מענקים ממומנים

מרץ 2023: אל Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, ספרד. "פרוגריה והסתיידות כלי דם: דיאטה וטיפולים."

תחום מחקר מרכזי במעבדה של ד"ר וילה-בלוסטה הוא הסתיידות יתר של מערכת הלב וכלי הדם, כולל אבי העורקים, העורק הכלילי והמסתמי אבי העורקים, שקובע במידה רבה את התמותה המוקדמת בילדים עם HGPS. המנגנון המולקולרי של הסתיידות כלי הדם ב-HGPS נותח בעבר בעכברי LmnaG609G/+ נוק-אין, אשר מראים מחסור עמוק של פירופוספט חוץ-תאי, מעכב אנדוגני מרכזי של הסתיידות. בפרויקט זה אנו שואפים לקבוע את המנגנונים המולקולריים המקדמים או מפחיתים הסתיידות כלי דם ואריכות ימים ב-HGPS, תוך התמקדות בחשיבותם של רכיבי תזונה ספציפיים הנצרכים מדי יום. יתרה מכך, אנו מתכננים לנתח את היעילות של שתי גישות טיפוליות פוטנציאליות חדשות (המשחזרות הומאוסטזיס של פירופוספט) שיכולות לשפר את איכות החיים ואריכות החיים של עכברי וילדים HGPS. אנו מתכננים להשתמש בעכברי LmnaG609G/+ נוק-אין ותאי שריר חלק של כלי הדם באבי העורקים כדי לנתח את ההשפעה של חומרי הזנה/טיפולים אלו על הסתיידות כלי הדם ואריכות החיים in vivo הן לבד והן בשילוב עם FTI-lonafarnib.

נובמבר 2022: לסילביה אורטגה גוטיירז, אוניברסיטת Complutense, מדריד ספרד
"הפחתה של רמות פרוגרין על ידי מולקולות קטנות כגישה חדשה לטיפול בפרוגריה"

עדויות עדכניות מצביעות על כך שהגורם החשוב ביותר בתוצאה הקטלנית של תסמונת הפרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS או פרוגריה) הוא הצטברות של פרוגרין, הצורה המוטאת של lamin A שגורמת לפרוגריה. גישות גנטיות שמטרתן להפחית את רמות הפרוגרין על ידי אינטראקציה עם ה-RNA שלו או על ידי ביצוע תיקון גנים גורמות לשיפורים משמעותיים בפנוטיפ המחלה. בפרויקט זה נתייחס להפחתה ישירה של פרוגרין על ידי תכנון וסינתזה של מולקולות קטנות הנקראות כימרות מכוונות פרוטאוליזה (PROTACs). סוג זה של תרכובות, שפותח עבור מחלות אחרות בעיקר בעשור האחרון, מסוגל לקשור באופן ספציפי חלבון ולתייג אותו לפירוק פרוטאוזומלי, ולכן מפחית את רמותיו. החל מלהיט שזוהה בעבר במעבדה שלנו, נבצע תוכנית כימיה תרופתית שמטרתה להשיג תרכובות משופרות מבחינת פעילות ביולוגית ופרמטרים פרמקוקינטיים. התרכובות האופטימליות יוערכו לגבי יעילות במודל in vivo של פרוגריה.

אוקטובר 2022: ללורנס ארביב, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), פריז, צרפת
"פתור הזדקנות מעיים מואצת ב-HGPS פיזיופתולוגיה: גישה אינטגרטיבית"

המעבדה של ד"ר ארביב הראתה לאחרונה שדלקת כרונית משתנה במידה רבהבקרת איכות של שחבור טרום-mRNA במעיים, אחת ההשלכות היא ייצור חלבון הפרוגרין. בפרויקט הנוכחי, היא תחקור את ההשפעה של רעילות פרוגרין על אפיתל המעי, ניטור השפעות על חידוש תאי גזע ושלמות המחסום הרירי. היא גם תכוון לזהות רמזים סביבתיים פרו-הזדקנות המשפיעים על שחבור RNA ב-HGPS על ידי יישום מודל עכבר כתב המאפשר in vivo מעקב אחר אירוע השחבור הספציפי לפרוגרין. בסך הכל, פרויקט זה יתייחס להשלכות של מחלת הפרוגריה על שלמות המעי, תוך שהוא יספק לקהילה המדעית משאבים חדשים לחקר גורמים ספציפיים לרקמות ולתאים של הזדקנות מואצת ב-HGPS.

ינואר 2022: לד"ר קארימה דג'באלי, PhD, האוניברסיטה הטכנית של מינכן, מינכן, גרמניה: "טיפול בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה עם שתי תרופות מאושרות על ידי ה-FDA בשילוב - לונפרניב ו בריסיטיניב, מעכבים ספציפיים של פרנסילטרנספראז וקינאז JAK1/2 בהתאמה."

הפרויקט של ד"ר דג'באלי יבדוק במודל עכבר של HGPS האם הטיפול בשילוב של לונפרניב ו בריטיניב, תרופה אנטי דלקתית, תעכב את התפתחות הפתולוגיות האופייניות ל-HGPS, כלומר מחלות כלי דם, ניוון עור, התקרחות וליפודיסטרופיה. הממצאים הקודמים שלה קושרים את מסלול JAK-STAT עם דלקת ומאפייני מחלה תאית של HGPS. חשיפה תאית HGPS ל-baricitinib שיפרה את צמיחת התאים ואת תפקוד המיטוכונדריה, הפחתה גורמים פרו-דלקתיים, הפחתת רמות פרוגרין ושיפור האדיפוגנזה. יתרה מזאת, מתן בריציטיניב עם לונפרניב שיפר כמה פנוטיפים תאיים על פני לונפרניב בלבד.

יולי 2021: לקיארה לנזולו, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, מילאנו, איטליה.
"ניטור מבנה הגנום והתאוששות של תפקוד לאחר טיפולים תרופתיים בתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון גילפורד" 

ד"ר Lanzuolo הוא מומחה בתחום של מבנה תלת מימד של DNA. הקבוצה שלה דיווחה לאחרונה שהמבנה התלת מימדי הספציפי לתא של הגנום מוחזק על ידי הרכבה נכונה של למינה גרעינית ואובד במהירות בפתוגנזה של פרוגריה. בפרויקט זה היא תשתמש בטכנולוגיות מתקדמות במודל עכבר פרוגרי כדי לטפל באופן ספציפי במנגנונים המולקולריים המתרחשים בשלבים המוקדמים של המחלה המאפשרים או מאיצים את הופעת הפתולוגיה. יתרה מזאת, היא תנתח התאוששות גנום תפקודי לאחר טיפולים תרופתיים.

יולי 2021: למריו קורדרו, המכון למחקר ביו-רפואי וחדשנות של קאדיס (INIBICA), קאדיס, ספרד.
"עיכוב דלקתיות ואסטרטגיית פוליפילים בטיפול ב-HGPS"

הפרויקט של ד"ר קורדרו יחקור השלכות מולקולריות של קומפלקס NLRP3-inflammasome בפתופיזיולוגיה של פרוגריה ויחקור את ההשפעות של מעכב ספציפי של NLRP3-inflammasome עם lonafarnib. הממצאים הקודמים שלו מראים תפקיד אפשרי של NLRP3 והשפעה פוטנציאלית של העיכוב שלו על ההישרדות של מודל עכבר פרוגריה. כעת הוא ישווה בין טיפול תרופתי יחיד ל-lonafarnib עם מעכב ספציפי של NLRP3 וטיפול משולב של שניהם כדי לקבוע מה היעיל ביותר. התוצאות של פרויקט זה יסייעו בתקווה להאיץ ניסוי קליני בפרוג'ריה באמצעות שתי תרכובות שנבדקו בניסויי שלב 2a בבני אדם עם השפעה וסבילות טובה.

יולי 2020: (תאריך התחלה באוגוסט 2020) לאלזה לוגאריניו, קבוצת הזדקנות ואנופלואידיה, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, פורטו, פורטוגל, "שיפור מולקולה קטנה של יציבות כרומוזומלית כאסטרטגיה סנותרפית עבור HGPS"

הפרויקט של ד"ר לוגריניו נועד לחקור את ההשפעות של אגוניסט בעל מולקולה קטנה של המיקרוטובוליה (MT)-depolymerizing kinesin-13 Kif2C/MCAK (UMK57), כדי לנטרל מאפיינים תאיים ופיזיולוגיים של HGPS. הממצאים הקודמים שלה מדרגים את Kif2C כשחקן מפתח בחוסר יציבות גנומית וכרומוזומלית כאחד, אשר קשורים סיבתי, וגם מבוססים כגורמים ראשוניים לתסמונות פרוגרואיד. ייצוב כרומוזומי פרוגריה ברמה התאית מטרתו לשפר את המחלה בכל הגוף.

ינואר 2020: לד"ר ויסנטה אנדרס, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), מדריד, ספרד. "דור של מיני-חזירים מהונדסים מסוג Lamin C-Stop (LCS) ו-CAG-Cre Yucatan לגידול מיני-חזירים מסוג HGPS Yucatan לניסויים פרה-קליניים"

תחום מחקר מרכזי במעבדתו של ד"ר אנדרס מכוון ליצירת מודלים חדשים של בעלי חיים של פרוגריה. מודלים של בעלי חיים גדולים משחזרים את סימני ההיכר העיקריים של מחלות אנושיות הרבה יותר טוב ממודלים של עכברים, ומאפשרים לנו לחקור מחלות לב וכלי דם ולבחון טיפולים. המודל של ד"ר אנדרס ישתפר על דגם מיני חזיר חדש של פרוגריה שמומן בעבר על ידי PRF. 

ינואר 2020: לד"ר ג'ובאנה לאטנזי, דוקטורט, היחידה לגנטיקה מולקולרית של המכון CNR בבולוניה, איטליה. "שיפור איכות החיים בפרוג'ריה: ניסוי ראשון בדגם ה-LmnaG609G/G609G העכברי"

ד"ר לטנזי יתייחס לאיכות החיים בפרוגריה, הקשורה למצב דלקתי כרוני. נרמול המצב הדלקתי עשוי לסייע לחולים להתמודד עם טיפולים תרופתיים; אם מצבם הבריאותי ישתפר, הם יכולים להגיע ליעילות טובה יותר ולהאריך את תוחלת החיים. ד"ר Lattanzi יבדוק אסטרטגיות להפחתת דלקת כרונית במודל עכבר פרוגריה, במטרה להעביר תוצאות לחולים.

ינואר 2020: ל-Dr. Bum-Joon Park, PhD, Pusan National University, Republic of Korea. "השפעה של פרוגרינין (SLC-D011) ולונפרניב על HGPS: משולב ב-Vitro וב-Vivo"

ד"ר פארק פיתח תרופה בשם פרוגרינין המעכבת פרוגרין ומעכבת מחלות בתאי פרוגריה בעכברים. ד"ר פארק יחקור כעת את ההשפעות הסינרגטיות של פרוגרינין עם לונפרניב. הוא ישווה בין טיפול תרופתי בודד (לונפרניב) לבין טיפול משולב (פרוגרינין ולונפרניב) כדי לקבוע מה היעיל ביותר. אם לשילוב התרופות יש רעילות נמוכה, ניסוי קליני משולב של פרוגרינין ולונפרניב עשוי להיות באופק!

ינואר 2020: לדיוויד ר. ליו, דוקטור, ריצ'רד מרקין פרופסור ומנהל מכון מרקין לטכנולוגיות טרנספורמטיביות בבריאות, מנהל התוכנית לביולוגיה כימית ומדעי הטיפול, חבר ליבה במכון וסגן יו"ר הפקולטה, מכון רחב, חוקר, הווארד יוז המכון הרפואי, תומס דאדלי קאבוט פרופסור למדעי הטבע ופרופסור לכימיה וביולוגיה כימית, אוניברסיטת הרווארד. "עריכה בסיסית טיפולים עבור HGPS".

המעבדה של ד"ר ליו תבצע בדיקה ואימות של גרסאות עורך בסיס חדשות כדי לתקן את האלל G608G הפתוגני בחזרה ל-LMNA מסוג פרא, פיתוח וייצור של וירוסים כדי להעביר את העורך הזה ואת ה-RNA המנחה המתאים לתאים שמקורם במטופל, פיתוח וייצור. של הנגיפים לספק את העורך הזה ואת המדריך המתאים RNA in vivo, ניתוחי DNA מחוץ למטרה וניתוחי RNA מחוץ למטרה, ניתוחי RNA וחלבונים של מטופלים תאים שמקורם במטופל, ותמיכה בניסויים וניתוחים נוספים הדרושים

אוקטובר 2019: לד"ר סטיוארט, חוקר מנוסה ביותר בתחום חקר הפרוגריה. במהלך העשור האחרון, המחקר שלו התרכז בלמינופתיה, אוסף הטרוגני של מחלות שכולן נובעות ממוטציות בגן LaminA המשפיעות על ההזדקנות, תפקוד הלב וכלי הדם וניוון שרירים. הוא ועמיתיו הראו שמחיקה של חלבון בשם SUN1 הופכת את הירידה במשקל ומגבירה את ההישרדות בעכברים דמויי פרוגריה. כעת הוא יבצע בדיקת תרופות בהתבסס על ממצא זה, ויבחן אלפי כימיקלים עבור כל כימיקלים שעלולים לשבש את SUN1 ועשויים לשמש כתרופות חדשות לטיפול בילדים עם פרוגריה.  

ד"ר פינקל מנסה להבין מדוע HGPS היא פרוגריה סגמנטלית, כלומר, מדוע נראה שהיא משפיעה על רקמות מסוימות יותר מאשר רקמות אחרות. הוא מתעניין במיוחד מדוע מתעוררות בעיות בכלי דם. מאמינים כי אופי מגזרי זה של המחלה עשוי להיות בגלל שהתא שעוזר להרכיב כלי דם, תא השריר החלק של כלי הדם, עשוי להגיב מעט שונה לביטוי פרוגרין מאשר סוגי תאים אחרים. ההבדל הזה קשור לחלבון אחר בשם p62, המעורב בתהליך הסלולרי של אוטופגיה. הוא מאמין ש-p62 מתנהג אחרת בתאי שריר חלק בהשוואה לתאים אחרים (בתאי שריר חלק נראה שהוא מתמקם בגרעין התא) ושההבדלים הללו עשויים להסביר מדוע לכלי הדם יש כל כך הרבה בעיות ב-HGPS. הוא גם מאמין שניתן לפתח תרופה שמשפיעה על p62 ושתרופות אלו עשויות להיות שימושיות לטיפול בחולי HGPS.

תורן פינקל היא מנהלת מכון ההזדקנות באוניברסיטת פיטסבורג/UPMC ומנהלת הקתדרה לרפואה תרגום במחלקה לרפואה של אוניברסיטת פיטסבורג באוניברסיטת פיטסבורג. הוא קיבל את התואר הראשון שלו בפיזיקה ואת התואר MD ותואר דוקטור מבית הספר לרפואה של הרווארד בשנת 1986. לאחר התמחות ברפואה פנימית בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, הוא השלים מלגה בקרדיולוגיה בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס. בשנת 1992, הוא הגיע ל-NIH כחוקר במסגרת תוכנית המחקר התוך-מוורי של המכון הלאומי ללב, ריאות ודם (NHLBI). בתקופתו ב-NIH, הוא מילא תפקידים שונים כולל ראש ענף הקרדיולוגיה וראש המרכז לרפואה מולקולרית ב-NHLBI. הוא חבר באגודה האמריקאית למחקר קליני (ASCR), איגוד הרופאים האמריקאים (AAP) ועמית של האגודה האמריקאית לקידום המדע (AAAS). הוא מכהן במועצות מערכת רבות כולל מכהן כיום במועצת העורכים הבודקים עבור מַדָע. למרות ש-NIH Intramural Funds תמכו בעיקר בעבודתו, המעבדה שלו קיבלה תמיכה כחוקר בכיר של הקרן הרפואית של אליסון ועל ידי קרן Leducq, שם הוא משמש כיום כרכז ארה"ב של רשת טרנס-אטלנטית החוקרת התחדשות לב. תחומי המחקר הנוכחיים שלו כוללים את התפקיד של אוטופגיה, מיני חמצן תגובתיים ותפקוד מיטוכונדריה בהזדקנות ומחלות הקשורות לגיל.

שינויים קרדיווסקולריים הם הגורם המוביל למוות בקרב חולי פרוגריה. המעבדה של ד"ר איזפיסואה בלמונטה הוכיחה שתכנות מחדש סלולרי יכול להצעיר תאים מפרוגריה. המעבדה שלו משתמשת כעת בתכנות מחדש סלולרי כדי לשפר פנוטיפים של הזדקנות בדגמי עכברים של פרוגריה עם התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם. תגליות אלו עשויות להוביל לפיתוח טיפולים חדשים לחולי פרוגריה.

תחום המחקר של ד"ר איזפיסואה בלמונטה מתמקד בהבנת ביולוגיה של תאי גזע, התפתחות והתחדשות איברים ורקמות. הוא פרסם למעלה מ-350 מאמרים בכתבי עת ופרקי ספרים בעלי פרופיל גבוה, מוכרים בינלאומיים, עם ביקורת עמיתים. הוא זכה במספר הצטיינות ופרסים בולטים, כולל פרס הנשיאות של ויליאם קלינטון, פרס המלומד Pew, פרס היצירתיות של הקרן הלאומית למדע, פרס החוקר המבוסס של איגוד הלב האמריקני, וכיסא נובל של רוג'ר גווילמין על מאמציו בתחומים אלה. לאורך השנים תרמה עבודתו לחשיפת תפקידם של כמה גנים של הומיאובוקס במהלך דפוס ופירוט של איברים ורקמות, כמו גם לזיהוי המנגנונים המולקולריים הקובעים כיצד מבשרי תאים שונים של איברים פנימיים מאורגנים במרחב לאורך הצד השמאלי העוברי. ציר ימין. עבודתו תורמת לתת לנו הצצה אל הבסיס המולקולרי המעורב במהלך התחדשות איברים בבעלי חוליות גבוהים יותר, ההתמיינות של תאי גזע אנושיים לרקמות שונות וכן מחלות הקשורות להזדקנות והזדקנות. המטרה הסופית של המחקר שלו היא פיתוח מולקולות חדשות וטיפולים ספציפיים מבוססי גנים ותאים לריפוי מחלות הפוגעות באנושות.

דצמבר 2016 (תאריך התחלה 1 בפברואר 2017): אל Ricardo Villa-Bellosta, PhD, ראש צוות, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Research Institute (FIIS-FJD, ספרד). "אסטרטגיות טיפוליות לשחזור ההומאוסטזיס הנורמלי של פירופוספט ב-HGPS."

כמו חולי HGPS, למנה^G609G/+ עכברים מפגינים הסתיידות וסקולרית מוגזמת עקב פגיעה ביכולת של הגוף לסנתז פירופוספט חוץ תאי (PPi). מכיוון שחוסר איזון בין פירוק וסינתזה של PPi חוץ תאי יכול להוביל גם להסתיידות פתולוגית של סחוס מפרקי ורקמות רכות אחרות, הירידה המערכתית ב-PPi במחזור הדם הקשורה לביטוי פרוגרין יכולה להסביר מספר ביטויים קליניים של HGPS, כולל הסתיידות כלי דם, הפרעות בעצמות ובמפרקים. טיפול ב-PPi אקסוגני הפחית את הסתיידות כלי הדם אך לא הגדיל את תוחלת החיים של Lmna^G609G/G609G עכברים. זה נובע מההידרוליזה המהירה של PPi אקסוגני לרמת הסרום הבסיסית, מה שמפחית את זמן הפעולה של PPi כדי למנוע הסתיידות חוץ רחמית ברקמות רכות אחרות כמו מפרקים. שחזור הומאוסטזיס PPi הנכון ב-Lmna^G609G/+עכברים המשתמשים במעכבים תרופתיים של האנזימים המעורבים במטבוליזם של פירופוספט חוץ-תאי, יכולים לשפר גם את איכות החיים וגם את תוחלת החיים.

ריקרדו וילה-בלוסטה השיג את תואר הדוקטור שלו ב-2010 מאוניברסיטת סרגוסה (ספרד). עבודת הדוקטורט שלו התמקדה בתפקיד של מעבירי פוספט בהסתיידות כלי דם, פיזיולוגיה של הכליות וטוקסיקוקינטיקה של ארסן. על עבודתו הוא קיבל מספר פרסים כולל פרס הדוקטורט יוצא הדופן, פרס האקדמיה המלכותית הספרדית לרופאים ופרס אנריקה קוריס למחקר. הוא היה חוקר אורח בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת אמורי באטלנטה (ארה"ב), שם חקר את חילוף החומרים של פירופוספט חוץ-תאי (ePPi) בדופן אבי העורקים. בשנת 2012 הוא הצטרף ל-Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, ספרד) כחוקר פוסט-דוקטורט של Juan de la Cierva המתמקד בעבודתו במטבוליזם ePPi הן בהסתיידות רובד אתרומה והן בהסתיידות כלי דם בעכברי HGPS. בשנת 2015 הוא עבר למכון לחקר הבריאות של בית החולים האוניברסיטאי Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, ספרד) כדי לחקור את הומאוסטזיס פוספט/פירופוספט בחולי המודיאליזה כחוקרת פוסט-דוקטורט של שרה בורל. בספטמבר 2015 הוענק לו מלגת "I+D+I Young Researchers" כראש צוות ב-FIIS-FJD כדי לחקור את התפקיד של חילוף החומרים של ePPi על הסתיידות כלי דם במחלת כליות כרונית וסוכרת.

