогенном наборе заболеваний, все из которых возникают в результате мутаций в гене LaminA, которые влияют на старение, сердечно-сосудистую функцию и мышечную дистрофию. Он и его коллеги показали, что делеция белка, называемого SUN1, обращает вспять потерю веса и увеличивает выживаемость у мышей, подобных прогерии. Теперь он проведет скрининг лекарств на основе этого открытия, исследуя тысячи химикатов на предмет тех, которые могут нарушить работу SUN1 и потенциально могут служить новыми лекарствами для лечения детей с прогерией.  

Доктор Финкель пытается понять, почему HGPS является сегментарной прогерией, а именно, почему он оказывает влияние на определенные ткани больше, чем на другие ткани. Его особенно интересует, почему возникают проблемы с кровеносными сосудами. Считается, что эта сегментарная природа заболевания может быть вызвана тем, что клетка, которая помогает формировать кровеносные сосуды, клетка гладких мышц сосудов, может реагировать несколько иначе на экспрессию прогерина, чем клетки других типов. Это различие связано с другим белком, называемым p62, который участвует в клеточном процессе аутофагии. Он считает, что p62 ведет себя по-разному в клетках гладких мышц по сравнению с другими клетками (в клетках гладких мышц он, по-видимому, локализуется в ядре клетки) и что эти различия могут объяснить, почему у кровеносных сосудов так много проблем с HGPS. Он также считает, что можно разработать лекарство, которое воздействует на p62, и что эти лекарства могут быть полезны для лечения пациентов с HGPS.

Торен Финкель является директором Института старения в Университете Питтсбурга / UPMC, а также кафедрой трансляционной медицины факультета медицины Университета Питтсбурга Дж. Николаса Беквита III и Дороти Б. Беквит. Он получил степень бакалавра по физике, а также степень доктора медицины и доктора наук в Гарвардской медицинской школе в 1986. После пребывания в отделении внутренней медицины в Массачусетской больнице общего профиля он получил стипендию по кардиологии в Медицинской школе Джона Хопкинса. В 1992 он приехал в NIH в качестве следователя в рамках Программы внутренних исследований Национального института сердца, легких и крови (NHLBI). Во время работы в NIH он занимал различные должности, в том числе заведующий кардиологическим отделением и заведующий Центром молекулярной медицины при NHLBI. Он является членом Американского общества клинических исследований (ASCR), Ассоциации американских врачей (AAP) и членом Американской ассоциации развития науки (AAAS). Он работает в многочисленных редакционных советах, в том числе в настоящее время входит в состав Совета рецензентов для Наука, Хотя Интрамуральные фонды NIH в первую очередь поддержали его работу, его лаборатория получила поддержку в качестве старшего научного сотрудника Медицинского фонда Эллисона и Фонда Ледука, где он в настоящее время является координатором трансатлантической сети США по изучению регенерации сердца. В настоящее время его научные интересы включают роль аутофагии, активных форм кислорода и митохондриальной функции при старении и возрастных заболеваниях.

Сердечно-сосудистые изменения являются основной причиной смерти среди пациентов с прогерией. Лаборатория доктора Изписуа Бельмонте продемонстрировала, что клеточное перепрограммирование может омолодить клетки прогерии. В настоящее время его лаборатория использует клеточное перепрограммирование для улучшения фенотипов старения на мышиных моделях прогерии, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе. Эти открытия могут привести к разработке новых методов лечения пациентов с прогерией.

Область исследований доктора Изписуа Бельмонте сосредоточена на понимании биологии стволовых клеток, развитии и регенерации органов и тканей. Он опубликовал более 350 статей в авторитетных, международно признанных рецензируемых журналах и главах книг. Он получил несколько заметных наград и наград, в том числе Президентскую премию Уильяма Клинтона, Премию ученого Пью, Премию Национального научного фонда за творчество, Премию авторитетного исследователя Американской кардиологической ассоциации и Нобелевский председатель Роджера Гиймена за свои усилия в этих областях. На протяжении многих лет его работа способствовала раскрытию роли некоторых генов гомеобокса в формировании паттерна и спецификации органов и тканей, а также идентификации молекулярных механизмов, которые определяют, как различные типы клеток-предшественников внутренних органов пространственно организованы вдоль левого эмбриона. правая ось. Его работа помогает нам взглянуть на молекулярные основы регенерации органов у высших позвоночных, дифференциацию стволовых клеток человека в различные ткани, а также на заболевания, связанные со старением и старением. Конечная цель его исследований - разработка новых молекул и конкретных методов лечения на основе генов и клеток для лечения болезней, поражающих человечество.

Декабрь 2016 (дата начала февраль 1, 2017): Рикардо Вилья-Беллоста, доктор философии, руководитель группы, Исследовательский институт здравоохранения при университетской больнице Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Испания). «Терапевтические стратегии для восстановления нормального гомеостаза пирофосфата в HGPS».

Как и пациенты с HGPS, Lmna^{G609G / +} у мышей наблюдается чрезмерная кальцификация сосудов из-за нарушения способности организма синтезировать внеклеточный пирофосфат (PPi). Поскольку дисбаланс между деградацией и синтезом внеклеточного PPi может также привести к патологической кальцификации суставного хряща и других мягких тканей, системное снижение циркулирующего PPi, связанное с экспрессией прогерина, может объяснить несколько клинических проявлений HGPS, включая кальцификацию сосудов, аномалии костей и суставов. Лечение экзогенным PPi уменьшало кальцификацию сосудов, но не увеличивало продолжительность жизни Lmna^{G609G / G609G} мышей. Это связано с быстрым гидролизом экзогенных PPi до уровня базальной сыворотки, который сокращает время действия PPi для предотвращения эктопической кальцификации в других мягких тканях, таких как суставы. Восстановление правильного гомеостаза PPi в Lmna^{G609G / +}мыши, использующие фармакологические ингибиторы ферментов, участвующих во внеклеточном пирофосфатном метаболизме, могли бы улучшить как качество жизни, так и продолжительность жизни.

Рикардо Вилья-Беллоста получил степень доктора философии в 2010 году в Университете Сарагосы (Испания). Его докторская работа была сосредоточена на роли переносчиков фосфата в кальцификации сосудов, физиологии почек и токсикокинетике мышьяка. За свою работу он получил несколько наград, в том числе Премию выдающегося доктора, Премию Королевской академии врачей Испании и Премию за исследования Энрике Кориса. Он был приглашенным исследователем в Медицинской школе Университета Эмори в Атланте (США), где изучал метаболизм внеклеточного пирофосфата (ePPi) в стенке аорты. В 2012 году он присоединился к Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Испания) в качестве постдокторского исследователя Хуана де ла Сьерва, сосредоточив свою работу на метаболизме ePPi как при кальцификации атеромных бляшек, так и в кальцификации сосудов у мышей HGPS. В 2015 году он перешел в научно-исследовательский институт здравоохранения при университетской больнице Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Испания) для изучения фосфатно-пирофосфатного гомеостаза у гемодиализных пациентов в качестве постдокторского исследователя Сары Боррелл. В сентябре 2015 года ему была предоставлена ​​стипендия «Молодые исследователи I + D + I» в качестве руководителя группы в FIIS-FJD для изучения роли метаболизма ePPi в кальцификации сосудов при хроническом заболевании почек и диабете.

Причинная мутация HGPS влияет на ламин A. AKTIP, белок, который мы недавно охарактеризовали, является ламин-взаимодействующим фактором, необходимым для выживания клеток, участвующим в метаболизме теломер и ДНК. Четыре основных наблюдения связывают этот новый белок с HGPS: i) нарушение AKTIP повторяет характеристики HGPS в клетках; ii) нарушение AKTIP повторяет характеристики HGPS у мышей; iii) AKTIP взаимодействует с ламинами, и iv) AKTIP изменяется в клетках HGPS, полученных от пациента. В наших исследованиях мы постулируем гипотезу о том, что комплекс AKTIP действует как контрольная точка для стимулирования репликативных событий ДНК. Мы ожидаем, что в HGPS эта контрольная точка скомпрометирована, что, в свою очередь, может способствовать фенотипу HGPS. Мы предлагаем тщательно проанализировать функцию AKTIP in vitro и у мышей. Мы ожидаем, что это исследование даст новое понимание связи между прогерином и дисфункцией теломер через AKTIP, а также информацию о роли нарушения репликации ДНК как потенциального движущего механизма в прогерии. Учитывая, что знание детерминант и движущих механизмов этиологии HGPS еще не было полностью приобретено, мы полагаем, что исследования новых ламин-взаимодействующих игроков, таких как AKTIP, будут полезны для анализа механистических основ HGPS и открытия пути к новым терапевтическим стратегиям.

Изабелла Саджо получила докторскую степень в области генетики в университете Сапиенца (Рим, Италия). Она работала в Научно-исследовательском институте молекулярной биологии им. Мерк (Рим, Италия) с 1991 до 1994. От 1994 до 1997 она была научным сотрудником ЕС в IGR (Париж, Франция). В 1998 она вернулась в Университет Сапиенца, сначала в качестве научного сотрудника, а затем в качестве доцента по генетике и генной терапии. Основные научные интересы IS - генная терапия, а также исследования теломер и старения. IS является членом Научного парка Сан-Раффаэле с 2003 до 2011, является частью CNR с 2003, итальянской сети ламинопатий с 2016. IS является представителем Sapienza в Межвузовской сети биотехнологий в Италии, координирует международную деятельность в Sapienza и основал в 2016 мастер научной журналистики для улучшения отношений между исследователями и общественностью (www.mastersgp.it). Деятельность IS описана на сайте: www.saggiolab.com.

Нашей целью является тестирование новых потенциальных терапевтических средств против прогерии in vivo. Этот совместный проект основан на открытии в лаборатории Тома Мистели нескольких кандидатов на терапевтические препараты, разработке модели животного HGPS в лаборатории Карлоса Лопеса-Отина и опыте Алисии Родригес-Фольгерас в тестировании различных соединений в настройка in-vivo.

Том Мистели - выдающийся исследователь NIH и директор Центра исследований рака при Национальном институте рака NIH. Он является всемирно известным клеточным биологом, который впервые применил методы визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Его лаборатория заинтересована в том, чтобы раскрыть фундаментальные принципы организации и функционирования генома 3D и применить эти знания для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий лечения рака и старения. Он получил докторскую степень в Лондонском университете, Великобритания, и прошел последипломную подготовку в лаборатории Колд-Спринг-Харбор. За свою работу он получил множество наград, в том числе премию Германа Бермана, медаль Вильгельма Бернхарда, золотую медаль Карлова университета, премию Флемминга, премию Джана-Тондури, премию директора NIH и премию NIH за заслуги. Он выступает в качестве советника для многочисленных национальных и международных агентств и работает в нескольких редакциях, включая Клетка, Наука и PLoS Biology.  Он Главный редактор Современное мнение в клеточной биологии.

В этом проекте мы предлагаем разработку новых ингибиторов изопренилцистеинкарбоксилметилтрансферазы (ICMT) для лечения синдрома Хатчинсона-Гилфорда (прогестерон), основанного на хите, ранее выявленном в нашей исследовательской лаборатории. Это попадание (UCM-13239) в значительной степени ингибирует ICMT, индуцирует ошибочную локализацию белка прогерина в прогероидных фибробластах (LmnaG609G / G609G), повышает жизнеспособность этих клеток и стимулирует пути про-выживания в обработанных клетках. Используя это соединение в качестве отправной точки, наша команда будет осуществлять программу медицинской химии (оптимизация по свинцу и оптимизация по свинцу), направленную на получение улучшенных соединений с точки зрения биологической активности и фармакокинетических параметров. Оптимальное соединение (я) будет оцениваться на эффективность в модели прогерии in vivo.

Сильвия Ортега-Гутьеррес получила степень доктора философии в Университете Комплутенсе в Мадриде, работая под руководством профессора Марии Луз Лопес-Родригес в области медицинской химии. После этого она присоединилась к лаборатории профессора Бена Краватта в Научно-исследовательском институте Скриппса (Калифорния, США) для работы в области химической биологии и протеомики со стипендией Фулбрайта. Между 2008 и 2012 она была Рамоном и Кахалом Шоларом на факультете органической химии в Университете Комплутенсе, где она была повышена до доцента в 2013. Это позиция, которую она в настоящее время занимает.

Сфера интересов доктора Ортега-Гутьерреса - медицинская химия и химическая биология и, в частности, области систем эндогенного каннабиноида и лизофосфатидной кислоты, проверка новых терапевтических мишеней и разработка химических зондов для изучения белка G рецепторы. Ее работы были опубликованы в престижных журналах, включая Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie и Journal of Medicinal Chemistry, а также в патентах, которые были переданы фармацевтической промышленности. В 2011 и 2016 она получила «Приз за второе место для молодого химика-медика в академических кругах» от Европейской федерации медицинской химии, а в 2012 - «Премию для молодых исследователей» от Испанского королевского химического общества.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) является редким генетическим заболеванием, вызванным мутацией в LMNA ген и характеризуется тяжелыми симптомами, напоминающими признаки преждевременного старения, включая сердечно-сосудистые заболевания, которые приводят к атеросклерозу, гипертонии, гипертрофии сердца и смерти от сердечной недостаточности. Предыдущие исследования на пациентах и ​​мышиных моделях HGPS выявили прогрессирующую потерю клеток гладких мышц в кровеносных сосудах, но роль эндотелиальных клеток в развитии HGPS-связанных сердечно-сосудистых заболеваний еще не была проанализирована, несмотря на то, что нарушение функции эндотелиальных клеток является основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний при нормальном старении. Чтобы изучить молекулярные основы патологии сердечно-сосудистого старения и выяснить, как пожилой эндотелий сосудов способствует HGPS, мы создали новую модель мышей, экспрессирующую HGPS-вызывающий LMNA продукт мутантного гена избирательно в системе сосудистых эндотелиальных клеток. Наши предварительные анализы мышей показали замедленный рост, повышенный фиброз в сердце, гипертрофию сердца, повышение маркеров гипертрофии и преждевременную смерть мутантных мышей, напоминающих сердечно-сосудистый фенотип HGPS. В этом проекте мы будем исследовать молекулярные механизмы, как мутант LMNA Генный продукт влияет на эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах и как это может повлиять на работу сердца. Мы идентифицируем проатерогенные компоненты, секретируемые в мутантных эндотелиальных клетках и сосудах, и проверяем, как этот путь может влиять на другие ткани и клетки. Этот проект также определит потенциальные биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с HGPS, в крови. Наш проект впервые исследует роль сосудистого эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при HGPS и определит новые (проатерогенные) пути и компоненты в качестве потенциальных целей для диагностики и терапии.

Роланд Фойзнер - профессор биохимии в университете Вены и заместитель директора Лаборатории Макса Ф. Перуца. Он получил докторскую степень (доктор технических наук) по биотехнологии в Техническом университете Вены, Австрия, в 1984, был ассистентом, а затем доцентом в Венском университете и был назначен профессором кафедры медицинской биохимии медицинского университета. Вена в 2002. 1991-1992 он получил постдокторскую подготовку в Научно-исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния, США.

Роланд Фойзнер был научным координатором EURO-Laminopathies, европейского сетевого проекта клинических и фундаментальных исследователей, целью которого является анализ молекулярных механизмов заболеваний, связанных с ламинацией, для разработки новых терапевтических подходов. Он является главным редактором журнала Nucleus, работает в редакционном совете нескольких журналов по клеточной биологии, в научном консультативном совете проектов ЕС и в группах по обзору ряда международных финансирующих организаций. До 2007 он являлся деканом аспирантуры в программе Международного венского биоцентра и работал во многих национальных и международных диссертационных комитетах.

Исследования в лаборатории Ролана Фойснера посвящены динамике и функциям ламинов и белков, связывающих ламинат, в организации ядер и хроматина, в регуляции экспрессии генов и передачи сигналов, а также в генетических заболеваниях, начиная от мышечных дистрофий и заканчивая преждевременным старением. Он опубликовал множество важных рецензируемых статей, приглашенных рецензий и глав книг, а также провел многочисленные приглашенные семинары на национальных и международных совещаниях.

Сердечно-сосудистые изменения являются основной причиной смерти среди пациентов с прогерией. Лаборатория доктора Белмонте разработала новые модели для изучения прогерии, основанные на использовании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), полученных от пациентов с прогерией. В настоящее время его лаборатория использует сосудистые клетки, полученные на этих моделях, для открытия новых лекарств, которые могут улучшить сердечно-сосудистые изменения в моделях прогерии человека и мыши. Эти открытия могут привести к разработке новых методов лечения пациентов с прогерией.

