المنح الممولة

مارس 2023: إلى ريكاردو فيلا بيلوستا، سانتياغو دي كومبوستيلا، إسبانيا. "الشيخوخة المبكرة وتكلس الأوعية الدموية: النظام الغذائي والعلاجات".

أحد المجالات البحثية الرئيسية في مختبر الدكتور فيلا بيلوستا هو التكلس المفرط للجهاز القلبي الوعائي، بما في ذلك الشريان الأورطي والشريان التاجي والصمامات الأورطية، والذي يحدد إلى حد كبير الوفيات المبكرة لدى الأطفال المصابين بـ HGPS. تم تحليل الآلية الجزيئية للتكلس الوعائي في HGPS سابقًا في فئران LmnaG609G/+ knock-in، والتي تظهر نقصًا عميقًا في بيروفوسفات خارج الخلية، وهو مثبط داخلي رئيسي للتكلس. في هذا المشروع، نهدف إلى تحديد الآليات الجزيئية التي تعزز أو تقلل من تكلس الأوعية الدموية وطول العمر في HGPS، مع التركيز على أهمية العناصر الغذائية المحددة التي يتم استهلاكها يوميًا. علاوة على ذلك، نخطط لتحليل فعالية نهجين علاجيين محتملين جديدين (يستعيدان توازن البيروفوسفات) يمكن أن يحسنا نوعية الحياة وطول العمر لدى فئران وأطفال HGPS. نخطط لاستخدام الفئران التي تم إدخال جين LmnaG609G/+ إليها وخلايا العضلات الملساء للأوعية الدموية الأورطية لتحليل تأثير هذه العناصر الغذائية/العلاجات على تكلس الأوعية الدموية وطول العمر في الجسم الحي بمفردها وبالاشتراك مع FTI-lonafarnib.

نوفمبر 2022: إلى سيلفيا أورتيجا جوتيريز، جامعة كومبلوتنسي، مدريد، إسبانيا
"تخفيض مستويات البروجيرين باستخدام جزيئات صغيرة كنهج جديد لعلاج مرض الشيخوخة المبكرة"

تشير الأدلة الحديثة إلى أن العامل الأكثر أهمية في النتيجة المميتة لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS أو بروجيريا) هو تراكم البروجيرين، وهو الشكل المتحور من اللامين أ الذي يسبب بروجيريا. إن الأساليب الجينية التي تهدف إلى خفض مستويات البروجيرين إما عن طريق التفاعل مع الحمض النووي الريبي الخاص به أو عن طريق إجراء تصحيح للجينات تؤدي إلى تحسينات كبيرة في النمط الظاهري للمرض. في هذا المشروع سوف نتناول التخفيض المباشر للبروجيرين من خلال تصميم وتوليف جزيئات صغيرة تسمى كيميرا استهداف التحلل البروتيني (PROTACs). هذه الفئة من المركبات، التي تم تطويرها لأمراض أخرى بشكل رئيسي خلال العقد الماضي، قادرة على ربط بروتين معين ووضع علامة عليه للتحلل البروتيني، وبالتالي تقليل مستوياته. بدءًا من إصابة تم تحديدها مسبقًا في مختبرنا، سننفذ برنامجًا للكيمياء الطبية يهدف إلى الحصول على مركبات محسنة من حيث النشاط البيولوجي ومعايير الحركية الدوائية. سيتم تقييم المركب (المركبات) الأمثل للفعالية في نموذج حيوي لمرض الشيخوخة المبكرة.

أكتوبر 2022: لورانس أربيبي، معهد نيكر للأطفال (INEM)، باريس، فرنسا
"كشف الشيخوخة المعوية المتسارعة في علم الأمراض الفسيولوجي في HGPS: نهج تكاملي"

أظهر مختبر الدكتور أربيب مؤخرًا أن الالتهاب المزمن يغير بشكل كبيرمراقبة جودة ربط ما قبل الرنا المرسال في الأمعاء، ومن بين العواقب إنتاج بروتين البروجيرين. في المشروع الحالي، سوف تستكشف تأثير سمية البروجيرين على الظهارة المعوية، مراقبة التأثيرات على تجديد الخلايا الجذعية وسلامة الحاجز المخاطي. كما ستهدف أيضًا إلى تحديد الإشارات البيئية المؤيدة للشيخوخة التي تؤثر على ربط الحمض النووي الريبي في HGPS من خلال تنفيذ نموذج فأر مراسل يتيح في الجسم الحي تتبع حدث الربط الخاص بالبروجيجين. بشكل عام، سيتناول هذا المشروع عواقب مرض الشيخوخة المبكرة على سلامة الأمعاء، مع تزويد المجتمع العلمي بموارد جديدة للتحقيق في العوامل الخاصة بالأنسجة والخلايا التي تؤدي إلى الشيخوخة السريعة في HGPS.

يناير 2022: إلى الدكتورة كريمة جابالي، دكتوراه، الجامعة التقنية في ميونيخ، ميونيخ، ألمانيا: "علاج متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا باستخدام عقارين معتمدين من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية معًا - لونافارنيب و باريسيتينيب"، مثبطات محددة لفارنيسيل ترانسفيراز وJAK1/2 كيناز على التوالي."

سيختبر مشروع الدكتور جابالي في نموذج الفأر لـ HGPS ما إذا كان العلاج باستخدام مزيج من لونافارنيب و باريسيتينيب، إن تناول عقار باريسيتينيب، وهو عقار مضاد للالتهابات، من شأنه أن يؤخر تطور الأمراض النمطية المرتبطة بمتلازمة هيدجكين-جينز، وهي أمراض الأوعية الدموية، وضمور الجلد، والثعلبة، وضمور الشحم. وتربط نتائجها السابقة مسار JAK-STAT بخصائص الالتهاب والأمراض الخلوية المرتبطة بمتلازمة هيدجكين-جينز. وقد أدى تعرض الخلايا المرتبطة بمتلازمة هيدجكين-جينز للباريسيتينيب إلى تحسين نمو الخلايا ووظيفة الميتوكوندريا، وتقليل العوامل المؤيدة للالتهابات، وتقليل مستويات البروجيرين، وتحسين تكوين الخلايا الدهنية. وعلاوة على ذلك، أدى تناول البارسيتينيب مع لونافارنيب إلى تحسين بعض الأنماط الخلوية مقارنة بالونافارنيب وحده.

يوليو 2021: كيارا لانزولو، المعهد الوطني للجينات موليكولاري، ميلانو، إيطاليا.
"مراقبة بنية الجينوم واستعادة وظيفته عند استخدام العلاجات الدوائية في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا" 

الدكتورة لانزولو خبيرة في مجال بنية الحمض النووي ثلاثية الأبعاد. وقد أفادت مجموعتها مؤخرًا أن البنية الثلاثية الأبعاد الخاصة بالخلية للجينوم يتم تثبيتها من خلال التجميع الصحيح للصفائح النووية وتضيع بسرعة في مرض الشيخوخة المبكرة. في هذا المشروع، ستستخدم تقنيات متطورة على نموذج فأر الشيخوخة المبكرة لمعالجة الآليات الجزيئية التي تحدث أثناء المراحل المبكرة من المرض والتي تسمح أو تسرع من ظهور علم الأمراض. علاوة على ذلك، ستقوم بتحليل استعادة الجينوم الوظيفي عند العلاجات الدوائية.

يوليو 2021: إلى ماريو كورديرو، معهد البحوث والابتكار في مجال الطب الحيوي في قادس (INIBICA)، قادس، إسبانيا.
"تثبيط الالتهاب واستراتيجية استخدام حبوب متعددة في علاج HGPS"

سيعمل مشروع الدكتور كورديرو على استكشاف الآثار الجزيئية لمجمع إنفلماسوم إن إل آر بي 3 في الفسيولوجيا المرضية لمرض بروجيريا والتحقيق في تأثيرات مثبط محدد لمجمع إنفلماسوم إن إل آر بي 3 باستخدام عقار لونافارنيب. تظهر النتائج السابقة التي توصل إليها دوراً محتملاً لمجمع إن إل آر بي 3 وتأثيراً محتملاً لتثبيطه على بقاء نموذج فأر بروجيريا. سيقارن الآن بين علاج عقار واحد وهو لونافارنيب ومثبط محدد لمجمع إن إل آر بي 3 وعلاج مركب من الاثنين لتحديد أيهما أكثر فعالية. نأمل أن تساعد نتائج هذا المشروع في تسريع التجارب السريرية في مرض بروجيريا باستخدام مركبين تم اختبارهما في تجارب المرحلة 2أ على البشر مع تأثير جيد وتحمل جيد.

يوليو 2020: (تاريخ البدء في أغسطس 2020) إلى إلسا لوغارينيو، مجموعة الشيخوخة واختلال الصيغة الصبغية، IBMC - معهد البيولوجيا الجزيئية والخلوية، بورتو، البرتغال، "تعزيز الاستقرار الكروموسومي باستخدام جزيئات صغيرة كاستراتيجية علاجية لمرض HGPS"

يهدف مشروع الدكتورة لوجارينيو إلى استكشاف تأثيرات ناهض جزيئي صغير لبروتين كينيسين-13 Kif2C/MCAK (UMK57) الذي يتحلل من الأنابيب الدقيقة، وذلك لمقاومة السمات الخلوية والفسيولوجية لـ HGPS. وتصنف نتائجها السابقة بروتين Kif2C باعتباره لاعباً رئيسياً في عدم الاستقرار الجيني والكروموسومي، اللذين يرتبطان سببياً، كما تم تحديدهما كأسباب أساسية لمتلازمات الشيخوخة المبكرة. ويهدف تثبيت كروموسومات الشيخوخة المبكرة على المستوى الخلوي إلى تحسين المرض في جميع أنحاء الجسم.

يناير 2020: إلى الدكتور فيسينتي أندريس، دكتوراه، المركز الوطني لأبحاث القلب والأوعية الدموية (CNIC)، مدريد، إسبانيا. "توليد خنازير Lamin C-Stop (LCS) وCAG-Cre Yucatan المعدلة وراثيًا لتربية خنازير HGPS Yucatan الصغيرة للتجارب قبل السريرية"

إن أحد المجالات البحثية الرئيسية في مختبر الدكتور أندريس موجه نحو توليد نماذج حيوانية جديدة لمرض بروجيريا. حيث تلخص نماذج الحيوانات الكبيرة السمات الرئيسية للأمراض البشرية بشكل أفضل بكثير من نماذج الفئران، مما يسمح لنا بالتحقيق في أمراض القلب والأوعية الدموية واختبار العلاجات. وسوف يعمل نموذج الدكتور أندريس على تحسين نموذج خنزير صغير جديد لمرض بروجيريا تم تمويله سابقًا من قبل PRF. 

يناير 2020: إلى الدكتورة جيوفانا لاتانزي، حاصلة على درجة الدكتوراه، وحدة معهد علم الوراثة الجزيئية التابع للمركز الوطني للبحوث في بولونيا، إيطاليا. "تحسين نوعية الحياة لدى مرضى الشيخوخة المبكرة: تجربة أولى في نموذج الفئران LmnaG609G/G609G"

سيتناول الدكتور لاتانزي جودة الحياة لدى مرضى الشيخوخة المبكرة، والتي ترتبط بحالة التهابية مزمنة. قد يساعد تطبيع الحالة الالتهابية المرضى على مواجهة العلاجات الدوائية؛ إذا تحسنت حالتهم الصحية، فيمكنهم تحقيق فعالية أفضل وإطالة العمر. سيختبر الدكتور لاتانزي استراتيجيات لتقليل الالتهاب المزمن في نموذج فأر الشيخوخة المبكرة، بهدف نقل النتائج إلى المرضى.

يناير 2020: إلى الدكتور بوم جون بارك، دكتوراه، جامعة بوسان الوطنية، جمهورية كوريا. "تأثير البروجيرينين (SLC-D011) ولونافارنيب على HGPS: دراسة مشتركة في المختبر وفي الجسم الحي"

لقد طور الدكتور بارك عقارًا يسمى بروجيرينين يثبط عمل البروجيرين ويمنع المرض في خلايا الشيخوخة المبكرة لدى الفئران. وسوف يقوم الدكتور بارك الآن بدراسة التأثيرات التآزرية للبروجيرينين مع لونافارنيب. وسوف يقارن بين العلاج بعقار واحد (لونافارنيب) وعلاج مركب (بروجيرينين ولونافارنيب) لتحديد أيهما أكثر فعالية. وإذا كان مزيج العقارين منخفض السمية، فقد تكون هناك تجربة سريرية مشتركة للبروجيرينين ولونافارنيب في الأفق!

يناير 2020: إلى الدكتور ديفيد ر. ليو، أستاذ ريتشارد ميركين ومدير معهد ميركين للتكنولوجيات التحويلية في الرعاية الصحية، ومدير برنامج الكيمياء الحيوية والعلوم العلاجية، وعضو المعهد الأساسي ونائب رئيس هيئة التدريس في معهد برود، والمحقق في معهد هوارد هيوز الطبي، وأستاذ العلوم الطبيعية توماس دودلي كابوت، وأستاذ الكيمياء والكيمياء الحيوية، جامعة هارفارد. "معالجات تحرير القاعدة لـ HGPS".

سيقوم مختبر الدكتور ليو بإجراء الاختبارات والتحقق من صحة متغيرات محرر القاعدة الجديدة لتصحيح الأليل الممرض G608G إلى LMNA من النوع البري، وتطوير وإنتاج الفيروسات لتوصيل هذا المحرر والدليل المناسب RNA إلى الخلايا المشتقة من المريض، وتطوير وإنتاج الفيروسات لتوصيل هذا المحرر والدليل المناسب RNA في الجسم الحي، وتحليل الحمض النووي الريبي غير المستهدف وRNA غير المستهدف، وتحليل الحمض النووي الريبي والبروتين للخلايا المشتقة من المريض المعالجة، ودعم التجارب والتحليلات الإضافية اللازمة.

أكتوبر 2019: للدكتور ستيوارت، وهو باحث يتمتع بخبرة كبيرة في مجال أبحاث مرض الشيخوخة المبكرة. وعلى مدى العقد الماضي، ركز بحثه على أمراض اعتلالات الصفيحة، وهي مجموعة غير متجانسة من الأمراض التي تنشأ جميعها عن طفرات في جين LaminA والتي تؤثر على الشيخوخة، ووظائف القلب والأوعية الدموية، وضمور العضلات. وقد أظهر هو وزملاؤه أن حذف بروتين يسمى SUN1 يعكس فقدان الوزن ويزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة في الفئران الشبيهة بمرض الشيخوخة المبكرة. وسوف يقوم الآن بإجراء فحص للأدوية بناءً على هذا الاكتشاف، وفحص آلاف المواد الكيميائية بحثًا عن أي منها قد يعطل SUN1 ويمكن أن يعمل كأدوية جديدة لعلاج الأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة.  

يحاول الدكتور فينكل أن يفهم لماذا يعتبر مرض الشيخوخة المبكرة مرضاً فطرياً، أو بالأحرى لماذا يبدو أنه يؤثر على أنسجة معينة أكثر من أنسجة أخرى. وهو مهتم بشكل خاص بمعرفة سبب نشوء مشاكل الأوعية الدموية. ويعتقد أن الطبيعة الفصائلية للمرض قد تكون بسبب أن الخلية التي تساعد في تكوين الأوعية الدموية، وهي الخلية العضلية الملساء الوعائية، قد تستجيب بشكل مختلف قليلاً لتعبير البروجيرين عن أنواع الخلايا الأخرى. ويرتبط هذا الاختلاف ببروتين آخر يسمى p62، والذي يشارك في عملية الالتهام الذاتي الخلوية. ويعتقد أن p62 يتصرف بشكل مختلف في الخلايا العضلية الملساء مقارنة بالخلايا الأخرى (في الخلايا العضلية الملساء يبدو أنه يتمركز في نواة الخلية) وأن هذه الاختلافات قد تفسر سبب وجود العديد من المشاكل في الأوعية الدموية في مرض الشيخوخة المبكرة. كما يعتقد أنه يمكن تطوير دواء يؤثر على p62 وأن هذه الأدوية قد تكون مفيدة لعلاج مرضى مرض الشيخوخة المبكرة.

تورين فينكل هو مدير معهد الشيخوخة في جامعة بيتسبرغ/مركز بيتسبرغ الطبي وأستاذ كرسي جي نيكولاس بيكويث الثالث ودوروثي بيكويث في الطب الانتقالي في قسم الطب بجامعة بيتسبرغ. حصل على درجة البكالوريوس في الفيزياء ودرجة الدكتوراه في الطب من كلية الطب بجامعة هارفارد عام 1986. وبعد إقامته في الطب الباطني في مستشفى ماساتشوستس العام، أكمل زمالة في أمراض القلب في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. في عام 1992، انضم إلى المعهد الوطني للصحة كمحقق في برنامج الأبحاث الداخلية للمعهد الوطني للقلب والرئة والدم (NHLBI). وخلال فترة عمله في المعهد الوطني للصحة، شغل مناصب مختلفة بما في ذلك رئيس فرع أمراض القلب ورئيس مركز الطب الجزيئي في المعهد الوطني للقلب والرئة والدم. وهو عضو في الجمعية الأمريكية للأبحاث السريرية (ASCR)، وجمعية الأطباء الأمريكيين (AAP)، وزميل في الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم (AAAS). وهو عضو في العديد من المجالس التحريرية بما في ذلك عضويته حاليًا في مجلس المحررين المراجعين لمجلة علومعلى الرغم من أن الأموال الداخلية للمعاهد الوطنية للصحة كانت تدعم عمله في المقام الأول، إلا أن مختبره تلقى الدعم بصفته باحثًا أول في مؤسسة إليسون الطبية ومؤسسة ليدوك، حيث يعمل حاليًا كمنسق أمريكي لشبكة عبر الأطلسي لدراسة تجديد القلب. تشمل اهتماماته البحثية الحالية دور الالتهام الذاتي وجزيئات الأكسجين التفاعلية ووظيفة الميتوكوندريا في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر.

تعد التغيرات القلبية الوعائية السبب الرئيسي للوفاة بين مرضى بروجيريا. وقد أثبت مختبر الدكتور إيزبيسوا بلمونتي أن إعادة برمجة الخلايا يمكن أن تجدد خلايا بروجيريا. ويستخدم مختبره الآن إعادة برمجة الخلايا لتحسين أنماط الشيخوخة في نماذج الفئران المصابة بمرض بروجيريا مع التركيز بشكل خاص على الجهاز القلبي الوعائي. وقد تؤدي هذه الاكتشافات إلى تطوير علاجات جديدة لمرضى بروجيريا.

يركز مجال بحث الدكتور إيزبيسوا بلمونتي على فهم بيولوجيا الخلايا الجذعية وتطور الأعضاء والأنسجة وتجديدها. وقد نشر أكثر من 350 مقالاً في مجلات وفصول كتب رفيعة المستوى ومعترف بها دوليًا وخضعت لمراجعة الأقران. وقد حصل على العديد من الأوسمة والجوائز البارزة، بما في ذلك جائزة ويليام كلينتون الرئاسية، وجائزة بيو للباحثين، وجائزة الإبداع من مؤسسة العلوم الوطنية، وجائزة المحقق المؤسس من جمعية القلب الأمريكية، وجائزة روجر جيلمين نوبل لجهوده في هذه المجالات. وعلى مر السنين، ساهم عمله في الكشف عن دور بعض جينات الصندوق المنزلي أثناء تشكيل الأعضاء والأنسجة وتحديد مواصفاتها، فضلاً عن تحديد الآليات الجزيئية التي تحدد كيفية تنظيم أسلاف أنواع الخلايا المختلفة للأعضاء الداخلية مكانيًا على طول المحور الأيسر الأيمن للجنين. يساهم عمله في إعطائنا لمحة عن الأساس الجزيئي المتورط أثناء تجديد الأعضاء في الفقاريات العليا، وتمايز الخلايا الجذعية البشرية إلى أنسجة مختلفة بالإضافة إلى الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة. الهدف النهائي لأبحاثه هو تطوير جزيئات جديدة وعلاجات محددة تعتمد على الجينات والخلايا لعلاج الأمراض التي تصيب البشرية.

ديسمبر 2016 (تاريخ البدء 1 فبراير 2017): إلى الدكتور ريكاردو فيلا بيلوستا، رئيس الفريق، معهد أبحاث الصحة التابع لمستشفى جامعة خيمينيز دياز (FIIS-FJD، إسبانيا). "استراتيجيات علاجية لاستعادة التوازن الطبيعي للبيروفوسفات في HGPS."

مثل مرضى HGPS، Lmna^جي609ج/+ تظهر الفئران تكلسًا وعائيًا مفرطًا بسبب ضعف قدرة الجسم على تخليق بيروفوسفات خارج الخلية (PPi). نظرًا لأن الخلل في التوازن بين تحلل وتخليق بيروفوسفات خارج الخلية يمكن أن يؤدي أيضًا إلى تكلس مرضي للغضروف المفصلي والأنسجة الرخوة الأخرى، فإن الانخفاض الجهازي في بيروفوسفات الدورة الدموية المرتبط بتعبير البروجيرين يمكن أن يفسر العديد من المظاهر السريرية لـ HGPS، بما في ذلك تكلس الأوعية الدموية وتشوهات العظام والمفاصل. أدى العلاج بـ بيروفوسفات خارجي إلى تقليل تكلس الأوعية الدموية ولكنه لم يزيد من عمر Lmna^{جي609ج/جي609ج} الفئران. ويرجع ذلك إلى التحلل المائي السريع لـ PPi الخارجي إلى مستوى المصل الأساسي، مما يقلل من وقت عمل PPi لمنع التكلس غير الطبيعي في الأنسجة الرخوة الأخرى مثل المفاصل. استعادة التوازن الصحيح لـ PPi في Lmna^جي609ج/+يمكن للفئران التي تستخدم مثبطات دوائية للأنزيمات المشاركة في عملية التمثيل الغذائي للبيروفوسفات خارج الخلية، تحسين نوعية الحياة ومدة الحياة.

حصل ريكاردو فيلا بيلوستا على درجة الدكتوراه في عام 2010 من جامعة سرقسطة (إسبانيا). ركز عمله في الدكتوراه على دور ناقلات الفوسفات في تكلس الأوعية الدموية وعلم وظائف الكلى والحركية السامة للزرنيخ. وقد حصل على العديد من الجوائز عن عمله بما في ذلك جائزة الدكتوراه الاستثنائية وجائزة الأكاديمية الملكية الإسبانية للأطباء وجائزة إنريكي كوريس للأبحاث. كان باحثًا زائرًا في كلية الطب بجامعة إيموري في أتلانتا (الولايات المتحدة الأمريكية) حيث درس استقلاب بيروفوسفات خارج الخلية (ePPi) في جدار الأبهر. في عام 2012 انضم إلى المركز الوطني لأبحاث القلب والأوعية الدموية (CNIC، إسبانيا) كباحث ما بعد الدكتوراه في خوان دي لا سييرفا حيث ركز عمله على استقلاب ePPi في كل من تكلس لويحات تصلب الشرايين وتكلس الأوعية الدموية في فئران HGPS. في عام 2015 انتقل إلى معهد أبحاث الصحة التابع لمستشفى جامعة Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD، إسبانيا) لدراسة توازن الفوسفات/البيروفوسفات لدى مرضى غسيل الكلى كباحث ما بعد الدكتوراه في مؤسسة Sara Borrell. في سبتمبر 2015 حصل على زمالة "I+D+I Young Researchers" كقائد فريق في FIIS-FJD لدراسة دور استقلاب ePPi في تكلس الأوعية الدموية في مرض الكلى المزمن والسكري.