המוטציה הסיבתית של HGPS משפיעה על lamin A. AKTIP, חלבון שאפיינו לאחרונה, הוא גורם בעל אינטראקציה עם lamin חיוני להישרדות התא, המעורב במטבוליזם של טלומרים ו-DNA. ארבע תצפיות עיקריות קושרות את החלבון החדש הזה ל-HGPS: א) פגיעה ב-AKTIP משחזרת את מאפייני ה-HGPS בתאים; ii) ליקוי AKTIP משחזר את מאפייני HGPS בעכברים; iii) AKTIP מקיים אינטראקציה עם למינים, ו- iv) AKTIP משתנה בתאי HGPS שמקורם במטופל. במחקרים שלנו אנו מניחים את ההשערה שמתחם AKTIP פועל כמחסום לאירועי שכפול DNA מאתגרים. אנו מצפים שב-HGPS מחסום זה נפגע, אשר בתורו עשוי לתרום לפנוטיפ HGPS. אנו מציעים לנתח באופן נרחב את תפקוד AKTIP במבחנה ובעכברים. אנו מצפים שמחקר זה ייתן תובנות חדשות על הקשר בין הפרוג'רין וטלומרים באמצעות AKTIP, יחד עם מידע על תפקידה של פגיעה בשכפול ה-DNA כמנגנון מניע פוטנציאלי בפרוגריה. בהתחשב בכך שהידע על הקובעים ומנגנוני המניעים של אטיולוגיה של HGPS עדיין לא נרכש במלואו, אנו מאמינים שמחקרים על שחקנים חדשים המקיימים אינטראקציה עם למינ, כגון AKTIP, יהיו אינסטרומנטליים לנתח את הבסיסים המכניסטיים של HGPS ולפתוח את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות חדשות.

איזבלה סאג'יו קיבלה את הדוקטורט שלה בגנטיקה באוניברסיטת סאפיינזה (רומא, איטליה). היא עבדה במכון המחקר של Merck לביולוגיה מולקולרית (רומא איטליה) מ-1991 עד 1994. מ-1994 עד 1997 הייתה פוסט-דוקטורט של האיחוד האירופי ב-IGR (פריז צרפת). בשנת 1998 היא חזרה לאוניברסיטת סאפיינזה, תחילה כעוזרת מחקר ולאחר מכן כפרופסור חבר לגנטיקה ולתרפיה גנטית. תחומי המחקר העיקריים של IS הם טיפול גנטי יחד עם מחקרים על טלומרים והזדקנות. IS הייתה חברה בפארק המדע של סן רפאלה משנת 2003 עד 2011, היא חלק מ-CNR מאז 2003, מהרשת האיטלקית ללמינופתיות מאז 2016. IS היא נציגת Sapienza ברשת הביוטכנולוגיה הבין-אוניברסיטאית באיטליה, מרכזת פעילויות בינלאומיות ב-Sapienza ו נוסדה בשנת 2016 תואר שני בעיתונאות מדעית כדי לשפר את היחסים בין חוקרים לציבור (www.mastersgp.it). פעילויות IS מתוארות באתר: www.saggiolab.com.

המטרה שלנו היא לבדוק סוכני טיפול פרוגריה פוטנציאליים חדשים in vivo. פרויקט שיתופי מאוד זה מבוסס על גילוי במעבדתו של טום מיסטלי של מספר סוכנים טיפוליים מועמדים, פיתוח מודל HGPS לבעלי חיים במעבדה של קרלוס לופז-אוטין והמומחיות של אלישיה רודריגז-פולגארס בבדיקת תרכובות מגוונות הגדרה in-vivo.

טום מיסטלי הוא חוקר מכובד של NIH ומנהל המרכז לחקר הסרטן במכון הלאומי לסרטן, NIH. הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי שהיה חלוץ השימוש בגישות הדמיה לחקר גנומים וביטוי גנים בתאים חיים. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף את העקרונות הבסיסיים של ארגון ותפקוד הגנום התלת-ממדי וליישם ידע זה לפיתוח אסטרטגיות אבחנתיות וטיפוליות חדשות לסרטן ולהזדקנות. הוא השיג את הדוקטורט שלו מאוניברסיטת לונדון, בריטניה וביצע הכשרה פוסט-דוקטורט במעבדת Cold Spring Harbor. על עבודתו הוא זכה בפרסים רבים, כולל פרס הרמן ברמן, מדליית וילהלם ברנהרד, מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס מנהל ה-NIH ופרס הצטיינות של NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומכהן במספר מועצות מערכת כולל תא, מדע ו PLoS ביולוגיה.  הוא ה העורך הראשי של דעה נוכחית בביולוגיה של התא.

בפרויקט זה אנו מציעים פיתוח מעכבי איזופרנילציסטאין קרבוקסיל-מתיל-טרנספראז (ICMT) חדשים לטיפול בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS, או פרוגריה) בהתבסס על להיט שזוהה בעבר במעבדת המחקר שלנו. פגיעה זו (UCM-13239) מעכבת ICMT בצורה משמעותית, משרה מיקום שגוי של חלבון פרוגרין בפיברובלסטים פרוגרואידים (LmnaG609G/G609G), מגבירה את הכדאיות של תאים אלה ומקדם מסלולי איתות פרו-הישרדות בתאים המטופלים. תוך שימוש בתרכובת זו כנקודת התחלה, הצוות שלנו יבצע תוכנית כימיה תרופתית (מיטב להוביל ואופטימיזציה של עופרת) שמטרתה להשיג תרכובות משופרות מבחינת פעילות ביולוגית ופרמטרים פרמקוקינטיים. התרכובות האופטימליות יוערכו לגבי יעילות במודל in vivo של פרוגריה.

סילביה אורטגה-גוטיארז השיגה את תואר הדוקטור שלה באוניברסיטת Complutense, במדריד, בעבודה בהנחייתה של פרופ' מריה לוז לופז-רודריגז בתחום הכימיה הרפואית. לאחר מכן, הצטרפה למעבדה של פרופ' בן קרוואט במכון המחקר Scripps (קליפורניה, ארה"ב) כדי לעבוד בתחום הביולוגיה הכימית והפרוטאומיקה עם מלגת פולברייט. בין 2008 ל-2012 היא הייתה מלומדת רמון אי קג'אל במחלקה לכימיה אורגנית באוניברסיטת קומפלוטנסה, שם קודמה לפרופסור חבר בשנת 2013. זהו התפקיד שבו היא מחזיקה כיום.

תחומי העניין של ד"ר אורטגה-גוטיארז הם כימיה רפואית וביולוגיה כימית, ובפרט, תחומי המערכות הקנבינואידיות והליזופוספטית האנדוגנית, אימות מטרות טיפוליות חדשות ופיתוח בדיקות כימיות לחקר חלבון G -קולטנים מצמודים. עבודתה פורסמה בכתבי עת יוקרתיים כולל Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie ו-Journal of Medicinal Chemistry, וגם בפטנטים שהועברו לתעשיית התרופות. בשנת 2011 ובשנת 2016 היא קיבלה את "פרס סגנית לכימאי רפואי צעיר באקדמיה" מטעם הפדרציה האירופית לכימיה רפואית ובשנת 2012 את "פרס החוקר הצעיר" מטעם החברה המלכותית הספרדית לכימיה.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא מחלה גנטית נדירה, הנגרמת על ידי מוטציה ב LMNA גן ומאופיין בתסמינים חמורים הדומים למאפיינים של הזדקנות מוקדמת, כולל מחלות לב וכלי דם המובילות לטרשת עורקים, יתר לחץ דם, היפרטרופיה של הלב ומוות כתוצאה מאי ספיקת לב. מחקרים קודמים בחולים ובמודלים של עכברי HGPS חשפו אובדן מתקדם של תאי שריר חלק בכלי הדם, אך תפקידם של תאי האנדותל בהתפתחות מחלות לב וכלי דם הקשורות ל-HGPS טרם נותח, למרות העובדה שתפקוד תאי אנדותל לקוי הוא גורם סיכון מרכזי למחלות לב וכלי דם בהזדקנות רגילה. על מנת לחקור את הבסיס המולקולרי של פתולוגיית ההזדקנות הקרדיווסקולרית ולחקור כיצד האנדותל הוסקולרי הישן תורם ל-HGPS, יצרנו מודל עכבר חדש המבטא את הגורם ל-HGPS LMNA תוצר גן מוטנטי באופן סלקטיבי במערכת תאי האנדותל של כלי הדם. הניתוחים המקדימים שלנו של העכברים הראו עיכוב בגדילה, פיברוזיס מוגברת בלב, היפרטרופיה לבבית, עלייה בסמני היפרטרופיה ומוות מוקדם של עכברים מוטנטים, הדומים לפנוטיפ הקרדיווסקולרי HGPS. בפרויקט זה נחקור את המנגנונים המולקולריים, כיצד המוטנט LMNA תוצר הגן משפיע על תאי האנדותל בכלי הדם וכיצד זה יכול להשפיע על תפקוד הלב. נזהה רכיבים פרו-אטרוגניים המופרשים בתאי אנדותל מוטנטיים וכלי דם ונבדוק כיצד מסלול זה יכול להשפיע על רקמות ותאים אחרים. פרויקט זה גם יזהה סמנים ביולוגיים פוטנציאליים למחלות לב וכלי דם הקשורות ל-HGPS בדם. הפרויקט שלנו חוקר לראשונה את תפקידו של האנדותל של כלי הדם בהתפתחות מחלות לב וכלי דם ב-HGPS ויזהה מסלולים ורכיבים חדשים (פרו-אטרוגניים) כיעדים פוטנציאליים לאבחון וטיפול.

רולנד פוינר הוא פרופסור אוניברסיטה לביוכימיה באוניברסיטה הרפואית של וינה וסגן מנהל במעבדות מקס פ. פרוץ. הוא קיבל את הדוקטורט שלו (Dr. techn.) בביוטכנולוגיה באוניברסיטה הטכנית של וינה, אוסטריה, בשנת 1984, היה עוזר ולאחר מכן פרופסור חבר באוניברסיטת וינה, ומונה לפרופסור מן המניין במחלקה לביוכימיה רפואית של האוניברסיטה הרפואית וינה בשנת 2002. 1991-1992 קיבל הכשרה בתר-דוקטורט במכון המחקר Scripps בלה ג'ולה, קליפורניה, ארה"ב.

רולנד פוינר היה הרכז המדעי של EURO-Laminopathies, פרויקט רשת אירופי של חוקרים קליניים ובסיסיים, שמטרתו ניתוח מנגנונים מולקולריים של מחלות מקושרות למינים לפיתוח גישות טיפוליות חדשות. הוא עורך ראשי של Journal Nucleus, מכהן במועצת העורכים של מספר כתבי עת לביולוגיה של התא, במועצה המייעצת המדעית של פרויקטים של האיחוד האירופי, ובפאנלים סקירה של מספר ארגוני מימון בינלאומיים. הוא היה דיקן לימודים לתארים מתקדמים בתכנית הדוקטורט הבינלאומית של וינה ביומרכז עד 2007 וכיהן בוועדות רבות לתזה לאומיות ובינלאומיות.

המחקר במעבדה של רולנד פוינר מתמקד בדינמיקה ובפונקציות של למינים וחלבונים קושרים למינים בארגון גרעיני וכרומטין, בוויסות ביטוי גנים ואיתות, ובמחלות גנטיות החל מניוון שרירים ועד להזדקנות מוקדמת. הוא פרסם מספר מאמרים חשובים בביקורת עמיתים, ביקורות מוזמן ופרקי ספרים, וערך סמינרים מוזמנים רבים במפגשים לאומיים ובינלאומיים.

שינויים קרדיווסקולריים הם הגורם המוביל למוות בקרב חולי פרוגריה. המעבדה של ד"ר בלמונטה פיתחה מודלים חדשים לחקר פרוגריה המבוססים על שימוש בתאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) שנוצרו מחולי פרוגריה. המעבדה שלו משתמשת כעת בתאי כלי דם שהופקו ממודלים אלה לגילוי תרופות חדשות שיכולות לשפר שינויים קרדיווסקולריים במודלים של פרוגריה של בני אדם ועכברים. תגליות אלו עשויות להוביל לפיתוח טיפולים חדשים לחולי פרוגריה.

ד"ר חואן קרלוס בלמונטה איזפיסואה הוא פרופסור במעבדות לביטוי גנים ב-The מכון סאלק ללימודים ביולוגיים, לה ג'ולה, קליפורניה, ארה"ב. הוא המנהל לשעבר וסייע בהקמת המרכז לרפואה רגנרטיבית בברצלונה. יש לו דוקטורט. בביוכימיה ופרמקולוגיה מאוניברסיטת בולוניה, איטליה ומאוניברסיטת ולנסיה, ספרד. הוא פוסט דוקטורט מהמעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית של אוניברסיטת מרבורג (EMBL), בהיידלברג, גרמניה ו-UCLA, ארה"ב.

מחקר שנערך לאחרונה על ידי אחרים [Gabriel et al., 2015, תא מזדקן 14(1):78-91] הראה כי ה-isotiocyanate sulforaphane (פיטוכימיקל מברוקולי), הגביר את קצב הגדילה של תאים מתורבתים שמקורם בילדים עם פרוגריה, והוא הגביר מגוון של סמנים ביולוגיים הקשורים לתסמונת. העבודה שלנו עם isothiocyanates מצמחים אכילים מציעה שלחלק מאותם פלוס תרכובות הקשורות זה לזה צריכים להיות חלונות טיפוליים רחבים יותר (הטווח שבין ריכוז יעיל לרעיל), ואולי ריכוז יעיל נמוך יותר מאשר sulforaphane. נבדוק השערה זו.

לאחרונה מצאנו כימיקלים חדשים החוסמים את האינטראקציה בין פרוגרין ל-Lamin A/C באמצעות בדיקת ספרייה כימית. במודל עכבר המייצר פרוגרין (למנה^G609G/G609G), הכימיקל שלנו (JH4) יכול להאריך את תוחלת החיים כמו גם לשפר פנוטיפים של הזדקנות כולל עלייה במשקל הגוף, להגדיל את כוח השרירים וגודל האיברים. למרות ההשפעה הברורה של JH4 על למנה^wt/G609Gעכברים, זה יכול להאריך רק 4 שבועות של למנה^G609G/G609G תוחלת חיים של עכברים, מה שמצביע על כך שהאפקט JH4 אינו מספיק ליישום כתרופה טיפולית לתסמונת פרוגריה בשלב הנוכחי. בנוסף, יש לבצע שיפור של אפקט JH4. לשם כך, נבצע מספר ניסויים לשיפור אפקט JH4. ראשית, נשנה את הכימיקלים שלנו בצורה הידרופלית יותר. למעשה, JH4 הוא מאוד הידרופובי וזו אחת הסיבות לכך שאיננו יכולים להגדיל את המינון. לגבי זה, כבר השגנו תרכובת הידרופיליה (JH010), עם השפעה תאית דומה של JH4. ואכן, התוצאה האחרונה שלנו הראתה שעלייה ב-JH4 (מ-10 מ"ג/ק"ג ל-20 מ"ג/ק"ג) יכולה להגדיל את תוחלת החיים מ-16 שבועות (מטופלים בנשא) על פני 24 שבועות (למעשה, עכברים שהוזרקו בכמות של 20 מ"ג/ק"ג היו עדיין בְּחַיִים). כדי לשפר את הכימיקל הזה, יצרנו נגזרות של JH010 ובדקנו את ההשפעה הביולוגית. שנית, ניצור ננו-חלקיקים שיעבירו JH010 בצורה יעילה יותר לכל הגוף. למעשה, העבודה הזו כבר החלה. באמצעות שתי השיטות, נשיג כימיקלים משופרים הקשורים ל-JH4 ונבדוק אותם למנה^G609G/G609G מודל עכבר (תוחלת חיים, ניתוח היסטולוגי, רעילות, פרמקודינמיקה וכן פרמקו-קינטיקה). מתוך מחקרים אלה, אנו רוצים לספק את הדרך הטובה ביותר לטיפול ב-HGPS במודל עכברים כמו גם בילדי HGPS.

ד"ר פארק קיבל את הדוקטורט שלו בביולוגיה של סרטן באוניברסיטת קוריאה. הוא ביצע את מחקר הפוסט-דוקטורט שלו במכון הבריאות הלאומי של קוריאה (KNIH) ובאוניברסיטה הלאומית של סיאול. מאז 2006, הוא עובד באוניברסיטה הלאומית של פוסאן. כעת הוא יו"ר המחלקה לביולוגיה מולקולרית. המחקר שלו מתמקד בזיהוי של רשת האיתות הספציפית למחלה (סרטן, HGPS, תסמונת ורנר) ומציאת כימיקלים חדשים שיכולים לחסום את האינטראקציה הקשורה בין חלבון לחלבון עבור מועמדים לתרופות.

בילדים עם פרוגריה, כלי הדם מזדקנים מהר מאוד. זה גורם למחלות כלי דם שמובילות להתקף לב ושבץ. אנו מתכוונים לפתח טיפול שיהפוך את ההזדקנות של כלי הדם בילדים אלה. הראינו בעבר שניתן להצעיר תאים אנושיים מיושנים על ידי טיפול בהם ב-RNA עם מסר שונה (mmRNA) המקודד לטלומראז. טלומראז הוא חלבון שמרחיב את הטלומרים בכרומוזומים.

הטלומרים הם כמו קצה השרוך; הם מחזיקים את הכרומוזום יחד, וטלומרים נחוצים לתפקוד תקין של הכרומוזומים. ככל שהתאים מתבגרים, הטלומרים מתקצרים, ובשלב מסוים הכרומוזום כבר לא מתפקד כראוי. בשלב זה התא הופך לזקן ואינו יכול עוד להתרבות. הטלומרים הם בעצם השעון הביולוגי שלנו. בילדים עם פרוגריה, הטלומרים מתקצרים מהר יותר. אנו מתכוונים לבדוק את הטיפול שלנו על תאים מילדי פרוגריה כדי לראות אם נוכל להרחיב את הטלומרים, להפוך את תהליך ההזדקנות ולהצעיר את תאי כלי הדם. אם גישה זו עובדת, אנו מתכוונים לפתח את הטיפול לקראת ניסויים קליניים בילדים אלו.

ד"ר ג'ון פ. קוק התאמן ברפואת לב וכלי דם והשיג דוקטורט בפיזיולוגיה ב- Mayo Clinic. הוא גויס לבית הספר לרפואה בהרווארד כעוזר פרופסור לרפואה. בשנת 1990, הוא גויס לאוניברסיטת סטנפורד כדי לעמוד בראש התוכנית בביולוגיה ורפואה כלי דם, ומונה לפרופסור בחטיבה לרפואת לב וכלי דם בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד, ולמנהל שותף של המכון הקרדיווסקולרי של סטנפורד עד גיוסו לשיטת יוסטון. בשנת 2013.

ד"ר קוק פרסם למעלה מ-500 מאמרי מחקר, ניירות עמדה, סקירות, פרקי ספרים ופטנטים בזירת רפואת כלי הדם והביולוגיה עם למעלה מ-20,000 ציטוטים; h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). הוא מכהן בוועדות לאומיות ובינלאומיות העוסקות במחלות לב וכלי דם, ביניהן איגוד הלב האמריקאי, המכללה האמריקאית לקרדיולוגיה, החברה לרפואת כלי דם והמכון הלאומי ללב, ריאות ודם. הוא כיהן כנשיא האגודה לרפואת כלי דם, כמנהל המועצה האמריקאית לרפואת כלי דם וכעורך שותף של רפואת כלי דם.

תוכנית המחקר התרגום של ד"ר קוק מתמקדת בהתחדשות כלי דם. התוכנית ממומנת על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות, איגוד הלב האמריקאי והתעשייה.

המוקד של תוכנית המחקר של ד"ר קוק הוא בשיקום או גירוי של תפקודי אנדותל כגון הרחבת כלי דם ואנגיוגנזה, באמצעות מולקולות קטנות או טיפולים בתאי גזע. ב-25 שנות ביולוגיה של האנדותל התרגום, הוא תיאר ואיפיין לראשונה את ההשפעות האנטי-אתרוגניות של תחמוצת חנקן שמקורה באנדותל; ההשפעה האנטי-אנגיוגנית של מעכב NO synthase ADMA; המסלול האנגיוגני המתווך על ידי קולטני אצטילכולין ניקוטין אנדותלי; תפקידו של מסלול זה במצבים של אנגיוגנזה פתולוגית; ופיתח אנטגוניסט למסלול שנמצא כעת בניסויים קליניים שלב II. קבוצת המחקר הקלינית שלו חקרה את השימוש בחומרים אנגיוגניים ובתאי גזע בוגרים בטיפול במחלות עורקים היקפיות. לאחרונה, הוא יצר ואיפיין תאי אנדותל שמקורם ב-iPSCs אנושיים, וחקר את תפקידם באנגיוגנזה והתחדשות כלי דם. תובנות אחרונות מהמעבדה הבהירו את תפקידו של איתות חיסוני מולד בתכנות מחדש גרעיני לפלוריפוטנטיות ובידול טיפולי למחלות כלי דם.

ד"ר קולינס מפקח על עבודתו של התומך הגדול בעולם במחקר ביו-רפואי, ממחקר בסיסי ועד קליני. ד"ר קולינס וצוותו, יחד עם קרן המחקר של פרוגריה, גילו יחד את הגורם הגנטי ל-HGPS בשנת 2003, ועם יותר מתריסר שנים שהושקעו בעבודה זו, מטרתם נותרה: להבין פתוגנזה ולחפש טיפולים עבור HGPS. מחקרים עדכניים מתמקדים בגישות טיפוליות פוטנציאליות, כולל שיטות מבוססות RNA ושימוש ברפמיצין והאנלוגים שלו, תוך שימוש במודלים של עכברים תאיים ו-HGPS כאחד.

פרנסיס ס. קולינס, MD, Ph.D. הוא מנהל המכונים הלאומיים לבריאות (NIH). בתפקיד זה הוא מפקח על עבודתו של התומך הגדול ביותר במחקר ביו-רפואי בעולם, המשתרעת על הספקטרום ממחקר בסיסי לקליני.

ד"ר קולינס הוא רופא-גנטיקאי שנודע בזכות גילוייו הבולטים של גנים של מחלות והנהגתו של פרויקט הגנום האנושי הבינלאומי, שהגיע לשיאו באפריל 2003 עם השלמת רצף מוגמר של ספר ההוראות של ה-DNA האנושי. הוא כיהן כמנהל המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי ב-NIH בין השנים 1993-2008.

מעבדת המחקר של ד"ר קולינס עצמה גילתה מספר גנים חשובים, כולל אלה האחראים לסיסטיק פיברוזיס, נוירופיברומטוזיס, מחלת הנטינגטון, תסמונת סרטן אנדוקרינית משפחתית, ולאחרונה, גנים לסוכרת מסוג 2, והגן שגורם להאצ'ינסון- תסמונת גילפורד פרוגריה, מצב נדיר הגורם להזדקנות מוקדמת.

