المنح الممولة

2023 مارس: إلى ريكاردو فيلا بيلوستا ، سانتياغو دي كومبوستيلا ، إسبانيا. "الشيخوخة المبكرة وتكلس الأوعية الدموية: النظام الغذائي والعلاجات."

يتمثل أحد المجالات الرئيسية للبحث في مختبر الدكتور فيلا بيلوستا في التكلس المفرط لنظام القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك الشريان الأورطي والشريان التاجي والصمام الأبهري ، والذي يحدد إلى حد كبير الوفيات المبكرة عند الأطفال المصابين بـ HGPS. تم تحليل الآلية الجزيئية لتكلس الأوعية الدموية في HGPS مسبقًا في الفئران LmnaG609G / + ، والتي تظهر نقصًا عميقًا في بيروفوسفات خارج الخلية ، وهو مثبط داخلي رئيسي للتكلس. نهدف في هذا المشروع إلى تحديد الآليات الجزيئية التي تعزز أو تقلل من تكلس الأوعية الدموية وطول العمر في HGPS ، مع التركيز على أهمية العناصر الغذائية المحددة التي يتم استهلاكها يوميًا. علاوة على ذلك ، نخطط لتحليل فعالية طريقتين علاجيتين محتملتين جديدتين (التي تعيد التوازن البيروفوسفاتي) التي يمكن أن تحسن نوعية الحياة وطول عمر الفئران والأطفال HGPS. نخطط لاستخدام LmnaG609G / + الفئران وخلايا العضلات الملساء الوعائية في الشريان الأورطي لتحليل تأثير هذه العناصر الغذائية / العلاجات على تكلس الأوعية الدموية وطول العمر في الجسم الحي بمفرده أو مع FTI-lonafarnib.

نوفمبر 2022: إلى سيلفيا أورتيجا جوتيريز ، جامعة كومبلوتنسي ، مدريد إسبانيا
"خفض مستويات البروجيرين بواسطة الجزيئات الصغيرة كنهج جديد لعلاج الشيخوخة المبكرة"

تشير الدلائل الحديثة إلى أن العامل الأكثر أهمية في النتيجة المميتة لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS أو بروجيريا) هو تراكم البروجيرين ، وهو الشكل المتحور من لامين أ الذي يسبب الشيخوخة المبكرة. تهدف الأساليب الجينية إلى خفض مستويات البروجيرين إما عن طريق التفاعل مع الحمض النووي الريبي الخاص به أو عن طريق إجراء تصحيح الجينات لإحداث تحسينات كبيرة في النمط الظاهري للمرض. في هذا المشروع سوف نتناول التخفيض المباشر للبروجيرين من خلال تصميم وتركيب جزيئات صغيرة تسمى chimeras تستهدف تحلل البروتين (PROTACs). هذه الفئة من المركبات ، التي تم تطويرها لأمراض أخرى بشكل رئيسي خلال العقد الماضي ، قادرة على ربط البروتين على وجه التحديد ووضع علامة عليه من أجل التحلل البروتيني ، وبالتالي تقليل مستوياته. بدءًا من النتيجة التي تم تحديدها مسبقًا في مختبرنا ، سننفذ برنامجًا للكيمياء الطبية يهدف إلى الحصول على مركبات محسّنة من حيث النشاط البيولوجي ومعلمات حركية الدواء. سيتم تقييم المركب (المركبات) الأمثل من حيث الفعالية في نموذج في الجسم الحي من الشيخوخة المبكرة.

أكتوبر 2022: إلى Laurence Arbibe، Institut Necker-Enfants Malades (INEM) ، باريس ، فرنسا
"كشف الشيخوخة المعوية المتسارعة في علم الأمراض الطبيعي لـ HGPS: نهج تكاملي"

أظهر مختبر الدكتور Arbibe مؤخرًا أن الالتهاب المزمن يتغير بشكل كبيرمراقبة جودة التضفير قبل الرنا المرسال في القناة الهضمية ، إحدى النتائج هي إنتاج بروتين البروجيرين. في المشروع الحالي ، سوف تستكشف تأثير سمية البروجيرين على ظهارة الأمعاء ، رصد الآثار على تجديد الخلايا الجذعية وسلامة الحاجز المخاطي. وستهدف أيضًا إلى تحديد الإشارات البيئية المؤيدة للشيخوخة التي تؤثر على تضفير الحمض النووي الريبي في HGPS من خلال تطبيق نموذج فأر مراسل يتيح في الجسم الحي تتبع حدث الربط الخاص بـ progerin. بشكل عام ، سيعالج هذا المشروع عواقب مرض الشيخوخة المبكرة على سلامة القناة الهضمية ، مع تزويد المجتمع العلمي أيضًا بموارد جديدة للتحقيق في محركات الأنسجة والخلايا المحددة للشيخوخة المتسارعة في HGPS.

يناير شنومكس: إلى الدكتورة كريمة جبالي ، دكتوراه ، جامعة ميونيخ التقنية ، ميونيخ ، ألمانيا: "علاج متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا بدوائين معتمدين من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - Lonafarnib و  Baricitinib، مثبطات محددة من farnesyltransferase و JAK1 / 2 كيناز على التوالي. "

سيختبر مشروع الدكتور جبالي في نموذج الفئران HGPS ما إذا كان العلاج بمزيج من Lonafarnib و  باريسيتينيب ، دواء مضاد للالتهابات ، سوف يؤخر تطور أمراض HGPS النموذجية ، وهي أمراض الأوعية الدموية ، وضمور الجلد ، والثعلبة ، والحثل الشحمي. تربط النتائج السابقة التي توصلت إليها مسار JAK-STAT مع سمات الالتهاب والأمراض الخلوية لـ HGPS. أدى التعرض الخلوي لـ HGPS إلى baricitinib إلى تحسين نمو الخلايا ووظيفة الميتوكوندريا ، وتقليل العوامل المؤيدة للالتهابات ، وانخفاض مستويات البروجيرين ، وتحسين تكوين الدهون. علاوة على ذلك ، أدى إعطاء الباريسيتينيب مع لونافارنيب إلى تحسين بعض الأنماط الخلوية فوق وفوق لونافارنيب وحده.

يوليو شنومكس: إلى Chiara Lanzuolo ، Instituto Nazionale Genetica Molecolare ، ميلانو ، إيطاليا.
"مراقبة بنية الجينوم وتعافي الوظيفة عند العلاجات الدوائية لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا" 

الدكتور لانزولو خبير في مجال البنية ثلاثية الأبعاد للحمض النووي. أفادت مجموعتها مؤخرًا أن البنية ثلاثية الأبعاد الخاصة بالخلية للجينوم يتم الاحتفاظ بها من خلال التجميع الصحيح للصفيحة النووية ويتم فقدها بسرعة في التسبب في مرض الشيخوخة المبكرة. في هذا المشروع ، ستستخدم أحدث التقنيات على نموذج الماوس البدائي لمعالجة الآليات الجزيئية التي تحدث خلال المراحل المبكرة من المرض والتي إما تسمح بظهور علم الأمراض أو تسرعه. علاوة على ذلك ، ستقوم بتحليل استعادة الجينوم الوظيفي عند العلاجات الدوائية.

يوليو شنومكس: إلى ماريو كورديرو ، معهد البحوث الطبية الحيوية والابتكار في قادس (INIBICA) ، قادس ، إسبانيا.
"استراتيجية منع الالتهاب والحبوب المتعددة في علاج HGPS"

سوف يستكشف مشروع الدكتور كورديرو الآثار الجزيئية لمركب NLRP3-inflammasome في الفيزيولوجيا المرضية للشيخوخة المبكرة ويبحث في تأثيرات مثبط معين لـ NLRP3-inflammasome مع lonafarnib. تظهر النتائج السابقة التي توصل إليها دورًا محتملاً لـ NLRP3 وتأثيرًا محتملاً لتثبيطه على بقاء نموذج فأر Progeria. سيقارن الآن العلاج الدوائي الفردي lonafarnib مع مثبط معين لـ NLRP3 والعلاج المركب لكليهما لتحديد أيهما أكثر فعالية. نأمل أن تساعد نتائج هذا المشروع في تسريع التجربة السريرية في Progeria باستخدام مركبين تم اختبارهما في تجارب المرحلة 2 أ البشرية مع تأثير جيد وتحمل.

يوليو شنومكس: (تاريخ البدء أغسطس 2020) إلى Elsa Logarinho، Aging and Aneuploidy Group، IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular ، بورتو ، البرتغال ، "تعزيز الجزيئات الصغيرة لاستقرار الكروموسومات كاستراتيجية علاجية لـ HGPS"

يهدف مشروع د. لوجارينهو إلى استكشاف تأثيرات ناهض الجزيئات الصغيرة للأنابيب الدقيقة (MT) - إزالة بلمرة كينسين -13 Kif2C / MCAK (UMK57) ، لمواجهة الخصائص الخلوية والفسيولوجية لـ HGPS. صنفت نتائجها السابقة Kif2C كلاعب رئيسي في كل من عدم الاستقرار الجيني والكروموسومي ، المرتبطين سببيًا ، وأيضًا كأسباب أولية لمتلازمات بروجيريد. يهدف تثبيت كروموسومات Progeria على المستوى الخلوي إلى تحسين المرض في جميع أنحاء الجسم.

يناير شنومكس: للدكتور Vicente Andrés ، دكتوراه ، Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ، مدريد ، إسبانيا. "جيل من الميكروبات المعدلة وراثيا Lamin C-Stop (LCS) و CAG-Cre Yucatan minipigs لتربية minipigs HGPS Yucatan للتجارب قبل السريرية"

يتم توجيه مجال البحث الرئيسي في مختبر الدكتور أندريس نحو توليد نماذج حيوانية جديدة من Progeria. تلخص النماذج الحيوانية الكبيرة السمات المميزة للأمراض البشرية بشكل أفضل بكثير من نماذج الفئران ، مما يسمح لنا بالتحقيق في أمراض القلب والأوعية الدموية واختبار العلاجات. سيتم تحسين نموذج الدكتور أندريس بناءً على نموذج minipig الجديد من Progeria الذي تم تمويله مسبقًا من قبل PRF. 

يناير شنومكس: للدكتور جيوفانا لاتانزي ، دكتوراه ، معهد CNR للوراثة الجزيئية في بولونيا ، إيطاليا. "تحسين نوعية الحياة في Progeria: تجربة أولى في نموذج الفئران LmnaG609G / G609G"

سيتناول الدكتور لاتانزي نوعية الحياة في Progeria ، والتي ترتبط بحالة التهابية مزمنة. قد يساعد تطبيع الحالة الالتهابية المرضى على مواجهة العلاجات الدوائية ؛ إذا تم تحسين حالتهم الصحية ، فيمكنهم تحقيق فعالية أفضل وإطالة عمرهم. سيختبر الدكتور لاتانزي استراتيجيات للحد من الالتهاب المزمن في نموذج فأر Progeria ، بهدف نقل النتائج إلى المرضى.

يناير شنومكس: للدكتور بوم جون بارك ، دكتوراه ، جامعة بوسان الوطنية ، جمهورية كوريا. "تأثير progerinin (SLC-D011) و lonafarnib على HGPS: مجتمعة في المختبر وفي الجسم الحي"

طور الدكتور بارك عقارًا يسمى البروجيرينين progerinin يثبط البروجيرين ويثبط المرض في خلايا البروجيريا في الفئران. سيبحث الدكتور بارك الآن في التأثيرات التآزرية للبروجرينين مع لونافارنيب. سيقارن العلاج بالعقار الفردي (lonafarnib) والعلاج المركب (progerinin و lonafarnib) لتحديد أيهما أكثر فعالية. إذا كانت تركيبة الدواء ذات سمية منخفضة ، فقد تكون تجربة سريرية مشتركة من البروجيرينين ولونافارنيب في الأفق!

يناير شنومكس: إلى David R. Liu ، دكتوراه ، أستاذ ريتشارد ميركين ومدير معهد Merkin للتكنولوجيات التحويلية في الرعاية الصحية ، مدير برنامج البيولوجيا الكيميائية والعلوم العلاجية ، عضو المعهد الأساسي ونائب رئيس الكلية ، معهد Broad ، الباحث ، Howard Hughes المعهد الطبي ، أستاذ توماس دادلي كابوت للعلوم الطبيعية ، وأستاذ الكيمياء والبيولوجيا الكيميائية ، جامعة هارفارد ، "علاجات التحرير الأساسية لـ HGPS".

سيقوم مختبر الدكتور ليو بإجراء اختبار والتحقق من صحة متغيرات محرر قاعدة جديدة لتصحيح أليل G608G الممرض إلى LMNA من النوع البري ، وتطوير وإنتاج فيروسات لتقديم هذا المحرر والدليل المناسب RNA في الخلايا المشتقة من المريض ، والتطوير والإنتاج من الفيروسات لإيصال هذا المحرر والدليل المناسب للحمض النووي الريبي في الجسم الحي ، والحمض النووي غير المستهدف وتحليلات الحمض النووي الريبي خارج الهدف ، وتحليلات الحمض النووي الريبي والبروتين للخلايا المشتقة من المريض المعالجة ، ودعم التجارب والتحليلات الإضافية اللازمة

أكتوبر 2019: للدكتور ستيوارت ، وهو باحث ذو خبرة عالية في مجال أبحاث Progeria. على مدى العقد الماضي ، ركز بحثه على اعتلالات اللامينوباث laminopathies ، وهي مجموعة غير متجانسة من الأمراض تنشأ جميعها عن طفرات في جين LaminA الذي يؤثر على الشيخوخة ، ووظيفة القلب والأوعية الدموية ، وضمور العضلات. لقد أظهر هو وزملاؤه أن حذف بروتين يسمى SUN1 يعكس فقدان الوزن ويزيد من البقاء على قيد الحياة في الفئران الشبيهة بالبروجيريا. سيقوم الآن بإجراء فحص للعقاقير بناءً على هذه النتيجة ، وفحص الآلاف من المواد الكيميائية لأي مادة قد تعطل SUN1 ويمكن أن تكون بمثابة أدوية جديدة لعلاج الأطفال المصابين بالبروجيريا.  

يحاول الدكتور فينكل فهم سبب كون HGPS عبارة عن بروجيريا مقطعية ، أي لماذا يبدو أنها تؤثر على أنسجة معينة أكثر من الأنسجة الأخرى. إنه مهتم بشكل خاص لماذا تنشأ مشاكل في الأوعية الدموية. يُعتقد أن هذه الطبيعة القطاعية للمرض قد تكون لأن الخلية التي تساعد على تكوين الأوعية الدموية ، وهي خلايا العضلات الملساء الوعائية ، قد تستجيب بشكل مختلف قليلاً لتعبير البروجيرين عن أنواع الخلايا الأخرى. يتعلق هذا الاختلاف ببروتين آخر يسمى p62 ، والذي يشارك في العملية الخلوية للالتهام الذاتي. وهو يعتقد أن p62 يتصرف بشكل مختلف في خلايا العضلات الملساء مقارنة بالخلايا الأخرى (في خلايا العضلات الملساء يبدو أنها تتحول في نواة الخلية) وأن هذه الاختلافات قد تفسر سبب وجود الكثير من المشكلات في الأوعية الدموية في HGPS. كما يعتقد أنه يمكن تطوير دواء يؤثر على p62 وأن هذه الأدوية قد تكون مفيدة لعلاج مرضى HGPS.

تورين فينكل هو مدير معهد الشيخوخة بجامعة بيتسبيرج / UPMC وجي نيكولاس بيكويث الثالث ودوروثي بيكويث رئيس قسم الطب التحريري في قسم الطب بجامعة بيتسبيرج. حصل على درجة البكالوريوس في الفيزياء وشهادة الماجستير والدكتوراه من كلية الطب بجامعة هارفارد في 1986. بعد إقامته في الطب الباطني في مستشفى ماساتشوستس العام ، أكمل زمالة في أمراض القلب بكلية جونز هوبكنز الطبية. في 1992 ، جاء إلى المعاهد الوطنية للصحة بصفته محققًا ضمن برنامج الأبحاث داخل الجسم التابع للمعهد الوطني للقلب والرئة والدم (NHLBI). خلال الفترة التي قضاها في المعاهد الوطنية للصحة ، شغل العديد من المناصب بما في ذلك رئيس فرع أمراض القلب ورئيس مركز الطب الجزيئي في NHLBI. وهو عضو في الجمعية الأمريكية للبحوث السريرية (ASCR) ، ورابطة الأطباء الأميركيين (AAP) وزميل الجمعية الأمريكية للتقدم العلمي (AAAS). يعمل في العديد من هيئات التحرير بما في ذلك العمل حاليًا في مجلس مراجعة المحررين علوم. على الرغم من دعم NIH Intramural Funds لعمله بشكل أساسي ، إلا أن مختبره تلقى الدعم كباحث أول في مؤسسة إليسون الطبية ومؤسسة ليدوك ، حيث يشغل حاليًا منصب المنسق الأمريكي لشبكة عبر الأطلسي لدراسة تجديد القلب. تشمل اهتماماته البحثية الحالية دور البلعمة الذاتية وأنواع الأكسجين التفاعلية ووظيفة الميتوكوندريا في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر.

تعد التغيرات القلبية الوعائية السبب الرئيسي للوفاة بين مرضى البروجيريا. أظهر مختبر الدكتور إيزيسوا بيلمونتي أن إعادة البرمجة الخلوية يمكنها تجديد الخلايا من بروجيريا. يستخدم مختبره الآن إعادة البرمجة الخلوية لتحسين الأنماط الظاهرية للشيخوخة في نماذج الفأر في Progeria مع التركيز بشكل خاص على نظام القلب والأوعية الدموية. يمكن أن تؤدي هذه الاكتشافات إلى تطوير علاجات جديدة لمرضى Progeria.

يركز مجال أبحاث الدكتور إيزبيسوا بيلمونتي على فهم بيولوجيا الخلايا الجذعية ، وتطوير الأعضاء والأنسجة وتجديدها. وقد نشر أكثر من 350 مقالة في مجلات وفصول كتب رفيعة المستوى ومعترف بها دوليًا وخاضعة لمراجعة الأقران. وقد حصل على العديد من التكريمات والجوائز البارزة ، بما في ذلك جائزة وليام كلينتون الرئاسية ، وجائزة بيو سكولار ، وجائزة إبداع مؤسسة العلوم الوطنية ، وجائزة المحقق المؤسس من جمعية القلب الأمريكية ، وكرسي روجر غيليمين نوبل لمساعيه في هذه المجالات. على مر السنين ، ساهم عمله في الكشف عن دور بعض جينات homeobox أثناء تشكيل وتحديد الأعضاء والأنسجة ، وكذلك تحديد الآليات الجزيئية التي تحدد كيفية تنظيم سلائف أنواع الخلايا المختلفة للأعضاء الداخلية مكانيًا على طول اليسار الجنيني المحور الأيمن. يساهم عمله في إعطائنا لمحة عن الأساس الجزيئي المتورط أثناء تجديد الأعضاء في الفقاريات العليا ، وتمايز الخلايا الجذعية البشرية في الأنسجة المختلفة وكذلك الأمراض المرتبطة بالشيخوخة والشيخوخة. الهدف النهائي لأبحاثه هو تطوير جزيئات جديدة وعلاجات جينية وخلايا محددة لعلاج الأمراض التي تصيب البشرية.

ديسمبر 2016 (تاريخ البدء فبراير 1 ، 2017): إلى ريكاردو فيلا بيلوستا ، دكتوراه ، رئيس الفريق ، مؤسسة خيمينيز دياز ، معهد البحوث الصحية بمستشفى جامعة خيمينيز دياز (FIIS-FJD ، إسبانيا). "الاستراتيجيات العلاجية لاستعادة التوازن الطبيعي للبيروفوسفات في HGPS."

مثل مرضى HGPS ، Lmna^{G609G / +} الفئران يحمل تكليس الأوعية الدموية المفرطة بسبب ضعف قدرة الجسم على توليف بيروفوسفات خارج الخلية (PPi). نظرًا لأن عدم التوازن بين تدهور وتخليق PPi خارج الخلية يمكن أن يؤدي أيضًا إلى التكلس المرضي للغضاريف المفصلية والأنسجة الرخوة الأخرى ، فإن الانخفاض النظامي في تعميم مؤشر أسعار المنتج المرتبط بتعبير بروجيرين يمكن أن يفسر العديد من المظاهر السريرية لـ HGPS ، بما في ذلك تكلس الأوعية الدموية والعظام وتشوهات المفاصل. العلاج مع PPi الخارجية قلل من تكلس الأوعية الدموية لكنه لم يزيد من عمر Lmna^{G609G / G609G} الفئران. ويرجع ذلك إلى التحلل المائي السريع ل PPI خارجي إلى مستوى المصل القاعدي ، مما يقلل من وقت عمل PPi لمنع تكلس خارج الرحم في الأنسجة الرخوة الأخرى مثل المفاصل. استعادة التوازن الصحيح PPi في Lmna^{G609G / +}الفئران باستخدام مثبطات الدوائية من الانزيمات المشاركة في التمثيل الغذائي خارج الخلية بيروفوسفات ، يمكن أن تحسن كل من نوعية الحياة وعمر الحياة.

حصل ريكاردو فيلا بيلوستا على درجة الدكتوراه عام 2010 من جامعة سرقسطة (إسبانيا). ركز عمله في الدكتوراه على دور ناقلات الفوسفات في تكلس الأوعية الدموية وعلم وظائف الأعضاء الكلوي والحركية السمية للزرنيخ. حصل على العديد من الجوائز لعمله بما في ذلك جائزة الدكتوراه الاستثنائية ، وجائزة الأكاديمية الملكية الإسبانية للأطباء ، وجائزة إنريكي كوريس للأبحاث. كان باحثًا زائرًا في كلية الطب بجامعة إيموري في أتلانتا (الولايات المتحدة الأمريكية) حيث درس التمثيل الغذائي لبيروفوسفات خارج الخلية (ePPi) في جدار الأبهر. في عام 2012 ، انضم إلى Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC ، إسبانيا) بصفته باحثًا لما بعد الدكتوراه في Juan de la Cierva يركز عمله على استقلاب ePPi في كل من تكلس لوحة العصيدة وتكلس الأوعية الدموية في الفئران HGPS. في عام 2015 ، انتقل إلى معهد البحوث الصحية بمستشفى جامعة خيمينيز دياز (FIIS-FJD ، إسبانيا) لدراسة توازن الفوسفات / بيروفوسفات في مرضى غسيل الكلى كباحثة ما بعد الدكتوراة في سارة بوريل. في سبتمبر 2015 ، حصل على زمالة "I + D + I Young Researchers" بصفته قائد فريق في FIIS-FJD لدراسة دور استقلاب ePPi في تكلس الأوعية الدموية في أمراض الكلى المزمنة والسكري.