تؤثر الطفرة المسببة لـ HGPS على اللامين A. يُعد AKTIP، وهو بروتين قمنا مؤخرًا بتوصيفه، عاملًا متفاعلًا مع اللامين ضروريًا لبقاء الخلية، ومتورطًا في استقلاب التيلومير والحمض النووي. تربط أربع ملاحظات رئيسية هذا البروتين الجديد بـ HGPS: i) يؤدي ضعف AKTIP إلى إعادة صياغة خصائص HGPS في الخلايا؛ ii) يؤدي ضعف AKTIP إلى إعادة صياغة خصائص HGPS في الفئران؛ iii) يتفاعل AKTIP مع اللامينات، وiv) يتغير AKTIP في خلايا HGPS المشتقة من المريض. في دراساتنا، افترضنا أن مركب AKTIP يعمل كنقطة تفتيش لأحداث تكرار الحمض النووي الصعبة. نتوقع أن نقطة التفتيش هذه معرضة للخطر في HGPS، مما قد يساهم بدوره في النمط الظاهري لـ HGPS. نقترح تحليل وظيفة AKTIP على نطاق واسع في المختبر وفي الفئران. نتوقع أن يقدم هذا البحث رؤى جديدة حول العلاقة بين البروجيرين وخلل التيلومير من خلال AKTIP، جنبًا إلى جنب مع المعلومات حول دور ضعف تكرار الحمض النووي كآلية محركة محتملة في مرض الشيخوخة المبكرة. ونظرًا لأن معرفة العوامل المحددة وآليات المحرك لم يتم اكتسابها بالكامل بعد، فإننا نعتقد أن الدراسات حول اللاعبين الجدد المتفاعلين مع اللامين، مثل AKTIP، ستكون مفيدة لتشريح الأسس الميكانيكية لمرض الشيخوخة المبكرة وفتح الطريق أمام استراتيجيات علاجية جديدة.

حصلت إيزابيلا ساجيو على درجة الدكتوراه في علم الوراثة من جامعة سابينزا (روما، إيطاليا). عملت في معهد ميرك للأبحاث في علم الأحياء الجزيئي (روما، إيطاليا) من عام 1991 إلى عام 1994. ومن عام 1994 إلى عام 1997 كانت زميلة ما بعد الدكتوراه في الاتحاد الأوروبي في معهد أبحاث الجينات (باريس، فرنسا). وفي عام 1998 عادت إلى جامعة سابينزا، في البداية كمساعدة بحثية ثم كأستاذة مشاركة في علم الوراثة والعلاج الجيني. وتتمثل الاهتمامات البحثية الرئيسية لمعهد أبحاث الجينات في العلاج الجيني إلى جانب الدراسات المتعلقة بالتيلوميرات والشيخوخة. كان المعهد عضوًا في منتزه سان رافاييل للعلوم من عام 2003 إلى عام 2011، وهو جزء من المجلس الوطني للبحوث منذ عام 2003، والشبكة الإيطالية لعلم الأمراض منذ عام 2016. المعهد هو ممثل سابينزا في شبكة التكنولوجيا الحيوية بين الجامعات في إيطاليا، وينسق الأنشطة الدولية في سابينزا، وأسس في عام 2016 ماجستير في الصحافة العلمية لتحسين العلاقات بين الباحثين والجمهور (www.mastersgp.it). يتم وصف أنشطة IS على الموقع: www.saggiolab.com.

هدفنا هو اختبار عوامل علاجية جديدة محتملة لمرض الشيخوخة المبكرة في الجسم الحي. ويستند هذا المشروع التعاوني إلى اكتشاف العديد من العوامل العلاجية المرشحة في مختبر توم ميستلي، وتطوير نموذج حيواني لـ HGPS في مختبر كارلوس لوبيز أوتين وخبرة أليسيا رودريجيز فولجيراس في اختبار المركبات المتنوعة في بيئة حية.

توم ميستلي هو باحث متميز في المعهد الوطني للصحة ومدير مركز أبحاث السرطان في المعهد الوطني للسرطان. وهو عالم أحياء خلوية مشهور دوليًا كان رائدًا في استخدام أساليب التصوير لدراسة الجينوم والتعبير الجيني في الخلايا الحية. يتمثل اهتمام مختبره في الكشف عن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم ثلاثي الأبعاد ووظيفته وتطبيق هذه المعرفة على تطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. حصل على درجة الدكتوراه من جامعة لندن بالمملكة المتحدة وأجرى تدريبًا بعد الدكتوراه في مختبر كولد سبرينج هاربور. حصل على العديد من الجوائز عن عمله بما في ذلك جائزة هيرمان بيرمان وميدالية فيلهلم بيرنهارد والميدالية الذهبية لجامعة تشارلز وجائزة فليمنج وجائزة جيان توندوري وجائزة مدير المعهد الوطني للصحة وجائزة ميريت للمعهد الوطني للصحة. يعمل كمستشار للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويخدم في العديد من المجالس التحريرية بما في ذلك الخلية، العلوم و مجلة بلوس لعلم الأحياء.  هو هو رئيس تحرير الرأي الحالي في علم الأحياء الخلوية.

في هذا المشروع، نقترح تطوير مثبطات جديدة لإنزيم إيزوبرينيل سيستين كربوكسي ميثيل ترانسفيراز (ICMT) لعلاج متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS، أو بروجيريا) بناءً على نتيجة تم تحديدها مسبقًا في مختبرنا البحثي. هذه النتيجة (UCM-13239) تمنع إنزيم إيزوبرينيل سيستين كربوكسي ميثيل ترانسفيراز (ICMT) بشكل كبير، وتحفز سوء توطين بروتين البروجيرين في الخلايا الليفية بروجيريا (LmnaG609G/G609G)، وتزيد من قابلية بقاء هذه الخلايا وتعزز مسارات إشارات البقاء في الخلايا المعالجة. باستخدام هذا المركب كنقطة بداية، سينفذ فريقنا برنامجًا للكيمياء الطبية (النتيجة إلى الرصاص وتحسين الرصاص) يهدف إلى الحصول على مركبات محسنة من حيث النشاط البيولوجي ومعايير الحركية الدوائية. سيتم تقييم المركب (المركبات) الأمثل للفعالية في نموذج حيوي لمرض بروجيريا.

حصلت سيلفيا أورتيجا جوتيريز على درجة الدكتوراه من جامعة كومبلوتنسي في مدريد، حيث عملت تحت إشراف البروفيسور ماريا لوز لوبيز رودريجيز في مجال الكيمياء الطبية. بعد ذلك، انضمت إلى مختبر البروفيسور بن كرافات في معهد سكريبس للأبحاث (كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) للعمل في مجال الكيمياء الحيوية والبروتينات بزمالة فولبرايت. بين عامي 2008 و2012 كانت باحثة في قسم الكيمياء العضوية بجامعة كومبلوتنسي حيث تمت ترقيتها إلى أستاذ مشارك في عام 2013. هذا هو المنصب الذي تشغله حاليًا.

تتمحور مجالات اهتمام الدكتورة أورتيجا جوتيريز حول الكيمياء الطبية والبيولوجيا الكيميائية، وعلى وجه الخصوص مجالات أنظمة الكانابينويد الداخلي وحمض الليسوفوسفاتيديك، والتحقق من صحة الأهداف العلاجية الجديدة، وتطوير المجسات الكيميائية لدراسة مستقبلات البروتين ج. وقد نُشرت أعمالها في مجلات مرموقة بما في ذلك Science وNature Neuroscience وAngewandte Chemie وJournal of Medicinal Chemistry، وكذلك في براءات الاختراع التي تم نقلها إلى صناعة الأدوية. في عامي 2011 و2016، حصلت على "جائزة الوصيف لكيميائي طبي شاب في الأوساط الأكاديمية" من الاتحاد الأوروبي للكيمياء الطبية وفي عام 2012 حصلت على "جائزة الباحث الشاب" من الجمعية الكيميائية الملكية الإسبانية.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي مرض وراثي نادر، يحدث بسبب طفرة في LMNA الجين ويتسم بأعراض حادة تشبه سمات الشيخوخة المبكرة، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية التي تؤدي إلى تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم وتضخم القلب والوفاة بسبب قصور القلب. كشفت الدراسات السابقة في المرضى ونماذج الفئران HGPS عن فقدان تدريجي للخلايا العضلية الملساء في الأوعية الدموية، ولكن دور الخلايا البطانية في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بـ HGPS لم يتم تحليله بعد، على الرغم من حقيقة أن ضعف وظيفة الخلايا البطانية هو عامل خطر رئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية في الشيخوخة الطبيعية. من أجل دراسة الأساس الجزيئي لعلم أمراض الشيخوخة القلبية الوعائية والتحقيق في كيفية مساهمة بطانة الأوعية الدموية المسنة في HGPS، أنشأنا نموذجًا جديدًا للفأر يعبر عن HGPS المسببة LMNA تم إنتاج جين متحور بشكل انتقائي في نظام الخلايا البطانية الوعائية. أظهرت تحليلاتنا الأولية للفئران تأخر النمو، وزيادة التليف في القلب، وتضخم القلب، وارتفاع علامات تضخم القلب، والموت المبكر للفئران المتحورة، مما يشبه النمط الظاهري القلبي الوعائي HGPS. في هذا المشروع، سنبحث في الآليات الجزيئية، وكيف يتم إنتاج جين متحور LMNA يؤثر منتج الجين على الخلايا البطانية في الأوعية الدموية وكيف يمكن أن يؤثر ذلك على وظيفة القلب. سنحدد المكونات المؤيدة لتصلب الشرايين التي تفرز في الخلايا البطانية والأوعية المتحولة ونختبر كيف يمكن لهذا المسار أن يؤثر على الأنسجة والخلايا الأخرى. سيحدد هذا المشروع أيضًا المؤشرات الحيوية المحتملة لأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بـ HGPS في الدم. يبحث مشروعنا لأول مرة في دور بطانة الأوعية الدموية في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية في HGPS وسيحدد مسارات ومكونات جديدة (مؤيدة لتصلب الشرايين) كأهداف محتملة للتشخيص والعلاج.

رولاند فويسنر هو أستاذ جامعي في الكيمياء الحيوية في الجامعة الطبية في فيينا ونائب مدير مختبرات ماكس إف بيروتز. حصل على درجة الدكتوراه (دكتور في التكنولوجيا الحيوية) في الجامعة التقنية في فيينا، النمسا، في عام 1984، وكان أستاذًا مساعدًا ثم أستاذًا مشاركًا في جامعة فيينا، وتم تعيينه أستاذًا كاملًا في قسم الكيمياء الحيوية الطبية في الجامعة الطبية في فيينا في عام 2002. في الفترة 1991-1992، تلقى تدريبًا بعد الدكتوراه في معهد سكريبس للأبحاث في لا جولا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية.

كان رولاند فويسنر منسقًا علميًا لمشروع EURO-Laminopathies، وهو مشروع شبكة أوروبي للباحثين السريريين والأساسيين، يهدف إلى تحليل الآليات الجزيئية للأمراض المرتبطة باللامين لتطوير مناهج علاجية جديدة. وهو رئيس تحرير مجلة Nucleus، ويخدم في هيئة تحرير العديد من مجلات علم الأحياء الخلوي، وفي المجلس الاستشاري العلمي لمشاريع الاتحاد الأوروبي، وفي لجان المراجعة للعديد من منظمات التمويل الدولية. كان عميد الدراسات العليا في برنامج الدكتوراه في مركز فيينا الدولي للبيولوجيا حتى عام 2007 وعمل في العديد من لجان الأطروحات الوطنية والدولية.

تركز الأبحاث في مختبر رولاند فويسنر على ديناميكيات ووظائف اللامينات وبروتينات ربط اللامينات في التنظيم النووي والكروماتيني، وفي تنظيم التعبير الجيني والإشارات، وفي الأمراض الوراثية التي تتراوح من ضمور العضلات إلى الشيخوخة المبكرة. وقد نشر العديد من الأوراق البحثية المهمة التي تمت مراجعتها من قبل أقران، ومراجعات مدعوة وفصول كتب، وألقى العديد من الندوات المدعوة في اجتماعات وطنية ودولية.

تعد التغيرات القلبية الوعائية السبب الرئيسي للوفاة بين مرضى بروجيريا. وقد طور مختبر الدكتور بلمونتي نماذج جديدة لدراسة بروجيريا تعتمد على استخدام الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة (iPSCs) التي تم توليدها من مرضى بروجيريا. ويستخدم مختبره الآن الخلايا الوعائية المنتجة من هذه النماذج لاكتشاف عقاقير جديدة يمكنها تحسين التغيرات القلبية الوعائية في نماذج الإنسان والفئران من بروجيريا. وقد تؤدي هذه الاكتشافات إلى تطوير علاجات جديدة لمرضى بروجيريا.

الدكتور خوان كارلوس بيلمونت إزبيسوا هو أستاذ في مختبرات التعبير الجيني في جامعة معهد سالك للدراسات البيولوجيةلا جولا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية. وهو المدير السابق وساعد في تأسيس مركز الطب التجديدي في برشلونةحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية وعلم الأدوية من جامعة بولونيا بإيطاليا وجامعة فالنسيا بإسبانيا. وهو زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي بجامعة ماربورغ في هايدلبيرج بألمانيا وجامعة كاليفورنيا بلوس أنجلوس بالولايات المتحدة الأمريكية.

دراسة حديثة أجراها آخرون [Gabriel et al., 2015, خلية الشيخوخة [14(1):78-91] أظهرت أن إيزوثيوسيانات سلفورافان (مادة كيميائية نباتية من البروكلي) عززت معدل نمو الخلايا المزروعة المشتقة من الأطفال المصابين بمتلازمة الشيخوخة المبكرة، وزادت من مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية المرتبطة بالمتلازمة. يشير عملنا مع إيزوثيوسيانات من النباتات الصالحة للأكل إلى أن بعض هذه المركبات ذات الصلة الوثيقة والتي يزيد عددها عن مائة يجب أن يكون لها نوافذ علاجية أوسع (المدى بين التركيز الفعال والتركيز السام)، وربما تركيزات فعالة أقل من السلفورافان. سنختبر هذه الفرضية.

لقد وجدنا مؤخرًا مواد كيميائية جديدة تمنع التفاعل بين البروجيرين ولامين أ/سي من خلال فحص المكتبة الكيميائية. في نموذج الفأر المنتج للبروجيرين (لمنا^{جي609ج/جي609ج})، يمكن لمركبنا الكيميائي (JH4) أن يطيل عمر الإنسان، فضلاً عن تحسين أعراض الشيخوخة بما في ذلك زيادة وزن الجسم، وزيادة قوة العضلات وحجم الأعضاء. وعلى الرغم من التأثير الواضح لمركب JH4 على لمنا^وزن/G609Gالفئران، يمكن أن تمتد فقط لمدة 4 أسابيع لمنا^{جي609ج/جي609ج} إن تأثير JH4 على الفئران لا يكفي لتطبيقه كدواء علاجي لمتلازمة الشيخوخة المبكرة في المرحلة الحالية. بالإضافة إلى ذلك، يجب إجراء تحسين لتأثير JH4. ولهذا، سنجري العديد من التجارب لتحسين تأثير JH4. أولاً، سنعدل المواد الكيميائية لدينا لتصبح أكثر محبة للماء. في الواقع، JH4 كاره للماء للغاية وهذا سيكون أحد الأسباب التي تجعلنا لا نستطيع زيادة الجرعة. فيما يتعلق بهذا، حصلنا بالفعل على مركب محب للماء (JH010)، مع تأثير خلوي مماثل لـ JH4. في الواقع، أظهرت نتائجنا الأخيرة أن زيادة JH4 (من 10 مجم / كجم إلى 20 مجم / كجم) يمكن أن تزيد من عمر الفئران من 16 أسبوعًا (معالجة بالحامل) إلى 24 أسبوعًا (في الواقع، كانت الفئران التي تم حقنها بجرعة 20 مجم / كجم لا تزال على قيد الحياة). لتحسين هذه المادة الكيميائية، قمنا بتوليد مشتقات JH010 وفحصنا التأثير البيولوجي. ثانيًا، سنصنع جسيمات نانوية ستنقل JH010 بشكل أكثر فعالية إلى الجسم بالكامل. في الواقع، بدأ هذا العمل بالفعل. ومن خلال كلتا الطريقتين، سنحصل على مواد كيميائية محسنة مرتبطة بـ JH4 وسنختبرها في لمنا^{جي609ج/جي609ج} نموذج الفأر (مدة الحياة، التحليل النسيجي، السمية، الديناميكية الدوائية وكذلك الحركية الدوائية). من خلال هذه الدراسات، نتمنى أن نقدم أفضل طريقة لعلاج HGPS في نموذج الفأر وكذلك الأطفال المصابين بـ HGPS.

حصل الدكتور بارك على درجة الدكتوراه في علم الأحياء السرطانية من جامعة كوريا. وأجرى أبحاث ما بعد الدكتوراه في المعهد الوطني الكوري للصحة وفي جامعة سيول الوطنية. ومنذ عام 2006، عمل في جامعة بوسان الوطنية. وهو الآن رئيس قسم الأحياء الجزيئية. تركز أبحاثه على تحديد شبكة الإشارات الخاصة بالمرض (السرطان، ومتلازمة HGPS، ومتلازمة فيرنر) وإيجاد مواد كيميائية جديدة يمكنها منع التفاعل بين البروتين والبروتين المرتبط بالمرض للمرشحين للأدوية.

في الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة، تتقدم الأوعية الدموية في العمر بسرعة كبيرة. ويؤدي هذا إلى أمراض الأوعية الدموية التي تؤدي إلى الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية. ونحن نعتزم تطوير علاج يعكس الشيخوخة الوعائية لدى هؤلاء الأطفال. وقد أظهرنا سابقًا أنه يمكن تجديد الخلايا البشرية المسنة عن طريق معالجتها بـ RNA الرسائل المعدلة (mmRNA) التي تشفر التيلوميراز. والتيلوميراز هو بروتين يمد التيلوميرات على الكروموسومات.

إن التيلوميرات تشبه أطراف رباط الحذاء؛ فهي تربط الكروموسوم معًا، والتيلوميرات ضرورية للعمل الطبيعي للكروموسومات. ومع تقدم الخلايا في العمر، تصبح التيلوميرات أقصر، وفي مرحلة ما يتوقف الكروموسوم عن العمل بشكل صحيح. وفي هذه المرحلة تصبح الخلية هَرِمة ولا يمكنها التكاثر. والتيلوميرات هي في الأساس الساعة البيولوجية لدينا. وفي الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة، تقصر التيلوميرات بشكل أسرع. ونحن نعتزم اختبار علاجنا على خلايا من أطفال مصابين بالشيخوخة المبكرة لمعرفة ما إذا كان بوسعنا إطالة التيلوميرات، وعكس عملية الشيخوخة، وتجديد الخلايا الوعائية. وإذا نجح هذا النهج، فإننا نعتزم تطوير العلاج نحو التجارب السريرية على هؤلاء الأطفال.

تدرب الدكتور جون ب. كوك في طب القلب والأوعية الدموية وحصل على درجة الدكتوراه في علم وظائف الأعضاء في Mayo Clinic. تم تجنيده في كلية الطب بجامعة هارفارد كأستاذ مساعد في الطب. في عام 1990، تم تجنيده في جامعة ستانفورد لقيادة برنامج علم الأحياء الوعائية والطب، وتم تعيينه أستاذًا في قسم طب القلب والأوعية الدموية في كلية الطب بجامعة ستانفورد، ومديرًا مشاركًا لمعهد ستانفورد لأمراض القلب والأوعية الدموية حتى تم تجنيده في هيوستن ميثوديست في عام 2013.

نشر الدكتور كوك أكثر من 500 ورقة بحثية وأوراق مواقف ومراجعات وفصول كتب وبراءات اختراع في مجال طب الأوعية الدموية وعلم الأحياء مع أكثر من 20000 استشهاد؛ مؤشر h = 76 (ISI Web of Knowledge، 6-2-13). وهو يخدم في اللجان الوطنية والدولية التي تتعامل مع أمراض القلب والأوعية الدموية، بما في ذلك جمعية القلب الأمريكية، والكلية الأمريكية لأمراض القلب، وجمعية طب الأوعية الدموية، والمعهد الوطني للقلب والرئة والدم. عمل كرئيس لجمعية طب الأوعية الدموية، ومدير للمجلس الأمريكي لطب الأوعية الدموية، وكمحرر مشارك في طب الأوعية الدموية.

يركز برنامج البحث الانتقالي للدكتور كوك على تجديد الأوعية الدموية. يتم تمويل البرنامج من خلال المنح المقدمة من المعاهد الوطنية للصحة وجمعية القلب الأمريكية والصناعة.

يركز برنامج أبحاث الدكتور كوك على استعادة أو تحفيز وظائف بطانة الأوعية الدموية مثل توسع الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية، باستخدام جزيئات صغيرة أو علاجات الخلايا الجذعية. خلال 25 عامًا من علم الأحياء البطانية الانتقالي، وصف ووصف لأول مرة التأثيرات المضادة لتصلب الشرايين لأكسيد النيتريك المشتق من بطانة الأوعية الدموية؛ والتأثير المضاد لتكوين الأوعية الدموية لمثبط NO synthase ADMA؛ والمسار الوعائي الذي يتوسطه مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية البطانية؛ والدور الذي يلعبه هذا المسار في حالات تكوين الأوعية الدموية المرضية؛ وطور مضادًا للمسار الذي يخضع الآن للتجارب السريرية للمرحلة الثانية. استكشفت مجموعته البحثية السريرية استخدام العوامل الوعائية والخلايا الجذعية البالغة في علاج مرض الشرايين الطرفية. ومؤخرًا، قام بتوليد ووصف الخلايا البطانية المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية، واستكشف دورها في تكوين الأوعية الدموية وتجديد الأوعية الدموية. أوضحت الرؤى الحديثة من المختبر دور الإشارات المناعية الفطرية في إعادة البرمجة النووية إلى تعدد القدرات والتحول العلاجي للأمراض الوعائية.

يشرف الدكتور كولينز على عمل أكبر داعم عالمي للأبحاث الطبية الحيوية، من الأبحاث الأساسية إلى السريرية. اكتشف الدكتور كولينز وفريقه، بالتعاون مع مؤسسة أبحاث بروجيريا، السبب الجيني لمرض الشيخوخة المبكرة في عام 2003، وبعد أكثر من اثني عشر عامًا من الاستثمار في هذا العمل، يظل هدفهم: فهم التسبب في المرض والبحث عن علاجات لمرض الشيخوخة المبكرة. تركز الدراسات الحالية على الأساليب العلاجية المحتملة، بما في ذلك الأساليب القائمة على الحمض النووي الريبي واستخدام الراباميسين ونظائره، باستخدام كل من النماذج الخلوية ونماذج الفئران المصابة بمرض الشيخوخة المبكرة.

الدكتور فرانسيس إس كولينز هو مدير المعاهد الوطنية للصحة. وفي هذا الدور يشرف على عمل أكبر داعم للأبحاث الطبية الحيوية في العالم، والتي تغطي طيفًا من الأبحاث الأساسية إلى السريرية.

الدكتور كولينز طبيب متخصص في علم الوراثة اشتهر باكتشافاته الرائدة في مجال الجينات المسببة للأمراض وقيادته لمشروع الجينوم البشري الدولي، والذي بلغ ذروته في إبريل/نيسان 2003 بإكمال تسلسل كامل من كتاب تعليمات الحمض النووي البشري. شغل منصب مدير المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري في المعاهد الوطنية للصحة من عام 1993 إلى عام 2008.

وقد اكتشف مختبر أبحاث الدكتور كولينز عددًا من الجينات المهمة، بما في ذلك الجينات المسؤولة عن التليف الكيسي، والتليف العصبي، ومرض هنتنغتون، ومتلازمة سرطان الغدد الصماء العائلية، ومؤخرًا، الجينات المسؤولة عن مرض السكري من النوع 2، والجين الذي يسبب متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا، وهي حالة نادرة تسبب الشيخوخة المبكرة.