ד"ר קולינס קיבל תואר ראשון בכימיה מאוניברסיטת וירג'יניה, Ph.D. בכימיה פיזיקלית מאוניברסיטת ייל, ו-MD בהצטיינות מאוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל. לפני שהגיע ל-NIH ב-1993, הוא בילה תשע שנים בפקולטה של אוניברסיטת מישיגן, שם היה חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז. הוא חבר נבחר במכון לרפואה ובאקדמיה הלאומית למדעים. ד"ר קולינס זכה במדליית החירות הנשיאותית בנובמבר 2007 ובמדליית המדע הלאומית ב-2009.

תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) היא הפרעה גנטית נדירה וקטלנית המאופיינת בהזדקנות מהירה. טיפול בפיברובלסטים של HGPS אנושיים או עכברים חסרי Lmna (מודל עכבר של HGPS) עם rapamycin, מעכב חלבון קינאז mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), הופך את הפנוטיפים של HGPS ברמה התאית, ומקדם תוחלת חיים ובריאות ברמת האורגניזם. . עם זאת, לרפמיצין יש תופעות לוואי חמורות בבני אדם, לרבות דיכוי חיסוני והשפעות מטבוליות סוכרתיות, אשר עשויות למנוע שימוש ארוך טווח בו לחולי HGPS. חלבון mTOR קינאז נמצא בשני קומפלקסים נפרדים, והעבודה של צוות המחקר של ד"ר למינג ועבודתן של מעבדות רבות אחרות מצביעות על כך שרבים מהיתרונות של היתרונות של rapamycin נובעים מדיכוי של mTOR קומפלקס 1 (mTORC1), בעוד שרבות תופעות הלוואי נובעות מעיכוב "מחוץ למטרה" של mTOR complex 2 (mTORC2).

בעוד ש-rapamycin מעכב את שני קומפלקסי mTOR in vivo, mTORC1 ו-mTORC2 מגיבים באופן טבעי לרמזים סביבתיים ותזונתיים שונים. mTORC1 מגורה ישירות על ידי חומצות אמינו, בעוד ש-mTORC2 מווסת בעיקר על ידי אינסולין ואיתות של גורמי גדילה. צוות המחקר של ד"ר לאמינג קבע שתזונה דלת חלבון מפחיתה משמעותית את האותות של mTORC1, אך לא mTORC2, ברקמות העכבר. זה מעלה את האפשרות המסקרנת שדיאטה דלת חלבון עשויה להיות שיטה פשוטה יחסית עם תופעות לוואי נמוכות כדי לרסן את פעילות mTORC1 ולספק תועלת טיפולית לחולי HGPS. במחקר זה, הם יזהו דיאטה המעכבת איתות mTORC1 in vivo, ויקבעו את היכולת של דיאטה זו להציל פתולוגיה של HGPS הן in vivo במודל עכבר המביע פרוגרין של HGPS, והן במבחנה בקווי תאים של חולי HGPS אנושיים.

דאדלי לאמינג קיבל את הדוקטורט שלו בפתולוגיה ניסויית מאוניברסיטת הרווארד בשנת 2008 במעבדתו של ד"ר דיוויד סינקלייר, ולאחר מכן השלים הכשרה בתר-דוקטורט במכון ווייטהד למחקר ביו-רפואי בקיימברידג', MA במעבדתו של ד"ר דיוויד סבטיני. המחקר של ד"ר לאמינג נתמך בחלקו על ידי פרס NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence וכן פרס מחקר של הפקולטה הצעירה מהפדרציה האמריקאית לחקר ההזדקנות. המעבדה שלו באוניברסיטת ויסקונסין מתמקדת בלימוד כיצד ניתן לרתום מסלולי איתות המגיבים לרכיבים תזונתיים כדי לקדם בריאות ולדחות הן הזדקנות נורמלית והן מחלות של הזדקנות מוקדמת כמו תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא מחלה גנטית נדירה ביותר המאופיינת בהזדקנות מוקדמת ומואצת, ומוות מוקדם. הגילוי של תרכובות טיפוליות חדשות הוא בעל חשיבות עליונה למחלה קטלנית זו. המולקולה האנדוגנית נוירופפטיד Y (NPY) מפעילה קולטני NPY הממוקמים באיברים ותאים שונים המושפעים מ-HGPS. הנתונים הראשוניים שלנו והפרסומים האחרונים מצביעים על כך שמערכת נוירופפטיד Y (NPY) עשויה להיות יעד טיפולי משוער עבור HGPS.

במחקר זה נחקור את ההשפעות המועילות של NPY ו/או מפעילים של קולטני NPY בהצלת פנוטיפ ההזדקנות בשני מודלים של HGPS: במודל מבוסס תאים ועכבר של HGPS. עם פרויקט זה אנו מצפים להראות שהפעלת מערכת NPY היא אסטרטגיה חדשנית עבור הטיפולים, או הקו-תרפיה, של HGPS.

קלאודיה קוואדס היא בעלת תואר דוקטור בפרמקולוגיה מהפקולטה לרוקחות, אוניברסיטת קוימברה. היא מנהלת קבוצה של "קבוצת נוירואנדוקרינולוגיה והזדקנות" ב-CNC - המרכז למדעי המוח וביולוגיה של התא, אוניברסיטת קוימברה. Cláudia Cavadas היא מחברת שותפה של 50 פרסומים וחוקרת את מערכת Neuropeptide Y (NPY) מאז 1998. היא סגנית נשיא האגודה הפורטוגזית לפרמקולוגיה (מאז 2013); קלאודיה קוואדס הייתה המנהלת לשעבר של המכון למחקר בין-תחומי של אוניברסיטת קוימברה (2010-2012).

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS), הפרעה גנטית קטלנית, מאופיינת בהזדקנות מואצת מוקדמת. HGPS נגרמת לרוב על ידי מוטציה נקודתית דה נובו (G608G) בתוך הגן lamin A/C (LMNA), המייצרת חלבון lamin A לא תקין הנקרא פרוגרין. הצטברות של פרוגרין גורמת להפרעות גרעיניות ולעצירת מחזור התא, מה שמוביל בסופו של דבר להזדקנות תאית, ולכן היא אחד המנגנונים העומדים בבסיס התקדמות HGPS. הוכח כי rapamycin, על ידי גירוי אוטופגיה, מקדם פינוי של פרוגרין ויש לו השפעות מועילות על מודלים של HGPS. מכיוון שלרפאמיצין יש השפעות שליליות ידועות, זיהוי של ממריצים בטוחים יותר של אוטופגיה, עם השפעות מועילות אחרות, לטיפול כרוני בחולי HGPS הוא בעל חשיבות עליונה.

גרלין הוא הורמון פפטיד במחזור, והוא הליגנד האנדוגני לקולטן מפריש הורמון גדילה, בעל, לפיכך, פעילות משחררת הורמוני גדילה. מלבד ההשפעה האורקסיגנית הידועה שלו, לגרלין תפקידים מועילים באיברים ומערכות שונות, כגון אפקט הגנה על הלב וכלי הדם, ויסות טרשת עורקים, הגנה מפני פציעת איסכמיה/פרפוזיה וכן שיפור הפרוגנוזה של אוטם שריר הלב ואי ספיקת לב. יתרה מכך, אנלוגים של גרלין וגרלין נבדקו בכמה ניסויים קליניים לטיפול במחלות כגון קצ'קסיה באי ספיקת לב כרונית, שבריריות בקשישים והפרעות הקשורות למחסור בהורמון גדילה, ולכן, ניתן לראות בהן אסטרטגיה טיפולית בטוחה. בנוסף, הנתונים האחרונים שלנו מראים שגרלין מעורר אוטופגיה ומקדם פינוי פרוגרין בתאי HGPS. במחקר זה נחקור את הפוטנציאל של גרלין ואגוניסטים לקולטן גרלין כטיפול ב-HGPS. לשם כך, נעריך האם מתן היקפי של אגוניסט לקולטן גרלין/גרלין יכול לשפר את הפנוטיפ של HGPS ולהגדיל את תוחלת החיים, באמצעות עכברי LmnaG609G/G609G, מודל עכבר HGPS. בנוסף, נקבע גם אם גרלין הופך את הפנוטיפ הסלולרי מזדקן של HGPS על ידי קידום פינוי פרוגרין באמצעות אוטופגיה, מנגנון שבאמצעותו תאים מנקים חלבונים ואברונים מיותרים או לא מתפקדים כדי לשמור על הומאוסטזיס של התא.

סיליה אווליירה קיבלה את הדוקטורט שלה במדעי ביו-רפואה מאוניברסיטת קוימברה, פורטוגל, בשנת 2010. היא ביצעה את לימודי התזה שלה במרכז לרפואת עיניים ומדעי הראייה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת קוימברה, פורטוגל והמחלקה לפיזיולוגיה תאית ומולקולרית, פן State College of Medicine, אוניברסיטת פן סטייט, הרשי, פנסילבניה, ארה"ב. לאחר מכן, היא הצטרפה לקבוצת המחקר של קלאודיה קבאדס במרכז למדעי המוח וביולוגיה של התא, אוניברסיטת קוימברה, פורטוגל, כדי לערוך את לימודי הפוסט-דוקטורט שלה. היא זכתה במלגת FCT Post-Doc כדי לחקור את התפקיד הפוטנציאלי של נוירופפטיד Y (NPY) כחיקוי של הגבלה קלורית כדי להפחית את ההזדקנות ולשפר מחלות הקשורות לגיל. בשנת 2013 היא נכנסה לתפקידה הנוכחי ב-CNC, כעמיתת מחקר של מדען מוזמן. מחקריה מתרכזים בתפקידם של מימטיקה להגבלה קלורית כמטרות טיפוליות לעיכוב תהליך ההזדקנות של מחלות הזדקנות רגילות ומוקדמות, כגון תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS), עם התמקדות מיוחדת במנגנונים ההומיאוסטטיים, כגון אוטופגיה והתחדשות רקמות. קיבולת של תאי גזע/אבות.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא הפרעה נדירה המאופיינת בהזדקנות חמורה מוקדמת ומוות (גיל חציוני של 13.4 שנים). ללא ספק, הגורם השכיח ביותר ל-HGPS הוא מוטציה בגן המקודד לחלבון lamin A שגורמת להצטברות של פרוגרין, צורה שונה של lamin A המכילה שינוי כימי הנקרא פרנסילציה ושנחשב לייצר את הפתולוגיה . לפיכך, מדענים מנסים לפתח טיפולים המונעים את השינוי הזה. עם זאת, ניתוח התוצאות של טיפולים ניסיוניים אלה הוא מאתגר מכיוון שעד היום לא קיימות שיטות אמינות למדידת רמות הפרוג'רין פרנסילטיבי במודלים של בעלי חיים או בחולי HGPS. החוקרים מ-CNIC הוכיחו שניתן לכמת באופן אמין את רמות החלבון המשתנה בפיברובלסטים (תכשיר של תאים המתקבלים מהעור) מעכברים וגם מ-HGPS באמצעות טכניקה הנקראת ספקטרומטריית מסה. בפרויקט הנוכחי, חוקרים אלו מנסים לשפר את הטכניקה כדי להיות מסוגלים לכמת פרוגרין פרנסילציה ישירות בדגימות דם מחולי HGPS. אם הטכניקה תצליח, תספק למדענים כלי רב ערך להעריך את היעילות של טיפולים ניסיוניים בבני אדם ולעקוב אחר התקדמות וחומרת מחלה זו.

ד"ר ז'סוס ואסקז סיים את לימודיו בכימיה פיזיקלית באוניברסידד קומפלוטנס (מדריד, 1982) וביצע את הדוקטורט שלו בביוכימיה באוניברסידד אוטונומה (מדריד, 1986), שניהם בהצטיינות מיוחדת. במהלך הכשרת הפוסט-דוקטורט שלו במעבדות המחקר של Merck Sharp (NJ, ארה"ב) וב-Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (מדריד), הוא התמחה בכימיה של חלבונים ובמחקר של ביו-ממברנות בהקשר של מחלות נוירוכימיות. מאז, הוא מילא תפקיד חלוץ בפיתוח כימיה של חלבונים, ספקטרומטריית מסה ופרוטאומיקה בספרד. המעבדה שלו תרמה תרומה רלוונטית לתחום העוסקת בנושאים כגון מנגנוני פיצול פפטידים, רצף פפטיד דה נובו וניתוח של שינויים לאחר תרגום. בשנים האחרונות הוא הקדיש מאמצים ניכרים בפיתוח טכניקות דור שני, כימות פרוטאומים יחסי על ידי תיוג איזוטופים יציב, אלגוריתמים מתקדמים לאינטגרציה כמותית של נתונים וביולוגיה מערכות, ואפיון תפוקה גבוהה של שינויים שנוצרו על ידי עקה חמצונית. טכניקות אלו יושמו במספר פרויקטים מחקריים, שבהם הוא חוקר את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס תהליכים כגון אנגיוגנזה ולחץ ניטרוקסידטיבי באנדותל, איסכמיה-התניה מוקדמת בקרדיומיוציטים ובמיטוכונדריה והאינטראקטום בסינפסה החיסונית ובאקסוזומים. מחברם של יותר ממאה פרסומים בינלאומיים, הוא פרופסור דה חקירות מה-CSIC ומנהל פלטפורמת ה-Proteomics של ה-RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). הוא הצטרף ל-CNIC כפרופסור מן המניין בשנת 2011, שם הוא מוביל את מעבדת הפרוטאומיקה הקרדיווסקולרית וכן אחראי על היחידה לפרוטאומיקה.

המטרה שלנו היא לשפר את ההבנה הקולקטיבית שלנו לגבי התפתחות והתקדמות המחלה באמצעות זיהוי סמנים ביולוגיים, במטרה לקדם את הטיפול הנוכחי ולפתח ולהעריך טיפולים חדשים לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS), ופוטנציאל למחלות לב וכלי דם (CVD) ב- האוכלוסייה הכללית. נכון להיום, יש לֹא יכולת עקבית לקבוע מי נמצא בסיכון להתקדמות או מי יגיב לטיפול. בדיקות מדויקות, המבוססות על סמן ספציפי וניתן להגדרה או פאנל סמנים חיוניים על מנת לתקן הנחיות קליניות, אבחון וניהול. אנו מתכוונים להשתמש בגישה המתקדמת של גילוי פרוטאומיקה כדי לעמוד ביעד שלנו לגלות ולאמת סמנים ביולוגיים זעיר פולשניים של HGPS ועלול להזדקן ולמחלות לב וכלי דם. התובנה שנרכשה במחקרים אלה של HGPS תודיע ותרחיב באופן משמעותי את הידע שלנו על המנגנונים שבבסיס ה-HGPS. הפוטנציאל החזק קיים גם שגילויי הסמנים הביולוגיים שהתגלו במחקרים אלה עשויים לייצג בסופו של דבר מטרות טיפוליות פוטנציאליות עבור HGPS, CVD והפרעות אחרות הקשורות להזדקנות.

ד"ר מרשה א. מוזס היא פרופסור ג'וליה דייקמן אנדרוס בבית הספר לרפואה בהרווארד ומנהלת התוכנית לביולוגיה כלי דם בבית החולים לילדים בבוסטון. יש לה עניין רב שנים בזיהוי ואפיון המנגנונים הביוכימיים והמולקולריים העומדים בבסיס ויסות הצמיחה וההתקדמות של הגידול. ד"ר מוזס והמעבדה שלה גילו מספר מעכבי אנגיוגנזה שמתפקדים הן ברמת התעתיק והן ברמת התרגום, חלקם נמצאים בבדיקות פרה-קליניות. הוגדר כחלוץ בתחום המרגש של Biomarker Medicine על ידי ה כתב העת של המכון הלאומי לסרטן, ד"ר מוזס הקימה במעבדתה יוזמת פרוטאומיקה שהובילה לגילוי פאנלים של סמנים ביולוגיים לא פולשניים לסרטן שתן שיכולים לחזות את מצב המחלה ואת שלב המחלה בחולי סרטן ושהם סמנים רגישים ומדויקים להתקדמות המחלה ויעילות טיפולית של תרופות לסרטן. . מספר בדיקות שתן אלו הפכו לזמינות מסחרית. אבחון וטיפול אלו כלולים בתיק הפטנטים המשמעותי של ד"ר מוזס המורכב מפטנטים אמריקאים וזרים כאחד.

עבודתו הבסיסית והתרגום של ד"ר מוזס פורסמה בכתבי עת כגון מַדָע, ה New England Journal of Medicine, תָא ואת כתב עת לכימיה ביולוגית, בין היתר. ד"ר מוזס קיבל תואר דוקטור. בביוכימיה מאוניברסיטת בוסטון והשלימה מלגת פוסט-דוקטורט במכון הלאומי לבריאות בבית החולים לילדים בבוסטון וב-MIT. היא זוכה במספר מענקים ופרסים של NIH וקרן. ד"ר מוזס זכה להכרה בשני פרסי המנטורינג של בית הספר לרפואה של הרווארד, פרס החונכות של A. Clifford Barger (2003) ופרס המנהיגות של ג'וזף ב. מרטין דין לקידום הפקולטה לנשים (2009). בשנת 2013 היא קיבלה את פרס חבר הכבוד מאיגוד המנתחים של המכללה האמריקאית לכירורגים. ד"ר מוזס נבחר לתפקיד המכון לרפואה של האקדמיות הלאומיות של ארצות הברית בשנת 2008 ול- האקדמיה הלאומית לממציאים בשנת 2013.

נגיף Adeno-associated (AAV) הוא נגיף DNA קטן שאינו גורם למחלה, המשמש להעברת גנים לא ויראליים ודנ"א טיפוליים אחרים לבעלי חיים ולאדם. ניתן להסיר את כל הגנום הנגיפי, למעט 145 בסיסים בכל קצה, כך שלא ייכללו גנים ויראליים ב-DNA שארוז בתוך מעטפת הנגיף (virion). MicroRNAs (miRs) הם חתיכות קטנות של RNA המפחיתות את ביטוי החלבון על ידי הפרעה ל-RNA השליח המקביל של אותו חלבון(ים). מחקר הראה שלמין A (LMNA) אינו מתבטא ברמות גבוהות במוח, וביטוי miR-9 במוח אחראי לדיכוי זה. נארוז את miR-9 בגנום AAV ונבדוק את רמת דיכוי ה-LMNA בקווי תאים לא פרוגריה בבני אדם וקווי תאים לא פרוגריה. בנוסף, נארוז את miR-9 ו-LMNA (שלא ניתן לדכא על ידי miR-9) ב-AAV ונבדוק תאים להצלה של פנוטיפ פרוגריה. אם השלבים הללו יצליחו נחזור עליהם בדגם עכבר של פרוגריה.

ג'וזף רבינוביץ, PhD, הוא פרופסור עוזר למרכז פרמקולוגיה לרפואה מתרגמת בית הספר לרפואה של אוניברסיטת טמפל בפילדלפיה פנסילבניה. ד"ר רבינוביץ קיבל את הדוקטורט שלו בגנטיקה באוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב בקליבלנד אוהיו (פרופסור טרי מגנוסון, דוקטורט). הוא ביצע את לימודי הפוסט-דוקטורט שלו באוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל במרכז לטיפול גנטי (ר' ג'וד סמולסקי, מנהל) כשהחל לעבוד עם וירוס הקשור לאדנו ככלי לטיפול גנטי. בשנת 2004, הצטרף לפקולטה של אוניברסיטת תומס ג'פרסון, המוקד של המעבדה שלו היה פיתוח סרוטיפים של וירוסים הקשורים לאדנו ככלי מסירת גנים ללב. בשנת 2012 הוא עבר לבית הספר לרפואה של אוניברסיטת טמפל והוא מנהל הליבה הוקטורית הוויראלית. נגיפים יכולים לשמש ככלים להעברת גנים טיפוליים לחיות ניסוי ובניסויים קליניים לבני אדם.

חוקר ראשי: ויסנטה אנדרס, דוקטורט, מעבדה לפתופיזיולוגיה קרדיווסקולרית מולקולרית וגנטית, המחלקה לאפידמיולוגיה, אתרותרומבוזה והדמיה, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), מדריד, ספרד.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות ב- LMNA גן שמוביל לייצור פרוגרין, חלבון לא תקין ששומר על שינוי פרנסיל רעיל. חולי HGPS מפגינים טרשת עורקים נרחבת ומתים בעיקר מאוטם שריר הלב או שבץ מוחי בגיל ממוצע של 13.4 שנים, אך מעט מאוד ידוע על המנגנונים שבאמצעותם פרוגרין מאיץ מחלות לב וכלי דם (CVD). לכן יש צורך במחקר פרה-קליני נוסף כדי למצוא תרופה ל-HGPS.

שלא כמו ניסויים למחלות נפוצות, ניסויים קליניים לחולי HGPS תמיד יהיו מוגבלים על ידי גודל עוקבה קטן. לכן ישנה חשיבות עליונה לבצע מחקרים פרה-קליניים במודלים המתאימים ביותר של בעלי חיים. כיום, מודלים של עכברים מהונדסים גנטית הם תקן הזהב למחקרים פרה-קליניים של HGPS. עם זאת, עכברים אינם משחזרים נאמנה את כל ההיבטים של הפתולוגיה האנושית. בהשוואה למכרסמים, חזירים דומים יותר לבני אדם בגודל הגוף והאיברים, האנטומיה, אריכות החיים, הגנטיקה והפתופיזיולוגיה. למרבה הפלא, טרשת עורקים בחזירים משחזרת מקרוב את המאפיינים המורפולוגיים והביוכימיים העיקריים של המחלה האנושית, כולל הצורה וההפצה של רובדים טרשתיים, המצטברים בעיקר באבי העורקים, בעורקים הכליליים ובעורקי הצוואר. המטרה העיקרית שלנו היא ליצור ולאפיין חזירים מהונדסים גנטית הנושאים את LMNA מוטציה c.1824C>T, המוטציה השכיחה ביותר בחולי HGPS. מחקר באמצעות מודל בעלי חיים גדול זה אמור לאפשר התקדמות משמעותית בידע הבסיסי שלנו על CVD בפרוגריה ולזרז את הפיתוח של יישומים קליניים יעילים.