تؤثر الطفرة المسببة لـ HGPS على الأمين A. AKTIP ، وهو البروتين الذي وصفناه مؤخرًا ، هو عامل تفاعلي للأمين ضروري لبقاء الخلية ، متورط في استقلاب التيلومير والحمض النووي. أربع ملاحظات رئيسية تربط هذا البروتين الجديد بـ HGPS: i) يلخص ضعف AKTIP خصائص HGPS في الخلايا ؛ الثاني) ضعف AKTIP يلخص خصائص HGPS في الفئران. 3) يتفاعل AKTIP مع lamins ، و 4) يتم تبديل AKTIP في خلايا HGPS المستمدة من المريض. في دراساتنا نفترض فرضية أن مجمع AKTIP بمثابة نقطة تفتيش لتحدي الحمض النووي الأحداث التكرارية. نتوقع أن يتم اختراق نقطة التفتيش هذه في HGPS ، والتي بدورها قد تساهم في النمط الظاهري لـ HGPS. نقترح تحليل وظيفة AKTIP على نطاق واسع في المختبر وفي الفئران. نتوقع أن يقدم هذا البحث رؤى جديدة حول العلاقة بين اختلال وظيفي في البروجيرين والتيلومير من خلال AKTIP ، إلى جانب معلومات عن دور اختلال النسخ المتماثل للحمض النووي كآلية تشغيل محتملة في بروجيريا. بالنظر إلى أن معرفة محددات وآليات تشغيل مسببات HGPS لم يتم اكتسابها بشكل كامل بعد ، فإننا نعتقد أن الدراسات التي أجريت على لاعبين جدد يتفاعلون مع شرائح ، مثل AKTIP ، ستكون مفيدة لتشريح القواعد الميكانيكية لـ HGPS وفتح الطريق لاستراتيجيات علاجية جديدة.

حصلت إيزابيلا ساجيو على درجة الدكتوراه في علم الوراثة من جامعة سابينزا (روما ، إيطاليا). عملت في معهد ميرك للأبحاث في البيولوجيا الجزيئية (روما إيطاليا) من 1991 إلى 1994. من 1994 إلى 1997 كانت زميلة ما بعد الدكتوراه في الاتحاد الأوروبي في IGR (باريس فرنسا). في 1998 عادت إلى جامعة Sapienza ، في البداية كمساعد أبحاث ثم كأستاذ مساعد في علم الوراثة والعلاج الجيني. الاهتمامات البحثية الرئيسية هي العلاج الجيني إلى جانب دراسات حول التيلومير والشيخوخة. لقد كان IS عضوًا في San Raffaele Science Park من 2003 إلى 2011 ، وهو جزء من CNR منذ 2003 ، من الشبكة الإيطالية لعلاج الصفيحات منذ 2016. IS هو ممثل Sapienza في شبكة التكنولوجيا الحيوية Interuniversity في إيطاليا ، وينسق الأنشطة الدولية في Sapienza وأسس في 2016 ماجستير في الصحافة العلمية لتحسين العلاقات بين الباحثين والجمهور (www.mastersgp.it). يتم وصف أنشطة IS على الموقع: www.saggiolab.com.

هدفنا هو اختبار العوامل العلاجية بروجيريا المحتملة الجديدة في الجسم الحي. يعتمد هذا المشروع المتعاون للغاية على اكتشاف العديد من العوامل العلاجية المرشحة في مختبر توم ميستيلي ، وتطوير نموذج حيواني HGPS في مختبر كارلوس لوبيز-أوتين وخبرة أليسيا رودريغيز فولجويراس في اختبار مركبات متنوعة في في الجسم الحي الإعداد.

توم ميستيلي هو محقق متميز في المعاهد الوطنية للصحة ومدير مركز أبحاث السرطان بالمعهد الوطني للسرطان في المعاهد الوطنية للصحة. وهو عالم أحياء شهير دوليًا في مجال الخلايا وكان رائداً في استخدام طرق التصوير لدراسة الجينوم وتعبير الجينات في الخلايا الحية. مصلحة مختبره هي الكشف عن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم 3D ووظيفته وتطبيق هذه المعرفة على تطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. حصل على درجة الدكتوراه من جامعة لندن بالمملكة المتحدة وأجرى تدريبات ما بعد الدكتوراه في مختبر كولد سبرينج هاربور. حصل على العديد من الجوائز ، بما في ذلك جائزة هيرمان بيرمان ، وميدالية فيلهلم برنهارد ، والميدالية الذهبية لجامعة تشارلز ، وجائزة فليمنغ ، وجائزة جيان توندري ، وجائزة مدير المعهد القومي للصحة ، وجائزة NIH Merit. يعمل مستشارًا للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويعمل في العديد من هيئات التحرير بما في ذلك الخلية ، العلوم و  علم الأحياء بلوس.  وهو رئيس تحرير الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية.

في هذا المشروع ، نقترح تطوير مثبطات جديدة لإيزوبرينيل سيستئين كربوكسيل ميثيل ترانسفيراز (ICMT) لعلاج متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS ، أو بروجيريا) استنادًا إلى إصابة تم تحديدها مسبقًا في مختبرنا البحثي. هذه الضربة (UCM-13239) تمنع ICMT بطريقة كبيرة ، وتؤدي إلى تضليل بروتين البروجيرين في الخلايا الليفية progeroid (LmnaG609G / G609G) ، وتزيد من صلاحية هذه الخلايا وتعزز مسارات إشارات البقاء على قيد الحياة في الخلايا المعالجة. باستخدام هذا المركب كنقطة انطلاق ، سيقوم فريقنا بتنفيذ برنامج كيميائي طبي (الوصول إلى الرصاص وتحسين الرصاص) يهدف إلى الحصول على مركبات محسنة من حيث النشاط البيولوجي والمعلمات الحركية الدوائية. سيتم تقييم المركب (المركبات) الأمثل من أجل الفعالية في نموذج في الجسم الحي من البروجيريا.

حصلت سيلفيا أورتيغا غوتيريز على درجة الدكتوراه من جامعة كومبلوتنس بمدريد ، وتعمل تحت إشراف الأستاذة ماريا لوز لوبيز رودريغيز في مجال الكيمياء الطبية. بعد ذلك ، انضمت إلى مختبر البروفيسور بن كرافات في معهد سكريبس للأبحاث (كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) للعمل في مجال البيولوجيا الكيميائية والبروتيوميات مع زمالة من فولبرايت. بين 2008 و 2012 كانت رامون ذ كاجال عالمة في قسم الكيمياء العضوية في جامعة كومبلوتنس حيث تمت ترقيتها إلى أستاذ مشارك في 2013. هذا هو الموقف الذي تشغله حاليًا.

مجالات اهتمام الدكتور أورتيغا غوتيريز هي الكيمياء الطبية والبيولوجيا الكيميائية ، وعلى وجه الخصوص ، مجالات أنظمة حامض القنب وحمض الفوسفاتيدك الداخلي ، والتحقق من صحة الأهداف العلاجية الجديدة ، وتطوير تحقيقات كيميائية لدراسة البروتين G مستقبلات مقطوعة. تم نشر عملها في المجلات المرموقة بما في ذلك العلوم وعلم الأعصاب الطبيعي و Angewandte Chemie ومجلة الكيمياء الطبية ، وكذلك في براءات الاختراع التي تم نقلها إلى صناعة الأدوية. في 2011 وفي 2016 ، حصلت على "جائزة الوصيف لصيادلة كيميائية شابة في الأوساط الأكاديمية" من الاتحاد الأوروبي للكيمياء الطبية ، وفي 2012 "جائزة الباحث الشاب" من قبل الجمعية الكيميائية الملكية الإسبانية.

متلازمة هوتشينسون جيلفورد البروجيريا (HGPS) مرض وراثي نادر ، ناتج عن طفرة في LMNA يتميز الجين بأعراض شديدة تشبه ملامح الشيخوخة المبكرة ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية التي تؤدي إلى تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم وتضخم القلب والموت بسبب فشل القلب. كشفت الدراسات السابقة في المرضى ونماذج الماوس HGPS عن فقدان تدريجي لخلايا العضلات الملساء في الأوعية الدموية ، لكن دور الخلايا البطانية في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بـ HGPS لم يتم تحليله بعد ، على الرغم من حقيقة أن وظيفة الخلايا البطانية الضعيفة هي عامل خطر رئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية في الشيخوخة الطبيعية. من أجل دراسة الأساس الجزيئي لأمراض الشيخوخة القلبية الوعائية وللتحقق من كيفية إسهام البطانة الوعائية القديمة في HGPS ، أنشأنا نموذجًا جديدًا للفأر يعبِّر عن أسباب HGPS LMNA منتج الجينات الطافرة بشكل انتقائي في نظام الخلايا البطانية الوعائية. أظهرت تحاليلنا الأولية للفئران نموًا متخلفًا ، وتليفًا متزايدًا في القلب ، وتضخم القلب ، وارتفاع علامات تضخم ، والموت المبكر للفئران الطافرة ، تشبه النمط الظاهري للقلب والأوعية الدموية HGPS. في هذا المشروع سنبحث الآليات الجزيئية ، وكيف متحولة LMNA يؤثر المنتج الجيني على الخلايا البطانية في الأوعية الدموية وكيف يمكن أن يؤثر ذلك على وظائف القلب. سوف نحدد المكونات المؤيدة للتصلب العصبي التي تفرز في الخلايا والأوعية الدموية البطانية المتحولة ونختبر كيف يمكن أن يؤثر هذا المسار على الأنسجة والخلايا الأخرى. سيحدد هذا المشروع أيضًا المؤشرات الحيوية المحتملة لمرض القلب والأوعية الدموية المرتبط بـ HGPS في الدم. يبحث مشروعنا للمرة الأولى في دور البطانة الوعائية في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية في HGPS وسيحدد مسارات ومكونات جديدة (مؤيدة للتصلب الشراعي) كأهداف محتملة للتشخيص والعلاج.

رولاند فويسنر أستاذ الكيمياء الحيوية بجامعة فيينا الطبية ونائب مدير معامل ماكس بيروتز. حصل على الدكتوراه (دكتور تقني) في التكنولوجيا الحيوية من الجامعة التقنية في فيينا ، النمسا ، في 1984 ، وكان مساعدًا ثم أستاذًا مشاركًا في جامعة فيينا ، وعُين أستاذاً كاملاً في قسم الكيمياء الحيوية الطبية بالجامعة الطبية فيينا في 2002. 1991 ‐ 1992 تلقى تدريباً بعد الدكتوراه في معهد سكريبس للأبحاث في لا جولا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية.

كان رولاند فويسنر هو المنسق العلمي لـ EURO ‐ Laminopathies ، وهو مشروع شبكة أوروبي للباحثين الإكلينيكيين والأساسيين ، يهدف إلى تحليل الآليات الجزيئية للأمراض المرتبطة بالأمين من أجل تطوير مناهج علاجية جديدة. وهو رئيس تحرير مجلة Journal Nucleus ، ويعمل في هيئة تحرير العديد من مجلات البيولوجيا الخلوية ، وفي المجلس الاستشاري العلمي لمشاريع الاتحاد الأوروبي ، وفي لجان مراجعة العديد من منظمات التمويل الدولية. كان عميد الدراسات العليا في برنامج الدكتوراه الدولي في فيينا Biocenter حتى 2007 وعمل في العديد من لجان أطروحات وطنية ودولية.

تركز الأبحاث في مختبر رولاند فويسنر على ديناميكيات ووظائف اللامينات وبروتينات ربط اللامينات في التنظيم النووي والكروماتين ، وفي تنظيم التعبير الجيني والإشارات ، والأمراض الوراثية التي تتراوح من الضمور العضلي إلى الشيخوخة المبكرة. وقد نشر العديد من الأوراق المهمة التي استعرضها النظراء ، ودعا الاستعراضات وفصول الكتب ، وقدم العديد من الندوات المدعوة في الاجتماعات الوطنية والدولية.

تعد التغيرات القلبية الوعائية السبب الرئيسي للوفاة بين مرضى البروجيريا. طور مختبر الدكتور بيلمونتي نماذج جديدة لدراسة البروجيريا على أساس استخدام الخلايا الجذعية المحفزة المستحثة (iPSCs) الناتجة عن مرضى البروجيريا. يستخدم مختبره الآن خلايا الأوعية الدموية المنتجة من هذه النماذج لاكتشاف الأدوية الجديدة التي يمكن أن تخفف من التغيرات القلبية الوعائية في النماذج البشرية والماوس من Progeria. يمكن أن تؤدي هذه الاكتشافات إلى تطوير علاجات جديدة لمرضى Progeria.

الدكتور خوان كارلوس بلمونتي إيزبيوا أستاذ في مختبرات التعبير الجيني في معهد سالك للدراسات البيولوجية، لا جولا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية. هو المدير السابق وساعد في إنشاء مركز الطب التجديدي في برشلونة. لديه دكتوراه ماجستير في الكيمياء الحيوية والصيدلة من جامعة بولونيا بإيطاليا ومن جامعة فالنسيا في إسبانيا. وهو زميل ما بعد الدكتوراه من مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي (EMBL) بجامعة ماربورغ ، في هايدلبرغ ، ألمانيا ، وجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، الولايات المتحدة الأمريكية.

دراسة حديثة قام بها آخرون [Gabriel et al.، 2015، خلايا الشيخوخة أظهر 14 (1): 78-91] أن إيزوثيوسيانات سلفورافان (مادة كيميائية نباتية من البروكلي) ، عزز معدل نمو الخلايا المستنبتة المشتقة من الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة ، وزاد مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية المرتبطة بالمتلازمة. يشير عملنا مع أيزوثيوسيانات من نباتات صالحة للأكل إلى أن بعض هذه المركبات ذات الصلة الوثيقة والتي يزيد عددها عن المائة يجب أن يكون لها نوافذ علاجية أوسع (النطاق بين التركيز الفعال والسام) ، وربما تركيزات أقل فعالية من السلفورافان. سنختبر هذه الفرضية.

لقد وجدنا مؤخرًا مواد كيميائية جديدة تمنع التفاعل بين progerin و Lamin A / C من خلال فحص المكتبة الكيميائية. في نموذج الفأرة المنتجة للبروجيرين (LMNA^{G609G / G609G}) ، لدينا مادة كيميائية (JH4) يمكن أن تطيل العمر الافتراضي وكذلك تحسين أنماط الشيخوخة بما في ذلك زيادة وزن الجسم ، وزيادة قوة العضلات وحجم الجهاز. على الرغم من التأثير الواضح لـ JH4 على LMNA^{وزن / G609G}الفئران ، يمكن أن تمتد فقط 4 أسابيع من LMNA^{G609G / G609G} مدى عمر الفئران ، مما يشير إلى أن تأثير JH4 لا يكفي للتطبيق كدواء علاجي لمتلازمة بروجيريا في المرحلة الحالية. بالإضافة إلى ذلك ، يجب إجراء تحسين تأثير JH4. لهذا ، سنقوم بإجراء العديد من التجارب لتحسين تأثير JH4. أولاً ، سنقوم بتعديل موادنا الكيميائية بشكل أكثر ماء. في الواقع ، JH4 هو مسعور للغاية والذي قد يكون أحد أسباب عدم تمكننا من زيادة الجرعة. بخصوص هذا ، لقد حصلنا بالفعل على مركب ماء (JH010) ، مع تأثير خلوي مماثل لـ JH4. في الواقع ، أظهرت نتائجنا الأخيرة أن زيادة JH4 (من 10 mg / kg إلى 20 mg / kg) يمكن أن تزيد من العمر الافتراضي من أسبوع 16 (المعالج من قبل الناقل) إلى أسابيع 24 (في الواقع ، لا تزال الفئران 20 ملغ / كجم المحقونة على قيد الحياة). لتحسين هذه المادة الكيميائية ، أنشأنا مشتقات JH010 وفحصنا التأثير البيولوجي. ثانياً ، سنجعل الجسيمات النانوية التي توفر JH010 أكثر فعالية للجسم كله. في الواقع ، لقد بدأ هذا العمل بالفعل. من خلال كلا الطريقتين ، سوف نحصل على مواد كيميائية محسّنة مرتبطة بـ JH4 وسنختبرها LMNA^{G609G / G609G} نموذج الفأر (العمر الافتراضي ، التحليل النسيجي ، السمية ، الديناميكا الدوائية وكذلك حركية الدواء). من هذه الدراسات ، نود أن نقدم أفضل طريقة لعلاج HGPS في نموذج الماوس وكذلك الأطفال HGPS.

حصل الدكتور بارك على درجة الدكتوراه في بيولوجيا السرطان من جامعة كوريا. أجرى أبحاثه بعد الدكتوراه في المعهد الكوري الوطني للصحة (KNIH) وفي جامعة سيول الوطنية. منذ 2006 ، عمل في جامعة بوسان الوطنية. وهو الآن رئيس قسم البيولوجيا الجزيئية. يركز بحثه على تحديد شبكة الإشارات الخاصة بالمرض (السرطان ، HGPS ، متلازمة ويرنر) وإيجاد مواد كيميائية جديدة يمكن أن تمنع تفاعل البروتين البروتيني المرتبط بالمرض لمرشحي الأدوية.

في الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة ، تشيخ الأوعية الدموية بسرعة كبيرة. وهذا يسبب أمراض الأوعية الدموية التي تؤدي إلى النوبات القلبية والسكتات الدماغية. نعتزم تطوير علاج يعكس شيخوخة الأوعية الدموية لدى هؤلاء الأطفال. لقد أظهرنا سابقًا أنه يمكن تجديد الخلايا البشرية المسنة من خلال معالجتها برسالة معدلة من الحمض النووي الريبي (mRNA) التي تشفر الإنزيم تيلوميراز. التيلوميراز هو بروتين يمتد التيلوميرات على الكروموسومات.

التيلوميرات هي مثل طرف رباط الحذاء. إنهم يربطون الكروموسوم معًا ، والتيلوميرات ضرورية للتشغيل الطبيعي للكروموسومات. مع تقدم الخلايا في العمر ، تصبح التيلوميرات أقصر ، وفي مرحلة ما لم يعد الكروموسوم يعمل بشكل صحيح. عند هذه النقطة تصبح الخلية شيخوخة ولا يمكن أن تتكاثر. التيلوميرات هي في الأساس ساعتنا البيولوجية. في الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة ، تقصر التيلوميرات بسرعة أكبر. نعتزم اختبار علاجنا على خلايا أطفال Progeria لمعرفة ما إذا كان بإمكاننا تمديد التيلوميرات وعكس عملية الشيخوخة وتجديد خلايا الأوعية الدموية. إذا نجح هذا النهج ، فإننا نعتزم تطوير العلاج من أجل التجارب السريرية على هؤلاء الأطفال.

الدكتور جون ب. كوك تدرب على طب القلب والأوعية الدموية وحصل على درجة الدكتوراه في علم وظائف الأعضاء في مايو كلينك. تم تجنيده في كلية الطب بجامعة هارفارد كأستاذ مساعد في الطب. في 1990 ، تم تجنيده في جامعة ستانفورد لقيادة البرنامج في علم الأحياء والأوعية الدموية والطب ، وعين أستاذا في قسم طب القلب والأوعية الدموية في كلية الطب بجامعة ستانفورد ، والمدير المشارك لمعهد ستانفورد لأمراض القلب والأوعية الدموية في 2013.

قام الدكتور كوك بنشر أكثر من أوراق بحث 500 ، وأوراق الموقف ، والمراجعات ، وفصول الكتب وبراءات الاختراع في مجال طب الأوعية الدموية وعلم الأحياء مع أكثر من استشهادات 20,000 ؛ فهرس h = 76 (شبكة المعرفة ISI ، 6-2-13). يعمل في اللجان الوطنية والدولية التي تتعامل مع أمراض القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك جمعية القلب الأمريكية ، والكلية الأمريكية لأمراض القلب ، وجمعية طب الأوعية الدموية ، والمعهد الوطني للقلب والرئة والدم. شغل منصب رئيس جمعية طب الأوعية الدموية ، ومدير المجلس الأمريكي لطب الأوعية الدموية ، ومحرر مشارك لطب الأوعية الدموية.

يركز برنامج البحث التعددي للدكتور كوك على تجديد الأوعية الدموية. يتم تمويل البرنامج عن طريق المنح المقدمة من المعاهد الوطنية للصحة ورابطة القلب الأمريكية والصناعة.

ينصب تركيز برنامج بحث الدكتور كوك على استعادة أو تحفيز الوظائف البطانية مثل توسع الأوعية وتولد الأوعية ، باستخدام جزيئات صغيرة أو علاجات الخلايا الجذعية. في سنواته 25 من البيولوجيا البطانية متعدية ، وصف لأول مرة ووصف الآثار المضادة للتصلب العصبي من أكسيد النيتريك المستمدة من البطانة. تأثير مضادات الأوعية من مثبط NO سينسيز ADMA ؛ المسار الوعائي بوساطة مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين البطانية ؛ دور هذا المسار في حالات التولد المرضي ؛ ووضعت خصمًا للمسار الموجود الآن في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. استكشفت مجموعته البحثية السريرية استخدام العوامل الوعائية والخلايا الجذعية البالغة في علاج مرض الشرايين المحيطية. في الآونة الأخيرة ، قام بتكوين وتمييز الخلايا البطانية المستمدة من iPSCs البشرية ، واستكشف دورها في تكوين الأوعية الدموية وتجديد الأوعية الدموية. أوضحت رؤى حديثة من المختبر دور الإشارات المناعية الفطرية في إعادة البرمجة النووية إلى تعدد القدرات وتجاوز الاختلال العلاجي لمرض الأوعية الدموية.

يشرف الدكتور كولينز على عمل أكبر داعم للبحوث الطبية الحيوية في العالم ، من الأبحاث الأساسية إلى الأبحاث السريرية. شارك الدكتور كولينز وفريقه ، جنبًا إلى جنب مع مؤسسة Progeria Research Foundation ، في اكتشاف السبب الجيني لـ HGPS في عام 2003 ، ومع أكثر من اثني عشر عامًا من الاستثمار في هذا العمل ، يظل هدفهم: فهم العوامل المرضية والبحث عن علاجات لـ HGPS. تركز الدراسات الحالية على الأساليب العلاجية المحتملة ، بما في ذلك الأساليب القائمة على الحمض النووي الريبي واستخدام الراباميسين ونظائره ، باستخدام كل من نماذج الماوس الخلوية و HGPS.

فرانسيس إس كولينز ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه. هو مدير المعاهد الوطنية للصحة (NIH). في هذا الدور ، يشرف على عمل أكبر داعم لأبحاث الطب الحيوي في العالم ، ويمتد من الطيف الأساسي إلى البحث السريري.

الدكتور كولينز هو عالم الوراثة الذي يشتهر باكتشافاته التاريخية لجينات الأمراض وقيادته لمشروع الجينوم البشري الدولي ، الذي توج في أبريل 2003 مع الانتهاء من التسلسل النهائي لكتاب تعليمات الحمض النووي البشري. شغل منصب مدير المعهد القومي لبحوث الجينوم البشري في المعاهد الوطنية للصحة من 1993-2008.

اكتشف مختبر الأبحاث الخاص بالدكتور كولينز عددًا من الجينات المهمة ، بما في ذلك الجينات المسؤولة عن التليف الكيسي ، الورم العصبي الليفي ، ومرض هنتنغتون ، ومتلازمة سرطان الغدد الصماء العائلي ، ومؤخراً ، الجينات المصابة بداء السكري من النوع 2 والجين الذي يسبب هتشينسون متلازمة جيلفورد بروجريا ، وهي حالة نادرة تسبب الشيخوخة المبكرة.