Доктор Хуан Карлос Бельмонте Изписуа - профессор Лаборатории экспрессии генов в Солковский институт биологических исследований, Ла-Хойя, Калифорния, США. Он бывший директор и помогал в создании Центр регенеративной медицины в Барселоне, У него есть докторская степень в области биохимии и фармакологии из Университета Болоньи, Италия и Университета Валенсии, Испания. Он является докторантом из Европейской лаборатории молекулярной биологии Университета Марбурга (EMBL) в Гейдельберге, Германия, и Калифорнийского университета в США, США.

Недавнее исследование, проведенное другими [Gabriel et al., 2015, Стареющая ячейка 14 (1): 78-91] показали, что изотиоцианатсульфорафан (фитохимическое вещество из брокколи) увеличивает скорость роста культивируемых клеток, полученных от детей с прогерией, и увеличивает количество различных биомаркеров, связанных с синдромом. Наша работа с изотиоцианатами из съедобных растений предполагает, что некоторые из этих более ста близкородственных соединений должны иметь более широкие терапевтические окна (диапазон между эффективной и токсической концентрацией) и, возможно, более низкие эффективные концентрации, чем сульфорафан. Мы проверим эту гипотезу.

Недавно мы обнаружили новые химические вещества, которые блокируют взаимодействие прогерина с ламином A / C посредством скрининга химической библиотеки. В модели мыши, продуцирующей прогерин (LMNA^{G609G / G609G}), наше химическое вещество (JH4) может продлить продолжительность жизни, а также улучшить фенотипы старения, включая увеличение массы тела, увеличение мышечной силы и размера органа. Несмотря на очевидное влияние JH4 на LMNA^{вес / G609G}мыши, это может продлить только 4 недель LMNA^{G609G / G609G} продолжительность жизни мышей, что свидетельствует о том, что эффекта JH4 недостаточно для применения в качестве терапевтического препарата при синдроме прогерии на современном этапе. Кроме того, следует улучшить эффект JH4. Для этого мы проведем несколько испытаний по улучшению эффекта JH4. Во-первых, мы изменим наши химические вещества в более гидрофильную форму. Фактически, JH4 очень гидрофобен, что может быть одной из причин, по которым мы не можем увеличить дозировку. Что касается этого, мы уже получили гидрофильное соединение (JH010) с аналогичным клеточным эффектом JH4. Действительно, наш недавний результат показал, что увеличение JH4 (с 10 мг / кг до 20 мг / кг) может увеличить продолжительность жизни от недели 16 (обработанной носителем) до недель 24 (фактически, мыши с инъекцией 20 мг / кг все еще были в живых). Чтобы улучшить это химическое вещество, мы создали JH010-производные и проверили биологический эффект. Во-вторых, мы сделаем наночастицы, которые будут доставлять JH010 более эффективно для всего тела. На самом деле эта работа уже началась. С помощью обоих методов мы получим улучшенные химикаты, связанные с JH4, и протестируем их в LMNA^{G609G / G609G} модель мыши (продолжительность жизни, гистологический анализ, токсичность, фармакодинамика, а также фармакокинетика). Исходя из этих исследований, мы хотим предоставить лучший способ лечения HGPS на мышиной модели, а также у детей с HGPS.

Доктор Парк получил докторскую степень в области биологии рака в Корейском университете. Он провел свои постдокторские исследования в Корейском национальном институте здравоохранения (KNIH) и в Сеульском национальном университете. С 2006 он работал в Пусанском национальном университете. Сейчас он заведующий кафедрой молекулярной биологии. Его исследования направлены на выявление специфической для заболевания сигнальной сети (рак, HGPS, синдром Вернера) и на поиск новых химических веществ, которые могут блокировать связанное с болезнью белково-белковое взаимодействие для кандидатов в лекарства.

У детей с прогерией кровеносные сосуды стареют очень быстро. Это вызывает сосудистое заболевание, которое приводит к сердечному приступу и инсульту. Мы намерены разработать терапию, обращающую вспять старение сосудов у этих детей. Ранее мы показали, что старые клетки человека можно омолаживать, обрабатывая их модифицированной коммуникационной РНК (мМРНК), кодирующей теломеразу. Теломераза - это белок, который удлиняет теломеры на хромосомах.

Теломеры похожи на кончик шнурка; они скрепляют хромосомы, а теломеры необходимы для нормального функционирования хромосом. По мере старения клеток теломеры становятся короче, и в какой-то момент хромосома перестает функционировать должным образом. В этот момент клетка стареет и больше не может размножаться. Теломеры - это, по сути, наши биологические часы. У детей с прогерией теломеры укорачиваются быстрее. Мы намерены протестировать нашу терапию на клетках детей с прогерией, чтобы увидеть, сможем ли мы удлинить теломеры, обратить вспять процесс старения и омолодить клетки сосудов. Если этот подход сработает, мы намерены развивать терапию для клинических испытаний у этих детей.

Доктор Джон П. Кук обучался сердечно-сосудистой медицине и получил степень доктора физиологии в клинике Майо. Он был принят на работу в Гарвардскую медицинскую школу в качестве доцента медицины. В 1990 он был принят на работу в Стэнфордский университет, чтобы возглавить программу в области сосудистой биологии и медицины, и был назначен профессором в отделе сердечно-сосудистой медицины в Медицинской школе Стэнфордского университета и заместителем директора Стэнфордского сердечно-сосудистого института до его набора в Хьюстонский методист в 2013.

Доктор Кук опубликовал более 500 исследовательских работ, позиционных докладов, обзоров, глав книг и патентов в области сосудистой медицины и биологии с более чем цитированием 20,000; h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Он является членом национальных и международных комитетов, занимающихся сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе Американской кардиологической ассоциации, Американского колледжа кардиологов, Общества сосудистой медицины и Национального института сердца, легких и крови. Он занимал пост президента Общества сосудистой медицины, директора Американского совета по сосудистой медицине и помощника редактора сосудистой медицины.

Программа трансляционных исследований доктора Кука направлена ​​на регенерацию сосудов. Программа финансируется за счет грантов Национального института здравоохранения, Американской ассоциации кардиологов и промышленности.

В центре исследовательской программы доктора Кука находится восстановление или стимуляция эндотелиальных функций, таких как вазодилатация и ангиогенез, с использованием малых молекул или методов лечения стволовыми клетками. В годы 25 трансляционной эндотелиальной биологии он впервые описал и охарактеризовал антиатерогенные эффекты оксида азота, происходящего из эндотелия; антиангиогенный эффект ингибитора NO-синтазы ADMA; ангиогенный путь, опосредованный эндотелиальными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами; роль этого пути в состояниях патологического ангиогенеза; и разработал антагонист пути, который в настоящее время находится в фазе II клинических испытаний. Его группа клинических исследований исследовала использование ангиогенных агентов и взрослых стволовых клеток в лечении заболеваний периферических артерий. Совсем недавно он создал и охарактеризовал эндотелиальные клетки, полученные из человеческих ИПСК, и исследовал их роль в ангиогенезе и регенерации сосудов. Недавние исследования из лаборатории прояснили роль врожденной иммунной передачи сигналов в ядерном перепрограммировании для плюрипотентности и терапевтической трансдифференцировки при сосудистых заболеваниях.

Доктор Коллинз наблюдает за работой крупнейшего в мире сторонника биомедицинских исследований, от фундаментальных до клинических. Доктор Коллинз и его команда вместе с Исследовательским фондом Прогерии совместно обнаружили генетическую причину HGPS в 2003 году, и, потратив более десяти лет на эту работу, их цель остается неизменной: понять патогенез и найти методы лечения HGPS. Текущие исследования сосредоточены на потенциальных терапевтических подходах, включая методы на основе РНК и использование рапамицина и его аналогов, с использованием как клеточных моделей, так и моделей мышей HGPS.

Фрэнсис С. Коллинз, доктор медицины, доктор философии является директором Национального института здоровья (NIH). В этой роли он наблюдает за работой крупнейшего в мире сторонника биомедицинских исследований, охватывающего весь спектр от фундаментальных до клинических исследований.

Доктор Коллинз - врач-генетик, известный своими выдающимися открытиями генов болезней и его лидерством в международном проекте «Геном человека», кульминацией которого стал апрельский 2003 с завершением законченной последовательности учебного пособия по ДНК человека. Он служил директором Национального института исследований генома человека в NIH от 1993-2008.

В собственной исследовательской лаборатории доктора Коллинза был обнаружен ряд важных генов, в том числе тех, которые ответственны за муковисцидоз, нейрофиброматоз, болезнь Хантингтона, синдром семейного эндокринного рака и совсем недавно - гены диабета типа 2 и ген, вызывающий Хатчинсон- Синдром Гилфорда прогерия, редкое заболевание, вызывающее преждевременное старение.

Доктор Коллинз получил степень бакалавра по химии в Университете Вирджинии, доктор философии. в области физической химии из Йельского университета и доктора с отличием из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. До приезда в NIH в 1993 он провел девять лет на факультете Мичиганского университета, где он был следователем Медицинского института Говарда Хьюза. Он является избранным членом Института медицины и Национальной академии наук. Доктор Коллинз был награжден Президентской медалью свободы в ноябре 2007 и Национальной медалью науки в 2009.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) - редкое фатальное генетическое заболевание, характеризующееся быстрым старением. Обработка человеческих фибробластов HGPS или мышей, лишенных Lmna (мышиная модель HGPS), рапамицином, ингибитором протеинкиназы mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), обращает фенотипы HGPS на клеточном уровне и способствует продолжительности жизни и здоровью на уровне организма , Однако рапамицин имеет серьезные побочные эффекты у людей, включая иммуносупрессию и диабетогенные метаболические эффекты, которые могут препятствовать его длительному применению у пациентов с HGPS. Протеинкиназа mTOR обнаружена в двух различных комплексах, и работа исследовательской группы доктора Ламминга и работы многих других лабораторий показывают, что многие из преимуществ рапамицина связаны с подавлением комплекса mTOR 1 (mTORC1), в то время как многие из побочные эффекты связаны с «нецелевым» ингибированием комплекса mTOR 2 (mTORC2).

В то время как рапамицин ингибирует оба комплекса mTOR in vivo, mTORC1 и mTORC2 естественным образом реагируют на различные сигналы окружающей среды и питательных веществ. mTORC1 напрямую стимулируется аминокислотами, тогда как mTORC2 преимущественно регулируется инсулином и передачей сигналов факторов роста. Исследовательская группа доктора Ламминга определила, что диета с низким содержанием белка значительно снижает передачу сигналов mTORC1, но не mTORC2 в тканях мыши. Это поднимает интригующую возможность того, что диета с низким содержанием белка может быть относительно простым методом с низким побочным эффектом для ограничения активности mTORC1 и обеспечения терапевтического эффекта для пациентов с HGPS. В этом исследовании они определят диету, которая ингибирует передачу сигналов mTORC1 in vivo, и определят способность этой диеты спасать патологию HGPS как in vivo на модели HGPS на мышах, экспрессирующих прогерин, так и in vitro в клеточных линиях пациентов с HGPS человека.

Дадли Ламминг получил докторскую степень в области экспериментальной патологии в Гарвардском университете в 2008 в лаборатории доктора Дэвида Синклера, а затем прошел последипломную подготовку в Институте биомедицинских исследований Уайтхеда в Кембридже, штат Массачусетс, в лаборатории доктора Дэвида Сабатини. Исследования доктора Ламминга частично поддерживаются Премией NIH / NIA K99 / R00 «Путь к независимости», а также премией младших преподавателей в области исследований от Американской федерации исследований старения. Его лаборатория в Университете Висконсина сосредоточена на изучении того, как можно использовать сигнальные пути, реагирующие на питательные вещества, для укрепления здоровья и задержки как нормального старения, так и заболеваний преждевременного старения, таких как синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) - чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным и ускоренным старением и преждевременной смертью. Открытие новых терапевтических соединений имеет первостепенное значение для этой смертельной болезни. Эндогенная молекула нейропептид Y (NPY) активирует рецепторы NPY, которые локализуются в различных органах и клетках, пораженных HGPS. Наши предварительные данные и недавние публикации убедительно свидетельствуют о том, что система нейропептида Y (NPY) может быть предполагаемой терапевтической мишенью для HGPS.

В этом исследовании мы изучим положительное влияние NPY и / или активаторов рецепторов NPY на спасение фенотипа старения в двух моделях HGPS: в клеточной и мышиной модели HGPS. В рамках этого проекта мы ожидаем показать, что активация системы NPY является инновационной стратегией для терапии или совместной терапии HGPS.

Клаудия Кавадас имеет докторскую степень по фармакологии на фармацевтическом факультете Университета Коимбры. Она является руководителем группы «Группа нейроэндокринологии и старения» в CNC - Центре нейробиологии и клеточной биологии Университета Коимбры. Клаудия Кавадас является соавтором публикаций 50 и занимается исследованием системы нейропептидов Y (NPY) с 1998. Она является вице-президентом Португальского общества фармакологии (с 2013); Клаудия Кавадас была бывшим директором Института междисциплинарных исследований Университета Коимбры (2010-2012).

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), летальное генетическое заболевание, характеризуется преждевременным ускоренным старением. HGPS чаще всего вызывается точечной мутацией de novo (G608G) в гене ламина A / C (LMNA), что приводит к аномальному белку ламина A, называемому прогерин. Накопление прогерина вызывает ядерные аномалии и остановку клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к клеточному старению и, следовательно, является одним из механизмов, лежащих в основе прогрессии HGPS. Было показано, что рапамицин, стимулируя аутофагию, способствует клиренсу прогерина и оказывает благотворное влияние на модели HGPS. Поскольку рапамицин обладает хорошо известными побочными эффектами, определение более безопасных стимуляторов аутофагии с другими полезными эффектами для хронического лечения пациентов с HGPS имеет первостепенное значение.

Грелин представляет собой циркулирующий пептидный гормон и является эндогенным лигандом для рецептора, секретирующего гормон роста, поэтому обладает активностью, высвобождающей гормон роста. Помимо хорошо известного орексигенного эффекта, грелин играет полезную роль в различных органах и системах, таких как сердечно-сосудистый защитный эффект, регуляция атеросклероза, защита от ишемии / реперфузионного повреждения, а также улучшение прогноза инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Более того, аналоги грелина и грелина были протестированы в некоторых клинических испытаниях для лечения таких заболеваний, как кахексия при хронической сердечной недостаточности, слабость у пожилых людей и расстройства, связанные с дефицитом гормона роста, и, следовательно, могут рассматриваться как безопасная терапевтическая стратегия. Кроме того, наши последние данные показывают, что грелин стимулирует аутофагию и способствует клиренсу прогерина в клетках HGPS. В этом исследовании мы изучим потенциал агониста грелина и рецептора грелина в качестве средства лечения HGPS. С этой целью мы оценим, может ли периферическое введение агониста грелина / рецептора грелина улучшить фенотип HGPS и увеличить продолжительность жизни, используя мышей LmnaG609G / G609G, модель мыши HGPS. Кроме того, мы также определим, обращает ли грелин регрессирующий фенотип HGPS-клеток путем стимулирования клиренса прогерина через аутофагию, механизм, посредством которого клетки очищают ненужные или дисфункциональные белки и органеллы для поддержания клеточного гомеостаза.