ויסנטה אנדרס השיג את הדוקטורט שלו במדעי הביולוגיה מאוניברסיטת ברצלונה (1990). במהלך הכשרה בתר-דוקטורט בבית החולים לילדים, אוניברסיטת הרווארד (1991-1994) ובמרכז הרפואי סנט אליזבת', אוניברסיטת טאפטס (1994-1995), הוא הוביל מחקרים על תפקידם של גורמי שעתוק הומיאובוקס ו-MEF2 בתהליכים של התמיינות ותפוצה. ; וגם בתקופה זו הוא פיתח עניין במחקר קרדיווסקולרי. הקריירה שלו כמדען מחקר עצמאי החלה ב-1995 כאשר מונה לתפקיד עוזר פרופסור לרפואה ב-Tufts. מאז ד"ר אנדרס וקבוצתו חקרו שיפוץ כלי דם במהלך טרשת עורקים ופוסט-אנגיופלסטיה, ולאחרונה הם חוקרים את תפקידה של המעטפת הגרעינית בוויסות של העברת אותות, ביטוי גנים ופעילות מחזור התא במחלות לב וכלי דם והזדקנות , עם דגש מיוחד על למינים מסוג A ותסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford (HGPS).

לאחר שהשיג תפקיד כמדען מחקר קבוע במועצת המחקר הלאומית הספרדית (CSIC), ד"ר אנדרס חזר לספרד ב-1999 כדי להקים את קבוצת המחקר שלו במכון לביו-רפואה של ולנסיה, שם עבד כפרופסור מן המניין. מאז 2006, הקבוצה שלו חברה ב- Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). הוא הצטרף ל-Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) בספטמבר 2009. בשנת 2010 הוענק לו פרס דוקטור לאון דומונט על ידי האגודה הבלגית לקרדיולוגיה.

מודל עכבר של פרוגריה פותח ב-NIH בעל אותם מאפיינים שרירים ושלדיים שנצפו בילדים עם פרוגריה. עד כה, לא הייתה הערכה מעמיקה של מאפייני הפרוגריה של השרירים והשלד במודל החיה הזה. במיוחד, גם נושא נוקשות המפרק לא הוערך בפירוט, ולא ברור אם זו תוצאה של שינויים בעור, בשריר, בקפסולת המפרק, בסחוס המפרק או בעיוות במפרק.

אנו נערוך הערכה יסודית של מודל העכבר הזה באמצעות סריקות CAT כוללות של השלד, כלי הדם והמפרקים. כמו כן, נערוך מחקרים ביו-מכניים של עצם, סחוס ועור כדי לאפיין שינויים (בהשוואה לבעלי חיים רגילים) בצורת העצם, הסתיידות של כלי הדם, שינויים בגולגולת ובעור.

כמו כן, נעריך את המידה שהשינויים הפנוטיפיים הללו קשורים זה לזה והאם ניתן להשתמש בשינויים אלה כדי לעקוב אחר חומרת המחלה והתגובה לטיפול. למשל האם שינויים במערכת השרירים והשלד מנבאים שינויים בכלי הדם?

בריאן ד. סניידר, MD, Ph.D. הוא מנתח אורטופדי ילדים מוסמך בצוות בבית החולים לילדים בבוסטון, שם העיסוק הקליני שלו מתמקד בדיספלזיה של מפרק הירך ובעיוותים נרכשים על הירך, עיוות בעמוד השדרה, שיתוק מוחין וטראומה של ילדים. הוא מנהל מרפאת שיתוק מוחין בבית החולים לילדים בבוסטון. בנוסף, הוא פרופסור חבר לכירורגיה אורתופדית, בית הספר לרפואה בהרווארד ומנהל חבר של המרכז ללימודים אורטופדיים מתקדמים (CAOS) במרכז הרפואי בית ישראל דיאקונס (לשעבר המעבדה לביומכניקה אורטופדית). המעבדה היא מתקן מחקר ליבה רב-תחומי המשויך למחלקות לביו-הנדסה באוניברסיטת הרווארד, המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס, אוניברסיטת בוסטון, בית הספר לרפואה של הרווארד ותוכנית השהות האורתופדית המשולבת של הרווארד. ד"ר סניידר מיזג את הטכניקות האנליטיות המתוחכמות שפותחו במעבדה עם טכניקות האבחון והניתוח החדשניות שפותחו בבית החולים לילדים לטיפול במחלות שריר ושלד. קבוצתו של ד"ר סניידר מתמקדת במחקר בסיסי ויישומי בביו-מכניקה של שרירים ושלד לרבות: אפיון יחסי מבנה עצם-רכוש; מניעת שברים פתולוגיים כתוצאה ממחלות עצם מטבוליות וסרטן גרורתי; ניתוח ביו-מכני של מנגנוני פגיעה בעמוד השדרה ופיתוח טכנולוגיה להערכת התכונות הביוכימיות והביומכניות של סחוס היאלין במפרקים סינוביאליים. ד"ר סניידר ינתח את השינויים בשלד הצירי והתוספתן של מודל העכבר ההומוזיגוטי של המוטציה בגן G609G בגן LMNA המוביל לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) באמצעות חבילת תוכנת ניתוח קשיחות מבנית מבוססת CT שהמעבדה שלו. פיתחה ואושרה כדי לחזות במדויק את הסיכון לשברים בילדים ומבוגרים עם שפירים וממאירים גידולי עצמות ולמדוד את התגובה של השלד התוספתן לטיפול בילדים שנפגעו מפרוגריה.

תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) היא הפרעת הזדקנות מוקדמת מגזרת נדירה שבה ילדים שנפגעו רוכשים מספר מאפיינים פנוטיפיים של הזדקנות מואצת. רוב מקרי ה-HGPS נגרמים על ידי מוטציה דה נובו בגן המקודד ל-lamin A (LA) המפעיל אתר ספייס קריפטי בתעתיק הראשי. ה-mRNA המתקבל מקודד ל-LA בעל פרנסילציה קבועה עם מחיקה של 50 חומצות אמינו בתחום המסוף הקרבוקסילי הנקרא פרוגרין. למרות שהוכח שהפרוגרין הפורנסילטי הזה הוא הגורם הסיבתי למחלה, המנגנון שבו החלבון הבלתי תקין מפעיל את השפעותיו נותר לא ידוע. לאחרונה, ד"ר גולדמן ואחרים מיפו רבים מאתרי השינוי שלאחר התרגום באל.איי. לאחרונה הוא הבחין ש-LA מכיל שלושה אזורים נפרדים של שיירי סרין ותרונין מפוספסים בתחומים הלא מובנים שלו ללא α-סלילי C-ו-N-טרמינליים. אחד מהאזורים הללו נמצא לחלוטין בתוך הפפטיד בן 50 חומצות האמינו שנמחק בפרוג'רין, מה שמצביע על כך שאזור זה והשינוי שלאחר התרגום שלו יכולים להיות מעורבים בעיבוד ובתפקוד של LA. המעבדה שלו גם זיהתה כמה אתרי זרחון שיש להם תחלופה גבוהה של זרחון במהלך השלב הבין-פאזי. אלה כוללים את שני אתרי הזרחון העיקריים שהוכחו בעבר כחשובים לפירוק למינציה והרכבה במיטוזה. אתר תחלופה גבוה נוסף קיים באזור הסמוך לקצה הקרבוקסיל ונמחק בפרוג'רין. ניסויים ראשוניים מצביעים על כך שאתרי מחזור גבוה אלה מעורבים ברגולציה של לוקליזציה וניידות של LA. ד"ר גולדמן יחקור את תפקידו של זרחון ספציפי לאתר בעיבוד, לוקליזציה, ניידות והרכבה של LA ופרוג'רין למבנה למינה. המחקרים המוצעים עשויים לשפוך אור חדש על התפקוד של שינויים פוסט-תרגום של אתרים ספציפיים בתוך LA, במיוחד אלה שנמחקים בפרוג'רין. התוצאות אמורות לספק תובנות חדשות לגבי האטיולוגיה של HGPS. הממצאים ממחקרים אלה עשויים גם להצביע על התערבויות טיפוליות חדשות עבור חולי HGPS, המכוונות לשינויים ב-LA החשובים לוויסות תפקודי lamin.

רוברט ד. גולדמן, דוקטורט, הוא פרופסור סטיבן וולטר רנסון ויו"ר המחלקה לביולוגיה של תאים ומולקולרית בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן בפיינברג. הוא בעל סמכות לגבי המבנה והתפקוד של מערכות הביניים הציטו-שלד והגרעיני-שלד. הוא ועמיתיו פרסמו למעלה מ-240 מאמרים מדעיים. עבודתו הובילה למספר הצטיינות ופרסים, כולל פרס חוקרת בכיר של קרן אליסון בהזדקנות אנושית ופרס MERIT מהמכון הלאומי למדעי הרפואה הכלליים. ד"ר גולדמן הוא עמית של האגודה האמריקאית לקידום המדע, וכיהן במועצת המנהלים שלה בין השנים 1997-2001. הוא מילא תפקידים רבים בקהילה המדעית, כולל ארגון פגישות ועריכת מונוגרפיות ומדריכי מעבדה עבור מעבדת Cold Spring Harbor וכיהן בוועדות בדיקה של האגודה האמריקנית לסרטן וה-NIH. הוא היה נשיא האגודה האמריקאית לביולוגיה של התא ושל האגודה האמריקאית לאנטומיה, ביולוגיה של התא ומדעי המוח. גולדמן הקים ובמשך שנים רבות את תכנית המלגות של כותבי המדע במעבדה ביולוגית ימית (MBL) וכיהן בחבר הנאמנים של MBL, כמנהל קורס הפיזיולוגיה של MBL והיה מנהל מרכז המחקר ויטמן של MBL. הוא עורך שותף של כתב העת FASEB, הביולוגיה המולקולרית של התא וביו-ארכיטקטורה. הוא גם מכהן במועצות העורכים של Aging Cell and Nucleus.

המנגנונים המולקולריים השולטים בשפע של חלבון Lamin A אינם מובנים היטב. הראינו שחלבון הממברנה הגרעינית הפנימית Man1 מונע הצטברות של למין A בתאים אנושיים. אנו נקבע האם Man1 פועל גם להגבלת הצטברות פרוגרין, הצורה המוטנטית של למין A הגורמת לתסמונת האצ'יסון-גילפורד פרוגריה (HGPS), ואם כן, האם מסלול זה מייצג מטרה חדשה לטיפולים המעכבים או מונעים את ההצטברות של פרוגרין בילדים עם HGPS.

טופר קרול היה סטודנט לתואר שני במעבדתו של דיוויד מורגן באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, שם הוא למד את האנזיולוגיה של התסביך המעודד אנפאזה. לאחר מכן הוא הלך למעבדה של אהרון סטרייט במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת סטנפורד כדי לחקור את המנגנונים האפיגנטיים המווסתים את הרכבה והתפשטות הצנטרומרים. טופר הקים מעבדה משלו במחלקה לביולוגיה של התא באוניברסיטת ייל באביב 2012. המעבדה שלו מתעניינת בארגון גרעיני ובקשר שלו למבנה הכרומטין ולמחלות אנושיות.

פרויקט זה נועד להשיג תובנה חדשה לגבי האטיולוגיה של תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) על ידי התמודדות עם האופן שבו מוטציה בלמין A - הגורמת לביטוי של צורה מוטציה של למין A המכונה פרוגרין - משנה את תפקוד החלבון Nup153, במיוחד בהקשר של נזק ל-DNA. Nup153 הוא מרכיב של מבנה גדול הנקרא קומפלקס הנקבוביות הגרעיניות והוא מוכר לאחרונה כהשתתף בתגובה התאית לנזק ל-DNA. ידוע שלמין A מקיים אינטראקציה עם Nup153 וגם משתתף בתגובה לנזק ל-DNA. נלמד את הצומת הפונקציונלי הזה, ונבנה על קשרים אלה במטרה לשלב מידע חדש במהירות בהקשר של HGPS.

קייטי אולמן קיבלה תואר ראשון מאוניברסיטת נורת'ווסטרן ולאחר מכן למדה באוניברסיטת סטנפורד ללימודי הדוקטורט שלה. לאחר פוסט-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, היא הצטרפה לפקולטה של אוניברסיטת יוטה בשנת 1998. קייטי היא חברה במחלקות למדעים אונקולוגיים וביוכימיה, וכן חוקרת במכון האנטסמן לסרטן. היא זוכה בפרס קריירה במדעי הביו-רפואה מקרן Burroughs Wellcome ומובילה שותפה את תכנית התגובה והוויסות התא במרכז הסרטן.

פרוגרין נתפס כצורה 'לא טבעית' של lamin A. עם זאת, עבודה חדשה מציעה כי פרוגרין מתבטא ברמות גבוהות בשני זמנים ומקומות ספציפיים בגוף האדם - לאחר הלידה כאשר הלב הילוד עובר שיפוץ (סגירת הדוקטוס ארטריוסוס) ), ובתאים (פיברובלסטים) החשופים לאור אולטרה סגול (UV-A). זה מרמז על פרוגרין הוא תוצר גן טבעי שמתבטא בזמנים ספציפיים, מסיבות ספציפיות (לא ידועות). הבנה בסיסית של התפקידים ה"טבעיים" המוצעים של פרוגרין עשויה לזהות מסלולים חדשים שיכולים להיות ממוקדים טיפולית ב-HGPS. החל מלבבות פרה שזה עתה נולדו, ופיברובלסטים מוקרי UVA, פרויקט זה יטהר ויזהה חלבונים הקשורים לפרוג'רין, ויעריך את ההשפעה הידועה או הפוטנציאלית שלהם על HGPS. כמו כן, נבדוק את האפשרות שפרוגרין בורח מוויסות על ידי אנזים חיוני ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) שבדרך כלל 'מתייג' את זנב lamin A בעותקים רבים של סוכר קטן ('GlcNAc'). פרויקט זה יזהה אתרים שעברו שינוי סוכר בלמין A לעומת פרוגרין, ישאל אם שינויים אלו מקדמים תפקודים בריאים של למין, ויקבע אם הם מושפעים מתרופות בניסויים קליניים של HGPS.

קתרין ווילסון, דוקטורט, קתרין ל. ווילסון גדלה בצפון מערב האוקיינוס השקט. היא למדה מיקרוביולוגיה בסיאטל (BS, אוניברסיטת וושינגטון), ביוכימיה וגנטיקה בסן פרנסיסקו (PhD, UCSF) והחלה לחקור מבנה גרעיני כפוסט-דוקטורט בסן דייגו (UCSD). לאחר מכן הצטרפה לפקולטה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור, שם היא פרופסור לביולוגיה של התא. המעבדה שלה בוחנת את 'טריו' החלבונים (למינים, חלבוני תחום LEM והשותף החידתי שלהם, BAF) היוצרים מבנה 'למינה' גרעינית, כדי להבין כיצד מוטציות בחלבונים אלו גורמות לניוון שרירים, מחלות לב, ליפודיסטרופיה, האצ'ינסון-גילפורד. תסמונת פרוגריה ותסמונת נסטור-גיירמו פרוגריה.

הוא מעורב באופן פעיל במחקר ההזדקנות בחוף הפסיפי, הכולל את אוכלוסיית הקשישים הגדולה בעולם. הוא פרופסור אורח במכון לחקר ההזדקנות במכללה הרפואית של גואנגדונג בסין. הוא גם פרופסור קשור במחלקה לביוכימיה באוניברסיטת וושינגטון, סיאטל.

מוטציות בלמינים גרעיניים מסוג A גורמות למגוון מחלות הנקראות למינופתיות, הקשורות למחלות לב וכלי דם, ניוון שרירים ופרוגריה. בין אלה ניתן למצוא תת-קבוצה, המשפיעה על עיבוד lamin A במסוף C, ומולידות תסמונות פרוגרואידיות הדומות להזדקנות מואצת. השאלה האם פרוגריות קשורות או לא קשורות באופן מכניסטי לאירועים המניעים הזדקנות נורמלית פוקדת את תחום ההזדקנות במשך עשרות שנים ביחס לתסמונות ורנר והאצ'יסון-גילפורד פרוגריה כאחד. לאחרונה זוהו מולקולות קטנות שמאטות את ההזדקנות (rapamycin) ומגינות מפני מחלות כרוניות הקשורות לגיל (rapamycin ו-resveratrol). אם פרוגריה מקושרת באופן מכניסטי להזדקנות נורמלית, מולקולות קטנות אלו ואחרות שצצות עשויות להיות גורמים יעילים בטיפול ב-HGPS. במחקר זה, המעבדה של ד"ר קנדי מתכננת להשתמש במודלים של פרוגריה של עכברים כדי להעריך את היעילות של רזברטרול ורפמיצין (כמו גם נגזרות של שני החומרים) לשיפור הפתולוגיה של המחלה.

בריאן ק. קנדי, דוקטורט הוא נשיא ומנכ"ל מכון באק לחקר ההזדקנות. הוא זוכה להכרה בינלאומית בזכות מחקריו בביולוגיה הבסיסית של ההזדקנות וכאיש חזון המחויב לתרגם תגליות מחקר לדרכים חדשות לאיתור, מניעה וטיפול תנאים הקשורים לגיל. אלה כוללים בין היתר מחלות אלצהיימר ופרקינסון, סרטן, שבץ מוחי, סוכרת ומחלות לב. הוא מוביל צוות של 20 חוקרים ראשיים במכון באק - כולם מעורבים במחקר בינתחומי שמטרתו להאריך את שנות החיים הבריאות.

הצטברות של פרוגרין, צורה שונה של lamin A, גורמת לתסמונת Hutchinson-Gilford Progeria. הטיפול האידיאלי למחלה צריך למנוע הצטברות של פרוגרין על ידי הפחתת הסינתזה שלו או קידום הפירוק שלו. עם זאת, מעט ידוע על התחלופה הרגילה של lamin A או פרוגרין. הצטברות פרוגרין בלמינה גרעינית נשלטת על ידי פרנסילציה. מצאנו כי פרנסילציה של lamin A שולטת בזרחון שלו בסרין 22, אירוע שקשור בעבר לדה-פולימראזציה של הלמינה הגרעינית במהלך מיטוזה. עם זאת, מצאנו שזרחון S22 מתרחש גם במהלך השלב הבין-פאזי וקשור ליצירת שברי מחשוף פרוגרין. אנו מציעים מסלול חדש למחזור פרוגרין הכולל דפארנסילציה וזרחן S22. אנו חושבים שהבנה מולקולרית של מסלול זה יכולה להוביל לאפשרויות טיפוליות חדשות לפרוגריה. בפרט הזיהוי של קינאזות ופוספטאזות המווסתות את הזרחון של lamin A בסרין 22 ופרוטאזות המתווכות ל-lamin A tunover יסייעו לזהות תרופות המעוררות תחלופה של פרוגרין ומשפרות את חולי HGPS.

ד"ר ג'ררדו פרבייר סיים את לימודיו בבית הספר לרפואה באוניברסיטת הוואנה, קובה בשנת 1987 ויש לו דוקטורט בביוכימיה מאוניברסיטת מונטריאול בקנדה, שם למד ריבוזימים. הוא עשה הכשרה בתר-דוקטורט במעבדת Cold Spring Harbor עם ד"ר סקוט לואו. שם הוא ביסס קשר בין חלבון הלוקמיה הפרומיאלוציטית PML לבין הזדקנות הנגרמת על ידי אונקוגן וחקר את תפקידם של p53 ו-p19ARF כמתווכים של הזדקנות תאית. באוקטובר 2001, ד"ר פרבייר הצטרף למחלקה לביוכימיה של אוניברסיטת מונטריאול כדי להמשיך את המחקר המדעי שלו על הזדקנות ועל האפשרויות להפעיל מחדש את חלבון הלוקמיה הפרומיאלוציטית לטיפול בסרטן. תרומות אחרונות מהמעבדה שלו כוללות את הגילוי שאיתות נזק ל-DNA מתווך הזדקנות וקשר בין פגמים בביטוי lamin A והזדקנות.

הצוות של ד"ר מיסטלי מפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשות עבור פרוגריה. עבודתו של קבוצתו מתמקדת בהפרעה לייצור חלבון הפרוגרין באמצעות כלים מולקולריים ובמציאת מולקולות קטנות חדשות כדי לנטרל את ההשפעות המזיקות של פרוגרין בתאי המטופל. מאמצים אלו יובילו להבנה ביולוגית תאית מפורטת של תאי פרוגריה ויקרבו אותנו לטיפול ממוקד מולקולרי בפרוגריה.

טום מיסטלי הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי שהיה חלוץ השימוש בגישות הדמיה לחקר גנומים וביטוי גנים בתאים חיים. הוא חוקר בכיר ומנהל שותף במכון הלאומי לסרטן, NIH. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף עקרונות בסיסיים של ארגון הגנום המרחבי וליישם ידע זה לפיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפוליות חדשות לסרטן ולהזדקנות. הוא זכה בפרסים רבים, כולל מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס המנהל של NIH ופרס הצטיינות של NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומכהן במספר מועצות מערכת כולל Cell. הוא העורך הראשי של The Journal of Cell Biology ושל הדעה הנוכחית בביולוגיה של התא.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות בגן lamin A, מה שגורם לייצור והצטברות של חלבון פרלמין A מוטנטי המכונה פרוגרין. מכיוון שחלבון זה מצטבר ומפריע לרכיבים ותפקודים גרעיניים, זיהוי גורמים ישירים של פרוגרין במהלך מיטוזה והתמיינות הוא חיוני להבנה כיצד ומתי פרוגרין מפעיל את הפגמים הגרעיניים המובילים תאים להזדקנות מוקדמת.

במחקר זה מתכננת מעבדת ד"ר דג'באלי לזהות גורמים ישירים של פרוגרין בתוך הפיגום הגרעיני, המעטפת הגרעינית והפנים הגרעיני כדי לקבוע את האינטראקציות המולקולריות הראשוניות שמופרעות על ידי ביטוי פרוגרין. לשם כך, הם ישתמשו בנוגדנים נגד פרוגרין ובמודלים תאיים של HGPS, לרבות פיברובלסטים ותאי מבשר שמקורם בעור שנוצרו מביופסיות עור שמקורן בחולים עם HGPS (PRF Cell Bank). הם ישלבו הדמיה ביוכימית ותאית כדי לזהות אפקטורי פרוגרין ולחקור את תרומתם לאירועים המולקולריים המובילים לשינויים פנוטיפיים אופייניים שנצפו בתאי HGPS שאחראים להתפתחות מחלת HGPS. תובנות שיתקבלו ממחקרים אלו יאפשרו זיהוי מטרות טיפוליות חדשות לטיפול ב-HGPS ונקודות קצה סלולריות חדשות לבדיקת היעילות של התערבויות פוטנציאליות. אנו מקווים שהעבודה שלנו תספק את הידע הדרוש כדי לקרב אותנו וצוותים אחרים בתחום ה-HGPS למציאת תרופה(ים) שתעזור לילדים עם HGPS לחיות חיים בריאים יותר.

