Профінансовані гранти

Березень 2023: до Рікардо Вілья-Беллоста, Сантьяго де Компостела, Іспанія. «Прогерія та кальцифікація судин: дієта та лікування».

Ключовою сферою досліджень у лабораторії доктора Вілла-Беллоста є надмірна кальцифікація серцево-судинної системи, включаючи аорту, коронарну артерію та аортальні клапани, яка значною мірою визначає ранню смертність дітей із ХГПС. Молекулярний механізм кальцифікації судин при HGPS був раніше проаналізований на мишах LmnaG609G/+, які демонструють глибокий дефіцит позаклітинного пірофосфату, основного ендогенного інгібітора кальцифікації. У цьому проекті ми прагнемо визначити молекулярні механізми, які сприяють або зменшують кальцифікацію судин і довголіття при HGPS, зосереджуючись на важливості конкретних поживних речовин, які споживаються щодня. Крім того, ми плануємо проаналізувати ефективність двох нових потенційних терапевтичних підходів (які відновлюють гомеостаз пірофосфату), які можуть покращити якість життя та довголіття HGPS мишей і дітей. Ми плануємо використовувати LmnaG609G/+ мишей і клітини гладких м’язів судин аорти, щоб проаналізувати вплив цих поживних речовин/лікування на кальцифікацію судин і довголіття in vivo як окремо, так і в поєднанні з FTI-лонафарнібом.

Листопад 2022: до Сільвії Ортеги Гутьєррес, Університет Комплутенсе, Мадрид, Іспанія
«Зниження рівня прогерину малими молекулами як новий підхід до лікування прогерії»

Останні дані свідчать про те, що найважливішим фактором летального результату синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS або прогерія) є накопичення прогерину, мутованої форми ламіну А, який викликає прогерію. Генетичні підходи, спрямовані на зниження рівня прогерину або шляхом взаємодії з його РНК, або шляхом виконання генної корекції, викликають значні покращення у фенотипі захворювання. У цьому проекті ми розглянемо пряме відновлення прогерину шляхом розробки та синтезу малих молекул, які називаються химерами, націленими на протеоліз (PROTAC). Цей клас сполук, розроблений для інших захворювань переважно протягом останнього десятиліття, здатний специфічно зв’язувати білок і позначати його для протеосомної деградації, таким чином знижуючи його рівні. Починаючи з хіта, попередньо визначеного в нашій лабораторії, ми будемо виконувати програму медичної хімії, спрямовану на отримання покращених сполук з точки зору біологічної активності та фармакокінетичних параметрів. Оптимальна(і) сполука(и) буде оцінена на предмет ефективності в моделі прогерії in vivo.

Жовтень 2022: Лоуренсу Арбібу, Інститут Некера-Дитячої хвороби (INEM), Париж, Франція
«Розгадка прискореного старіння кишечника у фізіопатології HGPS: інтегративний підхід»

Лабораторія доктора Арбібе нещодавно показала, що хронічне запалення сильно змінюєтьсяконтроль якості сплайсингу пре-мРНК у кишечнику, одним із наслідків якого є виробництво білка прогерину. У цьому проекті вона досліджуватиме вплив токсичності прогерину на кишковий епітелій, моніторинг впливу на оновлення стовбурових клітин і цілісність слизового бар'єру. Вона також матиме на меті виявлення факторів навколишнього середовища, що сприяють старінню, що впливають на сплайсинг РНК у HGPS, шляхом впровадження моделі репортерної миші, що дозволяє in vivo відстеження специфічного для прогерину події сплайсингу. Загалом цей проект розглядатиме наслідки хвороби прогерії на цілісність кишечника, а також забезпечуватиме наукове співтовариство новими ресурсами для дослідження тканинних і клітинних факторів прискореного старіння при HGPS.

Січень 2022: д-ру Карімі Джабалі, доктору філософії, Мюнхенський технічний університет, Мюнхен, Німеччина: «Лікування синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда двома схваленими FDA препаратами разом — Лонафарніб і барицитиніб, специфічні інгібітори фарнезилтрансферази та JAK1/2 кінази відповідно».

Проект доктора Джабалі перевірить на мишачій моделі HGPS, чи лікування комбінацією Лонафарніб і барицитиніб, протизапальний препарат, затримає розвиток типових патологій ХГПС, а саме судинних захворювань, атрофії шкіри, алопеції та ліподистрофії. Її попередні висновки пов’язують шлях JAK-STAT із запаленням і клітинними захворюваннями HGPS. Вплив барицитинібу на клітини HGPS покращив ріст клітин і функцію мітохондрій, зменшив прозапальні фактори, знизив рівень прогерину та покращив адипогенез. Крім того, застосування барицитинібу з лонафарнібом покращило деякі клітинні фенотипи порівняно з лонафарнібом окремо.

Липень 2021: К’ярі Ланцуоло, Національний інститут молекулярної генетики, Мілан, Італія.
«Моніторинг структури геному та відновлення функції після фармакологічного лікування синдрому прогерії Хатчінсона Гілфорда» 

Доктор Ланцуоло є експертом у галузі тривимірної структури ДНК. Її група нещодавно повідомила, що клітинно-специфічна тривимірна структура геному утримується правильною збіркою ядерної пластинки і швидко втрачається в патогенезі прогерії. У цьому проекті вона використовуватиме передові технології на прогеричній моделі миші, щоб конкретно звернути увагу на молекулярні механізми, що діють на ранніх стадіях захворювання, які або сприяють, або прискорюють початок патології. Крім того, вона аналізуватиме функціональне відновлення геному після фармакологічного лікування.

Липень 2021: Маріо Кордеро, Інститут біомедичних досліджень та інновацій Кадіса (INIBICA), Кадіс, Іспанія.
«Інгібування інфламмасоми та стратегія поліпігулок у лікуванні HGPS»

Проект доктора Кордеро досліджуватиме молекулярні наслідки комплексу NLRP3-інфламмасома в патофізіології прогерії та досліджуватиме вплив специфічного інгібітора NLRP3-інфламмасоми на лонафарніб. Його попередні відкриття показують можливу роль NLRP3 і потенційний вплив його інгібування на виживання мишачої моделі Progeria. Тепер він порівнює терапію одним препаратом лонафарнібом зі специфічним інгібітором NLRP3 і комбінованою терапією обох, щоб визначити, яка з них є найбільш ефективною. Сподіваємось, результати цього проекту допоможуть прискорити клінічне випробування прогерії з використанням двох сполук, випробуваних у фазі 2а досліджень на людях, з хорошим ефектом і переносимістю.

Липень 2020: (дата початку серпень 2020 р.) до Ельзи Логаріньйо, Група старіння та анеуплоїдії, IBMC – Instituto de Biologia Molecular e Celular, Порту, Португалія, «Підвищення хромосомної стабільності малими молекулами як сенотерапевтична стратегія для HGPS»

Проект доктора Логаріньо спрямований на дослідження ефектів маломолекулярного агоніста кінезину-13, що деполімеризує мікротрубочки (МТ) Kif2C/MCAK (UMK57), для протидії клітинним і фізіологічним особливостям HGPS. Її попередні висновки оцінюють Kif2C як ключового гравця як у геномній, так і в хромосомній нестабільності, які причинно пов’язані, а також встановлені як основні причини прогероїдних синдромів. Стабілізація хромосом Progeria на клітинному рівні має на меті покращити захворювання в усьому організмі.

Січень 2020: д-ру Вісенте Андресу, доктору філософії, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Мадрид, Іспанія. «Створення трансгенних міні-свиней Lamin C-Stop (LCS) і CAG-Cre Yucatan для розведення міні-свиней HGPS Yucatan для доклінічних випробувань»

Ключова сфера досліджень у лабораторії доктора Андреса спрямована на створення нових тваринних моделей прогерії. Великі тваринні моделі повторюють основні ознаки захворювань людини набагато краще, ніж мишачі моделі, що дозволяє нам досліджувати серцево-судинні захворювання та тестувати методи лікування. Модель доктора Андреса покращить нову модель міні-свинки Progeria, яку раніше фінансував PRF. 

Січень 2020: доктору Джованні Латтанці, доктору філософії, Інститут молекулярної генетики CNR, Болонья, Італія. «Покращення якості життя при прогерії: перше випробування на мишачій моделі LmnaG609G/G609G»

Доктор Латтанці розгляне якість життя при прогерії, яка пов’язана з хронічним запальним станом. Нормалізація запального стану може допомогти пацієнтам протистояти фармакологічному лікуванню; якщо стан їхнього здоров'я покращується, вони можуть досягти кращої ефективності та подовжити тривалість життя. Доктор Латтанці перевірить стратегії зменшення хронічного запалення на мишачій моделі Progeria з метою передачі результатів пацієнтам.

