Субсидії фінансуються

2023 березня: до Рікардо Вілья-Беллоста, Сантьяго де Компостела, Іспанія. «Прогерія та кальцифікація судин: дієта та лікування».

Ключовою сферою дослідження в лабораторії доктора Вілла-Беллоста є надмірна кальцифікація серцево-судинної системи, включаючи аорту, коронарну артерію та аортальні клапани, яка значною мірою визначає ранню смертність дітей із ХГПС. Молекулярний механізм кальцифікації судин при HGPS був раніше проаналізований на мишах LmnaG609G/+, які демонструють глибокий дефіцит позаклітинного пірофосфату, основного ендогенного інгібітора кальцифікації. У цьому проекті ми прагнемо визначити молекулярні механізми, які сприяють або зменшують кальцифікацію судин і довголіття при HGPS, зосереджуючись на важливості конкретних поживних речовин, які споживаються щодня. Крім того, ми плануємо проаналізувати ефективність двох нових потенційних терапевтичних підходів (які відновлюють гомеостаз пірофосфату), які можуть покращити якість життя та довголіття HGPS мишей і дітей. Ми плануємо використовувати LmnaG609G/+ мишей і клітини гладких м’язів судин аорти, щоб проаналізувати вплив цих поживних речовин/лікування на кальцифікацію судин і довголіття in vivo як окремо, так і в поєднанні з FTI-лонафарнібом.

Листопад 2022: до Сільвії Ортеги Гутьєррес, Університет Комплутенсе, Мадрид, Іспанія
«Зниження рівня прогерину малими молекулами як новий підхід до лікування прогерії»

Останні дані свідчать про те, що найважливішим фактором летального результату синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS або прогерія) є накопичення прогерину, мутованої форми ламіну А, який викликає прогерію. Генетичні підходи, спрямовані на зниження рівня прогерину або шляхом взаємодії з його РНК, або шляхом виконання генної корекції, викликають значні покращення у фенотипі захворювання. У цьому проекті ми розглянемо пряме відновлення прогерину шляхом розробки та синтезу малих молекул, які називаються химерами, націленими на протеоліз (PROTAC). Цей клас сполук, розроблений для інших захворювань переважно протягом останнього десятиліття, здатний специфічно зв’язувати білок і позначати його для протеосомальної деградації, таким чином знижуючи його рівні. Починаючи з хіта, попередньо визначеного в нашій лабораторії, ми будемо виконувати програму медичної хімії, спрямовану на отримання покращених сполук з точки зору біологічної активності та фармакокінетичних параметрів. Оптимальна(і) сполука(и) буде оцінена на предмет ефективності в моделі прогерії in vivo.

Жовтень 2022: Лоуренсу Арбібу, Інститут Некера-Дитячої хвороби (INEM), Париж, Франція
«Розгадка прискореного старіння кишечника у фізіопатології HGPS: інтегративний підхід»

Лабораторія доктора Арбібе нещодавно показала, що хронічне запалення сильно змінюєтьсяконтроль якості сплайсингу пре-мРНК у кишечнику, одним із наслідків якого є виробництво білка прогерину. У цьому проекті вона досліджуватиме вплив токсичності прогерину на кишковий епітелій, моніторинг впливу на оновлення стовбурових клітин і цілісність слизового бар'єру. Вона також матиме на меті виявлення факторів навколишнього середовища, що сприяють старінню, що впливають на сплайсинг РНК у HGPS, шляхом впровадження моделі репортерної миші, що дозволяє в природних умовах відстеження специфічного для прогерину події сплайсингу. Загалом цей проект розглядатиме наслідки хвороби прогерії на цілісність кишечника, а також забезпечуватиме наукове співтовариство новими ресурсами для дослідження тканинних і клітинних факторів прискореного старіння при HGPS.

Січень 2022: д-ру Карімі Джабалі, доктору філософії, Технічний університет Мюнхена, Мюнхен, Німеччина: «Лікування синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда за допомогою двох схвалених FDA препаратів у комбінації — Лонафарніб та  Барицитинібспецифічні інгібітори фарнезилтрансферази та JAK1/2 кінази відповідно».

Проект доктора Джабалі перевірить на мишачій моделі HGPS, чи лікування з комбінацією Лонафарніб та  барицитиніб, протизапальний препарат, затримує розвиток типових патологій HGPS, а саме судинних захворювань, атрофії шкіри, облисіння та ліподистрофії. Її попередні висновки пов’язують шлях JAK-STAT із ознаками запалення та клітинних захворювань HGPS. Вплив барицитинібу на клітини HGPS покращує ріст клітин і функцію мітохондрій, зменшує прозапальні фактори, знижує рівень прогерину та покращує адипогенез. Крім того, введення барицитинібу з лонафарнібом покращило деякі клітинні фенотипи порівняно з одним лише лонафарнібом.

Липень 2021: до Кьяри Ланцуоло, Національного інституту генетики молекулярних захворювань, Мілан, Італія.
«Моніторинг структури геному та відновлення функції під час фармакологічних процедур при синдромі Хатчінсона Гілфорда Прогерії» 

Доктор Ланцуоло - фахівець у галузі 3D-структури ДНК. Нещодавно її група повідомила, що специфічна для клітини тривимірна структура геному утримується за рахунок правильного складання ядерної пластинки і швидко втрачається в патогенезі прогерії. У цьому проекті вона використовуватиме передові технології на прогеричній моделі миші, щоб конкретно розглянути молекулярні механізми, що мають місце на ранніх фазах захворювання, які дозволяють або прискорюють початок патології. Крім того, вона проаналізує відновлення функціонального геному під час фармакологічних методів лікування.

Липень 2021: Маріо Кордеро, Інститут біомедичних досліджень та інновацій Кадіса (INIBICA), Кадіс, Іспанія.
«Стратегія інгібування запального захворювання та поліпіллів у лікуванні HGPS»

Проект доктора Кордеро досліджуватиме молекулярні наслідки комплексу NLRP3-запалення у патофізіології Прогерії та досліджуватиме ефекти специфічного інгібітора NLRP3-запалення з лонафарнібом. Попередні його результати показують можливу роль NLRP3 та потенційний ефект його інгібування на виживання моделі миші Progeria. Тепер він порівняє одноразове лікування лонафарнібом із конкретним інгібітором NLRP3 та комбіноване лікування обох препаратів, щоб визначити, який є найбільш ефективним. Сподіваємось, результати цього проекту допоможуть прискорити клінічне випробування в Прогерії з використанням двох сполук, випробуваних на випробуваннях людини фази 2а з хорошим ефектом та переносимістю.

Липень 2020: (дата початку - серпень 2020 р.) Ельзі Логаріньо, Група старіння та анеуплоїдії, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Порту, Португалія, «Посилення хромосомної стабільності з невеликими молекулами як сенотерапевтична стратегія для HGPS»

Проект доктора Логаріньйо спрямований на вивчення ефектів маломолекулярного агоніста мікротрубочок (МТ) -деполімеризуючого кінезину-13 Kif2C / MCAK (UMK57) для протидії клітинним та фізіологічним особливостям HGPS. Попередні її результати оцінюють Kif2C як ключового гравця як геномної, так і хромосомної нестабільності, які є причинно-наслідковими зв'язками, а також визначені як основні причини прогероїдних синдромів. Стабілізація хромосом Progeria на клітинному рівні спрямована на поліпшення захворювань у всьому тілі.

Січень 2020: доктору Вісенте Андресу, доктору наук, Національний національний інститут досліджень кардіоваскулярів (CNIC), Мадрид, Іспанія. "Покоління трансгенних міні-свинок Ламіна C-Stop (LCS) та CAG-Cre Yucatan для розведення міні-свиней HGPS Yucatan для доклінічних випробувань"

Ключовий напрямок досліджень у лабораторії доктора Андреса спрямований на створення нових тваринних моделей Прогерії. Великі моделі тварин набагато краще повторюють основні ознаки захворювань людини, ніж моделі мишей, що дозволяє нам досліджувати серцево-судинні захворювання та тестувати терапію. Модель доктора Андреса вдосконалиться завдяки новій моделі міні-свиней Прогерії, яка раніше фінансувалася PRF. 

Січень 2020: доктору Джованні Латтанзі, доктору наук, Інституту молекулярної генетики ХНР, Болонья, Італія. "Поліпшення якості життя в Прогерії: перше випробування на моделі миші LmnaG609G / G609G"

Доктор Lattanzi розгляне питання якості життя в Прогерії, яка пов’язана з хронічним запальним станом. Нормалізація запального стану може допомогти пацієнтам зіткнутися з фармакологічними методами лікування; якщо стан їх здоров’я покращиться, вони можуть досягти кращої ефективності та продовжити тривалість життя. Доктор Латтанці випробує стратегії зменшення хронічного запалення на моделі миші Progeria з метою передачі результатів пацієнтам.

Січень 2020: доктора доктора Бум-Джона Парк, доктора наук, Національного університету Пусан, Республіка Корея. “Вплив прогериніну (SLC-D011) та лонафарнібу на ХГПС: комбінований спосіб in vitro та in vivo”

Доктор Парк розробив препарат під назвою прогеринін, який інгібує прогерин та пригнічує захворювання клітин прогерії у мишей. Зараз доктор Парк досліджуватиме синергетичні ефекти прогериніну та лонафарнібу. Він порівняє одноразове медикаментозне лікування (лонафарніб) та комбіноване лікування (прогеринін та лонафарніб), щоб визначити, яке з них є найбільш ефективним. Якщо комбінація препаратів має низьку токсичність, може бути підготовлене комбіноване клінічне випробування прогериніну та лонафарнібу!

Січень 2020: Девіду Р. Лю, доктору наук, професору Річарду Меркіну та директору Інституту трансформаційних технологій Меркіна в охороні здоров’я, директору Програми хімічної біології та терапевтичних наук, члену Основного інституту та заступнику кафедри факультету Широкого інституту, досліднику, Говарду Хьюзу Медичний інститут, професор природничих наук Томас Дадлі Кабот та професор хімії та хімічної біології Гарвардського університету. “Основи лікування редагуванням для HGPS”.

Лабораторія доктора Лю проведе тестування та перевірку нових варіантів базового редактора, щоб виправити патогенний алель G608G назад до дикого типу LMNA, розробку та виробництво вірусів для доставки цього редактора та відповідного керівництва РНК у клітини похідних пацієнта, розробку та виробництво вірусів для доставки цього редактора та відповідного керівництва РНК in vivo, аналізи ДНК та нецільові РНК-аналізи, аналізи РНК та білків оброблених клітин, отриманих пацієнтом, та підтримка необхідних додаткових експериментів та аналізів

Жовтень 2019: доктору Стюарту, досвідченому досліднику в галузі досліджень Прогерії. Протягом останнього десятиліття його дослідження зосереджувалося на ламінапатіях, гетерогенному наборі захворювань, що виникають внаслідок мутацій гена LaminA, які впливають на старіння, серцево-судинну функцію та м’язову дистрофію. Він та його колеги показали, що делеція білка, який називається SUN1, зменшує втрату ваги та збільшує виживання у мишей, подібних до прогерії. Тепер він проведе скринінг наркотиків на основі цієї знахідки, вивчаючи тисячі хімічних речовин на наявність будь-яких речовин, які можуть порушити функцію SUN1 та потенційно можуть служити новими препаратами для лікування дітей із прогерією.  

Доктор Фінкель намагається зрозуміти, чому HGPS є сегментарною прогерією, а саме чому, здається, він впливає на певні тканини більше, ніж на інші тканини. Його особливо цікавить, чому виникають проблеми з судинами. Вважається, що ця сегментарна природа захворювання може бути обумовлена ​​тим, що клітина, яка допомагає складати судини, клітину гладкої мускулатури судин, може реагувати дещо інакше на експресію прогерину, ніж інші типи клітин. Ця різниця пов'язана з іншим білком під назвою p62, який бере участь у клітинному процесі аутофагії. Він вважає, що p62 поводиться по-різному в клітинах гладкої мускулатури порівняно з іншими клітинами (в клітинах гладкої мускулатури, як видається, локалізується в клітинному ядрі) і що ці відмінності можуть пояснити, чому кровоносні судини мають стільки проблем у ХГПС. Він також вважає, що може бути розроблена медицина, яка впливає на p62, і що ці препарати можуть бути корисними для лікування пацієнтів з ХГПС.

Торен Фінкель - директор Інституту старіння в Пітсбурзькому університеті / UPMC та кафедри по трансляційній медицині Г. Ніколаса Беквіта ІІІ та Дороті Б. Беквіт з кафедри трансляційної медицини Університету Пітсбурга. Він отримав ступінь бакалавра з фізики, а також ступінь доктора наук та докторантури Гарвардського медичного училища в 1986. Після резиденції з внутрішньої медицини в загальній лікарні штату Массачусетс він закінчив стипендію з кардіології в медичній школі Джона Хопкінса. У 1992 він потрапив до NIH як слідчий в рамках Інтрамуральної програми досліджень Національного інституту серця, легенів та крові (NHLBI). За час перебування в НІГ він обіймав різні посади, включаючи начальника кардіологічного відділення та начальника Центру молекулярної медицини при НХЛБІ. Він є членом Американського товариства клінічних досліджень (ASCR), Асоціації американських лікарів (AAP) та співробітника Американської асоціації просування науки (AAAS). Він виступає в численних редакційних колегіях, в тому числі в даний час є членом Ради рецензуючих редакторів для наука. Хоча інтрамуральні фонди NIH в першу чергу підтримували його роботу, його лабораторія отримала підтримку як старшого наукового співробітника медичного фонду Еллісона, так і від Фонду Ледук, де він в даний час є координатором трансатлантичної мережі США, що вивчає регенерацію серця. Його нинішні наукові інтереси включають роль аутофагії, реактивних видів кисню та функції мітохондрій у старінні та вікових захворюваннях.

Серцево-судинні зміни є головною причиною смерті серед пацієнтів з Прогерії. Лабораторія доктора Ізпісуа Бельмонте продемонструвала, що перепрограмування клітин може омолодити клітини Progeria. Зараз його лабораторія використовує клітинну перепрограмування для поліпшення фенотипів старіння в мишачих моделях Progeria з особливим акцентом на серцево-судинну систему. Ці відкриття можуть призвести до розробки нових методів лікування пацієнтів з Прогерією.

Сфера досліджень доктора Ізпісуа Бельмонте зосереджена на розумінні біології стовбурових клітин, розвитку та регенерації органів і тканин. Він опублікував понад 350 статей у гучних, міжнародно визнаних, рецензованих журналах та розділах книг. Він отримав кілька помітних відзнак та нагород, серед яких Президентська премія Вільяма Клінтона, премія Академії Пью, Премія Національного наукового фонду за творчість, Премія Американської асоціації кардіологічних дослідників та Кафедра Роджера Гіллеміна Нобеля за його діяльність у цих сферах. Протягом багатьох років його робота сприяла розкриттю ролі деяких генів гомеобокса під час формування та специфікації органів та тканин, а також виявленню молекулярних механізмів, що визначають, як різні попередники клітинних типів внутрішніх органів просторово організовані вздовж зародкового лівого права вісь. Його робота сприяє тому, щоб ми мали змогу поглянути на молекулярну основу, пов’язану з регенерацією органів у вищих хребетних, диференціацією стовбурових клітин людини в різні тканини, а також старінням та захворюваннями, пов’язаними зі старінням. Кінцевою метою його досліджень є розробка нових молекул та специфічних методів лікування генами та клітинами для лікування захворювань, що вражають людство.

Грудень 2016 (дата початку лютого 1, 2017): Рікардо Вілла-Беллоста, доктор філософії, керівник групи, Інститут досліджень здоров’я університету Фундацій Хіменес Діас (FIIS-FJD, Іспанія). "Терапевтичні стратегії відновлення нормального пірофосфатного гомеостазу при HGPS".

Як і пацієнти з HGPS, Lmna^{G609G / +} миші виявляють надмірну кальцифікацію судин через порушення здатності організму синтезувати позаклітинний пірофосфат (PPi). Оскільки дисбаланс між деградацією та синтезом позаклітинних PPi також може призвести до патологічної кальцифікації суглобового хряща та інших м’яких тканин, системне зниження циркулюючого PPi, пов'язане з експресією прогерину, може пояснити декілька клінічних проявів HGPS, включаючи кальцифікацію судин, порушення кісток та суглобів. Лікування екзогенними PPi скорочувало кальцифікацію судин, але не збільшувало тривалість життя Lmna^{G609G / G609G} мишей. Це пов’язано з швидким гідролізом екзогенних PPi до рівня базальної сироватки, які скорочують час дії PPi для запобігання позаматкової кальцифікації в інших м'яких тканинах, таких як суглоби. Відновлення правильного гомеостазу PPi в Лмні^{G609G / +}миші, що використовують фармакологічні інгібітори ферментів, що беруть участь у позаклітинному обміні пірофосфату, можуть покращити як якість життя, так і тривалість життя.

Рікардо Вілла-Беллоста здобув ступінь доктора філософії в 2010 році в Університеті Сарагоси (Іспанія). Його докторська робота була зосереджена на ролі транспортерів фосфатів у кальцифікації судин, фізіології нирок та токсикокінетиці миш'яку. За свою роботу він отримав кілька нагород, включаючи надзвичайну докторську премію, нагороду Іспанської королівської академії лікарів та наукову премію Енріке Коріса. Він був запрошеним дослідником в Медичній школі університету Еморі в Атланті (США), де вивчав позаклітинний метаболізм пірофосфату (ePPi) в стінці аорти. У 2012 році він приєднався до Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Іспанія) в якості докторанта Хуана де ла Сьєрви, зосередивши свою роботу на метаболізмі ePPi як в кальцифікації бляшок атероми, так і в кальцифікації судин у мишей HGPS. У 2015 році він перейшов до дослідницького інституту охорони здоров’я університетської лікарні Фундація Хіменеса Діаса (FIIS-FJD, Іспанія) для вивчення гомеостазу фосфатів / пірофосфатів у хворих на гемодіалізі в якості докторанта Сари Боррелл. У вересні 2015 року він отримав стипендію «I + D + I Young Researchers» в якості керівника групи у FIIS-FJD для вивчення ролі метаболізму ePPi у кальцифікації судин при хронічних захворюваннях нирок та цукровому діабеті.