Karima Djabali, PhD, היא פרופסור לאפיגנטיקה של הזדקנות, הפקולטה לרפואה, המחלקה לדרמטולוגיה והמכון להנדסה רפואית (IMETUM) באוניברסיטה הטכנית של מינכן גרמניה. ד"ר דג'באלי קיבלה את התואר השני והדוקטורט שלה בביוכימיה באוניברסיטת פריז VII. היא ביצעה את עבודת התזה שלה בקולג' דה פראנס (מעבדת פרופ' גרוס, צרפת) ובאוניברסיטת רוקפלר (מעבדת פרופ' ג'י בלובל, ארה"ב). היא ביצעה את מחקר הפוסט-דוקטורט שלה ב-EMBL (היידלברג, גרמניה). היא קיבלה משרת Chargé de recherche במרכז הלאומי למחקר מדעי (CNRS, צרפת) בשנת 1994 ושימשה כמדען מחקר חבר במחלקה לדרמטולוגיה, אוניברסיטת קולומביה של ניו יורק (ארה"ב) בין השנים 1999 ל-2003. לאחר מכן, ד"ר. דג'באלי שימש כעוזר פרופסור במחלקה לדרמטולוגיה באוניברסיטת קולומביה של ניו יורק (ארה"ב) בין השנים 2004 ל-2009. המחקר של ד"ר דג'באלי מתרכז סביב הזדקנות תאית במצבים נורמליים ומחלות, תוך התמקדות מיוחדת בפתוגנזה מולקולרית ותאית של מחלות הזדקנות מוקדמת, כגון תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS). המחקר שלה משלב ביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה תאית, גנטיקה ופרוטאומיקה כדי לזהות מסלולי איתות הקשורים להזדקנות תאית כדי לפתח אסטרטגיות מניעה לעיכוב ו/או לתקן תהליכי הזדקנות.

המעבדה של ד"ר מיסטלי מבקשת לזהות תרכובות מובילות לפיתוח תרופת HGPS על ידי סינון של ספריות גדולות של מולקולות כימיות. פרס המומחיות שימש לרכישת ציוד מעבדה רובוטי הנדרש למחקרים אלו.

טום מיסטלי הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי שהיה חלוץ השימוש בגישות הדמיה לחקר גנומים וביטוי גנים בתאים חיים. הוא חוקר בכיר ומנהל שותף במכון הלאומי לסרטן, NIH. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף עקרונות בסיסיים של ארגון הגנום המרחבי וליישם ידע זה לפיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפוליות חדשות לסרטן ולהזדקנות. הוא זכה בפרסים רבים, כולל מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס המנהל של NIH ופרס הצטיינות של NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומכהן במספר מועצות מערכת כולל תָא. הוא העורך הראשי של כתב העת לביולוגיה של התא ושל דעה נוכחית בביולוגיה של התא.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) היא הפרעה גנטית קטלנית נדירה המאופיינת בהזדקנות מוקדמת ומוות בגיל ממוצע של 13 שנים. רוב חולי HGPS נושאים מוטציה ב- LMNA גן (המקודד בעיקר ל-lamin A ול-lamin C) שמוביל לייצור 'פרוגרין', חלבון לא תקין ששומר על שינוי פרנסיל רעיל. ניסויים עם מודלים של תאים ועכברים של HGPS הוכיחו באופן חד משמעי כי הכמות הכוללת של פרוגרין עם פרנסילציה והיחס בין פרוגרין ל-lamin A בוגר קובעים את חומרת המחלה בפרוגריה ומהווה גורם מפתח לתוחלת החיים. לכן, ניסויים קליניים מתמשכים מעריכים את היעילות של תרופות המעכבות פרנסילציה של פרוגרין בחולי HGPS. המטרה העיקרית של פרויקט זה היא לפתח שיטה לכימות באופן שגרתי ומדויק את ביטוי פרוגרין ואת רמת הפרנסילציה שלו, ואת היחס בין פרוגרין ל-lamin A בוגר, בתאים מחולי HGPS. מדידה של פרמטרים אלה תסייע להעריך את היעילות של תרופות המכוונות לפרנסילציה של פרוגרין, כמו גם את זו של אסטרטגיות עתידיות שתוכננו כדי לעכב עיבוד (חבור) לא תקין של LMNA mRNA, הגורם ל-HGPS ברוב החולים. מטרה משנית היא לבצע מחקרי פיילוט לפיתוח אסטרטגיית תפוקה גבוהה לזיהוי מנגנונים המפעילים חריגים LMNA שחבור.

ויסנטה אנדרס השיג את הדוקטורט שלו במדעי הביולוגיה מאוניברסיטת ברצלונה (1990). במהלך הכשרה בתר-דוקטורט בבית החולים לילדים, אוניברסיטת הרווארד (1991-1994) ובמרכז הרפואי סנט אליזבת', אוניברסיטת טאפטס (1994-1995), הוא הוביל מחקרים על תפקידם של גורמי שעתוק הומיאובוקס ו-MEF2 בתהליכים של התמיינות ותפוצה. ; וגם בתקופה זו הוא פיתח עניין במחקר קרדיווסקולרי. הקריירה שלו כמדען מחקר עצמאי החלה ב-1995 כאשר מונה לתפקיד עוזר פרופסור לרפואה ב-Tufts. מאז ד"ר אנדרס וקבוצתו חקרו שיפוץ כלי דם במהלך טרשת עורקים ופוסט-אנגיופלסטיה, ולאחרונה הם חוקרים את תפקידה של המעטפת הגרעינית בוויסות של העברת אותות, ביטוי גנים ופעילות מחזור התא במחלות לב וכלי דם והזדקנות , עם דגש מיוחד על למינים מסוג A ותסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford (HGPS).

לאחר שהשיג תפקיד כמדען מחקר קבוע במועצת המחקר הלאומית הספרדית (CSIC), ד"ר אנדרס חזר לספרד ב-1999 כדי להקים את קבוצת המחקר שלו במכון לביו-רפואה של ולנסיה, שם עבד כפרופסור מן המניין. מאז 2006, הקבוצה שלו חברה ב- Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). הוא הצטרף ל-Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) בספטמבר 2009. בשנת 2010 הוענק לו פרס דוקטור לאון דומונט על ידי האגודה הבלגית לקרדיולוגיה.

לד"ר בנכימול יש רקורד ארוך של הישגים בתחום תפקוד p53. הוא ישתמש במומחיות שלו כדי להתבסס על נתונים ראשוניים מסקרנים ולבחון השערות חדשות לגבי תפקידו של p53 בתיווך הזדקנות מוקדמת המוצגת על ידי תאים מחולי תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS). המטרה הראשונה נועדה לבחון את ההשערה שפרוגרין גורם ללחץ שכפול, אשר בתורו מעורר עצירת גדילה בגיל ההתבגרות, וכי p53 פועל במורד סטרס השכפול המושרה על ידי פרוגרין. מטרה זו מלווה במטרה מכאניסטית יותר שנועדה לקבוע כיצד פרוגרין ו-p53 משתפים פעולה כדי לעורר תגובת הזדקנות.

יולי 2012: ל-Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD; תיקון פרס מיוחד

המעבדה של ד"ר מיסטלי מבקשת לזהות תרכובות מובילות לפיתוח תרופת HGPS על ידי סינון של ספריות גדולות של מולקולות כימיות. פרס המומחיות שימש לרכישת ציוד מעבדה רובוטי הנדרש למחקרים אלו.

טום מיסטלי הוא ביולוג תאים בעל שם בינלאומי שהיה חלוץ השימוש בגישות הדמיה לחקר גנומים וביטוי גנים בתאים חיים. הוא חוקר בכיר ומנהל שותף במכון הלאומי לסרטן, NIH. האינטרס של המעבדה שלו הוא לחשוף עקרונות בסיסיים של ארגון הגנום המרחבי וליישם ידע זה לפיתוח אסטרטגיות אבחון וטיפוליות חדשות לסרטן ולהזדקנות. הוא זכה בפרסים רבים, כולל מדליית הזהב של אוניברסיטת צ'ארלס, פרס פלמינג, פרס ג'יאן-טונדורי, פרס המנהל של NIH ופרס הצטיינות של NIH. הוא משמש כיועץ עבור סוכנויות לאומיות ובינלאומיות רבות ומכהן במספר מועצות מערכת כולל תָא. הוא העורך הראשי של כתב העת לביולוגיה של התא ושל דעה נוכחית בביולוגיה של התא.

למינים מסוג A הם חלבונים מבניים חשובים של הגרעין בתאי יונקים. הם המרכיבים העיקריים של רשת חוט הממוקמת על פני השטח הפנימיים של המעטפת הגרעינית ומספקים לא רק צורה ויציבות מכנית לגרעין, אלא גם מעורבים בתהליכים תאיים חיוניים כמו שכפול DNA וביטוי גנים. מלבד הלוקליזציה שלהם בפריפריה הגרעינית, מאגר דינמי נוסף של למינים מסוג A קיים בתוך הפנים הגרעיני, מה שמוצע כחשוב לשגשוג תאים והתמיינות נאותים. בשלוש עשרה השנים האחרונות למעלה מ-300 מוטציות בגן המקודד למינונים מסוג A נקשרו למחלות אנושיות שונות, כולל מחלת ההזדקנות המוקדמת של Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). מנגנוני המחלה המולקולרית עדיין אינם מובנים בצורה גרועה ומעכבים את הפיתוח של אסטרטגיות טיפוליות יעילות. המוטציה בגן הלמין מסוג A הקשורה ל-HGPS גורמת לייצור של חלבון lamin A מוטנטי, המכונה פרוגרין. בניגוד ל-lamin A רגיל, פרוגרין מעוגן באופן יציב לממברנה הגרעינית, מה שמשנה את התכונות המכניות של הגרעין. השערת העבודה שלנו מציעה שהפרוגרין המעוגן בקרום משפיע קשות גם על המאגר הדינמי של הלמינים בתוך הפנים הגרעיני ובכך התפשטות התא והתמיינות.

אחת המטרות של פרויקט זה היא לזהות את המנגנונים האחראים לעיגון פרוגרין לממברנה הגרעינית ולמצוא דרכים לעכב באופן ספציפי את עיגון הממברנה עם סיכוי להציל את מאגר הלמינים הדינמי ובכך להחזיר את הפנוטיפים התאיים הקשורים ל-HGPS. ממצאים קודמים מראים שמאגר דינמי זה של למין בקומפלקס עם חלבונים אחרים מווסת את התפשטות התאים באמצעות מסלול חלבון הרטינובלסטומה (pRb). לתמיכה בהשערה שלנו, לאחרונה הוכח כי בתאים מחולי HGPS מסלול ה-pRb אכן נפגע. במטרה השנייה של הפרויקט שלנו אנו מציעים לחקור את ההשפעות של פרוגרין על הרגולציה, הדינמיקה והפעילויות של מאגר הלמין A הנייד והנוקלאופלזמי והחלבונים הקשורים אליו והשפעתו על איתות pRb בפרטים מולקולריים. תוצאות המחקר שלנו צפויות לשפוך אור על המנגנונים המולקולריים שגורמי המחלה מאחורי HGPS ועשויות לסייע בזיהוי מטרות תרופות חדשות ותרופות לטיפולים יעילים וממוקדים יותר.

ד"ר דצ'ט קיבל את התואר השני והדוקטורט שלו בביוכימיה באוניברסיטת וינה, אוסטריה. לאחר שנה כפוסט-דוק במחלקה למחקר נוירו-שרירי של האוניברסיטה הרפואית של וינה, הוא היה פוסט-דוק במעבדתו של פרופ' רוברט גולדמן, אוניברסיטת נורת'ווסטרן, בית הספר לרפואה של פיינברג, שיקגו, אילינוי בין השנים 2004-2009, ועבד על המבנים אפיון פונקציונלי של למינים גרעיניים בבריאות ומחלות, תוך התמקדות עיקרית במנגנונים המובילים לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה עקב לביטוי של פרוגרין. מאז 2010 הוא פרופסור עוזר במעבדות מקס פ. פרוץ, האוניברסיטה הרפואית של וינה, חוקר את התכונות המבניות והתפקודיות של למינים נוקלאופלזמיים מסוג A ו-LAP2 במהלך מחזור התא ובמחלות שונות הקשורות למוטציות בלמינים A/ C ו-LAP2.

במחקר זה מתכננת המעבדה של ד"ר אריקסון להשתמש במודל שפותח לאחרונה לפרוגריה עם ביטוי של המוטציה הנפוצה ביותר בגן LMNA בעצם. הם הראו בעבר שדיכוי הביטוי של מוטציית הפרוגריה לאחר התפתחות מחלת עור פרוגריה הוביל להיפוך כמעט מוחלט של הפנוטיפ של המחלה (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). התקדמות מחלת הפרוגריה תיבדק ברקמת העצם בנקודות זמן שונות בעקבות עיכוב המוטציה כדי לנתח את האפשרות להיפוך המחלה. התוצאות הראשוניות שלהם מצביעות על שיפור בתסמינים הקליניים ונותנות הבטחה לקראת זיהוי טיפול וריפוי אפשריים למחלה זו.

ד"ר אריקסון קיבלה את התואר השני בביולוגיה מולקולרית באוניברסיטת אומאו, שבדיה בשנת 1996, ואת הדוקטורט שלה בנוירולוגיה ממכון קרולינסקה בשנת 2001. היא הייתה פוסט-דוקטורט במכון הלאומי לחקר הגנום האנושי, NationalInstitutes of Health 2001-2003, והיתה PI/ראש קבוצת מחקר ועוזר פרופסור במחלקה למדעי ביו ותזונה במכון קרולינסקה מאז 2003. היא גם פרופסור חבר בגנטיקה רפואית במכון קרולינסקה. תחומי המחקר שלה כוללים פרוגריה ומנגנונים גנטיים של הזדקנות.

דצמבר 2011 (תאריך התחלה 1 במרץ 2012): לקולין ל. סטיוארט ד.פיל, המכון לביולוגיה רפואית, סינגפור; "הגדרת הבסיס המולקולרי להידרדרות השריר החלק של כלי הדם בפרוגריה

ילדים עם פרוגריה מתים ממחלות לב וכלי דם, או התקף לב או שבץ. בעשור האחרון התברר שרקמת מפתח המושפעת מפרוגריה היא כלי הדם של הילד. נראה כי פרוגריה מחלישה את הדופן השרירי של כלי הדם בכך שהיא גורמת איכשהו לתאי השריר החלק למות. זה לא רק עלול להפוך את הכלים לשבירים יותר, אלא גם מגרה היווצרות רובד המוביל לחסימה של הכלי. שתי התוצאות גורמות לכשל בכלי הדם, ואם זה בכלי הלב, הדבר יגרום להתקף לב.

קולין סטיוארט ועמיתו אוליבר דרייזן מתכננים לחקור כיצד הצורה הפגומה של החלבון הגרעיני Lamin A (פרוגרין) משפיעה באופן ספציפי על הצמיחה וההישרדות של תאי השריר החלקים בכלי הדם. באמצעות טכנולוגיית תאי גזע קולין ועמיתיו הצליחו להפיק תאי גזע מתאי עור שנוצרו משני ילדים עם פרוגריה. את תאי הגזע הספציפיים הללו למטופל הם הפכו לאחר מכן לתאי שריר חלק הדומים לתאי דם מכלי דם. באופן מסקרן, תאי השריר החלק הללו ייצרו כמה מהרמות הגבוהות ביותר של פרוגרין, בהשוואה לסוגי תאים אחרים, מה שמצביע על סיבה אפשרית מדוע כלי הדם נפגעים בצורה חמורה בפרוגריה. תאי שריר חלקים עם פרוגרין הראו עדות לנזק ל-DNA בגרעין התא. קולין ואוליבר ישתמשו בתאים אלו ואחרים שמקורם בתאי הגזע כדי להבין איזה סוג של DNA ניזוק ואילו תהליכים ביוכימיים, הנחוצים להישרדות תאי השריר החלק, מושפעים מפרוג'רין. על ידי היכולת לחקור ישירות תאי שריר חלקים שנוצרו מחדש מילדים עם פרוגריה, הם מקווים לזהות בדיוק מה משתבש בתאים כדי לפתח נהלים חדשים לבדיקת תרופות חדשות שעשויות בסופו של דבר לסייע בטיפול בילדים שנפגעו.

קולין סטיוארט קיבל את ה-D. Phil שלו מאוניברסיטת אוקספורד, שם חקר אינטראקציות בין טרטוקרצינומות, מבשרי תאי ES, ועוברי עכברים מוקדמים. לאחר עבודת פוסט-דוקטורט עם רודולף יאניש בהמבורג, הוא היה מדען צוות ב-EMBL בהיידלברג. שם הוא סייע בגילוי תפקידו של הציטוקין LIF בשמירה על תאי ES של עכברים. הוא גם יזם את התעניינותו בלמינים הגרעיניים ובארכיטקטורה הגרעינית בפיתוח. הוא המשיך את לימודיו על הלמינים, תאי הגזע והטבעה גנומית לאחר המעבר למכון רוש לביולוגיה מולקולרית בניו ג'רזי. בשנת 1996 הוא עבר לתוכנית המחקר ABL בפרדריק, מרילנד ובשנת 1999 מונה לראש המעבדה לביולוגיה של סרטן וביולוגיה התפתחותית במכון הלאומי לסרטן. בעשור האחרון תחומי העניין שלו התמקדו בארכיטקטורה התפקודית של גרעין התא בתאי גזע. , התחדשות, הזדקנות ומחלות, במיוחד בהתייחס לאופן שבו הפונקציות הגרעיניות משולבות עם דינמיקה ציטו-שלד בהתפתחות ובמחלות. מאז יוני 2007 הוא חוקר ראשי בכיר ועוזר מנהל במכון לביולוגיה רפואית בביופוליס של סינגפור.

אוליבר דרייזן הוא כיום עמית מחקר בכיר במכון לביולוגיה רפואית בסינגפור. לאחר שסיים את התואר הראשון שלו בברן, שוויץ, אוליבר מילא תפקידי מחקר במכון פסטר בפריז ובאוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו. קיבל את הדוקטורט שלו מאוניברסיטת רוקפלר בניו יורק, שם חקר את המבנה והתפקוד של קצוות הכרומוזומים (טלומרים) במהלך וריאציה אנטיגני בטריפנוזומים אפריקאיים. תחומי המחקר הנוכחיים שלו מתמקדים בתפקידם של הטלומרים במחלות אנושיות, הזדקנות ותכנות מחדש תאי.

תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) היא מחלה נדירה ומתישה הנגרמת על ידי מוטציה בחלבון lamin A. מחקרים קודמים זיהו את המוטציות בלמין A הגורמות למחלה והעריכו את תפקודה החריגים בתאים אנושיים ובמודלים של HGPS של עכברים. מידע זה, יחד עם מחקרי ביטוי רחבי גנום המשווים בין תאי HGPS לאלה של אנשים שאינם מושפעים, קידמו באופן דרמטי את ההבנה שלנו לגבי מחלה זו. תחום אחד שהוזנח במחקר HGPS הוא ניתוח יסודי של השינויים המטבוליים המתרחשים בתאי HGPS ביחס לבקרים בריאים. הפרעות מטבוליות מלוות מחלות אנושיות רבות (כגון טרשת עורקים, סוכרת וסרטן), והערכה קלינית של HGPS מעידה על חריגות כרוניות במסלולים מטבוליים בסיסיים.

מטבוליטים תאיים מייצגים את הביוכימיקלים שמרכיבים יחד עם חלבונים וחומצות גרעין את כל רפרטואר המולקולות בתוך התא. ככאלה, שינויים מטבוליים חשובים ללא ספק כמו שינויים בביטוי גנים בפתוגנזה של המחלה. ואכן, התחום המתפתח של "מטבולומיקה" כבר הניב תגליות מפתח רבות המקשרות מטבוליטים בודדים למחלות אנושיות ספציפיות, כולל לוקמיה וסרטן ערמונית גרורתי. לכן, זיהוי המטבוליטים והמסלולים המטבוליים המשתנים ב-HGPS אמור לספק תובנות לגבי פתוגנזה של המחלה ועשויים לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות לחלוטין. זה רלוונטי במיוחד ל-HGPS, שכן מחקרים רבים המבוססים על תאים ו-in vivo הוכיחו שמוטציות lamin A אינן גורמות לנזק בלתי הפיך וכי פנוטיפים של HGPS סלולריים, אם מטופלים כראוי, ניתנים לביטול.

עם השלמת סקר מקיף והשוואתי של המטבוליטים הקיימים בתאים שמקורם בתורמים בריאים וחולי HGPS, מבחני מעקב ביוכימיים ומבוססים על תאים יקבעו אם מטבוליטים מרכזיים שזוהו במסך יכולים לגרום לפנוטיפים של HGPS בתאים בריאים, או להפוך HGPS פנוטיפים בתאים חולים. כתוצאה מכך, מחקר זה לא רק יגלה כיצד מוטציות למינ A הקשורות ל-HGPS משפיעות על מסלולים מטבוליים גלובליים בתאים אנושיים, הוא גם יתחיל להעריך האם מיקוד למסלולים אלו מייצג גישה יעילה להתערבות טיפולית.

מעבדת Taatjes משלבת מומחיות בביוכימיה, פרוטאומיקה ומיקרוסקופיה קריו-אלקטרונים כדי לחקור את המנגנונים הבסיסיים המווסתים את ביטוי הגנים האנושיים. המעבדה גם מיישמת גישות רחבות גנום ומטבולומיות כדי לסייע בקישור ממצאים מכניסטיים עם השלכות פיזיולוגיות. מחקרי מטבולומיקה במעבדת Taatjes, בשילוב עם מחקרים מכניסטיים עם איזופורם p53 הגורם להזדקנות מואצת, משמשים בסיס למחקר HGPS זה.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד ללמינים A ו-C. ילדים עם HGPS מפתחים נשירת שיער, פגמים בעצמות, אובדן רקמת שומן וסימנים אחרים של הזדקנות מואצת לפני שהם נכנעים לשבץ או לאוטם שריר הלב. שנות העשרה המוקדמות שלהם. מחקרים שלאחר המוות חושפים אובדן דרמטי של תאי שריר חלק בכלי הדם בכלי הדם הגדולים יותר של חולי HGPS. תאי שריר חלק של כלי דם הם קריטיים לתפקוד תקין של כלי הדם, ואובדן תאי שריר חלק של כלי הדם עלול להוות את הכוח המניע מאחורי מחלת לב וכלי דם קטלנית ב-HGPS.