Січень 2020: д-ру Бум-Джуну Парку, доктору філософії, Національний університет Пусана, Республіка Корея. «Вплив прогерініну (SLC-D011) і лонафарнібу на HGPS: комбінація in Vitro та in Vivo»

Доктор Парк розробив препарат під назвою прогерінін, який пригнічує прогерин і пригнічує захворювання в клітинах прогерії у мишей. Тепер доктор Парк досліджуватиме синергічний ефект прогерініну з лонафарнібом. Він порівнює лікування одним препаратом (лонафарніб) і комбіноване лікування (прогеринін і лонафарніб), щоб визначити, яке з них є найбільш ефективним. Якщо комбінація препаратів має низьку токсичність, на горизонті може бути комбіноване клінічне випробування прогерініну та лонафарнібу!

Січень 2020: Девіду Р. Лю, доктору філософії, професору Річарду Меркіну та директору Інституту трансформаційних технологій Меркіна в охороні здоров’я, директору програми хімічної біології та терапевтичних наук, члену основного інституту та заступнику голови факультету, Широкий інститут, досліднику Говарда Хьюза Медичний інститут, Томас Дадлі Кебот, професор природничих наук і професор Хімія та хімічна біологія, Гарвардський університет. «Методи редагування бази для HGPS».

Лабораторія доктора Лю виконає тестування та валідацію нових варіантів базового редактора для корекції патогенного алеля G608G назад до LMNA дикого типу, розробки та виробництва вірусів для доставки цього редактора та відповідної направляючої РНК у клітини, отримані пацієнтом, розробки та виробництва вірусів для доставки цього редактора та відповідного посібника. РНК in vivo, аналізи нецільової ДНК і нецільової РНК, аналізи РНК і білків оброблених клітини, отримані від пацієнтів, і необхідні додаткові експерименти та аналізи

Жовтень 2019: доктору Стюарту, досвідченому досліднику в галузі дослідження прогерії. Протягом останнього десятиліття його дослідження були зосереджені на ламінопатіях, гетерогенній сукупності захворювань, які виникають через мутації в гені LaminA, які впливають на старіння, серцево-судинну функцію та м’язову дистрофію. Він та його колеги показали, що видалення білка під назвою SUN1 скасовує втрату ваги та збільшує виживаність мишей, схожих на прогерію. Тепер він проведе скринінг ліків на основі цього висновку, досліджуючи тисячі хімічних речовин на будь-які, які можуть порушити SUN1 і потенційно можуть стати новими ліками для лікування дітей з прогерією.  

Доктор Фінкель намагається зрозуміти, чому HGPS є сегментарною прогерією, а саме, чому вона, здається, впливає на певні тканини більше, ніж на інші. Особливо його цікавить, чому виникають проблеми з судинами. Вважається, що така сегментарна природа захворювання може бути пов’язана з тим, що клітина, яка бере участь у формуванні кровоносних судин, клітина гладких м’язів судин, може дещо інакше реагувати на експресію прогерину, ніж інші типи клітин. Ця відмінність пов’язана з іншим білком під назвою p62, який бере участь у клітинному процесі аутофагії. Він вважає, що p62 поводиться по-різному в клітинах гладких м’язів порівняно з іншими клітинами (у клітинах гладких м’язів він, здається, локалізується в клітинному ядрі), і що ці відмінності можуть пояснити, чому кровоносні судини мають так багато проблем із HGPS. Він також вважає, що можна розробити ліки, які впливатимуть на p62, і що ці препарати можуть бути корисними для лікування пацієнтів з HGPS.

Торен Фінкель є директором Інституту старіння в Університеті Піттсбурга/UPMC і кафедрою трансляційної медицини Г. Ніколаса Беквіта III і Дороті Б. Беквіт на медичному факультеті Пітсбурзького університету. Він отримав ступінь бакалавра з фізики та ступінь доктора медицини та доктора філософії в Гарвардській медичній школі в 1986 році. Після ординатури з внутрішньої медицини в Массачусетській лікарні загального профілю він отримав стипендію з кардіології в медичній школі Джона Гопкінса. У 1992 році він прийшов до Національного інституту здоров’я (NIH) як дослідник у рамках програми внутрішнього дослідження Національного інституту серця, легенів і крові (NHLBI). Під час роботи в NIH він обіймав різні посади, включаючи керівника кардіологічного відділення та керівника Центру молекулярної медицини в NHLBI. Він є членом Американського товариства клінічних досліджень (ASCR), Асоціації американських лікарів (AAP) і членом Американської асоціації сприяння розвитку науки (AAAS). Він є членом багатьох редакційних колегій, у тому числі зараз є членом Ради рецензентних редакторів Наука. Хоча внутрішні фонди NIH насамперед підтримали його роботу, його лабораторія отримала підтримку як старшого наукового співробітника Медичного фонду Еллісона та Фонду Ледюка, де він зараз працює координатором США Трансатлантичної мережі, що вивчає регенерацію серця. Його поточні дослідницькі інтереси включають роль аутофагії, активних форм кисню та функції мітохондрій у старінні та вікових захворюваннях.

Серцево-судинні зміни є основною причиною смерті хворих на прогерію. Лабораторія доктора Ізпісуа Белмонте продемонструвала, що перепрограмування клітин може омолодити клітини від прогерії. Зараз його лабораторія використовує клітинне перепрограмування для покращення фенотипів старіння на мишачих моделях прогерії, приділяючи особливу увагу серцево-судинній системі. Ці відкриття можуть призвести до розробки нових методів лікування хворих на прогерію.

Сфера досліджень доктора Ізпісуа Белмонте зосереджена на розумінні біології стовбурових клітин, розвитку та регенерації органів і тканин. Він опублікував понад 350 статей у відомих, міжнародно визнаних, рецензованих журналах і розділах книг. Він отримав кілька відомих відзнак і нагород, у тому числі президентську премію Вільяма Клінтона, нагороду Pew Scholar Award, нагороду Національного наукового фонду за творчість, нагороду Американської кардіологічної асоціації, а також Нобелівську кафедру Роджера Гійєміна за його зусилля в цих сферах. Протягом багатьох років його робота сприяла розкриттю ролі деяких гомеобоксних генів під час формування та специфікації органів і тканин, а також ідентифікації молекулярних механізмів, які визначають, як різні типи клітин-попередників внутрішніх органів організовуються в просторі вздовж лівого боку ембріона. права вісь. Його робота допомагає нам зазирнути в молекулярну основу, пов’язану з регенерацією органів у вищих хребетних, диференціацією стовбурових клітин людини в різні тканини, а також старінням і пов’язаними зі старінням захворюваннями. Кінцевою метою його досліджень є розробка нових молекул і специфічних методів лікування на основі генів і клітин для лікування хвороб, які вражають людство.

Грудень 2016 (дата початку 1 лютого 2017): Рікардо Вілья-Беллоста, доктору філософії, керівнику групи, Дослідницький інститут охорони здоров’я університетської лікарні Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Іспанія). «Терапевтичні стратегії відновлення нормального гомеостазу пірофосфату при HGPS».

Як і пацієнти з HGPS, Lmna^G609G/+ миші демонструють надмірну кальцифікацію судин через порушення здатності організму синтезувати позаклітинний пірофосфат (PPi). Оскільки дисбаланс між деградацією та синтезом позаклітинного PPi також може призвести до патологічної кальцифікації суглобового хряща та інших м’яких тканин, системне зниження циркулюючого PPi, пов’язане з експресією прогерину, може пояснити кілька клінічних проявів HGPS, включаючи кальцифікацію судин, аномалії кісток і суглобів. Лікування екзогенним PPi зменшило кальцифікацію судин, але не збільшило тривалість життя Lmna^G609G/G609G миші. Це пов’язано зі швидким гідролізом екзогенного PPi до базального рівня в сироватці крові, що скорочує час дії PPi для запобігання позаматкової кальцифікації в інших м’яких тканинах, таких як суглоби. Відновлення правильного гомеостазу PPi в Lmna^G609G/+мишей, які використовують фармакологічні інгібітори ферментів, що беруть участь у метаболізмі позаклітинного пірофосфату, можуть покращити як якість життя, так і тривалість життя.