Причинно-наслідкова мутація HGPS впливає на ламіна A. AKTIP, протеїн, який ми нещодавно охарактеризували, є фактором взаємодії ламіна, необхідним для виживання клітин, пов'язаним з метаболізмом теломеру та ДНК. Чотири основні спостереження пов'язують цей новий білок з HGPS: i) Порушення AKTIP рекапітулює характеристики клітин HGPS у клітинах; ii) порушення AKTIP рекапітулює характеристики HGPS у мишей; iii) AKTIP взаємодіє з ламінами, і iv) AKTIP змінюється в клітинах HGPS, отриманих від пацієнта. У нашому дослідженні ми постулюємо гіпотезу про те, що комплекс AKTIP виступає контрольною точкою для виклику репликативних подій ДНК. Ми очікуємо, що в HGPS ця контрольна точка порушена, що, в свою чергу, може сприяти фенотипу HGPS. Ми пропонуємо детально проаналізувати функцію AKTIP in vitro та на мишах. Ми очікуємо, що це дослідження дасть нові уявлення про зв’язок прогерину з дисфункцією теломерів через AKTIP, а також інформацію про роль порушення реплікації ДНК як потенційного механізму рушійного механізму в прогерії. Зважаючи на те, що знання детермінантних механізмів і механізмів рушійної етіології HGPS ще не набули повністю, ми вважаємо, що дослідження нових гравців, що взаємодіють з культурою, таких як AKTIP, допоможуть розсікати механістичні основи HGPS та відкрити шлях розробляти нові терапевтичні стратегії.

Ізабелла Саджо отримала науковий ступінь доктора генетики в університеті Сапіенца (Рим, Італія). Вона працювала в Науково-дослідному інституті молекулярної біології Мерка (Рим, Італія) від 1991 до 1994. З 1994 до 1997 вона була докторантом ЄС в IGR (Париж, Франція). У 1998 вона повернулася до університету Сапіенца, спочатку як науковий співробітник, а потім як доцент кафедри генетики та генної терапії. Основними науковими інтересами IS є генна терапія разом із дослідженнями теломерів та старіння. IS є членом наукового парку Сан-Раффаеле від 2003 до 2011, є частиною CNR з 2003, Італійської мережі ламінопатій з 2016. IS є представником Sapienza в Межуніверситетській біотехнологічній мережі в Італії, координує міжнародну діяльність в Sapienza і засновує в 2016 магістра наукової журналістики для поліпшення відносин між дослідниками та громадськістю (www.mastersgp.it). Діяльність ІС описана на сайті: www.saggiolab.com.

Наша мета - протестувати нові потенційні терапевтичні засоби прогерії in vivo. Цей проект спільної роботи заснований на відкритті в лабораторії Тома Містелі декількох кандидатських терапевтичних препаратів, розробці моделі тварин HGPS в лабораторії Карлоса Лопеса-Отіна та експертизі Алісії Родрігес-Фолгерас з тестування різноманітних сполук у налаштування in vivo.

Том Містелі - відомий слідчий НІГ та директор Центру досліджень раку Національного інституту раку, NIH. Він є всесвітньо відомим клітинним біологом, який запровадив використання образних підходів для вивчення геномів та експресії генів у живих клітинах. Інтерес його лабораторії - розкрити основні принципи організації та функції генома 3D та застосувати ці знання для розробки нових діагностичних та терапевтичних стратегій раку та старіння. Він здобув науковий ступінь доктора наук в Лондонському університеті, Великобританія і пройшов післядипломну підготовку в лабораторії "Холодна весна". За свою роботу він отримав численні нагороди, включаючи премію Германа Бермана, медаль Вільгельма Бернгарда, золоту медаль Карлового університету, нагороду Флеммінга, премію Джан-Тондурі, премію директора NIH та нагороду NIH Merit. Він виступає радником для численних національних та міжнародних агентств та працює в кількох редакційних колегіях, в тому числі Клітина, Наука та  PLoS Біологія.  Він - той Головний редактор Сучасна думка з клітинної біології.

У цьому проекті ми пропонуємо розробити нові інгібітори ізопренілцистеїну карбоксилметилтрансферази (ICMT) для лікування синдрому Хатчінсона-Гілфордського прогерії (HGPS, або прогерії) на основі враженого раніше виявленого в нашій дослідницькій лабораторії. Цей удар (UCM-13239) суттєво інгібує ICMT, індукує неправильну локалізацію прогеринового білка в прогероїдних фібробластах (LmnaG609G / G609G), підвищує життєздатність цих клітин та сприяє просигналізації сигналів про виживання в оброблених клітинах. Використовуючи цю сполуку як вихідну точку, наша команда здійснить програму з лікарської хімії (оптимізація відведення та свинцю), спрямовану на отримання поліпшених сполук з точки зору біологічної активності та фармакокінетичних параметрів. Оптимальні сполуки (речовини) будуть оцінені за ефективністю в in vivo моделі прогерій.

Сільвія Ортега-Гутьеррес здобула ступінь доктора наук в Університеті Комплутенс, Мадрид, працюючи під керівництвом професора Марії Луз Лопес-Родрігес у галузі медичної хімії. Після цього вона приєдналася до лабораторії проф. Бена Креватта в Науково-дослідному інституті Скриппса (Каліфорнія, США), щоб працювати в галузі хімічної біології та протеоміки при стипендії Фулбрайта. Між 2008 та 2012 вона була науковим співробітником Рамона і Каджала на кафедрі органічної хімії в Університеті Комплутенсу, де вона отримала звання доцента в 2013. Це посада, яку вона займає зараз.

Цікавими областями доктора Ортега-Гутьерреса є лікарська хімія та хімічна біологія, зокрема сфери ендогенної канабіноїдної та лізофосфатидової кислот, перевірка нових терапевтичних цілей та розробка хімічних зондів для вивчення білка G -приєднані рецептори. Її роботи були опубліковані в престижних журналах, включаючи Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie та Journal of Medicical Chemistry, а також в патентах, які були передані фармацевтичній галузі. У 2011 та 2016 вона отримала нагороду "Переможця" для молодого лікарського хіміка в Академії "Європейської федерації лікарської хімії", а в 2012 - "Премію за молодого дослідника" Іспанського королівського хімічного товариства.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - рідкісне генетичне захворювання, викликане мутацією в LMNA гена і характеризується важкими симптомами, що нагадують особливості передчасного старіння, включаючи серцево-судинні захворювання, що призводять до атеросклерозу, гіпертонії, гіпертрофії серця та смерті через серцеву недостатність. Попередні дослідження у пацієнтів та мишачих моделей HGPS виявили прогресивну втрату клітин гладкої мускулатури в судинах, але роль ендотеліальних клітин у розвитку серцево-судинних захворювань, пов’язаних з ГГПС, ще не проаналізована, незважаючи на те, що порушення функції ендотеліальних клітин є основний фактор ризику серцево-судинних захворювань при нормальному старінні. Для того, щоб вивчити молекулярну основу патології серцево-судинного старіння та дослідити, як старечий судинний ендотелій сприяє ХГПС, ми створили нову мишачу модель, що виражає ХГПС, що викликає LMNA мутантний генний продукт селективно в системі клітинної ендотелію судин. Наші попередні аналізи на мишах показали загальмований ріст, посилений фіброз серця, гіпертрофію серця, підвищення маркерів гіпертрофії та передчасну смерть мишей-мутантів, що нагадує серцево-судинний фенотип HGPS. У цьому проекті ми дослідимо молекулярні механізми, як мутант LMNA генний продукт впливає на ендотеліальні клітини судин і як це може вплинути на роботу серця. Ми визначимо проатерогенні компоненти, що секретуються в мутантних ендотеліальних клітинах і судинах, і перевіримо, як цей шлях може впливати на інші тканини та клітини. Цей проект також визначить потенційні біомарки для серцево-судинних захворювань крові, пов’язаних з ГГПС. Наш проект вперше досліджує роль судинного ендотелію у розвитку серцево-судинних захворювань у ХГПС та визначить нові (проатерогенні) шляхи та компоненти як потенційні мішені для діагностики та терапії.

Роланд Фойснер - професор біохімії в університеті Віденського медичного університету та заступник директора в лабораторіях Макса Ф. Перуца. Він отримав ступінь доктора наук (доктор техн.) З біотехнології у Технічному університеті Відня, Австрія, в 1984, був асистентом, а потім доцентом Віденського університету, і був призначений доцентом кафедри медичної біохімії медичного університету Відень у 2002. 1991-1992 він пройшов постдокторську підготовку в Науково-дослідному інституті Скриппса в Ла Джолла, Каліфорнія, США.

Роланд Фойснер був науковим координатором ЄВРО-Ламінопатій, європейського мережевого проекту клінічних та базових дослідників, спрямований на аналіз молекулярних механізмів хвороб, пов'язаних з культурою, для розробки нових терапевтичних підходів. Він є головним редактором журналу Nucleus, працює в редакційній раді кількох журналів клітинної біології, в науково-дорадчій раді проектів ЄС та в оглядових колегіях кількох міжнародних організацій фінансування. До 2007 він був деканом аспірантури міжнародної аспірантури Віденського біоцентру та працював у багатьох національних та міжнародних комітетах з дисертацій.

Дослідження в лабораторії Роланда Фоснера зосереджуються на динаміці та функціях ламінів та білків, що зв'язують ламін, в ядерній та хроматиновій організації, в регуляції експресії генів та сигналізації, а також у генетичних захворюваннях, починаючи від м'язової дистрофії до передчасного старіння. Він опублікував численні важливі рецензовані документи, запрошені огляди та розділи книг, а також провів численні запрошені семінари на національних та міжнародних зустрічах.

Серцево-судинні зміни є головною причиною смерті серед пацієнтів з Прогерії. Лабораторія доктора Бельмонте розробила нові моделі дослідження прогерії, засновані на використанні індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC), що генеруються у пацієнтів з Прогерії. Зараз його лабораторія використовує судинні клітини, виготовлені з цих моделей, для виявлення нових препаратів, які можуть поліпшити серцево-судинні зміни в моделях Progeria людини та миші. Ці відкриття можуть призвести до розробки нових методів лікування пацієнтів з Прогерією.

Доктор Хуан Карлос Бельмонте Ізпісуа - професор лабораторії експресії генів в The Інститут біологічних досліджень, Ла-Холла, Каліфорнія, США. Він є колишнім директором і допомагав у створенні Центр регенеративної медицини в Барселоні. Має науковий ступінь кандидата наук. з біохімії та фармакології з Університету Болоньї, Італія, та з Університету Валенсії, Іспанія. Він є докторантом з Європейської лабораторії молекулярної біології біологічного університету Марбурга (EMBL) у Гейдельберзі, Німеччина та UCLA, США.

Недавнє дослідження інших [Gabriel et al., 2015, Старіння клітини 14 (1): 78-91] показали, що ізотіоціанат сульфорафан (фітохімікат з брокколі) підвищує швидкість росту культивованих клітин, отриманих від дітей із прогерією, і збільшує різноманітність біомаркерів, пов'язаних із синдромом. Наша робота з ізотіоціанатами з їстівних рослин свідчить про те, що деякі із цих понад сотні споріднених сполук повинні мати ширші терапевтичні вікна (діапазон між ефективною та токсичною концентрацією) і, можливо, нижчі ефективні концентрації, ніж сульфорафан. Ми перевіримо цю гіпотезу.

Нещодавно ми знайшли нові хімічні речовини, які блокують взаємодію між прогерином та Lamin A / C шляхом хімічного бібліотечного скринінгу. У моделі миші, що продукує прогерин (Lmna^{G609G / G609G}), наша хімічна речовина (JH4) може продовжити тривалість життя, а також поліпшити фенотипи старіння, включаючи збільшення маси тіла, збільшення сили м’язів та розміру органів. Незважаючи на очевидний вплив JH4 на Lmna^{мас. / G609G}мишей, вона може продовжуватись лише 4 тижнів Lmna^{G609G / G609G} Тривалість життя мишей, що свідчить про те, що ефекту JH4 недостатньо для застосування в якості терапевтичного препарату при синдромі прогерії на сучасному етапі. Крім того, слід покращити ефект JH4. Для цього ми проведемо кілька випробувань для поліпшення ефекту JH4. По-перше, ми модифікуємо наші хімічні речовини у більш гідрофільній формі. Насправді, JH4 дуже гідрофобний, що було б однією з причин того, що ми не можемо збільшити дозування. У зв'язку з цим ми вже отримали гідрофільну сполуку (JH010), що має схожий клітинний ефект на JH4. Дійсно, наш останній результат показав, що збільшення JH4 (з 10 мг / кг до 20 мг / кг) може збільшити тривалість життя з 16 тижня (лікування, яке проводиться носієм), до 24 тижнів (насправді миші, які вводили 20 мг / кг, все ще були живий). Щоб покращити цю хімічну речовину, ми створили похідні JH010 і перевірили біологічний ефект. По-друге, ми зробимо наночастинки, які ефективніше доставлять JH010 всьому тілу. Насправді ця робота вже розпочата. За допомогою обох методів ми отримаємо поліпшені хімічні речовини, пов'язані з JH4, та перевіримо їх Lmna^{G609G / G609G} миша модель (тривалість життя, гістологічний аналіз, токсичність, фармакодинаміка, а також фармакокінетика). З цих досліджень ми хочемо запропонувати найкращий спосіб лікування ХГПС в мишачій моделі, а також дітям з ХГПС.

Доктор Парк отримав ступінь доктора біології раку в Корейському університеті. Він проводив свої докторські дослідження в Корейському національному інституті охорони здоров'я (KNIH) та в Сеульському національному університеті. З 2006 працював у Пусанському національному університеті. Зараз він є головою кафедри молекулярної біології. Його дослідження зосереджується на визначенні мережі сигналізації, що залежить від захворювання (рак, HGPS, синдром Вернера) та пошуку нових хімічних речовин, які можуть блокувати взаємодію білка та білка з кандидатами на наркотики.

У дітей з прогерією кровоносні судини старіють дуже швидко. Це спричиняє захворювання судин, що призводить до інфаркту та інсульту. Ми маємо намір розробити терапію, яка скасовує старіння судин у цих дітей. Раніше ми показали, що старі клітини людини можна омолодити, обробляючи їх модифікованою повідомленням РНК (ммРНК), що кодує теломеразу. Теломераза - це білок, який поширює теломери на хромосомах.

Теломери схожі на кінчик шнурка; вони утримують хромосому разом, і теломери необхідні для нормального функціонування хромосом. У міру старіння клітин теломери стають коротшими, і в якийсь момент хромосома перестає функціонувати належним чином. У цей момент клітина старіє і вже не може розмножуватися. Теломери - це, по суті, наш біологічний годинник. У дітей із прогерією теломери швидше скорочуються. Ми маємо намір протестувати нашу терапію на клітинах дітей Progeria, щоб побачити, чи зможемо ми розширити теломери, змінити процес старіння та омолодити судинні клітини. Якщо такий підхід спрацює, ми маємо намір розробити терапію для клінічних випробувань у цих дітей.

Доктор Джон П. Кук навчався у галузі серцево-судинної медицини та здобув науковий ступінь кандидата фізіології в клініці Майо. Він був завербований в Гарвардську медичну школу як доцент кафедри медицини. У 1990 він був призваний до Стенфордського університету, щоб очолити програму судинної біології та медицини, і його призначили професором кафедри серцево-судинної медицини в Медичній школі університету Стенфорда, і заступником директора Стенфордського серцево-судинного інституту до моменту прийняття на роботу до методиста в Х'юстоні в 2013.

Доктор Кук опублікував понад дослідницькі документи 500, позиційні документи, огляди, розділи книг та патенти на арені судинної медицини та біології з більш ніж цитатами 20,000; h індекс = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Він виступає в національних та міжнародних комітетах, які займаються серцево-судинними захворюваннями, включаючи Американську асоціацію серця, Американський коледж кардіології, Товариство судинної медицини та Національний інститут серця, легенів і крові. Він обіймав посаду президента Товариства судинної медицини, директора Американської ради з судинної медицини та асоційованого редактора судинної медицини.

Трансляційна дослідна програма доктора Кука орієнтована на регенерацію судин. Програма фінансується грантами Національного інституту здоров'я, Американської асоціації серця та галузі.

Дослідницька програма доктора Кука спрямована на відновлення або стимуляцію ендотеліальних функцій, таких як вазодилатація та ангіогенез, використовуючи невеликі молекули або терапію стовбуровими клітинами. У свої 25 роки трансляційної ендотеліальної біології він вперше описав та охарактеризував антиатерогенні ефекти оксиду азоту, що походить від ендотелію; антиангіогенний ефект інгібітора NO-синтази ADMA; ангіогенний шлях, опосередкований ендотеліальними нікотиновими рецепторами ацетилхоліну; роль цього шляху при станах патологічного ангіогенезу; і розробив антагоніста шляху, який зараз знаходиться у клінічних випробуваннях II фази. Його група клінічних досліджень досліджувала використання ангіогенних агентів та дорослих стовбурових клітин для лікування периферичних артеріальних захворювань. Зовсім недавно він генерував та характеризував ендотеліальні клітини, отримані від iPSC людини, та досліджував їх роль у ангіогенезі та регенерації судин. Останні дослідження лабораторії з'ясували роль вродженої імунної сигналізації в ядерній перепрограмуванні на плюріпотентність та терапевтичну трансдиференціацію при судинних захворюваннях.

Доктор Коллінз контролює роботу найбільшого у світі прихильника біомедичних досліджень - від базових до клінічних. Доктор Коллінз та його команда разом з The Progeria Research Foundation спільно виявили генетичну причину HGPS у 2003 році, і, маючи понад десяток років, вкладених у цю роботу, їх мета залишається: зрозуміти патогенез та шукати методи лікування HGPS. Поточні дослідження зосереджені на потенційних терапевтичних підходах, включаючи методи на основі РНК та використання рапаміцину та його аналогів, використовуючи як клітинні, так і HGPS-моделі мишей.

Френсіс С. Коллінз, доктор медичних наук, доктор філософії є директором Національного інституту охорони здоров'я (NIH). У цій ролі він контролює роботу найбільшого прихильника біомедичних досліджень у світі, охоплюючи спектр від базових до клінічних досліджень.

Доктор Коллінз - лікар-генетик, відзначений своїми знаковими відкриттями генів хвороби та його керівництвом міжнародним проектом геному людини, який завершився у квітні 2003 заповненням готової послідовності інструкції з ДНК людини про людину. Він обіймав посаду директора Національного інституту досліджень геному людини при NIH від 1993-2008.

Власна дослідницька лабораторія доктора Коллінза виявила ряд важливих генів, включаючи осіб, що відповідають за муковісцидоз, нейрофіброматоз, хворобу Хантінгтона, сімейний ендокринний раковий синдром, і останнім часом гени для діабету типу 2 та ген, що викликає Хатчінсона- Синдром прогерії Гілфорда, рідкісний стан, який викликає передчасне старіння.