حصل الدكتور كولينز على درجة البكالوريوس في الكيمياء من جامعة فرجينيا، ودرجة الدكتوراه في الكيمياء الفيزيائية من جامعة ييل، ودرجة الدكتوراه في الطب مع مرتبة الشرف من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل. قبل انضمامه إلى المعهد الوطني للصحة في عام 1993، أمضى تسع سنوات في هيئة التدريس بجامعة ميشيغان، حيث كان باحثًا في معهد هوارد هيوز الطبي. وهو عضو منتخب في معهد الطب والأكاديمية الوطنية للعلوم. حصل الدكتور كولينز على وسام الحرية الرئاسي في نوفمبر 2007 والميدالية الوطنية للعلوم في عام 2009.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي اضطراب وراثي نادر ومميت يتميز بالشيخوخة السريعة. علاج الخلايا الليفية البشرية لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا أو الفئران التي تفتقر إلى Lmna (نموذج فأري لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا) باستخدام راباميسين، وهو مثبط لبروتين كيناز mTOR (الهدف الميكانيكي لراباميسين)، يعكس النمط الظاهري لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا على المستوى الخلوي، ويعزز عمر الإنسان وصحته على مستوى الكائن الحي. ومع ذلك، فإن راباميسين له آثار جانبية خطيرة على البشر، بما في ذلك تثبيط المناعة والتأثيرات الأيضية المسببة لمرض السكري، والتي قد تمنع استخدامه على المدى الطويل لمرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. تم العثور على بروتين كيناز mTOR في مركبين متميزين، وتشير أعمال فريق البحث التابع للدكتور لامينج وعمل العديد من المختبرات الأخرى إلى أن العديد من فوائد الراباميسين مستمدة من تثبيط مركب mTOR 1 (mTORC1)، في حين أن العديد من الآثار الجانبية ترجع إلى تثبيط "خارج الهدف" لمركب mTOR 2 (mTORC2).

في حين يثبط الراباميسين كلاً من معقدات mTOR في الجسم الحي، فإن mTORC1 وmTORC2 يستجيبان بشكل طبيعي لإشارات بيئية وغذائية مختلفة. يتم تحفيز mTORC1 بشكل مباشر بواسطة الأحماض الأمينية، بينما يتم تنظيم mTORC2 بشكل أساسي بواسطة الأنسولين وإشارات عامل النمو. وقد حدد فريق البحث التابع للدكتور لامينج أن النظام الغذائي منخفض البروتين يقلل بشكل كبير من إشارات mTORC1، ولكن ليس mTORC2، في أنسجة الفئران. وهذا يثير احتمالية مثيرة للاهتمام مفادها أن النظام الغذائي منخفض البروتين قد يكون طريقة بسيطة نسبيًا ومنخفضة الآثار الجانبية لكبح نشاط mTORC1 وتوفير فائدة علاجية لمرضى HGPS. في هذه الدراسة، سيحددون نظامًا غذائيًا يثبط إشارات mTORC1 في الجسم الحي، ويحددون قدرة هذا النظام الغذائي على إنقاذ أمراض HGPS سواء في الجسم الحي في نموذج فأر يعبر عن البروجيرين لـ HGPS، وفي المختبر في سلالات خلايا مرضى HGPS البشرية.

حصل دودلي لامينج على درجة الدكتوراه في علم الأمراض التجريبي من جامعة هارفارد في عام 2008 في مختبر الدكتور ديفيد سينكلير، وأكمل بعد ذلك تدريب ما بعد الدكتوراه في معهد وايت هيد للأبحاث الطبية الحيوية في كامبريدج، ماساتشوستس في مختبر الدكتور ديفيد ساباتيني. تم دعم بحث الدكتور لامينج جزئيًا من خلال جائزة NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence بالإضافة إلى جائزة أبحاث أعضاء هيئة التدريس الصغار من الاتحاد الأمريكي لأبحاث الشيخوخة. يركز مختبره في جامعة ويسكونسن على تعلم كيفية تسخير مسارات الإشارات المستجيبة للمغذيات لتعزيز الصحة وتأخير كل من الشيخوخة الطبيعية وكذلك أمراض الشيخوخة المبكرة مثل متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي مرض وراثي نادر للغاية يتميز بالشيخوخة المبكرة والمتسارعة والوفاة المبكرة. إن اكتشاف مركبات علاجية جديدة له أهمية قصوى لهذا المرض المميت. يقوم الجزيء الداخلي نيوروببتيد Y (NPY) بتنشيط مستقبلات NPY الموجودة في مختلف الأعضاء والخلايا المتأثرة بمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. تشير بياناتنا الأولية ومنشوراتنا الأخيرة بقوة إلى أن نظام نيوروببتيد Y (NPY) قد يكون هدفًا علاجيًا مفترضًا لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا.

في هذه الدراسة، سوف نستكشف التأثيرات المفيدة لـ NPY و/أو منشطات مستقبلات NPY في إنقاذ النمط الظاهري للشيخوخة في نموذجين لـ HGPS: في نموذج الخلية ونموذج الفأر لـ HGPS. ومن خلال هذا المشروع، نتوقع أن نظهر أن تنشيط نظام NPY هو استراتيجية مبتكرة للعلاجات، أو العلاجات المشتركة، لـ HGPS.

حصلت كلوديا كافاداس على درجة الدكتوراه في علم الأدوية من كلية الصيدلة بجامعة كويمبرا. وهي قائدة مجموعة "علم الغدد الصماء العصبية والشيخوخة" في مركز علوم الأعصاب وعلم الأحياء الخلوية بجامعة كويمبرا. شاركت كلوديا كافاداس في تأليف 50 منشورًا وكانت تبحث في نظام Neuropeptide Y (NPY) منذ عام 1998. وهي نائبة رئيس الجمعية البرتغالية لعلم الأدوية (منذ عام 2013)؛ كانت كلوديا كافاداس المديرة السابقة لمعهد الأبحاث متعددة التخصصات بجامعة كويمبرا (2010-2012).

متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS)، وهي اضطراب وراثي قاتل، تتميز بالشيخوخة المبكرة المتسارعة. يحدث HGPS في أغلب الأحيان بسبب طفرة نقطية جديدة (G608G) داخل جين اللامين A/C (LMNA)، مما ينتج بروتين اللامين A غير الطبيعي المسمى بروجيرين. يتسبب تراكم البروجيرين في حدوث تشوهات نووية وتوقف دورة الخلية، مما يؤدي في النهاية إلى الشيخوخة الخلوية، وبالتالي، فهو أحد الآليات الأساسية لتطور HGPS. وقد ثبت أن الراباميسين، عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي، يعزز تصفية البروجيرين وله تأثيرات مفيدة على نماذج HGPS. ونظرًا لأن الراباميسين له آثار جانبية معروفة جيدًا، فإن تحديد محفزات الالتهام الذاتي الأكثر أمانًا، مع تأثيرات مفيدة أخرى، للعلاج المزمن لمرضى HGPS له أهمية قصوى.

الغريلين هو هرمون ببتيدي متداول، وهو الربيطة الداخلية لمستقبل إفراز هرمون النمو، وبالتالي له نشاط إطلاق هرمون النمو. وبصرف النظر عن تأثيره المعروف في تحفيز الشهية، فإن الغريلين له أدوار مفيدة في أعضاء وأجهزة مختلفة، مثل التأثير الوقائي للقلب والأوعية الدموية، وتنظيم تصلب الشرايين، والحماية من إصابة نقص التروية/إعادة التروية، فضلاً عن تحسين تشخيص احتشاء عضلة القلب وقصور القلب. وعلاوة على ذلك، تم اختبار الغريلين ونظائره في بعض التجارب السريرية لعلاج أمراض مثل الهزال في قصور القلب المزمن، والوهن لدى كبار السن، والاضطرابات المرتبطة بنقص هرمون النمو، وبالتالي، يمكن اعتباره استراتيجية علاجية آمنة. بالإضافة إلى ذلك، تظهر بياناتنا الحديثة جدًا أن الغريلين يحفز الالتهام الذاتي ويعزز تصفية البروجيرين في خلايا HGPS. في هذه الدراسة سوف نحقق في إمكانات الغريلين ومضاد مستقبلات الغريلين كعلاج لـ HGPS. ولتحقيق هذه الغاية، سوف نقوم بتقييم ما إذا كان الإعطاء الطرفي لمستقبلات الغريلين/منشط الغريلين يمكن أن يحسن من النمط الظاهري لـ HGPS ويزيد من العمر، وذلك باستخدام فئران LmnaG609G/G609G، وهو نموذج فئران HGPS. بالإضافة إلى ذلك، سوف نحدد أيضًا ما إذا كان الغريلين يعكس النمط الظاهري الخلوي لـ HGPS من خلال تعزيز إزالة البروجيرين من خلال الالتهام الذاتي، وهي آلية تقوم الخلايا من خلالها بإزالة البروتينات والعضيات غير الضرورية أو غير الوظيفية للحفاظ على توازن الخلايا.

حصلت سيليا أفيلييرا على درجة الدكتوراه في العلوم الطبية الحيوية من جامعة كويمبرا، البرتغال، في عام 2010. وقد أجرت دراسات أطروحتها في مركز طب العيون وعلوم الرؤية، كلية الطب، جامعة كويمبرا، البرتغال وقسم علم وظائف الأعضاء الخلوية والجزيئية، كلية الطب بجامعة ولاية بنسلفانيا، هيرشي، بنسلفانيا، الولايات المتحدة الأمريكية. بعد ذلك، انضمت إلى مجموعة أبحاث كلوديا كافاداس في مركز علوم الأعصاب وعلم الأحياء الخلوية، جامعة كويمبرا، البرتغال، لإجراء دراسات ما بعد الدكتوراه. وقد حصلت على زمالة ما بعد الدكتوراه من FCT لدراسة الدور المحتمل للنيوروببتيد Y (NPY) كمحاكي لتقييد السعرات الحرارية للحد من الشيخوخة وتحسين الأمراض المرتبطة بالعمر. في عام 2013، تولت منصبها الحالي في CNC، كزميلة بحثية مدعوة. تركز أبحاثها على دور محاكيات تقييد السعرات الحرارية كأهداف علاجية لتأخير عملية الشيخوخة في أمراض الشيخوخة الطبيعية والمبكرة، مثل متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS)، مع التركيز بشكل خاص على الآليات التوازنية، مثل الالتهام الذاتي وقدرة الخلايا الجذعية/السلفية على تجديد الأنسجة.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي اضطراب نادر يتميز بالشيخوخة المبكرة الشديدة والوفاة (متوسط العمر 13.4 سنة). السبب الأكثر شيوعًا لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا هو طفرة في الجين الذي يشفر بروتين لامين أ مما يؤدي إلى تراكم بروجيرين، وهو شكل معدّل من لامين أ يحتوي على تعديل كيميائي يسمى الفارنيسيلاتيون ويُعتقد أنه ينتج المرض. وبالتالي، يحاول العلماء تطوير علاجات تمنع هذا التعديل. ومع ذلك، فإن تحليل نتائج هذه العلاجات التجريبية أمر صعب لأنه حتى الآن لا توجد طرق موثوقة لقياس مستويات بروجيرين الفارنيسيلاتيون في النماذج الحيوانية أو في مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. أظهر الباحثون من CNIC أنه يمكن تحديد مستويات البروتين المعدل بشكل موثوق في الخلايا الليفية المزروعة (تحضير الخلايا التي يتم الحصول عليها من الجلد) من الفئران وأيضًا من HGPS باستخدام تقنية تسمى مطياف الكتلة. في المشروع الحالي، يحاول الباحثون تحسين التقنية لكي يتمكنوا من تحديد كمية البروجيرين المفرز من الفارنيسيلات بشكل مباشر في عينات الدم من مرضى متلازمة هودجكين. وإذا نجحت هذه التقنية، فسوف توفر للعلماء أداة لا تقدر بثمن لتقييم فعالية العلاجات التجريبية لدى البشر ومراقبة تقدم وشدة هذا المرض.

تخرج الدكتور خيسوس فاسكيز في الكيمياء الفيزيائية من جامعة كومبلوتنسي (مدريد، 1982) وحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة أوتونوما (مدريد، 1986)، وكلاهما بتقدير خاص. أثناء تدريبه بعد الدكتوراه في مختبرات أبحاث ميرك شارب (نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية) وفي مركز البيولوجيا الجزيئية سيفيرو أوتشوا (مدريد)، تخصص في كيمياء البروتينات وفي دراسة الأغشية الحيوية في سياق الأمراض الكيميائية العصبية. ومنذ ذلك الحين، لعب دورًا رائدًا في تطوير كيمياء البروتينات، وقياس الطيف الكتلي، وتحليل البروتينات في إسبانيا. قدم مختبره مساهمات ذات صلة في هذا المجال من خلال معالجة موضوعات مثل آليات تجزئة الببتيد، وتسلسل الببتيد الجديد، وتحليل التعديلات بعد الترجمة. في السنوات الأخيرة، كرس جهودًا كبيرة في تطوير تقنيات الجيل الثاني، وتقدير كمية البروتينات النسبية من خلال وسم النظائر المستقرة، والخوارزميات المتقدمة لدمج البيانات الكمية وعلم الأحياء النظمي، وتوصيف عالي الإنتاجية للتعديلات الناتجة عن الإجهاد التأكسدي. وقد تم تطبيق هذه التقنيات على العديد من مشاريع البحث، حيث يدرس الآليات الجزيئية التي تكمن وراء العمليات مثل تكوين الأوعية الدموية والإجهاد التأكسدي النيتروجيني في البطانة، والتكييف المسبق للإقفار في الخلايا العضلية القلبية والميتوكوندريا والتفاعل في المشبك المناعي وفي الإكسوسومات. مؤلف لأكثر من مائة منشور دولي، وهو أستاذ أبحاث في CSIC ومدير منصة البروتينات في RIC (شبكة أبحاث القلب والأوعية الدموية الإسبانية). انضم إلى CNIC كأستاذ كامل في عام 2011، حيث يقود مختبر البروتينات القلبية الوعائية ويتولى أيضًا مسؤولية وحدة البروتينات.

هدفنا هو تحسين فهمنا الجماعي لتطور المرض وتقدمه من خلال تحديد المؤشرات الحيوية، بهدف تطوير العلاج الحالي وتطوير وتقييم العلاجات الجديدة لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS)، وربما لأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) في عموم السكان. حتى الآن، هناك لا القدرة الثابتة على تحديد من هم المعرضون لخطر التقدم أو من سيستجيب للعلاج. الاختبارات الدقيقة، بناءً على علامة محددة وقابلة للتعريف أو مجموعة من العلامات ضرورية لتوحيد المبادئ التوجيهية السريرية والتشخيص والإدارة. نعتزم الاستفادة من نهج اكتشاف البروتينات المتطور لتحقيق هدفنا المتمثل في اكتشاف وإثبات صحة المؤشرات الحيوية الأقل تدخلاً لـ HGPS وربما الشيخوخة وأمراض القلب والأوعية الدموية. ستُعلمنا البصيرة المكتسبة من هذه الدراسات حول HGPS وتوسع بشكل كبير معرفتنا بالآليات الكامنة وراء HGPS. توجد أيضًا إمكانية قوية بأن تمثل اكتشافات المؤشرات الحيوية التي تم إجراؤها في هذه الدراسات في نهاية المطاف أهدافًا علاجية محتملة لـ HGPS وأمراض القلب والأوعية الدموية وغيرها من الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة.

الدكتورة مارشا أ. موزس هي أستاذة جوليا دايكمان أندروس في كلية الطب بجامعة هارفارد ومديرة برنامج علم الأحياء الوعائية في مستشفى بوسطن للأطفال. كانت مهتمة منذ فترة طويلة بتحديد وتوصيف الآليات البيوكيميائية والجزيئية التي تكمن وراء تنظيم نمو الورم وتطوره. اكتشفت الدكتورة موزس ومختبرها عددًا من مثبطات تكوين الأوعية الدموية التي تعمل على المستوى النسخي والترجمي، وبعضها في مرحلة الاختبار قبل السريرية. تم تسميتها رائدة في مجال الطب الحيوي المثير من قبل مجلة المعهد الوطني للسرطانأسست الدكتورة موزس مبادرة تحليل البروتينات في مختبرها والتي أدت إلى اكتشاف مجموعات من المؤشرات الحيوية غير الجراحية لسرطان المسالك البولية والتي يمكنها التنبؤ بحالة المرض ومرحلته لدى مرضى السرطان والتي تعد مؤشرات حساسة ودقيقة لتطور المرض والفعالية العلاجية لأدوية السرطان. وقد أصبح عدد من اختبارات البول هذه متاحًا تجاريًا. وتندرج هذه التشخيصات والعلاجات ضمن محفظة براءات الاختراع المهمة للدكتورة موزس والتي تتألف من براءات اختراع أمريكية وأجنبية.

وقد تم نشر العمل الأساسي والترجمي للدكتور موسى في مجلات مثل علوم، ال مجلة نيو إنجلاند الطبية, خلية و ال مجلة الكيمياء الحيويةحصلت الدكتورة موسى على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة بوسطن وأكملت زمالة ما بعد الدكتوراه من المعاهد الوطنية للصحة في مستشفى بوسطن للأطفال ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. وهي حاصلة على عدد من المنح والجوائز من المعاهد الوطنية للصحة والمؤسسات. وقد تم تكريم الدكتورة موسى بجائزتي الإرشاد من كلية الطب بجامعة هارفارد، جائزة الإرشاد من A. Clifford Barger (2003) وجائزة القيادة من Joseph B. Martin Dean للنهوض بأعضاء هيئة التدريس من النساء (2009). في عام 2013، حصلت على جائزة العضو الفخري من جمعية الجراحات النسائية في الكلية الأمريكية للجراحين. تم انتخاب الدكتورة موسى لعضوية مجلس إدارة كلية الطب بجامعة هارفارد. معهد الطب التابع الأكاديميات الوطنية للولايات المتحدة في عام 2008 وحتى الأكاديمية الوطنية للمخترعين في عام 2013.

الفيروس الغدي المرتبط (AAV) هو فيروس صغير غير مسبب للأمراض، يستخدم لتوصيل الجينات غير الفيروسية وغيرها من الحمض النووي العلاجي إلى الحيوانات والإنسان. يمكن إزالة الجينوم الفيروسي بالكامل، باستثناء 145 قاعدة على كل طرف، بحيث لا يتم تضمين أي جينات فيروسية في الحمض النووي المعبأ داخل غلاف الفيروس (الفيريون). microRNAs (miRs) هي قطع صغيرة من الحمض النووي الريبي تقلل من التعبير البروتيني عن طريق التدخل في الحمض النووي الريبي الرسول المقابل لهذا البروتين (البروتينات). وقد أظهرت الأبحاث أن Lamin A (LMNA) لا يتم التعبير عنه بمستويات عالية في الدماغ، وأن التعبير عن miR-9 في الدماغ مسؤول عن هذا القمع. سنقوم بتعبئة miR-9 في جينوم AAV وفحص مستوى قمع LMNA في الخلايا البشرية المصابة بالشيخوخة المبكرة وخطوط الخلايا غير المصابة بالشيخوخة المبكرة المتطابقة. بالإضافة إلى ذلك، سنقوم بتعبئة miR-9 وLMNA (التي لا يمكن قمعها بواسطة miR-9) في AAV وفحص الخلايا لإنقاذ النمط الظاهري للشيخوخة المبكرة. إذا نجحت هذه الخطوات فسوف نكررها في نموذج الفأر المصاب بمرض بروجيريا.

الدكتور جوزيف رابينوفيتز، أستاذ مساعد في مركز علم الأدوية للطب الانتقالي بكلية الطب بجامعة تيمبل في فيلادلفيا بنسلفانيا. حصل الدكتور رابينوفيتز على درجة الدكتوراه في علم الوراثة من جامعة كيس ويسترن ريزيرف في كليفلاند أوهايو (البروفيسور تيري ماجنوسون، دكتوراه). أجرى دراسات ما بعد الدكتوراه في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل في مركز العلاج الجيني (المدير آر. جود سامولسكي) حيث بدأ العمل مع فيروس الغدة الدرقية المرتبط كوسيلة للعلاج الجيني. في عام 2004، انضم إلى هيئة التدريس بجامعة توماس جيفرسون وكان تركيز مختبره على تطوير أنماط مصلية لفيروس الغدة الدرقية المرتبط كوسيلة لتوصيل الجينات إلى القلب. في عام 2012 انتقل إلى كلية الطب بجامعة تيمبل وهو مدير مركز ناقلات الفيروسات. يمكن استخدام الفيروسات كأدوات لتوصيل الجينات العلاجية إلى الحيوانات التجريبية وفي التجارب السريرية على البشر.

الباحث الرئيسي: دكتور فيسنتي أندريس، مختبر أمراض القلب والأوعية الدموية الجزيئية والوراثية، قسم علم الأوبئة وتصلب الشرايين والتصوير، المركز الوطني لأبحاث القلب والأوعية الدموية (CNIC)، مدريد، إسبانيا.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) ناجمة عن طفرات في LMNA إن جين البروجيرين هو المسؤول عن إنتاج البروجيرين، وهو بروتين غير طبيعي يحتفظ بتعديل سام للفارنيسيل. ويعاني مرضى HGPS من تصلب الشرايين على نطاق واسع ويموتون في الغالب بسبب احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية في متوسط عمر 13.4 عامًا، ومع ذلك لا يُعرف سوى القليل جدًا عن الآليات التي يعمل البروجيرين من خلالها على تسريع الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. لذلك هناك حاجة إلى المزيد من الأبحاث السريرية لإيجاد علاج لـ HGPS.

على عكس التجارب الخاصة بالأمراض السائدة، فإن التجارب السريرية لمرضى HGPS ستكون دائمًا محدودة بحجم المجموعة الصغيرة. لذلك من الأهمية بمكان إجراء دراسات ما قبل السريرية على النماذج الحيوانية الأكثر ملاءمة. في الوقت الحاضر، تعد نماذج الفئران المعدلة وراثيًا هي المعيار الذهبي للدراسات ما قبل السريرية لـ HGPS. ومع ذلك، لا تلخص الفئران بدقة جميع جوانب علم الأمراض البشري. بالمقارنة مع القوارض، تشبه الخنازير البشر بشكل أكبر في حجم الجسم والأعضاء والتشريح وطول العمر والوراثة وعلم وظائف الأعضاء المرضية. ومن اللافت للنظر أن تصلب الشرايين في الخنازير يلخص عن كثب الخصائص المورفولوجية والكيميائية الحيوية الرئيسية للمرض البشري، بما في ذلك شكل وتوزيع اللويحات التصلبية، والتي تتراكم بشكل أساسي في الشريان الأورطي والشرايين التاجية والشرايين السباتية. هدفنا الرئيسي هو توليد ووصف الخنازير المعدلة وراثيًا التي تحمل HGPS. LMNA طفرة c.1824C>T، وهي الطفرة الأكثر شيوعًا لدى مرضى متلازمة الشيخوخة المبكرة. من المفترض أن يسمح البحث باستخدام هذا النموذج الحيواني الكبير بإحراز تقدم كبير في معرفتنا الأساسية بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مرضى الشيخوخة المبكرة وتسريع تطوير التطبيقات السريرية الفعّالة.