הוכחנו בעבר שתאי עור מחולי HGPS רגישים יותר ללחץ מכני, וכתוצאה מכך מוות תאים מוגבר כאשר הם נתונים למתיחה חוזרת ונשנית. בפרויקט זה, נבדוק האם רגישות מוגברת ללחץ מכני אחראית גם לאובדן מתקדם של תאי שריר חלק בכלי הדם ב-HGPS, מכיוון שכלי דם גדולים נחשפים למאמץ חוזר של כלי דם בכל פעימת לב. בשילוב עם מילוי לקוי של התאים הפגועים, הרגישות המכנית המוגברת עלולה להוביל לאובדן מתקדם של תאי שריר חלק של כלי הדם ולהתפתחות של מחלות לב וכלי דם ב-HGPS.

כדי לחקור את ההשפעה של לחץ מכני על תאי שריר חלק בכלי הדם in vivo, נשתמש בפרוצדורות כירורגיות כדי להעלות את לחץ הדם באופן מקומי או כדי ליצור פציעות כלי דם בכלי דם גדולים ולאחר מכן נשווה את ההשפעה על הישרדות והתחדשות של תאי שריר חלק בכלי הדם ב- דגם עכבר של HGPS ובפקדים בריאים. תובנות שיתקבלו ממחקרים אלו יניבו מידע חדש על המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס המחלה הקרדיווסקולרית ב-HGPS ועשויות להציע רמזים חדשים לפיתוח גישות טיפוליות.

ד"ר לאמרדינג הוא עוזר פרופסור באוניברסיטת קורנל במחלקה להנדסה ביו-רפואית ובמכון וייל לביולוגיה של תאים ומולקולריות. לפני שעבר לאוניברסיטת קורנל ב-2011, ד"ר לאמרדינג עבד כפרופסור עוזר במחלקה לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד/Brigham and Women's Hospital ושימש כמרצה במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס. מעבדת Lammerding לומדת ביומכניקה תת-תאית ותגובת האיתות הסלולרית לגירוי מכני, תוך התמקדות מיוחדת כיצד מוטציות בחלבוני מעטפת גרעינית כגון למינים יכולות להפוך את התאים לרגישים יותר ללחץ מכני ולהשפיע על האותות המכנו-טרנסדוקציה שלהם. תובנות שהושגו מעבודה זו יכולות להוביל להבנה טובה יותר של המנגנון המולקולרי העומד בבסיס למינופתיות שונות, קבוצה מגוונת של מחלות כולל תסמונת פרוגריה של האצ'יסון-גילפורד, ניוון שרירים אמרי-דריפוס וליפודיסטרופיה חלקית משפחתית.

הלמינים הגרעיניים מסוג A ו-B הם חלבונים הממוקמים בתוך גרעין התא. חלבונים אלה יוצרים רשתות מבניות נפרדות אך מקיימות אינטראקציה בתוך הגרעין. הלמינים חיוניים לקביעת הגודל, הצורה והתכונות המכניות של הגרעין; והם מספקים פיגום תוך גרעיני לארגון כרומוזומים. גילינו שכאשר רשת למין אחת משתנה על ידי מוטציה המובילה לתקלה, גם השנייה משתנה. למרות שהצורות האופייניות והלא טיפוסיות של תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון גילפורד נגרמות על ידי מוטציות שונות בגן lamin A גרעיני, מצאנו שגם רשתות הלמינציה מסוג B בתאי חולי פרוגריה משתנות בצורה לא תקינה. הלמינים מסוג B באים לידי ביטוי בכל התאים הסומטיים מההפריה ואילך, והם ידועים כחשובים בוויסות פונקציות גרעיניות רבות כולל שכפול DNA ותעתוק גנים. עם זאת, תשומת לב מועטה ניתנה לאיזופורמים lamin B ותפקידיהם בפרוגריה. בהצעה זו המטרה שלנו היא לקבוע את ההשפעות של הביטוי של פרוגרין, הצורה המוטנטית הנפוצה ביותר של lamin A, ומוטציות אחרות של פרוגריה lamin A לא טיפוסיות על הביטוי, המבנה והתפקוד של הלמינים מסוג B. המחקרים המקדימים שלנו מצביעים על כך ששינויים ברשתות הלמינציה מסוג B הם מתווכים חשובים של הפתולוגיה התאית ב-HGPS, בגלל האינטראקציות שלהם עם הלמינים מסוג A. נבחן שינויים בלמינים מסוג B בתאי חולי פרוגריה ואת הקשר שלהם לפגמים בגדילת התאים והזדקנות מוקדמת. כמו כן, נחקור את ההשפעות של עיכוב farnesyltransferase על הביטוי, השינוי והיציבות של הלמינים מסוג B. זה חשוב מכיוון שלמינים מסוג B הם בדרך כלל בעלי פרנסילציה יציבה. מחקרים מוצעים אלה מגיעים בזמן במיוחד לאור הניסויים הקליניים המתמשכים הכוללים חולי פרוגריה המשתמשים בתרופות המעכבות פרנסילציה של חלבון. המחקרים שלנו מבטיחים לספק תובנות חדשות לגבי המנגנונים המולקולריים האחראים להזדקנות מוקדמת של תאים בחולים עם מחלה הרסנית זו. תוצאות החקירות שלנו צריכות לחשוף תובנות לגבי יעדים פוטנציאליים נוספים שיש לקחת בחשבון בפיתוח טיפולים חדשים עבור חולי HGPS.

רוברט ד. גולדמן, דוקטור, הוא פרופסור סטיבן וולטר רנסון ויו"ר המחלקה לביולוגיה של התא והמולקולרית בבית הספר לרפואה של פיינברג באוניברסיטת נורת'ווסטרן בשיקגו. ד"ר גולדמן קיבל את הדוקטורט שלו בביולוגיה מאוניברסיטת פרינסטון וביצע מחקר פוסט-דוקטורט באוניברסיטת לונדון ובמכון MRC לווירולוגיה בגלזגו. הוא שירת בפקולטות של אוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב, אוניברסיטת קרנגי-מלון והיה מדען אורח במעבדת Cold Spring Harbor לפני שהצטרף ל-Northwestern. הוא זוכה להכרה נרחבת כסמכות לגבי המבנה והתפקוד של מערכות חוטי הביניים הגרעיני-שלד והציטו-שלד. בתחילת שנות ה-80 הוא הוקסם מהגילוי שלמינים הם הצורה הגרעינית של חוטי ביניים. מאז, מעבדת המחקר שלו הראתה שהלמינים הגרעיניים הם קובעים את גודלו וצורתו של הגרעין וכי הם גורמים חשובים ביותר בפירוק והרכבה מחדש של הגרעין במהלך חלוקת התא. קבוצת המחקר שלו הוכיחה עוד שהלמינים מתאספים לפיגום מולקולרי בתוך גרעין התא הנדרש לשכפול DNA, שעתוק וארגון כרומטין. בשנים האחרונות התעניינותו בלמינים התמקדה בהשפעה של מוטציות למינ A המביאות למחלת ההזדקנות המוקדמת של Hutchinson Gilford Progeria Syndrome וצורות לא טיפוסיות אחרות של פרוגריה. זה הוביל את מחקריו לקביעת תפקידם של למינים בארגון הכרומוזומים, בוויסות השינויים האפיגנטיים של הכרומטין ובשגשוג תאים והזדקנות.

ד"ר גולדמן הוא עמית של האגודה האמריקאית לקידום המדע (AAAS), וקיבל את פרסי ה-Elison Medical Foundation Senior Scholar ו-NIH MERIT. הוא סופר פורה, ערך כרכים רבים עבור Cold Spring Harbor Laboratory Press ומשמש כעורך שותף של FASEB Journal and Molecular Biology of the Cell. הוא נבחר לתפקידים רבים בחברות מדעיות כולל מועצת המנהלים של AAAS, המועצה ונשיא האגודה האמריקאית לביולוגיה של התא, והיה נשיא האיגוד האמריקאי לאנטומיה, ביולוגיה של תאים ומדעי המוח. הוא כיהן בוועדות בדיקה רבות עבור האגודה האמריקנית לסרטן וה-NIH, הוא מנהל מרכז ויטמן של המעבדה הביולוגית הימית ומוזמן לעתים קרובות להתארגן ולדבר בפגישות בינלאומיות הן כאן והן מחוצה לה.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נגרמת על ידי מוטציה בגן lamin A, שגורמת לייצור והצטברות של חלבון המחלה המוטנטי המכונה פרוגרין. מכיוון שחלבון זה מצטבר, קביעת אופן הפירוק שלו חשובה מנקודת מבט טיפולית. המיקוד של עבודה זו הוא לקבוע את מסלולי הפינוי התאיים האחראים לפירוק חלבון הפרוגרין. באמצעות מידע זה, אנו מקווים להיות מסוגלים לתמרן את המסלולים הללו כדי להקל על פינוי פרוגרין, במטרה לשפר טיפולים נוכחיים או עתידיים עבור HGPS.

ד"ר גרציוטו הוא פוסט-דוקטורט במחלקה לנוירולוגיה בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס. כיום הוא עובד במעבדתו של ד"ר דימיטרי קרינץ. מוקד מרכזי של המעבדה הוא חקר הפרעות נוירודגנרטיביות שבהן חלבונים מוטנטים מצטברים ויוצרים אגרגטים. המעבדה חוקרת את מנגנוני הפינוי של חלבונים אלו על מנת לזהות גורמים משנים של מסלולים אלו שיכולים להוביל ליעדים עתידיים לטיפול.

"פרוגריה" מתארת מספר הפרעות המציגות היבטים שונים של הזדקנות מוקדמת או פרוגריה סגמנטלית. אלה כוללים HGPS ו-MAD, שניהם עם מוטציות LMNA, והפרעות תיקון DNA תסמונות קוקיין וורנר. בנוסף, ישנם מספר מקרים של פרוגריה "לא טיפוסית" עם תכונות חופפות אך ברורות. PRF אספה שורות תאים ו/או DNA על 12 מקרים כאלה של פרוגריה לא טיפוסית, המייצגת את הקוהורט הגדול ביותר שנאסף אי פעם. DNAs נבדקו עבור מוטציות אקסון LMNA ולא נמצאו כאלה, והם נבדקים כעת עבור מוטציות ZMPSTE במעבדה של Dr.Glover. בנוסף, יש להם פנוטיפים שונים מתסמונות ורנר וקוקיין הקלאסיות. לכן, לאנשים אלה יש מוטציות בגנים ייחודיים של פרוגריה. מכיוון שרוב המקרים מסוג זה הם ספורדיים, זו הייתה משימה לא פשוטה. עם זאת, במהלך השנים האחרונות הושגה התקדמות טכנית עצומה בתחום רצף ה-DNA. רצף אקסון שלם של הגנום, או "רצף אקסומים", שימש בהצלחה לזיהוי גנים מוטנטיים עבור מספר תכונות מונוגניות כולל, תסמונת מילר, תסמונת קבוקי, פיגור שכלי לא ספציפי, תסמונת פרו ועוד רבים אחרים, עם מחקרים רבים אחרים בתחום התקדמות כולל מחקרים רבים של דה נובו מוטציות. זהו כלי רב עוצמה לזיהוי גנים וצופים כי בשנים הקרובות נבין את הגורם הגנטי לרוב התכונות המונוגניות.

לאור ההתקדמות הטכנולוגית והזמינות של חולים דומים, ד"ר גלובר משער שניתן לזהות מוטציות האחראיות לפרוגריה לא טיפוסית על ידי רצף שלם של דגימות חולים אלו. זיהוי המוטציות הללו חיוני להבנת אטיולוגיה של המחלה, לפיתוח טיפולים יעילים ולפיתוח ידע על מסלולים מצטלבים ומקיימים אינטראקציה בין מסלולים מולקולריים ותאיים בפרוגריות ובהזדקנות נורמלית. עם זאת, זה מאתגר בהתחשב בכך שככל הנראה מדובר בכל מוטציות דה נובו והפנוטיפים הטרוגניים. התוצאה המיידית של מחקר זה תהיה גילוי של 7-15 מוטציות חדשות, כנראה מזיקות לכל משפחה, המשותפות לבני משפחה מושפעים ועשויות להיות ייחודיות למשפחה. הניתוח המשותף של גנים אלו על פני 6-12 משפחות עשוי בהחלט לחשוף מקרים של אללים מזיקים שונים של אותו גן, או פגמים שונים באותו מסלול תפקודי, המופיעים במספר משפחות, ובכך לספק הצצה ראשונה לגנים/מסלולים מועמדים חדשים עבור פרוגריה. אם יצליחו, ההשפעה של הממצאים יכולה להיות גדולה ולהיות רלוונטית ישירות לא רק לחולה הפגוע, ובגלל תכונות חופפות, לצורות אחרות של פרוגריה כולל HGPS וכן להזדקנות רגילה.

ד"ר גלובר הוא פרופסור במחלקה לגנטיקה אנושית ורפואת ילדים באוניברסיטת מישיגן. הוא מחברם של למעלה מ-120 פרסומי מחקר ופרקי ספרים. ד"ר גלובר מעורב באופן פעיל במחקר פרוגריה כבר למעלה מעשור והוא חבר בוועדת המחקר הרפואי של PRF מאז הקמתה בשנת 2004. המעבדה שלו הייתה מעורבת במאמצי המחקר שזיהו לראשונה מוטציות גן LMNA ב-HGPS ובהדגמה כי מעכבי פארניסליציה יכולים להפוך חריגות גרעיניות של תאי HGPS, ולפתוח את הדלת לניסויים קליניים. עניין מרכזי במעבדתו הוא המנגנונים וההשלכות של חוסר יציבות הגנום במחלה גנטית אנושית. המאמצים הנוכחיים מכוונים להבנת המנגנונים המולקולריים המעורבים בייצור מוטציות של וריאנט מספר העתק (CNV) בגנום האנושי. אלו הן צורה נפוצה אך מוכרת רק לאחרונה של מוטציה חשובה בשונות אנושית נורמלית ומחלות גנטיות רבות. עם זאת, בניגוד לצורות אחרות של מוטציה, לא מובן לחלוטין כיצד הן נוצרות וגורמי הסיכון הגנטיים והסביבתיים המעורבים.

מטרת פרויקט זה היא להגדיר את הבסיס המולקולרי של חריגות שכפול ואי יציבות הגנום בתאי תסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford (HGPS). HGPS היא מחלת הזדקנות מוקדמת דומיננטית ולחולים במחלה תוחלת חיים ממוצעת של 13 שנים בלבד. המחלה נגרמת על ידי מוטציה נקודתית ב-1822 או 1824 באקסון 11 של הגן lamin A, מה שגורם לייצור ספורדי של חלבון lamin A מוטנטי עם 50 חומצות אמינו קטומות פנימיות, הנקרא פרוגרין. למין A הוא מרכיב פנימי עיקרי של המעטפת הגרעינית ושל השלד של התאים והנוכחות של פרוגרין מובילה למורפולוגיה גרעינית לא תקינה ולאי יציבות גנום בתאי HGPS. מעניין, מחקרים עדכניים הראו כי פרוגרין מיוצר גם אצל אנשים מזדקנים נורמליים ונראה שרמתו עולה עם הגיל בממוצע של 3% בשנה בעורקים הכליליים. עלייה זו עולה בקנה אחד עם היבטים רבים של פתולוגיה קרדיווסקולרית הן אצל HGPS והן בחולים גריאטריים, מה שמרמז על תפקיד חשוב פוטנציאלי של פרוגרין בהזדקנות ובמחלות הקשורות להזדקנות כגון סרטן ומחלות לב וכלי דם.

בעוד שהגורם הגנטי ל-HGPS ידוע, המנגנונים המולקולריים שבהם פעולת פרוגרין מובילה לפנוטיפים הקשורים להזדקנות מוקדמת נותרו רחוקים מלהיות ברורים. אנו ואחרים הדגמנו לאחרונה של-HGPS יש פנוטיפ של חוסר יציבות גנום הנגרמת על ידי הצטברות תאית של שבירות כפולות DNA (DSB). הצטברות DSB היא גם סיבה שכיחה להזדקנות מערכתית. גם את זה מצאנו Xeroderma Pigmentosum קבוצה A (XPA) מתמקמת בטעות לאתרי DSB בתאי HGPS, מה שמוביל לעיכוב של תיקון DSB. דלדול XPA בתאי HGPS משחזר חלקית את תיקון ה-DSB. בהתבסס על ממצאים אלה, אנו משערים כי הצטברות נזקי ה-DNA ב-HGPS נובעת ככל הנראה מפעילויות חריגות במזלגות שכפול אשר מייצרות DSBs בלתי ניתנים לתיקון, מה שמוביל לעצירת שכפול מוקדם או הזדקנות רפליקטיבית. בהתחשב בעובדה שתאי HPGS מאופיינים בעצירת שכפול מוקדם והזדקנות רפליקטיבית מוקדמת, חשיפת המנגנונים העומדים בבסיס הפעילויות הפגומות במזלגות השכפול עשויה להכיל מפתח להבנת הגורמים לפנוטיפים של HGPS. ההבנה עשויה להוביל לאסטרטגיות חדשות לטיפול במחלה על ידי התערבות במסלולים המולקולריים הגורמים למחלה. מצד שני, ידוע היטב שחולי HGPS נראים נטולי סרטן. למרות שהמנגנון לא ידוע, ניתן לייחס אותו להזדקנות רפליקטיבית מוקדמת של HPGS. בפרויקט מחקר זה, נקבע את הבסיס המולקולרי של הצטברות DSB ב-HGPS תוך התמקדות בהבנת האופן שבו נזק ל-DNA נוצר במזלגות שכפול. לאחר מכן נקבע אם פרוגרין יוצר אינטראקציה עם גורמי שכפול DNA וכיצד האינטראקציה גורמת להפרעות השכפול.

ד"ר זו הוא פרופסור במחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית של קווילן קולג' לרפואה באוניברסיטת איסט טנסי סטייט. הוא קיבל את הדוקטורט שלו בביופיזיקה ב-1991 מאוניברסיטת קלארק. המחקר של ד"ר זו התמקד בעיקר בהבנת חוסר היציבות של הגנום בסרטן ובמסלולים קשורים לרבות תיקון DNA ונקודות ביקורת נזק ל-DNA. לאחרונה הוא החל להתעניין באי-יציבות הגנום ותגובות נזק ל-DNA בפרוגריה הנגרמת על ידי התבגרות לקויה של prelamin A, במיוחד תסמונת Hutchinson-Gilford Progeria, וקבוצתו גילתה ממצאים מעניינים על המנגנונים המולקולריים של אי-יציבות הגנום ב-HGPS.

עבודתו של ד"ר קאו תחקור את ההשפעה של אוורולימוס על תאי HGPS, לבד או בשילוב עם Lanafarnib. מחקר זה יאפשר להעריך הן את הפוטנציאל הטיפולי והן את הבסיס המכניסטי לגישה טיפולית קומבינטורית כזו.

ד"ר קאו הוא פרופסור עוזר במחלקה לביולוגיה של התא וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטת מרילנד. המעבדה של ד"ר קאו מעוניינת לחקור מנגנונים תאיים בפרוגריה ובהזדקנות נורמלית.

תחומי העניין המחקריים של ד"ר מקרוב הם בתחום שחבור RNA שליח קדם (pre-mRNA). שחבור פרה-mRNA הוא תהליך תאי שבו מסירים רצפים לא-מקודדים (אינטרונים) ומחברים יחד רצפי קידוד (אקסונים) ליצירת mRNA לייצור חלבון. שחבור טרום-mRNA דומה במקצת לעריכת סרטים: אם זה לא נעשה כראוי, שתי סצנות ללא תחרות עשויות להיתפר יחד בפרק אחד, מה שלא יהיה הגיוני. בשחבור, אם גבולות האקסון-אינטררון (אתרי שחבור) אינם מזוהים בצורה נכונה, ייווצר mRNA שגוי. מכאן יסונתז חלבון פגום וזה עלול לגרום למחלה. כדי להרחיב את האנלוגיה, תרחיש סרט משתנה באופן דרמטי על ידי בחירת הסצנות; באותו אופן, בתא חי, ניתן לעבד טרום-mRNA בדרכים שונות באמצעות שימוש חלופי באתרי שחבור שונים. תופעה זו נקראת שחבור אלטרנטיבי ומאפשרת ייצור של מספר חלבונים מגן בודד. ד"ר מקרוב מתמקד כיום במחקר של שחבור אלטרנטיבי הקשור למחלות. הפרויקט העיקרי המתמשך הוא מחקר של שחבור טרום-mRNA הקשור להזדקנות של גן LMNA אנושי, המקודד לחלבוני lamin A ו-C, ובמיוחד, שחבור חריג שלו שגורם להזדקנות מוקדמת של חולי תסמונת האצ'ינסון גילפורד פרוגריה. המטרה היא לזהות את החלבונים המווסתים את תוצאות השחבור הספציפיות אשר, בתורן, עשויות להשפיע על מהירות תהליך ההזדקנות. מבחינה זו, המיקוד הפרמצבטי של החלבונים שזוהו במחקר המוצע - עיכוב תפקודם על ידי מולקולות קטנות המקיימות אינטראקציה - עשוי להוביל לגילוי תרופות חדשות המסוגלות להאט את תהליך ההזדקנות. הפרויקטים הנוספים המתמשכים הם: (i) מחקר של SCLC (סרטן ריאות של תאים קטנים) הקשור לחבור אלטרנטיבי של actinine-4 pre-mRNA; (ii) ויסות השחבור האלטרנטיבי של hTERT כדרך טיפולית פוטנציאלית לסרטן.