Доктор Коллінз отримав ступінь бакалавра хімії в університеті Вірджинії, доктор філософії. з фізичної хімії з Єльського університету та доктор медичних наук з відзнакою з університету Північної Кароліни на Chapel Hill. До приходу в NIH в 1993 він провів дев'ять років на факультеті Мічиганського університету, де був слідчим Медичного інституту Говарда Х'юза. Він є обраним членом Інституту медицини та Національної академії наук. Доктор Коллінз був нагороджений президентською медаллю Свободи у листопаді 2007 та Національною медаллю науки у 2009.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - рідкісне, смертельне генетичне захворювання, яке характеризується швидким старінням. Лікування фібробластів HGPS людини або мишей, яким не вистачає Lmna (мишача модель HGPS), з рапаміцином, інгібітором протеїнкінази mTOR (механічна ціль Rapamycin), повертає фенотипи HGPS на клітинному рівні та сприяє життєдіяльності та здоров’ю на рівні організму. . Однак рапаміцин має серйозні побічні ефекти у людини, включаючи імунодепресію та діабетогенний метаболічний вплив, що може перешкоджати його тривалому застосуванню для пацієнтів із ХГПС. Бінакіназа mTOR знаходиться у двох різних комплексах, а робота дослідницької групи доктора Ламмінга та робота багатьох інших лабораторій свідчать про те, що багато переваг переваг рапаміцину є наслідком придушення комплексу mTOR 1 (mTORC1), тоді як багато з побічні ефекти зумовлені інгібуванням комплексу mTOR 2 (mTORC2) "поза ціллю".

Хоча рапаміцин інгібує обидва комплекси mTOR in vivo, mTORC1 і mTORC2 природним чином реагують на різні екологічні та поживні ознаки. mTORC1 безпосередньо стимулюється амінокислотами, тоді як mTORC2 переважно регулюється сигналізацією про інсулін та фактор росту. Дослідницька група доктора Ламмінга встановила, що дієта з низьким вмістом білка значно знижує mTORC1, але не mTORC2, що передає сигнал у тканинах миші. Це піднімає інтригуючу можливість того, що дієта з низьким вмістом білка може бути відносно простим методом з низьким побічним ефектом для обмеження активності mTORC1 та надання терапевтичних переваг пацієнтам із HGPS. У цьому дослідженні вони визначать дієту, яка пригнічує передачу сигналів mTORC1 in vivo, та визначають здатність цієї дієти врятувати патологію HGPS як in vivo на прогерин-експресуючій моделі миші HGPS, так і in vitro на клітинних лініях пацієнта з HGPS людини.

Дадлі Ламінг отримав доктор наук з експериментальної патології з Гарвардського університету в 2008 в лабораторії доктора Девіда Сінклера, а згодом закінчив докторантуру в Інституті біомедичних досліджень Уайтхед в Кембриджі, штат Массачусетс, в лабораторії доктора Девіда Сабатіні. Дослідження доктора Ламмінга частково підтримуються NIH / NIA K99 / R00 Наградою «Шлях до незалежності», а також премією «Американська федерація за дослідження старіння». Його лабораторія в Університеті Вісконсіна зосереджена на вивченні того, як сигнальні шляхи, що реагують на поживні речовини, можуть бути використані для зміцнення здоров'я та затримки як нормального старіння, так і захворювань передчасного старіння, таких як синдром Протхерії Хатчінсона-Гілфорда.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - надзвичайно рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується передчасним та прискореним старінням та передчасною смертю. Відкриття нових лікувальних сполук має надзвичайно важливе значення для цього летального захворювання. Нейропептид Y (NPY) ендогенної молекули активує рецептори NPY, які локалізуються в різних органах і клітинах, уражених HGPS. Наші попередні дані та останні публікації настійно свідчать про те, що система нейропептиду Y (NPY) може бути потенційною терапевтичною мішенню для ХГПС.

У цьому дослідженні ми будемо досліджувати сприятливий вплив NPY та / або активаторів NPY-рецепторів на порятунок фенотипу старіння у двох моделях HGPS: у клітинній та мишачій моделі HGPS. За допомогою цього проекту ми очікуємо показати, що активізація системи NPY є інноваційною стратегією для терапевтичних засобів, або котерапевтичних засобів, HGPS.

Клаудія Кавадас здобув науковий ступінь доктора фармакології на фармацевтичному факультеті університету Коїмбра. Вона - керівник групи «Нейроендокринології та старіння групи» CNC - Центру нейронауки та клітинної біології Університету Коїмбра. Клаудія Кавадас є співавтором публікацій 50 і з 1998 досліджує систему нейропептидів Y (NPY). Вона є віце-президентом Португальського товариства фармакології (з 2013); Клаудія Кавадас був колишнім директором Інституту міждисциплінарних досліджень університету Коїмбра (2010-2012).

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS), летальний генетичний розлад, характеризується передчасним прискореним старінням. ХГПС найчастіше викликається новою точковою мутацією (G608G) усередині ламінантного гена A / C (LMNA), утворюючи аномальний прогерин ламіна A, який називають прогерином. Накопичення прогерину спричиняє ядерні порушення і зупинку клітинного циклу, що в кінцевому рахунку призводить до клітинного старіння, і тому є одним із механізмів, що лежать в основі прогресування ХГПС. Було показано, що рапаміцин, стимулюючи автофагію, сприяє кліренсу прогерину і сприятливо впливає на моделі HGPS. Оскільки рапаміцин має добре відомі несприятливі ефекти, то виявлення більш безпечних стимуляторів аутофагії з іншими сприятливими ефектами для хронічного лікування хворих на ХГПС має надзвичайно важливе значення.

Грелін є циркулюючим пептидним гормоном і є ендогенним лігандом для секретагога рецептора гормону росту, що має, таким чином, активність, що виділяє гормон росту. Окрім добре відомого орексигенного ефекту, грелін має корисну роль у різних органах та системах, таких як серцево-судинний захисний ефект, регуляція атеросклерозу, захист від травм ішемії / реперфузії, а також поліпшення прогнозу інфаркту міокарда та серцевої недостатності. Більше того, аналоги греліну та греліну були випробувані в деяких клінічних випробуваннях для лікування таких захворювань, як кахексія при хронічній серцевій недостатності, слабкість у літніх людей та порушення, пов'язані з дефіцитом гормону росту, і тому можуть розглядатися як безпечна терапевтична стратегія. Крім того, наші останні дані показують, що грелін стимулює аутофагію та сприяє кліренсу прогерину в клітинах HGPS. У цьому дослідженні ми дослідимо потенціал агоніста рецепторів греліну та греліну як лікування ХГПС. З цією метою ми оцінимо, чи може периферичне введення агоніста рецепторів греліну / греліну поліпшити фенотип HGPS та збільшити термін експлуатації, використовуючи мишей LmnaG609G / G609G, мишачої моделі HGPS. Крім того, ми також визначимо, чи повертає грелін зворотний клітинний фенотип HGPS, сприяючи кліренсу прогерину через автофагію, механізм, за допомогою якого клітини очищають непотрібні або дисфункціональні білки та органели для підтримки гомеостазу клітин.

Селія Авелейра отримала науковий ступінь доктора біомедичних наук в Університеті Коїмбра, Португалія, в 2010. Вона виконувала дисертаційні роботи в Центрі офтальмології та зорових наук, на медичному факультеті Університету Коїмбра, Португалія та на кафедрі клітинної та молекулярної фізіології, в Пеннському державному коледжі медицини, Університеті Пенна, Херші, штат Пенсильванія, США. Після цього вона приєдналася до дослідницької групи Клаудії Кавадаса в Центрі нейронауки та клітинної біології Університету Коїмбра, Португалія, щоб провести своє післядокторське дослідження. Їй було надано стипендію FCT Post-Doc для вивчення потенційної ролі нейропептиду Y (NPY) як міметики обмеження калорій для зменшення старіння та покращення вікових захворювань. У 2013 вона посіла свою теперішню посаду в CNC, як запрошений науковий співробітник. Її дослідницькі центри стосуються ролі міметики обмеження калорійності як терапевтичних засобів, спрямованих на затримку процесів старіння нормальних і передчасних захворювань старіння, таких як синдром Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) з особливим акцентом на гомеостатичні механізми, такі як аутофагія та регенерація тканин. ємність стовбурових / попередніх клітин.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - рідкісне захворювання, яке характеризується передчасним важким старінням та смертю (середній вік 13.4 років). На сьогодні найпоширенішою причиною ХГПС є мутація в гені, що кодує білок ламіна А, який призводить до накопичення прогерину, модифікованої форми ламіна А, який містить хімічну модифікацію, що називається фарнесиляцією, і яка, як вважається, викликає патологію . Отже, вчені намагаються розробити терапію, яка запобігає цій модифікації. Однак аналіз результатів цих експериментальних методів терапії є складним, оскільки на сьогоднішній день не існує надійних методів для вимірювання рівня фарнезильованого прогерину у моделях тварин або у пацієнтів з ХГПС. Дослідники з CNIC продемонстрували, що рівні модифікованого білка можна надійно кількісно визначити у культивованих фібробластах (препаратах клітин, які отримують зі шкіри) миші, а також з HGPS, використовуючи методику, що називається мас-спектрометрією. У поточному проекті ці дослідники намагаються вдосконалити методику, щоб можна було кількісно оцінити фарнезильований прогерин безпосередньо в зразках крові у пацієнтів з ХГПС. У разі успіху методика дасть вченим безцінний інструмент для оцінки ефективності експериментальних методів лікування у людини та для контролю за прогресуванням та тяжкістю цього захворювання.

Доктор Хесус Васкес закінчив фізичну хімію в Універсідадському Комплутенсі (Мадрид, 1982) та доктор наук з біохімії в Універсідад-Автономі (Мадрид, 1986), обидва зі спеціальним відзнакою. Під час докторантури в дослідницьких лабораторіях Merck Sharp (штат Нью-Джерсі, США) та в молекулі молекули Северо-Очоа (Мадрид) Centro de Biología (Мадрид) він спеціалізувався на хімії білків та вивченні біомембран у контексті нейрохімічних захворювань. З того часу він відіграв першопрохідну роль у розвитку хімії білків, мас-спектрометрії та протеоміки в Іспанії. Його лабораторія внесла відповідний внесок у поле, що стосується таких суб'єктів, як механізми фрагментації пептидів, послідовності de novo пептидів та аналіз посттрансляційних модифікацій. Останніми роками він доклав чималих зусиль у розробці методик другого покоління, відносному кількісному оцінці протеомів за допомогою стабільного маркування ізотопів, вдосконалених алгоритмів кількісної інтеграції даних та біології систем, а також високопродуктивній характеристиці модифікацій, спричинених окислювальним стресом. Ці методи були застосовані до декількох дослідницьких проектів, де він вивчає молекулярні механізми, що лежать в основі таких процесів, як ангіогенез та нітроксидативний стрес в ендотелії, попередня умова ішемії у кардіоміоцитах та мітохондріях та інтерактомі при синапсі імунітету та в екзосомах. Автор більш ніж сотні міжнародних публікацій, він є професором De Investigación CSIC та директором платформи протеоміки RIC (Іспанська мережа серцево-судинних досліджень). Він приєднався до CNIC як доцент у 2011, де він очолює лабораторію кардіоваскулярної протеоміки, а також керує відділом протеоміки.

Наша мета - вдосконалити наше колективне розуміння розвитку та прогресування хвороби за допомогою ідентифікації біомаркерів з метою покращення сучасного лікування та розробки та оцінки нових методів терапії синдрому Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) та потенційно для серцево-судинних захворювань (ССЗ) загальна чисельність населення. На сьогоднішній день існує немає послідовна здатність визначати, кому загрожує прогресування захворювання або хто буде реагувати на терапію. Точні тести, засновані на конкретному, визначуваному маркері або групі маркерів, є важливими для стандартизації клінічних рекомендацій, діагностики та лікування. Ми маємо намір застосувати сучасний підхід до відкриття протеоміки, щоб досягти нашої мети - виявити та перевірити малоінвазивні біомаркери HGPS та потенційно старіння та серцево-судинних захворювань. Оцінка, отримана в цих дослідженнях HGPS, дасть інформацію та значно розширить наші знання про механізми, що лежать в основі HGPS. Також існує сильний потенціал того, що відкриття біомаркерів, зроблені в цих дослідженнях, можуть, зрештою, представляти потенційні терапевтичні мішені для HGPS, ССЗ та інших порушень, пов'язаних зі старінням.

Доктор Марша А. Мойсей - професор Джулії Дайкман Андрус у Гарвардській медичній школі та директор програми судинної біології в Бостонській дитячій лікарні. Вона давно зацікавлена ​​у виявленні та характеристиці біохімічних та молекулярних механізмів, що лежать в основі регуляції росту та прогресування пухлини. Доктор Мозес та її лабораторія виявили ряд інгібіторів ангіогенезу, які функціонують як на транскрипційному, так і на трансляційному рівні, деякі з яких проходять доклінічне тестування. Названий піонером у захоплюючій галузі медицини біомаркерів Журнал Національного інституту раку, Доктор Мойсей створив у своїй лабораторії ініціативу протеоміки, яка призвела до відкриття панелей неінвазивних біомаркерів сечового раку, які можуть прогнозувати стан хвороби та стадію у онкохворих, які є чутливими та точними маркерами прогресування хвороби та терапевтичної ефективності ракових препаратів . Ряд цих аналізів сечі були комерційно доступні. Ці діагностичні та терапевтичні засоби включені у значний патентний портфель доктора Мойсея, який складається з патентів США та іноземних держав.

Основні та перекладацькі роботи доктора Мойсея були опубліковані в таких журналах, як наука, Нової Англії Журналі медицини, Осередок і Журнал біологічної хімії, серед інших. Доктор Мойсей отримав ступінь доктора філософії з біохімії в Бостонському університеті та закінчив докторантуру Національного інституту охорони здоров’я в Бостонській дитячій лікарні та Массачусетському технологічному інституті. Вона є лауреатом ряду грантів та премій NIH та фондів. Доктор Мозес був відзначений нагородами за наставництво в Гарвардській медичній школі, Наставництвом А. Кліффорда Баргера (2003) та Нагородою за лідерство Джозефа Б. Мартіна за вдосконалення жіночого факультету (2009). У 2013 році вона отримала нагороду почесного члена Асоціації жінок-хірургів Американського коледжу хірургів. Доктор Мойсей був обраний до Інститут медицини в Національні академії США в 2008 і до Національна академія винахідників В 2013.

Адено-асоційований вірус (AAV) - це невеликий вірусний ДНК, що не викликає захворювання, який використовується для доставки невірусних генів та інших терапевтичних ДНК тваринам та людині. Весь вірусний геном, за винятком підстав 145 на кожному кінці, можна видалити так, що до складу ДНК, що пакується в оболонці вірусу (віріон), не включені вірусні гени. МікроРНК (miRs) - це невеликі шматочки РНК, які знижують експресію білка, втручаючись у відповідну месенджерну РНК цього білка (ив). Дослідження показали, що ламін A (LMNA) не експресується на високому рівні в головному мозку, і експресія miR-9 в мозку відповідає за це придушення. Ми упакуємо miR-9 в геном AAV та вивчимо рівень придушення ЛМНК у прогерії людини та клітинні лінії непрогерійних відповідних віку. Крім того, ми пакуємо miR-9 та LMNA (які не можна придушити miR-9) в AAV та досліджуємо клітини для порятунку фенотипу прогерій. Якщо ці кроки будуть успішними, ми повторимо їх у мишачій моделі Progeria.

Джозеф Рабіновіц, доктор філософії, є асистентом професора Фармакологічного центру трансляційної медицини Університетського храму Темплського університету у Філадельфії, Пенсільванія. Доктор Рабіновіц отримав ступінь кандидата наук з генетики в університеті Case Western Reserve у Клівленді, штат Огайо (професор Террі Магнусон, доктор філософії). Він провів докторантуру в Університеті Північної Кароліни в Чапел-Хілл в Центрі генної терапії (Р. Джуд Самульський, директор), коли він почав працювати з аденоасоційованим вірусом як засобом генної терапії. У 2004 році, приєднавшись до факультету Університету Томаса Джефферсона, основною роботою його лабораторії стала розробка аденоасоційованих серотипів вірусів як засобів доставки генів до серця. У 2012 році він перейшов у медичну школу університету Темпл і є директором ядра вірусного вектора. Віруси можуть бути використані як інструменти для доставки терапевтичних генів експериментальним тваринам та в клінічних випробуваннях людям.

Головний дослідник: Вісенте Андрес, доктор наук, лабораторія молекулярної та генетичної серцево-судинної патофізіології, відділ епідеміології, атеротромбозу та візуалізації, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Мадрид, Іспанія.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) викликається мутаціями в LMNA ген, що призводить до виробництва прогерину, аномального білка, який зберігає токсичну модифікацію фарнезилу. Хворі на ХГПС мають широко поширений атеросклероз і вмирають переважно від інфаркту міокарда або інсульту в середньому віці 13.4 років, проте дуже мало відомо про механізми, завдяки яким прогерин прискорює серцево-судинні захворювання (ССЗ). Тому необхідно провести більше доклінічних досліджень, щоб знайти ліки від ХГПС.

На відміну від випробувань на поширені захворювання, клінічні випробування для пацієнтів із ХГПС завжди будуть обмежені невеликим розміром когорт. Тому надзвичайно важливим є проведення доклінічних досліджень на найбільш відповідних моделях тварин. У наш час генетично модифіковані моделі мишей є золотим стандартом для доклінічних досліджень HGPS. Однак миші не вірно резюмують всі аспекти людської патології. У порівнянні з гризунами, свині більше нагадують людей за розмірами тіла та органів, анатомією, довголіттям, генетикою та патофізіологією. Примітно, що атеросклероз у свиней тісно резюмує основні морфологічні та біохімічні характеристики хвороби людини, включаючи форму та розповсюдження атеросклеротичних бляшок, які переважно накопичуються в аорті, коронарних артеріях та сонних артеріях. Наша основна мета - сформувати та охарактеризувати генетично модифікованих свиней, що несуть цього LMNA c.1824C> Мутація T, найчастіша мутація у пацієнтів із HGPS. Дослідження з використанням цієї моделі великих тварин повинні дозволити значний прогрес у наших базових знаннях про ССЗ у прогерії та пришвидшити розробку ефективних клінічних застосувань.