حصل فيسينتي أندريس على درجة الدكتوراه في العلوم البيولوجية من جامعة برشلونة (1990). أثناء تدريبه بعد الدكتوراه في مستشفى الأطفال بجامعة هارفارد (1991-1994) والمركز الطبي سانت إليزابيث بجامعة تافتس (1994-1995)، قاد دراسات حول دور العوامل النسخية للـ homeobox وMEF2 في عمليات التمايز الخلوي والتكاثر؛ وخلال هذه الفترة أيضًا، طور اهتمامًا بأبحاث القلب والأوعية الدموية. بدأت حياته المهنية كعالم أبحاث مستقل في عام 1995 عندما تم تعيينه أستاذًا مساعدًا للطب في تافتس. ومنذ ذلك الحين، درس الدكتور أندريس ومجموعته إعادة تشكيل الأوعية الدموية أثناء تصلب الشرايين وإعادة تضيق الأوعية الدموية بعد رأب الأوعية الدموية، ومؤخراً قاموا بالتحقيق في دور الغلاف النووي في تنظيم نقل الإشارة والتعبير الجيني ونشاط دورة الخلية في أمراض القلب والأوعية الدموية والشيخوخة، مع التركيز بشكل خاص على اللامينات من النوع A ومتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS).

بعد حصوله على منصب باحث علمي دائم في المجلس الوطني الإسباني للبحوث (CSIC)، عاد الدكتور أندريس إلى إسبانيا في عام 1999 لتأسيس مجموعته البحثية في معهد الطب الحيوي في فالنسيا، حيث عمل كأستاذ متفرغ. منذ عام 2006، أصبحت مجموعته عضوًا في Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). انضم إلى المركز الوطني لبحوث القلب والأوعية الدموية (CNIC) في سبتمبر 2009. في عام 2010، حصل على جائزة الدكتور ليون دومون من الجمعية البلجيكية لأمراض القلب.

تم تطوير نموذج فأري لمرض الشيخوخة المبكرة في المعهد الوطني للصحة والذي يتمتع بنفس الخصائص العضلية الهيكلية التي لوحظت لدى الأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة. حتى الآن، لم يتم إجراء تقييم متعمق لخصائص مرض الشيخوخة المبكرة العضلية الهيكلية في هذا النموذج الحيواني. على وجه الخصوص، لم يتم تقييم مشكلة تصلب المفاصل بالتفصيل، ومن غير الواضح ما إذا كان هذا نتيجة لتغيرات في الجلد أو العضلات أو كبسولة المفصل أو الغضروف المفصلي أو تشوه المفصل.

سنجري تقييمًا شاملاً لنموذج الفأر هذا باستخدام التصوير المقطعي المحوسب لكامل الجسم للهيكل العظمي والأوعية الدموية والمفاصل. وسنجري أيضًا دراسات بيوميكانيكية للعظام والغضاريف والجلد لتحديد التغيرات (مقارنة بالحيوانات الطبيعية) في شكل العظام وتكلس الأوعية الدموية والتغيرات في الجمجمة والجلد.

وسوف نقوم أيضًا بتقييم مدى ارتباط هذه التغيرات الظاهرية ببعضها البعض وما إذا كان من الممكن استخدام هذه التغيرات لتتبع شدة المرض والاستجابة للعلاج. على سبيل المثال، هل يمكن للتغيرات في الجهاز العضلي الهيكلي التنبؤ بالتغيرات في الأوعية الدموية؟

الدكتور براين د. سنيدر هو جراح عظام أطفال معتمد من مجلس الإدارة ويعمل في مستشفى بوسطن للأطفال، حيث تركز ممارسته السريرية على خلل التنسج الوركي والتشوهات المكتسبة في الورك وتشوهات العمود الفقري والشلل الدماغي والصدمات عند الأطفال. وهو مدير عيادة الشلل الدماغي في مستشفى بوسطن للأطفال. بالإضافة إلى ذلك، فهو أستاذ مشارك في جراحة العظام في كلية الطب بجامعة هارفارد ومدير مشارك لمركز الدراسات المتقدمة في جراحة العظام (CAOS) في مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي (سابقًا مختبر الميكانيكا الحيوية لتقويم العظام). المختبر هو منشأة بحثية أساسية متعددة التخصصات مرتبطة بأقسام الهندسة الحيوية في جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة بوسطن وكلية الطب بجامعة هارفارد وبرنامج التدريب المشترك في جراحة العظام بجامعة هارفارد. قام الدكتور سنيدر بدمج التقنيات التحليلية المتطورة التي تم تطويرها في المختبر مع التقنيات التشخيصية والجراحية المبتكرة التي تم تطويرها في مستشفى الأطفال لعلاج أمراض الجهاز العضلي الهيكلي. تركز مجموعة الدكتور سنيدر على الأبحاث الأساسية والتطبيقية في الميكانيكا الحيوية للجهاز العضلي الهيكلي بما في ذلك: توصيف العلاقات بين بنية العظام والخصائص؛ والوقاية من الكسور المرضية نتيجة لأمراض العظام الأيضية والسرطان النقيلي؛ والتحليل الميكانيكي الحيوي لآليات إصابة العمود الفقري وتطوير التكنولوجيا لتقييم الخصائص الكيميائية الحيوية والميكانيكية الحيوية للغضروف الزجاجي في المفاصل الزليلية. سيقوم الدكتور سنيدر بتحليل التغيرات في الهيكل المحوري والزائدي للنموذج الفأري المتماثل لطفرة جين G609G في جين LMNA الذي يؤدي إلى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) باستخدام حزمة برامج تحليل الصلابة البنيوية القائمة على التصوير المقطعي المحوسب التي طورها مختبره وتم التحقق من صحتها للتنبؤ بدقة بمخاطر الكسر لدى الأطفال والبالغين المصابين بأورام العظام الحميدة والخبيثة وقياس استجابة الهيكل الزائدي للعلاج لدى الأطفال المصابين بمتلازمة بروجيريا.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي اضطراب نادر في الشيخوخة المبكرة، حيث يكتسب الأطفال المصابون عدة خصائص نمطية للشيخوخة المتسارعة. تحدث غالبية حالات متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا بسبب طفرة جديدة في الجين الذي يشفر اللامين أ (LA) والذي ينشط موقع الوصل المشفر في النسخة الأولية. يشفر mRNA الناتج عن ذلك اللامين أ (LA) المتحول بشكل دائم مع حذف 50 حمضًا أمينيًا في المجال الطرفي الكربوكسيلي المسمى بروجيرين. وعلى الرغم من إثبات أن هذا البروجيرين المتحول بشكل دائم هو العامل المسبب للمرض، إلا أن الآلية التي يمارس بها البروتين غير الطبيعي تأثيراته تظل غير معروفة. مؤخرًا، قام الدكتور جولدمان وآخرون برسم خرائط للعديد من مواقع التعديل بعد الترجمة في LA. وقد لاحظ مؤخرًا أن LA يحتوي على ثلاث مناطق مميزة من بقايا السيرين والثريونين الفوسفورية في مجالاته الطرفية غير الحلزونية ألفا غير المنظمة C و N. توجد إحدى هذه المناطق بالكامل داخل ببتيد الأحماض الأمينية الخمسين المحذوف في البروجيرين، مما يشير إلى أن هذه المنطقة وتعديلها بعد الترجمة قد يكونان متورطين في معالجة LA ووظيفتها. كما حدد مختبره العديد من مواقع الفسفرة التي لديها معدل دوران مرتفع للفسفرة أثناء الطور البيني. وتشمل هذه المواقع الرئيسية للفسفرة التي ثبت سابقًا أنها مهمة لتفكيك وتجميع اللامين في الانقسام الفتيلي. يوجد موقع آخر عالي الدوران في المنطقة القريبة من الطرف الكربوكسيلي وهو محذوف في البروجيرين. تشير التجارب الأولية إلى أن هذه المواقع عالية الدوران تشارك في تنظيم توطين LA وحركتها. سيبحث الدكتور جولدمان في دور الفسفرة الخاصة بالموقع في معالجة وتوطين وحركة وتجميع LA والبروجيرين في بنية صفيحة. قد تلقي الدراسات المقترحة ضوءًا جديدًا على وظيفة التعديلات بعد الترجمة لمواقع محددة داخل LA، وخاصة تلك التي تم حذفها في البروجيرين. يجب أن توفر النتائج رؤى جديدة حول مسببات HGPS. وقد تشير النتائج التي توصلت إليها هذه الدراسات أيضًا إلى تدخلات علاجية جديدة لمرضى HGPS، تستهدف التعديلات على LA والتي تعتبر مهمة لتنظيم وظائف اللامين.

الدكتور روبرت د. جولدمان هو أستاذ ستيفن والتر رانسون ورئيس قسم علم الأحياء الخلوي والجزيئي في كلية فاينبرج للطب بجامعة نورث وسترن. وهو خبير في بنية ووظيفة أنظمة الخيوط الوسيطة في الهيكل الخلوي والنواة الهيكلية. وقد نشر هو وزملاؤه أكثر من 240 مقالة علمية. وقد أدى عمله إلى عدد من التكريمات والجوائز، بما في ذلك جائزة Ellison Foundation Senior Scholar Award في الشيخوخة البشرية وجائزة MERIT من المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة. الدكتور جولدمان زميل في الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم، وخدم في مجلس إدارتها من 1997 إلى 2001. شغل العديد من المناصب في المجتمع العلمي، بما في ذلك تنظيم الاجتماعات وتحرير الدراسات والكتب الإرشادية للمختبرات في كولد سبرينج هاربور وعمل في لجان المراجعة للجمعية الأمريكية للسرطان والمعاهد الوطنية للصحة. وكان رئيسًا للجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الخلوية ورئيسًا لجمعية التشريح وعلم الأحياء الخلوية وعلم الأعصاب الأمريكية. أسس جولدمان برنامج المنح العملية لكتاب العلوم في مختبر الأحياء البحرية (MBL) وأداره لسنوات عديدة، وخدم في مجلس أمناء مختبر الأحياء البحرية، كمدير لدورة علم وظائف الأعضاء في مختبر الأحياء البحرية، وكان مديرًا لمركز ويتمان للأبحاث التابع لمختبر الأحياء البحرية. وهو محرر مشارك في مجلة FASEB، ومجلة البيولوجيا الجزيئية للخلية والهندسة الحيوية. كما يعمل في مجالس تحرير مجلتي Aging Cell وNucleus.

إن الآليات الجزيئية التي تتحكم في وفرة بروتين لامين أ ليست مفهومة جيدًا. لقد أظهرنا أن بروتين الغشاء النووي الداخلي Man1 يمنع تراكم لامين أ في الخلايا البشرية. وسوف نحدد ما إذا كان Man1 يعمل أيضًا على الحد من تراكم البروجيرين، وهو الشكل المتحور من لامين أ الذي يسبب متلازمة هتشيسون جيلفورد بروجيريا (HGPS)، وإذا كان الأمر كذلك، ما إذا كان هذا المسار يمثل هدفًا جديدًا للعلاجات التي تؤخر أو تمنع تراكم البروجيرين في الأطفال المصابين بمتلازمة هتشيسون جيلفورد بروجيريا.

كان توبير كارول طالب دراسات عليا في مختبر ديفيد مورجان بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو حيث درس علم إنزيمات المجمع المعزز للطور الانفصالي. ثم ذهب إلى مختبر آرون ستريت في قسم الكيمياء الحيوية بجامعة ستانفورد لاستكشاف الآليات الجينية التي تنظم تجميع وانتشار السنترومير. بدأ توبير مختبره الخاص في قسم علم الأحياء الخلوية بجامعة ييل في ربيع عام 2012. يهتم مختبره بالتنظيم النووي وعلاقته ببنية الكروماتين والأمراض البشرية.

يهدف هذا المشروع إلى اكتساب نظرة ثاقبة جديدة في مسببات متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) من خلال معالجة كيفية تأثير الطفرة في اللامين أ - والتي تؤدي إلى التعبير عن شكل متحور من اللامين أ يسمى بروجيرين - على وظيفة البروتين Nup153، وخاصة في سياق تلف الحمض النووي. Nup153 هو أحد مكونات بنية كبيرة تسمى مجمع المسام النووية وقد تم الاعتراف مؤخرًا بمشاركته في الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي. من المعروف أن اللامين أ يتفاعل مع Nup153 ويشارك أيضًا في الاستجابة لتلف الحمض النووي. سوف ندرس هذا التقاطع الوظيفي، ونبني على هذه الاتصالات بهدف دمج المعلومات الجديدة بسرعة في سياق HGPS.

حصلت كاتي أولمان على درجة البكالوريوس من جامعة نورث وسترن ثم التحقت بجامعة ستانفورد لدراسات الدكتوراه. وبعد حصولها على زمالة ما بعد الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو، انضمت إلى هيئة التدريس بجامعة يوتا في عام 1998. كاتي عضو في أقسام علوم الأورام والكيمياء الحيوية، فضلاً عن كونها باحثة في معهد هانتسمان للسرطان. وهي حاصلة على جائزة مهنية في العلوم الطبية الحيوية من صندوق بوروز ويلكوم وتشارك في قيادة برنامج الاستجابة الخلوية والتنظيم في مركز السرطان.

وقد تم النظر إلى البروجيرين باعتباره شكلاً "غير طبيعي" من اللامين أ. ومع ذلك، تشير الأبحاث الجديدة إلى أن البروجيرين يتم التعبير عنه بمستويات عالية في وقتين ومكانين محددين في جسم الإنسان - بعد الولادة عندما يتم إعادة تشكيل قلب المولود (إغلاق القناة الشريانية)، وفي الخلايا (الخلايا الليفية) المعرضة للأشعة فوق البنفسجية (UV-A). يشير هذا إلى أن البروجيرين هو منتج جيني طبيعي يتم التعبير عنه في أوقات محددة، لأسباب محددة (غير معروفة). قد يؤدي الفهم الأساسي لهذه الأدوار "الطبيعية" المقترحة للبروجيرين إلى تحديد مسارات جديدة يمكن استهدافها علاجيًا في HGPS. بدءًا من قلوب الأبقار حديثي الولادة، والخلايا الليفية المعرضة للأشعة فوق البنفسجية، سيعمل هذا المشروع على تنقية وتحديد البروتينات المرتبطة بالبروجيرين، وتقييم تأثيرها المعروف أو المحتمل على HGPS. سنختبر أيضًا إمكانية إفلات البروجيرين من التنظيم بواسطة إنزيم أساسي ('OGT'؛ O-GlcNAc Transferase) الذي "يُوسِم" عادةً ذيل اللامين A بالعديد من نسخ السكر الصغير ('GlcNAc'). سيعمل هذا المشروع على تحديد المواقع المعدلة بالسكر في اللامين A مقابل البروجيرين، وطرح السؤال عما إذا كانت هذه التعديلات تعزز وظائف اللامين الصحية، وتحديد ما إذا كانت متأثرة بالأدوية في التجارب السريرية لـ HGPS.

كاثرين ويلسون، حاصلة على درجة الدكتوراه، نشأت كاثرين إل ويلسون في منطقة شمال غرب المحيط الهادئ. درست علم الأحياء الدقيقة في سياتل (بكالوريوس العلوم، جامعة واشنطن)، والكيمياء الحيوية وعلم الوراثة في سان فرانسيسكو (دكتوراه، جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو) وبدأت في استكشاف البنية النووية كزميلة ما بعد الدكتوراه في سان دييغو (جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو). ثم انضمت إلى هيئة التدريس في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز في بالتيمور، حيث تعمل أستاذة في علم الأحياء الخلوية. يدرس مختبرها "الثلاثي" من البروتينات (اللامينات وبروتينات مجال LEM وشريكها الغامض، BAF) التي تشكل بنية "الصفائح" النووية، لفهم كيف تتسبب الطفرات في هذه البروتينات في ضمور العضلات وأمراض القلب وضمور الشحم ومتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا ومتلازمة نستور جييرمو بروجيريا.

وهو مشارك نشط في أبحاث الشيخوخة في منطقة حوض المحيط الهادئ، التي تضم أكبر عدد من كبار السن في العالم. وهو أستاذ زائر في معهد أبحاث الشيخوخة في كلية الطب في قوانغدونغ في الصين. وهو أيضًا أستاذ منتسب في قسم الكيمياء الحيوية في جامعة واشنطن، سياتل.

تؤدي الطفرات في اللامينات النووية من النوع أ إلى ظهور مجموعة من الأمراض تسمى اعتلالات اللامينات، والتي ترتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية، وخلل العضلات، والشيخوخة المبكرة. ومن بين هذه الأمراض مجموعة فرعية تؤثر على اللامين أ الذي يعالج الطرف الطرفي للكربون، وتؤدي إلى ظهور متلازمات الشيخوخة المبكرة التي تشبه الشيخوخة المتسارعة. لقد ظل السؤال حول ما إذا كانت الشيخوخة المبكرة مرتبطة ميكانيكيًا بالأحداث التي تدفع الشيخوخة الطبيعية أم لا يزعج مجال الشيخوخة لعقود من الزمان فيما يتعلق بمتلازمة الشيخوخة المبكرة لفيرنر ومتلازمة هتشيسون جيلفورد. وقد تم التعرف مؤخرًا على جزيئات صغيرة تعمل على إبطاء الشيخوخة (راباميسين) وتحمي من الأمراض المزمنة المرتبطة بالعمر (راباميسين وريسفيراترول). وإذا ارتبط الشيخوخة المبكرة ميكانيكيًا بالشيخوخة الطبيعية، فقد تكون هذه الجزيئات الصغيرة وغيرها من الجزيئات الناشئة عوامل فعالة في علاج متلازمة الشيخوخة المبكرة. في هذه الدراسة، يخطط مختبر الدكتور كينيدي لاستخدام نماذج الفئران المصابة بمرض الشيخوخة المبكرة لتقييم فعالية الريسفيراترول والراباميسين (وكذلك مشتقات كلا العاملين) في تحسين أمراض الشيخوخة.

الدكتور بريان ك. كينيدي هو رئيس ومدير تنفيذي لمعهد باك لأبحاث الشيخوخة. وهو معروف دوليًا بأبحاثه في علم الأحياء الأساسي للشيخوخة وبصفته صاحب رؤية ملتزم بترجمة الاكتشافات البحثية إلى طرق جديدة للكشف عن الأمراض المرتبطة بالعمر والوقاية منها وعلاجها. وتشمل هذه الأمراض مرض الزهايمر وباركنسون والسرطان والسكتة الدماغية والسكري وأمراض القلب وغيرها. وهو يقود فريقًا من 20 باحثًا رئيسيًا في معهد باك - وهم جميعًا مشاركون في أبحاث متعددة التخصصات تهدف إلى إطالة سنوات الحياة الصحية.

يتسبب تراكم البروجيرين، وهو شكل متغير من اللامين أ، في متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا. ويتعين على العلاج المثالي لهذا المرض أن يمنع تراكم البروجيرين عن طريق تقليل تخليق اللامين أ أو البروجيرين. ويتم التحكم في تراكم البروجيرين في الصفيحة النووية عن طريق الفارنيسيلات. وقد وجدنا أن الفارنيسيلات في اللامين أ تتحكم في فسفرته عند السيرين 22، وهو حدث مرتبط سابقًا بإزالة بوليمر الصفيحة النووية أثناء الانقسام الفتيلي. ومع ذلك، وجدنا أن فسفرة S22 تحدث أيضًا أثناء الطور البيني وترتبط بتكوين شظايا انقسام البروجيرين. ونحن نقترح مسارًا جديدًا لدوران البروجيرين يشمل إزالة الفارنيسيلات وفسفرة S22. ونعتقد أن الفهم الجزيئي لهذا المسار يمكن أن يؤدي إلى إمكانيات علاجية جديدة لمرض الشيخوخة المبكرة. وعلى وجه الخصوص، فإن تحديد الكينازات والفوسفاتازات التي تنظم فسفرة اللامين أ في السيرين 22 والبروتيازات التي تتوسط تناوب اللامين أ سيساعد في تحديد الأدوية التي تحفز دوران البروجيرين وتحسين حالة مرضى HGPS.

تخرج الدكتور جيراردو فيربيير من كلية الطب بجامعة هافانا، كوبا عام 1987 وحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة مونتريال في كندا حيث درس الرايبوزيمات. وقد تدرب بعد الدكتوراه في مختبر كولد سبرينج هاربور مع الدكتور سكوت لو. وهناك أثبت وجود صلة بين بروتين اللوكيميا النقوية النقوية PML والشيخوخة الناجمة عن الأورام السرطانية ودرس دور البروتينين p53 وp19ARF كوسطاء للشيخوخة الخلوية. في أكتوبر 2001، انضم الدكتور فيربيير إلى قسم الكيمياء الحيوية بجامعة مونتريال لمواصلة أبحاثه العلمية حول الشيخوخة وإمكانيات إعادة تنشيط بروتين اللوكيميا النقوية النقوية لعلاج السرطانات. تشمل المساهمات الأخيرة من مختبره اكتشاف أن إشارات تلف الحمض النووي تتوسط الشيخوخة والرابط بين العيوب في التعبير عن اللامين أ والشيخوخة.

يعمل فريق الدكتور ميستلي على تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لمرض الشيخوخة المبكرة. ويركز عمل فريقه على التدخل في إنتاج بروتين البروجيرين باستخدام أدوات جزيئية والعثور على جزيئات صغيرة جديدة لمقاومة التأثيرات الضارة للبروجيرين في خلايا المريض. وستؤدي هذه الجهود إلى فهم بيولوجي خلوي مفصل لخلايا مرض الشيخوخة المبكرة وستقربنا من علاج جزيئي مستهدف لمرض الشيخوخة المبكرة.

توم ميستلي هو عالم أحياء خلوية مشهور دوليًا، وكان رائدًا في استخدام أساليب التصوير لدراسة الجينوم والتعبير الجيني في الخلايا الحية. وهو باحث أول ومدير مشارك في المعهد الوطني للسرطان. وينصب اهتمام مختبره على اكتشاف المبادئ الأساسية للتنظيم المكاني للجينوم وتطبيق هذه المعرفة على تطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. وقد حصل على العديد من الجوائز بما في ذلك الميدالية الذهبية لجامعة تشارلز، وجائزة فليمنج، وجائزة جيان توندوري، وجائزة مدير المعهد الوطني للصحة، وجائزة الاستحقاق للمعهد الوطني للصحة. وهو يعمل كمستشار للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويخدم في العديد من المجالس التحريرية بما في ذلك مجلة Cell. وهو رئيس تحرير مجلة Journal of Cell Biology ومجلة Current Opinion in Cell Biology.

تنتج متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) عن طفرات في جين لامين أ، مما يؤدي إلى إنتاج وتراكم بروتين متحور من بروتينات بريلامين أ يسمى بروجيرين. ولأن هذا البروتين يتراكم ويتداخل مع المكونات والوظائف النووية، فإن تحديد العوامل المباشرة المؤثرة على بروجيرين أثناء الانقسام الفتيلي والتمايز أمر بالغ الأهمية لفهم كيف ومتى يتسبب بروجيرين في حدوث العيوب النووية التي تؤدي إلى الشيخوخة المبكرة للخلايا.

في هذه الدراسة، يخطط مختبر الدكتور جابالي لتحديد المؤثرين المباشرين للبروجيرين داخل الهيكل النووي والغلاف النووي والداخل النووي لتحديد التفاعلات الجزيئية الأولية التي تعطلت بسبب التعبير عن البروجيرين. ولتحقيق هذه الغاية، سوف يستخدمون الأجسام المضادة للبروجيرين ونماذج الخلايا HGPS، بما في ذلك الخلايا الليفية والخلايا السلفية المشتقة من الجلد والتي تم إنشاؤها من خزعات الجلد المشتقة من مرضى HGPS (بنك خلايا PRF). وسوف يجمعون بين التصوير الكيميائي الحيوي والخلوي لتحديد المؤثرين المباشرين للبروجيرين والتحقيق في مساهمتهم في الأحداث الجزيئية التي تؤدي إلى التغيرات الظاهرية النموذجية التي لوحظت في خلايا HGPS المسؤولة عن تطور مرض HGPS. ستسمح الرؤى المكتسبة من هذه الدراسات بتحديد أهداف علاجية جديدة لعلاج HGPS ونقاط نهاية خلوية جديدة لاختبار فعالية التدخلات المحتملة. نأمل أن يوفر عملنا المعرفة اللازمة لتقريبنا والفرق الأخرى في مجال HGPS من إيجاد علاج أو علاجات تساعد الأطفال المصابين بـ HGPS على عيش حياة أطول وأكثر صحة.