ד"ר מקרוב נולד וגדל בלנינגרד, ברית המועצות, שם גם סיים את לימודיו באוניברסיטה הפוליטכנית של לנינגרד, המחלקה לביופיזיקה, בשנת 1980. הוא קיבל את הדוקטורט שלו. תואר בביולוגיה מולקולרית מהמכון לפיזיקה גרעינית בלנינגרד, המחלקה לביופיזיקה מולקולרית וקרינה, ברית המועצות בשנת 1986 לחקר מנגנונים מולקולריים של ביו-סינתזה של חלבון. כשהורם מסך הברזל הוא קיבל הזדמנות לצאת לחו"ל, ועבד בארצות הברית במשך שלוש שנים בין השנים 1990-1993 (אוניברסיטת וושינגטון, סנט לואיס ו-UC דייויס) שם המשיך במחקר של עיבוד RNA בחיידקים. ב-1993 עבר לאירופה והחל לעבוד ב-Ecole Normale Supérieure, פריז, צרפת, שם למד את היעילות של ייזום תרגום. בשלב זה הוא החל לחשוב ליישם את הניסיון הניסיוני שלו מחקר התרגום הפרוקריוטי לאזורים מסובכים יותר, המתפתחים במהירות, של ביטוי גנים אוקריוטיים. כך, מאז 1994, הוא המשיך את תחומי העניין המחקריים שלו בתחום של שחבור טרום-mRNA. בשנת 1997, הייתה לד"ר מקרוב הזדמנות נדירה להצטרף לאחת המעבדות הגדולות ביותר בתחום עיבוד ה-RNA, המעבדה של ריינהרד לורמן בגרמניה, שבה נעשתה עבודה חלוצית בבידוד חלקיקי הריבונוקלאופרוטאין הגרעיניים הקטנים. עבודתו נמשכה במעבדתו של לורמן עד 2005, והדגש של מחקריו היה על טיהור ואפיון של הספליזוזומים. בשנת 2007, ד"ר מקרוב מונה כמרצה בחטיבה למדעי הביו, אוניברסיטת ברונל, מערב לונדון, שם מחקריו הנוכחיים מתמקדים סביב השחבור האלטרנטיבי הקשור למחלה.

ד"ר ליב הוא פרופסור חבר במחלקה לביולוגיה ובמרכז קרולינה למדעי הגנום. הפרויקטים במעבדתו מאוחדים על ידי המטרה המדעית של הבנת הקשרים בין אריזת DNA, מיקוד לגורמי שעתוק וביטוי גנים. הם משתמשים בשלוש מערכות ביולוגיות: S. cerevisiae (שמרי אפייה) כדי לטפל במנגנונים מולקולריים בסיסיים; C. elegans לבדוק את חשיבותם של אותם מנגנונים באורגניזם רב-תאי פשוט; וכן (3) קווי תאים ודגימות קליניות לחקירה ישירה של תפקוד הכרומטין בהתפתחות ובמחלות של בני אדם. הניסויים יבוצעו על ידי פוסט דוקטורנט ד"ר קוהטה איקגמי, שהוכשר כסטודנט לתואר שני באוניברסיטת טוקיו.

ד"ר מיסטלי והצוות שלו מפתחים אסטרטגיות טיפוליות חדשות לפרוגריה. עבודתו של קבוצתו מתמקדת בהפרעה לייצור חלבון הפרוגרין באמצעות כלים מולקולריים ספציפיים ביותר ובמציאת מולקולות קטנות חדשות כדי לנטרל את ההשפעות המזיקות של פרוגרין בתאי המטופל. מאמצים אלו יובילו להבנה ביולוגית תאית מפורטת של תאי פרוגריה ויקרבו אותנו לטיפול המבוסס מולקולרית בפרוגריה.

ד"ר מיסטלי הוא חוקר בכיר במכון הלאומי לסרטן, שם הוא עומד בראש קבוצת הביולוגיה של התא של הגנומים ויוזמת NCI Cellular Screening Initiative. הוא חבר במרכז NCI למצוינות בביולוגיה של כרומוזומים. ד"ר מיסטלי היה חלוץ בטכנולוגיה לניתוח תפקוד הגנים בתאים חיים ועבודתו סיפקה תובנות בסיסיות לגבי תפקוד הגנום. ד"ר מיסטלי זכה בפרסים לאומיים ובינלאומיים רבים על עבודתו והוא משמש בתפקידי ייעוץ ועריכה רבים.

תאי iPS, או Induced pluripotent stam cells הם תאים שהחלו את דרכם כסוג תאים בוגר המתקבלים בקלות וגדלים במעבדה, ומטופלים באמצעות "סממנים" ביוכימיים המאותתים למנגנון הגנטי של התאים להפוך אותם לתאי גזע לא בשלים. לאחר מכן ניתנים לתאי גזע אלו "סימנים" ביוכימיים נוספים להבשיל שוב, אך לא לסוג התא המקורי שלהם. לדוגמה, ניתן להפוך תחילה תא עור (בוגר) לתא גזע (לא בשל) ולאחר מכן להפוך לתא כלי דם (בוגר). טכנולוגיה חדשנית זו חשובה מאוד למחקר פרוגריה, שבו איננו יכולים להשיג כלי דם אנושיים חיים, לב ועצם של ילדים עם פרוגריה למחקר. היכולת לקחת תא עור פרוגריה, שגדל בקלות בבנק התאים והרקמות של PRF, וליצור תא כלי דם פרוגריה, תאפשר לנו ללמוד מחלות לב בפרוג'ריה בדרכים חדשות לגמרי.

תאים אלו יהיו בעלי ערך למטרת בנקאות והפצה לחברי קהילת המחקר של פרוג'ריה למחקרים בסיסיים ופיתוח תרופות. ד"ר סטנפורד תפתח מספר תאי Progeria iPS למודל של תאי גזע של מחלת כלי הדם של Progeria (VSMC), אשר מדולדלים מאוד בפרוגריה.

ד"ר סטנפורד הוא יו"ר קנדה למחקר בהנדסה ביולוגית של תאי גזע וגנומיקה פונקציונלית, ופרופסור חבר ומנהל שותף של המכון להנדסה ביו-חומרים והנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת טורונטו. הוא גם המנהל המדעי-שותף של מתקן התא ה-iPS האנושי של אונטריו. המעבדה שלו מתמקדת במחקר בסיסי ויישומי בביולוגיה של תאי גזע, הנדסת רקמות ומידול מחלות אנושיות באמצעות מוטגנזה של עכברים ותאי iPS ספציפיים למטופל.

המעבדה של ד"ר טולאר הראתה שטיפול תאי אלוגני עם תאי גזע מזנכימליים יכול להאריך את ההישרדות במודל עכבר פרוגריה, מה שמרמז שטיפול סלולרי יכול להועיל לילדים עם פרוגריה. עם זאת, לילדים יש תיקון DNA לא תקין וככאלה צפויים לחוות רעילות משמעותית עם הכימותרפיה הדרושה להשתלת תאים מתורמים שאינם קשורים. לכן, ד"ר טולאר יגביל רעילות כזו על ידי פיתוח תאים מתוקנים גנטית מילדי פרוגריה עצמם, תוך שילוב הרעיון החדש של תאי iPS מחולי פרוגריה עם הטכנולוגיה המתפתחת לתיקון גנים המתווך על ידי נוקלאזות של אצבע אבץ. באופן זה הוא שואף להקים פלטפורמה לתרגום קליני של טיפול גנטי בטוח יותר בתאי גזע עם סוגי תאי צאצא של תאי iPS כטיפול סופי לילדים עם פרוגריה.

ד"ר טולאר הוא פרופסור עוזר ורופא מטפל באוניברסיטת מינסוטה במחלקות להמטולוגיה-אונקולוגיה ילדים והשתלת דם ומח ילדים. המחקר של ד"ר טולר מתמקד בשימוש בתאי גזע שמקורם במח עצם ובריפוי גנטי לתיקון מחלות גנטיות ולשיפור התוצאות של השתלת דם ומח עצם.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נובעת מקשר לא נורמלי של צורה מוטנטית של חלבון למינציה גרעיני מבני, פרוגרין עם הממברנה הגרעינית. עם זאת, טיבו של אגודה מוגברת זו לא נקבע. בפרויקט זה, ד"ר דאל ומשתפי הפעולה שלה יכמתו את ההבדלים בקשר הממברנה של lamin A נורמלי ופרוגרין באמצעות חלבונים מטוהרים וממברנות מטוהרות. בעזרת מערכת זו, הם יכולים לכמת במדויק את חוזק האינטראקציה בין חלבון לממברנה, לקבוע שינויים פיזיקליים שעוברת הממברנה במגע עם החלבון ולבחון את כיוון החלבון בממשק. כמו כן, מערכת מטוהרת זו תאפשר להם לתפעל משתנים שונים כגון הרכב הממברנה ומטען התמיסה. חלק מההשערות שיש לבחון הן התפקיד של זנב השומנים ואשכול המטען שנשמר על פרוגרין לעומת הלמין A המקומי וההשפעות על האינטראקציה של הממברנה.

פרופ' קריס נואל דאל הוא עוזר פרופסור במחלקות להנדסה כימית והנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת קרנגי מלון. היא השיגה את הדוקטורט שלה בהנדסה כימית באוניברסיטת פנסילבניה ועשתה פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס. הקבוצה של ד"ר דאל מתמקדת בתכונות המכניות של הגרעין מהרמה המולקולרית ועד הרב-תאית. HGPS הוא אחד מכמה סוגי מחלה שבהם מוטציות וארגון מחדש מולקולרי מובילים לתכונות מכניות גרעיניות ייחודיות.

כמרכיב עיקרי של הלמינה הגרעינית, lamin A תורם פלסטיות מבנית לממברנת המעטפת הגרעינית, מספק אתרי התקשרות לכרומטין ומארגן קומפלקסים של נקבוביות גרעיניות בממברנה. בהתחשב בהסדר זה, אנו חוקרים כיצד פגמים בלמינה הגרעינית שנצפו בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) משפיעים על המבנה והתפקוד של קומפלקס הנקבוביות הגרעיניות. מחקרים אלו נועדו לספק תובנה כיצד שינויים בארכיטקטורה הגרעינית תורמים לשינויים בביטוי הגנים ב-HGPS באמצעות מנגנונים מבוססי תחבורה.

ד"ר פסחאל הוא פרופסור חבר לביוכימיה וגנטיקה מולקולרית בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וירג'יניה, שם הוא חבר במרכז לאיתות תאים ובמרכז UVA לסרטן. לד"ר פסחאל יש עניין רב שנים במסלולים האחראים להובלה תוך תאית.

"תפקוד לקוי של האנדותל והפתוביולוגיה של טרשת עורקים מואצת בתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד"

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) משפיעה על מערכות איברים מרובות בדרכים שונות, אבל אולי הביטויים החמורים ביותר שלה הם במערכת הלב וכלי הדם, שם היא גורמת לצורה חמורה ומואצת בצורה יוצאת דופן של טרשת עורקים, המובילה להתקפי לב קטלניים או שבץ מוחי בכל פעם. גיל מוקדם. הלב וכלי הדם מצופים בממברנה שקופה, בעובי תא בודד, המורכבת מתאי אנדותל כלי דם (ECs), אשר בדרך כלל יוצר את המיכל של הטבע לדם; שינויים פתולוגיים בבטנה חיונית זו, המכונה ביחד "תפקוד לקוי של האנדותל", מוכרים כיום כקריטיים להתפתחות מחלות כלי דם, כגון טרשת עורקים. מטרת המחקרים המוצעים שלנו היא לקבוע כיצד החלבון המוטנטי פרוגרין, המצטבר בגרעיני התאים ב-HGPS, משפיע על המבנה והתפקוד של ECs, שעלול להוביל לתפקוד לקוי של האנדותל. כדי לחקור שאלה זו, יצרנו בַּמַבחֵנָה מערכת מודל, שבה החלבון המוטנטי פרוגרין מתבטא ב-ECs אנושיים מתורבתים, והחלו לחקור את ההשלכות הפתולוגיות, תוך שימוש בשילוב של ניתוחים גנומיים בתפוקה גבוהה ומחקרי מבנה מולקולרי. הנתונים הראשוניים שלנו מצביעים על כך שהצטברות פרוגרין ב-ECs אנושיים מובילה לשינויים ניכרים במבנה הגרעיני שלהם, ובעיקר, ביטויים מולקולריים שונים של תפקוד לקוי של האנדותל. האחרונים כוללים ביטוי של מולקולות היצמדות לויקוציטים ומתווכים מסיסים שהוכחו כקשורים להתפתחות של טרשת עורקים. המחקרים שלנו מבטיחים לספק תובנות מכניסטיות לגבי הפתולוגיות של כלי הדם של HGPS, ובתקווה יובילו לאסטרטגיות חדשות לטיפול היעיל שלו.

ד"ר גימברון הוא פרופסור לפתולוגיה בבית הספר לרפואה של הרווארד (HMS) ויו"ר הפתולוגיה בבית החולים בריגהם ולנשים (BWH). הוא גם מנהל מרכז BWH למצוינות בביולוגיה של כלי דם. הוא חבר נבחר באקדמיה הלאומית למדעים (ארה"ב), המכון לרפואה והאקדמיה האמריקאית לאמנויות ומדעים. המעבדה שלו מוקדשת לחקר האנדותל של כלי הדם ותפקידו במחלות לב וכלי דם כמו טרשת עורקים. ד"ר גרסיה-קרדנה היא פרופסור עוזר לפתולוגיה, HMS, ומנהלת המעבדה לביולוגיה מערכות במרכז למצוינות בביולוגיה של כלי דם. ד"ר יאפ הוא פוסט דוקטורנט במעבדה של ד"ר גימברונה.

המטריצה החוץ-תאית (ECM) מורכבת ממולקולות המקיפות תאים ופועלות כתמיכה מבנית וגם כאמצעי לתא לתקשר עם שכניו. במהלך התפתחות טרשת עורקים מולקולות אלו משתנות ומניעות את התפתחות הרובד, תהליך שלוקח עשרות שנים ברוב בני האדם. בתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון גילפורד (HGPS) תהליך זה מואץ באופן דרסטי והשינויים הספציפיים ב-ECM אינם מובנים במלואם. לכן אנו מציעים לחקור את ההשפעה שיש לגן HGPS על שינויים בקבוצה של מולקולות ECM, הנקראות פרוטאוגליקנים, אשר ידועות כממלאות תפקיד משמעותי בהתפתחות הרובד הטרשתי. לשם כך נלמד מודל עכבר של HGPS שפותח במעבדתו של ד"ר פרנסיס קולינס ב-NIH, המפתח מחלות כלי דם. חקירות קודמות שלנו באמצעות עכבר זה הראו הצטברות של ECM עשיר בפרוטאוגליקן באזורים חולים של העורקים הראשיים. בנוסף לחקר הפרוטאוגליקנים בכלים של עכברים אלו שניזונו בתזונה עתירת שומן, ניקח גם תאים מהכלים לגידול בצלחות פטרי, מה שיאפשר לנו לבחון מקרוב יותר את ההשפעה הספציפית של הגן HGPS על השריר החלק של כלי הדם. תא ECM. אינגריד הארטן, דוקטורנטית במחלקה לפתולוגיה באוניברסיטת וושינגטון תעבוד עם ד"ר וייט על הפרויקט הזה. מחקרים אלו יסייעו לזהות דרכים אפשריות בהן הצורה המוטנטית של למין A שנמצאת ב-HGPS יכולה לווסת את הביטוי של פרוטאוגליקנים בדרכים שיובילו להתפתחות של טרשת עורקים מואצת בילדים עם HGPS.

ד"ר וייט הוא חבר מחקר במכון המחקר Benaroya בווירג'יניה מייסון ופרופסור לפתולוגיה באוניברסיטת וושינגטון, שם היה פרופסור מ-1988 עד 2000. הוא קיבל את הדוקטורט שלו מאוניברסיטת ניו המפשייר ב-1972. הוא זוכה בעבר ב-American Heart Established Investigatorship, שירת במדורי לימוד של NIH ו-AHA, וכיום הוא בוועדת המערכת מתוך ארבעה כתבי עת מדעיים. תוכנית המחקר של ד"ר וייט מתמקדת בביולוגיה של התא ובפתולוגיה של רקמת החיבור. תחומי עניין ספציפיים כוללים אינטראקציות של מטריצה תא-חוץ-תאית עם דגש על תפקידם של פרוטאוגליקנים ומולקולות קשורות בוויסות התנהגות התא, במיוחד ביחס למחלות לב וכלי דם.

HGPS נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד ל-lamin A. בדרך כלל, lamin A עובר סדרה חולפת של שינויים ביוכימיים בקצה ה-C שלו, כולל תוספת של ליפיד (פרנסיל) וקבוצת מתיל קרבוקסיל. בסופו של דבר, זנב ה-C-טרמינלי המשתנה מבוקע כדי ליצור את הצורה הסופית של lamin A. המוטציה הגורמת ל-HGPS מונעת ביקוע של הזנב, וכתוצאה מכך נוצרת צורה פרנסילטית ומתילטית לצמיתות של lamin A הנקראת פרוגרין. מספר מחקרים מצביעים על כך שחסימת התוספת של שומני הפרנסיל ל-lamin A על ידי תרופה (מעכב farnesyl transferase; FTI) עשויה לספק אסטרטגיה טיפולית לפרוגריה. בהצעה זו, נבדוק את האפשרות שהשמירה הקבועה של קבוצת ה-carboxyl methyl עשויה לתרום גם להשפעות הסלולריות הרעילות של פרוגרין. אם כן, תרופות המעכבות מתאיאלציה של קרבוקסיל יכולות להיחשב גם כאפשרות טיפולית פוטנציאלית לפרוגריה. כמו כן, נבדוק את האפשרות שפרוג'רין עשוי לחקות את lamin B, קרוב משפחה בעל פרנסילציה קבועה של lamin A, ובכך להתחרות על שותפים לקישור lamin B בממברנה הגרעינית.

ד"ר בארומן הוא חוקר פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס העובד במעבדה של ד"ר מיכאליס. ד"ר מיכאליס הוא פרופסור במחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס עם עניין ארוך טווח במנגנון הסלולרי שמשנה חלבונים עם פרנסיל. המעבדה שלה תרמה תרומה חשובה בתיעוד היתרונות הפוטנציאליים של שימוש במעכבי פרנסיל טרנספראז (FTI's) כדי לעכב את ההשפעות הסלולריות הרעילות של פרוגרין.

ד"ר ג'ואו הוא פרופסור חבר במחלקה לביוכימיה ובפקולטה לרפואה באוניברסיטת הונג קונג והשיג את הדוקטורט שלו בביוכימיה רפואית ממכון קרולינסקה, שם גם ביצע את הכשרת הפוסט-דוקטורט שלו במחלקה לביוכימיה וביופיזיקה רפואית של המכון. מוקד המחקר העיקרי של קבוצת HI הוא על מנגנון מולקולרי של הזדקנות מוקדמת המבוססת על למינופיות. בשיתוף פעולה עם קבוצות בספרד ובשבדיה, הם יצרו עכבר חסר Zmpste24 שישמש מודל עכבר עבור HGPS. הם מצאו כי פרלמין A לא מעובד ופרלאמין A קטום שנמצאו ב-HGPS פוגעים בגיוס של חלבוני תגובה/תיקון מחסום ל-DNA פגום, ולכן מוביל לתיקון DNA פגום אשר בתורו תורם להזדקנות מואצת. נכון לעכשיו, הם חוקרים אם תאי גזע מושפעים ב-HGPS ובודקים בעכברים אם השתלת מח עצם יכולה להציל, לפחות חלקית, את הפנוטיפים של הזדקנות מוקדמת.

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) נובעת ממוטציה חדשה בגן המקודד לחלבון פרלמין A. בדרך כלל, פרלמין A עובר סדרה של שינויים ביוכימיים המאפשרים לו להוות חלק ממבנה בגרעין הנקרא הלמינה הגרעינית. הפרלמין A המוטנטי שנוצר ב-HGPS (הנקרא פרוגרין) פגום בשינויים הביוכימיים האחרונים הללו המוביל להצטברות של מולקולת ביניים הנושאת קבוצת שומנים המכונה פרנסיל. תרכובות, הנקראות FTIs, החוסמות את היווצרות גרסת פרוגרין הנושאת שומנים זו, הונחו להיות שימוש תרפויטי בטיפול ב-HGPS. בהצעה זו אנו מתארים בדיקות של ההשערה כי פרוגרין מציג חידושים במבנה המולקולרי שלו שהם משניים להוספת פרנסיל, במיוחד תוספת של פוספט. השערה זו תיבדק וכך גם ההשפעות של FTIs על תוספות הנחות אלו של פוספט

ד"ר סיננסקי הוא פרופסור ויו"ר במחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללת קווילן לרפואה של אוניברסיטת מזרח טנסי סטייט. בין 1987 ל-1994 המעבדה שלו, שהיתה אז במרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת קולורדו, הדגימה כי פרנסילציה של פרלמין A התרחשה והייתה השלב הראשון במסלול הבשלה פרוטאוליטי של המולקולה. עבודה זו צמחה מתוך מאמצים להבין את מנגנון הוויסות של ביוסינתזה של כולסטרול, שהיה גם חלק משמעותי מתוכנית המחקר שלנו. מאז המעבר ב-1995 ל-TN, תחומי העניין העיקריים שלו במחקר היו בשחזור חוץ-גופני של מסלול העיבוד של prelamin A.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) נגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד lamin A/C. ד"ר לאמרדינג הוכיח לאחרונה שתאים חסרי מיזוג אוויר למיניהם הם שבירים יותר מבחינה מכנית ובעלי מוות תאי מוגבר והפחתת איתות תאי מגן בתגובה לגירוי מכני. רגישות מכנית חריגה בתגובה לזרימת הדם ולהרחבת כלי הדם עלולה להפוך את כלי הדם לרגישים יותר לטרשת עורקים, הגורם המוביל למוות ב-HGPS. יתר על כן, רגישות מוגברת ללחץ מכני עשויה גם לתרום להפרעות בעצמות ובשרירים שנראו בחולי HGPS. בפרויקט זה, ד"ר לאמרדינג יערוך סדרה של ניסויים כדי להעריך אם תאים מחולי תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה רגישים יותר לנזק באמצעות גירוי מכני. בנוסף, הניסויים של ד"ר לאמרדינג יבחנו אם טיפול במעכבי פרנסיל-טרנספראז (FTI), תרופה חדשה ומבטיחה ל-HGPS, יכול להפוך את החסרים המכניים בתאי HGPS ובכך להוביל להיפוך של חלק מהרקמות הספציפיות לרקמות. פנוטיפים של מחלות.