Рікардо Вілья-Беллоста отримав ступінь доктора філософії в Університеті Сарагоси (Іспанія) у 2010 році. Його докторська робота була зосереджена на ролі транспортерів фосфатів у кальцифікації судин, фізіології нирок і токсикокінетиці миш'яку. За свою роботу він отримав кілька нагород, включаючи Надзвичайну докторську нагороду, Нагороду Королівської академії лікарів Іспанії та Нагороду Енріке Коріса за дослідження. Він був запрошеним дослідником у Школі медицини Університету Еморі в Атланті (США), де вивчав метаболізм позаклітинного пірофосфату (ePPi) у стінці аорти. У 2012 році він приєднався до Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Іспанія) як докторський дослідник Хуана де ла Сієрви, зосереджуючи свою роботу на метаболізмі ePPi як у кальцифікації атеромних бляшок, так і в кальцифікації судин у мишей HGPS. У 2015 році він перейшов до Науково-дослідного інституту охорони здоров’я університетської лікарні Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Іспанія) для вивчення гомеостазу фосфатів/пірофосфатів у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, як дослідник Сари Боррелл. У вересні 2015 року він отримав стипендію «I+D+I Young Researchers» як керівник групи в FIIS-FJD для вивчення ролі метаболізму ePPi у кальцифікації судин при хронічній хворобі нирок і діабеті.

Причинна мутація HGPS впливає на ламін A. AKTIP, білок, який ми нещодавно охарактеризували, є фактором, що взаємодіє з ламіном, необхідним для виживання клітини, бере участь у метаболізмі теломер і ДНК. Чотири основні спостереження пов’язують цей новий білок із HGPS: i) порушення AKTIP повторює характеристики HGPS у клітинах; ii) порушення AKTIP повторює характеристики HGPS у мишей; iii) AKTIP взаємодіє з ламінами, і iv) AKTIP змінюється в клітинах HGPS, отриманих пацієнтом. У наших дослідженнях ми постулюємо гіпотезу про те, що комплекс AKTIP діє як контрольно-пропускний пункт для складних реплікативних подій ДНК. Ми очікуємо, що в HGPS ця контрольна точка скомпрометована, що, у свою чергу, може сприяти фенотипу HGPS. Ми пропонуємо широко проаналізувати функцію AKTIP in vitro та у мишей. Ми очікуємо, що це дослідження дасть нове розуміння зв’язку між прогерином і дисфункцією теломер через AKTIP, а також інформацію про роль порушення реплікації ДНК як потенційного рушійного механізму прогерії. З огляду на те, що знання про детермінанти та рушійні механізми етіології HGPS ще не повністю отримані, ми вважаємо, що дослідження нових гравців, які взаємодіють з ламінами, таких як AKTIP, будуть корисними для аналізу механістичних основ HGPS та відкриття шляху до нових терапевтичних стратегій.

Ізабелла Саджіо отримала ступінь доктора філософії з генетики в Університеті Сапієнца (Рим, Італія). Вона працювала в Науково-дослідному інституті молекулярної біології Merck (Рим, Італія) з 1991 по 1994 рік. З 1994 по 1997 рік вона була постдокторантом ЄС в IGR (Париж, Франція). У 1998 році вона повернулася до Університету Сапієнца, спочатку в якості наукового асистента, а потім в якості доцента генетики та генної терапії. Основними науковими інтересами ІС є генна терапія, а також дослідження теломерів і старіння. IS був членом наукового парку Сан-Рафаеле з 2003 по 2011 рік, є частиною CNR з 2003 року, Італійської мережі з ламінопатій з 2016 року. IS є представником Sapienza в Міжуніверситетській біотехнологічній мережі в Італії, координує міжнародну діяльність Sapienza та заснував у 2016 році ступінь магістра наукової журналістики для покращення стосунків між дослідниками та громадськістю (www.mastersgp.it). Діяльність ІБ описана на сайті: www.saggiolab.com.

Наша мета полягає в тому, щоб перевірити нові потенційні терапевтичні агенти прогерії in vivo. Цей дуже спільний проект базується на відкритті в лабораторії Тома Містелі кількох потенційних терапевтичних агентів, розробці тваринної моделі HGPS у лабораторії Карлоса Лопеса-Отіна та досвіді Алісії Родрігес-Фольгерас у тестуванні різноманітних сполук у налаштування in vivo.

Том Містелі є видатним дослідником NIH та директором Центру дослідження раку при Національному інституті раку NIH. Він є всесвітньо відомим клітинним біологом, який започаткував використання методів візуалізації для вивчення геномів і експресії генів у живих клітинах. Інтерес його лабораторії полягає в тому, щоб розкрити фундаментальні принципи організації та функціонування 3D-генома та застосувати ці знання для розробки нових діагностичних і терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав ступінь доктора філософії в Лондонському університеті, Велика Британія, і пройшов постдокторську підготовку в лабораторії Колд Спрінг Харбор. За свою роботу він отримав численні нагороди, у тому числі премію Германа Бірмана, медаль Вільгельма Бернхарда, золоту медаль Карлового університету, премію Флеммінга, премію Джана-Тондурі, премію директора NIH та нагороду за заслуги NIH. Він виступає радником багатьох національних і міжнародних агентств і входить до кількох редакційних колегій, зокрема Клітина, наук і Біологія PLoS.  Він є Головний редактор видання Сучасна думка в клітинній біології.

У цьому проекті ми пропонуємо розробку нових інгібіторів ізопренілцистеїн карбоксиметилтрансферази (ICMT) для лікування синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS, або прогерія) на основі хіту, раніше виявленого в нашій дослідницькій лабораторії. Це попадання (UCM-13239) значною мірою інгібує ICMT, індукує неправильну локалізацію білка прогерину в прогероїдних фібробластах (LmnaG609G/G609G), підвищує життєздатність цих клітин і стимулює сигнальні шляхи, спрямовані на виживання, в оброблених клітинах. Використовуючи цю сполуку як відправну точку, наша команда виконає програму медичної хімії (попадання на свинець та оптимізація свинцю), спрямовану на отримання покращених сполук з точки зору біологічної активності та фармакокінетичних параметрів. Оптимальна(і) сполука(и) буде оцінена на предмет ефективності в моделі прогерії in vivo.

Сільвія Ортега-Гутьєррес отримала ступінь доктора філософії в університеті Комплутенсе в Мадриді, працюючи під керівництвом професора Марії Луз Лопес-Родрігес у галузі медичної хімії. Після цього вона приєдналася до лабораторії професора Бена Краватта в Дослідницькому інституті Скріппса (Каліфорнія, США), щоб працювати в галузі хімічної біології та протеоміки зі стипендією Фулбрайта. З 2008 по 2012 рік вона була стипендіатом Рамона і Кахаля на факультеті органічної хімії в Університеті Комплутенсе, де в 2013 році її підвищили до доцента. Цю посаду вона обіймає зараз.

Сфери інтересів д-ра Ортеги-Гутьєрреса – медична хімія та хімічна біологія, зокрема, ендогенні канабіноїдні та лізофосфатні кислотні системи, валідація нових терапевтичних цілей і розробка хімічних зондів для вивчення білка G -зчеплені рецептори. Її роботи були опубліковані в престижних журналах, зокрема Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie та Journal of Medicinal Chemistry, а також у патентах, які були передані фармацевтичній промисловості. У 2011 та 2016 роках вона отримала «Премію другого місця для молодого хіміка-медика в академічних колах» Європейської федерації медичної хімії, а в 2012 році «Нагороду молодого дослідника» від Іспанського королівського хімічного товариства.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — це рідкісне генетичне захворювання, спричинене мутацією в LMNA і характеризується серйозними симптомами, що нагадують ознаки передчасного старіння, включаючи серцево-судинні захворювання, що призводять до атеросклерозу, гіпертонії, гіпертрофії серця та смерті внаслідок серцевої недостатності. Попередні дослідження на пацієнтах і мишачих моделях HGPS виявили прогресуючу втрату гладком’язових клітин у кровоносних судинах, але роль ендотеліальних клітин у розвитку пов’язаних із HGPS серцево-судинних захворювань ще не була проаналізована, незважаючи на те, що порушення функції ендотеліальних клітин є основний фактор ризику серцево-судинних захворювань при нормальному старінні. Щоб вивчити молекулярну основу патології серцево-судинного старіння та дослідити, як старий ендотелій судин сприяє HGPS, ми створили нову мишачу модель, що експресує HGPS-причину LMNA мутантний генний продукт вибірково в системі ендотеліальних клітин судин. Наші попередні аналізи мишей показали уповільнений ріст, збільшення фіброзу в серці, серцеву гіпертрофію, підвищення маркерів гіпертрофії та передчасну смерть мутантних мишей, що нагадує серцево-судинний фенотип HGPS. У цьому проекті ми будемо досліджувати молекулярні механізми, як мутант LMNA генний продукт впливає на ендотеліальні клітини кровоносних судин і як це може вплинути на роботу серця. Ми визначимо проатерогенні компоненти, що секретуються в мутантних ендотеліальних клітинах і судинах, і перевіримо, як цей шлях може впливати на інші тканини та клітини. Цей проект також визначить потенційні біомаркери серцево-судинних захворювань, пов’язаних з HGPS, у крові. У нашому проекті вперше досліджується роль ендотелію судин у розвитку серцево-судинних захворювань при HGPS і визначаються нові (проатерогенні) шляхи та компоненти як потенційні мішені для діагностики та терапії.