الدكتورة كريمة جابالي، أستاذة علم الوراثة فوق الجينية للشيخوخة، كلية الطب، قسم الأمراض الجلدية ومعهد الهندسة الطبية (IMETUM) في الجامعة التقنية في ميونيخ بألمانيا. حصلت الدكتورة جابالي على درجة الماجستير والدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة باريس السابعة. وقد أجرت أطروحتها في كلية فرنسا (مختبر البروفيسور ف. جروس، فرنسا) وفي جامعة روكفلر (مختبر البروفيسور ج. بلوبل، الولايات المتحدة الأمريكية). كما أجرت أبحاث ما بعد الدكتوراه في EMBL (هايدلبيرج، ألمانيا). حصلت على منصب مسؤول بحث في المركز الوطني للبحث العلمي (CNRS، فرنسا) في عام 1994 وعملت كباحثة مشاركة في قسم الأمراض الجلدية بجامعة كولومبيا في نيويورك (الولايات المتحدة الأمريكية) من عام 1999 إلى عام 2003. بعد ذلك، عملت الدكتورة جابالي كأستاذة مساعدة في قسم الأمراض الجلدية بجامعة كولومبيا في نيويورك (الولايات المتحدة الأمريكية) من عام 2004 إلى عام 2009. تركز أبحاث الدكتورة جابالي على الشيخوخة الخلوية في الحالات الطبيعية والمرضية، مع التركيز بشكل خاص على التسبب الجزيئي والخلوي لأمراض الشيخوخة المبكرة، مثل متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). يجمع بحثها بين علم الأحياء الجزيئي وعلم الأحياء الخلوي وعلم الوراثة والبروتينات لتحديد مسارات الإشارات المرتبطة بالشيخوخة الخلوية لتطوير استراتيجيات وقائية لتأخير و/أو تصحيح عمليات الشيخوخة.

يسعى مختبر الدكتور ميستلي إلى تحديد المركبات الرئيسية لتطوير عقاقير HGPS من خلال فحص مكتبات كبيرة من الجزيئات الكيميائية. وقد تم استخدام جائزة التخصص لشراء معدات المختبر الروبوتية اللازمة لهذه الدراسات.

توم ميستلي هو عالم أحياء خلوية مشهور دوليًا، وكان رائدًا في استخدام أساليب التصوير لدراسة الجينوم والتعبير الجيني في الخلايا الحية. وهو باحث أول ومدير مشارك في المعهد الوطني للسرطان، المعاهد الوطنية للصحة. وينصب اهتمام مختبره على اكتشاف المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم المكاني وتطبيق هذه المعرفة على تطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. وقد حصل على العديد من الجوائز بما في ذلك الميدالية الذهبية لجامعة تشارلز، وجائزة فليمنج، وجائزة جيان-توندوري، وجائزة مدير المعاهد الوطنية للصحة، وجائزة الاستحقاق للمعاهد الوطنية للصحة. وهو يعمل كمستشار للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويخدم في العديد من المجالس التحريرية بما في ذلك خلية. وهو رئيس تحرير مجلة علم الأحياء الخلوية ومن الرأي الحالي في علم الأحياء الخلوية.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي اضطراب وراثي نادر ومميت يتميز بالشيخوخة المبكرة والوفاة في متوسط عمر 13 عامًا. يحمل معظم مرضى HGPS طفرة في LMNA إن الجين (الذي يشفر بشكل أساسي اللامين أ واللامين ج) الذي يؤدي إلى إنتاج "بروجيرين"، وهو بروتين غير طبيعي يحتفظ بتعديل سام للفارنيسيل. وقد أثبتت التجارب التي أجريت على نماذج الخلايا والفئران لمتلازمة هجينة جينية وراثية بشكل قاطع أن الكمية الإجمالية للفارنيسيلات من البروجيرين ونسبة البروجيرين إلى اللامين أ الناضج تحدد شدة المرض في مرض الشيخوخة المبكرة وتشكل عاملاً رئيسياً في تحديد عمر المريض. وبالتالي، تقوم التجارب السريرية الجارية بتقييم فعالية الأدوية التي تمنع فارنيسيلات البروجيرين في مرضى متلازمة هجينة جينية وراثية وراثية. والهدف الرئيسي من هذا المشروع هو تطوير طريقة لقياس كمية التعبير عن البروجيرين ومستوى فارنيسيلاته ونسبة البروجيرين إلى اللامين أ الناضج بشكل روتيني ودقيق في الخلايا المأخوذة من مرضى متلازمة هجينة جينية وراثية وراثية. وسوف يساعد قياس هذه المعلمات في تقييم فعالية الأدوية التي تستهدف فارنيسيلات البروجيرين، فضلاً عن فعالية الاستراتيجيات المستقبلية المصممة لمنع المعالجة غير الطبيعية (الربط) للبروتينات. LMNA mRNA، وهو السبب في HGPS في معظم المرضى. والهدف الثانوي هو إجراء دراسات تجريبية لتطوير استراتيجية عالية الإنتاجية لتحديد الآليات التي تنشط الجينات الشاذة LMNA الربط.

حصل فيسينتي أندريس على درجة الدكتوراه في العلوم البيولوجية من جامعة برشلونة (1990). أثناء تدريبه بعد الدكتوراه في مستشفى الأطفال بجامعة هارفارد (1991-1994) والمركز الطبي سانت إليزابيث بجامعة تافتس (1994-1995)، قاد دراسات حول دور العوامل النسخية للـ homeobox وMEF2 في عمليات التمايز الخلوي والتكاثر؛ وخلال هذه الفترة أيضًا، طور اهتمامًا بأبحاث القلب والأوعية الدموية. بدأت حياته المهنية كعالم أبحاث مستقل في عام 1995 عندما تم تعيينه أستاذًا مساعدًا للطب في تافتس. ومنذ ذلك الحين، درس الدكتور أندريس ومجموعته إعادة تشكيل الأوعية الدموية أثناء تصلب الشرايين وإعادة تضيق الأوعية الدموية بعد رأب الأوعية الدموية، ومؤخراً قاموا بالتحقيق في دور الغلاف النووي في تنظيم نقل الإشارة والتعبير الجيني ونشاط دورة الخلية في أمراض القلب والأوعية الدموية والشيخوخة، مع التركيز بشكل خاص على اللامينات من النوع A ومتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS).

بعد حصوله على منصب باحث علمي دائم في المجلس الوطني الإسباني للبحوث (CSIC)، عاد الدكتور أندريس إلى إسبانيا في عام 1999 لتأسيس مجموعته البحثية في معهد الطب الحيوي في فالنسيا، حيث عمل كأستاذ متفرغ. منذ عام 2006، أصبحت مجموعته عضوًا في Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). انضم إلى المركز الوطني لبحوث القلب والأوعية الدموية (CNIC) في سبتمبر 2009. في عام 2010، حصل على جائزة الدكتور ليون دومون من الجمعية البلجيكية لأمراض القلب.

يتمتع الدكتور بنشيمول بسجل طويل من الإنجازات في مجال وظيفة البروتين p53. وسوف يستخدم خبرته للبناء على البيانات الأولية المثيرة للاهتمام واختبار فرضيات جديدة فيما يتعلق بدور البروتين p53 في التوسط في الشيخوخة المبكرة التي تظهرها الخلايا من مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). الهدف الأول مصمم لاختبار الفرضية القائلة بأن البروجيرين يسبب إجهاد التضاعف، والذي بدوره يؤدي إلى توقف نمو الشيخوخة، وأن البروتين p53 يعمل في اتجاه مجرى إجهاد التضاعف الناجم عن البروجيرين. يتبع هذا الهدف هدف أكثر آلية مصمم لتحديد كيفية تعاون البروجيرين والبروتين p53 لإثارة استجابة الشيخوخة.

يوليو 2012: إلى الدكتور توم ميستلي، المعهد الوطني للسرطان، المعاهد الوطنية للصحة، بيثيسدا، ماريلاند؛ تعديل جائزة التخصص

يسعى مختبر الدكتور ميستلي إلى تحديد المركبات الرئيسية لتطوير عقاقير HGPS من خلال فحص مكتبات كبيرة من الجزيئات الكيميائية. وقد تم استخدام جائزة التخصص لشراء معدات المختبر الروبوتية اللازمة لهذه الدراسات.

توم ميستلي هو عالم أحياء خلوية مشهور دوليًا، وكان رائدًا في استخدام أساليب التصوير لدراسة الجينوم والتعبير الجيني في الخلايا الحية. وهو باحث أول ومدير مشارك في المعهد الوطني للسرطان، المعاهد الوطنية للصحة. وينصب اهتمام مختبره على اكتشاف المبادئ الأساسية لتنظيم الجينوم المكاني وتطبيق هذه المعرفة على تطوير استراتيجيات تشخيصية وعلاجية جديدة للسرطان والشيخوخة. وقد حصل على العديد من الجوائز بما في ذلك الميدالية الذهبية لجامعة تشارلز، وجائزة فليمنج، وجائزة جيان-توندوري، وجائزة مدير المعاهد الوطنية للصحة، وجائزة الاستحقاق للمعاهد الوطنية للصحة. وهو يعمل كمستشار للعديد من الوكالات الوطنية والدولية ويخدم في العديد من المجالس التحريرية بما في ذلك خلية. وهو رئيس تحرير مجلة علم الأحياء الخلوية ومن الرأي الحالي في علم الأحياء الخلوية.

إن بروتينات اللامين من النوع أ هي بروتينات بنيوية مهمة للنواة في الخلايا الثديية. وهي المكونات الرئيسية لشبكة خيطية تقع على السطح الداخلي للغلاف النووي ولا توفر الشكل والاستقرار الميكانيكي للنواة فحسب، بل إنها تشارك أيضًا في العمليات الخلوية الأساسية مثل تكرار الحمض النووي والتعبير الجيني. بالإضافة إلى توطينها على محيط النواة، توجد مجموعة إضافية أكثر ديناميكية من بروتينات اللامين من النوع أ داخل النواة، والتي يُقترح أنها مهمة للتكاثر الخلوي والتمايز السليم. في السنوات الثلاث عشرة الماضية، ارتبطت أكثر من 300 طفرة في الجين الذي يشفر بروتينات اللامين من النوع أ بأمراض بشرية مختلفة، بما في ذلك مرض الشيخوخة المبكرة متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). لا تزال آليات المرض الجزيئية غير مفهومة بشكل جيد مما يعيق تطوير استراتيجيات علاجية فعالة. تؤدي الطفرة في جين اللامين من النوع أ المرتبط بمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا إلى إنتاج بروتين لامين أ متحور يسمى بروجيرين. على النقيض من اللامين A الطبيعي، يرتبط البروجيرين بشكل ثابت بالغشاء النووي، مما يغير الخواص الميكانيكية للنواة. تقترح فرضيتنا العملية أن البروجيرين المرتبط بالغشاء يؤثر أيضًا بشكل كبير على المجموعة الديناميكية من اللامينات داخل النواة وبالتالي تكاثر الخلايا وتمايزها.

أحد أهداف هذا المشروع هو تحديد الآليات المسؤولة عن تثبيت البروجيرين على الغشاء النووي وإيجاد طرق لمنع تثبيت هذا الغشاء على وجه التحديد مع احتمال إنقاذ مجموعة اللامين الديناميكية وبالتالي عكس النمط الظاهري الخلوي المرتبط بـ HGPS. تظهر النتائج السابقة أن هذه المجموعة الديناميكية من اللامين في مجمع مع بروتينات أخرى تنظم تكاثر الخلايا عبر مسار بروتين الشبكية (pRb). ودعماً لفرضيتنا، فقد ثبت مؤخراً أن مسار pRb في الخلايا من مرضى HGPS معطل بالفعل. في الهدف الثاني لمشروعنا، نقترح دراسة تأثيرات البروجيرين على تنظيم وديناميكيات وأنشطة مجموعة اللامين A المتنقلة النووية والبروتينات المرتبطة بها وتأثيرها على إشارات pRb بالتفصيل الجزيئي. ومن المتوقع أن تلقي نتائج دراستنا الضوء على الآليات الجزيئية المسببة للمرض وراء HGPS وقد تساعد في تحديد أهداف دوائية جديدة وأدوية لعلاجات أكثر كفاءة واستهدافًا.

حصل الدكتور ديشات على درجة الماجستير والدكتوراه في الكيمياء الحيوية من جامعة فيينا، النمسا. وبعد عام من العمل كباحث ما بعد الدكتوراه في قسم أبحاث الأعصاب العضلية بجامعة فيينا الطبية، عمل كباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر البروفيسور روبرت جولدمان، جامعة نورث وسترن، كلية فينبرج الطبية، شيكاغو، إلينوي من عام 2004 إلى عام 2009، حيث عمل على التوصيف البنيوي والوظيفي للامينات النووية في الصحة والمرض مع التركيز بشكل أساسي على الآليات المؤدية إلى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا بسبب التعبير عن البروجيرين. ومنذ عام 2010، كان أستاذًا مساعدًا في مختبرات ماكس إف بيروتز، جامعة فيينا الطبية، حيث درس الخصائص البنيوية والوظيفية للامينات النووية من النوع أ وLAP2 أثناء دورة الخلية وفي أمراض مختلفة مرتبطة بالطفرات في اللامينات A/C وLAP2.

في هذه الدراسة، يخطط مختبر الدكتور إريكسون لاستخدام نموذجهم الذي تم تطويره مؤخرًا لمرض الشيخوخة المبكرة مع التعبير عن أكثر طفرة جينية شيوعًا في العظام. وقد أظهروا سابقًا أن قمع التعبير عن طفرة الشيخوخة المبكرة بعد تطور مرض الجلد المرتبط بالشيخوخة المبكرة أدى إلى عكس النمط الظاهري للمرض بشكل شبه كامل (Sagelius، Rosengardtenet al. 2008). سيتم مراقبة تقدم مرض الشيخوخة المبكرة في أنسجة العظام في نقاط زمنية مختلفة بعد تثبيط الطفرة لتحليل إمكانية عكس المرض. تشير نتائجهم الأولية إلى تحسن الأعراض السريرية وتعطي وعدًا بتحديد علاج محتمل لهذا المرض وعلاجه.

حصلت الدكتورة إريكسون على درجة الماجستير في علم الأحياء الجزيئي من جامعة أوميا بالسويد عام 1996، وحصلت على درجة الدكتوراه في علم الأعصاب من معهد كارولينسكا عام 2001. وكانت زميلة ما بعد الدكتوراه في المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري، والمعاهد الوطنية للصحة من عام 2001 إلى عام 2003، وكانت قائدة مجموعة بحثية وأستاذة مساعدة في قسم العلوم البيولوجية والتغذية في معهد كارولينسكا منذ عام 2003. وهي أيضًا أستاذة مشاركة في علم الوراثة الطبية في معهد كارولينسكا. تشمل اهتماماتها البحثية مرض الشيخوخة المبكرة والآليات الوراثية للشيخوخة.

ديسمبر 2011 (تاريخ البدء 1 مارس 2012): إلى كولين إل. ستيوارت، دكتور في الفلسفة، معهد الأحياء الطبية، سنغافورة؛ "تحديد الأساس الجزيئي لتدهور العضلات الملساء الوعائية في مرض الشيخوخة المبكرة

يموت الأطفال المصابون بالشيخوخة المبكرة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، سواء بسبب نوبة قلبية أو سكتة دماغية. وعلى مدى العقد الماضي أصبح من الواضح أن الأنسجة الرئيسية المتأثرة بالشيخوخة المبكرة هي الأوعية الدموية لدى الطفل. ويبدو أن الشيخوخة المبكرة تضعف الجدار العضلي للأوعية الدموية عن طريق التسبب بطريقة ما في موت خلايا العضلات الملساء. وهذا لا يجعل الأوعية الدموية أكثر هشاشة فحسب، بل يحفز أيضًا تكوين اللويحات مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية. وكلا النتيجتين تؤديان إلى فشل الأوعية الدموية، وإذا حدث هذا في أوعية القلب، فسيؤدي هذا إلى نوبة قلبية.

يخطط كولين ستيوارت وزميله أوليفر دريسن لدراسة كيفية تأثير الشكل المعيب لبروتين النواة لامين أ (بروجيرين) على وجه التحديد على نمو وبقاء خلايا العضلات الملساء في الأوعية الدموية. باستخدام تقنية الخلايا الجذعية، تمكن كولين وزملاؤه من استخلاص خلايا جذعية من خلايا الجلد التي تم الحصول عليها من طفلين مصابين بالشيخوخة المبكرة. تم تحويل هذه الخلايا الجذعية الخاصة بالمريض إلى خلايا عضلية ملساء تشبه تلك الموجودة في الأوعية الدموية. ومن المثير للاهتمام أن خلايا العضلات الملساء هذه أنتجت بعضًا من أعلى مستويات البروجيرين، مقارنة بأنواع الخلايا الأخرى، مما يشير إلى سبب محتمل لتأثر الأوعية الدموية بشدة في الشيخوخة المبكرة. أظهرت خلايا العضلات الملساء التي تحتوي على البروجيرين دليلاً على تلف الحمض النووي في نواة الخلية. سيستخدم كولين وأوليفر هذه الخلايا وغيرها من الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية لفهم نوع الحمض النووي التالف وما هي العمليات الكيميائية الحيوية الضرورية لبقاء خلايا العضلات الملساء التي تتأثر بالبروجيرين. ومن خلال القدرة على دراسة خلايا العضلات الملساء التي تم إعادة إنشائها من الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة، يأمل الباحثون في تحديد ما الذي يحدث بالضبط مع الخلايا من أجل تطوير إجراءات جديدة لاختبار الأدوية الجديدة التي قد تساعد في نهاية المطاف في علاج الأطفال المصابين.

حصل كولين ستيوارت على درجة الدكتوراه من جامعة أكسفورد حيث درس التفاعلات بين الأورام السرطانية، وهي أسلاف الخلايا الجذعية الجنينية، والأجنة المبكرة للفئران. وبعد عمله في مرحلة ما بعد الدكتوراه مع رودولف جانيش في هامبورج، عمل كعالم في مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي في هايدلبرغ. وهناك كان له دور فعال في اكتشاف دور السيتوكين LIF في الحفاظ على الخلايا الجذعية الجنينية للفئران. كما بدأ اهتمامه باللامينات النووية والبنية النووية في التطور. وواصل دراساته على اللامينات والخلايا الجذعية والطباعة الجينومية بعد انتقاله إلى معهد روش للبيولوجيا الجزيئية في نيوجيرسي. في عام 1996 انتقل إلى برنامج أبحاث ABL في فريدريك بولاية ماريلاند وفي عام 1999 تم تعيينه رئيسًا لمختبر السرطان وعلم الأحياء التنموي في المعهد الوطني للسرطان. في العقد الماضي، ركزت اهتماماته على البنية الوظيفية لنواة الخلية في الخلايا الجذعية، والتجدد، والشيخوخة والمرض، وخاصة فيما يتعلق بكيفية دمج الوظائف النووية مع ديناميكيات الهيكل الخلوي في النمو والمرض. منذ يونيو 2007، كان باحثًا رئيسيًا ومساعدًا للمدير في معهد الأحياء الطبية في سنغافورة بيوبوليس.

أوليفر دريسن هو حاليًا زميل بحثي أول في معهد الأحياء الطبية في سنغافورة. بعد إكمال شهادته الجامعية في برن بسويسرا، شغل أوليفر مناصب بحثية في معهد باستور في باريس وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو. حصل على درجة الدكتوراه من جامعة روكفلر في نيويورك حيث درس بنية ووظيفة نهايات الكروموسوم (التيلوميرات) أثناء التباين المستضدي في طفيليات تريبانوسوم الأفريقية. تركز اهتماماته البحثية الحالية على دور التيلوميرات في الأمراض البشرية والشيخوخة وإعادة برمجة الخلايا.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) هي مرض نادر وموهن يحدث بسبب طفرة في بروتين لامين أ. وقد حددت الدراسات السابقة الطفرات في لامين أ التي تسبب المرض وقيمت وظيفتها الشاذة في الخلايا البشرية وفي نماذج الفئران لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. وقد أدت هذه المعلومات، إلى جانب دراسات التعبير على مستوى الجينوم التي قارنت خلايا هتشينسون جيلفورد بروجيريا مع خلايا الأفراد غير المصابين، إلى تقدم كبير في فهمنا لهذا المرض. ومن المجالات التي أهملت في أبحاث متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا التحليل الدقيق للتغيرات الأيضية التي تحدث في خلايا هتشينسون جيلفورد بروجيريا مقارنة بالضوابط الصحية. تصاحب التشوهات الأيضية العديد من الأمراض البشرية (مثل تصلب الشرايين والسكري والسرطان)، ويشير التقييم السريري لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا إلى تشوهات مزمنة في المسارات الأيضية الأساسية.

تمثل المستقلبات الخلوية المواد الكيميائية الحيوية التي تشكل ـ إلى جانب البروتينات والأحماض النووية ـ المجموعة الكاملة من الجزيئات داخل الخلية. وعلى هذا فإن التغيرات الأيضية لا تقل أهمية عن التغيرات في التعبير الجيني في التسبب في المرض. والواقع أن مجال "علم الأيض" الناشئ قد أسفر بالفعل عن العديد من الاكتشافات الرئيسية التي تربط بين التغيرات في التعبير الجيني والتغيرات في التعبير الجيني. مستقلبات مفردة إن تحديد المستقلبات والمسارات الأيضية التي تتغير في HGPS من شأنه أن يوفر نظرة ثاقبة حول مسببات المرض وقد يكشف عن استراتيجيات علاجية جديدة تمامًا. وهذا وثيق الصلة بشكل خاص بـ HGPS، حيث أثبتت العديد من الدراسات القائمة على الخلايا وفي الجسم الحي أن طفرات اللامين أ لا تسبب ضررًا لا رجعة فيه وأن النمط الظاهري لـ HGPS الخلوي، إذا تم علاجه بشكل صحيح، يمكن القضاء عليه بالفعل.

بعد الانتهاء من فحص شامل ومقارن للمركبات الأيضية الموجودة في الخلايا المشتقة من متبرعين أصحاء ومرضى HGPS، فإن الاختبارات الكيميائية الحيوية والخلاياية المتابعة ستحدد ما إذا كانت المركبات الأيضية الرئيسية التي تم تحديدها في الفحص قادرة على إحداث أنماط HGPS في الخلايا السليمة، أو عكس أنماط HGPS في الخلايا المريضة. وبالتالي، فإن هذه الدراسة لن تكشف فقط عن كيفية تأثير طفرات اللامين أ المرتبطة بـ HGPS على المسارات الأيضية العالمية في الخلايا البشرية، بل ستبدأ أيضًا في تقييم ما إذا كان استهداف هذه المسارات يمثل نهجًا فعالًا للتدخل العلاجي.

يجمع مختبر Taatjes بين الخبرة في الكيمياء الحيوية، وتحليل البروتينات، والمجهر الإلكتروني بالتبريد لدراسة الآليات الأساسية التي تنظم التعبير الجيني البشري. كما ينفذ المختبر مناهج على مستوى الجينوم وعلم الأيض للمساعدة في ربط النتائج الميكانيكية بالعواقب الفسيولوجية. تعمل دراسات علم الأيض في مختبر Taatjes، جنبًا إلى جنب مع الدراسات الميكانيكية مع الشكل المتماثل p53 الذي يسبب الشيخوخة المتسارعة، كأساس لدراسة HGPS هذه.