Селия Авелейра получила докторскую степень в области биомедицинских наук в Университете Коимбры, Португалия, в 2010. Она выполнила диссертационные исследования в Центре офтальмологии и зрения, медицинский факультет, Университет Коимбры, Португалия и кафедру клеточной и молекулярной физиологии, Пеннский государственный медицинский колледж, Пеннский государственный университет, Херши, Пенсильвания, США. После этого она присоединилась к исследовательской группе Клаудии Кавадас в Центре нейробиологии и клеточной биологии Университета Коимбры, Португалия, для проведения своих постдокторских исследований. Ей была предоставлена ​​стипендия FCT Post-Doc для изучения потенциальной роли нейропептида Y (NPY) в качестве миметика ограничения калорийности для уменьшения старения и уменьшения возрастных заболеваний. В 2013 она заняла свою нынешнюю должность в CNC, как приглашенный научный сотрудник. Ее исследования посвящены роли миметиков ограничения калорий в качестве терапевтических средств, направленных на замедление процесса старения при нормальных и преждевременных заболеваниях старения, таких как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), с особым акцентом на гомеостатические механизмы, такие как аутофагия и регенерация тканей. емкость стволовых / прогениторных клеток.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) является редким заболеванием, характеризующимся преждевременным тяжелым старением и смертью (средний возраст 13.4 лет). Безусловно, наиболее распространенной причиной HGPS является мутация в гене, кодирующем белок ламин A, который приводит к накоплению прогерина, модифицированной формы ламина A, которая содержит химическую модификацию, называемую фарнезилированием, и которая, как считается, вызывает патологию. , Следовательно, ученые пытаются разработать методы лечения, которые предотвращают эту модификацию. Однако анализ результатов этих экспериментальных методов лечения является сложной задачей, поскольку до настоящего времени не существует надежных методов измерения уровней фарнезилированного прогерина в моделях на животных или у пациентов с HGPS. Исследователи из CNIC продемонстрировали, что уровни модифицированного белка могут быть достоверно количественно определены в культивируемых фибробластах (препарат клеток, которые получены из кожи) от мышей, а также от HGPS с использованием метода, называемого масс-спектрометрией. В текущем проекте эти исследователи пытаются усовершенствовать методику, позволяющую количественно определять фарнезилированный прогерин непосредственно в образцах крови пациентов с HGPS. В случае успеха методика предоставит ученым неоценимый инструмент для оценки эффективности экспериментального лечения на людях и для мониторинга прогрессирования и тяжести этого заболевания.

Доктор Хесус Васкес окончил факультет физической химии в Университете Комплутенсе (Мадрид, 1982) и защитил кандидатскую диссертацию по биохимии в Университете Аутонома (Мадрид, 1986), оба с особым отличием. Во время обучения в докторантуре в исследовательских лабораториях Merck Sharp (Нью-Джерси, США) и в Центре биологической молекулярной хирургии Очоа (Мадрид) он специализировался на химии белков и изучении биомембран в контексте нейрохимических заболеваний. С тех пор он играет ведущую роль в развитии химии белка, масс-спектрометрии и протеомики в Испании. Его лаборатория внесла значительный вклад в изучение таких тем, как механизмы фрагментации пептидов, секвенирование пептидов de novo и анализ посттрансляционных модификаций. В последние годы он посвятил значительные усилия разработке методов второго поколения, относительной количественной оценки протеома с помощью стабильной маркировки изотопов, передовых алгоритмов количественной интеграции данных и системной биологии, а также высокопроизводительной характеристике модификаций, вызванных окислительным стрессом. Эти методы были применены к нескольким исследовательским проектам, где он изучает молекулярные механизмы, лежащие в основе таких процессов, как ангиогенез и нитроксидативный стресс в эндотелии, предкондиционирование ишемии в кардиомиоцитах и ​​митохондриях и интерактом в иммунном синапсе и в экзосомах. Автор более ста международных публикаций, он является профессором Investigación CSIC и директором Протеомической платформы RIC (Испанская сеть исследований сердечно-сосудистых заболеваний). Он присоединился к CNIC в качестве полноправного профессора в 2011, где он возглавляет лабораторию протеомики сердечно-сосудистой системы, а также возглавляет отдел протеомики.

Наша цель состоит в том, чтобы улучшить наше общее понимание развития и прогрессирования заболевания с помощью идентификации биомаркеров, с целью совершенствования текущего лечения, а также разработки и оценки новых методов лечения синдрома Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в основное население. На сегодняшний день есть нет постоянная способность определять, кто подвержен риску прогрессирования или кто ответит на терапию. Точные тесты, основанные на конкретном, определяемом маркере или панели маркеров, необходимы для стандартизации клинических рекомендаций, диагностики и лечения. Мы намерены использовать современный подход к открытиям протеомики для достижения нашей цели по обнаружению и проверке минимально инвазивных биомаркеров HGPS и, возможно, старения и сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание, полученное в этих исследованиях HGPS, будет информировать и значительно расширить наши знания о механизмах, лежащих в основе HGPS. Также существует большой потенциал того, что открытия биомаркеров, сделанные в этих исследованиях, могут в конечном итоге представлять потенциальные терапевтические мишени для HGPS, ССЗ и других расстройств, связанных со старением.

Д-р Марша А. Мозес - профессор Джулии Дайкман-Андрус в Гарвардской медицинской школе и директор программы биологии сосудов в Бостонской детской больнице. У нее давний интерес к идентификации и характеристике биохимических и молекулярных механизмов, лежащих в основе регуляции роста и прогрессирования опухоли. Доктор Мозес и ее лаборатория открыли ряд ингибиторов ангиогенеза, которые действуют как на уровне транскрипции, так и на уровне трансляции, некоторые из которых проходят доклинические испытания. Названный пионером в захватывающей области биомаркерной медицины Журнал Национального института ракаВ своей лаборатории доктор Мозес основала Инициативу протеомики, которая привела к открытию панелей неинвазивных биомаркеров рака мочи, которые могут предсказать состояние и стадию заболевания у онкологических больных и которые являются чувствительными и точными маркерами прогрессирования заболевания и терапевтической эффективности противораковых лекарств. , Некоторые из этих анализов мочи были сделаны коммерчески доступными. Эти средства диагностики и терапии включены в значительный портфель патентов доктора Моисея, который состоит из патентов США и зарубежных стран.

Основная и переводческая работа доктора Моисея была опубликована в таких журналах, как Наука,  New England Journal медицины, Ячейка и Журнал биологической химии, среди прочего. Доктор Моисей получил докторскую степень. Он получил степень бакалавра биохимии в Бостонском университете и получил докторскую степень в Национальном институте здравоохранения в Бостонской детской больнице и Массачусетском технологическом институте. Она является лауреатом ряда грантов и наград Национального института здравоохранения, а также фондов. Д-р Мозес был отмечен обеими наградами за наставничество Гарвардской медицинской школы, премией наставничества А. Клиффорда Баргера (2003 г.) и премией Джозефа Б. Мартина Дина за лидерство на факультете улучшения положения женщин (2009 г.). В 2013 году она получила награду Почетного члена Ассоциации женщин-хирургов Американского колледжа хирургов. Доктор Моисей был избран в Институт медицины   Национальные академии США в 2008 и Национальная Академия Изобретателей в 2013 году.

Аденоассоциированный вирус (AAV) - это небольшой ДНК-вирус, не вызывающий заболевания, который используется для доставки невирусных генов и других терапевтических ДНК животным и человеку. Весь вирусный геном, за исключением оснований 145 на каждом конце, может быть удален, так что вирусные гены не включены в ДНК, которая упакована в оболочку вируса (вирион). МикроРНК (miRs) представляют собой небольшие фрагменты РНК, которые снижают экспрессию белка, взаимодействуя с соответствующей мессенджерной РНК этого белка (белков). Исследования показали, что ламин А (LMNA) не экспрессируется на высоком уровне в мозге, и экспрессия miR-9 в мозге ответственна за это подавление. Мы упакуем miR-9 в геном AAV и изучим уровень подавления LMNA в прогерии человека и соответствующие по возрасту клеточные линии не прогерии. Кроме того, мы упаковываем miR-9 и LMNA (которые не могут быть подавлены miR-9) в AAV и исследуем клетки на предмет спасения фенотипа прогерии. Если эти шаги будут успешными, мы повторим их на мышиной модели Progeria.

Джозеф Рабинович, доктор философии, является доцентом Центра фармакологии трансляционной медицины Медицинского факультета Университета Темпл в Филадельфии, штат Пенсильвания. Доктор Рабиновиц получил докторскую степень по генетике в Университете Кейс Вестерн Резерв в Кливленде, штат Огайо (профессор Терри Магнусон, доктор философии). Он проводил свои постдокторские исследования в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл в Центре генной терапии (Р. Джуд Самульски, директор), где он начал работать с аденоассоциированным вирусом в качестве средства генной терапии. В 2004 году начал работать на факультете Университета Томаса Джефферсона. Его лаборатория занималась разработкой серотипов аденоассоциированных вирусов в качестве средств доставки генов в сердце. В 2012 году он перешел в медицинский факультет Университета Темпл и стал директором ядра вирусных векторов. Вирусы можно использовать в качестве инструментов для доставки терапевтических генов экспериментальным животным и в клинических испытаниях людям.

Главный исследователь: Висенте Андрес, доктор философии, лаборатория молекулярной и генетической сердечно-сосудистой патофизиологии, кафедра эпидемиологии, атеротромбоза и визуализации, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Мадрид, Испания.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызван мутациями в LMNA ген, который приводит к выработке прогерина, аномального белка, который сохраняет токсическую модификацию фарнезила. Пациенты с HGPS демонстрируют широко распространенный атеросклероз и умирают преимущественно от инфаркта миокарда или инсульта в среднем возрасте 13.4 лет, однако очень мало известно о механизмах, посредством которых прогерин ускоряет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Поэтому необходимы дополнительные доклинические исследования, чтобы найти лекарство от HGPS.

В отличие от исследований распространенных заболеваний, клинические испытания для пациентов с HGPS всегда будут ограничены небольшим размером когорты. Поэтому крайне важно проводить доклинические исследования на наиболее подходящих моделях на животных. В настоящее время генетически модифицированные мышиные модели являются золотым стандартом для доклинических исследований HGPS. Тем не менее, мыши точно не повторяют все аспекты человеческой патологии. По сравнению с грызунами свиньи более похожи на людей по размеру тела и органа, анатомии, долголетию, генетике и патофизиологии. Примечательно, что атеросклероз у свиней тесно повторяет основные морфологические и биохимические характеристики заболевания человека, включая форму и распределение атеросклеротических бляшек, которые преимущественно накапливаются в аорте, коронарных артериях и сонных артериях. Наша главная цель - создать и охарактеризовать генетически модифицированных свиней, несущих LMNA c.1824C> T мутация, наиболее частая мутация у пациентов с HGPS. Исследования с использованием этой модели на крупных животных должны позволить существенно улучшить наши базовые знания о сердечно-сосудистых заболеваниях при прогерии и ускорить разработку эффективных клинических приложений.

Висенте Андрес получил степень доктора биологических наук в Университете Барселоны (1990). Во время обучения в докторантуре в Детской больнице Гарвардского университета (1991-1994) и Медицинском центре Св. Елизаветы в Университете Тафтса (1994-1995) он проводил исследования роли факторов транскрипции гомеобокса и MEF2 в процессах дифференцировки и пролиферации клеток. ; и именно в этот период у него проявился интерес к исследованиям сердечно-сосудистой системы. Его карьера в качестве независимого ученого началась в 1995, когда он был назначен доцентом медицины в Тафтс. С тех пор доктор Андрес и его группа изучали ремоделирование сосудов при атеросклерозе и рестенозе после ангиопластики, а недавно они исследовали роль ядерной оболочки в регуляции трансдукции сигнала, экспрессии генов и активности клеточного цикла при сердечно-сосудистых заболеваниях и старении. , с особым акцентом на витамины А-типа и синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

После получения должности штатного научного сотрудника в Испанском национальном исследовательском совете (CSIC) доктор Андрес вернулся в Испанию в 1999, чтобы создать свою исследовательскую группу в Институте биомедицины Валенсии, где он работал в качестве профессора. Начиная с 2006, его группа была членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). В сентябре он присоединился к Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) 2009. В 2010 он был удостоен премии доктора Леона Дюмонта от Бельгийского общества кардиологов.

В NIH была разработана мышиная модель прогерии, которая обладает такими же костно-мышечными характеристиками, которые наблюдаются у детей с прогерией. До настоящего времени не было углубленной оценки особенностей скелетно-мышечной прогерии в этой модели на животных. В частности, проблема жесткости суставов также не была детально оценена, и неясно, является ли это следствием изменений кожи, мышц, капсулы сустава, суставного хряща или деформации сустава.

Мы проведем тщательную оценку этой мышиной модели, используя КТ-сканирование всего тела скелета, сосудистой системы и суставов. Мы также проведем биомеханические исследования костей, хрящей и кожи, чтобы охарактеризовать изменения (по сравнению с нормальным животным) в форме кости, кальцификацию кровеносных сосудов, изменения в черепе и коже.

Мы также оценим, насколько эти фенотипические изменения взаимосвязаны и могут ли эти изменения использоваться для отслеживания тяжести заболевания и реакции на лечение. Например, предсказывают ли изменения в костно-мышечной системе изменения в сосудистой сети?

Брайан Д. Снайдер, доктор медицинских наук, доктор философии. является сертифицированным советом детского хирурга-ортопеда в штате Бостонской детской больницы, где его клиническая практика сосредоточена на дисплазии тазобедренного сустава и приобретенных деформациях бедра, деформации позвоночника, церебральном параличе и детской травме. Он является директором клиники церебрального паралича в Бостонской детской больнице. Кроме того, он является адъюнкт-профессором ортопедической хирургии Гарвардской медицинской школы и заместителем директора Центра перспективных ортопедических исследований (CAOS) в Медицинском центре диаконессы Beth Israel (ранее Лаборатория ортопедической биомеханики). Лаборатория является междисциплинарным исследовательским центром, связанным с отделами биоинженерии Гарвардского университета, Массачусетского технологического института, Бостонского университета, Гарвардской медицинской школы и Гарвардской программы комбинированного ортопедического проживания. Доктор Снайдер слился сложные аналитические методы, разработанные в лаборатории с помощью инновационных диагностических и хирургических методов, разработанных в детской больнице для лечения заболеваний опорно-двигательного. Группа доктора Снайдера фокусируется на фундаментальных и прикладных исследованиях в области костно-мышечной биомеханики, включая: характеристику взаимосвязей структуры кости и свойств; профилактика патологических переломов как следствие метаболических заболеваний костей и метастатического рака; биомеханический анализ механизмов повреждения позвоночника и разработка технологии оценки биохимических и биомеханических свойств гиалинового хряща в синовиальных суставах. Доктор Снайдер проанализирует изменения в осевом и аппендикулярном скелете гомозиготной мышиной модели генной мутации G609G в гене LMNA, которая приводит к синдрому Прогрессии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), используя пакет программного обеспечения для анализа структурной жесткости на основе КТ, который его лаборатория разработан и утвержден для точного прогнозирования риска переломов у детей и взрослых с доброкачественными и злокачественными новообразованиями костей и измерения ответа аппендикулярного скелета на лечение у детей, страдающих прогерией.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) - это редкое сегментарное расстройство преждевременного старения, при котором пораженные дети приобретают несколько фенотипических признаков ускоренного старения. Большинство случаев HGPS вызваны мутацией de novo в гене, кодирующем ламин A (LA), который активирует загадочный сайт сплайсинга в первичном транскрипте. Полученная мРНК кодирует постоянно фарнезилированный LA с делецией аминокислоты 50 в карбоксильном концевом домене, называемом прогерином. Хотя было доказано, что этот пернезилированный прогерин постоянно является причиной болезни, механизм, с помощью которого аномальный белок оказывает свое действие, остается неизвестным. Недавно д-р Голдман и другие исследовали многие сайты пост-трансляционных модификаций в Лос-Анджелесе. Недавно он обнаружил, что LA содержит три отдельных участка фосфорилированных остатков серина и треонина в его неструктурированных не α-спиральных C- и N-концевых доменах. Одна из этих областей полностью находится внутри аминокислотного пептида 50, удаленного в прогерине, что позволяет предположить, что эта область и ее посттрансляционная модификация могут быть вовлечены в процессинг и функцию LA. Его лаборатория также идентифицировала несколько сайтов фосфорилирования, которые имеют высокий оборот фосфорилирования во время межфазной фазы. К ним относятся два основных сайта фосфорилирования, ранее показанных как важные для разборки и сборки ламина при митозе. Еще один сайт с высоким оборотом присутствует в области около карбоксильного конца и удален в прогерине. Предварительные эксперименты показывают, что эти сайты с высоким оборотом участвуют в регуляции локализации и мобильности ЛА. Доктор Голдман будет исследовать роль сайт-специфического фосфорилирования в процессинге, локализации, подвижности и сборке LA и прогерина в структуру пластинки. Предлагаемые исследования могут пролить новый свет на функцию посттрансляционных модификаций специфических сайтов в ЛА, особенно тех, которые удаляются в прогерине. Результаты должны дать новое понимание этиологии HGPS. Результаты этих исследований могут также указывать на новые терапевтические вмешательства для пациентов с HGPS, нацеленные на модификации LA, которые важны для регуляции функций ламина.