Роланд Фойснер є професором біохімії Віденського медичного університету та заступником директора лабораторій Макса Ф. Перуца. Він отримав ступінь доктора філософії (доктора технічних наук) у галузі біотехнології у Віденському технічному університеті, Австрія, у 1984 році, був асистентом, а потім доцентом у Віденському університеті та був призначений повним професором на кафедрі медичної біохімії Медичного університету. Відень у 2002 р. У 1991-1992 рр. отримав пост-докторську підготовку в Дослідницький інститут Скріппса в Ла-Хойя, Каліфорнія, США.

Роланд Фойснер був науковим координатором EURO-Laminopathies, європейського мережевого проекту клінічних і фундаментальних дослідників, спрямованого на аналіз молекулярних механізмів захворювань, пов’язаних з ламіном, для розробки нових терапевтичних підходів. Він є головним редактором журналу Nucleus, є членом редакційної ради кількох журналів із клітинної біології, наукової консультативної ради проектів ЄС та експертних груп кількох міжнародних фінансових організацій. До 2007 року він був деканом аспірантури в аспірантській програмі Міжнародного віденського біоцентру та працював у багатьох національних і міжнародних комітетах із дисертацій.

Дослідження в лабораторії Роланда Фойзнера зосереджені на динаміці та функціях ламінів і білків, що зв’язують ламіни, в організації ядер і хроматину, у регуляції експресії генів і передачі сигналів, а також у генетичних захворюваннях, починаючи від м’язових дистрофій і закінчуючи передчасним старінням. Він опублікував численні важливі рецензовані статті, запрошені рецензії та розділи книг, а також провів численні запрошені семінари на національних і міжнародних зустрічах.

Серцево-судинні зміни є основною причиною смерті хворих на прогерію. Лабораторія доктора Бельмонте розробила нові моделі для вивчення прогерії на основі використання індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC), отриманих від пацієнтів з прогерією. Його лабораторія зараз використовує судинні клітини, отримані з цих моделей, для відкриття нових ліків, які можуть полегшити серцево-судинні зміни в людських і мишачих моделях прогерії. Ці відкриття можуть призвести до розробки нових методів лікування хворих на прогерію.

Доктор Хуан Карлос Белмонте Ізпісуа, професор лабораторій експресії генів Інститут біологічних досліджень Солка, Ла-Хойя, Каліфорнія, США. Він колишній директор і допомагав у створенні Центр регенеративної медицини в Барселоні. Має ступінь доктора філософії. доктор біохімії та фармакології в Університеті Болоньї, Італія, та в Університеті Валенсії, Іспанія. Він є докторантом Європейської лабораторії молекулярної біології Марбурзького університету (EMBL) у Гейдельберзі, Німеччина та Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі, США.

Недавнє дослідження інших [Gabriel et al., 2015, Старіння клітини 14(1). Наша робота з ізотіоціанатами з їстівних рослин свідчить про те, що деякі з цих понад сотні близькоспоріднених сполук повинні мати ширші терапевтичні вікна (діапазон між ефективною та токсичною концентрацією) і, можливо, нижчі ефективні концентрації, ніж сульфорафан. Ми перевіримо цю гіпотезу.

Нещодавно ми знайшли нові хімічні речовини, які блокують взаємодію між прогерином і Lamin A/C за допомогою скринінгу хімічної бібліотеки. У моделі миші, що продукує прогерин (Lmna^G609G/G609G), наша хімічна речовина (JH4) може подовжити тривалість життя, а також покращити фенотипи старіння, включаючи збільшення маси тіла, збільшення м’язової сили та розміру органів. Незважаючи на очевидний вплив JH4 на Lmna^{вага/G609G}мишей, його можна продовжити лише на 4 тижні Lmna^G609G/G609G мишей, що вказує на те, що ефекту JH4 недостатньо для застосування в якості терапевтичного препарату для синдрому прогерії на сучасному етапі. Крім того, необхідно покращити ефект JH4. Для цього ми проведемо кілька випробувань для покращення ефекту JH4. По-перше, ми модифікуємо наші хімічні речовини в більш гідрофільну форму. Фактично, JH4 дуже гідрофобний, що було б однією з причин, чому ми не можемо збільшити дозу. Що стосується цього, ми вже отримали гідрофільну сполуку (JH010), з подібним клітинним ефектом JH4. Дійсно, наші нещодавні результати показали, що збільшення JH4 (з 10 мг/кг до 20 мг/кг) може збільшити тривалість життя з 16 тижнів (лікування носієм) до 24 тижнів (насправді миші, яким вводили 20 мг/кг, все ще були живий). Щоб покращити цей хімікат, ми створили похідні JH010 і перевірили біологічний ефект. По-друге, ми створимо наночастинки, які будуть більш ефективно доставляти JH010 всьому тілу. Власне, ця робота вже розпочата. За допомогою обох методів ми отримаємо вдосконалені хімічні речовини, пов’язані з JH4, і випробуємо їх Lmna^G609G/G609G модель миші (тривалість життя, гістологічний аналіз, токсичність, фармакодинаміка, а також фармакокінетика). На основі цих досліджень ми хочемо надати найкращий спосіб лікування HGPS у моделі миші, а також у дітей HGPS.

Доктор Парк отримав ступінь доктора філософії з біології раку в Корейському університеті. Він проводив свої постдокторські дослідження в Корейському національному інституті охорони здоров’я (KNIH) і в Сеульському національному університеті. З 2006 року працює в Пусанському національному університеті. Зараз він завідувач кафедри молекулярної біології. Його дослідження зосереджено на ідентифікації специфічної сигнальної мережі захворювання (рак, HGPS, синдром Вернера) і пошуку нових хімічних речовин, які можуть блокувати пов’язану із захворюванням взаємодію білок-білок для препаратів-кандидатів.

У дітей з прогерією кровоносні судини старіють дуже швидко. Це викликає захворювання судин, що призводить до інфаркту та інсульту. Ми маємо намір розробити терапію, яка зупинить старіння судин у цих дітей. Раніше ми показали, що старі клітини людини можна омолодити, обробивши їх модифікованою повідомлення РНК (mmRNA), що кодує теломеразу. Теломераза - це білок, який подовжує теломери в хромосомах.

Теломери схожі на кінчик шнурка; вони утримують хромосому разом, а теломери необхідні для нормального функціонування хромосом. Коли клітини старіють, теломери стають коротшими, і в якийсь момент хромосома перестає функціонувати належним чином. У цей момент клітина старіє і більше не може розмножуватися. Теломери - це, по суті, наш біологічний годинник. У дітей з прогерією теломери коротшають швидше. Ми маємо намір випробувати нашу терапію на клітинах дітей, хворих на прогерію, щоб побачити, чи зможемо ми розширити теломери, повернути назад процес старіння та омолодити судинні клітини. Якщо цей підхід спрацює, ми маємо намір розвивати терапію в напрямку клінічних випробувань у цих дітей.

Доктор Джон П. Кук навчався в області серцево-судинної медицини та отримав ступінь доктора філософії в клініці Майо. Його залучили до Гарвардської медичної школи на посаду доцента медицини. У 1990 році він був залучений до Стенфордського університету, щоб очолити програму з судинної біології та медицини, і був призначений професором відділу серцево-судинної медицини в медичній школі Стенфордського університету та заступником директора Стенфордського серцево-судинного інституту до його найму в методист Х'юстона. у 2013 році.

Доктор Кук опублікував понад 500 дослідницьких статей, позиційних документів, оглядів, розділів книг і патентів у сфері судинної медицини та біології з понад 20 000 цитат; h індекс = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Він працює в національних і міжнародних комітетах, які займаються серцево-судинними захворюваннями, включаючи Американську асоціацію серця, Американський коледж кардіології, Товариство судинної медицини та Національний інститут серця, легенів і крові. Він працював президентом Товариства судинної медицини, директором Американської ради судинної медицини та помічником редактора судинної медицини.