حصل الدكتور كولينز على درجة البكالوريوس في الكيمياء من جامعة فرجينيا ، وهو دكتوراه. في الكيمياء الفيزيائية من جامعة ييل ، وشهادة الماجستير مع مرتبة الشرف من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل. قبل مجيئه إلى المعاهد الوطنية للصحة في 1993 ، أمضى تسع سنوات في هيئة التدريس بجامعة ميشيغان ، حيث كان محققًا في معهد هوارد هيوز الطبي. وهو عضو منتخب في معهد الطب والأكاديمية الوطنية للعلوم. حصل الدكتور كولينز على ميدالية الحرية الرئاسية في نوفمبر 2007 والميدالية الوطنية للعلوم في 2009.

متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجريا (HGPS) هي اضطراب وراثي نادر قاتل يتميز بالشيخوخة السريعة. علاج الخلايا الليفية البشرية HGPS أو الفئران التي تفتقر إلى Lmna (نموذج الفأر من HGPS) مع rapamycin ، مثبط لبروتين كيناز mTOR (استهداف ميكانيكي من Rapamycin) ، ويعكس الأنماط الظاهرية لـ HGPS على المستوى الخلوي ، ويعزز العمر الافتراضي والصحة . ومع ذلك ، فإن rapamycin له آثار جانبية خطيرة على البشر ، بما في ذلك كبت المناعة وآثار التمثيل الغذائي لمرضى السكري ، والتي قد تحول دون استخدامها على المدى الطويل لمرضى HGPS. تم العثور على بروتين كيناز mTOR في مجمعين متميزين ، ويشير عمل فريق البحث للدكتور Lamming وعمل العديد من المختبرات الأخرى إلى أن العديد من فوائد فوائد rapamycin مستمدة من كبت مركب mNT 1 (mTORC1) ، الآثار الجانبية ناتجة عن تثبيط "خارج الهدف" لمركب mTOR 2 (mTORC2).

في حين أن الراباميسين يثبط كلا مجمعي mTOR في الجسم الحي ، فإن mTORC1 و mTORC2 يستجيبان بشكل طبيعي للإشارات البيئية والمغذيات المختلفة. يتم تحفيز mTORC1 مباشرة بواسطة الأحماض الأمينية ، بينما يتم تنظيم mTORC2 في الغالب عن طريق الأنسولين وإشارات عامل النمو. قرر فريق بحث الدكتور لامينج أن اتباع نظام غذائي منخفض البروتين يقلل بشكل كبير من mTORC1 ، ولكن ليس mTORC2 ، الذي يشير إلى أنسجة الفئران. يثير هذا الاحتمال المثير للاهتمام أن النظام الغذائي منخفض البروتين قد يكون طريقة بسيطة نسبيًا ومنخفضة الآثار الجانبية لتقييد نشاط mTORC1 وتوفير فائدة علاجية لمرضى HGPS. في هذه الدراسة ، سيحددون نظامًا غذائيًا يمنع إشارات mTORC1 في الجسم الحي ، ويحددون قدرة هذا النظام الغذائي على إنقاذ علم أمراض HGPS في الجسم الحي في نموذج فأر معرب عن البروجيرين لـ HGPS ، وفي المختبر في خطوط خلايا المريض HGPS البشرية.

حصل دودلي ليمنج على درجة الدكتوراه في علم الأمراض التجريبي من جامعة هارفارد بجامعة 2008 في مختبر الدكتور ديفيد سينكلير ، وبعد ذلك أكمل تدريب ما بعد الدكتوراه في معهد وايتهيد للبحوث الطبية الحيوية في كامبريدج ، ماجستير في مختبر الدكتور ديفيد ساباتيني. ويدعم بحث الدكتور ليمنج جزئياً من قبل NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence Award بالإضافة إلى جائزة Junior Research Research Award من الاتحاد الأمريكي لأبحاث الشيخوخة. يركز مختبره في جامعة ويسكونسن على تعلم كيف يمكن تسخير مسارات الإشارات التي تستجيب للمغذيات لتعزيز الصحة وتأخير كل من الشيخوخة الطبيعية وأمراض الشيخوخة المبكرة مثل متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا.

متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجريا (HGPS) هي مرض وراثي نادر للغاية يتميز بالشيخوخة المبكرة والمتسارعة ، والموت المبكر. اكتشاف مركبات علاجية جديدة له أهمية قصوى لهذا المرض الفتاك. ينشط جزيء neuropeptide Y (NPY) الجزيئي الداخلي مستقبلات NPY المترجمة في مختلف الأعضاء والخلايا المتأثرة بـ HGPS. تشير بياناتنا الأولية والمنشورات الحديثة بقوة إلى أن نظام Y (NPY) نيوروببتيد قد يكون هدفًا علاجيًا مفترضًا لـ HGPS.

في هذه الدراسة سنبحث في الآثار المفيدة لـ NPY و / أو منشّطات مستقبلات NPY في إنقاذ النمط الظاهري للشيخوخة في نموذجين من HGPS: في النموذج القائم على الخلايا والماوس من HGPS. مع هذا المشروع ، نتوقع أن نظهر أن تنشيط نظام NPY هو استراتيجية مبتكرة للعلاجات أو العلاجات المشتركة لـ HGPS.

تحمل كلوديا كافاداس درجة الدكتوراه في علم الأدوية من كلية الصيدلة ، جامعة كويمبرا. وهي قائدة المجموعة في "مجموعة الغدد الصماء العصبية والشيخوخة" في مركز CNC للعلوم العصبية وبيولوجيا الخلايا ، جامعة كويمبرا. كلوديا كافاداس مؤلفة مشاركة في منشورات 50 وتحقق في نظام Neuropeptide Y (NPY) منذ 1998. هي نائبة رئيس الجمعية البرتغالية لعلم الصيدلة (منذ 2013) ؛ كان كلوديا كافاداس المدير السابق لمعهد البحوث متعددة التخصصات بجامعة كويمبرا (2010-2012).

تتميز Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) ، وهي اضطراب وراثي قاتل ، بالشيخوخة المُسرعة المبكرة. HGPS هو الأكثر شيوعًا بسبب طفرة نقطة دي نوفو (G608G) داخل جين L / A (LMNA) ، مما ينتج بروتين Lamin A غير طبيعي يسمى بروجيرين. يتسبب تراكم البروجيرين في حدوث تشوهات نووية ، وتوقف دورة الخلية ، مما يؤدي في النهاية إلى الشيخوخة الخلوية ، وبالتالي ، يعد أحد الآليات الكامنة وراء تطور HGPS. لقد ثبت أن rapamycin ، عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي ، يعزز خلو البروجيرين وله تأثيرات مفيدة على نماذج HGPS. نظرًا لأن الرابامايسين له آثار ضارة معروفة ، فإن تحديد المنشطات الأكثر أمانًا للالتهام الذاتي ، مع تأثيرات مفيدة أخرى ، للعلاج المزمن لمرضى HGPS هو أمر في غاية الأهمية.

Ghrelin هو هرمون الببتيد المنتشر ، وهو يجند الداخلية لمستقبلات إفراز هرمون النمو هرمون النمو ، لها ، بالتالي ، نشاط الافراج عن هرمون النمو. بصرف النظر عن تأثيره المعروف الأصل ، فإن لجريلين أدوار مفيدة في مختلف الأجهزة والأنظمة ، مثل التأثير القلبي الوعائي ، تنظيم تصلب الشرايين ، الحماية من إصابة نقص التروية / ضخه ، وكذلك تحسين تشخيص احتشاء عضلة القلب وفشل القلب. علاوة على ذلك ، تم اختبار نظائرها من الجريلين و الجريلين في بعض التجارب الإكلينيكية لعلاج أمراض مثل دنف الدم في قصور القلب المزمن ، وضعف المسنين ، واضطرابات النمو المرتبطة بضعف هرمون النمو ، وبالتالي ، يمكن اعتبارها إستراتيجية علاجية آمنة. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر بياناتنا الحديثة جدًا أن هرمون الجريلين يحفز البلعمة الذاتية ويعزز خلوص البروجيرين في خلايا HGPS. في هذه الدراسة سنبحث إمكانات ناهض مستقبلات جريلين وجريلين كعلاج لـ HGPS. ولتحقيق هذه الغاية ، سنقوم بتقييم ما إذا كانت الإدارة المحيطية منبهات مستقبلات الجريلين / الجريلين يمكنها تحسين النمط الظاهري لـ HGPS وزيادة العمر ، باستخدام الفئران LmnaG609G / G609G ، وهي نموذج ماوس HGPS. بالإضافة إلى ذلك ، سوف نحدد أيضًا ما إذا كان الجريلين يعكس النمط الظاهري الخلوي المتخلف عن طريق HGPS من خلال تعزيز خلو البروجرين من خلال الالتهام الذاتي ، وهي الآلية التي تقوم بها الخلايا بمسح البروتينات والعضيات غير الضرورية أو المختلة وظيفياً للحفاظ على توازن الخلايا.

حصلت سيليا أفيليرا على الدكتوراه في العلوم الطبية الحيوية من جامعة كويمبرا ، البرتغال ، في 2010. أجرت دراساتها أطروحة في مركز طب وجراحة العيون وعلوم الرؤية ، كلية الطب ، جامعة كويمبرا ، البرتغال وقسم علم وظائف الأعضاء الخلوية والجزيئية ، كلية ولاية بنسلفن للطب ، جامعة ولاية بنسلفانيا ، هيرشي ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية. بعد ذلك ، انضمت إلى مجموعة أبحاث كلوديا كافاداس في مركز العلوم العصبية وبيولوجيا الخلايا ، جامعة كويمبرا ، البرتغال ، لإجراء دراسات ما بعد الدكتوراه. حصلت على زمالة FCT Post-Doc لدراسة الدور المحتمل للنيوببتيد Y (NPY) كمحاكاة لتقييد السعرات الحرارية لتقليل الشيخوخة وتحسين الأمراض المرتبطة بالعمر. في 2013 ، شغلت منصبها الحالي في CNC ، كزميل باحث علمي مدعو. تركز أبحاثها على دور مقلدات تقييد السعرات الحرارية كأهداف علاجية لتأخير عملية الشيخوخة لأمراض الشيخوخة الطبيعية المبكرة ، مثل متلازمة هوتشينسون جيلفورد البروجيريا (HGPS) ، مع التركيز بشكل خاص على آليات التوازن ، مثل الالتهام الذاتي وتجديد الأنسجة قدرة الخلايا الجذعية / السلف.

متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي اضطراب نادر يتميز بالشيخوخة المبكرة والوفاة المبكرة (العمر الوسيط لسنوات 13.4). إلى حد بعيد ، فإن السبب الأكثر شيوعًا لـ HGPS هو حدوث طفرة في الترميز الجيني للبروتين lamin A الذي ينتج عنه تراكم progerin ، وهو شكل معدل من lamin A يحتوي على تعديل كيميائي يسمى farnesylation والذي يُعتقد أنه ينتج علم الأمراض . وبالتالي ، يحاول العلماء تطوير علاجات تمنع هذا التعديل. ومع ذلك ، فإن تحليل نتائج هذه العلاجات التجريبية أمر صعب لأنه حتى الآن لا توجد طرق موثوقة لقياس مستويات البروجيستيرينات البعيدة في النماذج الحيوانية أو في مرضى HGPS. لقد أثبت الباحثون من CNIC أن مستويات البروتين المعدل يمكن تقديرها بشكل موثوق في الخلايا الليفية المستزرعة (تحضير الخلايا التي يتم الحصول عليها من الجلد) من الماوس وأيضًا من HGPS باستخدام تقنية تسمى مطياف الكتلة. في المشروع الحالي ، يحاول هؤلاء الباحثون تحسين التقنية ليكونوا قادرين على قياس كمية البروجيستيرن المستخرج مباشرة في عينات الدم من مرضى HGPS. إذا نجحت هذه التقنية فسوف توفر للعلماء أداة لا تقدر بثمن لتقييم فعالية العلاجات التجريبية في البشر ومراقبة تطور وشدة هذا المرض.

تخرج الدكتور خيسوس فاسكيز في الكيمياء الفيزيائية في جامعة كومبلوتنسي (مدريد ، 1982) وحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة أوتونوما (مدريد ، 1986) ، وكلاهما حصل على امتياز خاص. خلال تدريبه بعد الدكتوراة في مختبرات أبحاث ميرك شارب (NJ ، الولايات المتحدة الأمريكية) وفي مركز البيولوجيا الجزيئية سيفيرو أوتشوا (مدريد) ، تخصص في كيمياء البروتينات ودراسة الأغشية الحيوية في سياق الأمراض الكيميائية العصبية. منذ ذلك الحين ، لعب دورًا رائدًا في تطوير كيمياء البروتين ، وقياس الطيف الكتلي والبروتينات في إسبانيا. قدم مختبره مساهمات ذات صلة في مجال معالجة موضوعات مثل آليات تجزئة الببتيد ، وتسلسل الببتيد دي نوفو ، وتحليل تعديلات ما بعد الترجمة. في السنوات الأخيرة ، كرس مجهودًا كبيرًا في تطوير تقنيات الجيل الثاني ، وتقدير كمية البروتينات النسبية عن طريق وضع العلامات على النظائر المستقرة ، والخوارزميات المتقدمة لتكامل البيانات الكمية وبيولوجيا الأنظمة ، وتوصيف عالي الإنتاجية للتعديلات الناتجة عن الإجهاد التأكسدي. تم تطبيق هذه التقنيات على العديد من المشاريع البحثية ، حيث يدرس الآليات الجزيئية التي تقوم عليها العمليات مثل تكوين الأوعية الدموية والضغط النيترويدي في البطانة ، الشرط المسبق لنقص التروية في عضلة القلب والميتوكوندريا والتفاعل عند المشبك المناعي وفي الإكسوسومات. قام بتأليف أكثر من مائة منشور دولي ، وهو بروفيسور دي Investigación من CSIC ومدير منصة Proteomics منهاج RIC (شبكة أبحاث القلب والأوعية الدموية الإسبانية). انضم إلى CNIC كأستاذ جامعي كامل في 2011 ، حيث يرأس مختبر البروتينات في القلب والأوعية الدموية وهو أيضًا مسؤول عن وحدة البروتيوميات.

هدفنا هو تحسين فهمنا الجماعي لتطور الأمراض وتطورها من خلال تحديد العلامات الحيوية ، بهدف تطوير العلاج الحالي وتطوير وتقييم علاجات جديدة لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) ، وربما لأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) في عامه السكان. حتى الآن ، هناك لا قدرة ثابتة على تحديد الأشخاص المعرضين لخطر التقدم أو من سيستجيب للعلاج. تعتبر الاختبارات الدقيقة ، بناءً على علامة محددة أو لوحة علامات محددة ، ضرورية لتوحيد الإرشادات السريرية والتشخيص والإدارة. نعتزم استخدام أحدث نهج اكتشاف البروتينات لتحقيق هدفنا المتمثل في اكتشاف المؤشرات الحيوية قليلة التوغل لـ HGPS والتحقق من صحتها واحتمالية الشيخوخة وأمراض القلب والأوعية الدموية. إن البصيرة المكتسبة في هذه الدراسات الخاصة بـ HGPS ستعلمنا وتوسع بشكل كبير معرفتنا بالآليات الكامنة وراء HGPS. توجد أيضًا إمكانية قوية تتمثل في أن اكتشافات العلامات الحيوية التي تم إجراؤها في هذه الدراسات قد تمثل في النهاية أهدافًا علاجية محتملة لـ HGPS و CVD والاضطرابات الأخرى المرتبطة بالشيخوخة.

الدكتورة مارشا موسيس هي أستاذة جوليا ديكمان أندروس في كلية الطب بجامعة هارفارد ومديرة برنامج بيولوجيا الأوعية الدموية في مستشفى بوسطن للأطفال. كان لديها اهتمام طويل الأمد في تحديد وتوصيف الآليات الكيميائية الحيوية والجزيئية التي تكمن وراء تنظيم نمو الورم وتطوره. اكتشفت الدكتورة موسى ومختبرها عددًا من مثبطات تكوين الأوعية الدموية التي تعمل على مستوى النسخ والترجمة ، وبعضها يخضع للاختبار قبل السريري. عين رائدًا في مجال الطب الحيوي المثير من قبل مجلة المعهد الوطني للسرطانقامت الدكتورة موسى بتأسيس مبادرة للبروتيوم في مختبرها والتي أدت إلى اكتشاف لوحات من المؤشرات الحيوية للسرطان البولية غير الموسعة التي يمكن أن تتنبأ بحالة المرض ومرحلة مرضى السرطان وتكون علامات حساسة ودقيقة لتطور المرض والفعالية العلاجية لعقاقير السرطان. . تم إجراء عدد من اختبارات البول المتاحة تجاريا. يتم تضمين هذه التشخيصات والعلاجات في محفظة براءات الاختراع الخاصة بالدكتور موسى والتي تتكون من براءات اختراع أمريكية وأجنبية.

تم نشر أعمال الدكتور موسى الأساسية والتحويلية في مثل هذه المجلات علومأطلقت حملة نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين, الموبايل  و مجلة الكيمياء البيولوجية، من بين أمور أخرى. حصل الدكتور موسى على درجة الدكتوراه. حصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة بوسطن وأكمل زمالة ما بعد الدكتوراه في المعاهد الوطنية للصحة في مستشفى بوسطن للأطفال ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا حصلت على عدد من المنح والجوائز من المعاهد الوطنية للصحة والمؤسسات. حاز الدكتور موسى على جائزتي التوجيه من كلية الطب بجامعة هارفارد ، وجائزة أ. كليفورد بارجر للتوجيه (2003) وجائزة جوزيف ب. مارتن دين للقيادة من أجل النهوض بالكلية النسائية (2009). في عام 2013 ، حصلت على جائزة العضو الفخري من جمعية الجراحين من الكلية الأمريكية للجراحين. تم انتخاب الدكتور موسى في معهد الطب ل الأكاديميات الوطنية للولايات المتحدة في 2008 وإلى الأكاديمية الوطنية للمخترعين في 2013.

الفيروس المصاحب لـ Adeno (AAV) هو فيروس صغير للحمض النووي يسبب مرضًا يستخدم في إيصال الجينات غير الفيروسية وغيرها من الحمض النووي العلاجي للحيوانات والإنسان. يمكن إزالة الجينوم الفيروسي بأكمله ، باستثناء قواعد 145 في كل طرف ، بحيث لا يتم تضمين أي جينات فيروسية في الحمض النووي الذي يتم تعبئته داخل غلاف الفيروس (virion). MicroRNAs (miRs) عبارة عن قطع صغيرة من الحمض النووي الريبي (RNA) تقلل من تعبير البروتين عن طريق التدخل في الحمض النووي الريبي المرسال المقابل لهذا البروتين (البروتينات). وقد أظهرت الأبحاث أن Lamin A (LMNA) لا يتم التعبير عنه على مستويات عالية في المخ ، وأن تعبير miR-9 في الدماغ هو المسؤول عن هذا القمع. سنقوم بتعبئة miR-9 في جينوم AAV وسنفحص مستوى كبت LMNA في بروجيريا الإنسان وخطوط الخلايا غير البروجرية المطابقة للعمر. بالإضافة إلى ذلك ، سنقوم بتعبئة miR-9 و LMNA (التي لا يمكن إخمادها بواسطة miR-9) في AAV ونختبر الخلايا لإنقاذ النمط الظاهري للبروجيريا. إذا نجحت هذه الخطوات ، فسنكررها في نموذج ماوس من Progeria.

جوزيف رابينوفيتز ، دكتوراه ، هو أستاذ مساعد في مركز علم الأدوية للطب التحويلي ، كلية الطب بجامعة تيمبل في فيلادلفيا بنسلفانيا. حصل الدكتور رابينوفيتش على درجة الدكتوراه في علم الوراثة من جامعة كيس ويسترن ريزيرف في كليفلاند أوهايو (البروفيسور تيري ماغنوسون ، دكتوراه). أجرى دراسات ما بعد الدكتوراه في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل في مركز العلاج الجيني (آر جود سامولسكي ، مدير) حيث بدأ العمل مع الفيروس المرتبط بـ Adeno كوسيلة للعلاج الجيني. في عام 2004 ، انضم إلى هيئة التدريس بجامعة توماس جيفرسون ، وكان تركيز مختبره على تطوير الأنماط المصلية لفيروسات Adeno المرتبطة بوسائل توصيل الجينات إلى القلب. في عام 2012 ، انتقل إلى كلية الطب بجامعة تمبل وهو مدير نواة ناقل الفيروس. يمكن استخدام الفيروسات كأدوات لتوصيل الجينات العلاجية لحيوانات التجارب وفي التجارب السريرية للإنسان.

الباحث الرئيسي: فيسنتي أندريس ، دكتوراه ، مختبر الفيزيولوجيا المرضية الجزيئية والوراثية ، قسم الوبائيات ، تصلب الشرايين والتصوير ، مركز القلب والأوعية الدموية (CNIC) ، مدريد ، إسبانيا.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) هو سبب طفرات في LMNA الجين الذي يؤدي إلى إنتاج البروجيرين ، وهو بروتين غير طبيعي يحتفظ بتعديل farnesyl السام. يظهر مرضى HGPS تصلب الشرايين على نطاق واسع ويموتون في الغالب من احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية في متوسط ​​العمر من 13.4 سنوات ، ومع ذلك لا يعرف سوى القليل جدا عن الآليات التي من خلالها يسرع البروجيرين أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). وبالتالي هناك حاجة إلى مزيد من البحوث قبل السريرية لإيجاد علاج ل HGPS.

على عكس تجارب الأمراض السائدة ، ستظل التجارب السريرية لمرضى HGPS محدودة دائمًا بسبب حجم الأتراب الصغير. لذلك من الأهمية بمكان إجراء دراسات ما قبل السريرية في النماذج الحيوانية الأكثر ملاءمة. في أيامنا هذه ، تعد نماذج الماوس المعدلة وراثيا هي المعيار الذهبي للدراسات قبل السريرية لـ HGPS. ومع ذلك ، الفئران لا تلخص بأمانة جميع جوانب علم الأمراض البشرية. بالمقارنة مع القوارض ، تشبه الخنازير البشر عن كثب في حجم الجسم والأعضاء والتشريح وطول العمر وعلم الوراثة والفيزيولوجيا المرضية. ومن اللافت للنظر أن تصلب الشرايين في الخنازير يلخص بشكل وثيق الخصائص المورفولوجية والكيميائية الحيوية الرئيسية للأمراض التي تصيب الإنسان ، بما في ذلك شكل لويحات تصلب الشرايين وتوزيعها ، والتي تتراكم في الغالب في الشريان الأبهر والشرايين التاجية والشرايين السباتية. هدفنا الرئيسي هو توليد وتوصيف الخنازير المعدلة وراثيا التي تحمل LMNA 1824C> طفرة T ، الطفرة الأكثر شيوعًا في مرضى HGPS. يجب أن يسمح البحث باستخدام هذا النموذج الحيواني الكبير بإحداث تقدم كبير في معرفتنا الأساسية للأمراض القلبية الوعائية في الشيخوخة المبكرة والإسراع في تطوير التطبيقات السريرية الفعالة.