تنتج متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) عن طفرات في الجين الذي يشفر اللامينات A و C. يصاب الأطفال المصابون بمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا بتساقط الشعر وعيوب العظام وفقدان الأنسجة الدهنية وعلامات أخرى للشيخوخة المتسارعة قبل الاستسلام للسكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب في سن المراهقة المبكرة. تكشف الدراسات بعد الوفاة عن فقدان كبير لخلايا العضلات الملساء الوعائية في الأوعية الدموية الأكبر حجمًا لمرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. تعتبر خلايا العضلات الملساء الوعائية ضرورية للوظيفة الطبيعية للأوعية الدموية، وقد يشكل فقدان خلايا العضلات الملساء الوعائية القوة الدافعة وراء مرض القلب والأوعية الدموية المميت في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا.

لقد أثبتنا سابقًا أن خلايا الجلد لدى مرضى HGPS أكثر حساسية للإجهاد الميكانيكي، مما يؤدي إلى زيادة موت الخلايا عند تعرضها للتمدد المتكرر. في هذا المشروع، سنختبر ما إذا كانت الحساسية المتزايدة للإجهاد الميكانيكي مسؤولة أيضًا عن الفقدان التدريجي لخلايا العضلات الملساء الوعائية في HGPS، حيث تتعرض الأوعية الدموية الكبيرة لإجهاد متكرر مع كل نبضة قلب. جنبًا إلى جنب مع ضعف تجديد الخلايا التالفة، يمكن أن تؤدي الحساسية الميكانيكية المتزايدة إلى الفقدان التدريجي لخلايا العضلات الملساء الوعائية وتطور أمراض القلب والأوعية الدموية في HGPS.

لدراسة تأثير الإجهاد الميكانيكي على خلايا العضلات الملساء الوعائية في الجسم الحي، سوف نستخدم الإجراءات الجراحية لزيادة ضغط الدم موضعيًا أو لإحداث إصابات وعائية في الأوعية الدموية الكبيرة ثم نقارن التأثير على بقاء وتجديد خلايا العضلات الملساء الوعائية في نموذج فأر مصاب بـ HGPS وفي ضوابط صحية. ستؤدي الرؤى المكتسبة من هذه الدراسات إلى معلومات جديدة حول الآليات الجزيئية الكامنة وراء أمراض القلب والأوعية الدموية في HGPS وقد تقدم أدلة جديدة لتطوير الأساليب العلاجية.

الدكتور لامردينج أستاذ مساعد في جامعة كورنيل في قسم الهندسة الطبية الحيوية ومعهد ويل لعلم الأحياء الخلوي والجزيئي. قبل انتقاله إلى جامعة كورنيل في عام 2011، عمل الدكتور لامردينج كأستاذ مساعد في قسم الطب في كلية الطب بجامعة هارفارد/مستشفى بريغهام والنساء وعمل محاضرًا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. يدرس مختبر لامردينج الميكانيكا الحيوية الخلوية واستجابة الإشارات الخلوية للتحفيز الميكانيكي، مع التركيز بشكل خاص على كيفية جعل الطفرات في بروتينات الغلاف النووي مثل اللامينات الخلايا أكثر حساسية للإجهاد الميكانيكي والتأثير على إشارات النقل الميكانيكي الخاصة بها. يمكن أن تؤدي الرؤى المكتسبة من هذا العمل إلى فهم أفضل للآلية الجزيئية الكامنة وراء اعتلالات اللامينو المختلفة، وهي مجموعة متنوعة من الأمراض بما في ذلك متلازمة هتشيسون جيلفورد بروجيريا، وخلل العضلات إيمري دريفوس، والضمور الشحمي الجزئي العائلي.

إن اللامينات النووية من النوع A والنوع B عبارة عن بروتينات توجد داخل نواة الخلية. وتشكل هذه البروتينات شبكات بنيوية منفصلة ولكنها متفاعلة داخل النواة. واللامينات ضرورية لتحديد حجم وشكل وخصائص النواة الميكانيكية؛ كما أنها توفر سقالة داخلية لتنظيم الكروموسومات. وقد اكتشفنا أنه عندما تتغير شبكة واحدة من اللامينات بسبب طفرة تؤدي إلى خلل، فإن الشبكة الأخرى تتغير أيضًا. وعلى الرغم من أن الأشكال النموذجية وغير النموذجية لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا ناجمة عن طفرات مختلفة في جين اللامين النووي A، فقد وجدنا أن شبكات اللامينات من النوع B في خلايا مرضى بروجيريا تتغير بشكل غير طبيعي أيضًا. يتم التعبير عن اللامينات من النوع B في جميع الخلايا الجسدية منذ الإخصاب فصاعدًا، ومن المعروف أنها مهمة في تنظيم العديد من الوظائف النووية بما في ذلك تكرار الحمض النووي ونسخ الجينات. ومع ذلك، لم يتم إيلاء سوى القليل من الاهتمام لأشكال اللامين B وأدوارها في بروجيريا. في هذا الاقتراح، هدفنا هو تحديد تأثيرات التعبير عن البروجيرين، وهو الشكل الطافري الأكثر شيوعًا من اللامين أ، وغيره من طفرات اللامين أ غير النمطية في مرض بروجيريا على التعبير عن اللامينات من النوع ب وبنيتها ووظيفتها. تشير دراساتنا الأولية إلى أن التغيرات في شبكات اللامينات من النوع ب تعد وسيطًا مهمًا لعلم الأمراض الخلوي في مرض بروجيريا، بسبب تفاعلاتها مع اللامينات من النوع أ. سوف نفحص التغيرات في اللامينات من النوع ب في خلايا مرضى بروجيريا وعلاقتها بعيوب نمو الخلايا والشيخوخة المبكرة. سوف نحقق أيضًا في تأثيرات تثبيط فارنيسيل ترانسفيراز على التعبير عن اللامينات من النوع ب وتعديلها واستقرارها. هذا مهم لأن اللامينات من النوع ب يتم عادةً تحويلها إلى فارنيسيلات بشكل مستقر. تأتي هذه الدراسات المقترحة في الوقت المناسب بشكل خاص نظرًا للتجارب السريرية الجارية التي تشمل مرضى بروجيريا الذين يستخدمون عقاقير تمنع تحويل البروتين إلى فارنيسيلات. تعد دراساتنا بتقديم رؤى جديدة حول الآليات الجزيئية المسؤولة عن الشيخوخة المبكرة للخلايا لدى المرضى المصابين بهذا المرض المدمر. ينبغي أن تكشف نتائج تحقيقاتنا عن رؤى حول أهداف محتملة إضافية ينبغي مراعاتها عند تطوير علاجات جديدة لمرضى HGPS.

روبرت د. جولدمان، حاصل على درجة الدكتوراه، هو أستاذ ستيفن والتر رانسون ورئيس قسم علم الأحياء الخلوي والجزيئي في كلية فاينبرج للطب بجامعة نورث وسترن في شيكاغو. حصل الدكتور جولدمان على درجة الدكتوراه في علم الأحياء من جامعة برينستون وأجرى أبحاث ما بعد الدكتوراه في جامعة لندن ومعهد MRC لعلم الفيروسات في جلاسكو. خدم في هيئة تدريس جامعة كيس ويسترن ريزيرف وجامعة كارنيجي ميلون وكان عالمًا زائرًا في مختبر كولد سبرينج هاربور قبل انضمامه إلى نورث وسترن. وهو معروف على نطاق واسع بأنه خبير في بنية ووظيفة أنظمة الخيوط الوسيطة الهيكلية النووية والهيكلية الخلوية. في أوائل الثمانينيات أصبح مفتونًا باكتشاف أن اللامينات هي الشكل النووي للخيوط الوسيطة. ومنذ ذلك الوقت، أظهر مختبر أبحاثه أن اللامينات النووية هي عوامل تحدد حجم وشكل النواة وأنها عوامل بالغة الأهمية في تفكيك وإعادة تجميع النواة أثناء انقسام الخلايا. كما أظهرت مجموعته البحثية أن اللامينات تتجمع في سقالة جزيئية داخل نواة الخلية مطلوبة لتكرار الحمض النووي والنسخ وتنظيم الكروماتين. وفي السنوات الأخيرة، ركز اهتمامه باللامينات على تأثير طفرات اللامين أ التي تؤدي إلى مرض الشيخوخة المبكرة متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا وأشكال أخرى غير نمطية من بروجيريا. وقد قاد هذا بحثه إلى تحديد أدوار اللامينات في تنظيم الكروموسومات، وفي تنظيم التعديلات الجينية للكروماتين وفي تكاثر الخلايا والشيخوخة.

الدكتور جولدمان زميل في الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم (AAAS)، وقد حصل على جائزة Ellison Medical Foundation Senior Scholar وجائزة NIH MERIT. وهو كاتب غزير الإنتاج، وقد حرر العديد من المجلدات لمجلة Cold Spring Harbor Laboratory Press ويعمل محررًا مشاركًا لمجلة FASEB وMolecular Biology of the Cell. وقد انتُخب لشغل العديد من المناصب في الجمعيات العلمية بما في ذلك مجلس إدارة AAAS، ومجلس ورئيس الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الخلوي، وكان رئيسًا لجمعية علم التشريح وعلم الأحياء الخلوي وعلم الأعصاب الأمريكية. وقد خدم في العديد من لجان المراجعة للجمعية الأمريكية للسرطان والمعاهد الوطنية للصحة، وهو مدير مركز ويتمان للمختبر البيولوجي البحري وكثيرًا ما تتم دعوته لتنظيم والتحدث في الاجتماعات الدولية سواء هنا أو في الخارج.

تنتج متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) عن طفرة في جين لامين أ، مما يؤدي إلى إنتاج وتراكم بروتين المرض المتحور المسمى بروجيرين. ونظرًا لتراكم هذا البروتين، فإن تحديد كيفية تحلله أمر مهم من وجهة نظر علاجية. ويركز هذا العمل على تحديد مسارات التطهير الخلوية المسؤولة عن تحلل بروتين بروجيرين. وباستخدام هذه المعلومات، نأمل أن نتمكن من التلاعب بهذه المسارات لتسهيل تطهير بروجيرين، بهدف تعزيز العلاجات الحالية أو المستقبلية لمتلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا.

الدكتور جرازيوتو زميل ما بعد الدكتوراه في قسم الأعصاب في مستشفى ماساتشوستس العام. وهو يعمل حاليًا في مختبر الدكتور ديمتري كراينك. ويركز المختبر بشكل رئيسي على دراسة الاضطرابات العصبية التنكسية التي تتراكم فيها البروتينات الطافرة وتشكل تجمعات. ويدرس المختبر آليات إزالة هذه البروتينات من أجل تحديد العوامل المعدلة لهذه المسارات والتي قد تؤدي إلى أهداف مستقبلية للعلاج.

يصف مصطلح "الشيخوخة المبكرة" عددًا من الاضطرابات التي تظهر جوانب مختلفة من الشيخوخة المبكرة أو الشيخوخة المبكرة المقطعية. وتشمل هذه الاضطرابات متلازمة HGPS ومتلازمة MAD، وكلاهما مع طفرات LMNA، واضطرابات إصلاح الحمض النووي متلازمتي كوكاين وفيرنر. بالإضافة إلى ذلك، هناك عدد من حالات الشيخوخة المبكرة "غير النمطية" ذات السمات المتداخلة ولكن المتميزة. وقد جمعت PRF سلالات الخلايا و/أو الحمض النووي من 12 حالة من حالات الشيخوخة المبكرة غير النمطية، والتي تمثل أكبر مجموعة تم تجميعها على الإطلاق. تم فحص الحمض النووي بحثًا عن طفرات إكسون LMNA ولم يتم العثور على أي منها، ويتم اختبارها حاليًا بحثًا عن طفرات ZMPSTE في مختبر الدكتور جلوفر. بالإضافة إلى ذلك، لديهم أنماط ظاهرية مختلفة عن متلازمتي فيرنر وكوكاين الكلاسيكيتين. لذلك، فإن هؤلاء الأفراد لديهم طفرات في جينات الشيخوخة المبكرة الفريدة. ولأن معظم هذه الحالات متفرقة، فقد كانت هذه مهمة شاقة. ومع ذلك، خلال السنوات القليلة الماضية تم تحقيق تقدم تقني هائل في مجال تسلسل الحمض النووي. تم استخدام تسلسل إكسون الجينوم الكامل، أو "تسلسل الإكسوم"، بنجاح لتحديد الجينات الطافرة لعدد من السمات أحادية الجين، بما في ذلك متلازمة ميلر، ومتلازمة كابوكي، والتخلف العقلي غير المحدد، ومتلازمة بيرولت وغيرها الكثير، مع العديد من الدراسات الأخرى الجارية بما في ذلك العديد من الدراسات على من جديد الطفرات. وهي أداة قوية لتحديد الجينات، ومن المتوقع أنه في السنوات القليلة القادمة، سوف نتمكن من فهم السبب الجيني لمعظم السمات أحادية الجين.

وفي ضوء هذه التطورات التكنولوجية وتوافر مرضى مشابهين، افترض الدكتور جلوفر أن الطفرات المسؤولة عن مرض الشيخوخة المبكرة غير النمطي يمكن تحديدها من خلال تسلسل الإكسوم الكامل لعينات هؤلاء المرضى. إن تحديد هذه الطفرات أمر ضروري لفهم مسببات المرض، وتطوير علاجات فعالة، وتطوير المعرفة بالمسارات الجزيئية والخلوية المتقاطعة والمتفاعلة في مرض الشيخوخة المبكرة والشيخوخة الطبيعية. ومع ذلك، فإن هذا يشكل تحديًا نظرًا لأن هذه الطفرات كلها على ما يبدو طفرات جديدة والأنماط الظاهرية غير متجانسة. ستكون النتيجة المباشرة لهذه الدراسة اكتشاف 7-15 طفرة جديدة، من المحتمل أن تكون ضارة لكل عائلة، والتي يشترك فيها أفراد الأسرة المصابة وقد تكون فريدة من نوعها للعائلة. قد يكشف التحليل المشترك لهذه الجينات عبر 6-12 عائلة عن حالات من الأليلات الضارة المميزة لنفس الجين، أو عيوب مختلفة في نفس المسار الوظيفي، تظهر في عائلات متعددة، وبالتالي توفير لمحة أولى عن الجينات/المسارات المرشحة الجديدة لمرض الشيخوخة المبكرة. إذا نجحت هذه التجربة، فإن تأثير النتائج قد يكون عظيماً وقد يكون ذا صلة مباشرة ليس فقط بالمريض المصاب، وبسبب السمات المتداخلة، بأشكال أخرى من مرض الشيخوخة المبكرة بما في ذلك متلازمة الشيخوخة المبكرة (HGPS) فضلاً عن الشيخوخة الطبيعية.

الدكتور جلوفر أستاذ في قسم علم الوراثة البشرية وطب الأطفال في جامعة ميشيغان. وهو مؤلف لأكثر من 120 منشورًا بحثيًا وفصول كتب. شارك الدكتور جلوفر بنشاط في أبحاث الشيخوخة المبكرة لأكثر من عقد من الزمان وكان عضوًا في لجنة الأبحاث الطبية PRF منذ إنشائها في عام 2004. شارك مختبره في جهود البحث التي حددت لأول مرة طفرات جين LMNA في HGPS وفي إثبات أن مثبطات الفارنيسليشن يمكنها عكس التشوهات النووية لخلايا HGPS، مما يفتح الباب للتجارب السريرية. أحد الاهتمامات الرئيسية لمختبره هو آليات وعواقب عدم استقرار الجينوم في الأمراض الوراثية البشرية. تهدف الجهود الحالية إلى فهم الآليات الجزيئية المشاركة في إنتاج طفرات متغيرات عدد النسخ (CNV) في الجينوم البشري. هذه هي شكل شائع ولكنه معترف به مؤخرًا من أشكال الطفرات المهمة في التنوع البشري الطبيعي والعديد من الأمراض الوراثية. ومع ذلك، على عكس أشكال أخرى من الطفرات، ليس من المفهوم تمامًا كيف تتشكل وعوامل الخطر الوراثية والبيئية المتضمنة.

الهدف من هذا المشروع هو تحديد الأساس الجزيئي لخلل التضاعف وعدم استقرار الجينوم في خلايا متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). HGPS هو مرض الشيخوخة المبكرة السائد ويعيش مرضى هذا المرض في المتوسط 13 عامًا فقط. يحدث المرض بسبب طفرة نقطية في عام 1822 أو 1824 في الإكسون 11 من جين لامين أ، مما يؤدي إلى إنتاج متقطع لبروتين متحور لامين أ مع 50 حمضًا أمينيًا مقطوعًا داخليًا، يسمى بروجيرين. لامين أ هو مكون داخلي رئيسي للغلاف النووي والهيكل العظمي للخلايا ويؤدي وجود بروجيرين إلى مورفولوجيا نووية غير طبيعية وعدم استقرار الجينوم في خلايا HGPS. ومن المثير للاهتمام أن الدراسات الحديثة أظهرت أن بروجيرين يتم إنتاجه أيضًا في الأفراد المسنين الطبيعيين ويبدو أن مستواه يزداد مع تقدم العمر بمعدل 3% سنويًا في الشرايين التاجية. تتوافق هذه الزيادة مع العديد من جوانب أمراض القلب والأوعية الدموية في كل من مرضى HGPS والمرضى المسنين، مما يشير إلى دور مهم محتمل للبروجيرين في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة مثل السرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية.

في حين أن السبب الجيني لـ HGPS معروف، فإن الآليات الجزيئية التي يؤدي بها عمل البروجيرين إلى ظهور أنماط ظاهرية مرتبطة بالشيخوخة المبكرة لا تزال بعيدة عن الوضوح. لقد أثبتنا نحن وآخرون مؤخرًا أن HGPS لديه نمط ظاهري يتمثل في عدم استقرار الجينوم الناجم عن تراكم الخلايا لكسر السلسلة المزدوجة للحمض النووي (DSBs). يعد تراكم السلسلة المزدوجة أيضًا سببًا شائعًا للشيخوخة الجهازية. لقد وجدنا أيضًا أن جفاف الجلد المصطبغ إن المجموعة أ (XPA) تتمركز بشكل خاطئ في مواقع DSB في خلايا HGPS، مما يؤدي إلى تثبيط إصلاح DSB. إن استنفاد XPA في خلايا HGPS يعيد إصلاح DSB جزئيًا. بناءً على هذه النتائج، نفترض أن تراكم تلف الحمض النووي في HGPS يرجع على الأرجح إلى أنشطة شاذة في شوكات التضاعف والتي تولد DSBs غير قابلة للإصلاح، مما يؤدي إلى توقف التضاعف المبكر أو الشيخوخة التضاعفية. ونظرًا لحقيقة أن خلايا HPGS تتميز بتوقف التضاعف المبكر والشيخوخة التضاعفية المبكرة، فإن الكشف عن الآليات الكامنة وراء الأنشطة المعيبة في شوكات التضاعف قد يكون مفتاحًا لفهم أسباب النمط الظاهري لـ HGPS. يمكن أن يؤدي الفهم إلى استراتيجيات جديدة لعلاج المرض من خلال التدخل في المسارات الجزيئية المسببة للمرض. من ناحية أخرى، من المعروف أن مرضى HGPS يبدو أنهم خاليون من السرطان. على الرغم من أن الآلية لا تزال غير معروفة، إلا أنها قد تُعزى إلى الشيخوخة التضاعفية المبكرة لـ HPGS. في مشروع البحث هذا، سنحدد الأساس الجزيئي لتراكم DSB في HGPS مع التركيز على فهم كيفية إنتاج تلف الحمض النووي عند شوكات التضاعف. بعد ذلك، سنحدد ما إذا كان البروجيرين يتفاعل مع عوامل تضاعف الحمض النووي وكيف يتسبب التفاعل في حدوث تشوهات التضاعف.

الدكتور زو أستاذ في قسم الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الجزيئي في كلية طب كويلين في جامعة شرق تينيسي. حصل على درجة الدكتوراه في الفيزياء الحيوية عام 1991 من جامعة كلارك. ركزت أبحاث الدكتور زو بشكل أساسي على فهم عدم استقرار الجينوم في السرطان والمسارات ذات الصلة بما في ذلك إصلاح الحمض النووي ونقاط تفتيش تلف الحمض النووي. أصبح مهتمًا مؤخرًا بعدم استقرار الجينوم واستجابات تلف الحمض النووي في مرض الشيخوخة المبكرة الناجم عن خلل في نضوج بريلامين أ، وخاصة متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا، وقد توصلت مجموعته إلى نتائج مثيرة للاهتمام حول الآليات الجزيئية لعدم استقرار الجينوم في HGPS.

سيعمل الدكتور كاو في عمله على دراسة تأثير عقار إيفيروليموس على خلايا HGPS، بمفرده أو بالاشتراك مع عقار لانافارنيب. وستسمح هذه الدراسة بتقييم كل من الإمكانات العلاجية والأساس الميكانيكي لمثل هذا النهج العلاجي المركب.

الدكتور كاو أستاذ مساعد في قسم علم الأحياء الخلوية والوراثة الجزيئية بجامعة ماريلاند. يهتم مختبر الدكتور كاو بدراسة الآليات الخلوية في مرض الشيخوخة المبكرة والشيخوخة الطبيعية.

إن اهتمامات الدكتور ماكاروف البحثية تتلخص في مجال ربط الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA). إن ربط الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي هو عملية خلوية يتم فيها إزالة التسلسلات غير المشفرة (الإنترونات) وربط التسلسلات المشفرة (الإكسونات) معًا لتوليد الحمض النووي الريبوزي الرسول لإنتاج البروتين. إن ربط الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي يشبه إلى حد ما تحرير الأفلام: إذا لم يتم بشكل صحيح، فقد يتم خياطة مشهدين غير متطابقين معًا في حلقة واحدة، وهو ما لا معنى له. في عملية الربط، إذا لم يتم تحديد حدود الإكسون والإنترونات (مواقع الربط) بشكل صحيح، فسيتم إنتاج الحمض النووي الريبوزي الرسول الخطأ. ومن هذا سيتم تصنيع بروتين معيب وقد يتسبب هذا في المرض. لتوسيع القياس، يتغير سيناريو الفيلم بشكل كبير من خلال اختيار المشاهد؛ وعلى نفس المنوال، في الخلية الحية، يمكن معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي بطرق مختلفة من خلال الاستخدام البديل لمواقع الربط المختلفة. تسمى هذه الظاهرة الربط البديل وتسمح بإنتاج العديد من البروتينات من جين واحد. يركز الدكتور ماكاروف حاليًا على دراسة الربط البديل المرتبط بالمرض. المشروع الرئيسي الجاري هو دراسة الربط المسبق لـ mRNA المرتبط بالشيخوخة لجين LMNA البشري، الذي يشفر بروتينات lamin A و C، وخاصة ربطه الشاذ الذي يسبب الشيخوخة المبكرة لمرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. والهدف هو تحديد البروتينات التي تعدل نتائج الربط المحددة والتي من المرجح أن تؤثر بدورها على سرعة عملية الشيخوخة. في هذا الصدد، قد يؤدي الاستهداف الدوائي للبروتينات المحددة في البحث المقترح - تثبيط وظيفتها بواسطة جزيئات صغيرة متفاعلة - إلى اكتشاف عقاقير جديدة قادرة على إبطاء عملية الشيخوخة. المشاريع الجارية الأخرى هي: (أ) دراسة الربط البديل المرتبط بسرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC) لـ pre-mRNA actinine-4؛ (ب) تنظيم الربط البديل hTERT كطريقة علاجية محتملة للسرطان.