Програма трансляційних досліджень доктора Кука зосереджена на регенерації судин. Програма фінансується за рахунок грантів Національного інституту здоров’я, Американської кардіологічної асоціації та промисловості.

Дослідницька програма доктора Кука зосереджена на відновленні або стимуляції ендотеліальних функцій, таких як вазодилатація та ангіогенез, за допомогою малих молекул або лікування стовбуровими клітинами. За 25 років своєї роботи в біології трансляційного ендотелію він вперше описав і охарактеризував антиатерогенну дію оксиду азоту, отриманого з ендотелію; антиангіогенний ефект інгібітора NO-синтази ADMA; ангіогенний шлях, опосередкований ендотеліальними нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами; роль цього шляху в станах патологічного ангіогенезу; і розробили антагоніст цього шляху, який зараз проходить II фазу клінічних випробувань. Його клінічна дослідницька група вивчала використання ангіогенних агентів і дорослих стовбурових клітин у лікуванні захворювань периферичних артерій. Нещодавно він створив і охарактеризував ендотеліальні клітини, отримані з людських iPSC, і дослідив їх роль у ангіогенезі та регенерації судин. Останні дослідження лабораторії прояснили роль вродженого імунного сигналу в ядерному перепрограмуванні до плюрипотентності та терапевтичної трансдиференціації судинних захворювань.

Доктор Коллінз керує роботою найбільшого у світі прихильника біомедичних досліджень, від фундаментальних до клінічних. Доктор Коллінз і його команда разом із The Progeria Research Foundation у 2003 році спільно відкрили генетичну причину HGPS, і після понад десятка років, інвестованих у цю роботу, їхня мета залишається: зрозуміти патогенез і шукати лікування HGPS. Поточні дослідження зосереджені на потенційних терапевтичних підходах, включаючи методи на основі РНК і використання рапаміцину та його аналогів, використовуючи як клітинні, так і мишачі моделі HGPS.

Френсіс С. Коллінз, MD, Ph.D. є директором Національного інституту здоров'я (NIH). У цій ролі він керує роботою найбільшого прихильника біомедичних досліджень у світі, що охоплює спектр від фундаментальних до клінічних досліджень.

Доктор Коллінз — лікар-генетик, відомий своїми знаковими відкриттями генів захворювань і керівництвом міжнародним проектом геному людини, кульмінацією якого стало завершення розробки повної послідовності інструкцій щодо ДНК людини у квітні 2003 року. З 1993 по 2008 рік він працював директором Національного науково-дослідного інституту геному людини в NIH.

Власна дослідницька лабораторія доктора Коллінза виявила низку важливих генів, у тому числі ті, що відповідають за муковісцидоз, нейрофіброматоз, хворобу Гентінгтона, сімейний ендокринний раковий синдром, а нещодавно гени діабету 2 типу та ген, який викликає хворобу Хатчінсона. Синдром прогерії Гілфорда, рідкісний стан, який спричиняє передчасне старіння.

Доктор Коллінз отримав ступінь бакалавра хімії в Університеті Вірджинії, доктор філософії. доктор медичних наук з відзнакою в Університеті Північної Кароліни в Чапел-Хілл. До приходу в NIH у 1993 році він провів дев'ять років на факультеті Мічиганського університету, де він був дослідником Медичного інституту Говарда Хьюза. Він є обраним членом Інституту медицини та Національної академії наук. Доктор Коллінз був нагороджений Президентською медаллю Свободи в листопаді 2007 року та Національною медаллю науки в 2009 році.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — це рідкісне фатальне генетичне захворювання, яке характеризується швидким старінням. Обробка фібробластів HGPS людини або мишей без Lmna (модель HGPS у мишей) рапаміцином, інгібітором протеїнкінази mTOR (механічної мішені рапаміцину), змінює фенотипи HGPS на клітинному рівні та сприяє тривалості життя та здоров’ю на рівні організму. . Однак рапаміцин має серйозні побічні ефекти у людей, включаючи імуносупресію та діабетогенні метаболічні ефекти, що може перешкодити його тривалому застосуванню пацієнтами з HGPS. Протеїнкіназа mTOR міститься у двох різних комплексах, і робота дослідницької групи доктора Ламмінга та робота багатьох інших лабораторій свідчать про те, що багато з переваг рапаміцину походять від придушення комплексу mTOR 1 (mTORC1), тоді як багато з побічні ефекти зумовлені «нецільовим» інгібуванням комплексу mTOR 2 (mTORC2).

У той час як рапаміцин інгібує обидва комплекси mTOR in vivo, mTORC1 і mTORC2 природним чином реагують на різні фактори навколишнього середовища та поживні речовини. mTORC1 безпосередньо стимулюється амінокислотами, тоді як mTORC2 переважно регулюється інсуліном і передачею сигналів фактора росту. Дослідницька група доктора Ламмінга визначила, що дієта з низьким вмістом білка значно знижує mTORC1, але не mTORC2, сигналізацію в тканинах миші. Це підвищує інтригуючу можливість того, що дієта з низьким вмістом білка може бути відносно простим методом з низьким побічним ефектом для стримування активності mTORC1 і надання терапевтичних переваг пацієнтам з HGPS. У цьому дослідженні вони визначать дієту, яка інгібує передачу сигналів mTORC1 in vivo, і визначать здатність цієї дієти рятувати патологію HGPS як in vivo в мишачій моделі HGPS, що експресує прогерин, так і in vitro в клітинних лініях пацієнтів HGPS людини.

Дадлі Ламмінг отримав ступінь доктора філософії з експериментальної патології в Гарвардському університеті в 2008 році в лабораторії доктора Девіда Сінклера, а згодом пройшов докторську підготовку в Інституті біомедичних досліджень Уайтхеда в Кембриджі, штат Массачусетс, в лабораторії доктора Девіда Сабатіні. Дослідження доктора Ламмінга частково підтримано премією NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence Award, а також премією молодшого факультету Американської федерації досліджень старіння. Його лабораторія в Університеті Вісконсіна зосереджена на вивченні того, як сигнальні шляхи, що реагують на поживні речовини, можна використовувати для зміцнення здоров’я та затримки як нормального старіння, так і захворювань передчасного старіння, таких як синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — надзвичайно рідкісне генетичне захворювання, що характеризується передчасним і прискореним старінням і передчасною смертю. Відкриття нових терапевтичних сполук є надзвичайно важливим для цієї смертельної хвороби. Ендогенна молекула нейропептид Y (NPY) активує рецептори NPY, які локалізовані в різних органах і клітинах, уражених HGPS. Наші попередні дані та останні публікації переконливо свідчать про те, що система нейропептиду Y (NPY) може бути передбачуваною терапевтичною мішенню для HGPS.

У цьому дослідженні ми досліджуватимемо сприятливий вплив NPY та/або активаторів рецепторів NPY у порятунку фенотипу старіння у двох моделях HGPS: на основі клітинної та мишачої моделі HGPS. За допомогою цього проекту ми очікуємо показати, що активація системи NPY є інноваційною стратегією терапії або спільної терапії HGPS.

Клаудія Кавадас має ступінь доктора філософії з фармакології на фармацевтичному факультеті Університету Коїмбри. Вона є керівником групи «Група нейроендокринології та старіння» в CNC – Центрі нейронауки та клітинної біології Університету Коїмбри. Клаудія Кавадас є співавтором 50 публікацій і досліджує систему нейропептиду Y (NPY) з 1998 року. Вона є віце-президентом Португальського товариства фармакології (з 2013 року); Клаудія Кавадас була колишнім директором Інституту міждисциплінарних досліджень Університету Коїмбри (2010-2012).

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS), летальне генетичне захворювання, характеризується передчасним прискореним старінням. HGPS найчастіше викликається точковою мутацією de novo (G608G) у гені ламіну A/C (LMNA), яка продукує аномальний білок ламіну А, який називається прогерином. Накопичення прогерину викликає ядерні аномалії та зупинку клітинного циклу, що зрештою призводить до клітинного старіння, і, отже, є одним із механізмів, що лежать в основі прогресування HGPS. Було показано, що рапаміцин, стимулюючи аутофагію, сприяє виведенню прогерину та має сприятливий вплив на моделі HGPS. Оскільки рапаміцин має добре відомі побічні ефекти, виявлення більш безпечних стимуляторів аутофагії з іншими корисними ефектами для хронічного лікування пацієнтів з HGPS є надзвичайно важливим.