حصل Vicente Andrés على درجة الدكتوراه في العلوم البيولوجية من جامعة برشلونة (1990). خلال التدريب بعد الدكتوراه في مستشفى الأطفال ، جامعة هارفارد (1991-1994) والمركز الطبي في سانت إليزابيث ، جامعة تافتس (1994-1995) ، قاد الدراسات في دور عوامل النسخ المتماثل للـ homobox و MEF2 في عمليات التمايز الخلوي والانتشار . وخلال هذه الفترة أيضًا ، أبدى اهتمامًا بأبحاث القلب والأوعية الدموية. بدأ حياته المهنية كعالم أبحاث مستقل في 1995 عندما تم تعيينه أستاذًا مساعدًا للطب في جامعة تافتس. منذ ذلك الحين ، درس الدكتور أندريس ومجموعته إعادة عرض الأوعية الدموية خلال تصلب الشرايين و عودة عودة ما بعد الأوعية الدموية ، ودرسوا مؤخرًا دور المغلف النووي في تنظيم نقل الإشارات والتعبير الجيني ونشاط دورة الخلية في أمراض القلب والأوعية الدموية والشيخوخة ، مع التركيز بشكل خاص على اللامينات من النوع A ومتلازمة هوتشينسون جيلفورد البروجيريا (HGPS).

بعد حصوله على منصب عالِم أبحاث ثابتة في المجلس القومي للبحوث الإسبانية (CSIC) ، عاد الدكتور أندريس إلى إسبانيا في 1999 لتأسيس مجموعته البحثية في معهد الطب الحيوي في فالنسيا ، حيث عمل أستاذاً كاملاً. منذ 2006 ، كانت مجموعته عضوًا في Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). انضم إلى Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) في سبتمبر 2009. في 2010 حصل على جائزة الطبيب ليون دومون من قبل الجمعية البلجيكية لأمراض القلب.

تم تطوير نموذج ماوس من Progeria في المعاهد الوطنية للصحة التي لها نفس الخصائص العضلية الهيكلية التي لوحظت في الأطفال الذين يعانون من Progeria. حتى الآن ، لم يكن هناك تقييم متعمق لميزات بروجيريا العضلات والعظام في هذا النموذج الحيواني. على وجه الخصوص ، لم يتم أيضًا تقييم مشكلة تصلب المفاصل بالتفصيل ، ومن غير الواضح ما إذا كان هذا نتيجة للتغيرات في الجلد أو العضلات أو كبسولة المفاصل أو الغضروف المفصلي أو تشوه المفاصل.

سنجري تقييماً شاملاً لهذا النموذج من الفأر باستخدام عمليات مسح الجسم الكاملة للهيكل العظمي والأوعية الدموية والمفاصل. سنقوم أيضًا بإجراء دراسات ميكانيكية حيوية للعظام والغضاريف والجلد لتحديد التغيرات (مقارنةً بالحيوان الطبيعي) في شكل العظام ، وتكلس الأوعية الدموية ، والتغيرات في الجمجمة والجلد.

سنقوم أيضًا بتقييم مدى ارتباط هذه التغييرات المظهرية وما إذا كانت هذه التغييرات يمكن استخدامها لتتبع شدة المرض والاستجابة للعلاج. على سبيل المثال هل التغييرات في الجهاز العضلي الهيكلي تنبئ بالتغيرات في الأوعية الدموية؟

براين د. سنايدر ، دكتوراه ، دكتوراه هو جراح عظام الأطفال المعتمد من قِبل مجلس إدارة في مستشفى بوسطن للأطفال ، حيث تركز ممارسته الإكلينيكية على خلل التنسج في الفخذ والتشوهات المكتسبة حول الورك والتشوه الفقري والشلل الدماغي والصدمات النفسية عند الأطفال. وهو مدير عيادة الشلل الدماغي في مستشفى بوسطن للأطفال. بالإضافة إلى ذلك ، فهو أستاذ مشارك في جراحة العظام بكلية طب هارفارد ومدير مشارك لمركز دراسات العظام المتقدمة (CAOS) في مركز بيث إسرائيل الطبي للشماس (مختبر الميكانيكا الحيوية لتقويم العظام سابقًا). المختبر هو مرفق أبحاث أساسي متعدد التخصصات مرتبط بإدارات الهندسة الحيوية بجامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة بوسطن وكلية طب هارفارد وبرنامج الإقامة العظمية المشتركة بجامعة هارفارد. قام الدكتور سنايدر بدمج التقنيات التحليلية المتطورة التي تم تطويرها في المختبر مع التقنيات التشخيصية والجراحية المبتكرة التي تم تطويرها في مستشفى الأطفال لعلاج أمراض العضلات والعظام. تركز مجموعة الدكتور سنايدر على الأبحاث الأساسية والتطبيقية في الميكانيكا الحيوية للعظام بما في ذلك: توصيف العلاقات بين هيكل العظام والممتلكات. الوقاية من الكسور المرضية نتيجة لأمراض العظام الأيضية والسرطان المنتشر. تحليل ميكانيكي حيوي لآليات إصابة العمود الفقري وتطوير التكنولوجيا لتقييم الخواص الكيميائية الحيوية والميكانيكية الحيوية للغضروف الهياليني في المفاصل الزليلية. سيقوم الدكتور سنايدر بتحليل التغييرات في الهيكل العظمي المحوري والتذييل لنموذج الفأر المتماثل في طفرة الجين G609G في جين LMNA الذي يؤدي إلى متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) باستخدام حزمة برمجيات تحليل الصلابة الهيكلية المعتمدة على CT لقد تم تطويره والتحقق من صحته للتنبؤ بدقة بمخاطر الاصابة بالكسر عند الأطفال والبالغين المصابين بأورام عظمية حميدة وخبيثة وقياس استجابة الهيكل العظمي الزائدي للعلاج عند الأطفال المصابين بالبروجيريا

متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجريا (HGPS) هي اضطراب الشيخوخة المبكرة القطاعية النادر الذي يكتسب فيه الأطفال المصابون العديد من الخصائص المظهرية للشيخوخة المتسارعة. تنجم غالبية حالات HGPS عن طفرة دي نوفو في الترميز الجيني lamin A (LA) الذي ينشط موضع لصق خفي في النسخة الأولية. يرمز الرنا المرسال الناجم عن LA دائم النسيان مع حذف 50 للأحماض الأمينية في المجال الطرفي للكربوكسيل المسمى progerin. على الرغم من أن هذا البروجيرين المبطّن بشكل دائم قد ثبت أنه العامل المسبب للمرض ، فإن الآلية التي يمارس بها البروتين الشاذ آثاره تبقى غير معروفة. في الآونة الأخيرة ، قام الدكتور جولدمان وآخرون بتعيين العديد من مواقع التعديل ما بعد التحويلية في لوس أنجلوس. وقد لاحظ مؤخرًا أن LA تحتوي على ثلاث مناطق متميزة من بقايا سيرين وثريون فسفورية في مجالاتها غير المهيكلة C-و N- غير المهيكلة. توجد إحدى هذه المناطق بالكامل داخل الببتيد 50 للأحماض الأمينية المحذوفة في progerin ، مما يشير إلى أن هذه المنطقة وتعديلها بعد الترجمة يمكن أن يشاركوا في معالجة وظائف LA. حدد مختبره أيضًا العديد من مواقع الفسفرة التي تحتوي على معدل دوران عالٍ من الفسفرة أثناء الطور البيني. يتضمن ذلك موقعي الفسفرة الرئيسيين اللذين تم إظهارهما مسبقًا على أنهما مهمان لتفكيك الصفائح وتجميعها عند الانقسام. يوجد موقع آخر للدوران العالي في المنطقة بالقرب من محطة carboxyl ويتم حذفه في progerin. تشير التجارب الأولية إلى أن هذه المواقع عالية الدوران تشارك في تنظيم التوطين والتنقل في لوس أنجلوس. سيقوم الدكتور جولدمان بالتحقيق في دور الفسفرة الخاصة بالموقع في معالجة وتوطين وتنقل وتجميع LA و progerin في بنية الصفيحة. قد تلقي الدراسات المقترحة الضوء الجديد على وظيفة التعديلات اللاحقة للترجمة لمواقع محددة داخل لوس أنجلوس ، خاصة تلك التي يتم حذفها في بروجيرين. يجب أن توفر النتائج رؤى جديدة في مسببات HGPS. قد تشير نتائج هذه الدراسات أيضًا إلى التدخلات العلاجية الجديدة لمرضى HGPS ، واستهداف التعديلات على LA والتي تعتبر مهمة لتنظيم وظائف الصفيحة.

روبرت د. جولدمان ، دكتوراه ، هو أستاذ ستيفن والتر رانسون ورئيس قسم البيولوجيا الخلوية والجزيئية بكلية الطب بجامعة نورث وسترن. إنه سلطة على هيكل ووظيفة أنظمة الشعيرات الوسيطة الهيكلية والهيكلية. قام هو وزملاؤه بنشر مقالات علمية حول 240. وقد أدى عمله إلى عدد من الجوائز والأوسمة ، بما في ذلك جائزة باحث أول لمؤسسة Ellison في مجال الشيخوخة البشرية وجائزة MERIT من المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة. الدكتور جولدمان هو زميل الجمعية الأمريكية للتقدم العلمي ، وعمل في مجلس إدارتها من 1997-2001. وقد شغل العديد من المناصب في المجتمع العلمي ، بما في ذلك تنظيم الاجتماعات وتحرير الدراسات والأدلة المعملية لمختبر كولد سبرينج هاربور وعمل في لجان المراجعة لجمعية السرطان الأمريكية والمعاهد الوطنية للصحة. وكان رئيس الجمعية الأمريكية لبيولوجيا الخلية والرابطة الأمريكية للتشريح وبيولوجيا الخلية ورؤساء علم الأعصاب. أسست شركة جولدمان برنامج الزمالة العملي لكتاب العلوم في مختبر البيولوجيا البحرية (MBL) وأدارته لسنوات عديدة ، وعمل في مجلس أمناء MBL ، كمدير لدورة علم وظائف الأعضاء في MBL وكان مديرًا لمركز أبحاث ويتمان التابع ل MBL. وهو محرر مشارك في مجلة FASEB ، والبيولوجيا الجزيئية للخلية والهندسة الحيوية. كما أنه يعمل في مجالس تحرير خلايا الشيخوخة والنواة.

الآليات الجزيئية التي تتحكم في وفرة بروتين Lamin A ليست مفهومة جيدًا. لقد أظهرنا أن بروتين الغشاء النووي الداخلي Man1 يمنع تراكم Lamin A في الخلايا البشرية. سنحدد ما إذا كان Man1 يعمل أيضًا على الحد من تراكم البروجيرين ، وهو الشكل المتحولة من Lamin A الذي يسبب متلازمة هوتشيسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) ، وإذا كان الأمر كذلك ، ما إذا كان هذا المسار يمثل هدفًا جديدًا للعلاجات التي تؤخر أو تمنع التراكم من البروجيرين في الأطفال الذين يعانون من HGPS.

كان Topher Carroll طالب دراسات عليا في مختبر David Morgan بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، حيث درس الأنزيمات في مجمع تعزيز الطور. ثم ذهب إلى مختبر آرون ستريت في قسم الكيمياء الحيوية بجامعة ستانفورد لاستكشاف الآليات اللاجينية التي تنظم التجميع المركزي والانتشار. بدأ Topher مختبره الخاص في قسم البيولوجيا الخلوية في جامعة Yale في ربيع 2012. يهتم مختبره بالتنظيم النووي وعلاقته بهيكل الكروماتين والأمراض البشرية.

يهدف هذا المشروع إلى اكتساب نظرة جديدة على مسببات متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) من خلال معالجة كيفية حدوث طفرة في Lamin A - والتي ينتج عنها تعبير عن شكل متحور من lamin A يسمى progerin - يغير وظيفة البروتين Nup153 في سياق تلف الحمض النووي. إن Nup153 هو أحد مكونات بنية كبيرة تسمى مجمع المسام النووي ، وقد تم الاعتراف به مؤخرًا للمشاركة في الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي. يُعرف Lamin A بالتفاعل مع Nup153 ويشارك أيضًا في الاستجابة لتلف الحمض النووي. سنقوم بدراسة هذا التقاطع الوظيفي ، والبناء على هذه الاتصالات بهدف دمج المعلومات الجديدة بسرعة في سياق HGPS.

حصلت كاتي أولمان على درجة البكالوريوس من جامعة نورث وسترن ثم التحقت بجامعة ستانفورد لدراسات الدكتوراه. بعد زمالة ما بعد الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو ، التحقت بكلية جامعة يوتا في 1998. كاتي عضو في أقسام علوم الأورام والكيمياء الحيوية ، وكذلك باحث في معهد هنتسمان للسرطان. وهي حاصلة على جائزة المهنة في العلوم الطبية الحيوية من صندوق بوروز ويلكوم وتشارك في قيادة برنامج الاستجابة وتنظيم الخلايا في مركز السرطان.

يُنظر إلى البروجيرين على أنه شكل "غير طبيعي" من الصفيحة A. ومع ذلك ، يشير عمل جديد إلى أن البروجيرين يتم التعبير عنه بمستويات عالية في مرتين ومكانين في جسم الإنسان - بعد الولادة عندما يتم إعادة تشكيل قلب الوليد (إغلاق القناة الشريانية) ) وفي الخلايا (الخلايا الليفية) المعرضة للضوء فوق البنفسجي (UV-A). يشير هذا إلى أن البروجين هو منتج طبيعي للجينات يتم التعبير عنه في أوقات محددة ، لأسباب محددة (غير معروفة). قد يحدد الفهم الأساسي لهذه الأدوار "الطبيعية" المقترحة للبروجيرين مسارات جديدة يمكن استهدافها علاجيًا في HGPS. بدءا من قلوب الأبقار حديثي الولادة ، والأورام الليفية المشعّة بالأشعة فوق البنفسجية ، سيقوم هذا المشروع بتنقية وتحديد البروتينات المرتبطة بالبروجيرين ، وتقييم تأثيرها المعروف أو المحتمل على HGPS. سنختبر أيضًا إمكانية هروب البروجيرين من التنظيم بواسطة إنزيم أساسي (OGT ، O-GlcNAc Transferase) الذي عادةً ما يميز ذيل lamin A مع العديد من نسخ سكر صغير ("GlcNAc"). سيحدد هذا المشروع الموقع (المواقع) المعدلة بالسكر في Lamin A مقابل progerin ، واسأل عما إذا كانت هذه التعديلات تعزز وظائف lamin صحية ، وتحدد ما إذا كانت تتأثر بالعقاقير في التجارب السريرية لـ HGPS.

كاثرين ويلسون ، دكتوراه ، كاثرين ل. ويلسون نشأت في شمال غرب المحيط الهادئ. درست علم الأحياء الدقيقة في سياتل (BS ، جامعة واشنطن) ، والكيمياء الحيوية والوراثة في سان فرانسيسكو (الدكتوراه ، UCSF) وبدأت في استكشاف التركيب النووي كزميل بعد الدكتوراه في سان دييغو (UCSD). ثم انضمت إلى هيئة التدريس في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز في بالتيمور ، حيث تعمل أستاذًا لبيولوجيا الخلية. يدرس مختبرها "الثلاثي" من البروتينات (lamins ، بروتينات LEM- المجال وشريكها الغامض ، BAF) التي تشكل بنية "الصفيحة" النووية ، لفهم كيف تسبب الطفرات في هذه البروتينات ضمور العضلات ، وأمراض القلب ، الحثل الشحمي ، Hutchinson-Gilford متلازمة Progeria ومتلازمة Nestor-Guillermo.

يشارك بفعالية في أبحاث الشيخوخة في منطقة المحيط الهادئ ، والتي تضم أكبر عدد من كبار السن في العالم. وهو أستاذ زائر في معهد أبحاث الشيخوخة في كلية طب قوانغدونغ في الصين. وهو أيضًا أستاذ مشارك في قسم الكيمياء الحيوية بجامعة واشنطن في سياتل.

تؤدي الطفرات في اللامينات النووية من النوع A إلى ظهور مجموعة من الأمراض التي تُعرف باسم اعتلال الصفيحات ، والتي ترتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية ، وضمور العضلات والبروجيريا. من بين هذه المجموعات الفرعية ، التي تؤثر على المعالجة C للطرف A ، وتؤدي إلى متلازمات progeroid التي تشبه الشيخوخة المتسارعة. إن مسألة ما إذا كانت البروجستيات مرتبطة أم لا بالأحداث التي تدفع شيخوخة طبيعية ، ابتليت ميدان الشيخوخة لعقود فيما يتعلق بكلا متلازمات فيرنر وهوتشيسون-جيلفورد بروجريا. تم تحديد جزيئات صغيرة مؤخرًا أن الشيخوخة البطيئة (الراباميسين) وتحمي من الأمراض المزمنة المرتبطة بالعمر (الراباميسين والريسفيراترول). إذا تم ربط البروجيريا ميكانيكيا بالشيخوخة الطبيعية ، فقد تكون هذه الجزيئات الصغيرة وغيرها من العوامل الناشئة عوامل فعالة في علاج HGPS. في هذه الدراسة ، يخطط مختبر الدكتور كينيدي لاستخدام نماذج الماوس من البروجيريا لتقييم فعالية ريسفيراترول والراباميسين (وكذلك مشتقات كلا الوكلاء) نحو تحسين أمراض الأمراض.

براين كينيدي ، دكتوراه ، هو الرئيس والمدير التنفيذي لمعهد باك للأبحاث حول الشيخوخة. إنه معترف به دوليًا لبحثه في البيولوجيا الأساسية للشيخوخة وبصفته رؤية ملتزمًا بترجمة اكتشافات البحوث إلى طرق جديدة للكشف عن ومنع وعلاج الظروف المرتبطة بالعمر. وتشمل هذه الأمراض مرض الزهايمر والشلل الرعاش والسرطان والسكتة الدماغية والسكري وأمراض القلب وغيرها. يقود فريقًا من الباحثين الرئيسيين في 20 في معهد باك - وجميعهم يشاركون في أبحاث متعددة التخصصات تهدف إلى إطالة سنوات الحياة الصحية.

يتسبب تراكم البروجيرين ، وهو شكل متغير من الصفيحة A ، في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجريا. يجب أن يمنع العلاج المثالي للمرض تراكم البروجيرين عن طريق تقليل تخليقه أو تشجيع تدهوره. ومع ذلك ، لا يُعرف إلا القليل عن الدوران الطبيعي للـ L أو A أو progerin. يتم التحكم في تراكم البروجرين في الصفيحة النووية عن طريق الترسيب. لقد اكتشفنا أن LINE A farnesylation يتحكم في الفسفرة في 22 سيرين ، وهو حدث كان مرتبطًا في السابق بخفض درجة تحلل الصفيحة النووية أثناء الانقسام. ومع ذلك ، وجدنا أن فسفرة S22 تحدث أيضًا أثناء الطور البيني وترتبط بتوليد شظايا انشقاق progerin. نقترح مسارًا جديدًا لدوران البروجيرين الذي يتضمن إزالة التأكسج والتفسف S22. نعتقد أن الفهم الجزيئي لهذا المسار يمكن أن يؤدي إلى إمكانيات علاجية جديدة للبروجيريا. على وجه الخصوص ، سيساعد التعرف على الكينازات والفوسفاتات التي تنظم الفسفرة في Lamin A في سيرين 22 والبروتياز الذي يتوسط التوليف Lamin A على تحديد العقاقير التي تحفز دوران البروجرين وتحسن مرضى HGPS.

تخرج الدكتور جيراردو فيربير من كلية الطب بجامعة هافانا بكوبا عام 1987 وحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة مونتريال في كندا حيث درس الريبوزيمات. قام بتدريب ما بعد الدكتوراه في مختبر كولد سبرينغ هاربور مع الدكتور سكوت لوي. هناك أنشأ رابطًا بين بروتين PML لسرطان الدم النخاعي والشيخوخة التي يسببها الجين الورمي ودرس دور p53 و p19ARF كوسيطين للشيخوخة الخلوية. في أكتوبر 2001 ، التحق الدكتور فيربير بقسم الكيمياء الحيوية في جامعة مونتريال لمواصلة بحثه العلمي حول الشيخوخة وإمكانيات إعادة تنشيط بروتين سرطان الدم البروميلوسي لعلاج السرطانات. تشمل المساهمات الأخيرة من مختبره اكتشاف أن إشارات تلف الحمض النووي تتوسط في الشيخوخة وعلاقة بين عيوب تعبير lamin A والشيخوخة.

يقوم فريق الدكتور ميستيلي بتطوير استراتيجيات علاجية جديدة لـ Progeria. يركز عمل مجموعته على التدخل في إنتاج بروتين البروجيرين باستخدام الأدوات الجزيئية وإيجاد جزيئات صغيرة جديدة لمواجهة الآثار الضارة للبروجرين في خلايا المريض. ستؤدي هذه الجهود إلى فهم خلية بيولوجي مفصل لخلايا البروجيريا وسوف تقربنا من العلاج المستهدف جزيئيًا للبروجيريا.

توم ميستيلي هو عالم أحياء شهير عالميًا كان رائدًا في استخدام طرق التصوير لدراسة الجينوم وتعبير الجينات في الخلايا الحية. وهو محقق أول ومدير مشارك في المعهد الوطني للسرطان ، المعاهد الوطنية للصحة. مصلحة مختبره هي الكشف عن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم المكاني وتطبيق هذه المعرفة لتطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. حصل على العديد من الجوائز بما في ذلك الميدالية الذهبية لجامعة تشارلز ، وجائزة Flemming ، وجائزة Gian-Tondury ، وجائزة NIH Director ، وجائزة NIH Merit. يعمل مستشارًا للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويعمل في العديد من هيئات التحرير بما في ذلك Cell. وهو رئيس تحرير مجلة بيولوجيا الخلية والرأي الحالي في بيولوجيا الخلية.

تتسبب متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) بطفرات في جين lamin A ، مما ينتج عنه إنتاج وتراكم بروتين بريلامين A متحولة يطلق عليه progerin. نظرًا لأن هذا البروتين يتراكم ويتداخل مع المكونات والوظائف النووية ، فإن تحديد المؤثرات المباشرة للبروجيرين أثناء الانقسام والتمايز يعد أمرًا ضروريًا لفهم كيف ومتى يُطلق البروجيرين العيوب النووية التي تؤدي بالخلايا إلى الشيخوخة المبكرة.

في هذه الدراسة ، يخطط مختبر الدكتور الجبالي للتعرف على المؤثرات المباشرة لـ progerin داخل السقالة النووية والمغلف النووي والداخلية النووية لتحديد التفاعلات الجزيئية الأولية التي تعطلها تعبيرات progerin. ولتحقيق هذه الغاية ، سوف يستخدمون الأجسام المضادة المضادة للبروجيرين والنماذج الخلوية لـ HGPS ، بما في ذلك الخلايا الليفية وخلايا السلائف المشتقة من الجلد والتي تم إنشاؤها من خزعات الجلد المستمدة من مرضى HGPS (بنك خلايا PRF). سوف يجمعون بين التصوير الكيميائي والخلوي لتحديد مؤثرات البروجرين والتحقيق في مساهمتهم في الأحداث الجزيئية التي تؤدي إلى التغيرات المظهرية النموذجية التي لوحظت في خلايا HGPS المسؤولة عن تطور مرض HGPS. سوف تسمح الأفكار المكتسبة من هذه الدراسات بتحديد الأهداف العلاجية الجديدة لعلاج HGPS ونقاط النهاية الخلوية الجديدة لاختبار فعالية التدخلات المحتملة. نأمل أن يوفر عملنا المعرفة اللازمة لتقريبنا نحن والفرق الأخرى في مجال HGPS من إيجاد علاج يساعد الأطفال الذين يعيشون على HGPS على العيش حياة صحية أطول.