Вісенте Андрес отримав ступінь доктора біологічних наук у Барселонському університеті (1990). Під час докторантури в Дитячій лікарні, Гарвардському університеті (1991-1994) та Медичному центрі Сент-Елізабет, Університеті Туфта (1994-1995) він керував дослідженнями ролі факторів транскрипції гомеобоксу та MEF2 у процесах клітинної диференціації та проліферації ; і саме в цей період він розвинув інтерес до серцево-судинних досліджень. Його кар'єра як незалежного вченого-дослідника почалася в 1995, коли його призначили асистентом професора медицини в Туфті. З того часу доктор Андрес та його група вивчали реконструкцію судин під час атеросклерозу та постангіопластичного рестенозу, а останнім часом вони досліджують роль ядерної оболонки у регуляції передачі сигналу, експресії генів та активності клітинного циклу при серцево-судинних захворюваннях та старінні. , з особливим акцентом на ламінати типу A та синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS).

Після отримання посади вченого наукового співробітника в Іспанській національній науковій раді (CSIC), доктор Андрес повернувся до Іспанії в 1999, щоб створити свою дослідницьку групу в Інституті біомедицини Валенсії, де він працював доцентом. Починаючи з 2006, його група була членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Він приєднався до Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) у вересні 2009. У 2010 він був удостоєний премії "Доктор Леон Дюмон" Бельгійського товариства кардіологів.

Мишача модель Progeria була розроблена в NIH, що має ті ж функції опорно-рухового апарату, що спостерігаються у дітей з Progeria. На сьогоднішній день не проведено глибокої оцінки особливостей опорно-рухового апарату в цій моделі тварин. Зокрема, питання жорсткості суглобів також не було детально оцінено, і незрозуміло, чи це є наслідком змін шкіри, м’язів, капсули суглоба, суглобового хряща чи деформації суглоба.

Ми проведемо ретельну оцінку цієї моделі миші, використовуючи тотальне сканування тіла CAT скелета та васкультури та суглобів. Ми також проведемо біомеханічні дослідження кісток, хрящів та шкіри, щоб охарактеризувати зміни (порівняно із звичайними тваринами) форми кістки, кальцинацію судин, зміни черепа та шкіри.

Ми також оцінимо, наскільки ці фенотипічні зміни взаємопов'язані і чи можна ці зміни використовувати для відстеження ступеня тяжкості захворювання та реакції на лікування. Наприклад, чи прогнозують зміни опорно-рухового апарату зміни судинної системи?

Брайан Д. Снайдер, д.мед.н., к.т.н. є дипломованим дитячим ортопедичним хірургом, який працює у відділенні дитячої лікарні Бостона, де його клінічна практика зосереджена на дисплазії стегна та набутих деформаціях щодо стегна, деформації хребта, церебральному паралічі та дитячій травмі. Він директор клініки ДЦП Бостонської дитячої лікарні. Окрім того, він є доцентом ортопедичної хірургії Гарвардського медичного училища та доцентом директора Центру розширених ортопедичних досліджень (CAOS) Медичного центру Деконеса Бет-Ізраїль (колишній лабораторією ортопедичної біомеханіки). Лабораторія є багатопрофільною науково-дослідною базою, пов'язаною з кафедрами біоінженерії Гарвардського університету, Массачусетським технологічним інститутом, Бостонським університетом, Гарвардською медичною школою та Гарвардською комбінованою програмою ортопедичного проживання. Доктор Снайдер поєднав складні аналітичні методи, розроблені в Лабораторії, з інноваційними діагностичними та хірургічними методами, розробленими в Дитячій лікарні для лікування захворювань опорно-рухового апарату. Група доктора Снайдера фокусується на фундаментальних та прикладних дослідженнях біомеханіки опорно-рухового апарату, включаючи: характеристику кістково-будови кісткових відносин; профілактика патологічних переломів як наслідок метаболічних захворювань кісток та метастатичного раку; біомеханічний аналіз механізмів пошкодження хребта та розробка технології оцінки біохімічних та біомеханічних властивостей гіалінового хряща в синовіальних суглобах. Д-р Снайдер проаналізує зміни в осьовому та апендикулярному скелеті гомозиготної моделі миші з мутацією гена G609G в гені LMNA, що призводить до синдрому Хатчінсона-Гілфорда Прогерії (HGPS), використовуючи програмний пакет структурного аналізу на жорсткість в його лабораторії на основі КТ. розроблено та затверджено для точного прогнозування ризику перелому у дітей та дорослих з доброякісними та злоякісними новоутвореннями кісток та вимірювання реакції апендикулярного скелета на лікування у дітей, уражених прогерією.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - рідкісне сегментарне порушення передчасного старіння, при якому уражені діти набувають декількох фенотипічних характеристик прискореного старіння. Більшість випадків HGPS викликані мутацією de novo в гені, що кодує ламіна A (LA), який активує криптовалютне місце сплайсингу в первинному стенограмі. Отримана мРНК кодує постійно фарнезильований ЛА з делецією амінокислоти 50 в термінальному домені карбоксильного списку, який називається прогерином. Хоча було показано, що цей пергенезильований прогерин є причиною захворювання, але механізм, завдяки якому аномальний білок проявляє свої наслідки, залишається невідомим. Нещодавно доктор Голдман та інші склали карту багатьох сайтів після трансляційних модифікацій в Лос-Анджелесі. Нещодавно він зауважив, що ЛА містить три чіткі області фосфорильованих залишків серину та треоніну в його неструктурованих не-α-спіральних C- та N- кінцевих доменах. Один з цих регіонів повністю знаходиться в пептиді амінокислоти 50, видаленому з прогерину, що дозволяє припустити, що ця область та її посттрансляційна модифікація можуть бути залучені до обробки та функціонування ЛА. Його лабораторія також визначила кілька сайтів фосфорилювання, які мають високу оборотність фосфорилювання під час інтерфази. До них відносяться два основних сайти фосфорилювання, які раніше показали, що важливі для розбирання та збирання ламіна при мітозі. Ще один сайт з високим оборотом присутній в регіоні біля терміналу карбоксилу і видаляється в прогерині. Попередні експерименти показують, що ці сайти з високою оборотністю беруть участь у регулюванні локалізації та мобільності ЛА. Доктор Голдман вивчить роль фосфорилювання специфічного для ділянки в обробці, локалізації, мобільності та складанні ЛА та прогерину в структуру пластини. Запропоновані дослідження можуть пролити нове світло на функцію посттрансляційних модифікацій конкретних сайтів в ЛА, особливо тих, які видалені в прогерині. Результати повинні надати нові уявлення про етіологію ХГПС. Результати цих досліджень також можуть вказувати на нові терапевтичні втручання для пацієнтів з ХГПС, орієнтовані на зміни ЛА, які мають важливе значення для регулювання функцій ламіна.

Роберт Д. Голдман, доктор наук, є професором Стівена Уолтера Рансона та головою кафедри клітинної та молекулярної біології Медицинської школи Північно-Західного університету. Він є авторитетом у структурі та функції цитоскелетної та нуклеоскелетної проміжних ниткових систем. Він та його колеги опублікували понад наукові статті 240. Його робота призвела до низки відзнак та нагород, включаючи нагороду старшого наукового правління Фонду Еллісона за старіння людини та премію MERIT від Національного інституту загальних медичних наук. Доктор Голдман є співробітником Американської асоціації просування науки і був членом ради директорів 1997-2001. Він обіймав численні посади в науковій спільноті, включаючи організацію зустрічей та редагування монографій та посібників з лабораторій для лабораторії Холодного Спринг-Харбор та був членом оглядових комітетів Американського товариства проти раку та NIH. Він був президентом Американського товариства клітинної біології та Американської асоціації голів анатомії, клітинної біології та нейронауки. Голдман заснував і протягом багатьох років керував програмою стипендіатів Science Writers Hands on Morship Biological Laboratory (MBL) і працював у складі Опікунської ради MBL, як директор курсу фізіології MBL та був директором дослідницького центру Вітмена MBL. Він є асоційованим редактором журналу FASEB, Молекулярна біологія клітин та біоархітектура. Він також виступає в редакційних колегіях Aging Cell and Nucleus.

Молекулярні механізми, що контролюють велику кількість білка Lamin A, недостатньо вивчені. Ми показали, що білок внутрішньої ядерної мембрани Man1 перешкоджає накопиченню ламіна А в клітинах людини. Ми визначимо, чи діє також Man1 для обмеження накопичення прогерину, мутантної форми ламіну А, що викликає синдром прогерії Хатчісона-Гілфорда (HGPS), і якщо так, чи цей шлях представляє нову ціль для терапевтичних засобів, які затримують або запобігають накопиченню прогерину у дітей з ХГПС.

Тофер Керролл був аспірантом лабораторії Девіда Моргана в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско, де вивчав ензимологію комплексу, що сприяє анафазі. Потім він поїхав до лабораторії Аарона Стрейта в кафедрі біохімії Стенфордського університету, щоб вивчити епігенетичні механізми, що регулюють збирання та поширення центромерів. Тофер почав власну лабораторію в кафедрі клітинної біології в Єльському університеті навесні 2012. Його лабораторія зацікавлена ​​в ядерній організації та її стосунках до структури хроматину та хвороб людини.

Цей проект має на меті отримати нове розуміння етіології синдрому Хатчінсона-Гілфордського прогерії (HGPS) шляхом вирішення того, як мутація в ламіні A - що призводить до експресії мутованої форми ламіна A, що називається прогерином - змінює функцію білка Nup153, особливо в контексті пошкодження ДНК. Nup153 - це складова великої структури, яка називається ядерним комплексом пор, і нещодавно визнано, що вона бере участь у клітинній відповіді на пошкодження ДНК. Як відомо, ламін A взаємодіє з Nup153 і також бере участь у відповіді на пошкодження ДНК. Ми вивчимо це функціональне перехрестя і будемо базуватися на цих зв’язках з метою швидкої інтеграції нової інформації в контекст HGPS.

Кеті Улман отримала ступінь бакалавра в Північно-Західному університеті, а потім відвідувала Стенфордський університет для докторантури. Після докторантури в Каліфорнійському університеті, Сан-Дієго, вона вступила на факультет Університету штату Юта в 1998. Кеті є членом кафедри онкологічних наук та біохімії, а також слідчим в Інституті раку мисливців. Вона є одержувачем премії за кар'єру в галузі біомедичних наук від фонду Берроуз-Велнес і є співавтором програми клітинного реагування та регулювання в Центрі раку.

Прогерин розглядався як «неприродна» форма ламіна А. Однак нова робота передбачає, що прогерин виражається на високих рівнях у два конкретні часи та місця в організмі людини - після народження, коли серце новонародженого переробляється (закриття артеріозу ductus ), а також у клітинах (фібробласти), що піддаються впливу ультрафіолетового (УФ-А) світла. Це дозволяє припустити, що прогерин - це природний генний продукт, який експресується в конкретний час з конкретних (невідомих) причин. Основне розуміння запропонованих "природних" ролей прогерину може визначити нові шляхи, які могли б бути терапевтично націленими на ХГПС. Починаючи з серця новонароджених корів та опромінених УФА фібробластами, цей проект очистить та виявить білки, які асоціюються з прогерином, та оцінить їх відомий або потенційний вплив на ХГПС. Ми також перевіримо можливість прогерину уникнути регуляції важливим ферментом ("OGT"; O-GlcNAc трансфераза), який зазвичай "мітить" хвіст ламінату A з багатьма копіями невеликого цукру ("GlcNAc"). Цей проект дозволить визначити сайти, модифіковані цукром, у ламінаті А порівняно з прогерином, запитати, чи ці зміни сприяють функціонуванню здорових функцій ламіна, та визначить, чи впливають вони на наркотики в ході клінічних випробувань HGPS.

Кетрін Вілсон, доктор наук, Кетрін Л. Вілсон виросла на Тихоокеанському північно-заході. Вона вивчала мікробіологію в Сіетлі (BS, Університет Вашингтона), біохімію та генетику в Сан-Франциско (PhD, UCSF) і почала вивчати ядерну структуру як докторантуру в Сан-Дієго (UCSD). Потім вона вступила на факультет Медичної школи університету Джона Хопкінса в Балтіморі, де вона є професором клітинної біології. Її лабораторія вивчає «тріо» білків (ламіни, білки LEM-домену та їх загадкового партнера, BAF), що утворюють ядерну структуру «пластинки», щоб зрозуміти, як мутації в цих білках викликають м’язову дистрофію, хвороби серця, ліподистрофію, Хатчінсона-Гілфорда Синдром прогерії та синдром прогерії Нестора-Гільєрмо.

Він бере активну участь у дослідженнях старіння в Тихоокеанському ободі, в якому представлено найбільше літнє населення світу. Він є запрошеним професором Науково-дослідного інституту старіння Медичного коледжу Гуандун у Китаї. Він також є доцентом кафедри біохімії Університету Вашингтона, Сіетл.

Мутації ядерних ламінів типу А породжують цілий ряд захворювань, що називаються ламінопатіями, які пов'язані з серцево-судинними захворюваннями, м’язовою дистрофією та прогеріями. Серед них є підмножина, яка впливає на С-кінцеву обробку ламіна А та породжує синдроми прогероїдів, що нагадують прискорене старіння. Питання про те, чи механічно прогресія пов'язана з подіями, які спричиняють нормальне старіння, десятиліттями мучить поле старіння стосовно синдромів Вергера та Хатчісона-Гілфорда-Прогерії. Нещодавно було виявлено невеликі молекули, які сповільнюють старіння (рапаміцин) і захищають від вікових хронічних захворювань (рапаміцин та ресвератрол). Якщо прогерія механічно пов'язана з нормальним старінням, ці маленькі молекули та інші, що з’являються, можуть бути ефективними засобами в лікуванні ХГПС. У цьому дослідженні лабораторія доктора Кеннеді планує використовувати мишачі моделі прогерій, щоб оцінити ефективність ресвератролу та рапаміцину (а також похідних обох агентів) щодо ослаблення патології захворювання.

Доктор наук Брайан Кеннеді - президент і головний виконавчий директор Інституту досліджень Баку Бака. Він визнаний міжнародною наукою за основні дослідження в галузі біології старіння і як прозорливий працівник переводити наукові відкриття на нові способи виявлення, запобігання та лікування вікові умови. До них відносяться хвороби Альцгеймера та Паркінсона, рак, інсульт, діабет та захворювання серця. Він очолює групу головних дослідників 20 Інституту Бака - всі вони беруть участь у міждисциплінарних дослідженнях, спрямованих на продовження здорових років життя.

Нагромадження прогерину, зміненої форми ламіна А, викликає синдром Хатчінсона-Гілфорда Прогерія. Ідеальне лікування захворювання повинно запобігати накопиченню прогерину шляхом зменшення його синтезу або сприяння його деградації. Однак мало відомо про нормальний оборот ламіна А або прогерину. Нагромадження прогерину в ядерній пластинці контролюється фарнезилюванням. Ми виявили, що фанезилювання ламіна А контролює його фосфорилювання в серинному 22, події, раніше пов'язаної з деполімерацією ядерної пластинки під час мітозу. Однак ми виявили, що фосфорилювання S22 також відбувається під час інтерфази і пов'язане з утворенням фрагментів розщеплення прогерину. Ми пропонуємо новий шлях обороту прогерину, який включає дефарнесилювання та фосфорилювання S22. Ми вважаємо, що молекулярне розуміння цього шляху може призвести до нових терапевтичних можливостей прогерії. Зокрема, ідентифікація кіназ та фосфатаз, що регулюють фосфорилювання ламіна A у серині 22, та протеази, що опосередковують ламіна A, допоможе виявити препарати, що стимулюють обіг прогерину та покращують пацієнтів із ХГПС.

Доктор Херардо Фербейр закінчив медичну школу в Університеті Гавани на Кубі в 1987 році і має ступінь доктора біохімії в Монреальському університеті в Канаді, де вивчав рибозими. Він пройшов докторантуру в лабораторії Cold Spring Harbor у доктора Скотта Лоу. Там він встановив зв'язок між білком ПМЛ промієлоцитарного лейкозу та індукованим онкогеном старінням та вивчив роль p53 та p19ARF як медіаторів клітинного старіння. У жовтні 2001 р. Доктор Фербейр приєднався до кафедри біохімії Монреальського університету, щоб продовжити свої наукові дослідження щодо старіння та можливостей реактивації білка промієлоцитарної лейкемії для лікування раку. Недавні внески його лабораторії включають відкриття того, що сигналізація про пошкодження ДНК опосередковує старіння та зв'язок між дефектами експресії ламіна А та старінням.

Колектив доктора Містелі розробляє нові терапевтичні стратегії для Progeria. Робота його групи зосереджена на втручанні у виробництво білка прогерину за допомогою молекулярних інструментів та на пошуку нових маленьких молекул для протидії згубному впливу прогерину на клітини пацієнтів. Ці зусилля приведуть до детального клітинного біологічного розуміння клітин Progeria і наблизять нас до молекулярно орієнтованої терапії Progeria.

Том Містелі - всесвітньо відомий клітинний біолог, який вперше застосував образні підходи для вивчення геномів та експресії генів у живих клітинах. Він є старшим слідчим і асоційованим директором Національного інституту раку, NIH. Інтерес його лабораторії - розкрити основні принципи організації просторового геному та застосувати ці знання для розробки нових діагностичних та терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав численні нагороди, включаючи Золоту медаль Карлового університету, Flemming Award, премію Джана-Тондурі, премію директора NIH та нагороду NIH Merit. Він виступає радником для численних національних та міжнародних агентств та виступає в кількох редакційних колегіях, включаючи Cell. Він головний редактор журналу «Клітинна біологія» та «Сучасна думка з питань клітинної біології».

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) викликається мутаціями гена ламіна А, внаслідок чого виробляється і накопичується мутантний прогерин преламін А, який називається прогерином. Оскільки цей білок накопичується та перешкоджає ядерним компонентам та функціям, виявлення прямих ефекторів прогерину під час мітозу та диференціювання має вирішальне значення для розуміння того, як і коли прогерин запускає ядерні дефекти, що призводять клітини до передчасного старіння.