Грелін є циркулюючим пептидним гормоном і є ендогенним лігандом для рецептора, що викликає секрецію гормону росту, тому має активність вивільнення гормону росту. Окрім свого добре відомого орексигенного ефекту, грелін відіграє корисну роль у різних органах і системах, таких як захисний ефект серцево-судинної системи, регуляція атеросклерозу, захист від ішемії/реперфузійного пошкодження, а також покращує прогноз інфаркту міокарда та серцевої недостатності. Крім того, грелін та аналоги греліну були перевірені в деяких клінічних випробуваннях для лікування таких захворювань, як кахексія при хронічній серцевій недостатності, слабкість у літніх людей і розлади, пов’язані з дефіцитом гормону росту, і, отже, можуть розглядатися як безпечна терапевтична стратегія. Крім того, наші останні дані показують, що грелін стимулює аутофагію та сприяє кліренсу прогерину в клітинах HGPS. У цьому дослідженні ми досліджуватимемо потенціал греліну та агоніста рецептора греліну як лікування HGPS. З цією метою ми оцінимо, чи може периферійне введення агоніста греліну/рецептора греліну покращити фенотип HGPS і збільшити тривалість життя, використовуючи мишей LmnaG609G/G609G, мишачу модель HGPS. Крім того, ми також визначимо, чи змінює грелін старіючий клітинний фенотип HGPS, сприяючи кліренсу прогерину через аутофагію, механізм, за допомогою якого клітини очищають непотрібні або дисфункціональні білки та органели для підтримки клітинного гомеостазу.

Селія Авелейра отримала ступінь доктора філософії з біомедичних наук в Університеті Коїмбри, Португалія, у 2010 році. Вона виконувала дисертацію в Центрі офтальмології та зорових наук на медичному факультеті Університету Коїмбри, Португалія та на кафедрі клітинної та молекулярної фізіології, Пенсильванія Державний медичний коледж, Університет штату Пенсільванія, Херші, Пенсильванія, США. Після цього вона приєдналася до дослідницької групи Клаудії Кавадас у Центрі нейронауки та клітинної біології Університету Коїмбри, Португалія, щоб провести свої постдокторські дослідження. Їй було надано стипендію FCT Post-Doc для вивчення потенційної ролі нейропептиду Y (NPY) як імітатора обмеження калорійності для зменшення старіння та полегшення захворювань, пов’язаних із віком. У 2013 році вона зайняла свою нинішню посаду в CNC як запрошений вчений дослідник. Її дослідження зосереджені на ролі міметиків обмеження споживання калорій як терапевтичних цілей для уповільнення процесу старіння при захворюваннях нормального та передчасного старіння, таких як синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS), з особливим акцентом на гомеостатичні механізми, такі як аутофагія та регенерація тканин. ємність стовбурових/клітин-попередників.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — рідкісний розлад, що характеризується передчасним важким старінням і смертю (середній вік 13,4 року). Безумовно, найпоширенішою причиною HGPS є мутація в гені, що кодує білок ламін А, що призводить до накопичення прогерину, модифікованої форми ламіну А, яка містить хімічну модифікацію, що називається фарнезилюванням і, як вважають, викликає патологію. . Тому вчені намагаються розробити терапію, яка запобігатиме цій модифікації. Проте аналіз результатів цих експериментальних методів лікування є складним, оскільки на сьогоднішній день не існує надійних методів вимірювання рівнів фарнезильованого прогерину на моделях тварин або у пацієнтів з HGPS. Дослідники з CNIC продемонстрували, що рівні модифікованого білка можна надійно кількісно визначити в культивованих фібробластах (препараті клітин, отриманих зі шкіри) миші, а також з HGPS за допомогою техніки, яка називається мас-спектрометрією. У поточному проекті ці дослідники намагаються вдосконалити техніку, щоб мати можливість кількісно визначити фарнезильований прогерин безпосередньо в зразках крові пацієнтів з HGPS. У разі успіху ця методика дасть вченим безцінний інструмент для оцінки ефективності експериментальних методів лікування на людях і моніторингу прогресування та тяжкості цього захворювання.

Доктор Хесус Васкес закінчив фізичну хімію в Університеті Комплутенсе (Мадрид, 1982) і отримав ступінь доктора філософії з біохімії в Університеті Аутонома (Мадрид, 1986), обидва з відзнакою. Під час свого постдокторського навчання в дослідницьких лабораторіях Merck Sharp (Нью-Джерсі, США) і в Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (Мадрид) він спеціалізувався на хімії білка та вивченні біомембран у контексті нейрохімічних захворювань. Відтоді він відіграв піонерську роль у розвитку хімії білка, мас-спектрометрії та протеоміки в Іспанії. Його лабораторія зробила значний внесок у галузь, присвячену таким питанням, як механізми фрагментації пептидів, секвенування пептидів de novo та аналіз посттрансляційних модифікацій. В останні роки він присвятив значні зусилля розробці методів другого покоління, відносної кількісної оцінки протеомів за допомогою маркування стабільних ізотопів, вдосконалених алгоритмів для інтеграції кількісних даних і системної біології, а також високопродуктивної характеристики модифікацій, спричинених окисним стресом. Ці методи були застосовані в кількох дослідницьких проектах, де він вивчає молекулярні механізми, що лежать в основі таких процесів, як ангіогенез і нітроксидативний стрес в ендотелії, прекондиціонування ішемії в кардіоміоцитах і мітохондріях, а також інтерактом в імунному синапсі та в екзосомах. Автор понад ста міжнародних публікацій, він є професором де Investigación CSIC та директором Proteomics Platform of RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). Він приєднався до CNIC як повний професор у 2011 році, де очолює лабораторію серцево-судинної протеоміки, а також відповідає за відділ протеоміки.

Наша мета полягає в тому, щоб покращити наше колективне розуміння розвитку та прогресування захворювання за допомогою ідентифікації біомаркерів з метою вдосконалення поточного лікування та розробки й оцінки нових методів лікування синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) і, можливо, серцево-судинних захворювань (ССЗ) у населення в цілому. На сьогоднішній день є немає послідовна здатність визначати, хто піддається ризику прогресування або хто відповість на терапію. Точні тести, засновані на конкретному визначеному маркері або панелі маркерів, необхідні для стандартизації клінічних рекомендацій, діагностики та лікування. Ми маємо намір використовувати сучасний підхід до відкриття протеоміки, щоб досягти нашої мети виявлення та перевірки мінімально інвазивних біомаркерів HGPS і, можливо, старіння та серцево-судинних захворювань. Розуміння, отримане в цих дослідженнях HGPS, дасть інформацію та значно розширить наші знання про механізми, що лежать в основі HGPS. Також існує великий потенціал того, що відкриття біомаркерів, зроблені в цих дослідженнях, можуть у кінцевому рахунку представляти потенційні терапевтичні цілі для HGPS, ССЗ та інших розладів, пов’язаних зі старінням.

Доктор Марша А. Мозес є професором Джулії Дайкман Андрус Гарвардської медичної школи та директором Програми судинної біології Бостонської дитячої лікарні. Вона давно цікавиться виявленням і характеристикою біохімічних і молекулярних механізмів, які лежать в основі регуляції росту та прогресування пухлини. Доктор Мозес та її лабораторія виявили низку інгібіторів ангіогенезу, які діють як на транскрипційному, так і на трансляційному рівнях, деякі з яких знаходяться на стадії доклінічних випробувань. Названий піонером у захоплюючій галузі біомаркерної медицини Журнал Національного інституту ракуДоктор Мозес започаткувала ініціативу з протеоміки у своїй лабораторії, яка привела до відкриття панелей неінвазивних біомаркерів раку сечі, які можуть передбачати стан і стадію захворювання у хворих на рак і які є чутливими та точними маркерами прогресування захворювання та терапевтичної ефективності ліків проти раку . Деякі з цих аналізів сечі стали комерційно доступними. Ці діагностичні та терапевтичні засоби входять до значного портфоліо патентів доктора Мозеса, яке складається з патентів США та інших країн.