Роберт Д. Голдман, доктор философии, профессор Стивена Уолтера Рэнсона и председатель департамента клеточной и молекулярной биологии в Северо-Западном университете, медицинская школа им. Файнберга. Он является авторитетом в структуре и функции цитоскелетной и нуклеоскелетной промежуточных филаментных систем. Он и его коллеги опубликовали более 240 научных статей. Его работа привела к ряду наград и премий, включая премию старших ученых Фонда Эллисона в области старения человека и награду MERIT от Национального института общих медицинских наук. Доктор Голдман является членом Американской ассоциации содействия развитию науки и входил в ее совет директоров 1997-2001. Он занимал многочисленные должности в научном сообществе, включая организацию совещаний и редактирование монографий и лабораторных руководств для лаборатории Колд-Спринг-Харбор, а также работал в комитетах по рассмотрению в Американском онкологическом обществе и НИЗ. Он был президентом Американского общества клеточной биологии и Американской ассоциации председателей по анатомии, клеточной биологии и нейробиологии. Голдман основал и в течение многих лет руководил Программой стипендий для научных писателей в Морской биологической лаборатории (MBL) и работал в Попечительском совете MBL в качестве директора курса физиологии MBL и был директором Исследовательского центра Уитмена MBL. Он является ассоциированным редактором журнала FASEB, молекулярной биологии клетки и биоархитектуры. Он также работает в редакционных коллегиях стареющей клетки и ядра.

Молекулярные механизмы, которые контролируют содержание белка Lamin A, не совсем понятны. Мы показали, что белок внутренней ядерной мембраны Man1 предотвращает накопление Lamin A в клетках человека. Мы определим, действует ли Man1 также для ограничения накопления прогерина, мутантной формы ламина А, вызывающей синдром Хадисона-Гилфорда (HGPS), и, если да, представляет ли этот путь новую цель для терапевтических средств, которые задерживают или предотвращают накопление прогерина у детей с HGPS.

Тофер Кэрролл был аспирантом в лаборатории Дэвида Моргана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, где он изучал энзимологию комплекса, стимулирующего анафазу. Затем он отправился в лабораторию Аарона Стрейта на кафедре биохимии в Стэнфордском университете, чтобы исследовать эпигенетические механизмы, которые регулируют сборку и распространение центромер. Весной 2012 Тофер начал свою собственную лабораторию в отделе клеточной биологии Йельского университета. Его лаборатория заинтересована в организации ядра и его связи со структурой хроматина и болезнями человека.

Этот проект направлен на то, чтобы получить новое понимание этиологии синдрома Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) путем изучения того, как мутация в ламине А, которая приводит к экспрессии мутированной формы ламина А, называемой прогерин, изменяет функцию белка Nup153, особенно в контексте повреждения ДНК. Nup153 является компонентом большой структуры, называемой комплексом ядерных пор, и недавно было признано, что он участвует в клеточном ответе на повреждение ДНК. Известно, что ламин А взаимодействует с Nup153, а также участвует в реакции на повреждение ДНК. Мы изучим это функциональное пересечение и будем опираться на эти связи с целью быстрой интеграции новой информации в контекст HGPS.

Кэти Уллман получила степень бакалавра в Северо-Западном университете, а затем получила степень доктора философии в Стэнфордском университете. После окончания докторской стажировки в Университете Калифорнии в Сан-Диего она поступила на факультет Университета Юты в 1998. Кэти является сотрудником Отделения онкологических наук и биохимии, а также исследователем в Институте рака Хантсмана. Она является лауреатом премии «Карьера в области биомедицинских наук» от Фонда Берроуза Велкома и является со-руководителем Программы реагирования и регулирования клеток в Онкологическом центре.

Прогерин рассматривался как «неестественная» форма ламина А. Однако новая работа предполагает, что прогерин экспрессируется на высоких уровнях в два специфических времени и в разных местах человеческого тела - после рождения, когда сердце новорожденного реконструируется (закрытие артериального протока) ) и в клетках (фибробластах), подвергающихся воздействию ультрафиолетового (УФ-А) света. Это говорит о том, что прогерин является природным продуктом гена, который экспрессируется в определенное время по определенным (неизвестным) причинам. Базовое понимание этих предполагаемых «естественных» ролей прогерина может определить новые пути, на которые можно было бы терапевтически воздействовать при HGPS. Начиная с новорожденных коровьих сердец и фибробластов, облученных UVA, этот проект будет очищать и идентифицировать белки, которые ассоциируются с прогерином, и оценивать их известное или потенциальное влияние на HGPS. Мы также проверим возможность того, что прогерин избегает регуляции с помощью необходимого фермента («OGT»; O-GlcNAc Transferase), который обычно «метит» хвост ламина A множеством копий небольшого сахара («GlcNAc»). Этот проект определит сайт (ы), модифицированные сахаром в ламине А, в сравнении с прогерином, спросит, способствуют ли эти модификации здоровые функции ламина, и определит, влияют ли на них лекарственные средства в клинических испытаниях HGPS.

Кэтрин Уилсон, доктор философии, Кэтрин Л. Уилсон выросла на северо-западе Тихого океана. Она изучала микробиологию в Сиэтле (БС, Вашингтонский университет), биохимию и генетику в Сан-Франциско (доктор философии, UCSF) и начала изучать ядерную структуру в качестве постдокторанта в Сан-Диего (UCSD). Затем она поступила на факультет медицинского факультета Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, где она является профессором клеточной биологии. Ее лаборатория изучает «трио» белков (ламины, белки LEM-домена и их загадочный партнер, BAF), которые формируют структуру ядерной «пластинки», чтобы понять, как мутации в этих белках вызывают мышечную дистрофию, болезнь сердца, липодистрофию, Хатчинсон-Гилфорд Синдром прогерии и синдром Нестора-Гильермо Прогерия.

Он активно участвует в исследованиях старения в Тихоокеанском регионе, где представлено самое большое количество пожилых людей в мире. Он является приглашенным профессором в Институте старения при Медицинском колледже Гуандуна в Китае. Он также является филиалом профессора на кафедре биохимии в Университете Вашингтона, Сиэтл.

Мутации в ядерных ламинах А-типа приводят к ряду заболеваний, называемых ламинопатиями, которые связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, мышечной дистрофией и прогерией. Среди них есть подмножество, которые влияют на С-концевой процессинг ламина А и вызывают прогероидные синдромы, которые напоминают ускоренное старение. Вопрос о том, являются ли прогерии механически связанными с событиями, которые ведут к нормальному старению, на протяжении десятилетий преследовал поле старения в отношении синдромов Вернера и Хатчисона-Гилфорда Прогерия. Недавно были идентифицированы малые молекулы, которые замедляют старение (рапамицин) и защищают от возрастных хронических заболеваний (рапамицин и ресвератрол). Если прогерия механически связана с нормальным старением, эти маленькие молекулы и другие, которые появляются, могут быть эффективными агентами при лечении HGPS. В этом исследовании лаборатория доктора Кеннеди планирует использовать мышиные модели прогерии, чтобы оценить эффективность резвератрола и рапамицина (а также производных обоих агентов) в отношении улучшения патологии заболевания.

Брайан К. Кеннеди, доктор философии, президент и главный исполнительный директор Института исследований проблем старения Бака. Он получил международное признание за свои исследования в области базовой биологии старения и является провидцем, стремящимся преобразовать научные открытия в новые способы выявления, предотвращения и лечения. возрастные условия. К ним относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона, рак, инсульт, диабет и болезни сердца и другие. Он возглавляет группу главных исследователей 20 в Институте Бака - все они участвуют в междисциплинарных исследованиях, направленных на продление здоровых лет жизни.

Накопление прогерина, измененной формы ламина А, вызывает синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия. Идеальное лечение этого заболевания должно предотвращать накопление прогерина, уменьшая его синтез или способствуя его деградации. Тем не менее, мало что известно о нормальном обороте ламина А или прогерина. Накопление прогерина в ядерной пластинке контролируется фарнезилированием. Мы обнаружили, что фарнезилирование ламина А контролирует его фосфорилирование по серину 22, событие, ранее связанное с деполимеризацией ядерной пластинки во время митоза. Однако мы обнаружили, что фосфорилирование S22 также происходит во время интерфазы и связано с генерацией фрагментов расщепления прогерина. Мы предлагаем новый путь для оборота прогерина, который включает дефарнезилирование и фосфорилирование S22. Мы считаем, что молекулярное понимание этого пути может привести к новым терапевтическим возможностям для прогерии. В частности, идентификация киназ и фосфатаз, регулирующих фосфорилирование ламина А при сериновом 22, и протеаз, опосредующих перестройку ламина А, поможет идентифицировать лекарственные средства, которые стимулируют обмен прогерина и улучшают состояние пациентов с HGPS.

Д-р Херардо Фербейре окончил медицинскую школу Гаванского университета на Кубе в 1987 году и имеет степень доктора биохимии Монреальского университета в Канаде, где он изучал рибозимы. Он прошел постдокторскую подготовку в лаборатории Колд-Спринг-Харбор с доктором Скоттом Лоу. Там он установил связь между белком промиелоцитарного лейкоза PML и онкоген-индуцированным старением и изучил роль p53 и p19ARF как медиаторов клеточного старения. В октябре 2001 года доктор Фербейр присоединился к кафедре биохимии Монреальского университета, чтобы продолжить свои научные исследования старения и возможностей реактивации белка промиелоцитарного лейкоза для лечения рака. Недавний вклад его лаборатории включает открытие того, что передача сигналов о повреждении ДНК опосредует старение и связь между дефектами экспрессии ламина А и старением.

Команда доктора Мистели разрабатывает новые терапевтические стратегии для Прогерии. Работа его группы сосредоточена на вмешательстве в производство белка прогерина с использованием молекулярных инструментов и на поиске новых малых молекул для противодействия вредному воздействию прогерина в клетках пациента. Эти усилия приведут к детальному биологическому пониманию клеток прогерии и приблизят нас к молекулярно направленной терапии прогерии.

Том Мистели - всемирно известный клеточный биолог, впервые применивший методы визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Он старший следователь и заместитель директора Национального института рака, NIH. Его лаборатория заинтересована в том, чтобы раскрыть фундаментальные принципы пространственной организации генома и применить эти знания для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий лечения рака и старения. Он получил множество наград, в том числе золотую медаль Карлова университета, премию Флемминга, премию Джана-Тондури, премию директора NIH и премию NIH за заслуги. Он выступает в качестве советника в многочисленных национальных и международных агентствах и входит в состав нескольких редакций, в том числе Cell. Он является главным редактором Журнала клеточной биологии и современного мнения в области клеточной биологии.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутациями в гене ламина А, которые приводят к образованию и накоплению мутантного белка преламина А, называемого прогерин. Поскольку этот белок накапливается и влияет на ядерные компоненты и функции, идентификация прямых эффекторов прогерина во время митоза и дифференцировки имеет решающее значение для понимания того, как и когда прогерин вызывает ядерные дефекты, которые приводят клетки к преждевременному старению.

В этом исследовании д-р Джабали планирует разработать непосредственные эффекторы прогерина в пределах ядерного каркаса, ядерной оболочки и внутреннего пространства ядра для определения начальных молекулярных взаимодействий, которые нарушаются при экспрессии прогерина. С этой целью они будут использовать антипрогериновые антитела и клеточные модели HGPS, включая фибробласты и клетки-предшественники кожи, полученные из биопсий кожи, полученных от пациентов с HGPS (банк клеток PRF). Они объединят биохимическую и клеточную визуализацию, чтобы идентифицировать эффекторы прогерина и исследовать их вклад в молекулярные события, приводящие к типичным фенотипическим изменениям, наблюдаемым в клетках HGPS, которые ответственны за развитие болезни HGPS. Результаты, полученные в результате этих исследований, позволят определить новые терапевтические мишени для лечения HGPS и новые клеточные конечные точки для проверки эффективности потенциальных вмешательств. Мы надеемся, что наша работа предоставит знания, необходимые, чтобы приблизить нас и другие команды в области HGPS к поиску лекарства, которое поможет детям с HGPS жить более здоровой жизнью.

Карима Джабали, доктор философии, профессор эпигенетики старения, медицинский факультет, факультет дерматологии и институт медицинской инженерии (IMETUM) в Техническом университете Мюнхена, Германия. Доктор Джабали получила степень магистра и доктора биохимии в университете Парижа VII. Она выполнила свою диссертационную работу в Колледже де Франс (проф. Ф. Грос лаб, Франция) и в университете Рокфеллера (проф. Г. Блобель лаб, США). Она провела свои докторские исследования в EMBL (Гейдельберг, Германия). Она получила должность Временного поверенного в Национальном центре научных исследований (CNRS, Франция) в 1994 и работала в качестве младшего научного сотрудника на факультете дерматологии Колумбийского университета в Нью-Йорке (США) с 1999 до 2003. После этого д-р Джабали работал доцентом кафедры дерматологии в Колумбийском университете Нью-Йорка (США) с 2004 до 2009. Исследования доктора Джабали сосредотачиваются вокруг клеточного старения в нормальных и болезненных состояниях, уделяя особое внимание молекулярному и клеточному патогенезу заболеваний преждевременного старения, таких как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Ее исследования объединяют молекулярную биологию, клеточную биологию, генетику и протеомику для определения сигнальных путей, связанных со старением клеток, с целью разработки профилактических стратегий для задержки и / или коррекции процессов старения.

Лаборатория доктора Мистели пытается идентифицировать свинцовые соединения для разработки лекарств HGPS путем скрининга больших библиотек химических молекул. Специальная награда была использована для приобретения роботизированного лабораторного оборудования, необходимого для этих исследований.

Том Мистели - всемирно известный клеточный биолог, впервые применивший методы визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Он старший следователь и заместитель директора Национального института рака, NIH. Его лаборатория заинтересована в том, чтобы раскрыть фундаментальные принципы пространственной организации генома и применить эти знания для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий лечения рака и старения. Он получил множество наград, в том числе золотую медаль Карлова университета, премию Флемминга, премию Джана-Тондури, премию директора NIH и премию NIH за заслуги. Он выступает в качестве советника для многочисленных национальных и международных агентств и работает в нескольких редакциях, включая Cell. Он главный редактор Журнал клеточной биологии и Современное мнение в клеточной биологии.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) - редкое фатальное генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным старением и смертью в среднем возрасте 13 лет. Большинство пациентов с HGPS имеют мутацию в LMNA ген (кодирующий главным образом ламин А и ламин С), который приводит к выработке прогерина, аномального белка, который сохраняет токсическую модификацию фарнезила. Эксперименты на клеточных и мышиных моделях HGPS убедительно продемонстрировали, что общее количество фарнезилированного прогерина и соотношение прогерина к зрелому ламину А определяют тяжесть заболевания при прогерии и являются ключевым фактором для продолжительности жизни. Таким образом, текущие клинические испытания оценивают эффективность лекарств, которые ингибируют фарнезилирование прогерина у пациентов с HGPS. Основная цель этого проекта - разработать метод для регулярной и точной количественной оценки экспрессии прогерина и уровня его фарнезилирования, а также отношения прогерина к зрелому ламину А в клетках пациентов с HGPS. Измерение этих параметров поможет оценить эффективность препаратов, нацеленных на фарнезилирование прогерина, а также эффективность будущих стратегий, разработанных для подавления аномальной обработки (сплайсинга) LMNA мРНК, причина HGPS у большинства пациентов. Вторичной целью является проведение пилотных исследований для разработки стратегии с высокой пропускной способностью для выявления механизмов, которые активируют аберрант LMNA сплайсинг.

Висенте Андрес получил докторскую степень в области биологических наук в Университете Барселоны (1990). Во время постдокторской подготовки в Детской больнице Гарвардского университета (1991-1994 гг.) И Медицинском центре Святой Елизаветы в Университете Тафтса (1994-1995 гг.) Он руководил исследованиями роли факторов транскрипции гомеобокса и MEF2 в процессах клеточной дифференциации и пролиферации. ; и именно в этот период он заинтересовался сердечно-сосудистыми исследованиями. Его карьера независимого ученого-исследователя началась в 1995 году, когда он был назначен доцентом медицины в Tufts. С тех пор доктор Андрес и его группа изучали ремоделирование сосудов при атеросклерозе и рестенозе после ангиопластики, а в последнее время они исследуют роль ядерной оболочки в регуляции передачи сигналов, экспрессии генов и активности клеточного цикла при сердечно-сосудистых заболеваниях и старении. , с особым акцентом на ламины A-типа и синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS).

После получения должности штатного научного сотрудника в Испанском национальном исследовательском совете (CSIC) доктор Андрес вернулся в Испанию в 1999, чтобы создать свою исследовательскую группу в Институте биомедицины Валенсии, где он работал в качестве профессора. Начиная с 2006, его группа была членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). В сентябре он присоединился к Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) 2009. В 2010 он был удостоен премии доктора Леона Дюмонта от Бельгийского общества кардиологов.