وُلِد الدكتور ماكاروف ونشأ في لينينغراد، الاتحاد السوفييتي، حيث تخرج أيضًا من جامعة لينينغراد للفنون التطبيقية، قسم الفيزياء الحيوية، عام 1980. حصل على درجة الدكتوراه في علم الأحياء الجزيئي من معهد لينينغراد للفيزياء النووية، قسم الفيزياء الحيوية الجزيئية والإشعاعية، الاتحاد السوفييتي عام 1986 لدراسة الآليات الجزيئية لتخليق البروتين. عندما رُفع الستار الحديدي، أتيحت له الفرصة للسفر إلى الخارج، وعمل في الولايات المتحدة لمدة ثلاث سنوات من عام 1990 إلى عام 1993 (جامعة واشنطن، وسانت لويس، وجامعة كاليفورنيا ديفيس) حيث واصل دراسة معالجة الحمض النووي الريبي في البكتيريا. في عام 1993 انتقل إلى أوروبا وبدأ العمل في Ecole Normale Supérieure، باريس، فرنسا، حيث درس كفاءة بدء الترجمة. في تلك المرحلة بدأ يفكر في تطبيق خبرته التجريبية من دراسة ترجمة بدائية النواة على مجالات أكثر تعقيدًا وسرعة في التطور من التعبير الجيني حقيقيات النوى. لذلك، منذ عام 1994، واصل اهتماماته البحثية في مجال ربط ما قبل الرنا المرسال. في عام 1997، أتيحت للدكتور ماكاروف فرصة نادرة للانضمام إلى أحد أكبر المختبرات في مجال معالجة الرنا، مختبر راينهارد لورمان في ألمانيا، حيث كان يتم إجراء عمل رائد في عزل جزيئات الريبونوكليوبروتين النووية الصغيرة. استمر عمله في مختبر لورمان حتى عام 2005، وكان التركيز في بحثه على تنقية وتوصيف جسيمات الربط. في عام 2007، تم تعيين الدكتور ماكاروف محاضرًا في قسم العلوم البيولوجية بجامعة برونيل، غرب لندن، حيث يركز بحثه الحالي حول الربط البديل المرتبط بالأمراض.

الدكتور ليب أستاذ مشارك في قسم الأحياء ومركز كارولينا لعلوم الجينوم. وتوحد المشاريع في مختبره الهدف العلمي المتمثل في فهم العلاقات بين تغليف الحمض النووي واستهداف عوامل النسخ والتعبير الجيني. وتستخدم ثلاثة أنظمة بيولوجية: S. cerevisiae (خميرة الخباز) لمعالجة الآليات الجزيئية الأساسية؛ وC. elegans لاختبار أهمية هذه الآليات في كائن حي متعدد الخلايا بسيط؛ و(3) خطوط الخلايا والعينات السريرية لاستجواب وظيفة الكروماتين بشكل مباشر في النمو البشري والمرض. وسيجري التجارب زميل ما بعد الدكتوراه الدكتور كوتا إيكيجامي، الذي تدرب كطالب دراسات عليا في جامعة طوكيو.

يعمل الدكتور ميستلي وفريقه على تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لمرض الشيخوخة المبكرة. ويركز عمل مجموعته على التدخل في إنتاج بروتين البروجيرين باستخدام أدوات جزيئية عالية التخصص وإيجاد جزيئات صغيرة جديدة لمقاومة التأثيرات الضارة للبروجيرين في خلايا المريض. وستؤدي هذه الجهود إلى فهم بيولوجي خلوي مفصل لخلايا مرض الشيخوخة المبكرة وتقربنا من علاج جزيئي لمرض الشيخوخة المبكرة.

الدكتور ميستلي هو باحث أول في المعهد الوطني للسرطان حيث يرأس مجموعة علم الأحياء الخلوية للجينوم ومبادرة الفحص الخلوي التابعة للمعهد الوطني للسرطان. وهو عضو في مركز التميز في علم الأحياء الكروموسومي التابع للمعهد الوطني للسرطان. كان الدكتور ميستلي رائدًا في مجال التكنولوجيا لتحليل وظيفة الجينات في الخلايا الحية وقد قدم عمله رؤى أساسية حول وظيفة الجينوم. حصل الدكتور ميستلي على العديد من الجوائز الوطنية والدولية عن عمله ويشغل العديد من الوظائف الاستشارية والتحريرية.

الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة، أو الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة، هي خلايا بدأت كنوع من الخلايا الناضجة التي يمكن الحصول عليها بسهولة وزراعتها في المختبر، ويتم التعامل معها بـ "إشارات" كيميائية حيوية تشير إلى الآلية الوراثية للخلايا لتحويلها إلى خلايا جذعية غير ناضجة. ثم يتم إعطاء هذه الخلايا الجذعية "إشارات" كيميائية حيوية إضافية لتنضج مرة أخرى، ولكن ليس إلى نوعها الخلوي الأصلي. على سبيل المثال، يمكن تحويل خلية جلدية (ناضجة) أولاً إلى خلية جذعية (غير ناضجة) ثم تحويلها إلى خلية وعائية (ناضجة). هذه التكنولوجيا المتطورة مهمة للغاية لأبحاث مرض الشيخوخة المبكرة، حيث لا يمكننا الحصول على خلايا الأوعية الدموية والقلب والعظام البشرية الحية للأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة للدراسة. إن القدرة على أخذ خلية جلدية من مرض الشيخوخة المبكرة، المزروعة بسهولة في بنك الخلايا والأنسجة PRF، وإنشاء خلية أوعية دموية من مرض الشيخوخة المبكرة، ستسمح لنا بدراسة أمراض القلب في مرض الشيخوخة المبكرة بطرق جديدة تمامًا.

ستكون هذه الخلايا ذات قيمة كبيرة لغرض تخزينها وتوزيعها على أعضاء مجتمع أبحاث مرض بروجيريا للدراسات الأساسية وتطوير الأدوية. سيعمل الدكتور ستانفورد على تطوير العديد من خلايا iPS لمرض بروجيريا لنمذجة الخلايا الجذعية لأمراض الأوعية الدموية في مرض بروجيريا (VSMC)، والتي تعاني من نقص حاد في بروجيريا.

الدكتور ستانفورد هو أستاذ كرسي أبحاث كندا في هندسة الخلايا الجذعية وعلم الجينوم الوظيفي، وأستاذ مشارك ومدير مشارك لمعهد المواد الحيوية والهندسة الطبية الحيوية في جامعة تورنتو. وهو أيضًا المدير العلمي المشارك لمرفق الخلايا الجذعية البشرية في أونتاريو. يركز مختبره على الأبحاث الأساسية والتطبيقية في بيولوجيا الخلايا الجذعية وهندسة الأنسجة ونمذجة الأمراض البشرية باستخدام طفرة الفئران والخلايا الجذعية الخاصة بالمريض.

وقد أظهر مختبر الدكتور تولار أن العلاج الخلوي الخيفي باستخدام الخلايا الجذعية المتوسطة يمكن أن يطيل فترة البقاء على قيد الحياة في نموذج الفأر المصاب بمرض بروجيريا، مما يشير إلى أن العلاج الخلوي يمكن أن يكون مفيدًا للأطفال المصابين بمرض بروجيريا. ومع ذلك، يعاني الأطفال من إصلاح غير طبيعي للحمض النووي وبالتالي من المتوقع أن يتعرضوا لتسممات كبيرة مع العلاج الكيميائي والإشعاعي اللازم لزرع الخلايا من متبرعين غير مرتبطين. لذلك، سيحد الدكتور تولار من هذه السمية من خلال تطوير خلايا معدلة وراثيًا من أطفال بروجيريا أنفسهم، والجمع بين المفهوم الجديد للخلايا الجذعية متعددة القدرات من مرضى بروجيريا والتكنولوجيا الناشئة لتصحيح الجينات بوساطة نوكليازات أصابع الزنك. وبهذه الطريقة، يهدف إلى إنشاء منصة للترجمة السريرية للعلاج الجيني للخلايا الجذعية الأكثر أمانًا مع أنواع الخلايا الثانوية من الخلايا الجذعية متعددة القدرات كعلاج نهائي للأطفال المصابين بمرض بروجيريا.

الدكتور تولار هو أستاذ مساعد وطبيب معالج في جامعة مينيسوتا في أقسام أمراض الدم والأورام لدى الأطفال وزراعة الدم ونخاع العظام لدى الأطفال. تركز أبحاث الدكتور تولار على استخدام الخلايا الجذعية المشتقة من نخاع العظام والعلاج الجيني لتصحيح الأمراض الوراثية وتحسين نتائج زراعة الدم ونخاع العظام.

تنشأ متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) من ارتباط غير طبيعي لشكل متحور من بروتين اللامين النووي البنيوي، بروجيرين، بالغشاء النووي. ومع ذلك، لم يتم تحديد طبيعة هذا الارتباط المتزايد. في هذا المشروع، ستقوم الدكتورة دال وزملاؤها بقياس الاختلافات في ارتباط الغشاء بين اللامين أ الطبيعي والبروجيرين باستخدام البروتينات والأغشية النقية. باستخدام هذا النظام، يمكنهم قياس قوة تفاعل البروتين والغشاء بدقة، وتحديد التغيرات الفيزيائية التي يخضع لها الغشاء عند ملامسته للبروتين وفحص اتجاه البروتين عند الواجهة. كما سيسمح لهم هذا النظام النقي بالتلاعب بمتغيرات مختلفة مثل تكوين الغشاء وشحنة المحلول. بعض الفرضيات التي سيتم فحصها هي دور الذيل الدهني ومجموعة الشحنات المحتفظ بها على البروجيرين مقابل اللامين أ الأصلي وتأثيرات التفاعل الغشائي.

البروفيسور كريس نويل دال أستاذ مساعد في قسمي الهندسة الكيميائية والهندسة الطبية الحيوية في جامعة كارنيجي ميلون. حصلت على درجة الدكتوراه في الهندسة الكيميائية من جامعة بنسلفانيا وحصلت على زمالة ما بعد الدكتوراه في قسم علم الأحياء الخلوية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. تركز مجموعة الدكتورة دال على الخصائص الميكانيكية للنواة من المستوى الجزيئي إلى المستوى متعدد الخلايا. يعد HGPS أحد أنواع الأمراض العديدة التي تؤدي فيها الطفرات وإعادة التنظيم الجزيئي إلى خصائص ميكانيكية نووية فريدة.

باعتبارها مكونًا أساسيًا للصفيحة النووية، تساهم الصفيحة A في اللدونة البنيوية لغشاء الغلاف النووي، وتوفر مواقع الالتصاق للكروماتين، وتنظم مجمعات المسام النووية في الغشاء. ونظرًا لهذا الترتيب، فإننا نستكشف كيف تؤثر العيوب في الصفيحة النووية التي لوحظت في متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) على بنية ووظيفة مجمع المسام النووية. تم تصميم هذه الدراسات لتوفير نظرة ثاقبة حول كيفية مساهمة التغييرات في البنية النووية في التغييرات في التعبير الجيني في متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا من خلال آليات تعتمد على النقل.

الدكتور باسكال هو أستاذ مشارك في الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الجزيئية في كلية الطب بجامعة فيرجينيا حيث يعمل عضوًا في مركز إشارات الخلايا ومركز أبحاث السرطان بجامعة فيرجينيا. يتمتع الدكتور باسكال باهتمام طويل الأمد بالمسارات المسؤولة عن النقل داخل الخلايا.

"خلل وظائف الخلايا البطانية والبيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين المتسارع في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا"

يؤثر متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) على العديد من أجهزة الجسم بطرق مختلفة، ولكن ربما تكون مظاهره الأكثر خطورة في الجهاز القلبي الوعائي، حيث يؤدي إلى شكل شديد ومتسارع بشكل غير عادي من تصلب الشرايين، مما يؤدي إلى نوبات قلبية أو سكتات دماغية مميتة في سن مبكرة. يبطن القلب والأوعية الدموية غشاء شفاف ذو خلية واحدة سميكة، يتكون من خلايا بطانة الأوعية الدموية (ECs)، والتي تشكل عادة حاوية الطبيعة للدم؛ التغييرات المرضية في هذه البطانة الحيوية، والتي يطلق عليها بشكل جماعي "خلل في وظائف الخلايا البطانية"، أصبحت الآن معترف بها على أنها حاسمة لتطور أمراض الأوعية الدموية، مثل تصلب الشرايين. الغرض من دراساتنا المقترحة هو تحديد كيف يؤثر بروتين البروجيرين المتحور، الذي يتراكم في نوى الخلايا في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا، على بنية ووظيفة الخلايا البطانية، مما قد يؤدي إلى خلل في وظائف الخلايا البطانية. لاستكشاف هذا السؤال، قمنا بإنشاء نموذج أولي لـ HGPS. في المختبر لقد قمنا بتطوير نظام نموذجي، حيث يتم التعبير عن بروتين البروجيرين المتحور في الخلايا البطانية البشرية المزروعة، وبدأنا في استكشاف العواقب المرضية، باستخدام مزيج من التحليلات الجينومية عالية الإنتاجية، ودراسات البنية الجزيئية والوظيفة. تشير بياناتنا الأولية إلى أن تراكم البروجيرين في الخلايا البطانية البشرية يؤدي إلى تغييرات ملحوظة في بنيتها النووية، والأهم من ذلك، مظاهر جزيئية مختلفة لخلل في وظائف الخلايا البطانية. يتضمن الأخير التعبير عن جزيئات التصاق الكريات البيضاء والوسطاء القابلين للذوبان الذين ثبت أنهم مرتبطون بتطور تصلب الشرايين. تعد دراساتنا بتقديم رؤى ميكانيكية للأمراض الوعائية لـ HGPS، ونأمل أن تؤدي إلى استراتيجيات جديدة لعلاجها الفعال.

الدكتور جيمبرون أستاذ علم الأمراض في كلية الطب بجامعة هارفارد ورئيس قسم علم الأمراض في مستشفى بريغهام والنساء. وهو أيضًا مدير مركز التميز في علم الأحياء الوعائية في مستشفى بريغهام والنساء. وهو عضو منتخب في الأكاديمية الوطنية للعلوم (الولايات المتحدة الأمريكية)، ومعهد الطب، والأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم. ويتخصص مختبره في دراسة بطانة الأوعية الدموية ودورها في أمراض القلب والأوعية الدموية مثل تصلب الشرايين. الدكتور جارسيا كاردينا أستاذ مساعد في علم الأمراض في كلية الطب بجامعة هارفارد ومدير مختبر علم الأحياء الأنظمة في مركز التميز في علم الأحياء الوعائية. الدكتور ياب زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر الدكتور جيمبرون.

تتكون المصفوفة خارج الخلية من جزيئات تحيط بالخلايا وتعمل كدعم بنيوي ووسيلة للتواصل بين الخلايا وجاراتها. أثناء تطور تصلب الشرايين تتغير هذه الجزيئات وتدفع تطور اللويحة، وهي عملية تستغرق عقودًا من الزمن لدى معظم البشر. في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) تتسارع هذه العملية بشكل كبير ولا يتم فهم التغييرات المحددة في ECM بشكل كامل. لذلك نقترح دراسة التأثير الذي يحدثه جين HGPS على التغييرات في مجموعة من جزيئات ECM، تسمى البروتيوجليكان، والتي من المعروف أنها تلعب دورًا مهمًا في تطور اللويحة التصلبية. للقيام بذلك، سندرس نموذج فأر لـ HGPS تم تطويره في مختبر الدكتور فرانسيس كولينز في المعهد الوطني للصحة، والذي يصاب بأمراض الأوعية الدموية. أظهرت تحقيقاتنا السابقة باستخدام هذا الفأر تراكم ECM غني بالبروتيوجليكان في المناطق المريضة من الشرايين الرئيسية. بالإضافة إلى دراسة البروتيوغليكان في أوعية هذه الفئران التي تتغذى على نظام غذائي غني بالدهون، سنأخذ أيضًا خلايا من الأوعية لزراعتها في أطباق بتري، مما سيسمح لنا بفحص التأثير المحدد لجين HGPS على ECM لخلايا العضلات الملساء الوعائية عن كثب. ستعمل إنغريد هارتن، طالبة الدكتوراه في قسم علم الأمراض بجامعة واشنطن، مع الدكتور وايت في هذا المشروع. ستساعد هذه الدراسات في تحديد الطرق المحتملة التي يمكن بها للشكل المتحور من Lamin A الموجود في HGPS تنظيم التعبير عن البروتيوغليكان بطرق تؤدي إلى تطور تصلب الشرايين المتسارع لدى الأطفال المصابين بـ HGPS.

الدكتور وايت عضو باحث في معهد بينارويا للأبحاث في فيرجينيا ماسون وأستاذ مشارك في علم الأمراض في جامعة واشنطن، حيث كان أستاذًا من عام 1988 إلى عام 2000. حصل على درجة الدكتوراه من جامعة نيو هامبشاير عام 1972. وهو حائز سابق على جائزة American Heart Established Investigatorship، وعمل في أقسام الدراسات في المعاهد الوطنية للصحة والجمعية الأمريكية للقلب، وهو حاليًا عضو في هيئة تحرير أربع مجلات علمية. يركز برنامج أبحاث الدكتور وايت على علم الأحياء الخلوي وعلم أمراض النسيج الضام. تشمل الاهتمامات المحددة تفاعلات الخلية مع المصفوفة خارج الخلية مع التركيز على دور البروتيوجليكان والجزيئات المرتبطة بها في تنظيم سلوك الخلية، وخاصة فيما يتعلق بأمراض القلب والأوعية الدموية.

يحدث HGPS نتيجة لطفرة في الجين الذي يشفر اللامين A. عادة، يخضع اللامين A لسلسلة عابرة من التعديلات الكيميائية الحيوية على الطرف الطرفي C، بما في ذلك إضافة دهن (farnesyl) ومجموعة ميثيل كربوكسيلية. في النهاية، يتم شق الذيل الطرفي C المعدل لتوليد الشكل النهائي من اللامين A. تمنع الطفرة التي تسبب HGPS شق الذيل، مما يؤدي إلى شكل دائم من اللامين A يسمى progerin. تشير عدد من الدراسات إلى أن منع إضافة دهن farnesyl إلى اللامين A بواسطة عقار (مثبط farnesyl transferase؛ FTI) قد يوفر استراتيجية علاجية لمرض الشيخوخة المبكرة. في هذا الاقتراح، سوف نحقق في إمكانية أن يساهم الاحتفاظ الدائم بمجموعة ميثيل الكربوكسيل أيضًا في التأثيرات الخلوية السامة للبروجيرين. إذا كان الأمر كذلك، فيمكن أيضًا اعتبار الأدوية التي تمنع ميثايلات الكربوكسيل خيارًا علاجيًا محتملًا لمرض الشيخوخة المبكرة. سنقوم أيضًا بالتحقيق في إمكانية أن يحاكي البروجيرين اللامين B، وهو قريب دائم الفارنيسيل للامين A، وبالتالي يتنافس على شركاء ربط اللامين B في الغشاء النووي.

الدكتورة بارومان هي باحثة ما بعد الدكتوراه في قسم علم الأحياء الخلوية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز وتعمل في مختبر الدكتورة مايكلز. الدكتورة مايكلز هي أستاذة في قسم علم الأحياء الخلوية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز ولديها اهتمام طويل الأمد بالآلية الخلوية التي تعدل البروتينات الفارنيسيلاتية. قدم مختبرها مساهمات مهمة في توثيق الفوائد المحتملة لاستخدام مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز (FTI's) لتثبيط التأثيرات الخلوية السامة للبروجيرين.

الدكتور تشو أستاذ مشارك في قسم الكيمياء الحيوية وكلية الطب بجامعة هونج كونج وحصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء الحيوية الطبية من معهد كارولينسكا، حيث أجرى أيضًا تدريبه بعد الدكتوراه في قسم الكيمياء الحيوية الطبية والفيزياء الحيوية بالمعهد. يركز فريق HI بشكل أساسي على الآلية الجزيئية للشيخوخة المبكرة القائمة على اعتلال الصفيحة. بالتعاون مع مجموعات في إسبانيا والسويد، صنعوا فأرًا ناقصًا في Zmpste24 ليكون نموذجًا للفأر لـ HGPS. وجدوا أن البريلامين أ غير المعالج والبريلامين أ المقطوع الموجود في HGPS يعيق تجنيد بروتينات الاستجابة/الإصلاح لنقطة التفتيش للحمض النووي التالف، مما يؤدي بالتالي إلى إصلاح الحمض النووي المعيب الذي يساهم بدوره في تسريع الشيخوخة. حاليًا، يقومون بالتحقيق فيما إذا كانت الخلايا الجذعية تتأثر بـ HGPS واختبار ما إذا كان زرع نخاع العظم يمكن أن ينقذ، جزئيًا على الأقل، النمط الظاهري للشيخوخة المبكرة.

تنشأ متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS) من طفرة جديدة في الجين الذي يشفر بروتين بريلامين أ. عادة، يخضع بريلامين أ لسلسلة من التغيرات الكيميائية الحيوية التي تسمح له بتكوين جزء من بنية في النواة تسمى الصفيحة النووية. يكون بريلامين أ المتحور المتكون في HGPS (يسمى بروجيرين) معيبًا في آخر هذه التغيرات الكيميائية الحيوية مما يؤدي إلى تراكم جزيء وسيط يحمل مجموعة دهنية يشار إليها باسم فارنيسيل. تم افتراض المركبات، المسماة FTIs، التي تمنع تكوين هذه النسخة الحاملة للدهون من بروجيرين لتكون ذات استخدام علاجي في علاج HGPS. في هذا الاقتراح، نصف اختبارات الفرضية القائلة بأن بروجيرين يُظهر حداثة في بنيته الجزيئية ثانوية لإضافة فارنيسيل، وخاصة إضافة الفوسفات. سيتم اختبار هذه الفرضية وكذلك تأثيرات FTIs على هذه الإضافات المفترضة للفوسفات

الدكتور سينينسكي أستاذ ورئيس قسم الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الجزيئي في كلية طب كويلين بجامعة شرق تينيسي. بين عامي 1987 و1994، أثبت مختبره، الذي كان يقع آنذاك في مركز علوم الصحة بجامعة كولورادو، أن عملية فارنيسيلات البريلامين أ حدثت وكانت الخطوة الأولى في مسار النضج البروتيني للجزيء. نشأ هذا العمل من الجهود المبذولة لفهم آلية تنظيم تخليق الكوليسترول والتي كانت أيضًا جزءًا مهمًا من برنامجنا البحثي. منذ انتقاله في عام 1995 إلى تينيسي، كانت اهتماماته البحثية الرئيسية في إعادة بناء مسار معالجة البريلامين أ في المختبر.

متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) ناجمة عن طفرات في الجين الذي يشفر اللامين A/C. وقد أثبت الدكتور لامردينج مؤخرًا أن الخلايا التي تفتقر إلى اللامين A/C أكثر هشاشة ميكانيكيًا وتزداد لديها معدلات موت الخلايا وتنخفض الإشارات الخلوية الوقائية استجابة للتحفيز الميكانيكي. وقد تؤدي الحساسية الميكانيكية غير الطبيعية استجابة لتدفق الدم وتوسع الأوعية الدموية إلى جعل الأوعية الدموية أكثر عرضة لتصلب الشرايين، وهو السبب الرئيسي للوفاة في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. وعلاوة على ذلك، فإن زيادة الحساسية للإجهاد الميكانيكي قد تساهم أيضًا في حدوث تشوهات العظام والعضلات التي تظهر لدى مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. وفي هذا المشروع، سيجري الدكتور لامردينج سلسلة من التجارب لتقييم ما إذا كانت الخلايا من مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا أكثر عرضة للتلف من خلال التحفيز الميكانيكي. بالإضافة إلى ذلك، ستختبر تجارب الدكتور لامرينج ما إذا كان العلاج باستخدام مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز (FTI)، وهو دواء جديد واعد لـ HGPS، يمكن أن يعكس العيوب الميكانيكية في خلايا HGPS وبالتالي يؤدي إلى عكس بعض الأنماط الظاهرية للمرض في الأنسجة المحددة.