У цьому дослідженні плани лабораторії доктора Джабалі визначили прямі ефектори прогерину в межах ядерного каркаса, ядерної оболонки та ядерної внутрішності для визначення початкових молекулярних взаємодій, порушених експресією прогерину. З цією метою вони будуть використовувати анти-прогеринові антитіла та клітинні моделі HGPS, включаючи фібробласти та клітини-попередники шкірних клітин, створені з шкірних біопсій, отриманих у пацієнтів із HGPS (PRF Cell Bank). Вони будуть поєднувати біохімічну та клітинну томографію для виявлення ефекторів прогеринів та досліджувати їх внесок у молекулярні події, що призводять до типових фенотипічних змін, що спостерігаються в клітинах HGPS, які відповідають за розвиток хвороби HGPS. Результати цих досліджень дозволять визначити нові терапевтичні цілі для лікування ХГПС та нові клітинні кінцеві показники для перевірки ефективності можливих втручань. Ми сподіваємось, що наша робота забезпечить знання, необхідні для наближення нас та інших команд у галузі HGPS до пошуку ліків, які допоможуть дітям із ХГПС жити довше здоровим життям.

Каріма Джабалі, доктор наук, професор епігенетики старіння медичного факультету, кафедри дерматології та Інституту медичної інженерії (IMETUM) Технічного університету в Мюнхені, Німеччина. Д-р Джабалі отримала ступінь магістра та доктора біохімії в університеті Парижа VII. Вона виконала дисертаційну роботу в Коледжі де Франс (лабораторія проф. Ф. Гроса, Франція) та в університеті Рокфеллера (лабораторія проф. Г. Блобеля, США). Вона провела свої докторантурні дослідження в EMBL (Гейдельберг, Німеччина). Вона отримала посаду Шарге де десерта в Національному центрі наукових досліджень (CNRS, Франція) в 1994 і працювала вченим науковим співробітником на кафедрі дерматології Колумбійського університету Нью-Йорка (США) від 1999 до 2003. Після цього д-р Джабалі займав посаду доцента кафедри дерматології Колумбійського університету в Нью-Йорку (США) від 2004 до 2009. Дослідницькі центри доктора Джабалі навколо клітинного старіння в нормальних та хворобливих станах, приділяючи особливу увагу молекулярному та клітинному патогенезу захворювань передчасного старіння, таких як синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). Її дослідження поєднують молекулярну біологію, клітинну біологію, генетику та протеоміку для виявлення сигнальних шляхів, пов'язаних із клітинним старінням, для розробки профілактичних стратегій для затримки та / або корекції процесів старіння.

Лабораторія доктора Містелі прагне виявити сполуки свинцю для розробки препаратів HGPS шляхом скринінгу великих бібліотек хімічних молекул. Нагорода «Спеціальність» була використана для придбання роботизованого лабораторного обладнання, необхідного для проведення цих досліджень.

Том Містелі - всесвітньо відомий клітинний біолог, який вперше застосував образні підходи для вивчення геномів та експресії генів у живих клітинах. Він є старшим слідчим і асоційованим директором Національного інституту раку, NIH. Інтерес його лабораторії - розкрити основні принципи організації просторового геному та застосувати ці знання для розробки нових діагностичних та терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав численні нагороди, включаючи Золоту медаль Карлового університету, Flemming Award, премію Джана-Тондурі, премію директора NIH та нагороду NIH Merit. Він виступає радником для численних національних та міжнародних агентств та працює в кількох редакційних колегіях, в тому числі Стільниковий Він є головним редактором Журнал клітинної біології і Сучасна думка з клітинної біології.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - рідкісне генетичне порушення, яке характеризується передчасним старінням та смертю в середньому віці 13 років. Більшість хворих на ХГПС мають мутацію в LMNA ген (кодує головним чином ламіна А та ламіна С), що призводить до отримання «прогерину», аномального білка, який зберігає токсичну фарнезильну модифікацію. Експерименти з клітинними та мишачими моделями HGPS переконливо продемонстрували, що загальна кількість фарнезильованого прогерину та співвідношення прогерину та зрілого ламіна А визначають ступінь тяжкості захворювання у прогерії та є ключовим фактором для життя. Таким чином, що проводяться клінічні випробування оцінюють ефективність препаратів, що інгібують прогеринову фарнезиляцію у пацієнтів з ХГПС. Основна мета цього проекту - розробити метод рутинного та точного кількісного визначення експресії прогерину та рівня його фарнесиляції, а також співвідношення прогерину до зрілого ламіна А у клітинах пацієнтів із ХГПС. Вимірювання цих параметрів допоможе оцінити ефективність препаратів, орієнтованих на прогеринову фарнезиляцію, а також стратегій майбутніх стратегій, розроблених для інгібування аномальної обробки (сплайсингу) LMNA мРНК, причина ХГПС у більшості пацієнтів. Вторинна мета - провести пілотні дослідження для розробки стратегії з високою пропускною здатністю для виявлення механізмів, які активують відхилення LMNA сплайсинг

Вісенте Андрес здобув ступінь доктора біологічних наук в Університеті Барселони (1990). Під час докторантури в Дитячій лікарні Гарвардського університету (1991-1994) та Медичного центру Св. Єлизавети Університету Тафтса (1994-1995) він керував дослідженнями ролі факторів транскрипції гомеобоксу та MEF2 у процесах клітинної диференціації та проліферації. ; і саме в цей період він зацікавився дослідженнями серцево-судинної системи. Його кар'єра як незалежного наукового співробітника розпочалася в 1995 році, коли він був призначений доцентом кафедри медицини в Тафтсі. З тих пір доктор Андрес та його група вивчали ремоделювання судин під час атеросклерозу та рестенозу після ангіопластики, а нещодавно вони досліджували роль ядерної оболонки у регуляції передачі сигналу, експресії генів та активності клітинного циклу при серцево-судинних захворюваннях та старінні , з особливим акцентом на ламінах типу А та синдромі прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS).

Після отримання посади вченого наукового співробітника в Іспанській національній науковій раді (CSIC), доктор Андрес повернувся до Іспанії в 1999, щоб створити свою дослідницьку групу в Інституті біомедицини Валенсії, де він працював доцентом. Починаючи з 2006, його група була членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Він приєднався до Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) у вересні 2009. У 2010 він був удостоєний премії "Доктор Леон Дюмон" Бельгійського товариства кардіологів.

Доктор Бенхімол має тривалий досвід роботи в області функції p53. Він використовуватиме свій досвід, щоб спиратися на інтригуючі попередні дані та перевірити нові гіпотези щодо ролі p53 в опосередкуванні передчасного старіння, виявленого клітинами пацієнтів із синдромом Хатчінсона-Гілфорда Прогерії (HGPS). Перша мета покликана перевірити гіпотезу про те, що прогерин викликає реплікаційний стрес, що, в свою чергу, спричиняє зупинку росту старіння, і що p53 діє нижче за регресійним стресом, викликаним прогерином. Ця мета супроводжується більш механістичною метою, яка призначена для визначення того, як прогерин та р53 співпрацюють, щоб викликати реакцію старіння.

Липень 2012: До Тома Містелі, доктора наук, Національного інституту раку, NIH, Bethesda, MD; Поправка премії спеціальності

Лабораторія доктора Містелі прагне виявити сполуки свинцю для розробки препаратів HGPS шляхом скринінгу великих бібліотек хімічних молекул. Нагорода «Спеціальність» була використана для придбання роботизованого лабораторного обладнання, необхідного для проведення цих досліджень.

Том Містелі - всесвітньо відомий клітинний біолог, який вперше застосував образні підходи для вивчення геномів та експресії генів у живих клітинах. Він є старшим слідчим і асоційованим директором Національного інституту раку, NIH. Інтерес його лабораторії - розкрити основні принципи організації просторового геному та застосувати ці знання для розробки нових діагностичних та терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав численні нагороди, включаючи Золоту медаль Карлового університету, Flemming Award, премію Джана-Тондурі, премію директора NIH та нагороду NIH Merit. Він виступає радником для численних національних та міжнародних агентств та працює в кількох редакційних колегіях, в тому числі Стільниковий Він є головним редактором Журнал клітинної біології і Сучасна думка з клітинної біології.

Ламіни типу A - важливі структурні білки ядра в клітинах ссавців. Вони є основними компонентами нитчастої сітчастої мережі, розташованої на внутрішній поверхні ядерної оболонки, і забезпечують не тільки форму та механічну стійкість ядра, але також беруть участь у важливих клітинних процесах, таких як реплікація ДНК та експресія гена. Окрім їх локалізації на ядерній периферії, в ядерних внутрішніх приміщеннях присутній додатковий більш динамічний пул ламінів типу А, який, як вважається, є важливим для належної проліферації та диференціації клітин. В останні тринадцять років мутації 300 в гені, що кодує ламінами типу A, були пов'язані з різними захворюваннями людини, в тому числі із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда Прогерія (HGPS). Молекулярні механізми захворювання ще недостатньо вивчені, що перешкоджає розробці ефективних терапевтичних стратегій. Мутація гена ламіна типу A, пов'язаного з HGPS, призводить до отримання мутантного білка ламіна А, який називають прогерином. На відміну від звичайного ламіна А, прогерин стійко закріплений до ядерної мембрани, що змінює механічні властивості ядра. Наша робоча гіпотеза передбачає, що прогерин, прикріплений до мембрани, також сильно впливає на динамічний пул ламінів всередині ядерного внутрішнього простору і, таким чином, на розповсюдження та диференціювання клітин.

Однією метою цього проекту є визначення механізмів, які відповідають за закріплення прогерину на ядерній мембрані та пошук шляхів конкретного пригнічення цього мембранного кріплення з можливістю порятунку динамічного пульту та тим самим повернення клітинних фенотипів, пов'язаних з HGPS. Попередні результати показують, що цей динамічний пул ламіна в комплексі з іншими білками регулює проліферацію клітин за допомогою шляху білка ретинобластоми (pRb). На підтвердження нашої гіпотези нещодавно було показано, що в клітинах пацієнтів з HGPS шлях pRb дійсно порушений. У другій меті нашого проекту ми пропонуємо вивчити вплив прогерину на регуляцію, динаміку та діяльність рухомого, нуклеоплазматичного пулу ламіна А та пов'язаних з ним білків та його вплив на сигналізацію pRb у молекулярних деталях. Очікується, що результати нашого дослідження висвітлять молекулярні механізми, що викликають захворювання, що стоять за ХГПС, і можуть допомогти визначити нові цілі та препарати для більш ефективної та цільової терапії.

Доктор Дешат отримав ступінь магістра та доктора біологічних наук у Віденському університеті, Австрія. Після року на посаді PostDoc на кафедрі нейромускулярних досліджень Віденського медичного університету, він був PostDoc в лабораторії професора Роберта Голдмана, Північно-Західного університету, Медичної школи Фейнберга, Чикаго, штат Іллінойс, з 2004-2009, працюючи над структурними та функціональна характеристика ядерних ламінів у галузі здоров’я та хвороб із основним акцентом на механізмах, що ведуть до синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда за рахунок експресії прогерину. Починаючи з 2010, він був доцентом у лабораторіях Макса Ф. Перуца, Віденський медичний університет, вивчаючи структурні та функціональні властивості нуклеоплазматичних ламінів типу A та LAP2 під час клітинного циклу та при різних захворюваннях, пов’язаних з мутаціями в ламінах A / C і LAP2.

У цьому дослідженні лабораторія доктора Ерікссона планує використовувати нещодавно розроблену модель для прогерії з експресією найпоширенішої мутації гена LMNA в кістці. Раніше вони показали, що придушення експресії мутації прогерії після розвитку шкірного захворювання прогерії призвело до майже повного зміни фенотипу захворювання (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Прогресування хвороби прогерії буде контролюватися в кістковій тканині в різні моменти часу після інгібування мутації, щоб проаналізувати можливість переходу захворювання. Їх попередні результати вказують на поліпшення клінічних симптомів і дають обіцянку щодо визначення можливого лікування та лікування цього захворювання.

Доктор Ерікссон отримав ступінь магістра молекулярної біології в університеті Умео, Швеція в 1996, а доктор наук з неврології - від Інституту Каролінської у 2001. Вона була докторантом Національного інституту досліджень геному людини, NationalInstitutes of Health 2001-2003, а з 2003 була керівником науково-дослідної групи та доцентом кафедри біологічних наук та харчування Інституту Каролінської. Вона також є доцентом з медичної генетики Інституту Каролінської. Її наукові інтереси включають Прогерію та генетичні механізми старіння.

Грудень 2011 (дата початку березня 1, 2012): Колін Л. Стюарт Д. Філ, Інститут медичної біології, Сінгапур; «Визначення теомолекулярної основи для погіршення гладкої мускулатури судин у Прогерії

Діти з прогерією помирають від серцево-судинних захворювань, або від серцевого нападу, або від інсульту. За останнє десятиліття стало очевидним, що ключовою тканиною, ураженою прогерією, є кровоносні судини дитини. Здається, прогерія послаблює м’язову стінку судин, так чи інакше призводячи до загибелі клітин гладких м’язів. Це не тільки може зробити судини більш крихкими, але також стимулює утворення нальоту, що призводить до закупорки судини. Обидва результати призводять до відмови кровоносних судин, і якщо це відбувається в серцевих судинах, це призведе до серцевого нападу.

Колін Стюарт та його колега Олівер Дрісен планують вивчити, як дефектна форма ядерного білка Ламін А (прогерин) особливо впливає на ріст і виживання клітин гладкої мускулатури в судинах. Використовуючи технологію стовбурових клітин, Колін та його колеги змогли вивести стовбурові клітини з клітин шкіри, створених у двох дітей, хворих на Прогерію. Ці специфічні для пацієнта стовбурові клітини потім перетворювались на гладком’язові клітини, схожі на клітини кровоносних судин. Цікаво, що ці клітини гладкої мускулатури виробляють одні з найвищих рівнів прогерину порівняно з іншими типами клітин, що припускає можливу причину того, чому кровоносні судини сильно постраждали в Прогерії. Клітини гладких м’язів з прогерином показали пошкодження ДНК в ядрі клітини. Колін та Олівер використовуватимуть ці та інші клітини, отримані із стовбурових клітин, щоб зрозуміти, який тип ДНК пошкоджений та на які біохімічні процеси, необхідні для виживання клітин гладких м'язів, впливає прогерин. Маючи можливість безпосередньо вивчати клітини гладкої мускулатури, відтворені у дітей з прогерією, вони сподіваються точно визначити, що з клітинами йде не так, щоб розробити нові процедури для тестування нових препаратів, які з часом можуть допомогти лікувати постраждалих дітей.

Колін Стюарт отримав свого Д. Філа з Оксфордського університету, де він вивчав взаємодію між тератокарциномами, провісниками клітин ES та ранніми ембріонами миші. Після докторантури з Рудольфом Янішем у Гамбурзі він був науковим співробітником EMBL у Гейдельберзі. Там він мав важливу роль у виявленні ролі цитокіну LIF у підтримці клітин миші ES. Він також ініціював інтерес до ядерних ламінів та ядерної архітектури в розвитку. Він продовжив свої дослідження на ламінах, стовбурових клітинах та геномному відбитку після переїзду в Інститут молекулярної біології Рош в Нью-Джерсі. У 1996 він перейшов до дослідницької програми ABL у Фредеріку, штат Меріленд, а в 1999 був призначений начальником лабораторії раку та біології розвитку в Національному інституті раку. В останнє десятиліття його інтереси були зосереджені на функціональній архітектурі ядра клітини в стовбурових клітинах , регенерація, старіння та захворювання, зокрема, що стосується того, як ядерні функції інтегруються з динамікою цитоскелетів у розвитку та захворюванні. З червня 2007 був старшим головним слідчим та помічником директора в Інституті медичної біології Сінгапурського біополісу.

В даний час Олівер Дрісен є старшим науковим співробітником Інституту медичної біології в Сінгапурі. Закінчивши ступінь бакалавра в Берні, Швейцарія, Олівер обіймав наукові посади в Інституті Пастера в Парижі та Каліфорнійському університеті в Сан-Дієго. Отримав докторську ступінь з Університету Рокфеллера в Нью-Йорку, де він вивчав структуру та функції кінців хромосоми (теломери) під час антигенної зміни в африканських трипаносомах. Його нинішні наукові інтереси зосереджуються на ролі теломерів у хворобі людини, старінні та клітинній перепрограмуванні.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) - рідкісне та виснажливе захворювання, яке викликане мутацією білка ламіна А. Минулі дослідження виявили мутації ламіну А, що викликають захворювання, та оцінили його аберантну функцію в клітинах людини та на мишачих моделях HGPS. Ця інформація в поєднанні з дослідженнями експресії на всій геномній основі, що порівнюють клітини HGPS з даними клітин, які не постраждали, значно покращила наше розуміння цієї хвороби. Одним із напрямків, яким нехтували в дослідженнях HGPS, є ретельний аналіз метаболічних змін, що відбуваються в клітинах HGPS щодо здорових людей контролю. Порушення обміну речовин супроводжують багато захворювань людини (наприклад, атеросклероз, діабет та рак), і клінічна оцінка HGPS дозволяє припустити хронічні відхилення в основних метаболічних шляхах.

Клітинні метаболіти представляють біохімічні речовини, які разом з білками та нуклеїновими кислотами складають весь репертуар молекул у клітині. Таким чином, метаболічні зміни, безперечно, настільки ж важливі, як зміни експресії генів у патогенезі захворювання. Дійсно, зростаюче поле "метаболоміки" вже дало багато ключових відкриттів, що пов'язують поодинокі метаболіти до конкретних захворювань людини, включаючи лейкемію та метастатичний рак передміхурової залози. Отже, ідентифікація метаболітів та метаболічних шляхів, які змінені у HGPS, повинна дати розуміння патогенезу захворювання та може розкрити цілком нові терапевтичні стратегії. Це особливо характерно для HGPS, оскільки численні клітинні дослідження та дослідження in vivo продемонстрували, що мутації ламіну А не спричиняють незворотних пошкоджень і що клітинні фенотипи HGPS, якщо їх належним чином лікувати, насправді можна усунути.

Після завершення всебічного порівняльного аналізу метаболітів, наявних у клітинах, отриманих від здорових донорів та пацієнтів із HGPS, подальші біохімічні та клітинні аналізи дозволять встановити, чи можуть ключові метаболіти, виявлені на екрані, індукувати фенотипи HGPS у здорових клітинах або зворотний HGPS фенотипи в хворих клітинах. Отже, це дослідження не тільки покаже, як пов'язані з HGPS мутації ламіна A впливають на глобальні метаболічні шляхи в клітинах людини, але також почне оцінювати, чи є націлювання на ці шляхи ефективним підходом для терапевтичного втручання.