Доктор Бенчимол имеет долгую историю достижений в области функции p53. Он будет использовать свой опыт, чтобы построить интригующие предварительные данные и проверить новые гипотезы относительно роли p53 в опосредовании преждевременного старения, проявляемого клетками пациентов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда Прогерия (HGPS). Первая цель разработана для проверки гипотезы о том, что прогерин вызывает стресс репликации, который, в свою очередь, вызывает остановку роста старения, и что p53 действует ниже индуцированного прогерином стресса репликации. За этой целью следует более механистическая цель, которая предназначена для определения того, как прогерин и p53 взаимодействуют, чтобы вызвать реакцию старения.

Июль 2012: Тому Мистели, PhD, Национальный институт рака, NIH, Bethesda, MD; Поправка к специальности

Лаборатория доктора Мистели пытается идентифицировать свинцовые соединения для разработки лекарств HGPS путем скрининга больших библиотек химических молекул. Специальная награда была использована для приобретения роботизированного лабораторного оборудования, необходимого для этих исследований.

Том Мистели - всемирно известный клеточный биолог, впервые применивший методы визуализации для изучения геномов и экспрессии генов в живых клетках. Он старший следователь и заместитель директора Национального института рака, NIH. Его лаборатория заинтересована в том, чтобы раскрыть фундаментальные принципы пространственной организации генома и применить эти знания для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий лечения рака и старения. Он получил множество наград, в том числе золотую медаль Карлова университета, премию Флемминга, премию Джана-Тондури, премию директора NIH и премию NIH за заслуги. Он выступает в качестве советника для многочисленных национальных и международных агентств и работает в нескольких редакциях, включая Cell. Он главный редактор Журнал клеточной биологии и Современное мнение в клеточной биологии.

Ламины А-типа являются важными структурными белками ядра в клетках млекопитающих. Они являются основными компонентами нитевидной сетки, расположенной на внутренней поверхности ядерной оболочки, и обеспечивают не только форму и механическую стабильность ядра, но также участвуют в важных клеточных процессах, таких как репликация ДНК и экспрессия генов. Помимо их локализации на периферии ядра, внутри ядра ядра присутствует дополнительный, более динамичный пул ламинов А-типа, который, как предполагается, важен для правильной пролиферации и дифференцировки клеток. За последние тринадцать лет мутации 300 в гене, кодирующем ламины A-типа, были связаны с различными заболеваниями человека, включая преждевременное старение, синдром Хатчинсона-Гилфорда, прогериия (HGPS). Механизмы молекулярных заболеваний до сих пор плохо изучены, что затрудняет разработку эффективных терапевтических стратегий. Мутация в гене ламина А-типа, связанном с HGPS, приводит к образованию мутантного белка ламина А, называемого прогерин. В отличие от нормального ламина А, прогерин стабильно закреплен на ядерной мембране, что изменяет механические свойства ядра. Наша рабочая гипотеза предполагает, что закрепленный на мембране прогерин также сильно влияет на динамический пул ламинов внутри ядра и, следовательно, на пролиферацию и дифференцировку клеток.

Одной из целей этого проекта является выявление механизмов, ответственных за закрепление прогерина на ядерной мембране, и поиск способов специфического ингибирования этого закрепления мембраны с перспективой спасения динамического пула ламината и, таким образом, обращения клеточных фенотипов, связанных с HGPS. Предыдущие результаты показывают, что этот динамический пул ламина в комплексе с другими белками регулирует пролиферацию клеток через путь белка ретинобластомы (pRb). В подтверждение нашей гипотезы недавно было показано, что в клетках пациентов с HGPS путь pRb действительно нарушен. Во второй цели нашего проекта мы предлагаем изучить влияние прогерина на регуляцию, динамику и активность мобильного пула нуклеоплазматического ламина А и связанных с ним белков и его влияние на передачу сигналов pRb на молекулярных деталях. Ожидается, что результаты нашего исследования позволят пролить свет на вызывающие заболевания молекулярные механизмы, лежащие в основе HGPS, и могут помочь выявить новые лекарственные мишени и препараты для более эффективной и целенаправленной терапии.

Доктор Дечат получил степень магистра и доктора биохимии в Венском университете, Австрия. После года работы в качестве доктора медицинских наук на факультете нервно-мышечных исследований Медицинского университета в Вене он работал доктором наук в лаборатории профессора Роберта Голдмана, Северо-западный университет, медицинская школа им. Файнберга, Чикаго, штат Иллинойс, из 2004-2009, работая над структурными и Функциональная характеристика ядерных витаминов в норме и патологии с акцентом на механизмы, приводящие к синдрому Хатчинсона-Гилфорда Прогерия из-за экспрессии прогерина. После 2010 он был доцентом в Лаборатории Макса Ф. Перуца, Венский медицинский университет, изучал структурные и функциональные свойства нуклеоплазматических ламинов типа А и LAP2 в течение клеточного цикла и при различных заболеваниях, связанных с мутациями в ламинах А /. C и LAP2.

В этом исследовании лаборатория доктора Эрикссона планирует использовать свою недавно разработанную модель прогерии с экспрессией наиболее распространенной мутации гена ЛМНК в кости. Ранее они показали, что подавление экспрессии мутации прогерии после развития кожного заболевания прогерией привело к почти полному изменению фенотипа болезни (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Прогрессирование заболевания прогерией будет отслеживаться в костной ткани в различные моменты времени после ингибирования мутации для анализа возможности реверса заболевания. Их предварительные результаты указывают на улучшение клинических симптомов и обещают определить возможные способы лечения и лечения этого заболевания.

Доктор Эрикссон получила степень магистра молекулярной биологии в Университете Умео, Швеция, в 1996, и степень доктора неврологии в Каролинском институте в 2001. Она была докторантом в Национальном институте исследования генома человека, Национальные институты здоровья 2001-2003, а также была руководителем группы PI / Research и доцентом кафедры биологических наук и питания в Каролинском институте с 2003. Она также является доцентом кафедры медицинской генетики в Каролинском институте. Ее научные интересы включают прогерию и генетические механизмы старения.

Декабрь 2011 (дата начала марта 1, 2012): Колину Л. Стюарту Д. Филу, Институт медицинской биологии, Сингапур; «Определение тромолекулярной основы для ухудшения состояния гладких мышц сосудов при прогерии

Дети с прогерией умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, будь то сердечный приступ или инсульт. За последнее десятилетие стало очевидно, что ключевой тканью, пораженной прогерией, являются кровеносные сосуды ребенка. Прогерия, по-видимому, ослабляет мышечную стенку кровеносных сосудов, каким-то образом вызывая гибель гладкомышечных клеток. Это не только может сделать сосуды более хрупкими, но также стимулирует образование бляшек, что приводит к закупорке сосуда. Оба исхода приводят к отказу кровеносных сосудов, а если это происходит в сердечных сосудах, это приводит к сердечному приступу.

Колин Стюарт и его коллега Оливер Дризен планируют изучить, как дефектная форма ядерного белка ламина А (прогерина) конкретно влияет на рост и выживание гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Используя технологию стволовых клеток, Колин и его коллеги смогли получить стволовые клетки из клеток кожи, полученных от двух детей с прогерией. Эти специфические для пациента стволовые клетки затем были превращены в клетки гладких мышц, напоминающие клетки кровеносных сосудов. Интересно, что эти гладкомышечные клетки производили одни из самых высоких уровней прогерина по сравнению с другими типами клеток, что указывает на возможную причину того, почему кровеносные сосуды серьезно поражены при прогерии. Гладкомышечные клетки с прогерином показали доказательства повреждения ДНК в ядре клетки. Колин и Оливер будут использовать эти и другие клетки, полученные из стволовых клеток, чтобы понять, какой тип ДНК поврежден и на какие биохимические процессы, необходимые для выживания гладкомышечных клеток, влияет прогерин. Имея возможность напрямую изучать гладкомышечные клетки, воссозданные у детей с прогерией, они надеются точно определить, что происходит с клетками, чтобы разработать новые процедуры для тестирования новых лекарств, которые в конечном итоге могут помочь в лечении больных детей.

Колин Стюарт получил степень доктора философии в Оксфордском университете, где изучал взаимодействие между тератокарциномами, предшественниками клеток ES и ранними эмбрионами мыши. После окончания докторской работы с Рудольфом Яенишем в Гамбурге он работал штатным сотрудником в EMBL в Гейдельберге. Там он сыграл важную роль в обнаружении роли цитокинов LIF в поддержании мышиных ES-клеток. Он также начал свой интерес к ядерным ламинам и ядерной архитектуре в развитии. После переезда в Институт молекулярной биологии им. Роша в Нью-Джерси он продолжил свои исследования по импринтингу ламинов, стволовых клеток и геному. В 1996 он перешел в исследовательскую программу ABL во Фредерике, штат Мэриленд, а в 1999 был назначен руководителем Лаборатории рака и биологии развития в Национальном институте рака. В последнее десятилетие его интересы были сосредоточены на функциональной архитектуре ядра клетки в стволовых клетках. регенерация, старение и болезни, особенно в отношении того, как ядерные функции интегрированы с динамикой цитоскелета в развитии и заболевании. С июня 2007 он был старшим главным исследователем и помощником директора в Институте медицинской биологии в сингапурском биополисе.

Оливер Дризен в настоящее время является старшим научным сотрудником Института медицинской биологии в Сингапуре. После получения степени бакалавра в Берне, Швейцария, Оливер занимал исследовательские должности в Институте Пастера в Париже и Калифорнийском университете в Сан-Диего. Получил докторскую степень в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке, где изучал структуру и функцию концов хромосом (теломер) во время антигенной вариации в африканских трипаносомах. В настоящее время его научные интересы сосредоточены на роли теломер в болезнях человека, старении и клеточном перепрограммировании.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) - редкое и изнурительное заболевание, вызываемое мутацией в белке ламина А. Предыдущие исследования выявили мутации в ламине А, вызывающие заболевание, и оценили его аберрантную функцию в клетках человека и на мышиных моделях HGPS. Эта информация в сочетании с исследованиями экспрессии по всему геному, в которых сравниваются клетки HGPS с клетками здоровых людей, значительно расширила наше понимание этого заболевания. Одна область, которой пренебрегли в исследованиях HGPS, - это тщательный анализ метаболических изменений, которые происходят в клетках HGPS по сравнению со здоровым контролем. Нарушения обмена веществ сопровождают многие заболевания человека (например, атеросклероз, диабет и рак), а клиническая оценка HGPS предполагает хронические нарушения основных метаболических путей.

Клеточные метаболиты представляют собой биохимические вещества, которые вместе с белками и нуклеиновыми кислотами составляют весь репертуар молекул внутри клетки. Таким образом, метаболические изменения, возможно, не менее важны, чем изменения экспрессии генов в патогенезе заболевания. Действительно, развивающаяся область «метаболомики» уже принесла много ключевых открытий, связывающих отдельные метаболиты специфическим заболеваниям человека, включая лейкемию и метастатический рак простаты. Следовательно, идентификация метаболитов и метаболических путей, которые изменяются в HGPS, должна дать представление о патогенезе заболевания и может раскрыть совершенно новые терапевтические стратегии. Это особенно актуально для HGPS, поскольку многочисленные исследования на клетках и in vivo продемонстрировали, что мутации ламина А не вызывают необратимых повреждений и что клеточные фенотипы HGPS при правильном лечении действительно могут быть устранены.

После завершения комплексного сравнительного скрининга метаболитов, присутствующих в клетках, полученных от здоровых доноров и пациентов с HGPS, последующие биохимические и клеточные анализы позволят установить, могут ли ключевые метаболиты, идентифицированные при скрининге, индуцировать фенотипы HGPS в здоровых клетках или наоборот. фенотипы в больных клетках. Следовательно, это исследование не только покажет, как мутации ламина А, связанные с HGPS, влияют на глобальные метаболические пути в клетках человека, но и позволит оценить, является ли нацеливание на эти пути эффективным подходом к терапевтическому вмешательству.

Лаборатория Taatjes объединяет знания в области биохимии, протеомики и криоэлектронной микроскопии для изучения фундаментальных механизмов, регулирующих экспрессию генов человека. Лаборатория также реализует общегеномный подход и метаболомику, чтобы помочь связать механистические данные с физиологическими последствиями. Основой для этого исследования HGPS служат исследования метаболизма в лаборатории Taatjes в сочетании с механистическими исследованиями изоформы p53, вызывающей ускоренное старение.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутациями в гене, кодирующем ламины A и C. У детей с HGPS развивается выпадение волос, дефекты костей, потеря жировой ткани и другие признаки ускоренного старения, прежде чем они станут жертвами инсульта или инфаркта миокарда. их ранний подростковый возраст. Посмертные исследования показывают резкую потерю гладкомышечных клеток сосудов в более крупных кровеносных сосудах пациентов с HGPS. Клетки гладких мышц сосудов имеют решающее значение для нормальной функции кровеносных сосудов, и потеря гладкомышечных клеток сосудов может составлять движущую силу смертельного сердечно-сосудистого заболевания при HGPS.

Ранее мы продемонстрировали, что клетки кожи от пациентов с HGPS более чувствительны к механическому стрессу, что приводит к увеличению гибели клеток при повторяющихся растяжениях. В этом проекте мы проверим, является ли повышенная чувствительность к механическим воздействиям также ответственной за прогрессирующую потерю клеток гладких мышц сосудов при HGPS, поскольку крупные кровеносные сосуды подвергаются повторяющимся нагрузкам на сосуды с каждым сердцебиением. В сочетании с нарушенным пополнением поврежденных клеток, повышенная механическая чувствительность может привести к прогрессирующей потере клеток гладких мышц сосудов и развитию сердечно-сосудистых заболеваний при HGPS.

Чтобы изучить влияние механического стресса на клетки гладких мышц сосудов in vivo, мы будем использовать хирургические процедуры для локального повышения кровяного давления или создания сосудистых повреждений в крупных кровеносных сосудах, а затем сравнивать влияние на выживание и регенерацию клеток гладких мышц сосудов в мышиная модель HGPS и у здоровых контролей. Результаты, полученные в результате этих исследований, позволят получить новую информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний при HGPS, и могут дать новые ключи к разработке терапевтических подходов.

Доктор Ламмердинг является доцентом в Корнелльском университете на кафедре биомедицинской инженерии и Института клеточной и молекулярной биологии им. Вейля. До переезда в Корнельский университет в 2011, доктор Ламмердинг работал доцентом кафедры медицины в Гарвардской медицинской школе / Бригаме и женской больнице, а также преподавал в Массачусетском технологическом институте. Лаборатория Ламмердинга изучает субклеточную биомеханику и реакцию клеточной сигнализации на механическую стимуляцию, уделяя особое внимание тому, как мутации в белках ядерной оболочки, таких как ламины, могут сделать клетки более чувствительными к механическому стрессу и влиять на их передачу сигналов механотрансдукции. Понимание, полученное в результате этой работы, может привести к лучшему пониманию молекулярного механизма, лежащего в основе различных ламинопатий, разнообразной группы заболеваний, включая синдром прогериона Хатчисона-Гилфорда, мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса и семейную частичную липодистрофию.

Ядерные ламины А и В типа - это белки, расположенные в ядре клетки. Эти белки образуют отдельные, но взаимодействующие структурные сети внутри ядра. Ламины необходимы для определения размера, формы и механических свойств ядра; и они обеспечивают внутриядерный каркас для организации хромосом. Мы обнаружили, что когда одна ламинированная сеть изменяется мутацией, приводящей к неисправности, другая также изменяется. Хотя типичные и атипичные формы синдрома Хатчинсона Гилфорда прогерии вызваны различными мутациями в ядерном гене ламина А, мы обнаружили, что ламинные сети В-типа в клетках пациентов с прогерией также аномально изменены. Ламины B-типа экспрессируются во всех соматических клетках с момента оплодотворения и, как известно, они играют важную роль в регуляции многих ядерных функций, включая репликацию ДНК и транскрипцию генов. Тем не менее, мало внимания уделяется изоформам Ламина В и их роли в прогерии. В этом предложении наша цель состоит в том, чтобы определить влияние экспрессии прогерина, наиболее часто встречающейся мутантной формы ламина А и других нетипичных мутаций ламина А прогерии на экспрессию, структуру и функцию ламинов типа В. Наши предварительные исследования показывают, что изменения в ламинированных сетях B-типа являются важными медиаторами клеточной патологии в HGPS из-за их взаимодействия с ламинами A-типа. Мы рассмотрим изменения в ламинах В-типа в клетках пациентов с прогерией и их связь с дефектами роста клеток и преждевременным старением. Мы также изучим влияние ингибирования фарнезилтрансферазы на экспрессию, модификацию и стабильность витаминов типа В. Это важно, поскольку витамины типа В обычно стабильно фарнезилированы. Эти предлагаемые исследования являются особенно своевременными, учитывая текущие клинические испытания с участием пациентов с прогерией, использующих препараты, которые ингибируют фарнезилирование белка. Наши исследования обещают дать новое понимание молекулярных механизмов, ответственных за преждевременное старение клеток у пациентов с этим разрушительным заболеванием. Результаты наших исследований должны выявить дополнительные потенциальные цели, которые необходимо учитывать при разработке новых методов лечения пациентов с HGPS.