كريمة الجبالي ، دكتوراه ، أستاذة علم أصول الشيخوخة في الشيخوخة ، كلية الطب ، قسم الأمراض الجلدية ومعهد الهندسة الطبية (IMETUM) في الجامعة التقنية في ميونيخ بألمانيا. حصلت الدكتورة جبالي على درجة الماجستير والدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة باريس السابعة. أجرت عملها أطروحة في كلية فرنسا (مختبر البروفيسور ف. غروس ، فرنسا) وفي جامعة روكفلر (مختبر البروفيسور ج. بلوبل ، الولايات المتحدة الأمريكية). أجرت بحثها بعد الدكتوراه في EMBL (هايدلبرغ ، ألمانيا). حصلت على منصب Chargé de recherche في المركز الوطني للبحوث العلمية (CNRS ، فرنسا) في 1994 ، وعملت كعالم باحث مشارك في قسم الأمراض الجلدية ، جامعة كولومبيا بنيويورك (الولايات المتحدة الأمريكية) من 1999 إلى 2003. بعد ذلك ، عمل الدكتور جبالي كأستاذ مساعد في قسم الأمراض الجلدية في جامعة كولومبيا بنيويورك (الولايات المتحدة الأمريكية) من 2004 إلى 2009. تركز أبحاث الدكتور جبالي على الشيخوخة الخلوية في الحالات الطبيعية والأمراض ، مع التركيز بشكل خاص على التسبب الجزيئي والخلوي لأمراض الشيخوخة المبكرة ، مثل متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). يجمع بحثها بين البيولوجيا الجزيئية والبيولوجيا الخلوية والوراثة والبروتينات لتحديد مسارات الإشارات المرتبطة بالشيخوخة الخلوية لوضع استراتيجيات وقائية لتأخير و / أو تصحيح عمليات الشيخوخة.

يسعى مختبر الدكتور ميستيلي إلى تحديد مركبات الرصاص لتطوير العقاقير HGPS من خلال فحص المكتبات الكبيرة للجزيئات الكيميائية. تم استخدام جائزة التخصص لشراء معدات المختبرات الآلية اللازمة لهذه الدراسات.

توم ميستيلي هو عالم أحياء شهير عالميًا كان رائدًا في استخدام طرق التصوير لدراسة الجينوم وتعبير الجينات في الخلايا الحية. وهو محقق أول ومدير مشارك في المعهد الوطني للسرطان ، المعاهد الوطنية للصحة. مصلحة مختبره هي الكشف عن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم المكاني وتطبيق هذه المعرفة لتطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. حصل على العديد من الجوائز بما في ذلك الميدالية الذهبية لجامعة تشارلز ، وجائزة Flemming ، وجائزة Gian-Tondury ، وجائزة NIH Director ، وجائزة NIH Merit. يعمل مستشارًا للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويعمل في العديد من هيئات التحرير بما في ذلك الخلية وهو رئيس تحرير مجلة بيولوجيا الخلية و الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية.

متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي اضطراب وراثي نادر قاتل يتميز بالشيخوخة المبكرة والموت في متوسط ​​عمر 13. معظم المرضى HGPS تحمل طفرة في LMNA جين (يشفر بشكل رئيسي اللامين A و L C) الذي يؤدي إلى إنتاج "progerin" ، وهو بروتين غير طبيعي يحتفظ بتعديل farnesyl سام. أثبتت التجارب التي أجريت على نماذج الخلايا والماوس من HGPS بشكل قاطع أن الكمية الإجمالية من البروجيستيرن farnesylated ونسبة البروجيرين إلى Lamin A الناضجة تحدد شدة المرض في البروجيريا وهي عامل رئيسي في العمر. لذلك فإن التجارب السريرية المستمرة تقيّم فعالية الأدوية التي تمنع تسريب البروجيرين في مرضى HGPS. الهدف الرئيسي من هذا المشروع هو تطوير طريقة لتقدير تعبير البروجرين بشكل روتيني ودقة ومستوى تلاشيها ، ونسبة البروجيرين إلى اللامين A الناضج ، في الخلايا من مرضى HGPS. سيساعد قياس هذه المعلمات في تقييم فعالية الأدوية التي تستهدف تسريب البروجيرين ، بالإضافة إلى الاستراتيجيات المستقبلية الموضوعة لمنع المعالجة غير الطبيعية (الربط) LMNA مرنا ، سبب HGPS في معظم المرضى. الهدف الثانوي هو إجراء دراسات تجريبية لتطوير استراتيجية إنتاجية عالية لتحديد الآليات التي تنشط الشاذات LMNA الربط.

حصل فيسنتي أندريس على درجة الدكتوراه في العلوم البيولوجية من جامعة برشلونة (1990). أثناء تدريب ما بعد الدكتوراه في مستشفى الأطفال ، جامعة هارفارد (1991-1994) ومركز سانت إليزابيث الطبي ، جامعة تافتس (1994-1995) ، قاد دراسات حول دور عوامل النسخ المثلية و MEF2 في عمليات التمايز الخلوي والانتشار ؛ وخلال هذه الفترة أيضًا طور اهتمامه بأبحاث القلب والأوعية الدموية. بدأت حياته المهنية كعالم أبحاث مستقل في عام 1995 عندما تم تعيينه أستاذًا مساعدًا للطب في جامعة تافتس. منذ ذلك الحين ، درس الدكتور أندريس ومجموعته إعادة تشكيل الأوعية الدموية أثناء تصلب الشرايين وعودة التضيق بعد رأب الأوعية ، ومؤخرًا قاموا بدراسة دور الغلاف النووي في تنظيم نقل الإشارات والتعبير الجيني ونشاط دورة الخلية في أمراض القلب والأوعية الدموية والشيخوخة. ، مع التركيز بشكل خاص على اللامينات من النوع A ومتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS).

بعد حصوله على منصب عالِم أبحاث ثابتة في المجلس القومي للبحوث الإسبانية (CSIC) ، عاد الدكتور أندريس إلى إسبانيا في 1999 لتأسيس مجموعته البحثية في معهد الطب الحيوي في فالنسيا ، حيث عمل أستاذاً كاملاً. منذ 2006 ، كانت مجموعته عضوًا في Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). انضم إلى Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) في سبتمبر 2009. في 2010 حصل على جائزة الطبيب ليون دومون من قبل الجمعية البلجيكية لأمراض القلب.

يتمتع الدكتور Benchimol بسجل طويل من الإنجازات في مجال وظيفة p53. سيستخدم خبرته للبناء على بيانات أولية مثيرة للاهتمام واختبار فرضيات جديدة فيما يتعلق بدور البروتين p53 في التوسط في الشيخوخة المبكرة التي تظهرها خلايا مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). تم تصميم الهدف الأول لاختبار الفرضية القائلة بأن البروجيرين يسبب إجهاد النسخ ، والذي يؤدي بدوره إلى توقف نمو الشيخوخة ، وأن p53 يعمل في اتجاه مجرى إجهاد النسخ المتماثل الناتج عن البروجيرين. يتبع هذا الهدف هدف آلي أكثر تم تصميمه لتحديد كيفية تعاون progerin و p53 لاستنباط استجابة الشيخوخة.

يوليو شنومكس: إلى توم ميستيلي ، دكتوراه ، المعهد الوطني للسرطان ، المعاهد الوطنية للصحة ، بيثيسدا ، دكتوراه في الطب ؛ تعديل جائزة التخصص

يسعى مختبر الدكتور ميستيلي إلى تحديد مركبات الرصاص لتطوير العقاقير HGPS من خلال فحص المكتبات الكبيرة للجزيئات الكيميائية. تم استخدام جائزة التخصص لشراء معدات المختبرات الآلية اللازمة لهذه الدراسات.

توم ميستيلي هو عالم أحياء شهير عالميًا كان رائدًا في استخدام طرق التصوير لدراسة الجينوم وتعبير الجينات في الخلايا الحية. وهو محقق أول ومدير مشارك في المعهد الوطني للسرطان ، المعاهد الوطنية للصحة. مصلحة مختبره هي الكشف عن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم المكاني وتطبيق هذه المعرفة لتطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. حصل على العديد من الجوائز بما في ذلك الميدالية الذهبية لجامعة تشارلز ، وجائزة Flemming ، وجائزة Gian-Tondury ، وجائزة NIH Director ، وجائزة NIH Merit. يعمل مستشارًا للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويعمل في العديد من هيئات التحرير بما في ذلك الخلية وهو رئيس تحرير مجلة بيولوجيا الخلية و الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية.

اللامينات من النوع A عبارة عن بروتينات هيكلية مهمة للنواة في خلايا الثدييات. إنها المكونات الرئيسية للشبك الخيطي الموجود على السطح الداخلي للمغلف النووي ولا توفر الشكل والاستقرار الميكانيكي للنواة فحسب ، بل تشارك أيضًا في العمليات الخلوية الأساسية مثل تكرار الحمض النووي وتعبير الجينات. بجانب توطينها في المحيط النووي ، يوجد مجموعة إضافية أكثر ديناميكية من الصفيح من النوع A موجودة داخل الجزء النووي ، وهو ما يُقترح أنه مهم لتكاثر الخلايا وتمايزها بشكل مناسب. في آخر ثلاثة عشر عامًا ، ارتبطت طفرات 300 في اللامينات المشفرة من النمط A بمختلف الأمراض البشرية ، بما في ذلك مرض الشيخوخة المبكرة Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). لا تزال آليات الأمراض الجزيئية غير مفهومة بشكل جيد مما يعوق تطوير استراتيجيات علاجية فعالة. تؤدي الطفرة في جين L-type المرتبط بـ HGPS إلى إنتاج بروتين lamin A متحور ، يُطلق عليه progerin. على عكس اللامين A العادي ، يتم تثبيت البروجيرين بثبات على الغشاء النووي ، والذي يغير الخواص الميكانيكية للنواة. تقترح فرضية العمل لدينا أن البروجيرين المرتكز على الغشاء يؤثر بشدة أيضًا على المجموعة الديناميكية للألمينات داخل الداخل النووي وبالتالي تكاثر الخلايا وتمايزها.

يتمثل أحد أهداف هذا المشروع في تحديد الآليات المسؤولة عن تثبيت progerin في الغشاء النووي وإيجاد طرق لتثبيط هذا الغشاء على وجه التحديد مع احتمال إنقاذ تجمع lamin الديناميكي وبالتالي عكس الأنماط الخلوية الخلوية المرتبطة بـ HGPS. أظهرت النتائج السابقة أن هذا التجمع الديناميكي من الرقاقة في مجمع مع بروتينات أخرى ينظم تكاثر الخلايا عبر مسار بروتين الشبكية (pRb). دعماً لفرضيتنا ، ظهر مؤخرًا أنه في خلايا مرضى HGPS ، يكون مسار pRb معطلًا بالفعل. في الهدف الثاني من مشروعنا ، نقترح دراسة آثار البروجيرين على تنظيم وديناميك وأنشطة تجمع Lamin A المتنقل النووي والألوية والبروتينات المرتبطة به وتأثيره على إشارات pRb بالتفصيل الجزيئي. من المتوقع أن تسلط نتائج دراستنا الضوء على الآليات الجزيئية المسببة للأمراض وراء HGPS وقد تساعد في تحديد أهداف وأدوية جديدة للعقاقير لعلاجات أكثر كفاءة واستهدافًا.

حصل الدكتور ديشات على درجة الماجستير والدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة فيينا ، النمسا. بعد عام من عمله في قسم الأبحاث العصبية والعضلية بجامعة فيينا الطبية ، عمل في قسم الدراسات العليا في مختبر البروفيسور روبرت جولدمان ، من جامعة نورث وسترن ، كلية فينبرغ الطبية ، شيكاغو ، إلينوي من 2004-2009 التوصيف الوظيفي للالامينات النووية في الصحة والمرض مع التركيز بشكل رئيسي على الآليات التي تؤدي إلى متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجريا بسبب تعبير البروجيرين. منذ 2010 يعمل أستاذاً مساعداً في مختبرات Max F. Perutz ، جامعة فيينا الطبية ، يدرس الخواص الهيكلية والوظيفية لللامينيتات A-type من النيوكليوبلازم و LAP2 أثناء دورة الخلية وفي الأمراض المختلفة المرتبطة بالطفرات في A / C و LAP2.

في هذه الدراسة ، يخطط مختبر الدكتور إريكسون لاستخدام نموذجهم المطوّر حديثًا للبروجيريا مع التعبير عن طفرة جين LLNA الأكثر شيوعًا في العظام. لقد أظهروا من قبل أن قمع التعبير عن طفرة البروجيريا بعد تطور مرض بروجيريا الجلد أدى إلى انعكاس شبه كامل للنمط الظاهري للمرض (ساجيليوس ، روزنجاردينيت أل. إكسنومكس). سيتم مراقبة تطور مرض البروجيريا في نسيج العظم في نقاط زمنية مختلفة بعد تثبيط الطفرة لتحليل إمكانية عكس المرض. نتائجها الأولية تشير إلى تحسن الأعراض السريرية وتعطي الوعد نحو تحديد علاج وعلاج ممكن لهذا المرض.

حصلت الدكتورة إريكسون على درجة الماجستير في البيولوجيا الجزيئية من جامعة أوميو بالسويد في إنكسكس ، وشهادة الدكتوراه في علم الأعصاب من معهد كارولينسكا في 1996. كانت زميلة بعد الدكتوراه في المعهد الوطني لبحوث الجينوم البشري ، NationalInstitutes of Health 2001-2001 ، وكانت رائدة في مجموعة PI / Research وأستاذ مساعد في قسم العلوم البيولوجية والتغذية في معهد كارولينسكا منذ 2003. وهي أيضًا أستاذ مشارك في علم الوراثة الطبية في معهد كارولينسكا. تشمل اهتماماتها البحثية Progeria والآليات الوراثية للشيخوخة.

ديسمبر 2011 (تاريخ البدء مارس 1 ، 2012): إلى Colin L. Stewart D.Phil ، معهد البيولوجيا الطبية ، سنغافورة ؛ "تحديد الأساس الجزيئي لتدهور العضلات الملساء الوعائية في بروجيريا

يموت الأطفال المصابون بالشيخوخة المبكرة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية ، إما بنوبة قلبية أو سكتة دماغية. على مدى العقد الماضي ، أصبح من الواضح أن الأنسجة الرئيسية المتأثرة بالشيخوخة المبكرة هي الأوعية الدموية للطفل. يبدو أن Progeria يضعف الجدار العضلي للأوعية الدموية عن طريق التسبب بطريقة ما في موت خلايا العضلات الملساء. هذا لا يجعل الأوعية أكثر هشاشة فحسب ، بل يحفز أيضًا تكوين اللويحات مما يؤدي إلى انسداد الوعاء. تؤدي كلتا النتيجتين إلى فشل الأوعية الدموية ، وإذا كان هذا في الأوعية القلبية ، فسيؤدي ذلك إلى نوبة قلبية.

يخطط كولين ستيوارت وزميله أوليفر دريسن لدراسة كيف يؤثر الشكل المعيب للبروتين النووي Lamin A (progerin) بشكل خاص على نمو خلايا العضلات الملساء في الأوعية الدموية وبقائها على قيد الحياة. باستخدام تقنية الخلايا الجذعية ، تمكن كولين وزملاؤه من استنباط الخلايا الجذعية من خلايا الجلد التي تم تكوينها من طفلين مصابين بالبروجيريا. هذه الخلايا الجذعية الخاصة بالمريض تم تحويلها بعد ذلك إلى خلايا عضلية ملساء تشبه تلك الموجودة في الأوعية الدموية. من المثير للاهتمام أن خلايا العضلات الملساء هذه تنتج بعضًا من أعلى مستويات البروجيرين ، مقارنة بأنواع الخلايا الأخرى ، مما يشير إلى سبب محتمل لسبب تأثر الأوعية الدموية بشدة في Progeria. أظهرت خلايا العضلات الملساء التي تحتوي على البروجيرين دليلاً على تلف الحمض النووي في نواة الخلية. سيستخدم كولين وأوليفر هذه الخلايا وغيرها من الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية لفهم نوع الحمض النووي التالف وما هي العمليات البيوكيميائية الضرورية لبقاء خلايا العضلات الملساء التي تتأثر بالبروجرين. من خلال القدرة على الدراسة المباشرة لخلايا العضلات الملساء التي تم إنشاؤها من الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة ، فإنهم يأملون في تحديد الخطأ الذي يحدث في الخلايا بالضبط لتطوير إجراءات جديدة لاختبار عقاقير جديدة قد تساعد في النهاية في علاج الأطفال المصابين.

حصل كولين ستيوارت على د. فيل من جامعة أكسفورد حيث درس التفاعلات بين الورم المسخي ، والسابقين لخلايا ES ، وأجنة الماوس المبكرة. بعد العمل بعد الدكتوراة مع رودولف يانيش في هامبورغ ، كان يعمل كعالم في EMBL في هايدلبرغ. هناك كان له دور فعال في اكتشاف دور السيتوكين LIF في الحفاظ على خلايا ES الفأرية. كما بدأ اهتمامه بالرقائق النووية والهندسة النووية في التنمية. واصل دراساته على الصفائح ، والخلايا الجذعية والبصمة الجينية بعد نقلها إلى معهد روش للبيولوجيا الجزيئية في نيو جيرسي. في 1996 ، انتقل إلى برنامج أبحاث ABL في فريدريك بولاية ماريلاند وعُين 1999 رئيسًا لمختبر السرطان وعلم الأحياء التنموي في المعهد الوطني للسرطان. في العقد الماضي ، ركزت اهتماماته على البنية الوظيفية لنواة الخلية في الخلايا الجذعية. والتجديد والشيخوخة والمرض ، خاصة فيما يتعلق بكيفية دمج الوظائف النووية مع ديناميات الهيكل الخلوي في التنمية والمرض. منذ يونيو 2007 ، كان كبير الباحثين ومساعد المدير في معهد MedicalBiology في سنغافورة Biopolis.

أوليفر دريسن حاليًا زميل باحث أقدم في معهد البيولوجيا الطبية في سنغافورة. بعد الانتهاء من دراسته الجامعية في برن بسويسرا ، شغل أوليفر مناصب بحثية في معهد باستور في باريس وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو. من هنا ، حصل على درجة الدكتوراه من جامعة روكفلر في نيويورك حيث درس بنية ووظيفة نهايات الكروموسوم (التيلوميرات) خلال تباين المستضدات في المثقبيات الإفريقية. تركز اهتماماته البحثية الحالية على دور التيلوميرات في الأمراض البشرية والشيخوخة وإعادة البرمجة الخلوية.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي مرض نادر ومنهك ينتج عن طفرة في بروتين لامين أ. حددت الدراسات السابقة الطفرات في lamin A التي تسبب المرض وقيمت وظيفتها الشاذة في الخلايا البشرية وفي نماذج الفئران من HGPS. هذه المعلومات ، إلى جانب دراسات التعبير على مستوى الجينوم التي تقارن خلايا HGPS مع تلك المأخوذة من أفراد غير مصابين ، قد طورت بشكل كبير فهمنا لهذا المرض. أحد المجالات التي تم إهمالها في أبحاث HGPS هو التحليل الشامل للتغيرات الأيضية التي تحدث في خلايا HGPS بالنسبة إلى الضوابط الصحية. تصاحب الاضطرابات الأيضية العديد من الأمراض البشرية (مثل تصلب الشرايين والسكري والسرطان) ، ويشير التقييم السريري لـ HGPS إلى حدوث تشوهات مزمنة في مسارات التمثيل الغذائي الأساسية.

تمثل المستقلبات الخلوية المواد الكيميائية الحيوية - مع البروتينات والأحماض النووية - التي تشكل ذخيرة كاملة من الجزيئات داخل الخلية. على هذا النحو ، يمكن القول إن التغيرات الأيضية لا تقل أهمية عن تغيرات التعبير الجيني في التسبب في المرض. في الواقع ، أسفر مجال "الأيض" المزدهر بالفعل عن العديد من الاكتشافات الرئيسية المرتبطة الأيضات واحدة لأمراض بشرية محددة ، بما في ذلك سرطان الدم وسرطان البروستاتا النقيلي. لذلك ، فإن تحديد المستقلبات والمسارات الأيضية التي يتم تغييرها في HGPS يجب أن يوفر نظرة ثاقبة حول إمراض المرض وقد يكشف عن استراتيجيات علاجية جديدة تمامًا. هذا وثيق الصلة بشكل خاص بـ HGPS ، حيث أثبتت العديد من الدراسات المستندة إلى الخلايا وفي الجسم الحي أن طفرات lamin A لا تسبب ضررًا لا رجعة فيه وأن أنماط HGPS الخلوية ، إذا تم علاجها بشكل صحيح ، يمكن القضاء عليها بالفعل.

عند الانتهاء من شاشة شاملة ومقارنة للمستقلبات الموجودة في الخلايا المستمدة من متبرعين أصحاء ومرضى HGPS ، ستحدد المقايسات البيوكيميائية والقائمة على الخلية ما إذا كانت المستقلبات الرئيسية المحددة في الشاشة يمكن أن تحفز الأنماط الظاهرية لـ HGPS في الخلايا السليمة ، أو عكس HGPS الأنماط الظاهرية في الخلايا المريضة. وبالتالي ، فإن هذه الدراسة لن تكشف فقط كيف تؤثر طفرات lamin A المرتبطة بـ HGPS على مسارات التمثيل الغذائي العالمية في الخلايا البشرية ، بل ستبدأ أيضًا في تقييم ما إذا كان استهداف هذه المسارات يمثل نهجًا فعالًا للتدخل العلاجي.

يجمع مختبر Taatjes بين الخبرة في الكيمياء الحيوية ، والبروتيوميات ، والمجهر الإلكتروني المبرد لدراسة الآليات الأساسية التي تنظم التعبير الجيني البشري. يطبق المختبر أيضًا نهجًا على مستوى الجينوم وعلم الأيض للمساعدة في ربط النتائج الميكانيكية بالنتائج الفسيولوجية. تعد دراسات الأيض في مختبر Taatjes ، جنبًا إلى جنب مع الدراسات الميكانيكية مع الشكل الإسوي p53 الذي يتسبب في تسريع الشيخوخة ، بمثابة أساس لهذه الدراسة HGPS.

تحدث متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) بسبب طفرات في الجين الذي يشفر اللامينات A و C. الأطفال الذين يعانون من HGPS يصابون بتساقط الشعر وعيوب العظام وفقدان الأنسجة الدهنية وغيرها من علامات الشيخوخة المتسارعة قبل الخضوع للسكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب في مراهقينهم الأوائل. تكشف دراسات ما بعد الوفاة عن خسارة كبيرة في خلايا العضلات الملساء الوعائية في الأوعية الدموية الأكبر لمرضى HGPS. تعتبر خلايا العضلات الملساء الوعائية ضرورية للوظيفة الطبيعية للأوعية الدموية ، وقد يشكل فقدان خلايا العضلات الملساء الوعائية القوة الدافعة وراء أمراض القلب والأوعية الدموية القاتلة في HGPS.