Лабораторія Taatjes поєднує досвід біохімії, протеоміки та кріоелектронної мікроскопії для вивчення основних механізмів, що регулюють експресію генів людини. Лабораторія також застосовує загальногеномні та метаболомічні підходи, щоб допомогти зв'язати механістичні висновки з фізіологічними наслідками. Дослідження метаболоміки в лабораторії Taatjes, спільно з механістичними дослідженнями з ізоформою p53, що викликає прискорене старіння, служать основою для цього дослідження HGPS.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) викликаний мутацією гена, що кодує ламіни A і C. У дітей з HGPS розвивається випадання волосся, дефекти кісток, втрата жирової тканини та інші ознаки прискореного старіння перед тим, як піддатися інсульту або інфаркту міокарда в їх ранні підлітки. Патологоанатомічні дослідження виявляють різку втрату судинних гладком’язових клітин у більших судинах пацієнтів з HGPS. Судинні гладком'язові клітини мають вирішальне значення для нормальної функції судин, і втрата гладком'язових клітин судин може бути рушійною силою летального серцево-судинного захворювання при HGPS.

Раніше ми продемонстрували, що клітини шкіри пацієнтів з ХГПС більш чутливі до механічних навантажень, що призводить до збільшення загибелі клітин, коли вони піддаються повторному розтягуванню. У цьому проекті ми перевіримо, чи підвищена чутливість до механічних навантажень також є причиною прогресуючої втрати клітин гладкої мускулатури судин у ХГПС, оскільки великі кровоносні судини піддаються повторному перенапруженню судин при кожному серцебитті. У поєднанні з порушенням поповнення пошкоджених клітин, підвищена механічна чутливість може призвести до прогресуючої втрати клітин гладкої мускулатури судин та розвитку серцево-судинних захворювань у ХГПС.

Щоб вивчити вплив механічного стресу на клітини гладкої мускулатури судин in vivo, ми використаємо хірургічні процедури для локального підвищення артеріального тиску або створення судинних травм у великих кровоносних судинах, а потім порівняємо вплив на виживання та регенерацію судинних гладком’язових клітин у миша модель HGPS та в здорових системах управління. Результати цих досліджень дадуть нову інформацію про молекулярні механізми, що лежать в основі серцево-судинних захворювань при ХГПС, і можуть запропонувати нові підказки у розробці терапевтичних підходів.

Доктор Ламмердінг - доцент університету Корнелла на кафедрі біомедичної інженерії та Інституту клітинної та молекулярної біології ім. Перш ніж переїхати до університету Корнелла в 2011, доктор Ламмердінг працював доцентом кафедри медицини Гарвардського медичного училища / Брігхем та жіночої лікарні та працював лектором Массачусетського технологічного інституту. Лабораторія Ламмердінга вивчає субклітинні біомеханіку та реакцію клітинної сигналізації на механічну стимуляцію, з особливим акцентом на те, як мутації в білках ядерної оболонки, такі як ламіни, можуть зробити клітини більш чутливими до механічних навантажень та впливати на їх механотрансдукційну сигналізацію. Результати цієї роботи можуть призвести до кращого розуміння молекулярного механізму, що лежить в основі різних ламінопатій, різноманітної групи захворювань, включаючи синдром прогерії Хатчісона-Гілфорда, м'язову дистрофію Емері-Дрейфуса та сімейну часткову ліподистрофію.

Ядерні ламіни типу А і В - це білки, розташовані в ядрі клітини. Ці білки утворюють окремі, але взаємодіючі структурні мережі всередині ядра. Ламіни мають важливе значення для визначення розміру, форми та механічних властивостей ядра; і вони забезпечують внутрішньоядерні риштування для організації хромосом. Ми виявили, що коли одна ламінатна мережа змінюється мутацією, що призводить до несправності, інша також змінюється. Хоча типові та атипові форми синдрому Хатчінсона Гілфорда прогерії викликані різними мутаціями гена ядерного ламіна А, ми виявили, що ламіновані мережі типу B в клітинах пацієнтів прогерій також аномально змінені. Ламіни типу В експресуються у всіх соматичних клітинах від запліднення і далі, і вони, як відомо, важливі для регулювання багатьох ядерних функцій, включаючи реплікацію ДНК та транскрипцію генів. І все ж мало уваги приділяється ламіновим ізоформам B та їх ролі в прогеріях. У цій пропозиції наша мета полягає у визначенні впливу експресії прогерину, найчастіше зустрічається мутантної форми ламіна А та інших атипових мутацій прогерій ламіна А на експресію, структуру та функції ламінів типу B. Наші попередні дослідження говорять про те, що зміни в ламінатній мережі типу B є важливими медіаторами клітинної патології в HGPS через їх взаємодії з ламінами типу A. Ми розглянемо зміни ламіна B типу в клітинах пацієнтів прогерії та їх зв’язок із дефектами росту клітин та передчасним старінням. Ми також дослідимо вплив інгібування фарнезилтрансферази на експресію, модифікацію та стабільність ламінів типу B. Це важливо, оскільки ламінати типу B зазвичай стабільно фарнезильовані. Ці запропоновані дослідження особливо своєчасні, враховуючи постійні клінічні випробування за участю прогерійних пацієнтів, які застосовують препарати, що інгібують фарнесиляцію білка. Наші дослідження обіцяють надати нові уявлення про молекулярні механізми, що відповідають за передчасне старіння клітин у пацієнтів із цим руйнівним захворюванням. Результати наших досліджень повинні розкрити уявлення про додаткові потенційні цілі, які слід враховувати при розробці нових методів терапії для пацієнтів з ХГПС.

Роберт Д. Голдман, доктор філософії, є професором Стівена Вальтера Ренсона та головою кафедри клітинної та молекулярної біології Медичної школи Фейнберга Північно-Західного університету в Чикаго. Доктор Голдман здобув ступінь доктора біологічних наук у Принстонському університеті та провів докторські дослідження в Лондонському університеті та в Інституті вірусології MRC в Глазго. Він працював на факультетах університету Кейз-Вестерн-Резерв, Університету Карнегі-Меллона і був запрошеним вченим в лабораторії Колд-Спрінг-Харбор до приходу в Північно-Західну. Він широко визнаний авторитетом щодо будови та функцій проміжних систем нуклеоскелету та цитоскелета. На початку 1980-х він захопився відкриттям, що ламини є ядерною формою проміжних ниток. З того часу його дослідницька лабораторія показала, що ядерні ламіни є визначальними для розміру і форми ядра, і що вони є критично важливими факторами розбирання та повторного збирання ядра під час поділу клітини. Далі його дослідницька група продемонструвала, що ламіни збираються в молекулярний каркас всередині ядра клітини, необхідний для реплікації ДНК, транскрипції та організації хроматину. В останні роки його інтерес до ламінів зосереджувався на впливі мутацій ламіну А, що спричиняють передчасне старіння хвороби Хатчінсона, синдром Гілфорда Прогерії та інших нетипових форм прогерії. Це призвело до його досліджень щодо визначення ролі ламінів в організації хромосом, в регулюванні епігенетичних модифікацій хроматину та в проліферації та старінні клітин.

Доктор Голдман є науковим співробітником Американської асоціації просування науки (AAAS) і отримує нагороду старшого вченого медичного фонду Еллісона та нагород NIH MERIT. Він є плодовитим письменником, редагував численні томи лабораторної преси «Холодна весна» і виступає асоційованим редактором журналу FASEB та «Молекулярна біологія клітини». Він був обраний на численні посади в наукових товариствах, включаючи Раду директорів АААС, Раду та президента Американського товариства клітинної біології та був президентом Американської асоціації кафедр анатомії, клітинної біології та нейронауки. Він був членом численних комітетів з огляду Американського товариства раку та NIH, є директором Вітменського центру Морської біологічної лабораторії і його часто запрошують організовувати та виступати на міжнародних зустрічах як тут, так і за кордоном.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) спричинений мутацією гена ламіна A, що призводить до продукування та накопичення білка мутантної хвороби, який називають прогерином. Оскільки цей білок накопичується, визначити, як він розкладається, важливо з терапевтичної точки зору. Основна увага в цій роботі полягає у визначенні шляхів клітинного кліренсу, відповідальних за деградацію білка прогерин. Використовуючи цю інформацію, ми сподіваємось, що зможемо маніпулювати цими шляхами, щоб полегшити очищення прогерину, з метою посилення поточної або майбутньої терапії HGPS.

Доктор Граціотто - докторант кафедри неврології в штаті Массачусетс. Зараз він працює в лабораторії доктора Димитрія Крайнца. Основним напрямком роботи лабораторії є вивчення нейродегенеративних розладів, при яких мутантні білки накопичуються і утворюють агрегати. Лабораторія вивчає механізми кліренсу цих білків з метою виявлення модифікаторів цих шляхів, які можуть призвести до майбутніх цілей для лікування.

“Прогерія” описує ряд розладів, які демонструють різні аспекти передчасного старіння або сегментарної прогерії. Сюди входять HGPS та MAD, як з мутаціями LMNA, так і з порушеннями відновлення ДНК, синдромами Кокейна та Вернера. Крім того, існує низка випадків «нетипової» прогерії з перекриттям, але чіткими ознаками. PRF зібрав клітинні лінії та / або ДНК у 12 таких випадках атипових прогерій, представляючи найбільшу когорту зібраних коли-небудь. ДНК досліджували на мутації екзонів LMNA, і жодної не знайшли, і в даний час вони проходять тестування на мутації ZMPSTE в лабораторії доктора Гловера. Крім того, вони мають фенотипи, що відрізняються від класичних синдромів Вернера та Кокейна. Тому ці особи мають мутації в унікальних генах прогерії. Оскільки більшість подібних випадків є спорадичними, це було непростим завданням. Однак протягом останніх кількох років був досягнутий величезний технічний прогрес у галузі секвенування ДНК. Екзонаційне секвенування цілого геному, або "секвенування екзома", було успішно використано для ідентифікації мутантних генів для ряду моногенних ознак, включаючи синдром Міллера, синдром Кабукі, неспецифічну розумову відсталість, синдром Перро та багато інших, у багатьох інших дослідженнях прогрес, включаючи багато досліджень De Novo мутації. Це потужний інструмент для ідентифікації генів, і передбачається, що в найближчі кілька років ми зрозуміємо генетичну причину більшості моногенних ознак.

З огляду на ці технологічні досягнення та наявність подібних пацієнтів, доктор Гловер припускає, що мутації, відповідальні за атипову прогерію, можна ідентифікувати шляхом послідовного послідовного аналізу цих зразків пацієнтів. Виявлення цих мутацій є важливим для розуміння етіології хвороби, розробки ефективних методів лікування та отримання знань про перетинання та взаємодію молекулярних та клітинних шляхів у прогеріях та нормальному старінні. Однак це складно, враховуючи, що це, мабуть, усі мутації de novo, а фенотипи неоднорідні. Безпосереднім результатом цього дослідження стане відкриття 7-15 романів, ймовірно шкідливих мутацій для кожної сім'ї, які поділяють постраждалі члени сім'ї та можуть бути унікальними для сім'ї. Спільний аналіз цих генів у 6-12 сім'ях цілком може виявити випадки окремих шкідливих алелів одного і того ж гена або різних дефектів в одному і тому ж функціональному шляху, що з'являються в декількох сім'ях, таким чином забезпечуючи перший погляд на нові гени / шляхи-кандидати для прогерія. У разі успіху вплив отриманих результатів може бути великим і матиме безпосереднє відношення не лише до хворого пацієнта, а через перекриваються ознаки - до інших форм прогерії, включаючи HGPS, а також до нормального старіння.

Доктор Гловер - професор кафедри генетики та педіатрії людини Мічиганського університету. Він є автором понад 120 наукових публікацій та розділів книг. Доктор Гловер брав активну участь у дослідженнях Прогерії більше десяти років і був членом Комітету з медичних досліджень PRF з моменту його створення в 2004 році. Його лабораторія брала участь у науково-дослідних роботах, які вперше виявили мутації генів LMNA в HGPS та в демонстрації що інгібітори фарніслізації можуть змінити ядерні аномалії клітин HGPS, відкриваючи двері для клінічних випробувань. Основним інтересом його лабораторії є механізми та наслідки нестабільності геному при генетичних захворюваннях людини. Поточні зусилля спрямовані на розуміння молекулярних механізмів, що беруть участь у виробленні мутацій варіанта числа копій (CNV) в геномі людини. Це загальна, але нещодавно визнана форма мутації, важлива для нормальних людських змін та численних генетичних захворювань. Однак, на відміну від інших форм мутацій, до кінця не зрозуміло, як вони формуються та задіяні генетичні та екологічні фактори ризику.

Мета цього проекту - визначити молекулярну основу аномалії реплікації та нестабільності геному в клітинах синдрому Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). HGPS є домінуючим захворюванням передчасного старіння, і пацієнти хвороби мають середній термін життя лише 13 років. Хвороба викликається точковою мутацією при 1822 або 1824 в екзоні 11 гена ламіна A, що призводить до спорадичної продукції білка-мутанта lamin A з амінокислотами 50, внутрішньо усіченими, званим прогерином. Ламін А - головний внутрішній компонент ядерної оболонки та скелета клітин, а наявність прогерину призводить до аномальної ядерної морфології та нестабільності геному в клітинах HGPS. Цікаво, що останні дослідження показали, що прогерин виробляється також у людей, які нормально старіють, і його рівень, схоже, збільшується з віком у середньому на 3% на рік у коронарних артеріях. Це збільшення узгоджується з багатьма аспектами серцево-судинної патології як у ХГПС, так і у геріатричних пацієнтів, що позначає потенційно важливу роль прогерину у старінні та пов'язаних зі старінням захворюваннях, таких як рак та серцево-судинні захворювання.

Хоча генетична причина ХГПС відома, молекулярні механізми, за допомогою яких дія прогерину призводить до передчасного старіння, пов'язані з фенотипами залишаються далеко не зрозумілими. Ми та інші нещодавно продемонстрували, що HGPS має фенотип нестабільності геному, спричинений клітинним накопиченням дволанцюгових розривів ДНК (ДСБ). Скупчення ДСБ також є частою причиною системного старіння. Ми також це виявили Xeroderma Pigmentosum група A (XPA) неправильно розміщується на DSB-сайтах у клітинах HGPS, що призводить до інгібування відновлення DSB. Виснаження XPA у клітинах HGPS частково відновлює відновлення DSB. Виходячи з цих висновків, ми гіпотезуємо, що накопичення пошкодження ДНК у HGPS, ймовірно, пов'язане з відхильною діяльністю на вилках реплікації, які генерують непотрібні ДСБ, що призводить до зупинки ранньої реплікації або реплікативного старіння. Зважаючи на той факт, що клітини HPGS характеризуються ранньою зупинкою реплікації та передчасним старінням реплікації, виявлення механізмів, що лежать в основі дефектних дій на реплікаційних виделках, може стати ключем для розуміння причин фенотипів HGPS. Розуміння може призвести до нових стратегій лікування захворювання шляхом втручання в молекулярні шляхи, що викликають захворювання. З іншого боку, добре відомо, що пацієнти з ХГПС виявляються онкологічними. Хоча механізм залишається невідомим, це може бути віднесено до передчасного реплікативного старіння HPGS. У цьому дослідницькому проекті ми визначимо молекулярну основу накопичення ДСБ в HGPS з акцентом на розумінні того, як пошкодження ДНК виробляються на вилках реплікації. Далі ми визначимо, чи прогерин взаємодіє з факторами реплікації ДНК та як взаємодія спричиняє аномалії реплікації.

Д-р Зуу - професор кафедри біохімії та молекулярної біології Квілленського медичного коледжу Державного університету Східного Теннесі. Він отримав ступінь доктора біофізики в 1991 в університеті Кларка. Дослідження доктора Зуу в основному було зосереджено на розумінні нестабільності геному раку та пов'язаних з ним шляхів, включаючи відновлення ДНК та контрольні пункти пошкодження ДНК. Нещодавно він зацікавився нестабільністю геномів та реакціями на пошкодження ДНК у прогеріях, спричинених дефектним дозріванням преламіну А, зокрема синдрому Хатчінсона-Гілфорда прогерії, і його група зробила цікаві висновки щодо молекулярних механізмів нестабільності геному в HGPS.

Робота доктора Као буде досліджувати вплив Еверолімуса на клітини HGPS, самостійно або в поєднанні з Ланафарнібом. Це дослідження дозволить оцінити як терапевтичний потенціал, так і механічну основу такого комбінаторного терапевтичного підходу.

Доктор Цао - доцент кафедри клітинної біології та молекулярної генетики Університету штату Меріленд. Лабораторія доктора Као зацікавлена ​​у вивченні клітинних механізмів у прогерії та нормальному старінні.

Дослідницькі інтереси доктора Макарова полягають у зрощенні месенджерних РНК (пре-мРНК) попередника. Сплайсинг до мРНК - це клітинний процес, при якому видаляються некодуючі послідовності (інтрони), а кодуючі послідовності (екзони) з'єднуються разом для отримання мРНК для отримання білка. Сплайсування до мРНК дещо схоже на редагування фільму: якщо це не виконано належним чином, в одному епізоді можуть бути скріплені дві незрівнянні сцени, що не мало б сенсу. При сплайсінгу, якщо межі екзон-інтронів (ділянки сплайсингу) невірно визначені, буде вироблена неправильна мРНК. З цього буде синтезуватися несправний білок, і це може спричинити захворювання. Для розширення аналогії фільм сценарій різко змінюється підбором сцен; тим же чином, у живій клітині пре-мРНК може бути оброблена різними способами за допомогою альтернативного використання різних ділянок сплайсингу. Це явище називається альтернативним сплайсингом і дозволяє виробляти кілька білків з одного гена. В даний час доктор Макаров зосереджений на вивченні пов'язаних із хворобою альтернативних сплайсингу. Основний проект, що триває, полягає у вивченні старіння сплайсингу пре-мРНК гена ЛМНК людини, що кодує білки ламіна А та С, і, особливо, його аберрантного сплайсингу, який спричиняє передчасне старіння пацієнтів із синдромом Хатчінсона Гілфорда Прогерія. Метою є визначення білків, що модулюють конкретні результати сплайсингу, які, в свою чергу, можуть вплинути на швидкість процесу старіння. У цьому відношенні фармацевтичне націлення білків, визначених у запропонованому дослідженні, - пригнічення їх функції малими взаємодіючими молекулами - може призвести до відкриття нових лікарських засобів, здатних уповільнити процеси старіння. Іншими поточними проектами є: (i) Вивчення SCLC (дрібноклітинного раку легені), пов'язаного з альтернативним сплайсінгом пре-мРНК актиніну-4; (ii) Альтернативне регулювання сплайсингу hTERT як потенційний терапевтичний режим раку.