ד"ר לאמרדינג היא מדריכה בבית הספר לרפואה בהרווארד המשרתת במחלקה לרפואה בבית החולים בריגהם ולנשים. תחומי העניין שלו כוללים ביומכניקה תת-תאית ותגובת האיתות הסלולרית לגירוי מכני. בפרט, הוא מתמקד כיצד מוטציות בחלבוני מעטפת גרעינית, כגון למין, יכולות להפוך את התאים לרגישים יותר ללחץ מכני ולהשפיע על האותות המכנו-טרנסדוקציה שלהם. תובנות שהושגו מעבודה זו יכולות להוביל להבנה טובה יותר של המנגנון המולקולרי העומד בבסיס הלמינופתיות, קבוצה מגוונת של מחלות כולל ניוון שרירים אמרי-דריפוס, HGPS וליפודיסטרופיה חלקית משפחתית.

יוני 2006: ל-Tom Misteli, PhD, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
גישות טיפול מולקולרי עבור HGPS באמצעות תיקון של שחבור טרום-mRNA

ד"ר מיסטלי והצוות שלו מפתחים אסטרטגיות טיפוליות חדשות לפרוגריה. עבודתו של קבוצתו מתמקדת בהפרעה לייצור חלבון הפרוגרין באמצעות כלים מולקולריים ספציפיים ביותר ובמציאת מולקולות קטנות חדשות כדי לנטרל את ההשפעות המזיקות של חלבון הפרוגרין בתאי המטופל. מאמצים אלו יובילו להבנה ביולוגית תאית מפורטת של תאי פרוגריה ויקרבו אותנו לטיפול המבוסס מולקולרית בפרוגריה.

ד"ר מיסטלי הוא חוקר בכיר במכון הלאומי לסרטן, שם הוא עומד בראש קבוצת הביולוגיה של התא של הגנומים. הוא חבר במרכז NCI למצוינות בביולוגיה של כרומוזומים. ד"ר מיסטלי היה חלוץ בטכנולוגיה לניתוח תפקוד הגנים בתאים חיים ועבודתו סיפקה תובנות בסיסיות לגבי תפקוד הגנום. ד"ר מיסטלי זכה בפרסים לאומיים ובינלאומיים רבים על עבודתו והוא משמש בתפקידי ייעוץ ועריכה רבים.

ד"ר קומאי משער שביטוי של פרוגרין חלבון Lamin A המוטנטי (הגורם לפרוגריה) גורם להזדקנות מוקדמת ולמחלות לב כתוצאה משינוי בהרכב ובתפקוד של קומפלקסים המכילים Lamin A בתוך הגרעין. כדי לבדוק השערה זו, הוא יבקש לזהות גורמים תאיים המקיימים אינטראקציה דיפרנציאלית עם lamin A ופרוגרין. מחקרים אלו יספקו מידע קריטי על הפגמים המולקולריים של פרוגריה, כאשר אנו פועלים לפיתוח טיפולים ברמה התאית.

ד"ר קומאי הוא פרופסור חבר למיקרוביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה USC Keck, וחבר במכון לרפואה גנטית של בית הספר Keck, Norris Comprehensive Cancer Center ומרכז המחקר למחלות כבד.

מאז גילוי המוטציה של הגן פרוגריה לפני יותר משנתיים, נמשכו מאמצים במספר מעבדות ליצור עכבר המייצר את הלמין A ה"רע" (פרוגרין) המיוצר בפרוג'ריה. ד"ר פונג ועמיתיו הצליחו לעשות זאת, וכעת יחקרו את ההשפעות של פרוגרין עכבר על הצמיחה והתכונות המטבוליות של תאים, התפתחות טרשת עורקים, מומים בעצמות וליפודיסטרופיה בכל החי, ולבסוף לבדוק האם יש ניתן לבטל את החריגות על ידי מעכבי פרנסיל טרנספראז, כיום המועמדים המובילים לטיפול בפרוגריה.

ד"ר פונג הוא עוזר פרופסור נלווה ב-UCLA, ואיחד כוחות עם ד"ר סטיבן יאנג, מקבל מענק PRF במאי 2005, כדי להתמודד עם הבעיה המדעית והרפואית החשובה הזו.

ד"ר דג'באלי יערוך סדרה מרתקת של ניסויים שמטרתם להדגים את הקשר הישיר של הפגם הגנטי בתסמונת האצ'ינסון גילפורד פרוגריה למספר רב של שותפים חשובים בקשר על מנת לאפיין את הבסיס הביולוגי של המחלה בפרוגריה. עבודה זו תספק את הנתונים הבסיסיים הדרושים כדי להוביל לטיפולים פוטנציאליים.

ד"ר דג'באלי הוא פרופסור עוזר במחלקה לרפואת עור בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קולומביה. היא הייתה מעורבת במחקרים גנטיים מולקולריים של מחלות הקשורות גנטית, ובתחומי הביולוגיה המולקולרית, ביולוגיה של התא, ביוכימיה ופרוטאומיקה.

דרס. גולדמן ושומייקר מבקשים לקבוע את הבסיס המולקולרי שבאמצעותו מוטציות הגן של פרוגריה משנות את התפקוד הגרעיני כדי לגרום להשפעות ההזדקנות המוקדמות הנראות בילדים עם פרוגריה. זה ישפוך אור על המנגנונים הבסיסיים האחראים להפרעות הקשורות לגיל בילדים, מידע קריטי לקביעת הדרכים להילחם בהתקדמות המחלה.

סטיבן וולטר רנסון פרופסור ויו"ר תא וביולוגיה מולקולרית בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן, המחקר של ד"ר גולדמן התמקד בדינמיקה של למינים גרעיניים במהלך מחזור התא, תוך בחינת הקשר בין המבנה והתפקוד שלהם. הוא חבר ב-NIH של גישות מולקולריות לתפקודים ואינטראקציות של תאים ומכהן בוועדה המייעצת של תאי גזע עובריים אנושיים עבור הקרן לסוכרת נעורים. הוא עבד כמדריך ומנהל בביולוגיה של תאים ומולקולריות במעבדה ביולוגית ימית, וודס הול, מסצ'וסטס.

ד"ר שומאקר הוא פוסט-דוקטורט בביולוגיה של התא והמולקולרית ב-Northwestern, ועבד עם ד"ר גולדמן במחקר לרמינים גרעיניים מאז 2001.

ד"ר יאנג הוא חוקר בכיר במכוני ג'יי דיוויד גלדסטון, פרופסור לרפואה ב-UCSF, וקרדיולוג צוות בבית החולים הכללי בסן פרנסיסקו. ד"ר יאנג ינחה ויפקח על ביצוע כל המחקרים המוצעים. ד"ר יאנג מנוסה בשימוש בעכברים מהונדסים גנטית במחקר ביו-רפואי. קבוצת המחקר שלו יצרה ובחנה יותר מ-50 שורות של עכברים מהונדסים ויותר מ-20 עכברים ממוקדי גנים. בשנים האחרונות, ד"ר יאנג חקר שינויי חלבון לאחר תרגום, ובפרט את שלבי עיבוד הפוסט-איזופרנילציה. במהלך השנים האחרונות, המעבדה שלו ייצרה עכברי נוקאאוט עבור farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt ו-Rce1, ופרנילציסטאין ליאז.

ד"ר מלמפאלי הוא חוקר פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס עם ד"ר מיכאליס, פרופסור לביופיזיקה של ביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס.

ד"ר גלובר הוא פרופסור במחלקה לגנטיקה אנושית באוניברסיטת מישיגן עם תחומי עניין מחקריים בבסיס המולקולרי של מחלה גנטית אנושית ואי יציבות כרומוזומלית. הוא מחברם של למעלה מ-120 פרסומי מחקר ופרקי ספרים. המעבדה שלו עבדה רבות על אי יציבות כרומוזומים באתרים שבירים וזיהתה ושבטה מספר גנים של מחלות אנושיות, לאחרונה גן האחראי לבצקת לימפה תורשתית, ושיתפה פעולה בזיהוי הגן lamin A האחראי להאצ'ינסון-גילפורד פרוגריה.

ד"ר למיר הוא פרופסור עוזר באוניברסיטת טאפטס ולאחרונה קיבל מענק במימון NIH התומך במחקר בתפקיד הדקורין ב-HGPS.

ד"ר בראון הוא יו"ר המחלקה לגנטיקה אנושית ומנהל מרפאת ג'ורג' א' ג'רוויס במכון מדינת ניו יורק למחקר בסיסי. הוא מומחה עולמי לפרוגריה, לאחר שחקר את התסמונת ב-25 השנים האחרונות. בנקאות התאים שלו של מספר שורות תאים פרוגריה ומחקריו תרמו לזיהוי בסופו של דבר של מוטציות LMNA בפרוגריה.

תיאור הפרויקט: אבחון מדויק של תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS) דורש סמן אמין. השתמשנו באיתור glyean כדי לתאר gp200 וזיהינו תעתיקי מפתח שהובעו יתר על המידה שהם מועמדים מצוינים לסמני HGPS בפיברובלסטים מתורבתים. פרויקט בן שנה זה יאפשר לנו להשתמש בפרוטאומיקה כדי לזהות שיטות gp200 ו-RT-PCR בזמן אמת לבחינת סמן מועמד מוביל מתומלל hgpg200. נשפר את הרגישות של מבחן gp200 שפורסם, נרחיב את התועלת של ניתוח תמלול ספציפי, ונפתח מבחן רגיש כדי להקל על זיהוי סמנים.

עבודה זו חשובה לילדים עם HGPS. (1) זה יסייע לאבחון מוקדם ומדויק. (2) פרויקט זה מציין את הפעם הראשונה שבה נעשה שימוש בשילוב זה של פרוטאומיקה ומיקרו-מערכים/כלי RT-PCR בזמן אמת כדי לחקור את התכונות המולקולריות של HGPS. (3) נזהה מולקולות מפתח המייחדות את HGPS. הזיהוי שלהם יספק לנו מידע על הביולוגיה המולקולרית והביוכימיה של HGPS. (4) עד סוף שנה 1, אנו מצפים לספק בדיקה שניתן לשקול באופן מהימן, מעבר למענק הנוכחי, בדגימות ביופסיה קטנות ובתאים בוקאליים שנלקחו על ידי ספוגיות עדינות.

שרטוט ביוגרפי: טוני וייס הוא יו"ר מייסד של תוכנית הביוטכנולוגיה המולקולרית של אוניברסיטת סידני, פרופסור חבר לביוכימיה בבית הספר למדעי הביו המולקולריים והמיקרוביאליים של אוניברסיטת סידני, מדען אורח כבוד בגנטיקה מולקולרית וקלינית בבית החולים המלכותי פרינס אלפרד ופרופסור אורח. באוניברסיטה הלאומית של סינגפור. טוני קיבל את פרס Roslyn Flora Goulston ופרס אוסטרלי למחקר לתארים מתקדמים ולאחר מכן הפך לעמית פוסט-דוקטורט של ARC, ולאחר מכן עבר לארה"ב כעמית NIH Fogarty International. הוא קיבל פרסים נוספים, כולל מלגת פולברייט באוניברסיטת סטנפורד, לפני שחזר לאוסטרליה בתור פוסט-דוקטורט של CSIRO כדי להיכנס לתפקיד פקולטה באוניברסיטת סידני. הוא היה פעמיים מלומד של תומאס ואתל מרי יואינג וזכה למלומד של החברה המלכותית כדי להמשיך במחקרי מחקר ב-LTK. טוני הוכרה על ידי האגודה האוסטרלית לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית על תרומה מכובדת לתחום הביוכימיה והביולוגיה המולקולרית וקיבלה את מדליית הביוטכנולוגיה של אמרשם פרמסיה. הוא גם קיבל את הפרס והמדליה למחקר של דייוויד סימה המוענקת עבור עבודת המחקר המקורית הטובה ביותר בביולוגיה, כימיה, גיאולוגיה או פיזיקה, שהופקה באוסטרליה, במהלך השנתיים הקודמות.

מטרת פרויקט המחקר היא לזהות את הגן שהמוטציה שלו אחראית לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה (HGPS). הגן לתסמונת פרוגרואיד אחרת, תסמונת ורנר, זוהה לאחרונה באמצעות מחקרים גנטיים של מספר משפחות גדולות חולות. למרבה הצער, לא ניתן להשתמש בגישה זו במקרה של HGPS מכיוון שאין משפחות עם אילן יוחסין מורחבת של HGPS. ד"ר Sedivy ושותפו, ד"ר פרנק רוטמן, הציעו במקום זאת לזהות את הגן HGPS על ידי מחקרים גנטיים של תאים שהתקבלו מחולי HGPS. גישה זו תנצל שני פיתוחים עדכניים בביוטכנולוגיה: ראשית, צפיפות גבוהה של cDNA או מיקרו-מערכי אוליגונוקלאוטידים (הידועים בכינויים "שבבי גנים"), המאפשרים חקר גנים רבים בו-זמנית; ושנית, מערכות וקטור רטרו-וירוס, המאפשרות להנדס העברה יעילה ביותר של מידע גנטי מתא לתא. החוקרים ינסו תחילה לזהות דפוסי ביטוי גנים המבדילים בין תאי HGPS לתאים רגילים, ולאחר מכן ישתמשו בטכנולוגיית וקטור הרטרו-וירוס כדי לחפש את הגן (או הגנים) בתאים נורמליים שיכולים "לרפא" את תאי ה-HGPS.

John M. Sedivy הוא פרופסור לביולוגיה ורפואה במחלקה לביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של התא וביוכימיה באוניברסיטת בראון. לאחר שהשלים את לימודי התואר הראשון שלו באוניברסיטת טורונטו ב-1978, הוא השיג את הדוקטורט שלו ב-1984 במיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית מאוניברסיטת הרווארד. לאחר ארבע שנים של הכשרה בתר-דוקטורט בגנטיקה של תאים סומטיים במעבדתו של חתן פרס נובל פיליפ שארפ במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס, הוא החל את קריירת המחקר העצמאית שלו ב-1988 בפקולטה של אוניברסיטת ייל. הוא מונה לחוקר צעיר נשיאותי ב-1990 וקיבל את פרס אנדרו מלון ב-1991.

הוא עבר לאוניברסיטת בראון ב-1996, שם הוא מלמד גנטיקה ומנחה קבוצת מחקר שעובדת על ביולוגיה בסיסית של סרטן ומנגנוני הזדקנות של תאים ורקמות אנושיות. הוא כיהן וממשיך לשרת בוועדות לביקורת עמיתים רבות עבור המכונים הלאומיים לבריאות והאגודה האמריקנית לסרטן. המעבדה שלו מומנה באופן רציף על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, ושמרה על רישום פרסום פורה בכתבי עת עם ביקורת עמיתים. בשנת 2000 ג'ון סדיבי מונה למנהל המיועד של המרכז לגנטיקה וגנומיקה שהוקם כעת באוניברסיטת בראון.

פרנק ג'י רוטמן, דוקטורט, חוקר שותף

פרנק ג'י רוטמן הוא פרופסור לביולוגיה ופרופוסט, אמריטוס באוניברסיטת בראון. הוא קיבל את הדוקטורט שלו. תואר בכימיה מאוניברסיטת הרווארד ב-1955. בין השנים 1957-1961, לאחר שנתיים של שירות בצבא ארה"ב, הוא היה עמית מחקר פוסט-דוקטורט ושותף בגנטיקה מולקולרית ב-MIT משנת 1961 ועד פרישתו ב-1997 הוא היה בפקולטה לביולוגיה מאוניברסיטת בראון. הוא לימד ביוכימיה, גנטיקה וביולוגיה מולקולרית בכל הרמות. המחקר שלו על ביטוי גנים במיקרואורגניזמים מומן באופן רציף על ידי הקרן הלאומית למדע בין השנים 1961-1984. הוא שימש כדיקן לביולוגיה בין השנים 1984-1990, וכפרובוסט באוניברסיטה בין השנים 1990-1995. בסוף שנות ה-80 הוא ביצע מחקר על הזדקנות בתולעת העגול, Caenorhabditis elegans. הוא לימד קורסים בביולוגיה של ההזדקנות ב-1988 ושוב ב-1996. כפרופסור אמריטוס, הוא עסק במחקרים משותפים על הביולוגיה של ההזדקנות, עם התמקדות בפרוגריה".

המטרה הסופית היא להבין את הפגם הבסיסי האחראי ל-HGPS. בפרויקט זה נבחן היבטים ספציפיים של תחזוקת הגנום בתאי HGPS. נתמקד בשלושה תחומים, דינמיקה של טלומרים, קצב מוטציות ספונטניות והשפעות ספציפיות של תיקון DNA. אנו נמדוד כמותית את שיעורי הפירוק של הטלומרים בפיברובלסטים של HGPS על ידי הדבקת תאים ב-hTERT (תת-יחידה קטליטית של טלומראז) המבטאת רטרו-וירוס, שונה כדי לאפשר בקרה קפדנית על ביטוי הטלומראז. בנוסף, תחזוקת DNA תיבדק כדי לקבוע אם HGPS, כמו תסמונות רבות של הזדקנות מוקדמת, כרוכה בפגם בתיקון או שכפול של DNA. המחקרים יכללו בדיקה של רמות p53 הבסיסיות בפיברובלסטים של HGPS, יכולתם של פיברובלסטים של HGPS לתקן נגעי DNA ספציפיים באמצעות נוגדנים ספציפיים לנגע ובחינה של שיעור המוטציות הספונטניות בפיברובלסטים של HGPS. רבים מהמחקרים יכללו קווי תאים פיברובלסטים שהונצחו בטלומראז, כך שניתן יהיה לבצע ניסויים ללא מדידת השפעות הנגרמות כתוצאה מהזדקנות מוקדמת של פיברובלסטים HGPS. למחקרים המוצעים יש פוטנציאל לתת תשובות קונקרטיות לגבי האם הפגם הבסיסי ב-HGPS נובע מתחזוקה לקויה של הגנום. בירור של פנוטיפים תאיים הקשורים ל-HGPS יהווה כלי רב ערך בקביעת המסלולים המולקולריים הפגומים ובסופו של דבר בגילוי הגנים של המחלה.

תומאס וו. גלובר, Ph.D.: ד"ר גלובר הוא פרופסור במחלקות לגנטיקה אנושית ורפואת ילדים באוניברסיטת מישיגן, אן ארבור, MI. מוקד המחקר שלו הוא גנטיקה מולקולרית של הפרעות גנטיות אנושיות ומחקרים של אי יציבות כרומוזומים ותיקון DNA. הוא הצליח לזהות או לשבט מספר גנים של מחלות אנושיות, כולל אלה לתסמונת מנקס, צורה נפוצה של תסמונת אהלר-דנלוס ובצקת לימפה תורשתית. יש לו יותר מ-100 פרסומים מדעיים שנבדקו עמיתים וקיבל תמיכה מתמשכת במענקי NIH. הוא כיהן במספר מועצות מערכת והוא מבקר מענקים עבור הקרן למומים מולדים של March of Dimes והמכונים הלאומיים לבריאות.

Michael W. Glynn, MS , חוקר שותף, הוא סטודנט בכיר ללימודי תואר שלישי העוסק בדוקטורט. במעבדתו של ד"ר גלובר במחלקה לגנטיקה אנושית באוניברסיטת מישיגן. הוא סיים את ההסמכה למועמדות, וסיים את כל עבודת הכיתה ודרישות ההוראה. ההצטיינות כוללת את פרס James V. Neel למצוינות אקדמית המוענק על ידי המחלקה לגנטיקה אנושית. הוא מחבר על מספר מאמרים, פרק בספר ושני פטנטים. מייקל קיבל תואר שני במיקרוביולוגיה מאוניברסיטת קונטיקט. הוא המשיך לפקח על מעבדת האבחון של ה-DNA בבית הספר לרפואה ייל בניהולו של ד"ר אלן בייל.

ד"ר גורדון מתמקד בהבדל האחד והעקבי בין חולי תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS) לבין ילדים בריאים: לחולי HGPS יש רמות גבוהות בהרבה של תרכובת מסוימת - חומצה היאלורונית (HA) - בשתן. HA הכרחי לכל החיים מכיוון שהוא עוזר להחזיק רקמות יחד, אבל יותר מדי מזה עשוי להיות דבר רע. ריכוזי HA זוחלים אצל קשישים, ופלאקים המצטברים בכלי הדם של אנשים שמתים ממחלת לב ספוגים ב-HA. לילדים עם HGPS יש את אותם פלאקים בכל הגוף, וזה מה שמשחק תפקיד מרכזי בגרימת התקפי לב ושבץ מוחי. הרעיון ש-HA תורם למחלות לב אינו חדש, אבל העבודה בתחום הזה טופחה לאחרונה על ידי כלים אנליטיים חדשים. בתחום המחקר היחסית לא נחקר זה, ד"ר גורדון מנסה לעקוב אחר טפטוף הראיות למקורו כדי לגלות האם המחלה מתחזקת ככל שרמות ה-HA עולות ולברר האם הכימיקל אכן מקדם היווצרות פלאק. אם קשר כזה יאושר, זה יכול להוביל לטיפולים שנלחמים גם בתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה וגם במחלות לב וכלי דם על ידי הורדת רמות HA. "כל טיפול שיעזור לילדים האלה יעזור מאוד למיליוני אנשים עם מחלות לב וכלי דם ובעיות אחרות הקשורות להזדקנות", אומר ד"ר גורדון.

ד"ר לסלי בת' גורדון היא מדריכה לרפואת ילדים בבית החולים לילדים הסברו בפרובידנס, רוד איילנד, ועוברת מחקר בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת טאפטס בבוסטון, מסצ'וסטס, שם היא עורכת את המחקר שלה על HGPS. היא השלימה את התוכנית המשולבת ל-MD, PhD בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת בראון בשנת 1998, שם השיגה את הקטגוריה המובילה של מצטיינים בתוכנית הרפואית והפכה לחברה באגודת הכבוד של Sigma Xi. . לפני כן, היא קיבלה תואר שני במדעים מאוניברסיטת בראון ב-1991. התואר הראשון שלה באמנויות מאוניברסיטת ניו המפשייר הוענק ב-1986.

ד"ר גורדון עובד במעבדתו של ד"ר בריאן פ. טול, פרופסור לאנטומיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת טאפטס. אחרות המסייעות בפרויקט הן אינגריד הארטן מ.ס., מרגרט קונרד, RN, ו-Charlene Draleau, RN