لقد أثبتنا من قبل أن خلايا الجلد من مرضى HGPS أكثر حساسية للإجهاد الميكانيكي ، مما يؤدي إلى زيادة موت الخلايا عند تعرضها لتمدد متكرر. في هذا المشروع ، سنختبر ما إذا كانت زيادة الحساسية للإجهاد الميكانيكي مسؤولة أيضًا عن الفقدان التدريجي لخلايا العضلات الملساء الوعائية في HGPS ، حيث تتعرض الأوعية الدموية الكبيرة لسلالة الوعاء المتكرر مع كل نبضة قلب. بالإضافة إلى ضعف تجديد الخلايا التالفة ، يمكن أن تؤدي زيادة الحساسية الميكانيكية إلى فقدان تدريجي لخلايا العضلات الملساء الوعائية وتطور أمراض القلب والأوعية الدموية في HGPS.

لدراسة تأثير الإجهاد الميكانيكي على خلايا العضلات الملساء الوعائية في الجسم الحي ، سوف نستخدم الإجراءات الجراحية لزيادة ضغط الدم محليًا أو لإحداث إصابات في الأوعية الدموية في الأوعية الدموية الكبيرة ثم مقارنة التأثير على بقاء خلايا العضلات الملساء الوعائية وتجديدها في نموذج الماوس من HGPS وفي ضوابط صحية. إن الأفكار المستقاة من هذه الدراسات سوف تسفر عن معلومات جديدة عن الآليات الجزيئية الكامنة وراء مرض القلب والأوعية الدموية في HGPS وقد تقدم أدلة جديدة في تطوير النهج العلاجية.

الدكتور لامرينج أستاذ مساعد في جامعة كورنيل في قسم الهندسة الطبية الحيوية ومعهد ويل لبيولوجيا الخلية والجزيئات. قبل الانتقال إلى جامعة كورنيل في 2011 ، عمل الدكتور لامرينج كأستاذ مساعد في قسم الطب في كلية الطب بجامعة هارفارد / مستشفى بريجهام ومستشفى النساء ، وعمل محاضرًا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. يدرس مختبر Lammerding الميكانيكا الحيوية دون الخلوية واستجابة الإشارات الخلوية للتحفيز الميكانيكي ، مع التركيز بشكل خاص على كيف أن الطفرات في بروتينات المظروف النووي مثل اللامينات يمكن أن تجعل الخلايا أكثر حساسية للإجهاد الميكانيكي وتؤثر على إشارات نقل الحركة الميكانيكية. يمكن أن تؤدي الرؤى المكتسبة من هذا العمل إلى فهم أفضل للآلية الجزيئية الكامنة وراء اعتلال الصفيحات المختلفة ، ومجموعة متنوعة من الأمراض بما في ذلك متلازمة هوجيسون-جيلفورد البروجيريا ، وضمور Emery-Dreifuss العضلي وحثل الشحم الجزئي العائلي.

اللامينات النووية من النوع A و B هي بروتينات تقع داخل نواة الخلية. تشكل هذه البروتينات شبكات هيكلية منفصلة ، لكنها متفاعلة داخل النواة. تعتبر الصفائح ضرورية لتحديد حجم النواة وشكلها وخصائصها الميكانيكية. وهي توفر سقالة intranuclear لتنظيم الكروموسومات. لقد اكتشفنا أنه عندما يتم تغيير إحدى شبكات الصفيحة بسبب طفرة تؤدي إلى حدوث خلل ، يتم تغيير الأخرى أيضًا. على الرغم من أن الأشكال النموذجية والشاذة لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجريا تحدثها طفرات مختلفة في جين اللوتامين A النووي ، فقد وجدنا أن شبكات الصفيحة من النوع B في خلايا مرضى البروجيريا قد تغيرت أيضًا بشكل غير طبيعي. يتم التعبير عن الصفائح B في جميع الخلايا الجسدية بدءًا من الإخصاب فصاعدًا ، ومن المعروف أنها مهمة في تنظيم العديد من الوظائف النووية بما في ذلك تكرار الحمض النووي ونسخ الجينات. ومع ذلك ، فقد تم إيلاء القليل من الاهتمام إلى الأشكال الشكلية Lamin B وأدوارها في البروجيريا. في هذا الاقتراح ، يتمثل هدفنا في تحديد تأثيرات التعبير عن البروجيرين ، وهو الشكل المتحور الأكثر شيوعًا من اللامين A ، وغيره من طفرات بروجي البروتين غير النمطية على التعبير وهيكل ووظيفة اللامينات من النوع B. تشير دراساتنا الأولية إلى أن التغييرات في شبكات L-type B هي وسطاء مهمون في علم الأمراض الخلوي في HGPS ، بسبب تفاعلهم مع lamins من النوع A. سنقوم بدراسة التغييرات في lamins نوع B في خلايا المريض البروجيريا وعلاقاتها مع عيوب نمو الخلايا والشيخوخة المبكرة. سنبحث أيضًا في آثار تثبيط farnesyltransferase على التعبير والتعديل والاستقرار للصفائح من النوع B. هذا مهم لأن الصفائح من النوع B عادة ما تكون مستقيمة بشكل ثابت. تأتي هذه الدراسات المقترحة في الوقت المناسب بشكل خاص في ضوء التجارب السريرية المستمرة التي تشمل مرضى البروجيريا الذين يستخدمون العقاقير التي تمنع تسريب البروتين. تعد دراساتنا بتقديم رؤى جديدة للآليات الجزيئية المسؤولة عن الشيخوخة المبكرة للخلايا في المرضى الذين يعانون من هذا المرض المدمر. يجب أن تكشف نتائج تحقيقاتنا عن رؤى ثاقبة للأهداف المحتملة الإضافية التي يجب مراعاتها في تطوير علاجات جديدة لمرضى HGPS.

روبرت د. جولدمان ، دكتوراه ، هو أستاذ ستيفن والتر رانسون ورئيس قسم الخلية والبيولوجيا الجزيئية في كلية فينبرغ للطب بجامعة نورث وسترن في شيكاغو. حصل الدكتور جولدمان على درجة الدكتوراه في علم الأحياء من جامعة برينستون وأجرى أبحاثًا بعد الدكتوراه في جامعة لندن وفي معهد MRC لعلم الفيروسات في جلاسكو. عمل في كليات جامعة كيس ويسترن ريزيرف ، جامعة كارنيجي ميلون وكان عالمًا زائرًا في مختبر كولد سبرينغ هاربور قبل انضمامه إلى نورث وسترن. يُعرف على نطاق واسع بأنه سلطة في بنية ووظيفة أنظمة الخيوط الوسيطة للهيكل الخلوي والهيكل الخلوي. في أوائل الثمانينيات ، أصبح مفتونًا باكتشاف أن اللامينات هي الشكل النووي للخيوط الوسيطة. منذ ذلك الوقت ، أظهر مختبر أبحاثه أن اللامينات النووية هي محددات لحجم وشكل النواة وأنها عوامل مهمة للغاية في تفكيك النواة وإعادة تجميعها أثناء انقسام الخلية. كما أثبتت مجموعته البحثية أن اللامينات تتجمع في سقالة جزيئية داخل نواة الخلية المطلوبة لتكرار الحمض النووي والنسخ وتنظيم الكروماتين. في السنوات الأخيرة ، ركز اهتمامه باللامينات على تأثير طفرات لامين أ التي تؤدي إلى ظهور مرض الشيخوخة المبكرة متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا وأشكال أخرى غير نمطية من الشيخوخة المبكرة. وقد أدى هذا إلى بحثه في تحديد دور اللامينات في تنظيم الكروموسوم ، وفي تنظيم التعديلات اللاجينية للكروماتين وفي تكاثر الخلايا والشيخوخة.

الدكتور جولدمان هو زميل الجمعية الأمريكية للتقدم العلمي (AAAS) ، وقد حصل على جائزة باحث أول في مؤسسة إليسون الطبية وجوائز NIH MERIT. وهو كاتب غزير الإنتاج ، وقام بتحرير العديد من المجلدات لمختبر Cold Spring Harbor Laboratory Press ، كما أنه محرر مشارك في مجلة FASEB Journal والبيولوجيا الجزيئية للخلية. تم انتخابه لشغل العديد من المناصب في الجمعيات العلمية بما في ذلك مجلس إدارة الجمعية الأمريكية لبحوث السرطان (AAAS) والمجلس ورئيس الجمعية الأمريكية لبيولوجيا الخلية ، وكان رئيسًا للجمعية الأمريكية للتشريح وبيولوجيا الخلية وكراسي الأعصاب. وقد عمل في العديد من لجان المراجعة لجمعية السرطان الأمريكية والمعاهد الوطنية للصحة ، وهو مدير مركز ويتمان لمختبر الأحياء البحرية وكثيراً ما يتم دعوته إلى تنظيم الاجتماعات الدولية في كل من هنا والخارج.

تحدث متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) بسبب طفرة في جين لامين أ ، مما يؤدي إلى إنتاج وتراكم بروتين الأمراض الطافرة المسمى البروجيرين. نظرًا لأن هذا البروتين يتراكم ، فإن تحديد كيفية تحلله أمر مهم من وجهة نظر علاجية. ينصب تركيز هذا العمل على تحديد مسارات التخليص الخلوي المسؤولة عن تحطيم بروتين البروجيرين. باستخدام هذه المعلومات ، نأمل أن نكون قادرين على معالجة تلك المسارات لتسهيل إزالة البروجيرين ، بهدف تعزيز العلاجات الحالية أو المستقبلية لـ HGPS.

الدكتور جرازيوتو هو زميل ما بعد الدكتوراه في قسم طب الأعصاب في مستشفى ماساتشوستس العام. يعمل حاليًا في مختبر الدكتور ديميتري كرينك. التركيز الرئيسي للمختبر هو دراسة الاضطرابات التنكسية العصبية التي تتراكم فيها البروتينات الطافرة وتشكل تجمعات. يدرس المختبر آليات إزالة هذه البروتينات من أجل تحديد المعدلات لهذه المسارات التي يمكن أن تؤدي إلى أهداف مستقبلية للعلاج.

يصف "Progeria" عددًا من الاضطرابات التي تظهر جوانب مختلفة من الشيخوخة المبكرة أو الشيخوخة المبكرة القطاعية. وتشمل هذه HGPS و MAD ، مع طفرات LMNA ، واضطرابات إصلاح الحمض النووي ، ومتلازمات كوكايين وفيرنر. بالإضافة إلى ذلك ، هناك عدد من حالات الشيخوخة المبكرة "غير النمطية" مع سمات متداخلة ولكنها مميزة. جمعت PRF خطوط الخلايا و / أو الحمض النووي في 12 حالة من هذه الحالات من الشيخوخة المبكرة ، والتي تمثل أكبر مجموعة تم تجميعها على الإطلاق. تم فحص الحمض النووي لطفرات LMNA exon ولم يتم العثور على أي منها ، ويتم حاليًا اختبارها لطفرات ZMPSTE في مختبر الدكتور غلوفر. بالإضافة إلى ذلك ، لديهم أنماط ظاهرية متميزة عن متلازمات Werner و Cockayne الكلاسيكية. لذلك ، فإن هؤلاء الأفراد لديهم طفرات في جينات البروجيريا الفريدة. نظرًا لأن معظم هذه الحالات متفرقة ، فقد كانت هذه مهمة شاقة. ومع ذلك ، تم تحقيق تقدم تقني هائل خلال السنوات القليلة الماضية في مجال تسلسل الحمض النووي. تم استخدام تسلسل الجينوم الكامل إكسون ، أو "تسلسل الإكسوم" ، بنجاح لتحديد الجينات الطافرة لعدد من السمات أحادية الجين بما في ذلك متلازمة ميلر ، ومتلازمة كابوكي ، والتخلف العقلي غير النوعي ، ومتلازمة بيرولت ، والعديد من الدراسات الأخرى في التقدم بما في ذلك العديد من الدراسات دي نوفو الطفرات. هذه أداة قوية لتحديد الجينات ومن المتوقع أنه في السنوات القليلة القادمة ، سوف نفهم السبب الجيني لمعظم الصفات أحادية الجين.

في ضوء هذه التطورات التكنولوجية وتوافر مرضى مشابهين ، يفترض الدكتور غلوفر أن الطفرات المسؤولة عن الشيخوخة المبكرة يمكن تحديدها من خلال تسلسل الإكسوم الكامل لعينات المرضى هذه. يعد تحديد هذه الطفرات أمرًا ضروريًا لفهم مسببات المرض ، وتطوير علاجات فعالة وتطوير المعرفة بالمسارات الجزيئية والخلوية المتقاطعة والمتفاعلة في الشيخوخة الطبيعية والشيخوخة الطبيعية. ومع ذلك ، فإن هذا يمثل تحديًا نظرًا لأن هذه على ما يبدو جميع طفرات de novo وأن الأنماط الظاهرية غير متجانسة. ستكون النتيجة المباشرة لهذه الدراسة هي اكتشاف 7-15 طفرة جديدة ، من المحتمل أن تكون ضارة لكل عائلة والتي يتشاركها أفراد العائلة المتأثرون وقد تكون فريدة من نوعها للعائلة. قد يكشف التحليل المشترك لهذه الجينات عبر 6-12 عائلة جيدًا عن حالات لأليلات ضارة مميزة لنفس الجين ، أو عيوب مختلفة في نفس المسار الوظيفي ، تظهر في عائلات متعددة ، مما يوفر لمحة أولى عن الجينات / المسارات المرشحة الجديدة بروجيريا. إذا نجحت ، يمكن أن يكون تأثير النتائج كبيرًا ويكون وثيق الصلة بشكل مباشر ليس فقط بالمريض المصاب ، وبسبب تداخل الميزات ، يمكن أن يكون هناك أشكال أخرى من الشيخوخة المبكرة بما في ذلك HGPS وكذلك الشيخوخة الطبيعية.

الدكتور جلوفر أستاذ في قسم علم الوراثة البشرية وطب الأطفال في جامعة ميشيغان. وهو مؤلف لأكثر من 120 منشورًا بحثيًا وفصلًا في الكتب. شارك الدكتور جلوفر بنشاط في أبحاث Progeria لأكثر من عقد وكان عضوًا في لجنة البحوث الطبية PRF منذ إنشائها في عام 2004. شارك مختبره في الجهود البحثية التي حددت لأول مرة طفرات جينية LMNA في HGPS وفي إظهار يمكن لمثبطات farnyslyation عكس التشوهات النووية لخلايا HGPS ، مما يفتح الباب أمام التجارب السريرية. من الاهتمامات الرئيسية لمختبره آليات وعواقب عدم استقرار الجينوم في الأمراض الوراثية البشرية. تهدف الجهود الحالية إلى فهم الآليات الجزيئية المتضمنة في إنتاج طفرات متغير رقم النسخ (CNV) في الجينوم البشري. هذه هي شكل شائع ولكن تم التعرف عليه مؤخرًا من الطفرات المهمة في الاختلاف البشري الطبيعي والعديد من الأمراض الوراثية. ومع ذلك ، على عكس أشكال الطفرات الأخرى ، لا يُفهم تمامًا كيف تتشكل وعوامل الخطر الجينية والبيئية التي تنطوي عليها.

الهدف من هذا المشروع هو تحديد الأساس الجزيئي لخلل التكاثر وعدم استقرار الجينوم في خلايا متلازمة هوجينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). HGPS هو مرض الشيخوخة المبكرة المهيمنة ومرضى هذا المرض لديهم متوسط ​​العمر من سنوات 13 فقط. يحدث هذا المرض بسبب طفرة نقطية في 1822 أو 1824 في إكسون 11 من جين lamin A ، مما ينتج عنه إنتاج متقطع لبروتين متحور لامين A مع أحماض أمينية 50 مقطوعة داخليًا ، تسمى progerin. Lamin A هو مكون داخلي رئيسي للمغلف النووي والهيكل العظمي للخلايا ووجود progerin يؤدي إلى التشكل النووي غير الطبيعي وعدم استقرار الجينوم في خلايا HGPS. ومن المثير للاهتمام ، أظهرت الدراسات الحديثة أن البروجيرين يتم إنتاجه أيضًا لدى الأفراد المسنين العاديين ويبدو أن مستواه يزداد مع تقدم العمر بمعدل 3٪ سنويًا في الشرايين التاجية. هذه الزيادة تتفق مع العديد من جوانب أمراض القلب والأوعية الدموية في كل من HGPS ومرضى الشيخوخة ، مما يدل على دور بروجيرين يحتمل أن تكون مهمة في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة مثل السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية.

في حين أن السبب الوراثي لـ HGPS معروف ، فإن الآليات الجزيئية التي يؤدي بها عمل البروجيرين إلى ظهور أنماط ظاهرية مرتبطة بالشيخوخة المبكرة لا تزال غير واضحة. لقد أثبتنا نحن وآخرون مؤخرًا أن HGPS لها نمط ظاهري من عدم استقرار الجينوم الناجم عن التراكم الخلوي لفواصل الدنا المزدوج (DSBs). تراكم DSB هو أيضًا سبب شائع للشيخوخة الجهازية. وجدنا أيضا ذلك جفاف الجلد المصطبغ المجموعة A (XPA) mislocalizes إلى مواقع DSB في خلايا HGPS ، مما يؤدي إلى تثبيط إصلاح DSB. استنفاد XPA في خلايا HGPS يستعيد جزئيا إصلاح DSB. بناءً على هذه النتائج ، نفترض أن تراكم أضرار الحمض النووي في HGPS من المحتمل أن يكون بسبب الأنشطة الشاذة في شوك التكرار التي تولد DSBs غير قابلة للإصلاح ، مما يؤدي إلى توقيف النسخ المتماثل المبكر أو الشيخوخة التكرارية. بالنظر إلى حقيقة أن خلايا HPGS تتميز بتوقيف التكرار المبكر والشيخوخة المبكرة المبكرة ، فإن الكشف عن الآليات الكامنة وراء الأنشطة المعيبة في شوك التكرار قد يحمل مفتاحًا لفهم أسباب أنماط HGPS الظاهرية. يمكن أن يؤدي الفهم إلى استراتيجيات جديدة لعلاج المرض عن طريق التدخل في المسارات الجزيئية المسببة للأمراض. من ناحية أخرى ، من المعروف أن مرضى HGPS يبدون خاليين من السرطان. على الرغم من أن الآلية لا تزال غير معروفة ، إلا أنه قد يعزى إلى الشيخوخة المبكرة المبكرة لـ HPGS. في هذا المشروع البحثي ، سنحدد الأساس الجزيئي لتراكم DSB في HGPS مع التركيز على فهم كيفية إنتاج تلف الحمض النووي عند شوك التكرار. بعد ذلك سوف نحدد ما إذا كان البروجيرين يتفاعل مع عوامل تكرار الحمض النووي وكيف يتسبب التفاعل في تشوهات النسخ المتماثل.

الدكتور زو هو أستاذ في قسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في كلية طب كيلين في جامعة ولاية شرق تينيسي. حصل على الدكتوراه في الفيزياء الحيوية في 1991 من جامعة كلارك. ركزت أبحاث الدكتورة زو بشكل أساسي على فهم عدم استقرار الجينوم في السرطان والمسارات ذات الصلة بما في ذلك إصلاح الحمض النووي ونقاط تفتيش تلف الحمض النووي. لقد أصبح مهتمًا مؤخرًا بعدم الاستقرار في الجينوم واستجابات أضرار الحمض النووي في بروجيريا الناجم عن النضج المعيب لبرولينامين A ، وخاصة متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا ، وقد حققت مجموعته نتائج مثيرة للاهتمام حول الآليات الجزيئية لعدم الاستقرار في الجينوم في HGPS.

سوف يبحث عمل الدكتور تساو في تأثير Everolimus على خلايا HGPS ، وحدها أو بالاشتراك مع Lanafarnib. سوف تسمح هذه الدراسة بتقييم كل من الإمكانات العلاجية والأساس الميكانيكي لمثل هذا النهج العلاجي التوافقي.

يعمل الدكتور كاو أستاذًا مساعدًا في قسم بيولوجيا الخلية وعلم الوراثة الجزيئي بجامعة ماريلاند. يهتم مختبر الدكتور كاو بدراسة الآليات الخلوية في الشيخوخة المبكرة والشيخوخة الطبيعية.

تكمن اهتمامات الدكتور مكاروف البحثية في مجال الربط بين السلائف والرسول RNA (ما قبل الرنا المرسال). الربط قبل الرنا المرسال هو عملية خلوية يتم فيها إزالة التتابعات غير المشفرة (الإنترونات) ويتم ربط تسلسل الترميز (الإكسونات) معًا لتوليد الرنا المرسال لإنتاج البروتين. يشبه الربط المسبق للرنا المرسال إلى حد ما تحرير الأفلام: إذا لم يتم ذلك بشكل صحيح ، فقد يتم دمج مشهدين لا مثيل لهما في حلقة واحدة ، وهذا لن يكون له معنى. في الربط ، إذا لم يتم تحديد حدود exon-intron (مواقع الوصلات) بشكل صحيح ، فسيتم إنتاج الرنا المرسال الخاطئ. من هذا سوف يتم تصنيع البروتين الخاطئ وهذا قد يسبب المرض. لتمديد القياس ، يتم تغيير سيناريو الفيلم بشكل كبير عن طريق اختيار المشاهد ؛ على نفس المنوال ، في الخلية الحية ، يمكن معالجة ما قبل الرنا المرسال بطرق مختلفة عبر الاستخدام البديل لمواقع الوصلات المختلفة. وتسمى هذه الظاهرة الربط البديل ويسمح بإنتاج عدة بروتينات من جين واحد. يركز الدكتور ماكاروف حاليًا على دراسة الربط البديل المرتبط بالمرض. يتمثل المشروع الرئيسي الجاري في دراسة الربط المرتبط بالشيخوخة المرتبط بالشيخوخة المرتبط بجين LMNA البشري ، وترميز بروتينات L A و C ، وخاصةً التشقق الشاذ الذي يسبب الشيخوخة المبكرة لمرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. الهدف هو تحديد البروتينات التي تعدل نتائج الربط المحددة والتي بدورها من المحتمل أن تؤثر على سرعة عملية الشيخوخة. وفي هذا الصدد ، فإن الاستهداف الدوائي للبروتينات المحددة في البحث المقترح - تثبيط وظيفتها عن طريق جزيئات التفاعل الصغيرة - قد يؤدي إلى اكتشاف أدوية جديدة قادرة على إبطاء عملية الشيخوخة. أما المشروعات الأخرى الجارية فهي: (1) دراسة SCLC (سرطان الرئة صغير الخلايا) المرتبطة بالربط البديل للأكتينين - 4 قبل مرنا ؛ (ii) تنظيم الربط HTERT البديل كطريقة علاجية محتملة للسرطان.