Доктор Макаров народився і виріс у Ленінграді, СРСР, де він також закінчив Ленінградський політехнічний університет, факультет біофізики, в 1980 році. Доктор філософії. ступінь молекулярної біології в Ленінградському інституті ядерної фізики кафедри молекулярної та радіаційної біофізики СРСР у 1986 р. для вивчення молекулярних механізмів біосинтезу білка. Коли залізну завісу було знято, він отримав можливість виїхати за кордон і три роки працював у США з 1990-1993 рр. (Вашингтонський університет, Сент-Луїс та UC Davis), де продовжив вивчення переробки РНК у бактеріях. У 1993 році він переїхав до Європи і почав працювати в Ecole Normale Supérieure, Париж, Франція, де вивчав ефективність ініціювання перекладу. У цей момент він почав думати про застосування свого експериментального досвіду з вивчення трансляції прокаріотів до більш складних, швидко розвиваються областей експресії генів еукаріотів. Таким чином, починаючи з 1994 року, він продовжував дослідницькі інтереси в галузі сплайсингу пре-мРНК. У 1997 р. Доктор Макаров мав рідкісну можливість приєднатися до однієї з найбільших лабораторій у галузі переробки РНК, лабораторії Рейнхарда Люрмана в Німеччині, де велася новаторська робота з виділення дрібних частинок ядерного рибонуклеопротеїну. Його робота тривала в лабораторії Люрмана до 2005 року, і акцент його досліджень був на очищенні та характеристиці сплайсосом. У 2007 році доктора Макарова було призначено викладачем кафедри біологічних наук, Університет Брунеля, Західний Лондон, де його поточні дослідження зосереджені на альтернативному сплайсингу, пов'язаному із захворюваннями.

Доктор Ліб - доцент кафедри біології та Центру наук про геном Кароліни. Проекти в його лабораторії об'єднані науковою метою зрозуміти взаємозв'язок між упаковкою ДНК, націленням факторів транскрипції та експресією генів. Вони використовують три біологічні системи: S. cerevisiae (дріжджі пекарські) для вирішення основних молекулярних механізмів; C. elegans для перевірки важливості цих механізмів у простому багатоклітинному організмі; і (3) клітинні лінії та клінічні зразки для прямого опитування функції хроматину в розвитку людини та хвороби. Експерименти будуть проведені докторантом доктором Кохта Ікегамі, який навчався аспірантом Токійського університету.

Доктор Містелі та його команда розробляють нові терапевтичні стратегії для Progeria. Робота його групи зосереджена на втручанні у виробництво білка прогерину за допомогою високоспецифічних молекулярних засобів та на пошуку нових маленьких молекул для протидії згубному впливу прогерину на клітини пацієнтів. Ці зусилля приведуть до детального клітинного біологічного розуміння клітин Progeria та наблизять нас до молекулярно терапії Progeria.

Доктор Містелі - старший дослідник Національного інституту раку, де він очолює групу клітинної біології геномів та ініціативу клітинного скринінгу NCI. Він є членом Центру підвищення кваліфікації біології хромосом NCI. Доктор Містелі запровадив технологію для аналізу функції генів у живих клітинах, і його робота дала фундаментальну думку про функцію геному. Доктор Містелі отримав численні національні та міжнародні нагороди за свою роботу, і він виконує численні консультативні та редакційні функції.

iPS-клітини, або індуковані плюрипотентні стовбурові клітини - це клітини, що почалися як зрілий тип клітин, який легко отримують і вирощують в лабораторії, і обробляють біохімічними «сигналами», які сигналізують генетичним механізмам клітин про перетворення їх у незрілі стовбурові клітини. Потім цим стовбуровим клітинам надаються додаткові біохімічні «підказки», щоб вони знову дозріли, але не в їх первинному типі клітин. Наприклад, клітина шкіри (зріла) може спочатку перетворюватися на стовбурову клітину (незрілу), а потім перетворюватися на клітину судин (зріла). Ця передова технологія надзвичайно важлива для досліджень Progeria, де ми не можемо отримати живі кров’яні судини, серце та кісткові клітини людини для дітей з Progeria. Можливість взяти клітину шкіри Progeria, легко вирощується в банку клітин і тканин PRF, і створити клітину судин Progeria, дозволить нам вивчити захворювання серця в Прогерії абсолютно новими способами.

Ці клітини будуть корисними для банкінгу та розповсюдження членів дослідницького співтовариства Progeria для основних досліджень та розробки ліків. Доктор Стенфорд розробить кілька iPS клітин Progeria для моделювання стовбурових клітин судинного захворювання Progeria (VSMC), які серйозно виснажуються в Progeria.

Доктор Стенфорд - канадський науковий співробітник з біоінженерії стовбурових клітин та функціональної геноміки, а також доцент та доцент директора Інституту біоматеріалів та біомедичної інженерії Університету Торонто. Він також є науковим директором Онтаріо Human IPS Cell Facility. Його лабораторія зосереджена на фундаментальних та прикладних дослідженнях у біології стовбурових клітин, тканинній інженерії та моделюванні захворювань людини за допомогою мутагенезу мишей та клітин iPS для конкретних пацієнтів.

Лабораторія доктора Толара показала, що алогенна клітинна терапія мезенхімальними стовбуровими клітинами може продовжити виживання в миші моделі Progeria, що дозволяє припустити, що клітинна терапія може принести користь дітям із Прогерією. Однак у дітей спостерігається ненормальне відновлення ДНК, і, як очікується, вони відчують значну токсичність при хіміотерапії, необхідній для прищеплення клітин від споріднених донорів. Тому доктор Толар обмежить таку токсичність, розробляючи генетично скореговані клітини у самих дітей прогерії, поєднуючи нову концепцію клітин iPS у пацієнтів Progeria з новою технологією корекції генів, опосередкованою нуклеазами цинкового пальця. Таким чином він має на меті створити платформу для клінічного перекладу безпечної генетичної терапії стовбуровими клітинами з потомками клітин iPS-клітин як остаточне лікування дітей із прогерією.

Доктор Толар - доцент і лікуючий лікар Університету Міннесоти в відділах дитячої гематології-онкології та дитячої трансплантації крові та мозку. Дослідження доктора Толара фокусується на використанні стовбурових клітин кісткового мозку та генотерапії для корекції генетичних захворювань та покращення результатів трансплантації крові та мозку.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) виникає внаслідок аномальної асоціації мутантної форми структурного ядерного білка ламіна, прогерину з ядерною мембраною. Однак характер цієї посиленої асоціації не був визначений. У цьому проекті доктор Даль та її співробітники будуть кількісно оцінювати відмінності в мембранній асоціації нормального ламіна А та прогерину, використовуючи очищені білки та очищені мембрани. За допомогою цієї системи вони можуть точно оцінити силу взаємодії білок-мембрана, визначити фізичні зміни, які мембрана зазнає в контакті з білком, і вивчити орієнтацію білка на межі розділу. Також ця очищена система дозволить їм маніпулювати різними змінними, такими як склад мембрани та заряд розчину. Деякі з гіпотез, що підлягають дослідженню, - це роль ліпідного хвоста та скупчення зарядів, що зберігаються на прогерині проти нативного ламіна А, та вплив на взаємодію з мембраною.

Проф. Кріс Ноель Дал - доцент кафедри хімічної інженерії та біомедичної інженерії університету Карнегі Меллона. Вона отримала ступінь доктора хімічних наук в університеті Пенсільванії та отримала докторантуру на кафедрі клітинної біології в медичній школі Джона Хопкінса. Група доктора Даля фокусується на механічних властивостях ядра від молекулярного до багатоклітинного рівня. HGPS - один з декількох типів захворювання, при якому мутації та молекулярна перебудова призводять до унікальних ядерних механічних властивостей.

Як основний компонент ядерної пластинки, ламіна А сприяє структурній пластичності мембрани ядерної оболонки, забезпечує місця приєднання хроматину та організовує ядерні пори в комплексі. Враховуючи таку домовленість, ми досліджуємо, як дефекти ядерної пластини, які спостерігаються в синдромі прогеря Хатчінсона-Гілфорда (HGPS), впливають на структуру та функціонування ядерного комплексу пор. Ці дослідження покликані зрозуміти, як зміни в ядерній архітектурі сприяють змінам експресії генів у ПГС за допомогою транспортних механізмів.

Доктор Пашал - доцент кафедри біохімії та молекулярної генетики в Медичній школі університету Вірджинії, де він є членом Центру клітинної сигналізації та Центру раку УФА. Доктор Пашал вже давно цікавиться шляхами, відповідальними за внутрішньоклітинний транспорт.

«Ендотеліальна дисфункція та патобіологія прискореного атеросклерозу при синдромі прогерії Хатчінсона-Гілфорда»

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) впливає на різні системи органів різними способами, але, можливо, найсерйозніші його прояви є у серцево-судинній системі, де це призводить до незвично важкої та прискореної форми атеросклерозу, що призводить до смертельного інфаркту або інсульту при ранній вік. Серце та кровоносні судини вистелені прозорою одноклітинною товстою мембраною, що складається з клітин ендотелію судин (ЕК), який, як правило, утворює ємність природи для крові; патологічні зміни цієї життєво важливої ​​оболонки, спільно названі "ендотеліальна дисфункція", зараз визнаються критичними для розвитку судинних захворювань, таких як атеросклероз. Мета наших запропонованих досліджень - визначити, як мутантний білок прогерин, який накопичується в ядрах клітин HGPS, впливає на структуру та функції ЕК, що потенційно призводить до ендотеліальної дисфункції. Щоб вивчити це питання, ми створили пробірці модельна система, в якій мутантний білок прогерин експресується в культивованих ЕК людини, і почали досліджувати патологічні наслідки, використовуючи комбінацію високопропускних геномних аналізів та дослідження молекулярної структури та функцій. Наші попередні дані свідчать, що накопичення прогерину в ЕК людини призводить до помітних змін у його ядерній структурі та, що важливо, до різних молекулярних проявів ендотеліальної дисфункції. Останні включають експресію молекул адгезії лейкоцитів та розчинних медіаторів, які, як було показано, пов'язані з розвитком атеросклерозу. Наші дослідження обіцяють надати механістичне розуміння судинних патологій ХГПС, і, сподіваємось, це призведе до нових стратегій його ефективного лікування.

Доктор Гімброн - професор патології Гарвардської медичної школи (HMS) та голова патології в Брігемській та жіночій лікарні (BWH). Він також є директором Центру досконалості з судинної біології. Він є обраним членом Національної академії наук (США), Інституту медицини та Американської академії мистецтв і наук. Його лабораторія присвячена вивченню ендотелію судин та його ролі при серцево-судинних захворюваннях, таких як атеросклероз. Доктор Гарсія-Кардена - доцент кафедри патології, HMS та директор лабораторії системної біології Центру досконалості з судинної біології. Доктор Яп - докторантура в лабораторії доктора Гімброна.

Позаклітинний матрикс (ECM) складається з молекул, які оточують клітини і виступають як структурною опорою, так і засобом для зв'язку клітини з сусідами. Під час розвитку атеросклерозу ці молекули змінюються і зумовлюють розвиток нальоту - процес, який у більшості людей займає десятки років. При синдромі Прогерії Хатчінсона Гілфорда (HGPS) цей процес різко прискорюється, і конкретні зміни в ECM не до кінця зрозумілі. Тому ми пропонуємо вивчити вплив гена HGPS на зміни в групі молекул ECM, званих протеогліканами, які, як відомо, відіграють значну роль у розвитку атеросклеротичних бляшок. Для цього ми вивчимо мишачу модель HGPS, розроблену в лабораторії доктора Френсіса Коллінза в НІГ, який розвиває судинні захворювання. Наші попередні дослідження з використанням цієї миші показали накопичення багатої протеогліканом ECM у хворих регіонах основних артерій. На додаток до вивчення протеогліканів у судинах цих мишей, які харчуються з високим вмістом жиру, ми також візьмемо клітини з судин для росту в чашках Петрі, що дозволить більш детально вивчити специфічний вплив гена HGPS на гладкі м’язи судин комірка ECM. Інгрід Хартен, докторант кафедри патології Вашингтонського університету, буде працювати з доктором Вайтом над цим проектом. Ці дослідження допоможуть визначити можливі шляхи, за допомогою яких мутантна форма ламіну А, виявлена ​​в HGPS, може регулювати експресію протеогліканів таким чином, що призводить до розвитку прискореного атеросклерозу у дітей з HGPS.

Доктор Уайт є членом дослідницької роботи в Науково-дослідному інституті Бенароя у штаті Вірджинія Мейсон, а також афілійованим професором патології в Університеті Вашингтона, де він був професором з 1988 по 2000 рік. Докторську дисертацію він отримав в Університеті Нью-Гемпшир у 1972 році. Він є минулим лауреатом Американського кардіологічного слідчого комітету, працював у наукових секціях NIH та AHA, а в даний час є членом редакції чотирьох наукових журналів. Дослідницька програма доктора Вайта зосереджена на біології клітин та патології сполучної тканини. Конкретні інтереси включають взаємодію клітинно-позаклітинного матриксу з акцентом на роль протеогліканів та пов'язаних з ними молекул у регуляції поведінки клітин, особливо стосовно серцево-судинних захворювань.

HGPS обумовлений мутацією гена, що кодує ламін А. Зазвичай ламін А зазнає тимчасовий ряд біохімічних модифікацій до свого С-кінця, включаючи додавання ліпіду (фарнезилу) та карбоксильної метильної групи. Зрештою, модифікований С-кінцевий хвіст відщеплюється, утворюючи остаточну форму ламіна А. Мутація, яка спричиняє HGPS, запобігає розщепленню хвоста, що призводить до постійно фарнезильованої та метильованої форми ламіна А, званого прогерином. Ряд досліджень вказує на те, що блокування додавання фарнезилліпіду до ламіну А препаратом (інгібітором фарнезилтрансферази; FTI) може забезпечити терапевтичну стратегію для прогерії. У цій пропозиції ми дослідимо можливість того, що постійне утримання карбоксильної метильної групи може також сприяти токсичним клітинним ефектам прогерину. Якщо так, то препарати, що інгібують метиацію карбоксилу, також можуть розглядатися як потенційний терапевтичний варіант для прогерії. Ми також дослідимо можливість того, що прогерин може імітувати ламін В, постійно фарнезильований родич ламіна А, тим самим конкуруючи за партнерів, що зв’язують ламін В на ядерній мембрані.

Доктор Барроуман - докторант кафедри клітинної біології Медичної школи Джонса Гопкінса, який працює в лабораторії доктора Майкеліса. Доктор Майкеліс - професор кафедри клітинної біології Медичної школи Джонса Гопкінса, який довго цікавиться клітинним механізмом, який модифікує фарнезильовані білки. Її лабораторія зробила важливий внесок у документування потенційних переваг використання інгібіторів фарнезилтрансферази (FTI) для інгібування токсичних клітинних ефектів прогерину.

Доктор Чжоу є доцентом кафедри біохімії та медичного факультету Гонконзького університету та здобув науковий ступінь доктора медичної біохімії з Інституту Каролінської, де також проходив післядипломну підготовку в кафедрі медичної біохімії та біофізики Інституту. Основна увага дослідження групи HI приділяється молекулярному механізму передчасного старіння на основі ламінопатії. У співпраці з групами в Іспанії та Швеції вони зробили мишу з дефіцитом Zmpste24, яка послужить моделлю миші для HGPS. Вони виявили, що необроблений преламін А і усічений преламин А, знайдений у HGPS, компрометирують набір білок реакції / відновлення білків на пошкоджену ДНК, що призводить до дефектного відновлення ДНК, що, в свою чергу, сприяє прискоренню старіння. В даний час вони досліджують, чи впливають стовбурові клітини на HGPS, і тестують на мишах, чи може трансплантація кісткового мозку врятувати хоча б частково фенотипи передчасного старіння.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) виникає внаслідок нової мутації гена, що кодує білок преламін А. Зазвичай преламін А зазнає низку біохімічних змін, які дозволяють йому утворювати частину структури в ядрі, яка називається ядерною пластиною. Мутантний преламін А, що утворюється в HGPS (званий прогерином), є дефектним в останній з цих біохімічних змін, що призводить до накопичення проміжної молекули, що містить ліпідну групу, що називається фарнезилом. Сполуки, звані FTI, які блокують утворення цієї проліринової версії прогерину, постулюються як терапевтичне застосування при лікуванні HGPS. У цій пропозиції ми описуємо тести гіпотези, що прогерин демонструє новинки у своїй молекулярній структурі, які є вторинними для додавання фарнезилу, зокрема додавання фосфату. Ця гіпотеза буде перевірена, як і вплив ПТІ на ці постульовані добавки фосфату

Д-р Синенський є професором і кафедрою кафедри біохімії та молекулярної біології Університету Квіллен Медицини Державного університету Східного Теннессі. Між 1987 та 1994 його лабораторія, розташована тоді в Університеті Колорадо, Центр наук про здоров'я, продемонструвала, що відбулося фарнесиляція преламіну А і було першим кроком на шляху протеолітичного дозрівання молекули. Ця робота вилилася в намаганнях зрозуміти механізм регуляції біосинтезу холестерину, який також був важливою частиною нашої дослідницької програми. З моменту переходу 1995 на TN, його основні дослідницькі інтереси полягали в реконструкції in vitro шляху обробки преламіну А.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) викликаний мутаціями в гені, що кодує культуру ламінату A / C. Нещодавно доктор Ламмердінг продемонстрував, що клітини, яким не вистачає пластини A / C, механічно більш крихкі і мають посилення загибелі клітин та зниження захисної клітинної сигналізації у відповідь на механічну стимуляцію. Ненормальна механічна чутливість у відповідь на приплив крові та розширення судин може зробити судини більш сприйнятливими до атеросклерозу, що є головною причиною смерті ХГПС. Крім того, підвищена чутливість до механічних навантажень також може сприяти порушенням кісткової та м’язової тканини, які спостерігаються у пацієнтів з ХГПС. У цьому проекті доктор Ламмердінг проведе низку експериментів, щоб оцінити, чи виявляються клітини пацієнтів із синдромом Хатчінсона-Гілфорда Прогерія більш чутливими до пошкодження через механічну стимуляцію. Крім того, експерименти доктора Lammerding.s перевірять, чи лікування інгібіторами фарнезил-трансферази (FTI), перспективним новим препаратом для HGPS, може змінити механічний дефіцит клітин HGPS і, таким чином, призвести до реверсії деяких тканин-специфічних фенотипи захворювання.