Основні та перекладацькі роботи доктора Мозеса були опубліковані в таких журналах, як Наука, Медичний журнал Нової Англії, Стільниковий і Журнал біологічної хімії, серед інших. Доктор Мозес отримав ступінь доктора філософії. отримав ступінь доктора біохімії в Бостонському університеті та отримав постдокторську стипендію Національного інституту охорони здоров’я в Бостонській дитячій лікарні та Массачусетському технологічному інституті. Вона є лауреатом низки грантів і нагород NIH та фондів. Доктор Мозес отримав обидві нагороди Гарвардської медичної школи за наставництво, нагороду А. Кліффорда Баргера за наставництво (2003) і нагороду Джозефа Б. Мартіна Діна за лідерство за розвиток жіночого факультету (2009). У 2013 році вона отримала нагороду почесного члена Асоціації жінок-хірургів Американського коледжу хірургів. Доктор Мойсей був обраний до Інститут медицини ім з Національні академії США у 2008 році та до Національна академія винахідників у 2013 році.

Аденоасоційований вірус (AAV) — це невеликий ДНК-вірус, який не викликає хвороб, який використовується для доставки невірусних генів та інших терапевтичних ДНК тваринам і людині. Весь вірусний геном, за винятком 145 основ на кожному кінці, можна видалити, щоб вірусні гени не були включені в ДНК, упаковану в оболонку вірусу (віріон). МікроРНК (miR) — це невеликі фрагменти РНК, які знижують експресію білка, перешкоджаючи відповідній інформаційній РНК цього білка(ів). Дослідження показали, що Lamin A (LMNA) не експресується на високих рівнях у мозку, а експресія miR-9 у мозку відповідає за це придушення. Ми запакуємо мікроРНК-9 в геном AAV і вивчимо рівень пригнічення LMNA в клітинних лініях прогерії людини та відповідних за віком клітинних лініях без прогерії. Крім того, ми запакуємо miR-9 і LMNA (які не можуть бути придушені miR-9) в AAV і дослідимо клітини для відновлення фенотипу прогерії. Якщо ці кроки будуть успішними, ми повторимо їх у моделі миші Progeria.

Джозеф Рабіновіц, доктор філософії, доцент кафедри фармакології Центру трансляційної медицини Школи медицини Університету Темпл у Філадельфії, штат Пенсільванія. Доктор Рабіновіц отримав ступінь доктора філософії з генетики в університеті Кейс Вестерн Резерв у Клівленді, штат Огайо (професор Террі Магнусон, доктор філософії). Він провів аспірантуру в Університеті Північної Кароліни в Чапел-Хілл у Центрі генної терапії (Р. Джуд Самулскі, директор), де він почав працювати з аденоасоційованим вірусом як засобом генної терапії. У 2004 році він приєднався до викладачів Університету Томаса Джефферсона. Його лабораторія зосереджена на розробці серотипів вірусу, асоційованого з Адено, як засобів доставки генів до серця. У 2012 році він перейшов на медичну школу Університету Темпл і є директором ядра вірусних векторів. Віруси можна використовувати як інструменти для доставки терапевтичних генів експериментальним тваринам і в клінічних випробуваннях на людях.

Головний дослідник: Вісенте Андрес, доктор філософії, лабораторія молекулярної та генетичної серцево-судинної патофізіології, відділ епідеміології, атеротромбозу та візуалізації, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Мадрид, Іспанія.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) спричинений мутаціями в LMNA ген, який призводить до виробництва прогерину, аномального білка, який зберігає токсичну модифікацію фарнезилу. Пацієнти з HGPS демонструють поширений атеросклероз і помирають переважно від інфаркту міокарда або інсульту в середньому у віці 13,4 років, але дуже мало відомо про механізми, за допомогою яких прогерин прискорює серцево-судинні захворювання (ССЗ). Тому необхідні додаткові доклінічні дослідження, щоб знайти ліки від HGPS.

На відміну від досліджень поширених захворювань, клінічні дослідження пацієнтів з HGPS завжди будуть обмежені невеликим розміром когорти. Тому вкрай важливо провести доклінічні дослідження на найбільш прийнятних моделях тварин. Сьогодні генетично модифіковані моделі мишей є золотим стандартом для доклінічних досліджень HGPS. Однак миші не точно повторюють усі аспекти людської патології. Порівняно з гризунами, свині більше схожі на людину за розміром тіла та органів, анатомією, довголіттям, генетикою та патофізіологією. Примітно, що атеросклероз у свиней точно повторює основні морфологічні та біохімічні характеристики захворювання людини, включаючи форму та розподіл атеросклеротичних бляшок, які переважно накопичуються в аорті, коронарних артеріях та сонних артеріях. Наша головна мета — створити та охарактеризувати генетично модифікованих свиней, які несуть LMNA c.1824C>T мутація, найбільш часта мутація у пацієнтів з HGPS. Дослідження з використанням цієї великої тваринної моделі повинно дозволити істотно розширити наші базові знання про ССЗ при прогерії та прискорити розробку ефективних клінічних застосувань.

Вісенте Андрес отримав ступінь доктора біологічних наук в Університеті Барселони (1990). Під час постдокторської підготовки в Дитячій лікарні Гарвардського університету (1991-1994) та Медичному центрі Св. Єлизавети Університету Тафтса (1994-1995) він керував дослідженнями ролі факторів транскрипції гомеобоксу та MEF2 у процесах клітинної диференціації та проліферації ; і саме в цей період він зацікавився серцево-судинними дослідженнями. Його кар’єра як незалежного дослідника почалася в 1995 році, коли він був призначений доцентом медицини в Тафтсі. Відтоді доктор Андрес і його група вивчали ремоделювання судин під час атеросклерозу та рестеноз після ангіопластики, а нещодавно вони досліджують роль ядерної оболонки в регуляції передачі сигналу, експресії генів і активності клітинного циклу при серцево-судинних захворюваннях і старінні , з особливим акцентом на ламини типу А та синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS).

Отримавши посаду штатного дослідника в Національній дослідницькій раді Іспанії (CSIC), д-р Андрес повернувся до Іспанії в 1999 році, щоб створити свою дослідницьку групу в Інституті біомедицини Валенсії, де він працював повним професором. З 2006 року його група є членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Він приєднався до Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) у вересні 2009 року. У 2010 році Бельгійське товариство кардіологів присудило йому премію доктора Леона Дюмона.

У NIH була розроблена мишача модель прогерії, яка має ті самі характеристики опорно-рухового апарату, що спостерігаються у дітей з прогерією. На сьогоднішній день не було проведено глибокої оцінки ознак прогерії опорно-рухового апарату в цій тваринній моделі. Зокрема, проблема тугоподвижности суглобів також не була детально оцінена, і незрозуміло, чи є це наслідком змін шкіри, м'язів, капсули суглоба, суглобового хряща або деформації суглоба.

Ми проведемо ретельну оцінку цієї мишачої моделі за допомогою комп’ютерної томографії всього тіла скелета, судин і суглобів. Ми також проведемо біомеханічні дослідження кісток, хрящів і шкіри, щоб охарактеризувати зміни (порівняно зі звичайною твариною) у формі кістки, кальцифікацію кровоносних судин, зміни в черепі та шкірі.

Ми також оцінимо ступінь взаємопов’язаності цих фенотипових змін і чи можна використовувати ці зміни для відстеження тяжкості захворювання та відповіді на лікування. Наприклад, чи зміни в кістково-м’язовій системі передбачають зміни в судинній системі?