الدكتور لامردينج هو مدرس في كلية الطب بجامعة هارفارد ويعمل في قسم الطب في مستشفى بريغهام والنساء. وتشمل مجالات اهتمامه الميكانيكا الحيوية الخلوية الفرعية واستجابة الإشارات الخلوية للتحفيز الميكانيكي. وعلى وجه الخصوص، يركز على كيفية جعل الطفرات في بروتينات الغلاف النووي مثل اللامين الخلايا أكثر حساسية للإجهاد الميكانيكي والتأثير على إشارات النقل الميكانيكي. يمكن أن تؤدي الأفكار المكتسبة من هذا العمل إلى فهم أفضل للآلية الجزيئية الكامنة وراء اعتلالات اللامين، وهي مجموعة متنوعة من الأمراض بما في ذلك ضمور العضلات إيمري دريفوس، وHGPS، والضمور الشحمي الجزئي العائلي.

يونيو 2006: إلى الدكتور توم ميستلي، المعهد الوطني للسرطان، المعاهد الوطنية للصحة، بيثيسدا، ماريلاند
طرق العلاج الجزيئي لـ HGPS من خلال تصحيح عملية ربط ما قبل mRNA

يعمل الدكتور ميستلي وفريقه على تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لمرض الشيخوخة المبكرة. ويركز عمل مجموعته على التدخل في إنتاج بروتين البروجيرين باستخدام أدوات جزيئية عالية التخصص وإيجاد جزيئات صغيرة جديدة لمقاومة التأثيرات الضارة لبروتين البروجيرين في خلايا المريض. وستؤدي هذه الجهود إلى فهم بيولوجي خلوي مفصل لخلايا الشيخوخة المبكرة وتقربنا من علاج جزيئي لمرض الشيخوخة المبكرة.

الدكتور ميستلي هو باحث أول في المعهد الوطني للسرطان حيث يرأس مجموعة علم الأحياء الخلوية للجينوم. وهو عضو في مركز التميز في علم الأحياء الكروموسومي التابع للمعهد الوطني للسرطان. كان الدكتور ميستلي رائدًا في مجال التكنولوجيا لتحليل وظيفة الجينات في الخلايا الحية وقد قدم عمله رؤى أساسية حول وظيفة الجينوم. حصل الدكتور ميستلي على العديد من الجوائز الوطنية والدولية عن عمله ويشغل العديد من الوظائف الاستشارية والتحريرية.

يفترض الدكتور كوماي أن التعبير عن بروتين لامين أ المتحور بروجيرين (الذي يسبب مرض بروجيريا) يؤدي إلى الشيخوخة المبكرة وأمراض القلب نتيجة لتغير تكوين ووظيفة المجمعات المحتوية على لامين أ داخل النواة. لاختبار هذه الفرضية، سيسعى إلى تحديد العوامل الخلوية التي تتفاعل بشكل مختلف مع لامين أ والبروجيرين. ستوفر هذه الدراسات معلومات بالغة الأهمية عن العيوب الجزيئية لمرض بروجيريا، بينما نعمل على تطوير علاجات على المستوى الخلوي.

الدكتور كوماي هو أستاذ مشارك في علم الأحياء الدقيقة الجزيئية وعلم المناعة في كلية كيك للطب بجامعة جنوب كاليفورنيا، وعضو في معهد كلية كيك للطب الوراثي، ومركز نوريس الشامل للسرطان، ومركز أبحاث أمراض الكبد.

منذ اكتشاف طفرة جين بروجيريا قبل أكثر من عامين، استمرت الجهود في العديد من المختبرات لإنتاج فأر ينتج مادة "اللامين أ" الضارة (بروجيرين) التي يتم إنتاجها في بروجيريا. وقد نجح الدكتور فونج وزملاؤه في القيام بذلك، وسيقومون الآن بالتحقيق في تأثيرات بروجيرين الفأر على نمو الخلايا وخصائصها الأيضية، وتطور تصلب الشرايين، وتشوهات العظام، والضمور الشحمي في الحيوان بأكمله، وأخيراً اختبار ما إذا كان من الممكن عكس أي تشوهات باستخدام مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز، وهي المرشحة الرائدة حاليًا لعلاج بروجيريا.

الدكتور فونج هو أستاذ مساعد في جامعة كاليفورنيا، وقد تعاون مع الدكتور ستيفن يونج، الحاصل على منحة مؤسسة أبحاث البحوث في مايو 2005، لمعالجة هذه المشكلة العلمية والطبية المهمة.

سيقوم الدكتور جابالي بإجراء سلسلة رائعة من التجارب تهدف إلى إثبات العلاقة المباشرة بين الخلل الجيني في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا والعديد من الشركاء الرابطين المهمين من أجل تحديد الأساس البيولوجي للمرض في بروجيريا. سيوفر هذا العمل البيانات الأساسية اللازمة للتوصل إلى علاجات محتملة.

الدكتورة جابالي هي أستاذة مساعدة في قسم الأمراض الجلدية بكلية الطب بجامعة كولومبيا. شاركت في الدراسات الجينية الجزيئية للأمراض المرتبطة بالجينات، وفي مجالات البيولوجيا الجزيئية، وعلم الأحياء الخلوية، والكيمياء الحيوية، وتحليل البروتينات.

يسعى الدكتوران جولدمان وشوميكر إلى تحديد الأساس الجزيئي الذي تعمل به طفرات جين بروجيريا على تغيير الوظيفة النووية للتسبب في تأثيرات الشيخوخة المبكرة التي تظهر لدى الأطفال المصابين ببروجيريا. وسوف يسلط هذا الضوء على الآليات الأساسية المسؤولة عن الاضطرابات المرتبطة بالعمر لدى الأطفال، وهي معلومات بالغة الأهمية لتحديد سبل مكافحة تطور المرض.

ستيفن والتر رانسون أستاذ ورئيس قسم علم الأحياء الخلوية والجزيئية في كلية الطب بجامعة نورث وسترن، ركزت أبحاث الدكتور جولدمان على ديناميكيات اللامينات النووية أثناء دورة الخلية، وفحص العلاقة بين بنيتها ووظيفتها. وهو عضو في المعهد الوطني للصحة في النهج الجزيئي لوظائف الخلايا والتفاعلات، ويخدم في المجلس الاستشاري للخلايا الجذعية الجنينية البشرية لمؤسسة مرض السكري عند الأطفال. عمل كمدرس ومدير في علم الأحياء الخلوية والجزيئية في مختبر الأحياء البحرية، وودز هول، ماساتشوستس.

الدكتور شوميكر هو زميل ما بعد الدكتوراه في علم الأحياء الخلوي والجزيئي في نورث وسترن، وعمل مع الدكتور جولدمان في دراسة اللامينات النووية منذ عام 2001.

الدكتور يونج هو باحث أول في معاهد جيه ديفيد جلادستون، وأستاذ الطب في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، وطبيب قلب في مستشفى سان فرانسيسكو العام. سيدير الدكتور يونج ويشرف على أداء جميع الدراسات المقترحة. يتمتع الدكتور يونج بخبرة في استخدام الفئران المعدلة وراثيًا في الأبحاث الطبية الحيوية. وقد أنتجت مجموعته البحثية وفحصت أكثر من 50 سلالة من الفئران المعدلة وراثيًا وأكثر من 20 فأرًا مستهدفًا للجينات. في السنوات الأخيرة، درس الدكتور يونج تعديلات البروتين بعد الترجمة، وخاصة خطوات معالجة ما بعد الإيزوبرينيل. خلال السنوات القليلة الماضية، أنتج مختبره فئرانًا معطلة لفارنيسيل ترانسفيراز، وZmpste24، وIcmt، وRce1، ولياز برينيل سيستين.

الدكتور مالامبالي هو باحث ما بعد الدكتوراه في قسم علم الأحياء الخلوية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز مع الدكتور مايكل، أستاذ علم الأحياء الخلوية والفيزياء الحيوية في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز.

الدكتور جلوفر أستاذ في قسم علم الوراثة البشرية في جامعة ميشيغان وله اهتمامات بحثية في الأساس الجزيئي للأمراض الوراثية البشرية وعدم استقرار الكروموسومات. وهو مؤلف أكثر من 120 بحثًا منشورًا وفصولًا في كتب. وقد عمل مختبره على نطاق واسع على عدم استقرار الكروموسومات في المواقع الهشة وحدد واستنسخ عددًا من جينات الأمراض البشرية، وأحدثها الجين المسؤول عن الوذمة اللمفية الوراثية، وتعاون في تحديد جين اللامين أ المسؤول عن مرض هتشينسون جيلفورد بروجيريا.

الدكتور ليمير هو أستاذ مساعد في جامعة تافتس وحصل مؤخرًا على منحة ممولة من المعاهد الوطنية للصحة لدعم البحث في دور الديكورين في HGPS.

الدكتور براون هو رئيس قسم علم الوراثة البشرية ومدير عيادة جورج أ. جيرفيس في معهد نيويورك للأبحاث الأساسية. وهو خبير عالمي في مرض الشيخوخة المبكرة، حيث درس هذا المرض على مدى السنوات الخمس والعشرين الماضية. وقد ساهمت بنوك الخلايا التي قام بتجميعها من عدد من سلالات خلايا مرض الشيخوخة المبكرة، ودراساته، في تحديد طفرات LMNA في مرض الشيخوخة المبكرة.

وصف المشروع: يتطلب التشخيص الدقيق لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS) علامة موثوقة. لقد استخدمنا الكشف عن الجلايين لوصف gp200 وحددنا النسخ الرئيسية المفرطة التعبير والتي تعد مرشحة ممتازة لعلامات HGPS في الخلايا الليفية المزروعة. سيسمح لنا هذا المشروع الذي يستغرق عامًا واحدًا باستخدام التحليل البروتيني لتحديد gp200 وطرق تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي في الوقت الفعلي لفحص علامة المرشح المنقول الرائدة hgpg200. سنعمل على تحسين حساسية اختبار gp200 المنشور لدينا، وتوسيع فائدة تحليل النسخ المحددة، وتطوير اختبار حساس لتسهيل اكتشاف العلامة.

هذا العمل مهم للأطفال المصابين بـ HGPS. (1) سيساعد في التشخيص المبكر والدقيق. (2) يمثل هذا المشروع المرة الأولى التي يتم فيها استخدام هذا المزيج من التحليل البروتيني وأدوات المصفوفات الدقيقة/تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي في الوقت الفعلي لاستكشاف السمات الجزيئية لـ HGPS. (3) سنحدد الجزيئات الرئيسية التي تميز HGPS. سيوفر لنا تحديدها معلومات عن البيولوجيا الجزيئية والكيمياء الحيوية لـ HGPS. (4) بحلول نهاية العام الأول، نتوقع تقديم اختبار يمكن اعتباره بشكل موثوق، بما يتجاوز المنحة الحالية، في عينات الخزعة الصغيرة والخلايا الخديّة المأخوذة بمسحات لطيفة.

السيرة الذاتية: توني فايس هو الرئيس المؤسس لبرنامج التكنولوجيا الحيوية الجزيئية بجامعة سيدني، وأستاذ مشارك في الكيمياء الحيوية في كلية العلوم البيولوجية الجزيئية والميكروبية بجامعة سيدني، وعالم زائر فخري في علم الوراثة الجزيئية والسريرية في مستشفى الأمير ألفريد الملكي، وأستاذ زائر في الجامعة الوطنية في سنغافورة. حصل توني على جائزة روزلين فلورا جولستون وجائزة الأبحاث الأسترالية للدراسات العليا ثم حصل على زميل ما بعد الدكتوراه في ARC، وبعد ذلك انتقل إلى الولايات المتحدة كزميل دولي في NIH Fogarty. حصل على جوائز أخرى بما في ذلك زمالة فولبرايت في جامعة ستانفورد قبل أن يعود إلى أستراليا كباحث ما بعد الدكتوراه في CSIRO لتولي منصب عضو هيئة تدريس في جامعة سيدني. كان مرتين باحثًا في توماس وإيثيل ماري إيوينج وتم تعيينه باحثًا في الجمعية الملكية للتبادل لمواصلة الدراسات البحثية في LTK. تم تكريم توني من قبل الجمعية الأسترالية للكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية لمساهماته المتميزة في مجال الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية وحصل على ميدالية أميرشام فارماسيا للتكنولوجيا الحيوية. كما حصل على جائزة وميدالية ديفيد سايم للأبحاث والتي تُمنح لأفضل عمل بحثي أصلي في علم الأحياء أو الكيمياء أو الجيولوجيا أو الفيزياء، تم إنتاجه في أستراليا، خلال العامين السابقين.

إن الهدف من مشروع البحث هو تحديد الجين الذي يتسبب في حدوث متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا (HGPS). وقد تم مؤخراً تحديد الجين المسؤول عن متلازمة بروجيريا أخرى، وهي متلازمة فيرنر، من خلال الدراسات الجينية التي أجريت على العديد من العائلات الكبيرة المصابة بالمتلازمة. ولكن من المؤسف أن هذا النهج لا يمكن استخدامه في حالة متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا لأنه لا توجد عائلات لديها أنساب ممتدة من متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا. وبدلاً من ذلك، اقترح الدكتور سيديفي وزميله الدكتور فرانك روثمان تحديد جين متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا من خلال الدراسات الجينية للخلايا المأخوذة من مرضى متلازمة هتشينسون-جيلفورد بروجيريا. وسوف يستفيد هذا النهج من تطورين حديثين في مجال التكنولوجيا الحيوية: أولاً، الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين عالي الكثافة أو المصفوفات الدقيقة من الأوليجونوكليوتيدات (المعروفة عموماً باسم "رقائق الجينات")، والتي تسمح بدراسة العديد من الجينات في وقت واحد؛ وثانياً، أنظمة ناقلات الفيروسات الرجعية، والتي تجعل من الممكن هندسة نقل المعلومات الجينية بكفاءة عالية من خلية إلى أخرى. وسوف يحاول الباحثون أولاً تحديد أنماط التعبير الجيني التي تميز خلايا HGPS عن الخلايا الطبيعية، ثم استخدام تكنولوجيا ناقل الفيروسات الرجعية للبحث عن الجين (أو الجينات) في الخلايا الطبيعية التي يمكنها "علاج" خلايا HGPS.

جون م. سيديفي أستاذ علم الأحياء والطب في قسم علم الأحياء الجزيئي وعلم الأحياء الخلوي والكيمياء الحيوية في جامعة براون. بعد إكمال دراسته الجامعية في جامعة تورنتو عام 1978، حصل على درجة الدكتوراه عام 1984 في علم الأحياء الدقيقة وعلم الوراثة الجزيئي من جامعة هارفارد. بعد أربع سنوات من التدريب بعد الدكتوراه في علم الوراثة الخلوية الجسدية في مختبر الحائز على جائزة نوبل فيليب شارب في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، بدأ حياته المهنية في مجال البحث المستقل عام 1988 في هيئة تدريس جامعة ييل. تم تعيينه باحثًا شابًا رئاسيًا عام 1990 وحصل على جائزة أندرو ميلون عام 1991.

انتقل إلى جامعة براون في عام 1996، حيث يقوم بتدريس علم الوراثة والإشراف على مجموعة بحثية تعمل على علم الأحياء الأساسي للسرطان وآليات شيخوخة الخلايا والأنسجة البشرية. وقد خدم ويستمر في الخدمة في العديد من لجان مراجعة الأقران التابعة للمعاهد الوطنية للصحة والجمعية الأمريكية للسرطان. وقد تم تمويل مختبره بشكل مستمر من قبل المعاهد الوطنية للصحة، وحافظ على سجل نشر مثمر في المجلات التي تمت مراجعتها من قبل الأقران. في عام 2000، تم تعيين جون سيديفي مديرًا معينًا لمركز علم الوراثة والجينوميات الذي يجري إنشاؤه حاليًا في جامعة براون.

فرانك جي روثمان، دكتوراه، باحث مشارك

فرانك جي روثمان أستاذ علم الأحياء وعميد فخري بجامعة براون. حصل على درجة الدكتوراه في الكيمياء من جامعة هارفارد عام 1955. من عام 1957 إلى عام 1961، بعد عامين من الخدمة في الجيش الأمريكي، كان زميلًا باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه وزميلًا في علم الوراثة الجزيئية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. من عام 1961 حتى تقاعده في عام 1997 كان في هيئة تدريس علم الأحياء بجامعة براون. قام بتدريس الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة وعلم الأحياء الجزيئي على جميع المستويات. تم تمويل أبحاثه حول التعبير الجيني في الكائنات الحية الدقيقة بشكل مستمر من قبل مؤسسة العلوم الوطنية من عام 1961 إلى عام 1984. شغل منصب عميد علم الأحياء من عام 1984 إلى عام 1990، وعميد الجامعة من عام 1990 إلى عام 1995. في أواخر الثمانينيات، أجرى بحثًا عن الشيخوخة في الدودة الأسطوانية، Caenorhabditis elegans. قام بتدريس دورات في علم الأحياء للشيخوخة في عام 1988 ومرة أخرى في عام 1996. وبصفته أستاذًا فخريًا، شارك في دراسات تعاونية حول علم الأحياء للشيخوخة، مع التركيز على مرض الشيخوخة المبكرة.

الهدف النهائي هو فهم الخلل الأساسي المسؤول عن HGPS. في هذا المشروع، سوف ندرس جوانب محددة من صيانة الجينوم في خلايا HGPS. وسوف نركز على ثلاثة مجالات، ديناميكيات التيلومير، ومعدل الطفرة العفوية، والآثار المحددة لإصلاح الحمض النووي. وسوف نقيس كميًا معدلات تدهور التيلومير في الخلايا الليفية HGPS عن طريق إصابة الخلايا بفيروس رجعي يعبر عن hTERT (وحدة فرعية تحفيزية للتيلوميراز)، معدل للسماح بالتحكم الصارم في تعبير التيلوميراز. بالإضافة إلى ذلك، سيتم فحص صيانة الحمض النووي لتحديد ما إذا كان HGPS، مثل العديد من متلازمات الشيخوخة المبكرة، ينطوي على خلل في إصلاح الحمض النووي أو تكاثره. ستشمل الدراسات فحص مستويات p53 الأساسية في الخلايا الليفية HGPS، وقدرة الخلايا الليفية HGPS على إصلاح آفات الحمض النووي المحددة باستخدام الأجسام المضادة الخاصة بالآفة، وفحص معدل الطفرات العفوية في الخلايا الليفية HGPS. وسوف تتضمن العديد من الدراسات سلالات الخلايا الليفية التي تم تخليدها بواسطة التيلوميراز بحيث يمكن إجراء التجارب دون قياس التأثيرات الناجمة عن الشيخوخة المبكرة للخلايا الليفية المصابة بمتلازمة هجينة الجينوم البشري. وتتمتع الدراسات المقترحة بالقدرة على تقديم إجابات ملموسة حول ما إذا كان الخلل الأساسي في متلازمة هجينة الجينوم البشري يرجع إلى خلل في صيانة الجينوم. وسوف يكون توضيح النمط الظاهري الخلوي المرتبط بمتلازمة هجينة الجينوم البشري أداة قيمة في تحديد المسارات الجزيئية المعيبة، وفي نهاية المطاف، في اكتشاف جينات المرض.

الدكتور توماس دبليو جلوفر، أستاذ في قسمي علم الوراثة البشرية وطب الأطفال في جامعة ميشيغان، آن أربور، ميشيغان. يركز بحثه على علم الوراثة الجزيئي للاضطرابات الوراثية البشرية ودراسات عدم استقرار الكروموسومات وإصلاح الحمض النووي. نجح في تحديد أو استنساخ عدد من جينات الأمراض البشرية بما في ذلك جينات متلازمة مينكس، وهو شكل شائع من متلازمة إهلرز دانلوس، والوذمة اللمفية الوراثية. لديه أكثر من 100 منشور علمي تمت مراجعته من قبل أقرانه وحصل على دعم مستمر من المعاهد الوطنية للصحة. عمل في العديد من المجالس التحريرية وهو مراجع منح لمؤسسة عيوب الولادة March of Dimes والمعاهد الوطنية للصحة.

مايكل دبليو جلين، ماجستير العلوم، باحث مشارك، هو طالب دراسات عليا كبير يسعى للحصول على درجة الدكتوراه في مختبر الدكتور جلوفر في قسم علم الوراثة البشرية بجامعة ميشيغان. وقد أكمل التأهل للترشح، وأنهى جميع أعمال الفصل ومتطلبات التدريس. وتشمل الأوسمة جائزة جيمس في. نيل للتميز الأكاديمي التي يمنحها قسم علم الوراثة البشرية. وهو مؤلف لعدة أوراق بحثية وفصل كتاب وبراءتي اختراع. حصل مايكل على درجة الماجستير في علم الأحياء الدقيقة من جامعة كونيتيكت. ثم أشرف على مختبر تشخيص الحمض النووي في كلية الطب بجامعة ييل تحت إشراف الدكتور ألين بيل.

يركز الدكتور جوردون على الفارق الثابت الوحيد بين مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا والأطفال الأصحاء: مرضى متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا لديهم مستويات أعلى بكثير من مركب معين - حمض الهيالورونيك (HA) - في بولهم. حمض الهيالورونيك ضروري للحياة لأنه يساعد في تماسك الأنسجة، ولكن الكثير منه قد يكون أمرًا سيئًا. ترتفع تركيزات حمض الهيالورونيك لدى كبار السن، واللويحات التي تتراكم في الأوعية الدموية للأشخاص الذين يموتون بسبب أمراض القلب تكون غنية بحمض الهيالورونيك. الأطفال المصابون بمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا لديهم نفس اللويحات في جميع أنحاء أجسادهم، وهذا ما يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في النوبات القلبية والسكتات الدماغية. إن فكرة أن حمض الهيالورونيك يساهم في أمراض القلب ليست جديدة، ولكن العمل في هذا المجال تعزز مؤخرًا من خلال أدوات تحليلية جديدة. في هذا المجال البحثي غير المستكشف نسبيًا، يحاول الدكتور جوردون تتبع الأدلة المتقطعة إلى مصدرها لمعرفة ما إذا كان المرض يزداد حدة مع ارتفاع مستويات حمض الهيالورونيك ولتحديد ما إذا كانت المادة الكيميائية تعمل بالفعل على تعزيز تكوين اللويحات. إذا تم تأكيد مثل هذا الارتباط، فقد يؤدي ذلك إلى علاجات تحارب متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا وأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق خفض مستويات حمض الهيالورونيك. يقول الدكتور جوردون: "أي علاجات تساعد هؤلاء الأطفال من المرجح أن تساعد ملايين الأشخاص الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية ومشاكل أخرى محتملة مرتبطة بالشيخوخة".

الدكتورة ليزلي بيث جوردون هي مدربة في طب الأطفال في مستشفى هاسبرو للأطفال في بروفيدنس، رود آيلاند وباحثة مشاركة في كلية الطب بجامعة تافتس في بوسطن، ماساتشوستس، حيث تجري أبحاثها حول HGPS. أكملت برنامج الدكتوراه المشترك في كلية الطب بجامعة براون في عام 1998، حيث حققت أعلى فئة من التميز في البرنامج الطبي وأصبحت عضوًا في جمعية سيجما شي الشرفية. قبل ذلك، حصلت على درجة الماجستير في العلوم من جامعة براون في عام 1991. حصلت على درجة البكالوريوس في الآداب من جامعة نيو هامبشاير في عام 1986.

يعمل الدكتور جوردون في مختبر الدكتور برايان ب. تول، أستاذ التشريح في كلية الطب بجامعة تافتس. ومن بين المشاركين الآخرين في المشروع إنجريد هارتن، ماجستير العلوم، ومارجريت كونراد، ممرضة مسجلة، وتشارلين درالو، ممرضة مسجلة.