Доктор Ламмердінг - інструктор з Гарвардської медичної школи, який працює в кафедрі медицини в Брігамі та жіночій лікарні. Сфери його інтересів включають підклітинну біомеханіку та реакцію клітинної сигналізації на механічну стимуляцію. Зокрема, він зосереджується на тому, як мутації в білках ядерної оболонки, такі як ламіна, можуть зробити клітини більш чутливими до механічних навантажень і вплинути на їх механотрансдукційну сигналізацію. Результати цієї роботи можуть призвести до кращого розуміння молекулярного механізму, що лежить в основі ламінопатій, різноманітної групи захворювань, включаючи м'язову дистрофію Емері-Дрейфуса, HGPS та сімейну часткову ліподистрофію.

2006 червня: До Тома Містелі, доктора наук, Національного інституту раку, NIH, Bethesda, MD
Молекулярна терапія підходить до ХГПС шляхом корекції попереднього сплайсингу мРНК

Доктор Містелі та його команда розробляють нові терапевтичні стратегії прогерії. Робота його групи зосереджена на втручанні у виробництво білка прогерину за допомогою високоспецифічних молекулярних засобів та на пошуку нових маленьких молекул для протидії згубному впливу білка прогерину на клітини пацієнтів. Ці зусилля приведуть до детального клітинного біологічного розуміння клітин прогерій та наблизять нас до молекулярно терапії прогерій.

Доктор Містелі - старший слідчий у Національному інституті раку, де він очолює групу клітинної біології геномів. Він є членом Центру підвищення кваліфікації біології хромосом NCI. Доктор Містелі запровадив технологію для аналізу функції генів у живих клітинах, і його робота дала фундаментальну думку про функцію геному. Доктор Містелі отримав численні національні та міжнародні нагороди за свою роботу, і він виконує численні консультативні та редакційні функції.

Доктор Комай припускає, що експресія мутантного прогерину Lamin A (що викликає прогерію) призводить до передчасного старіння та серцевих захворювань як наслідок зміненого складу та функції комплексів, що містять ламін А в ядрі. Щоб перевірити цю гіпотезу, він намагатиметься виявити клітинні фактори, які по-різному взаємодіють із ламіном А та прогерином. Ці дослідження дадуть критичну інформацію про молекулярні дефекти прогерії, оскільки ми працюємо над розробкою методів лікування на клітинному рівні.

Доктор Комай є доцентом кафедри молекулярної мікробіології та імунології в Медичній школі USC Keck, а також членом Інституту генетичної медицини Школи Кека, Комплексного онкологічного центру Норріса та Наукового центру хвороб печінки.

З моменту відкриття мутації гена Progeria понад 2 років тому, в декількох лабораторіях були зроблені зусилля, щоб створити мишу, яка виробляє «поганий» ламіна A (прогерин), вироблений у Прогерії. Доктор Фонг та його колеги досягли успіху в цьому, а тепер дослідять вплив прогерину миші на ріст та метаболічні властивості клітин, розвиток атеросклерозу, аномалії кісток та ліподистрофію у всієї тварини та нарешті перевірять, чи є аномалії можуть бути усунені інгібіторами фарнезил-трансферази, в даний час провідними кандидатами для лікування прогерії.

Доктор Фонг - асистент-ад'юнкт професора UCLA, і об'єднав зусилля з доктором Стівеном Янг, грантоотримувачем КНУ 2005 у травні, щоб вирішити цю важливу наукову та медичну проблему.

Доктор Джабалі проведе захоплюючу серію експериментів, спрямованих на демонстрацію прямої залежності генетичного дефекту синдрому Хатчінсона Гілфорда Прогерії до численних важливих зв'язуючих партнерів, щоб охарактеризувати біологічну основу хвороби в Прогерії. Ця робота надасть основні дані, необхідні для потенційного лікування.

Д-р Джабалі - доцент кафедри дерматології медичного училища Колумбійського університету. Вона брала участь у молекулярно-генетичних дослідженнях генетичних захворювань, а також у галузі молекулярної біології, клітинної біології, біохімії та протеоміки.

Др. Голдман і Шумкер намагаються визначити молекулярну основу, за якою мутації генів Progeria змінюють ядерну функцію, щоб викликати ефекти передчасного старіння, які спостерігаються у дітей з Прогерією. Це дозволить пролити світло на основні механізми, що відповідають за вікові розлади у дітей, важливу інформацію для визначення шляхів боротьби з прогресуванням захворювання.

Стівен Уолтер Рансон, професор та голова клітинної та молекулярної біології Медичної школи Північно-Західного університету. Доктор Голдман зосередив увагу на динаміці ядерних ламінів під час клітинного циклу, вивчаючи взаємозв'язок їх структури та функції. Він є членом NIH «Молекулярні підходи до функцій клітин та взаємодій» і є членом Консультативної ради з питань ембріональних стовбурових клітин людини при Фонді ювенального діабету. Він працював інструктором та директором з клітинної та молекулярної біології в Морській біологічній лабораторії, Вудс-Хол, штат Массачусетс.

Доктор Шумакер є докторантом з клітинної та молекулярної біології на Північному Заході і співпрацював з доктором Голдманом з вивченням ядерних ламінів з 2001.

Доктор Янг - старший слідчий в Інститутах Дж. Девіда Гладстона, професор медицини UCSF та кардіолог штату в загальній лікарні Сан-Франциско. Доктор Янг керуватиме та контролюватиме виконання всіх запропонованих досліджень. Доктор Янг має досвід використання генетично модифікованих мишей у біомедичних дослідженнях. Його дослідницька група створила та дослідила більше, ніж 50 лінії трансгенних мишей та більше, ніж миші, орієнтовані на ген 20. В останні роки доктор Янг вивчав посттрансляційні модифікації білка, і зокрема етапи обробки післяізопреніляції. Протягом останніх декількох років його лабораторія генерувала нокаутованих мишей для фарнезилтрансферази, Zmpste24, Icmt та Rce1 та ліазу пренілцистеїну.

Доктор Маллампаллі - докторський науковий співробітник відділу клітинної біології Школи медицини Джона Хопкінса з доктором Майклсісом, професором клітинної біології біофізики Школи медицини Джона Хопкінса.

Доктор Гловер - професор кафедри генетики людини Мічиганського університету, який займається науковими інтересами щодо молекулярної основи генетичного захворювання людини та хромосомної нестабільності. Він є автором понад дослідницьких публікацій 120 та розділів книг. Його лабораторія активно працювала над нестабільністю хромосом на тендітних ділянках, ідентифікувала та клонувала ряд генів хвороб людини, останнім часом гена, відповідального за спадкову лімфедему, та співпрацювала у виявленні ламіна гена A, відповідального за Хатчінсона-Гілфорда Прогерія.

Д-р Лемір є доцентом університету Тафтс і нещодавно отримав грантовий фонд, що фінансується NIH, що підтримує дослідження ролі декорину в HGPS.

Доктор Браун є головою кафедри генетики людини та директором клініки Дж. Джервіса в Нью-Йоркському державному інституті фундаментальних досліджень. Він є світовим експертом у галузі Progeria, вивчаючи синдром протягом останніх 25 років. Його банківський зв'язок з рядом клітинних ліній Progeria, а також його дослідження сприяли можливій ідентифікації мутацій LMNA у Прогерії.

Опис проекту: Точний діагноз синдрому Хатчінсона-Гілфорда прогерії (HGPS) вимагає надійного маркера. Ми використовували детектування глієна для опису gp200 та виявили ключові надвиражені стенограми, які є відмінними кандидатами для маркерів HGPS у культивованих фібробластах. Цей однорічний проект дозволить нам використовувати протеоміки для ідентифікації gp200 та методів RT-PCR в реальному часі для дослідження провідного транскрибованого маркера кандидата hgpg200. Ми покращимо чутливість нашого опублікованого аналізу gp200, розширимо корисність конкретного аналізу стенограми та розробимо чутливий аналіз для полегшення виявлення маркерів.

Ця робота важлива для дітей із ХГС. (1) Це допоможе ранній та точний діагноз. (2) Цей проект вперше відзначає, що ця комбінація протеоміки та мікромасив / засобів RT-PCR в реальному часі використовується для дослідження молекулярних особливостей HGPS. (3) Ми визначимо ключові молекули, що відрізняють HGPS. Їх ідентифікація надасть нам інформацію про молекулярну біологію та біохімію HGPS. (4) До кінця року 1, ми очікуємо, що проведемо аналіз, який може бути надійно розглянутий, крім поточного гранту, у невеликих зразках біопсії та клітинах щеки, взяті ніжними мазками.

Біографічний ескіз: Тоні Вайс є засновником програми молекулярної біотехнології Університету Сіднея, доцентом біохімії в школі молекулярних та мікробних біонаук Сідней, почесним вченим вченим з молекулярної та клінічної генетики в лікарні Королівського принца Альфреда та відвідувачем професора в Національному університеті Сінгапуру. Тоні було присвоєно премію Рослін Флори Голстон та премію за дослідження післядипломної роботи Австралії, після чого він отримав докторантуру ARC, після чого переїхав до США як міжнародний стипендіат NIH Fogarty. Він отримав подальші нагороди, включаючи стипендію Фулбрайта в Стенфордському університеті, перш ніж повернутися в Австралію як докторантуру CSIRO, щоб зайняти посаду факультету в Сіднейському університеті. Він двічі був науковим співробітником Томаса та Етел Мері Юінг, і його перетворили на наукового дослідження в Королівському суспільстві, щоб продовжувати дослідницькі дослідження в ЛТК. Тоні був визнаний Австралійським товариством біохімії та молекулярної біології за відмінний внесок у сферу біохімії та молекулярної біології та був нагороджений медаллю «Біотехнологія фармації Амершаму». Він також отримав наукову премію і медаль Девіда Сайма, яка присуджується за найкращі оригінальні науково-дослідницькі роботи з біології, хімії, геології та фізики, вироблені в Австралії протягом попередніх двох років.

Мета дослідницького проекту - виявити ген, мутація якого відповідає за синдром Протхерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). Нещодавно генетичні дослідження декількох сімей, що страждали, були визначені геном іншого синдрому прогероїдів, синдрому Вернера. На жаль, цей підхід не може бути використаний у випадку HGPS, оскільки немає сімей з розширеними родоводами HGPS. Доктор Седіві та його співавтор, доктор Френк Ротман, запропонували натомість ідентифікувати ген HGPS шляхом генетичних досліджень клітин, отриманих від пацієнтів з ХГПС. Цей підхід скористається двома останніми розробками в галузі біотехнології: по-перше, кДНК високої щільності або олігонуклеотидні мікроматриці (загальновідомі як "генетичні чіпи"), які дозволяють вивчати численні гени за один раз; по-друге, ретровірусні векторні системи, що дають можливість інженерувати високоефективну передачу генетичної інформації від клітини до клітини. Спочатку дослідники спробують виявити структури експресії генів, які диференціюють клітини HGPS від нормальних клітин, а потім використають ретровірусну векторну технологію для пошуку гена (або генів) у нормальних клітинах, які можуть «вилікувати» клітини HGPS.

Джон М. Седіві - професор біології та медицини на кафедрі молекулярної біології, клітинної біології та біохімії Університету Брауна. Закінчивши бакалавриат в Університеті Торонто в 1978, він отримав ступінь доктора філософії 1984 з мікробіології та молекулярної генетики з Гарвардського університету. Після чотирьох років післядокторської підготовки з генетики соматичних клітин в лабораторії Нобелівського лауреата Філіпа Шарпа в Массачусетському технологічному інституті він розпочав свою самостійну дослідницьку кар'єру в 1988 на факультеті Єльського університету. Його назвали молодим слідчим президентом у 1990 та отримали премію Ендрю Меллона в 1991.

Він переїхав до Університету Брауна в 1996, де викладає генетику та керує дослідницькою групою, яка працює над базовою біологією раку та механізмами старіння людських клітин і тканин. Він служив і продовжує працювати в численних комітетах з експертного огляду для Національних інститутів здоров'я та Американського товариства проти раку. Його лабораторія постійно фінансується Національним інститутом охорони здоров'я і підтримує результативні результати публікацій у рецензованих журналах. У 2000 Джон Седіві був призначений на посаду директора Центру генетики та геноміки, який наразі створюється при Браунському університеті.

Френк Г. Ротман, доктор наук, співдослідник

Френк Г. Ротман - професор біології та доброзичливості в Університеті Брауна. Він отримав ступінь доктора філософії. ступінь хімії з Гарвардського університету в 1955. З 1957-1961, після двох років служби в армії США, він був докторантом і науковим співробітником у молекулярній генетиці в MIT. Від 1961 до виходу на пенсію в 1997 він був на біологічному факультеті Браунського університету. Він викладав біохімію, генетику та молекулярну біологію на всіх рівнях. Його дослідження з експресії генів мікроорганізмів постійно фінансувалися Національним науковим фондом від 1961 до 1984. Він обіймав посаду декана біології від 1984-1990 та університету Provost від 1990-1995. В кінці 1980 він провів дослідження старіння круглої черв'яки, елеганги Caenorhabditis. Він викладав курси з біології старіння в 1988 і знову в 1996. Як професор Емерітус, він займався спільними дослідженнями з біології старіння, з акцентом на Прогерію. "

Кінцева мета - зрозуміти основний дефект, що відповідає за HGPS. У цьому проекті ми розглянемо конкретні аспекти підтримки геному в клітинах HGPS. Ми зупинимося на трьох областях, динаміці теломерів, швидкості спонтанних мутацій та специфічних характеристиках відновлення ДНК. Ми будемо кількісно вимірювати швидкість деградації теломерів у фібробластах HGPS шляхом інфікування клітин hTERT (каталітична субодиниця теломерази), що експресує ретровірус, модифіковану для забезпечення суворого контролю експресії теломерази. Крім того, буде досліджено підтримання ДНК, щоб визначити, чи стосується ХГПС, як і багато синдромів передчасного старіння, дефект відновлення чи реплікації ДНК. Дослідження включатимуть дослідження рівня базального p53 у фібробластах HGPS, здатність фібробластів HGPS відновлювати специфічні ураження ДНК, використовуючи специфічні для ураження антитіла, та вивчення швидкості спонтанних мутацій фібробластів HGPS. Багато досліджень включатимуть ввічнені теломеразою клітинні лінії фібробластів, так що експерименти можна проводити без вимірювання ефектів, спричинених передчасним старінням фібробластів HGPS. Запропоновані дослідження можуть дати конкретні відповіді на те, чи є основним дефектом ХГПС причину несправного обслуговування геному. Виявлення клітинних фенотипів, пов’язаних з HGPS, буде цінним інструментом для визначення дефектних молекулярних шляхів і, зрештою, для виявлення генів (ив) захворювання.

Томас У. Гловер, доктор наук: д-р Гловер є професором кафедри генетики та педіатрії людини в Мічиганському університеті, Ен-Арбор, Мічиган. Його дослідницька спрямованість - молекулярна генетика генетичних порушень людини та дослідження нестабільності хромосом та відновлення ДНК. Йому вдалося виявити чи клонувати ряд генів хвороб людини, включаючи генетичний синдром Менкеса, поширену форму синдрому Елера-Данлоса та спадкову лімфедему. Він мав понад рецензовані наукові публікації 100 і постійно підтримував гранти NIH. Він працював у кількох редакційних колегіях і є рецензенткою грантів для Фонду «Дефекти народження дефіциту Березня Дімеса» та Національних інститутів охорони здоров’я.

Майкл У. Глінн, штат MS, співавтор, старший аспірант, доктор наук. в лабораторії доктора Гловера на кафедрі генетики людини Мічиганського університету. Він пройшов кваліфікацію для кандидатури та закінчив усі класні роботи та вимоги до викладання. Відзнаки включають премію Джеймса В. Ніла за здобуття академічної майстерності, що присуджується Департаментом генетики людини Він є автором кількох статей, глави книги та двох патентів. Майкл отримав ступінь магістра наук з мікробіології в Університеті Коннектикуту. Він продовжував керувати лабораторією діагностики ДНК в Єльській медичній школі під керівництвом доктора Аллена Бейл.

Доктор Гордон акцентує увагу на одній послідовної різниці між пацієнтами синдрому Протхезії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) та здоровими дітьми: у пацієнтів із ХГПС значно більший рівень конкретної сполуки - гіалуронової кислоти (НА) - у їхній сечі. Ната необхідна для життя, тому що допомагає утримувати тканини разом, але занадто багато цього може бути поганою справою. Концентрації НА нарістають у людей похилого віку, а бляшки, що накопичуються в кровоносних судинах людей, які помирають від серцевих захворювань, проникли в НА. У дітей з ХГПС є ті самі бляшки по всьому тілу, і саме це відіграє головну роль у спричиненні інфарктів та інсультів. Ідея того, що ХА сприяє розвитку серцевих захворювань, не нова, але останнім часом роботу в цій галузі сприяють нові аналітичні інструменти. У цій відносно невивченій області досліджень доктор Гордон намагається прослідкувати за джерелами доказів, щоб дізнатися, чи зростає хвороба все більш важко, оскільки рівень НА набирається, і встановити, чи справді хімічна речовина сприяє утворенню нальоту. Якщо такий зв’язок був підтверджений, це може призвести до терапії, яка бореться як з синдромом Хатчінсона-Гілфорда Прогерія, так і з серцево-судинними захворюваннями, знижуючи рівень НА. "Будь-яке лікування, яке допомагає цим дітям, дуже ймовірно допоможе мільйонам людей із серцево-судинними захворюваннями та потенційно іншими проблемами, пов'язаними зі старінням", - говорить доктор Гордон.

Доктор Леслі Бет Гордон - інструктор з педіатрії дитячої лікарні Хасбро в Провіденсі, штат Род-Айленд, і науковий співробітник Медицинської школи університету Тафтс в Бостоні, штат Массачусетс, де вона проводить свої дослідження щодо HGPS. Вона закінчила комбіновану програму доктора наук в медичній школі Браунського університету в 1998, де вона досягла вищої категорії видатних в медичній програмі і стала членом Товариства честі «Сігма Сі». . До цього вона отримала ступінь магістра наук з університету Браун в 1991. Її ступінь бакалавра мистецтв з Університету Нью-Гемпшира була присуджена в 1986.

Доктор Гордон працює в лабораторії доктора Брайана П. Туула, професора анатомії Школи медицини університету Тафтс. Інші, що допомагають у проекті, - Інгрід Хартен МС, Маргарет Конрад, РН та Шарлін Драле, Р.Н.