ولد الدكتور ماكاروف ونشأ في لينينغراد ، اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية ، حيث تخرج أيضًا من جامعة لينينغراد للفنون التطبيقية ، قسم الفيزياء الحيوية ، في عام 1980. وحصل على درجة الدكتوراه. شهادة في البيولوجيا الجزيئية من معهد لينينغراد للفيزياء النووية ، قسم الفيزياء الحيوية الجزيئية والإشعاعية ، اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية في عام 1986 لدراسة الآليات الجزيئية للتخليق الحيوي للبروتين. عندما رُفع الستار الحديدي ، حصل على فرصة للسفر إلى الخارج ، وعمل في الولايات المتحدة لمدة ثلاث سنوات من 1990 إلى 1993 (جامعة واشنطن ، وسانت لويس وجامعة كاليفورنيا في ديفيس) حيث واصل دراسة معالجة الحمض النووي الريبي في البكتيريا. في عام 1993 انتقل إلى أوروبا وبدأ العمل في مدرسة إيكول نورمال سوبريور ، باريس ، فرنسا ، حيث درس كفاءة بدء الترجمة. في تلك المرحلة ، بدأ يفكر في تطبيق خبرته التجريبية من دراسة الترجمة بدائية النواة إلى مناطق أكثر تعقيدًا وسريعة التطور للتعبير الجيني حقيقي النواة. وهكذا ، منذ عام 1994 ، تابع اهتماماته البحثية في مجال التضفير pre-mRNA. في عام 1997 ، حظي الدكتور ماكاروف بفرصة نادرة للانضمام إلى أحد أكبر المختبرات في مجال معالجة الحمض النووي الريبي ، وهو مختبر راينهارد لوهرمان في ألمانيا ، حيث كان يتم القيام بعمل رائد في عزل جزيئات البروتين النووي الصغيرة. استمر عمله في مختبر Lührmann حتى عام 2005 ، وكان تركيز بحثه على تنقية وتوصيف الجسيمات المتصاعدة. في عام 2007 ، تم تعيين الدكتور ماكاروف كمحاضر في قسم العلوم البيولوجية ، جامعة برونيل ، غرب لندن ، حيث يركز بحثه الحالي على التضفير البديل المرتبط بالأمراض.

الدكتور ليب هو أستاذ مشارك في قسم الأحياء ومركز كارولينا لعلوم الجينوم. يتم توحيد المشاريع في مختبره من خلال الهدف العلمي المتمثل في فهم العلاقات بين تغليف الحمض النووي ، واستهداف عامل النسخ ، والتعبير الجيني. يستخدمون ثلاثة أنظمة بيولوجية: S. cerevisiae (خميرة الخباز) لمعالجة الآليات الجزيئية الأساسية ؛ C. ايليجانس لاختبار أهمية تلك الآليات في كائن بسيط متعدد الخلايا ؛ و (3) خطوط الخلايا والعينات السريرية لاستجواب وظيفة الكروماتين مباشرة في التنمية البشرية والمرض. سيتم إجراء التجارب من قبل زميل ما بعد الدكتوراة الدكتور كوتا إيكيجامي ، الذي تم تدريبه كطالب دراسات عليا في جامعة طوكيو.

الدكتور ميستيلي وفريقه يطورون استراتيجيات علاجية جديدة لبروجيريا. يركز عمل مجموعته على التدخل في إنتاج بروتين البروجيرين باستخدام أدوات جزيئية محددة للغاية وإيجاد جزيئات صغيرة جديدة لمواجهة الآثار الضارة للبروجرين في خلايا المريض. ستؤدي هذه الجهود إلى فهم خلية بيولوجي مفصل لخلايا Progeria وتقريبنا من العلاج الجزيئي لـ Progeria.

الدكتور ميستيلي هو كبير الباحثين في المعهد الوطني للسرطان حيث يرأس مجموعة بيولوجيا الخلية للجينوم ومبادرة الفحص الخلوي القومي (NCI). وهو عضو في مركز NCI للتميز في البيولوجيا كروموسوم. لقد ابتكر الدكتور ميستيلي التكنولوجيا لتحليل وظيفة الجينات في الخلايا الحية ، وقد وفر عمله رؤى أساسية حول وظيفة الجينوم. حصل الدكتور ميستيلي على العديد من الجوائز الوطنية والدولية عن عمله ، وهو يعمل في العديد من الوظائف الاستشارية والتحريرية.

خلايا iPS ، أو الخلايا الجذعية المستحثة المحفزة هي خلايا بدأت كنوع خلية ناضجة يمكن الحصول عليها بسهولة وتنموها في المختبر ، وتتم معالجتها بـ "إشارات" كيميائية حيوية تشير إلى الآلية الوراثية للخلايا لتحويلها إلى خلايا جذعية غير ناضجة. ثم يتم إعطاء هذه الخلايا الجذعية "إشارات" كيميائية حيوية إضافية لتنضج مرة أخرى ، ولكن ليس في نوع الخلية الأصلي. على سبيل المثال ، يمكن أن تتحول خلية الجلد (الناضجة) أولاً إلى خلية جذعية (غير ناضجة) ثم تتحول إلى خلية وعائية (ناضجة). هذه التكنولوجيا المتطورة مهمة للغاية لأبحاث Progeria ، حيث لا يمكننا الحصول على الأوعية الدموية البشرية الحية والقلب وخلايا العظام للأطفال الذين يعانون من Progeria للدراسة. ستسمح لنا القدرة على أخذ خلية الجلد Progeria ، والتي تنمو بسهولة في PRF Cell و Tissue Bank ، وإنشاء خلية دموية Progeria ، بدراسة أمراض القلب في Progeria بطرق جديدة تمامًا.

ستكون هذه الخلايا ذات قيمة لغرض المصرفية والتوزيع على أعضاء مجتمع Progeria للأبحاث من أجل الدراسات الأساسية وتطوير الأدوية. سيقوم الدكتور ستانفورد بتطوير خلايا Progeria iPS المتعددة لنمذجة الخلايا الجذعية لمرض Progeria الوعائي (VSMC) ، والتي تنفد بشكل خطير في Progeria.

الدكتور ستانفورد هو رئيس أبحاث كندا في الهندسة الحيوية للخلايا الجذعية وعلم الجينوم الوظيفي ، وأستاذ مشارك ومدير مشارك لمعهد المواد الحيوية والهندسة الطبية الحيوية في جامعة تورنتو. وهو أيضًا المدير العلمي المشارك لمرفق خلايا iPS البشرية في أونتاريو. يركز مختبره على الأبحاث الأساسية والتطبيقية في بيولوجيا الخلايا الجذعية وهندسة الأنسجة ونمذجة الأمراض البشرية باستخدام طفرات الفئران وخلايا iPS الخاصة بالمريض.

أظهر مختبر الدكتور تولار أن العلاج الخلوي الخيفي مع الخلايا الجذعية الوسيطة يمكن أن يطيل البقاء على قيد الحياة في نموذج Progeria الماوس ، مما يشير إلى أن العلاج الخلوي يمكن أن يكون مفيدا للأطفال الذين يعانون من Progeria. ومع ذلك ، فإن الأطفال لديهم إصلاح غير طبيعي للحمض النووي ، وبالتالي من المتوقع أن يتعرضوا لسموم كبيرة مع العلاج الكيميائي اللازم لصياغة الخلايا من الجهات المانحة غير ذات الصلة. لذلك ، سيحد الدكتور تولار من هذه السمية من خلال تطوير خلايا مصححة وراثيا من أطفال Progeria أنفسهم ، من خلال الجمع بين المفهوم الجديد لخلايا iPS من مرضى Progeria مع التكنولوجيا الناشئة لتصحيح الجينات بوساطة نوويات إصبع الزنك. وبهذه الطريقة ، يهدف إلى إنشاء منصة للترجمة السريرية للعلاج الجيني للخلايا الجذعية الأكثر أمانًا مع أنواع خلايا ذرية من خلايا iPS كعلاج نهائي للأطفال الذين يعانون من Progeria.

الدكتور تولار هو أستاذ مساعد وطبيب حاضر في جامعة مينيسوتا في أقسام أمراض الدم لدى الأطفال - علم الأورام ودم الأطفال وزرع النخاع. تركز أبحاث الدكتور تولار على استخدام الخلايا الجذعية المشتقة من النخاع العظمي والعلاج الجيني لتصحيح الأمراض الوراثية وتحسين نتائج زرع الدم والنخاع.

تنشأ متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجريا (HGPS) من رابطة غير طبيعية لشكل متحور من بروتين لاميني هيكلي نووي ، بروجيرين مع الغشاء النووي. ومع ذلك ، لم يتم تحديد طبيعة هذا الارتباط المتزايد. في هذا المشروع ، ستعمل الدكتورة دال ومعاونوها على تحديد الاختلافات في الارتباط الغشائي للأمين العادي A و progerin باستخدام البروتينات النقية والأغشية المنقى. من خلال هذا النظام ، يمكنهم تحديد مدى قوة التفاعل بين غشاء البروتين وتحديد التغيرات الجسدية التي يتعرض لها الغشاء عند ملامسته للبروتين وفحص اتجاه البروتين في الواجهة. أيضا ، سيسمح لهم هذا النظام المنقى بمعالجة المتغيرات المختلفة مثل تكوين الغشاء وشحن المحلول. بعض الفرضيات التي يجب فحصها هي دور ذيل الدهون ومجموعة الكتلة المحتجزة على البروجيرين مقابل اللامين A الأصلي والتأثيرات على تفاعل الغشاء.

البروفيسور كريس نويل دال أستاذ مساعد في أقسام الهندسة الكيميائية والهندسة الطبية الحيوية بجامعة كارنيجي ميلون. حصلت على درجة الدكتوراه في الهندسة الكيميائية من جامعة بنسلفانيا ، كما حصلت على زمالة ما بعد الدكتوراة في قسم بيولوجيا الخلية في كلية جونز هوبكنز الطبية. تركز مجموعة د. دال على الخواص الميكانيكية للنواة من المستوى الجزيئي إلى المستوى متعدد الخلايا. HGPS هو أحد أنواع الأمراض المتعددة التي تؤدي فيها الطفرات وإعادة التنظيم الجزيئي إلى خواص ميكانيكية نووية فريدة من نوعها.

كعنصر أساسي في الصفيحة النووية ، يساهم الصفيح A في اللدونة الهيكلية في غشاء المظروف النووي ، ويوفر مواقع ارتباط للكروماتين ، وينظم مجمعات المسام النووية في الغشاء. بالنظر إلى هذا الترتيب ، فإننا نستكشف كيف تؤثر العيوب في الصفيحة النووية التي لوحظت في متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) على هيكل ووظيفة مجمع المسام النووي. تم تصميم هذه الدراسات لتوفير نظرة ثاقبة كيف تساهم التغييرات في الهندسة النووية في التغييرات في التعبير الجيني في HGPS من خلال آليات النقل.

الدكتور باسكال أستاذ مشارك في الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الجزيئية في كلية الطب بجامعة فرجينيا ، حيث أنه عضو في مركز إشارات الخلايا ومركز سرطان UVA. لدى الدكتور باسكال مصلحة طويلة في المسارات المسؤولة عن النقل داخل الخلايا.

"ضعف بطانة الأوعية الدموية وعلم الأمراض من تصلب الشرايين المتسارع في متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجريا"

تؤثر متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجريا (HGPS) على أجهزة أعضاء متعددة بطرق مختلفة ، ولكن ربما تكون مظاهرها الأكثر خطورة في الجهاز القلبي الوعائي ، حيث ينتج عنها شكل حاد ومتسارع من تصلب الشرايين ، مما يؤدي إلى نوبات قلبية أو سكتات دماغية قاتلة عمر مبكر. تصطف القلب والأوعية الدموية بواسطة غشاء شفاف واحد الخلية سميكة ، يتكون من الخلايا البطانية الوعائية (ECs) ، والتي تشكل عادة حاوية الطبيعة للدم. من المعترف به الآن أن التغييرات المرضية في هذا البطانة الحيوية ، والتي يطلق عليها مجتمعة "ضعف البطانية" ، تعتبر مهمة في تطور أمراض الأوعية الدموية ، مثل تصلب الشرايين. الغرض من دراساتنا المقترحة هو تحديد كيفية تأثير بروتين البروتين الطور ، الذي يتراكم في نوى الخلايا في HGPS ، على بنية ووظيفة ECs ، مما قد يؤدي إلى خلل وظيفي بطاني. لاستكشاف هذا السؤال ، أنشأنا المختبر نظام نموذجي ، حيث يتم التعبير عن بروتين بروتين متحور في ECs البشري المثقف ، وبدأوا في استكشاف النتائج المرضية ، وذلك باستخدام مزيج من التحليلات الجينية عالية الإنتاجية ، ودراسات وظائف التركيب الجزيئي. تشير بياناتنا الأولية إلى أن تراكم البروجرين في ECs البشري يؤدي إلى تغييرات ملحوظة في تركيبتها النووية ، والأهم من ذلك ، المظاهر الجزيئية المختلفة لضعف البطانية. وتشمل هذه الأخيرة التعبير عن جزيئات التصاق الكريات البيض والوسطاء القابلين للذوبان والتي ثبت أنها مرتبطة بتطور تصلب الشرايين. تعد دراساتنا بتقديم رؤى آلية حول أمراض الأوعية الدموية لـ HGPS ، ونأمل أن تؤدي إلى استراتيجيات جديدة لعلاجها الفعال.

الدكتور جيمبرون أستاذ علم الأمراض في كلية الطب بجامعة هارفارد (HMS) ورئيس قسم علم الأمراض في مستشفى بريجهام والنساء (BWH). وهو أيضًا مدير مركز BWH للتميز في علم الأحياء الوعائية. وهو عضو منتخب في الأكاديمية الوطنية للعلوم (USA) ومعهد الطب والأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم. مختبره مكرس لدراسة البطانة الوعائية ودورها في أمراض القلب والأوعية الدموية مثل تصلب الشرايين. الدكتور غارسيا كاردينا أستاذ مساعد في علم الأمراض ، HMS ، ومدير مختبر بيولوجيا النظم في مركز التميز في علم الأحياء الوعائي. الدكتور ياب هو زميل بعد الدكتوراه في مختبر الدكتور جيمبرون.

تتكون المصفوفة خارج الخلية (ECM) من جزيئات تحيط بالخلايا وتعمل كدعم هيكلي ووسيلة للخلية للتواصل مع جيرانها. أثناء تطور تصلب الشرايين ، تتغير هذه الجزيئات وتؤدي إلى تطور اللويحة ، وهي عملية تستغرق عقودًا لدى معظم البشر. في متلازمة Hutchinson Gilford Progeria (HGPS) ، يتم تسريع هذه العملية بشكل كبير ولم يتم فهم التغييرات المحددة في ECM بشكل كامل. لذلك نقترح دراسة تأثير جين HGPS على التغيرات في مجموعة من جزيئات ECM ، تسمى البروتيوغليكان ، والتي من المعروف أنها تلعب دورًا مهمًا في تطور اللويحة المتصلبة. للقيام بذلك ، سوف ندرس نموذجًا لفأرًا من HGPS تم تطويره في مختبر الدكتور فرانسيس كولينز في المعاهد الوطنية للصحة ، والذي يطور أمراض الأوعية الدموية. أظهرت تحقيقاتنا السابقة باستخدام هذا الماوس تراكم ECM غني بالبروتيوجليكان في المناطق المريضة في الشرايين الرئيسية. بالإضافة إلى دراسة البروتيوغليكان في أوعية هذه الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون ، سنأخذ أيضًا خلايا من الأوعية لتنمو في أطباق بتري ، مما سيسمح لنا بفحص التأثير المحدد لجين HGPS على العضلات الملساء الوعائية عن كثب خلية ECM. ستعمل إنجريد هارتن ، طالبة الدكتوراه في قسم علم الأمراض في جامعة واشنطن مع الدكتور وايت في هذا المشروع. ستساعد هذه الدراسات في تحديد الطرق الممكنة التي يمكن أن ينظم بها الشكل المتحور لـ Lamin A الموجود في HGPS التعبير عن البروتيوغليكان بطرق تؤدي إلى تطور تصلب الشرايين المتسارع عند الأطفال المصابين بـ HGPS.

الدكتور وايت هو عضو باحث في معهد Benaroya للأبحاث في فيرجينيا ماسون وأستاذ مشارك في علم الأمراض بجامعة واشنطن ، حيث كان أستاذاً من 1988 إلى 2000. حصل على الدكتوراه من جامعة نيو هامبشاير في عام 1972. وهو حائز سابقًا على جائزة تحقيق مؤسسة القلب الأمريكية ، وعمل في أقسام دراسة المعاهد الوطنية للصحة وجمعية القلب الأمريكية ، وهو حاليًا عضو في هيئة تحرير أربع مجلات علمية. يركز برنامج أبحاث الدكتور وايت على بيولوجيا الخلية وعلم أمراض النسيج الضام. تشمل الاهتمامات الخاصة تفاعلات المصفوفة خارج الخلية مع التركيز على دور البروتيوغليكان والجزيئات المرتبطة بها في تنظيم سلوك الخلية ، لا سيما فيما يتعلق بأمراض القلب والأوعية الدموية.

يحدث HGPS بسبب طفرة في الجين المشفر lamin A. عادةً ، يخضع lamin A لسلسلة عابرة من التعديلات الكيميائية الحيوية على الطرف C ، بما في ذلك إضافة مجموعة دهون (farnesyl) ومجموعة carboxyl methyl. في نهاية المطاف ، يتم شق الذيل الطرفي C المعدل لتوليد الشكل النهائي للصفائح A. الطفرة التي تسبب HGPS تمنع انقسام الذيل ، مما يؤدي إلى شكل دائم ميثيل من اللامين A يسمى progerin. يشير عدد من الدراسات إلى أن منع إضافة دهن البارنسيل إلى اللامين أ بواسطة دواء (مثبط فارنيسيل ترانسفيراز ؛ FTI) قد يوفر استراتيجية علاجية للشياخ. في هذا الاقتراح ، سنبحث في احتمال أن الاحتفاظ الدائم بمجموعة ميثيل الكربوكسيل قد يساهم أيضًا في التأثيرات الخلوية السامة للبروجرين. إذا كان الأمر كذلك ، يمكن أيضًا اعتبار الأدوية التي تثبط ميثيل الكربوكسيل خيارًا علاجيًا محتملاً للشياخ. سنبحث أيضًا في إمكانية أن يحاكي البروجيرين lamin B ، وهو قريب من lamin A بشكل دائم ، وبالتالي التنافس على شركاء ربط lamin B في الغشاء النووي.

الدكتور بارومان هو باحث ما بعد الدكتوراه في قسم بيولوجيا الخلية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز ويعمل في مختبر الدكتور ميكايليس. الدكتور ميكايليس هو أستاذ في قسم بيولوجيا الخلية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز ، ولديه اهتمام طويل الأمد بالآلية الخلوية التي تعدل البروتينات المنسية. قدم مختبرها مساهمات مهمة في توثيق الفوائد المحتملة لاستخدام مثبطات farnesyl transferase (FTI's) لتثبيط التأثيرات الخلوية السامة للبروجرين.

الدكتور زهو أستاذ مشارك في قسم الكيمياء الحيوية وكلية الطب بجامعة هونغ كونغ وحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية الطبية من معهد كارولينسكا ، حيث أجرى تدريبًا بعد الدكتوراه في قسم الكيمياء الحيوية الطبية بالمعهد والفيزياء الحيوية. ينصب تركيز البحث الرئيسي لمجموعة HI على الآلية الجزيئية للشيخوخة المبكرة القائمة على اعتلال الصفيحات. بالتعاون مع مجموعات في إسبانيا والسويد ، صنعوا ماوسًا ناقصًا من نوع Zmpste24 ليكون بمثابة نموذج للفأر لـ HGPS. ووجدوا أن prelamin A غير المجهزة و prelamin A المقطوع الموجود في HGPS يعرقل توظيف بروتينات الاستجابة / إصلاح نقطة التفتيش في الحمض النووي التالف ، مما يؤدي إلى إصلاح الحمض النووي المعيب الذي يسهم بدوره في تسارع الشيخوخة. ويقومون حاليًا بالتحقيق فيما إذا كانت الخلايا الجذعية قد تأثرت بـ HGPS واختبارها في الفئران إذا كان زرع نخاع العظم قد ينقذ ، على الأقل جزئيًا ، الأنماط الظاهرية للشيخوخة المبكرة.

تنشأ متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجريا (HGPS) من طفرة جديدة في الجين الذي يشفر البروتين برولينامين أ. عادةً ، يخضع البريلامين أ لسلسلة من التعديلات الكيميائية الحيوية التي تسمح له بتكوين جزء من بنية في النواة تسمى الصفيحة النووية. إن مادة الـ prelamin A المتحولة التي تشكلت في HGPS (تسمى progerin) معيبة في آخر هذه التعديلات الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى تراكم جزيء وسيط يحمل مجموعة شحمية يشار إليها باسم farnesyl. تم افتراض أن المركبات ، التي تسمى FTIs ، والتي تمنع تكوين هذه النسخة من الدهون التي تحتوي على الدهون من البروجيرين ، تكون ذات استخدام علاجي في علاج HGPS. في هذا الاقتراح ، نصف اختبارات الفرضية القائلة بأن البروجيرين يعرض المستجدات في تركيبه الجزيئي الذي يعد ثانويًا لإضافة الفارسنيل ، وخاصة إضافة الفوسفات. سيتم اختبار هذه الفرضية وكذلك آثار FTIs على هذه الإضافات المفترضة للفوسفات

الدكتور سينينسكي أستاذ ورئيس قسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في كلية طب كيلين بجامعة شرق تينيسي. بين 1987 و 1994 ، أظهر مختبره ، الموجود في مركز العلوم الصحية بجامعة كولورادو ، أن تلاشي البريلامين A حدث وكان الخطوة الأولى في مسار نضج التحلل البروتيني للجزيء. نشأ هذا العمل من خلال الجهود المبذولة لفهم آلية تنظيم التخليق الحيوي للكوليسترول والذي كان أيضًا جزءًا مهمًا من برنامجنا البحثي. منذ الانتقال في 1995 إلى TN ، كانت اهتماماته البحثية الرئيسية في إعادة الإعمار في المختبر من مسار المعالجة prelamin A.

تتسبب متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجريا (HGPS) في حدوث طفرات في الترميز الجيني L / A. لقد أثبت الدكتور لاميردينغ مؤخرًا أن الخلايا التي تفتقر إلى التكييف A / C تكون أكثر هشاشة ميكانيكيًا وتزيد من موت الخلايا وتقلص الإشارات الخلوية الواقية استجابةً للتحفيز الميكانيكي. الحساسية الميكانيكية غير الطبيعية في استجابة لتدفق الدم وتوسع الأوعية الدموية يمكن أن تجعل الأوعية الدموية أكثر عرضة لتصلب الشرايين ، والسبب الرئيسي للوفاة في HGPS. علاوة على ذلك ، يمكن أن تسهم زيادة الحساسية للإجهاد الميكانيكي أيضًا في تشوهات العظام والعضلات التي تظهر لدى مرضى HGPS. في هذا المشروع ، سيجري الدكتور لاميردينج سلسلة من التجارب لتقييم ما إذا كانت خلايا مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجريا أكثر عرضة للتلف من خلال التحفيز الميكانيكي. بالإضافة إلى ذلك ، ستختبر تجارب Dr. Lammerding ما إذا كان العلاج بمثبطات farnesyl-transferase (FTI) ، وهو دواء جديد واعد لـ HGPS ، يمكنه عكس أوجه القصور الميكانيكية في خلايا HGPS ، وبالتالي يؤدي إلى عكس بعض الأنسجة الخاصة المظاهر المرضية.