Роберт Д. Голдман, доктор философии, профессор Стивена Уолтера Рэнсона и заведующий кафедрой клеточной и молекулярной биологии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета в Чикаго. Доктор Голдман получил докторскую степень в области биологии в Принстонском университете и проводил постдокторские исследования в Лондонском университете и в Институте вирусологии MRC в Глазго. Он работал на факультетах Университета Кейс Вестерн Резерв, Университета Карнеги-Меллона и был приглашенным научным сотрудником в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор до прихода в Северо-Западный. Он широко известен как специалист по структуре и функциям систем нуклеоскелетных и цитоскелетных промежуточных филаментов. В начале 1980-х он был очарован открытием, что ламины представляют собой ядерную форму промежуточных волокон. С того времени его исследовательская лаборатория показала, что ядерные ламины являются детерминантами размера и формы ядра и что они являются критически важными факторами в разборке и повторной сборке ядра во время деления клетки. Его исследовательская группа также продемонстрировала, что ламины собираются в молекулярный каркас внутри ядра клетки, необходимый для репликации ДНК, транскрипции и организации хроматина. В последние годы его интерес к ламинам был сосредоточен на влиянии мутаций ламина А, которые вызывают болезнь преждевременного старения, синдром Хатчинсона-Гилфорда и другие атипичные формы прогерии. Это привело к его исследованиям по определению роли ламинов в организации хромосом, в регуляции эпигенетических модификаций хроматина, а также в пролиферации и старении клеток.

Доктор Голдман является членом Американской ассоциации содействия развитию науки (AAAS), а также лауреатом премий стипендиатов Ellison Medical Foundation и премий NIH MERIT. Он является плодовитым автором, отредактировал множество томов для Лабораторного издательства Колд-Спринг-Харбор и является младшим редактором журнала FASEB Journal and Molecular Biology of the Cell. Он был избран на многочисленные должности в научных обществах, включая Совет директоров AAAS, Совет и Президент Американского общества клеточной биологии, а также был президентом Американской ассоциации кафедр анатомии, клеточной биологии и нейробиологии. Он работал в многочисленных комитетах по рассмотрению в Американском онкологическом обществе и в Национальном институте здравоохранения, является директором Морского биологического центра им. Уитмена, и его часто приглашают организовывать и выступать на международных встречах как здесь, так и за рубежом.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызывается мутацией в гене ламина А, которая приводит к выработке и накоплению мутантного белка болезни, называемого прогерином. Поскольку этот белок накапливается, определение того, как он разлагается, важно с терапевтической точки зрения. Целью этой работы является определение путей клеточного клиренса, ответственных за деградацию белка прогерина. Используя эту информацию, мы надеемся, что сможем манипулировать этими путями для облегчения выведения прогерина с целью улучшения текущих или будущих методов лечения HGPS.

Доктор Грациотто является научным сотрудником отделения неврологии Массачусетской больницы общего профиля. В настоящее время он работает в лаборатории доктора Дмитрия Крайнца. Основное внимание лаборатории уделяется изучению нейродегенеративных заболеваний, при которых мутантные белки накапливаются и образуют агрегаты. Лаборатория изучает механизмы очистки этих белков, чтобы определить модификаторы этих путей, которые могут привести к будущим целям для лечения.

«Прогерия» описывает ряд заболеваний, которые проявляются различными аспектами преждевременного старения или сегментарной прогерии. К ним относятся HGPS и MAD, оба с мутациями LMNA, а также нарушения репарации ДНК, синдромы Кокейна и Вернера. Кроме того, существует ряд случаев «атипичной» прогерии с частично совпадающими, но отличительными чертами. PRF собрала клеточные линии и / или ДНК в 12 таких случаях атипичной прогерии, что представляет собой самую большую когорту, когда-либо собранную. ДНК были исследованы на наличие мутаций экзона LMNA, и ничего не было обнаружено, и в настоящее время они тестируются на мутации ZMPSTE в лаборатории доктора Гловера. Кроме того, у них есть фенотипы, отличные от классических синдромов Вернера и Кокейна. Следовательно, у этих людей есть мутации в уникальных генах прогерии. Поскольку большинство таких случаев носят спорадический характер, это оказалось сложной задачей. Однако за последние несколько лет в области секвенирования ДНК был достигнут огромный технический прогресс. Полногеномное секвенирование экзона, или «секвенирование экзома», успешно использовалось для идентификации мутантных генов по ряду моногенных признаков, включая синдром Миллера, синдром Кабуки, неспецифическую умственную отсталость, синдром Перро и многие другие, а также множество других исследований прогресс, включая многие исследования De Novo мутации. Это мощный инструмент для идентификации генов, и предполагается, что в ближайшие несколько лет мы поймем генетическую причину большинства моногенных признаков.

Ввиду этих технологических достижений и доступности подобных пациентов д-р Гловер предполагает, что мутации, ответственные за атипичную прогерию, могут быть идентифицированы путем секвенирования всего экзома этих образцов пациентов. Выявление этих мутаций имеет важное значение для понимания этиологии заболевания, разработки эффективных методов лечения и развития знаний о пересекающихся и взаимодействующих молекулярных и клеточных путях в прогерии и нормальном старении. Однако это сложно, учитывая, что, по-видимому, все мутации de novo и фенотипы неоднородны. Непосредственным результатом этого исследования будет открытие 7-15 новых, вероятно, вредных мутаций для каждой семьи, которые являются общими для затронутых членов семьи и могут быть уникальными для семьи. Совместный анализ этих генов в 6-12 семействах вполне может выявить отдельные вредоносные аллели одного и того же гена или различные дефекты одного и того же функционального пути, проявляющиеся в нескольких семьях, что дает первое представление о новых генах / путях-кандидатах для прогерия. В случае успеха результаты могут быть значительными и иметь прямое отношение не только к больному пациенту, но и, из-за пересекающихся характеристик, к другим формам прогерии, включая HGPS, а также к нормальному старению.

Доктор Гловер - профессор кафедры генетики человека и педиатрии Мичиганского университета. Он является автором более 120 научных публикаций и глав в книгах. Доктор Гловер более десяти лет активно участвует в исследованиях прогерии и является членом Комитета медицинских исследований PRF с момента его создания в 2004 году. Его лаборатория участвовала в исследовательских усилиях, которые впервые выявили мутации гена LMNA в HGPS и продемонстрировали что ингибиторы фарнисляции могут обратить вспять ядерные аномалии клеток HGPS, открывая дверь для клинических испытаний. Главный интерес его лаборатории - механизмы и последствия нестабильности генома при генетических заболеваниях человека. Текущие усилия направлены на понимание молекулярных механизмов, участвующих в создании мутаций варианта числа копий (CNV) в геноме человека. Это распространенная, но только недавно признанная форма мутации, важная для нормальной человеческой изменчивости и многочисленных генетических заболеваний. Однако, в отличие от других форм мутаций, не совсем понятно, как они формируются, а также какие генетические факторы и факторы риска окружающей среды задействованы.

Целью данного проекта является определение молекулярных основ аномалии репликации и нестабильности генома в клетках с синдромом прогрессии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). HGPS является доминирующим заболеванием преждевременного старения, и у пациентов с этой болезнью средняя продолжительность жизни составляет всего 13 лет. Заболевание вызвано точечной мутацией в 1822 или 1824 в экзоне 11 гена ламина А, что приводит к спорадической продукции мутантного белка ламина А с внутренними усеченными аминокислотами 50, называемого прогерин. Ламин А является основным внутренним компонентом ядерной оболочки и скелета клеток, и присутствие прогерина приводит к аномальной ядерной морфологии и нестабильности генома в клетках HGPS. Интересно, что недавние исследования показали, что прогерин также вырабатывается у людей с нормальным старением, и его уровень, по-видимому, увеличивается с возрастом в среднем на 3% в год в коронарных артериях. Это увеличение согласуется со многими аспектами сердечно-сосудистой патологии как у пациентов с HGPS, так и у пожилых пациентов, что указывает на потенциально важную роль прогерина в старении и связанных со старением заболеваниях, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания.

Хотя генетическая причина HGPS известна, молекулярные механизмы, с помощью которых действие прогерина приводит к преждевременному старению, ассоциированные с фенотипами, остаются далеко не ясными. Мы и другие недавно продемонстрировали, что HGPS имеет фенотип нестабильности генома, вызванный накоплением в клетках двухцепочечных разрывов ДНК (DSBs). Накопление DSB также является частой причиной системного старения. Мы также обнаружили, что Xeroderma Pigmentosum группа A (XPA) неправильно локализуется в сайтах DSB в клетках HGPS, что приводит к ингибированию репарации DSB. Истощение XPA в клетках HGPS частично восстанавливает восстановление DSB. Основываясь на этих результатах, мы выдвигаем гипотезу о том, что накопление повреждений ДНК в HGPS, вероятно, связано с аберрантной активностью на вилках репликации, которые генерируют неисправимые DSB, что приводит к раннему останову репликации или репликативному старению. Учитывая тот факт, что клетки HPGS характеризуются ранней остановкой репликации и преждевременным репликативным старением, выявление механизмов, лежащих в основе дефектной активности на вилках репликации, может иметь ключевое значение для понимания причин фенотипов HGPS. Понимание может привести к новым стратегиям лечения заболевания путем вмешательства в вызывающие заболевание молекулярные пути. С другой стороны, хорошо известно, что пациенты с HGPS не имеют рака. Хотя механизм остается неизвестным, его можно отнести к преждевременному репликативному старению HPGS. В этом исследовательском проекте мы определим молекулярную основу накопления DSB в HGPS, уделяя особое внимание пониманию того, как повреждение ДНК происходит на вилках репликации. Далее мы определим, взаимодействует ли прогерин с факторами репликации ДНК и как это взаимодействие вызывает нарушения репликации.

Доктор Зоу - профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Квиллена в Государственном университете Восточного Теннесси. Он получил докторскую степень по биофизике в 1991 в университете Кларка. Исследования доктора Зоу были в основном направлены на понимание нестабильности генома при раке и связанных с ним путях, включая восстановление ДНК и контрольные точки повреждения ДНК. Недавно он заинтересовался нестабильностью генома и реакциями повреждения ДНК в прогерии, вызванной дефектным созреванием преламина А, в частности синдрома Хатчинсона-Гилфорда, и его группа сделала интересные выводы о молекулярных механизмах нестабильности генома при HGPS.

В работе доктора Цао будет изучено влияние Эверолимуса на клетки HGPS, отдельно или в комбинации с Ланафарнибом. Это исследование позволит оценить как терапевтический потенциал, так и механистическую основу для такого комбинаторного терапевтического подхода.

Доктор Цао - доцент кафедры клеточной биологии и молекулярной генетики в Университете Мэриленда. Лаборатория доктора Цао заинтересована в изучении клеточных механизмов при прогерии и нормальном старении.

Научные интересы доктора Макарова связаны со сплайсингом РНК-предшественника (пре-мРНК). Сплайсинг пре-мРНК представляет собой клеточный процесс, в котором некодирующие последовательности (интроны) удаляются, а кодирующие последовательности (экзоны) объединяются, чтобы генерировать мРНК для производства белка. Сплайсинг до мРНК отчасти похож на монтаж фильма: если это не сделано должным образом, две несопоставленные сцены могут быть сшиты вместе в одном эпизоде, что не имеет смысла. При сплайсинге, если границы экзон-интрон (сайты сплайсинга) определены неправильно, будет произведена неправильная мРНК. От этого будет синтезирован дефектный белок, и это может вызвать заболевание. Чтобы расширить аналогию, сценарий фильма резко изменяется при выборе сцен; таким же образом, в живой клетке пре-мРНК может быть обработана по-разному посредством альтернативного использования различных сайтов сплайсинга. Это явление называется альтернативным сплайсингом и позволяет производить несколько белков из одного гена. Доктор Макаров в настоящее время сосредоточен на изучении связанных с болезнью альтернативных сплайсинга. Основной продолжающийся проект заключается в изучении связанного со старением пре-мРНК сплайсинга гена LMNA человека, кодирующего белки ламина А и С, и особенно его аберрантного сплайсинга, который вызывает преждевременное старение пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона Гилфорда. Цель состоит в том, чтобы идентифицировать белки, модулирующие специфические результаты сплайсинга, которые, в свою очередь, могут влиять на скорость процесса старения. В этом отношении фармацевтическое нацеливание белков, идентифицированных в предлагаемом исследовании, - ингибирование их функции небольшими взаимодействующими молекулами - может привести к открытию новых лекарств, способных замедлять процесс старения. Другие текущие проекты: (i) изучение SCLC (мелкоклеточного рака легкого), связанного с альтернативным сплайсингом пре-мРНК актинин-4; (ii) Альтернативная регуляция сплайсинга hTERT как потенциальный метод лечения рака.

Доктор Макаров родился и вырос в Ленинграде, СССР, где он также окончил Ленинградский политехнический университет, факультет биофизики, в 1980 году. Он получил степень доктора философии. Степень доктора молекулярной биологии в Ленинградском институте ядерной физики, отдел молекулярной и радиационной биофизики, СССР в 1986 году за изучение молекулярных механизмов биосинтеза белка. Когда был поднят «железный занавес», он получил возможность поехать за границу и работал в Соединенных Штатах в течение трех лет с 1990 по 1993 год (Вашингтонский университет, Сент-Луис и Калифорнийский университет в Дэвисе), где продолжил изучение процессинга РНК в бактериях. В 1993 году он переехал в Европу и начал работать в Ecole Normale Supérieure в Париже, Франция, где изучал эффективность инициации перевода. В этот момент он начал думать о применении своего экспериментального опыта из изучения прокариотической трансляции в более сложных, быстро развивающихся областях экспрессии эукариотических генов. Таким образом, с 1994 года он продолжал свои исследовательские интересы в области сплайсинга пре-мРНК. В 1997 году у доктора Макарова была редкая возможность присоединиться к одной из крупнейших лабораторий в области обработки РНК, лаборатории Рейнхарда Люрмана в Германии, где проводились новаторские работы по выделению малых ядерных рибонуклеопротеиновых частиц. Его работа продолжалась в лаборатории Люрмана до 2005 года, и его исследования были сосредоточены на очистке и характеристике сплайсосом. В 2007 году д-р Макаров был назначен лектором в Отделение биологических наук Университета Брунеля в Западном Лондоне, где его текущие исследования сосредоточены на альтернативном сплайсинге, связанном с заболеванием.

Доктор Либ - доцент кафедры биологии и Каролины в Центре геномных наук. Проекты в его лаборатории объединены научной целью понимания взаимосвязи между упаковкой ДНК, нацеливанием на фактор транскрипции и экспрессией генов. Они используют три биологические системы: S. cerevisiae (пекарские дрожжи) для решения основных молекулярных механизмов; C. elegans для проверки важности этих механизмов в простом многоклеточном организме; и (3) клеточные линии и клинические образцы для непосредственного исследования функции хроматина в развитии и заболевании человека. Эксперименты будут проводиться постдокторантом доктором Кохтой Икегами, который обучался в аспирантуре Токийского университета.

Доктор Мистели и его команда разрабатывают новые терапевтические стратегии для Прогерии. Работа его группы сосредоточена на вмешательстве в производство белка прогерина с использованием высокоспецифичных молекулярных инструментов и на поиске новых малых молекул для противодействия вредному воздействию прогерина в клетках пациента. Эти усилия приведут к детальному биологическому пониманию клеток прогерии и приблизят нас к молекулярной терапии прогерии.

Доктор Мистели является старшим исследователем в Национальном институте рака, где он возглавляет Группу клеточной биологии геномов и Инициативу клеточного скрининга NCI. Он является членом Центра передового опыта в области биологии хромосом NCI. Доктор Мистели является пионером в технологии анализа функции генов в живых клетках, и его работа дала фундаментальное представление о функции генома. Доктор Мистели получил множество национальных и международных наград за свою работу и выполняет многочисленные консультативные и редакционные функции.

Клетки iPS, или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, представляют собой клетки, которые начинали как зрелый тип клеток, легко полученные и выращиваемые в лаборатории, и обрабатывались биохимическими «сигналами», которые сигнализируют генетическим механизмам клеток, превращая их в незрелые стволовые клетки. Этим стволовым клеткам затем дают дополнительные биохимические «сигналы», чтобы они снова созрели, но не в свой первоначальный тип клеток. Например, клетка кожи (зрелая) может быть сначала превращена в стволовую клетку (незрелую), а затем превращена в сосудистую клетку (зрелую). Эта передовая технология чрезвычайно важна для исследований Progeria, где мы не можем получить живые человеческие кровеносные сосуды, клетки сердца и кости детей с прогерией для изучения. Возможность взять клетку кожи Progeria, легко выращиваемую в банке PRF Cell and Tissue Bank, и создать клетку кровеносного сосуда Progeria, позволит нам изучать болезни сердца в Progeria совершенно новыми способами.

Эти ячейки будут полезны для целей банковского дела и распространения среди членов исследовательского сообщества Progeria для проведения базовых исследований и разработки лекарств. Доктор Стэнфорд разработает несколько клеток Progeria iPS для моделирования стволовых клеток сосудистого заболевания (VSMC), которые серьезно истощены в прогерии.

Доктор Стэнфорд является канадским кафедрой биоинженерии стволовых клеток и функциональной геномики, а также доцентом и заместителем директора Института биоматериалов и биомедицинской инженерии Университета Торонто. Он также является со-научным директором центра человеческих iPS-клеток в Онтарио. Его лаборатория специализируется на фундаментальных и прикладных исследованиях в области биологии стволовых клеток, тканевой инженерии и моделирования заболеваний человека с использованием мышиного мутагенеза и индивидуальных iPS-клеток.

Лаборатория доктора Толара показала, что аллогенная клеточная терапия мезенхимальными стволовыми клетками может продлить выживаемость на модели мышей Progeria, предполагая, что клеточная терапия может быть полезной для детей с прогерией. Однако у детей наблюдается патологическая репарация ДНК, и, как ожидается, они будут испытывать значительную токсичность при химиолучевой терапии, необходимой для приживления клеток у неродственных доноров. Поэтому доктор Толар будет ограничивать такую ​​токсичность, разрабатывая генетически скорректированные клетки от самих детей с прогерией, комбинируя новую концепцию iPS-клеток от пациентов с прогерией с новой технологией коррекции генов, опосредованной нуклеазами цинкового пальца. Таким образом, он стремится создать платформу для клинической трансляции более безопасной генной терапии стволовыми клетками с типами клеток iPS потомства в качестве окончательного лечения для детей с прогерией.

Доктор Толар - доцент и лечащий врач Университета Миннесоты в отделениях детской гематологии-онкологии и детской трансплантации крови и костного мозга. Исследования доктора Толара сосредоточены на использовании стволовых клеток костного мозга и генной терапии для коррекции генетических заболеваний и улучшения результатов трансплантации крови и костного мозга.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда Progeria (HGPS) возникает из-за аномальной ассоциации мутантной формы структурного ядерного белка ламина, прогерина с ядерной мембраной. Однако характер этой возросшей ассоциации не был определен. В этом проекте доктор Даль и ее сотрудники будут количественно определять различия в мембранной ассоциации нормального ламина А и прогерина с использованием очищенных белков и очищенных мембран. С помощью этой системы они могут точно определить силу взаимодействия белок-мембрана, определить физические изменения, которые претерпевает мембрана при контакте с белком, и исследовать ориентацию белка на границе раздела. Кроме того, эта очищенная система позволит им манипулировать различными переменными, такими как состав мембраны и заряд раствора. Некоторые из гипотез, которые необходимо изучить, - это роль липидного хвоста и кластера зарядов, сохраняющихся в прогерине по сравнению с нативным ламином А, и влияние на взаимодействие мембран.

Профессор Крис Ноэль Даль - доцент кафедры химической инженерии и биомедицинской инженерии в Университете Карнеги-Меллона. Она получила докторскую степень в области химического машиностроения в Университете Пенсильвании и получила степень доктора наук на кафедре клеточной биологии в Медицинской школе Джона Хопкинса. Группа доктора Даля фокусируется на механических свойствах ядра от молекулярного до многоклеточного уровня. HGPS является одним из нескольких типов заболеваний, при которых мутации и молекулярная реорганизация приводят к уникальным ядерно-механическим свойствам.

В качестве основного компонента ядерной пластинки ламин А обеспечивает структурную пластичность мембраны ядерной оболочки, обеспечивает места прикрепления хроматина и организует комплексы ядерных пор в мембране. Учитывая эту договоренность, мы исследуем, как дефекты в ядерной пластинке, наблюдаемые при синдроме Хатчинсона-Гилфорда (Proggia Syndrome, HGPS), влияют на структуру и функцию комплекса ядерных пор. Эти исследования призваны дать представление о том, как изменения в ядерной архитектуре способствуют изменениям в экспрессии генов в HGPS с помощью транспортных механизмов.

Доктор Пасхаль - доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики в Медицинском университете Университета Вирджинии, где он является членом Центра клеточной сигнализации и Онкологического центра UVA. Доктор Пасхаль давно интересуется путями, ответственными за внутриклеточный транспорт.

«Эндотелиальная дисфункция и патобиология ускоренного атеросклероза при синдроме Хатчинсона-Гилфорда Прогерия»

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) по-разному воздействует на системы многих органов, но, возможно, наиболее серьезными его проявлениями являются сердечно-сосудистая система, где он приводит к необычно тяжелой и ускоренной форме атеросклероза, приводящей к фатальным сердечным приступам или инсультам при ранний возраст. Сердце и кровеносные сосуды выстланы прозрачной мембраной толщиной в одну клетку, состоящей из сосудистых эндотелиальных клеток (ЭК), которые обычно образуют сосуд Природы для крови; патологические изменения в этой жизненно важной оболочке, которые в совокупности называют «эндотелиальной дисфункцией», в настоящее время признаны критическими для развития сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз. Целью предлагаемых нами исследований является определение того, как мутантный белок прогерин, который накапливается в ядрах клеток в HGPS, влияет на структуру и функцию ЭК, потенциально приводя к дисфункции эндотелия. Чтобы исследовать этот вопрос, мы создали в пробирке Модельная система, в которой мутантный белок прогерин экспрессируется в культивируемых EC человека, и начали изучать патологические последствия, используя комбинацию высокопроизводительных геномных анализов и исследований молекулярной структуры-функции. Наши предварительные данные указывают на то, что накопление прогерина в ЭК человека человека приводит к заметным изменениям в их ядерной структуре и, что важно, к различным молекулярным проявлениям эндотелиальной дисфункции. Последние включают экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и растворимых медиаторов, которые, как было показано, связаны с развитием атеросклероза. Наши исследования обещают дать механистическое понимание сосудистых патологий HGPS и, надеюсь, приведут к новым стратегиям его эффективного лечения.

Доктор Гимброне является профессором патологии в Гарвардской медицинской школе (HMS) и председателем патологии в Бригаме и женской больнице (BWH). Он также является директором Центра передового опыта в области биологии сосудов BWH. Он является избранным членом Национальной академии наук (США), Института медицины и Американской академии наук и искусств. Его лаборатория посвящена изучению сосудистого эндотелия и его роли в сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз. Доктор Гарсия-Кардена - доцент кафедры патологии HMS и директор Лаборатории системной биологии в Центре передовых технологий в биологии сосудов. Доктор Яп является докторантом в лаборатории доктора Гимброне.

Внеклеточный матрикс (ЕСМ) состоит из молекул, которые окружают клетки и действуют как структурная опора, так и средство связи клетки со своими соседями. Во время развития атеросклероза эти молекулы изменяются и стимулируют развитие бляшки, процесс, который у большинства людей занимает десятилетия. При синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) этот процесс резко ускоряется, а конкретные изменения в ECM до конца не изучены. Поэтому мы предлагаем изучить влияние гена HGPS на изменения в группе молекул ECM, называемых протеогликанами, которые, как известно, играют важную роль в развитии атеросклеротических бляшек. Для этого мы изучим мышиную модель HGPS, разработанную в лаборатории доктора Фрэнсиса Коллинза в Национальном институте здравоохранения, у которой развивается сосудистое заболевание. Наши предыдущие исследования с использованием этой мыши показали накопление богатого протеогликаном ЕСМ в пораженных участках основных артерий. В дополнение к изучению протеогликанов в сосудах этих мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, мы также возьмем клетки из сосудов для роста в чашках Петри, что позволит нам более внимательно изучить специфический эффект гена HGPS на гладкие мышцы сосудов. ячейка ECM. Ингрид Хартен, докторант кафедры патологии Вашингтонского университета, будет работать с доктором Уайт над этим проектом. Эти исследования помогут определить возможные способы, которыми мутантная форма ламина А, обнаруженная в HGPS, может регулировать экспрессию протеогликанов способами, которые приводят к развитию ускоренного атеросклероза у детей с HGPS.

Доктор Уайт является научным сотрудником Исследовательского института Бенароя в Вирджинии Мейсон и аффилированным профессором патологии Вашингтонского университета, где он был профессором с 1988 по 2000 год. Он получил докторскую степень в Университете Нью-Гэмпшира в 1972 году. В прошлом он был лауреатом Американской ассоциации исследований сердца, работал в исследовательских секциях NIH и AHA, а в настоящее время входит в редакционную коллегию четырех научных журналов. Программа исследований доктора Уайта сосредоточена на клеточной биологии и патологии соединительной ткани. Конкретные интересы включают взаимодействия клетки с внеклеточным матриксом с акцентом на роль протеогликанов и связанных молекул в регуляции клеточного поведения, особенно в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

HGPS вызывается мутацией в гене, кодирующем ламин A. Обычно ламин A претерпевает временную серию биохимических модификаций своего C-конца, включая добавление липида (фарнезила) и карбоксиметильной группы. В конце концов, модифицированный C-концевой хвост отщепляется с образованием окончательной формы ламина A. Мутация, вызывающая HGPS, предотвращает расщепление хвоста, что приводит к постоянно фарнезилированной и метилированной форме ламина A, называемой прогерином. Ряд исследований предполагает, что блокирование добавления фарнезиллипида к ламину А лекарственным средством (ингибитором фарнезилтрансферазы; FTI) может обеспечить терапевтическую стратегию при прогерии. В этом предложении мы исследуем возможность того, что постоянное удержание карбоксиметильной группы может также способствовать токсическому воздействию прогерина на клетки. Если это так, препараты, которые ингибируют карбоксилметиалтион, также можно рассматривать как потенциальный вариант лечения прогерии. Мы также исследуем возможность того, что прогерин может имитировать ламин B, постоянно фарнезилированный родственник ламина A, тем самым конкурируя за партнеров по связыванию ламина B на ядерной мембране.

Доктор Барроумен - научный сотрудник отдела клеточной биологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, работает в лаборатории доктора Михаэлиса. Доктор Михаэлис - профессор кафедры клеточной биологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, давно интересующийся клеточными механизмами, модифицирующими фарнезилированные белки. Ее лаборатория внесла важный вклад в документирование потенциальных преимуществ использования ингибиторов фарнезилтрансферазы (FTI) для подавления токсических клеточных эффектов прогерина.

Доктор Чжоу является доцентом кафедры биохимии и медицинского факультета в Университете Гонконга и получил докторскую степень в области медицинской биохимии в Каролинском институте, где он также проходил курсы повышения квалификации на кафедре медицинской биохимии и биофизики института. Основным направлением исследований группы HI является молекулярный механизм преждевременного старения на основе ламинопатии. В сотрудничестве с группами в Испании и Швеции они создали мышь с дефицитом Zmpste24, которая будет служить моделью мыши для HGPS. Они обнаружили, что необработанный преламин А и усеченный преламин А, обнаруженные в HGPS, нарушают рекрутирование белков ответа / восстановления контрольной точки на поврежденную ДНК, что приводит к дефектному восстановлению ДНК, что, в свою очередь, способствует ускоренному старению. В настоящее время они изучают, влияют ли стволовые клетки на HGPS, и тестируют на мышах, может ли трансплантация костного мозга спасти, по крайней мере, частично, фенотипы преждевременного старения.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда прогерии (HGPS) возникает в результате новой мутации в гене, кодирующем белок преламин А. Обычно преламин А претерпевает ряд биохимических изменений, которые позволяют ему образовывать часть структуры в ядре, называемом ядерной пластинкой. Мутантный проламин А, образующийся в HGPS (называемый прогерин), является дефектным в последнем из этих биохимических изменений, приводящих к накоплению промежуточной молекулы, содержащей липидную группу, называемую фарнезил. Соединения, называемые FTI, которые блокируют образование этой липидсодержащей версии прогерина, постулируются для терапевтического применения при лечении HGPS. В этом предложении мы описываем проверку гипотезы о том, что прогерин проявляет новизну в своей молекулярной структуре, которая является вторичной по отношению к добавлению фарнезила, в частности добавлению фосфата. Эта гипотеза будет проверена, так же как и влияние FTI на эти постулируемые добавки фосфата.

Доктор Синенский является профессором и заведующим кафедрой биохимии и молекулярной биологии в Медицинском колледже Quillen Государственного университета Восточного Теннесси. Между 1987 и 1994 его лаборатория, расположенная тогда в Центре медицинских наук Университета Колорадо, продемонстрировала, что фарнезилирование преламина А произошло и было первым шагом на пути протеолитического созревания для молекулы. Эта работа возникла в результате попыток понять механизм регуляции биосинтеза холестерина, который также является важной частью нашей исследовательской программы. После перемещения в 1995 в TN его основные научные интересы были связаны с реконструкцией in vitro пути обработки преламина А.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) вызван мутациями в гене, кодирующем ламин A / C. Доктор Ламмердинг недавно продемонстрировал, что клетки, лишенные ламина A / C, механически более хрупки и имеют повышенную гибель клеток и пониженную защитную клеточную передачу сигналов в ответ на механическую стимуляцию. Аномальная механическая чувствительность в ответ на кровоток и расширение сосудов может сделать кровеносные сосуды более восприимчивыми к атеросклерозу, основной причине смерти при HGPS. Кроме того, повышенная чувствительность к механическим воздействиям также может способствовать аномалиям костей и мышц, наблюдаемым у пациентов с HGPS. В этом проекте доктор Ламмердинг проведет серию экспериментов, чтобы оценить, являются ли клетки пациентов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда Прогерии более восприимчивыми к повреждениям при механической стимуляции. Кроме того, эксперименты доктора Ламмердинга будут проверять, может ли лечение ингибиторами фарнезил-трансферазы (FTI), многообещающим новым препаратом для HGPS, обратить вспять механические недостатки в клетках HGPS и, таким образом, привести к обращению некоторых тканеспецифичных Фенотипы болезни.

Доктор Ламмердинг - преподаватель Гарвардской медицинской школы, работающий на медицинском факультете в Бригаме и женской больнице. Его области интересов включают субклеточную биомеханику и клеточный сигнальный ответ на механическую стимуляцию. В частности, он фокусируется на том, как мутации в белках ядерной оболочки, таких как ламин, могут сделать клетки более чувствительными к механическим воздействиям и влиять на их передачу сигналов механотрансдукции. Выводы, полученные в результате этой работы, могут привести к лучшему пониманию молекулярного механизма, лежащего в основе ламинопатии, разнообразной группы заболеваний, включая мышечную дистрофию Эмери-Дрейфуса, HGPS и семейную частичную липодистрофию.

Июнь 2006: Тому Мистели, PhD, Национальный институт рака, NIH, Bethesda, MD
Подходы молекулярной терапии для HGPS через коррекцию сплайсинга пре-мРНК

Доктор Мистели и его команда разрабатывают новые терапевтические стратегии для прогерии. Работа его группы сосредоточена на вмешательстве в производство белка прогерина с использованием высокоспецифичных молекулярных инструментов и на поиске новых малых молекул для противодействия вредному воздействию белка прогерина в клетках пациента. Эти усилия приведут к детальному биологическому пониманию клеток прогерии и приблизят нас к молекулярной терапии прогерии.