الدكتور لاميردينج هو مدرس في كلية الطب بجامعة هارفارد ويعمل في قسم الطب في بريغام ومستشفى النساء. تشمل مجالات اهتمامه الميكانيكا الحيوية الخلوية واستجابة الإشارات الخلوية للتحفيز الميكانيكي. ويركز بشكل خاص على كيف يمكن للطفرات في بروتينات المظروف النووي مثل الصفيحة أن تجعل الخلايا أكثر حساسية للإجهاد الميكانيكي وتؤثر على إشارات نقل الحركة الميكانيكية. يمكن أن تؤدي الرؤى المكتسبة من هذا العمل إلى فهم أفضل للآلية الجزيئية الكامنة وراء اعتلال الصفيحات ، ومجموعة متنوعة من الأمراض بما في ذلك ضمور العضلات إمري-دريفوس ، HGPS ، والحثل الشحمي الجزئي العائلي.

يونيو 2006: إلى توم ميستيلي ، دكتوراه ، المعهد الوطني للسرطان ، المعاهد الوطنية للصحة ، بيثيسدا ، دكتوراه في الطب
أساليب العلاج الجزيئي ل HGPS عن طريق تصحيح الربط قبل مرنا

الدكتور ميستيلي وفريقه يطورون استراتيجيات علاجية جديدة للبروجيريا. يركز عمل مجموعته على التدخل في إنتاج بروتين البروجيرين باستخدام أدوات جزيئية محددة للغاية وإيجاد جزيئات صغيرة جديدة لمواجهة الآثار الضارة لبروتين البروجيرين في خلايا المريض. ستؤدي هذه الجهود إلى فهم الخلايا البيولوجية المفصلة لخلايا البروجيريا وتقريبنا من العلاج الجزيئي للبروجيريا.

الدكتور ميستيلي كبير الباحثين في المعهد الوطني للسرطان حيث يرأس مجموعة بيولوجيا الخلية للجينوم. وهو عضو في مركز NCI للتميز في البيولوجيا كروموسوم. لقد ابتكر الدكتور ميستيلي التكنولوجيا لتحليل وظيفة الجينات في الخلايا الحية ، وقد وفر عمله رؤى أساسية حول وظيفة الجينوم. حصل الدكتور ميستيلي على العديد من الجوائز الوطنية والدولية عن عمله ، وهو يعمل في العديد من الوظائف الاستشارية والتحريرية.

يفترض الدكتور كوماي أن التعبير عن بروتين بروتين Lamin A المتحولة (الذي يسبب بروجيريا) يؤدي إلى الشيخوخة المبكرة وأمراض القلب نتيجة لتغير التركيب ووظيفة المجمعات التي تحتوي على Lamin A داخل النواة. لاختبار هذه الفرضية ، سيسعى إلى تحديد العوامل الخلوية التي تتفاعل بشكل مختلف مع Lamin A و progerin. ستوفر هذه الدراسات معلومات مهمة عن العيوب الجزيئية لـ Progeria ، حيث نعمل على تطوير علاجات على المستوى الخلوي.

الدكتور كوماي هو أستاذ مشارك في علم الأحياء الدقيقة الجزيئي وعلم المناعة في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في كيك ، وعضو في معهد الطب الوراثي التابع لمدرسة كيك ، ومركز نوريس الشامل للسرطان ومركز أبحاث أمراض الكبد.

منذ اكتشاف طفرة جين Progeria منذ أكثر من 2 منذ سنوات ، استمرت الجهود في العديد من المختبرات لإنشاء فأر ينتج "L" A (progerin) "الضار" المصنوع في Progeria. لقد نجح الدكتور فونغ وزملاؤه في القيام بذلك ، وسوف يبحثون الآن في آثار progerin الماوس على نمو وخصائص التمثيل الغذائي للخلايا ، وتطوير تصلب الشرايين ، وتشوهات العظام والحثل الشحمي في الحيوان كله ، وأخيرا لاختبار ما إذا كان أي يمكن عكس الشذوذ عن طريق مثبطات farnesyl transase ، في الوقت الحاضر المرشحين الرئيسيين لعلاج Progeria.

الدكتور فونغ أستاذ مساعد مساعد في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، وقد انضم إلى الدكتور ستيفن يونغ ، الحاصل على منحة مايو 2005 PRF ، لمعالجة هذه المشكلة العلمية والطبية الهامة.

سيقوم الدكتور جبالي بإجراء سلسلة رائعة من التجارب التي تهدف إلى إثبات العلاقة المباشرة للعيب الوراثي في ​​متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجريا مع العديد من الشركاء الملتزمين المهمين من أجل وصف الأساس البيولوجي للمرض في بروجيريا. سيوفر هذا العمل البيانات الأساسية اللازمة لتؤدي إلى علاجات محتملة.

الدكتور جبالي أستاذ مساعد في قسم الأمراض الجلدية في كلية الطب بجامعة كولومبيا. شاركت في الدراسات الوراثية الجزيئية للأمراض الوراثية المرتبطة بها ، وفي مجالات البيولوجيا الجزيئية ، وبيولوجيا الخلية ، والكيمياء الحيوية والبروتينات.

الدكاترة. يسعى جولدمان وشوماكير إلى تحديد الأساس الجزيئي الذي تؤدي به طفرات جين Progeria إلى تغيير الوظيفة النووية لإحداث آثار الشيخوخة المبكرة عند الأطفال المصابين بداء Progeria. هذا سوف يلقي الضوء على الآليات الأساسية المسؤولة عن الاضطرابات المرتبطة بالعمر لدى الأطفال ، وهي معلومات مهمة لتحديد طرق مكافحة تطور المرض.

ركز بحث الدكتور جولدمان ستيفن والتر رانسون ورئيس قسم البيولوجيا والجزيئات في كلية الطب بجامعة نورث وسترن ، على ديناميكيات اللامينات النووية خلال دورة الخلية ، ودراسة العلاقة بين هيكلها ووظيفتها. وهو عضو في المعاهد الوطنية للصحة في المناهج الجزيئية لوظائف الخلايا وتفاعلاتها ، وهو عضو في المجلس الاستشاري للخلايا الجذعية الجنينية البشرية التابع لمؤسسة داء السكري للأحداث. وقد عمل كمدرس ومدير في البيولوجيا الخلوية والجزيئية في مختبر الأحياء البحرية ، وودز هول ، ماساتشوستس.

الدكتور شوميكر هو زميل ما بعد الدكتوراة في البيولوجيا الجزيئية والخلايا في شمال غرب البلاد ، وعمل مع الدكتور جولدمان يدرس اللامينات النووية منذ 2001.

الدكتور يونغ هو محقق رئيسي في معاهد جي. ديفيد جلادستون ، وأستاذ الطب في جامعة كاليفورنيا سان فرانسيسكو ، وأخصائي أمراض القلب في مستشفى سان فرانسيسكو العام. سيقوم الدكتور يونغ بتوجيه والإشراف على أداء جميع الدراسات المقترحة. الدكتور يونغ من ذوي الخبرة في استخدام الفئران المعدلة وراثيا في البحوث الطبية الحيوية. قامت مجموعته البحثية بتوليد وفحص أكثر من خطوط 50 من الفئران المعدلة وراثيًا وأكثر من الفئران المستهدفة للجينات 20. في السنوات الأخيرة ، درس الدكتور يونغ تعديلات البروتين ما بعد الجنسيات ، وخاصة خطوات معالجة ما بعد السكاريد. خلال السنوات القليلة الماضية ، أنتج مختبره فئران بالضربة القاضية من أجل farnesyltransferase و Zmpste24 و Icmt و Rce1 و prenylcysteine ​​lyase.

الدكتور مالامبالي باحث في مرحلة ما بعد الدكتوراة في قسم بيولوجيا الخلية في كلية جونز هوبكنز للطب مع الدكتور مايكليس ، أستاذ في بيولوجيا الخلية في الفيزياء الحيوية في كلية جونز هوبكنز للطب.

الدكتور غلوفر هو أستاذ في قسم علم الوراثة البشرية بجامعة ميشيغان وله اهتمامات بحثية في الأساس الجزيئي للأمراض الوراثية البشرية وعدم الاستقرار الصبغي. وهو مؤلف لأكثر من منشورات الأبحاث وفصول الكتب في 120. عمل مختبره على نطاق واسع على عدم استقرار الكروموسوم في المواقع الهشة ، وحدد واستنسخ عددًا من جينات الأمراض البشرية ، وآخرها جين مسؤول عن الوذمة الوراثية لمفية ، وتعاون في تحديد جين lamin A المسؤول عن Hutchinson-Gilford Progeria.

الدكتور Lemire أستاذ مساعد في جامعة Tufts وحصل مؤخرًا على منحة ممولة من NIH لدعم الأبحاث في دور الديكور في HGPS.

الدكتور براون هو رئيس قسم علم الوراثة البشرية ومدير عيادة جورج إيه جيرفيس في معهد ولاية نيويورك للبحوث الأساسية. وهو خبير عالمي في Progeria ، بعد أن درس متلازمة السنوات الماضية من 25. ساهم خليته المصرفية لعدد من خطوط خلايا Progeria ، ودراساته في تحديد الطفرات LMNA في نهاية المطاف في Progeria.

وصف المشروع: يتطلب التشخيص الدقيق لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجريا (HGPS) علامة موثوقة. لقد استخدمنا اكتشاف glyean لوصف gp200 وحددنا النصوص الرئيسية التي تم التعبير عنها بشكل مفرط والتي تعتبر مرشحة ممتازة لعلامات HGPS في الخلايا الليفية المستنبتة. سيتيح لنا هذا المشروع الذي مدته عام واحد استخدام البروتينات لتحديد gp200 وطرق RT-PCR في الوقت الحقيقي لفحص علامة المرشح الرائدة المسجلة hgpg200. سنقوم بتحسين حساسية اختبار gp200 المنشور لدينا ، وسنزيد من فائدة تحليل النص المحدد ، ونضع اختبارًا حساسًا لتسهيل اكتشاف العلامات.

هذا العمل مهم للأطفال الذين يعانون من HGPS. (1) سيساعد التشخيص المبكر والدقيق. (2) يمثل هذا المشروع أول مرة يتم فيها استخدام هذا المزيج من البروتينات والميكروبات / أدوات RT-PCR في الوقت الحقيقي لاستكشاف الميزات الجزيئية لـ HGPS. (3) سوف نحدد الجزيئات الرئيسية التي تميز HGPS. سيوفر لنا تحديدهم معلومات عن البيولوجيا الجزيئية والكيمياء الحيوية لـ HGPS. (4) بحلول نهاية العام ، 1 ، نتوقع تقديم اختبار يمكن اعتباره موثوقًا ، بما يتجاوز المنحة الحالية ، في عينات خزعة صغيرة وخلايا شدقية مأخوذة من المسحات اللطيفة.

السيرة الذاتية: توني فايس هو الرئيس المؤسس لبرنامج التكنولوجيا الحيوية الجزيئية بجامعة سيدني ، وأستاذ مشارك في الكيمياء الحيوية في كلية العلوم البيولوجية الجزيئية والميكروبية بجامعة سيدني ، عالم فخري زائر في علم الوراثة الجزيئية والسريرية في مستشفى الأمير ألفريد الملكي في جامعة سنغافورة الوطنية. حصل توني على جائزة Roslyn Flora Goulston وجائزة البحث الأسترالي للدراسات العليا ، ثم حصل على زمالة ARC لما بعد الدكتوراة ، وبعد ذلك انتقل إلى الولايات المتحدة الأمريكية كزميل في المعهد الدولي للصحة في Fogarty. حصل على مزيد من الجوائز بما في ذلك منحة فولبرايت في جامعة ستانفورد قبل العودة إلى أستراليا كطالب ما بعد الدكتوراه CSIRO لشغل منصب كلية في جامعة سيدني. لقد كان مرتين توماس وإيثيل ماري إوينج باحثًا ، وأصبح باحثًا في جمعية التبادل الملكي لمتابعة الدراسات البحثية في LTK. حصل توني على التقدير من الجمعية الأسترالية للكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية لمساهماتها المتميزة في مجال الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية وحصل على وسام Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. حصل أيضًا على جائزة David Syme للأبحاث والميدالية التي تُمنح لأفضل أعمال بحثية أصلية في علم الأحياء أو الكيمياء أو الجيولوجيا أو الفيزياء ، تم إنتاجها في أستراليا خلال العامين السابقين.

الهدف من المشروع البحثي هو تحديد الجين الذي طفرة مسؤولة عن متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجريا (HGPS). تم تحديد الجين لمتلازمة progeroid أخرى ، متلازمة Werner ، مؤخرًا من خلال الدراسات الوراثية للعديد من العائلات الكبيرة المصابة. لسوء الحظ ، لا يمكن استخدام هذا النهج في حالة HGPS لأنه لا توجد عائلات لها نسب طويلة من HGPS. بدلاً من ذلك اقترح الدكتور سيدفي ومعاونه ، الدكتور فرانك روثمان ، تحديد جين HGPS من خلال الدراسات الوراثية للخلايا التي تم الحصول عليها من مرضى HGPS. سيستفيد هذا النهج من تطورين حديثين في التكنولوجيا الحيوية: أولاً ، المجهرية الكثافة [كدنا] أو قليل النوكليوتيد (المعروف باسم "رقائق الجينات") ، والتي تتيح دراسة العديد من الجينات في وقت واحد ؛ وثانيا ، أنظمة ناقلات الفيروسات القهقرية ، التي تجعل من الممكن هندسة نقل المعلومات الوراثية بكفاءة عالية من خلية إلى أخرى. سيحاول الباحثون أولاً تحديد أنماط التعبير الجيني التي تميز خلايا HGPS عن الخلايا الطبيعية ، ثم تستخدم تقنية ناقل فيروس الارتجاع للبحث عن الجين (أو الجينات) في الخلايا الطبيعية التي يمكنها "علاج" خلايا HGPS.

جون م. سيدفي أستاذ علوم الأحياء والطب في قسم البيولوجيا الجزيئية وبيولوجيا الخلية والكيمياء الحيوية بجامعة براون. بعد الانتهاء من دراساته الجامعية في جامعة تورنتو في 1978 ، حصل على درجة الدكتوراه في 1984 في علم الأحياء الدقيقة والوراثة الجزيئية من جامعة هارفارد. بعد أربع سنوات من التدريب بعد الدكتوراه في علم وراثة الخلايا الجسدية في مختبر الحائز على جائزة نوبل فيليب شارب في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، بدأ حياته المهنية في مجال البحوث المستقلة في 1988 في كلية جامعة ييل. تم تعيينه محققًا رئاسيًا شابًا في 1990 وحصل على جائزة Andrew Mellon في 1991.

انتقل إلى جامعة براون في 1996 ، حيث يدرس علم الوراثة ويشرف على مجموعة بحثية تعمل على بيولوجيا السرطان الأساسية وآليات شيخوخة الخلايا والأنسجة البشرية. لقد عمل وما زال يعمل في العديد من لجان مراجعة النظراء للمعاهد الوطنية للصحة والجمعية الأمريكية للسرطان. تم تمويل مختبره بشكل مستمر من قبل المعاهد الوطنية للصحة ، وحافظ على سجل نشر مثمر في المجلات التي استعرضها النظراء. في 2000 ، تم تعيين جون سيديفي مديراً معينًا لمركز علم الوراثة وعلم الجينوم الذي يتم إنشاؤه حاليًا في جامعة براون.

فرانك ج. روثمان ، دكتوراه ، باحث مشارك

فرانك ج. روثمان أستاذ علم الأحياء والقائد العام الفخري بجامعة براون. حصل على الدكتوراه شهادة في الكيمياء من جامعة هارفارد في 1955. من 1957-1961 ، بعد عامين من الخدمة في الجيش الأمريكي ، كان زميل أبحاث ما بعد الدكتوراه وزميلًا في علم الوراثة الجزيئية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا من 1961 حتى تقاعده في 1997 ، كان يعمل في كلية الأحياء بجامعة براون. قام بتدريس الكيمياء الحيوية والوراثة والبيولوجيا الجزيئية على جميع المستويات. تم تمويل بحثه حول التعبير الجيني في الكائنات الدقيقة بشكل مستمر من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم من 1961 إلى 1984. شغل منصب عميد علم الأحياء من 1984-1990 ، وعميد الجامعة من 1990-1995. في أواخر 1980s أجرى بحثًا عن الشيخوخة في الدودة الدودية Caenorhabditis elegans. قام بتدريس دورات في بيولوجيا الشيخوخة في 1988 ومرة ​​أخرى في 1996. كأستاذ فخري ، شارك في دراسات تعاونية حول بيولوجيا الشيخوخة ، مع التركيز على Progeria ".

الهدف النهائي هو فهم العيب الأساسي المسؤول عن HGPS. في هذا المشروع ، سوف ندرس جوانب محددة من صيانة الجينوم في خلايا HGPS. سوف نركز على ثلاثة مجالات ، ديناميات التيلومير ، ومعدل الطفرة العفوية ، وتحديد نوعية إصلاح الحمض النووي. سنقوم بقياس معدلات تدهور التيلومير في الخلايا الليفية HGPS كمياً من خلال إصابة الخلايا بفيروس HTERT (وحدة فرعية من التيلوميراز التحفيزي) للتعبير عن الفيروس الارتجاعي ، تم تعديله للسماح بالتحكم الصارم في تعبير التيلوميراز. بالإضافة إلى ذلك ، سيتم فحص صيانة الحمض النووي لتحديد ما إذا كان HGPS ، مثل العديد من متلازمات الشيخوخة المبكرة ، ينطوي على عيب في إصلاح الحمض النووي أو التكرار. سوف تشمل الدراسات فحص مستويات p53 القاعدية في الخلايا الليفية HGPS ، وقدرة الخلايا الليفية HGPS على إصلاح آفات الحمض النووي المحددة باستخدام الأجسام المضادة الخاصة بالآفات ، وفحص معدل الطفرات العفوية في الخلايا الليفية HGPS. ستشمل العديد من الدراسات خطوط الخلايا الليفية التي خلدها التيلوميراز بحيث يمكن إجراء التجارب دون قياس التأثيرات الناتجة عن الشيخوخة المبكرة للخلايا الليفية HGPS. الدراسات المقترحة لديها القدرة على إعطاء إجابات محددة حول ما إذا كان العيب الأساسي في HGPS يرجع إلى خلل في صيانة الجينوم. سيكون توضيح الأنماط الخلوية الخلوية المرتبطة بـ HGPS أداة قيمة في تحديد المسارات الجزيئية المعيبة ، وفي نهاية المطاف ، في اكتشاف جينات (جينات) المرض.

توماس و. غلوفر ، دكتوراه: الدكتور غلوفر أستاذ في أقسام علم الوراثة البشرية وطب الأطفال في جامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميتشيغن. تركز أبحاثه على علم الوراثة الجزيئي للاضطرابات الوراثية البشرية ودراسات عدم الاستقرار الصبغي وإصلاح الحمض النووي. لقد نجح في تحديد أو استنساخ عدد من جينات الأمراض البشرية ، بما في ذلك جينات متلازمة مينكس ، وهو نوع شائع من متلازمة Ehlers-Danlos ، وذمة لمفية وراثية. لديه أكثر من المنشورات العلمية التي استعرضها النظراء 100 ، وكان لديه دعم مستمر لمنحة NIH. وقد خدم في العديد من هيئات التحرير ومراجع المنح لمؤسسة March of Dimes Birth Defects والمعاهد الوطنية للصحة.

مايكل و. جلين ، ماجستير ، باحث مشارك ، هو طالب دراسات عليا في المرحلة الجامعية الأولى. في مختبر الدكتور غلوفر في قسم علم الوراثة البشرية في جامعة ميشيغان. لقد أنهى تأهيله للترشيح ، وأنهى جميع متطلبات العمل والتدريس في الفصل. تشمل الأوسمة جائزة جيمس في نيل للتميز الأكاديمي الممنوح من قسم علم الوراثة البشرية. وهو مؤلف في العديد من الأوراق ، وفصل الكتاب واثنين من براءات الاختراع. حصل مايكل على درجة الماجستير في علم الأحياء الدقيقة من جامعة كونيتيكت. وتابع للإشراف على مختبر تشخيص الحمض النووي في كلية طب ييل تحت إشراف الدكتور ألن بيل.

يركز الدكتور جوردون على الفرق الوحيد الثابت بين مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) والأطفال الأصحاء: لدى مرضى HGPS مستويات أعلى بكثير من مركب معين - حمض الهيالورونيك (HA) - في بولهم. HA ضروري للحياة لأنه يساعد على تثبيت الأنسجة معًا ، ولكن قد يكون الكثير منها شيئًا سيئًا. تزحف تركيزات HA عند كبار السن ، واللوحات التي تتراكم في الأوعية الدموية للأشخاص الذين يموتون بسبب أمراض القلب تكون غارقة في HA. الأطفال الذين يعانون من HGPS لديهم هذه اللوحات نفسها في جميع أنحاء أجسادهم ، وهذا ما يلعب دوراً رئيسياً في التسبب في النوبات القلبية والسكتات الدماغية. فكرة أن HA يساهم في أمراض القلب ليست جديدة ، ولكن العمل في هذا المجال قد تم تعزيزه مؤخرًا بواسطة أدوات تحليلية جديدة. في هذا المجال البحثي غير المستكشف نسبياً ، يحاول الدكتور جوردون تتبع مجموعة الأدلة لمصدره لمعرفة ما إذا كان المرض يزداد شدة مع ارتفاع مستويات هرمون الهيدروجيني وتحديد ما إذا كانت المادة الكيميائية تعزز بالفعل تكوين البلاك. إذا تم تأكيد هذا الاتصال ، فقد يؤدي ذلك إلى علاجات تحارب كل من متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا وأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق خفض مستويات هرمون النمو. يقول الدكتور غوردون: "من المرجح أن تساعد أي علاجات تساعد هؤلاء الأطفال ملايين الأشخاص المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية وغيرها من المشاكل المرتبطة بالشيخوخة".

الدكتورة ليزلي بيث جوردون هي محاضرة في طب الأطفال في مستشفى هاسبرو للأطفال في بروفيدنس ، رود آيلاند ، وباحثة مشاركة في كلية طب جامعة تافتس في بوسطن ، ماساتشوستس ، حيث تجري أبحاثها حول HGPS. أكملت برنامج MD ، دكتوراه مجتمعة في كلية الطب بجامعة براون في 1998 ، حيث حصلت على أعلى فئة من المتميزين في البرنامج الطبي وأصبحت عضوًا في جمعية Sigma Xi Honor Society. . قبل ذلك ، حصلت على درجة الماجستير في العلوم من جامعة براون في 1991. حصلت على درجة البكالوريوس في الآداب من جامعة نيو هامبشاير في 1986.

يعمل الدكتور جوردون في مختبر الدكتور براين ب. تول ، أستاذ علم التشريح في كلية الطب بجامعة تافتس. الآخرون الذين يساعدون في المشروع هم إنغريد هارتن إم إس ، مارغريت كونراد ، آر إن ، وتشارلين دورلو ، آر إن