Доктор Мистели является старшим исследователем в Национальном институте рака, где он возглавляет группу клеточной биологии геномов. Он является членом Центра передового опыта в области биологии хромосом NCI. Доктор Мистели является пионером в технологии анализа функции генов в живых клетках, и его работа дала фундаментальное представление о функции генома. Доктор Мистели получил множество национальных и международных наград за свою работу и выполняет многочисленные консультативные и редакционные функции.

Доктор Комай выдвигает гипотезу, что экспрессия мутантного прогерина белка Lamin A (который вызывает прогерию) приводит к преждевременному старению и сердечным заболеваниям как следствие измененного состава и функции Lamin A-содержащих комплексов в ядре. Чтобы проверить эту гипотезу, он попытается определить клеточные факторы, которые по-разному взаимодействуют с ламином А и прогерином. Эти исследования предоставят важную информацию о молекулярных дефектах прогерии, поскольку мы работаем над разработкой методов лечения на клеточном уровне.

Доктор Комаи является доцентом кафедры молекулярной микробиологии и иммунологии в Медицинской школе Кека при Университете Южной Калифорнии, а также членом Института генетической медицины Школы Кека, Онкологического центра Норриса и Исследовательского центра заболеваний печени.

С момента открытия мутации гена Progeria более чем 2 несколько лет назад в нескольких лабораториях предпринимались усилия по созданию мыши, которая производит «плохой» ламин A (прогерин), изготовленный в Progeria. Доктор Фонг и его коллеги преуспели в этом, и теперь будут исследовать влияние прогерина мыши на рост и метаболические свойства клеток, развитие атеросклероза, аномалий костей и липодистрофии у всего животного, и, наконец, проверить, есть ли какие-либо аномалии могут быть устранены ингибиторами фарнезилтрансферазы, в настоящее время ведущими кандидатами для лечения прогерии.

Д-р Фонг является помощником адъюнкт-профессора в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и объединил усилия с д-ром Стивеном Янгом, майским грантополучателем 2005 PRF, для решения этой важной научной и медицинской проблемы.

Доктор Джабали проведет увлекательную серию экспериментов, направленных на демонстрацию прямой связи генетического дефекта в синдроме Хатчинсона Гилфорда с прогерией, с многочисленными важными связывающими партнерами, чтобы охарактеризовать биологическую основу заболевания в Прогерии. Эта работа предоставит основные данные, необходимые для потенциального лечения.

Доктор Джабали - доцент кафедры дерматологии в Медицинской школе Колумбийского университета. Она участвовала в молекулярно-генетических исследованиях генетических заболеваний, а также в областях молекулярной биологии, клеточной биологии, биохимии и протеомики.

Д-ра. Goldman и Shumaker стремятся определить молекулярную основу, с помощью которой мутации гена Progeria изменяют ядерную функцию, вызывая эффекты преждевременного старения, наблюдаемые у детей с прогерией. Это позволит пролить свет на основные механизмы, ответственные за возрастные расстройства у детей, информацию, необходимую для определения путей борьбы с прогрессированием заболевания.

Стивен Уолтер Рэнсон, профессор и председатель отдела клеточной и молекулярной биологии в Медицинской школе Северо-Западного университета, исследование доктора Голдмана было сосредоточено на динамике ядерных ламинов во время клеточного цикла, изучая взаимосвязь между их структурой и функцией. Он является членом NIH по молекулярным подходам к клеточным функциям и взаимодействиям, а также входит в состав Консультативного совета по эмбриональным стволовым клеткам человека при Фонде для больных сахарным диабетом. Он работал инструктором и директором по клеточной и молекулярной биологии в Морской биологической лаборатории, Вудс-Хоул, штат Массачусетс.

Доктор Шумейкер является докторантом по клеточной и молекулярной биологии в Северо-Западном регионе и работает с доктором Голдманом, изучая ядерные ламины с 2001.

Доктор Янг - старший следователь в Институтах Дж. Дэвида Гладстона, профессор медицины в UCSF и штатный кардиолог в больнице общего профиля Сан-Франциско. Доктор Янг будет руководить и контролировать выполнение всех предлагаемых исследований. Доктор Янг имеет опыт использования генетически модифицированных мышей в биомедицинских исследованиях. Его исследовательская группа создала и изучила более чем 50 линий трансгенных мышей и более чем мышей с геном 20. В последние годы доктор Янг изучал посттрансляционные модификации белка и, в частности, этапы обработки постизопренилирования. За последние несколько лет в его лаборатории были созданы нокаутированные мыши для фарнезилтрансферазы, Zmpste24, Icmt и Rce1 и пренилцистеинлиазы.

Доктор Маллампалли является научным сотрудником факультета клеточной биологии в Медицинской школе имени Джона Хопкинса с доктором Михаэлисом, профессором биофизики клеточной биологии в Медицинской школе Джонса Хопкинса.

Доктор Гловер - профессор кафедры генетики человека в Мичиганском университете с научными интересами в области молекулярных основ генетических заболеваний человека и хромосомной нестабильности. Он является автором более 120 научных публикаций и глав книг. Его лаборатория интенсивно работала над нестабильностью хромосом на хрупких участках и выявила и клонировала ряд генов болезней человека, последний из которых является геном, ответственным за наследственную лимфедему, и сотрудничала в идентификации гена ламина А, ответственного за прогерию Хатчинсона-Гилфорда.

Доктор Лемир является доцентом в Университете Тафтса и недавно получил грант, финансируемый НИЗ, в поддержку исследований роли декоринов в HGPS.

Доктор Браун является председателем департамента генетики человека и директором клиники Джорджа Джервиса в Институте фундаментальных исследований штата Нью-Йорк. Он является мировым экспертом по прогерии, изучая синдром в течение последних 25 лет. Его банковские операции с клетками ряда линий клеток Progeria и его исследования способствовали возможной идентификации мутаций LMNA в Progeria.

Описание проекта: для точной диагностики синдрома Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) необходим надежный маркер. Мы использовали обнаружение глины для описания gp200 и идентифицировали ключевые сверхэкспрессированные транскрипты, которые являются отличными кандидатами для маркеров HGPS в культивируемых фибробластах. Этот годичный проект позволит нам использовать протеомику для идентификации методов gp200 и RT-PCR в реальном времени для изучения ведущего транскрибированного маркера-кандидата hgpg200. Мы улучшим чувствительность нашего опубликованного анализа gp200, расширим полезность анализа специфических транскриптов и разработаем чувствительный анализ для облегчения обнаружения маркеров.

Эта работа важна для детей с HGPS. (1) Это поможет ранней и точной диагностике. (2) Этот проект впервые отмечает, что это сочетание протеомики и микрочипов / инструментов RT-PCR в реальном времени используется для изучения молекулярных особенностей HGPS. (3) Мы определим ключевые молекулы, которые различают HGPS. Их идентификация предоставит нам информацию о молекулярной биологии и биохимии HGPS. (4) К концу года 1 мы ожидаем провести анализ, который может быть надежно рассмотрен, помимо текущего гранта, в небольших образцах биопсии и буккальных клетках, взятых мягкими мазками.

Биографический очерк: Тони Вайс является основателем кафедры программы молекулярной биотехнологии Университета Сиднея, доцента биохимии в Школе молекулярной и микробной биологии университета Сиднея, почетного приглашенного ученого в области молекулярной и клинической генетики в Королевской больнице принца Альфреда и приглашенного профессора в Национальном университете Сингапура. Тони был удостоен премии им. Рослина Флоры Гулстон и премии австралийских исследователей последипломного образования, после чего стал докторантом ARC, после чего он переехал в США в качестве международного стипендиата NIH Fogarty. Он получил дополнительные награды, в том числе стипендию Фулбрайта в Стэнфордском университете, а затем вернулся в Австралию в качестве аспиранта CSIRO, чтобы занять должность преподавателя в университете Сиднея. Он дважды был стипендиатом Томаса и Этель Мэри Юинг и был назначен стипендиатом Королевского общества по обмену для проведения исследований в ЛТК. Тони был признан Австралийским обществом биохимии и молекулярной биологии за выдающийся вклад в области биохимии и молекулярной биологии и был награжден медалью Amersham Pharmacia по биотехнологии. Он также получил премию Дэвида Сайма за научные исследования и медаль, присуждаемую за лучшую оригинальную исследовательскую работу в области биологии, химии, геологии или физики, созданную в Австралии в течение предыдущих двух лет.

Целью данного исследовательского проекта является выявление гена, мутация которого ответственна за синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия (HGPS). Ген для другого прогероидного синдрома, синдрома Вернера, был недавно идентифицирован посредством генетических исследований нескольких больших пораженных семей. К сожалению, этот подход не может быть использован в случае HGPS, потому что нет семей с расширенными родословными HGPS. Доктор Седиви и его сотрудник, доктор Фрэнк Ротман, вместо этого предложили идентифицировать ген HGPS с помощью генетических исследований клеток, полученных от пациентов с HGPS. Этот подход использует преимущества двух последних разработок в области биотехнологии: во-первых, кДНК высокой плотности или микроматрицы олигонуклеотидов (обычно известные как «генные чипы»), которые позволяют изучать многочисленные гены одновременно; и, во-вторых, ретровирусные векторные системы, которые позволяют спроектировать высокоэффективную передачу генетической информации от клетки к клетке. Исследователи сначала попытаются выявить паттерны экспрессии генов, которые отличают клетки HGPS от нормальных клеток, а затем использовать ретровирусную векторную технологию для поиска гена (или генов) в нормальных клетках, которые могут «излечить» клетки HGPS.

Джон М. Седиви - профессор биологии и медицины на кафедре молекулярной биологии, клеточной биологии и биохимии в Университете Брауна. После завершения обучения в университете Торонто в 1978, он получил докторскую степень в области 1984 по микробиологии и молекулярной генетике в Гарвардском университете. После четырех лет постдокторской подготовки по генетике соматических клеток в лаборатории Нобелевского лауреата Филипа Шарпа в Массачусетском технологическом институте он начал свою независимую исследовательскую карьеру в 1988 на факультете Йельского университета. Он был назван Президентским молодым следователем в 1990 и получил премию Эндрю Меллона в 1991.

Он перешел в Университет Брауна в 1996, где он преподает генетику и руководит исследовательской группой, занимающейся основами биологии рака и механизмами старения клеток и тканей человека. Он работал и продолжает работать в многочисленных экспертных комитетах при Национальных институтах здравоохранения и Американском онкологическом обществе. Его лаборатория постоянно финансируется Национальными институтами здравоохранения, и она ведет продуктивную публикацию в рецензируемых журналах. В 2000 Джон Седиви был назначен директором Центра генетики и геномики, который в настоящее время создается в Университете Брауна.

Фрэнк Дж. Ротман, доктор наук, со-исследователь

Фрэнк Дж. Ротман - профессор биологии и проректор, почетный в Университете Брауна. Он получил докторскую степень степень по химии в Гарвардском университете в 1955. С 1957-1961, после двух лет службы в армии США, он был научным сотрудником и докторантом в области молекулярной генетики в Массачусетском технологическом институте. С 1961 до выхода на пенсию в 1997 он работал на биологическом факультете Университета Брауна. Он преподавал биохимию, генетику и молекулярную биологию на всех уровнях. Его исследования по экспрессии генов в микроорганизмах постоянно финансировались Национальным научным фондом от 1961 до 1984. Он работал деканом биологии в 1984-1990 и университетским проректором в 1990-1995. В конце 1980 он провел исследования по старению у круглого червя, Caenorhabditis elegans. Он преподавал курсы по биологии старения в 1988 и снова в 1996. Как почетный профессор, он участвовал в совместных исследованиях по биологии старения, уделяя особое внимание прогерии ».

Конечная цель состоит в том, чтобы понять основной дефект, ответственный за HGPS. В этом проекте мы рассмотрим конкретные аспекты поддержания генома в клетках HGPS. Мы сосредоточимся на трех областях: динамика теломер, частота спонтанных мутаций и специфические особенности репарации ДНК. Мы будем количественно измерять скорости деградации теломер в фибробластах HGPS путем заражения клеток ретровирусом, экспрессирующим hTERT (каталитическая субъединица теломеразы), модифицированным для обеспечения строгого контроля экспрессии теломеразы. Кроме того, содержание ДНК будет исследовано, чтобы определить, включает ли HGPS, как и многие синдромы преждевременного старения, дефект репарации или репликации ДНК. Исследования будут включать изучение базальных уровней p53 в фибробластах HGPS, способность фибробластов HGPS восстанавливать специфические повреждения ДНК с использованием антител, специфичных для повреждений, и исследование скорости спонтанных мутаций в фибробластах HGPS. Многие исследования будут включать в себя клеточные линии фибробластов, иммортализованных теломеразой, так что эксперименты могут проводиться без измерения эффектов, вызванных преждевременным старением фибробластов HGPS. Предлагаемые исследования могут дать конкретные ответы относительно того, является ли основной дефект в HGPS причиной неправильного поддержания генома. Выяснение клеточных фенотипов, связанных с HGPS, будет ценным инструментом в определении дефектных молекулярных путей и, в конечном итоге, в обнаружении гена (ов) заболевания.

Томас В. Гловер, доктор философии. Доктор Гловер - профессор кафедры генетики и педиатрии человека в Мичиганском университете, Анн-Арбор, Мичиган. Он занимается молекулярной генетикой генетических нарушений человека и изучает нестабильность хромосом и репарацию ДНК. Он преуспел в выявлении или клонировании ряда генов болезней человека, включая гены синдрома Менкеса, распространенную форму синдрома Элерса-Данлоса и наследственную лимфедему. Он имеет рецензируемые научные публикации 100 и постоянно поддерживал гранты NIH. Он работал в нескольких редакциях и является рецензентом гранта Фонда врожденных дефектов March of Dimes и Национального института здравоохранения.

Майкл У. Глинн, магистр естественных наук, со-исследователь, является старшим аспирантом, преследующим докторскую степень. в лаборатории доктора Гловера на кафедре генетики человека в Мичиганском университете. Он прошел квалификацию на соискание кандидатуры и завершил все классные работы и требования к преподаванию. Награды включают премию Джеймса В. Нила за академические достижения, присуждаемую кафедрой генетики человека. Он является автором нескольких статей, главы книги и двух патентов. Майкл получил степень магистра наук в области микробиологии в Университете штата Коннектикут. Затем он руководил лабораторией диагностики ДНК в Йельской медицинской школе под руководством доктора Аллена Бэйла.

Доктор Гордон сосредотачивается на одном постоянном различии между пациентами с синдромом Хатчинсона-Гилфорда и прогерией (HGPS) и здоровыми детьми: у пациентов с HGPS гораздо более высокий уровень определенного соединения - гиалуроновой кислоты (HA) - в их моче. ГА необходима для жизни, потому что она помогает скреплять ткани, но слишком большая ее часть может быть плохой вещью. Концентрации ГК увеличиваются у пожилых людей, и бляшки, которые накапливаются в кровеносных сосудах людей, которые умирают от болезней сердца, погружаются в ГА. Дети с HGPS имеют такие же бляшки по всему телу, и именно это играет главную роль в возникновении сердечных приступов и инсультов. Идея о том, что ГК способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, не нова, но работа в этой области была недавно поддержана новыми аналитическими инструментами. В этой относительно неисследованной области исследований доктор Гордон пытается проследить всю совокупность фактических данных до ее источника, чтобы выяснить, становится ли заболевание более серьезным при повышении уровня ГК, и установить, действительно ли химическое вещество способствует образованию зубного налета. Если бы такая связь была подтверждена, это могло бы привести к терапии, которая борется как с синдромом Хатчинсона-Гилфорда, так и с сердечно-сосудистыми заболеваниями путем снижения уровня ГК. «Любое лечение, которое поможет этим детям, с большой вероятностью поможет миллионам людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями и потенциально другими проблемами, связанными со старением», - говорит доктор Гордон.

Доктор Лесли Бет Гордон - преподаватель педиатрии в детской больнице Хасбро в Провиденсе, штат Род-Айленд, и научный сотрудник в Медицинской школе Университета Тафтса в Бостоне, штат Массачусетс, где она проводит исследования по HGPS. Она закончила комбинированную программу MD, PhD в Медицинской школе Университета Брауна в 1998, где она достигла высшей категории выдающихся в медицинской программе и стала членом Sigma Xi Honor Society. , До этого она получила степень магистра наук в Университете Брауна в 1991. Ее степень бакалавра искусств Университета Нью-Гемпшира была присуждена в 1986.

Доктор Гордон работает в лаборатории доктора Брайана П. Тула, профессора анатомии в Медицинском университете Тафтса. Другими участниками проекта являются Ингрид Хартен М.С., Маргарет Конрад, Р.Н. и Шарлин Драло, Р.Н.