Браян Д. Снайдер, доктор медичних наук, доктор філософії. є сертифікованим дитячим хірургом-ортопедом у штаті Бостонської дитячої лікарні, де його клінічна практика зосереджена на дисплазії та набутих деформаціях стегна, деформації хребта, церебральному паралічі та дитячій травмі. Він є директором клініки дитячого церебрального паралічу в Бостонській дитячій лікарні. Крім того, він є доцентом кафедри ортопедичної хірургії Гарвардської медичної школи та заступником директора Центру перспективних ортопедичних досліджень (CAOS) у Медичному центрі Beth Israel Deaconess Medical Center (раніше Лабораторія ортопедичної біомеханіки). Лабораторія є міждисциплінарним основним дослідницьким закладом, пов’язаним з факультетами біоінженерії Гарвардського університету, Массачусетського технологічного інституту, Бостонського університету, Гарвардської медичної школи та Гарвардської комбінованої програми ортопедичного стажування. Доктор Снайдер об’єднав складні аналітичні методи, розроблені в лабораторії, з інноваційними діагностичними та хірургічними методами, розробленими в дитячій лікарні для лікування захворювань опорно-рухового апарату. Група д-ра Снайдера зосереджується на фундаментальних і прикладних дослідженнях у галузі біомеханіки опорно-рухового апарату, включаючи: характеристику зв’язків між структурою та властивостями кісток; профілактика патологічних переломів як наслідок метаболічних захворювань кісток і метастатичного раку; біомеханічний аналіз механізмів ушкодження хребта та розробка технології оцінки біохімічних та біомеханічних властивостей гіалінового хряща синовіальних суглобів. Доктор Снайдер проаналізує зміни в аксіальному та апендикулярному скелеті гомозиготної мишачої моделі мутації гена G609G у гені LMNA, що призводить до синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS), використовуючи пакет програмного забезпечення аналізу структурної жорсткості на основі КТ, який його лабораторія розроблено та перевірено для точного прогнозування ризику переломів у дітей і дорослих з доброякісними та злоякісних новоутворень кісток і вимірювання реакції апендикулярного скелета на лікування у дітей, уражених прогерією.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — це рідкісний сегментарний розлад передчасного старіння, при якому уражені діти набувають кількох фенотипових характеристик прискореного старіння. Більшість випадків HGPS спричинені мутацією de novo в гені, що кодує ламін A (LA), який активує криптичний сайт сплайсингу в первинному транскрипті. Отримана мРНК кодує постійно фарнезильовану LA з делецією 50 амінокислот у карбоксильному кінцевому домені, що називається прогерином. Незважаючи на те, що було доведено, що цей постійно фарнезильований прогерин є причинним фактором захворювання, механізм, за допомогою якого аномальний білок проявляє свою дію, залишається невідомим. Нещодавно д-р Голдман та інші нанесли на карту багато місць посттрансляційної модифікації в Лос-Анджелесі. Нещодавно він помітив, що LA містить три окремі області фосфорильованих залишків серину та треоніну в своїх неструктурованих неα-спіральних С- та N-кінцевих доменах. Одна з цих ділянок повністю знаходиться в межах пептиду з 50 амінокислот, видаленого в прогерині, що свідчить про те, що ця ділянка та її посттрансляційна модифікація можуть брати участь у процесингі та функціонуванні LA. Його лабораторія також ідентифікувала кілька сайтів фосфорилювання, які мають високий оборот фосфорилювання під час інтерфази. До них належать два основні сайти фосфорилювання, які раніше були показані як важливі для розбирання та збирання ламіну під час мітозу. Інший сайт високого обороту присутній в області поблизу карбоксильного кінця і видалений у прогерині. Попередні експерименти показують, що ці сайти з високим оборотом беруть участь у регуляції локалізації та мобільності LA. Доктор Голдман досліджуватиме роль сайт-специфічного фосфорилювання в процесингу, локалізації, мобільності та збірці LA та прогерину в структуру пластинки. Запропоновані дослідження можуть пролити нове світло на функцію посттрансляційних модифікацій конкретних сайтів у LA, особливо тих, які видалені в прогерині. Результати повинні дати нове розуміння етіології HGPS. Результати цих досліджень можуть також вказувати на нові терапевтичні втручання для пацієнтів з HGPS, спрямовані на модифікації LA, важливі для регуляції функцій ламіну.

Роберт Д. Голдман, доктор філософії, є професором Стівена Уолтера Ренсона та завідувачем кафедри клітинної та молекулярної біології Файнбергської школи медицини Північно-Західного університету. Він є експертом у галузі структури та функції цитоскелетних і нуклеоскелетних систем проміжних ниток. Ним та його колегами опубліковано понад 240 наукових статей. Його робота принесла низку відзнак і нагород, у тому числі нагороду старшого вченого Фонду Еллісона в галузі старіння людини та нагороду MERIT від Національного інституту загальних медичних наук. Доктор Голдман є членом Американської асоціації сприяння розвитку науки та працював у її раді директорів у 1997-2001 роках. Він обіймав численні посади в науковому співтоваристві, зокрема організовував зустрічі та редагував монографії та лабораторні посібники для лабораторії Колд-Спрінг-Харбор, а також працював у комісіях з перегляду Американського ракового товариства та NIH. Він був президентом Американського товариства клітинної біології та Американської асоціації голів анатомії, клітинної біології та нейронаук. Голдман заснував і протягом багатьох років керував Програмою стипендій наукових авторів у Морській біологічній лабораторії (MBL) і працював у Раді опікунів MBL, будучи директором курсу фізіології MBL і був директором дослідницького центру Вітмена MBL. Він є помічником редактора журналу FASEB, молекулярної біології клітини та біоархітектури. Він також є членом редакційної ради Aging Cell and Nucleus.

Молекулярні механізми, які контролюють велику кількість білка Ламін А, недостатньо вивчені. Ми показали, що білок внутрішньої ядерної мембрани Man1 запобігає накопиченню ламіну А в клітинах людини. Ми визначимо, чи діє Man1 також на обмеження накопичення прогерину, мутантної форми ламіну А, який викликає синдром прогерії Хатчісона-Гілфорда (HGPS), і якщо так, чи є цей шлях новою мішенню для терапевтичних засобів, які затримують або запобігають накопиченню прогерину у дітей із ХГПС.

Тофер Керролл був аспірантом у лабораторії Девіда Моргана в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско, де він вивчав ензимологію комплексу, що стимулює анафазу. Потім він відправився в лабораторію Аарона Стрейта на кафедрі біохімії Стенфордського університету, щоб дослідити епігенетичні механізми, які регулюють збирання та поширення центромер. Тофер заснував власну лабораторію на кафедрі клітинної біології Єльського університету навесні 2012 року. Його лабораторія цікавиться ядерною організацією та її зв’язком зі структурою хроматину та захворюваннями людини.

Цей проект має на меті отримати нове розуміння етіології синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) шляхом вивчення того, як мутація в ламіні А, яка призводить до експресії мутованої форми ламіна А, яка називається прогерином, змінює функцію білка Nup153, особливо в контексті пошкодження ДНК. Nup153 є компонентом великої структури, що називається комплексом ядерних пор, і нещодавно визнано, що він бере участь у клітинній відповіді на пошкодження ДНК. Відомо, що ламін А взаємодіє з Nup153, а також бере участь у відповіді на пошкодження ДНК. Ми вивчимо цей функціональний перетин і створимо ці зв’язки з метою швидкої інтеграції нової інформації в контекст HGPS.

Кеті Уллман отримала ступінь бакалавра в Північно-Західному університеті, а потім вступила до Стенфордського університету для отримання докторської освіти. Після докторської стипендії в Університеті Каліфорнії в Сан-Дієго вона приєдналася до факультету Університету Юти в 1998 році. Кеті є членом відділів онкологічних наук і біохімії, а також дослідником в Інституті раку Хантсмана. Вона є лауреатом кар’єрної нагороди в галузі біомедичних наук від Фонду Берроуза Велкома та є одним із керівників програми клітинної реакції та регуляції в Центрі раку.

Прогерин розглядався як «неприродна» форма ламіну А. Однак нова робота показує, що прогерин експресується у високих рівнях у два певних часи та в двох конкретних місцях в організмі людини — після народження, коли серце новонародженого перебудовується (закриття артеріальної протоки ), а також у клітинах (фібробластах), які піддаються впливу ультрафіолетового (УФ-А) світла. Це свідчить про те, що прогерин є природним генним продуктом, який експресується в певний час із певних (невідомих) причин. Базове розуміння цих запропонованих «природних» ролей прогерину може виявити нові шляхи, які можуть бути спрямовані терапевтично в HGPS. Починаючи з сердець новонароджених корів і фібробластів, опромінених UVA, цей проект очистить і ідентифікує білки, які асоціюються з прогерином, і оцінить їхній відомий або потенційний вплив на HGPS. Ми також перевіримо ймовірність того, що прогерин уникає регуляції основним ферментом ("OGT"; O-GlcNAc Transferase), який зазвичай "позначає" хвіст ламіна A багатьма копіями маленького цукру ("GlcNAc"). У цьому проекті буде визначено сайт(и) модифікованого цукром у ламіні А порівняно з прогерином, запитань, чи сприяють ці модифікації здорові функції ламіну, і визначено, чи впливають на них препарати в клінічних випробуваннях HGPS.

Кетрін Вілсон, доктор філософії, Кетрін Л. Вілсон виросла на північному заході Тихого океану. Вона вивчала мікробіологію в Сіетлі (BS, Університет Вашингтона), біохімію та генетику в Сан-Франциско (PhD, UCSF) і почала досліджувати ядерну структуру як постдокторант у Сан-Дієго (UCSD). Потім вона приєдналася до факультету Медичної школи Університету Джона Гопкінса в Балтиморі, де вона є професором клітинної біології. Її лабораторія вивчає «тріо» білків (ламіни, білки LEM-домену та їх загадкового партнера, BAF), які утворюють структуру ядерної «ламіни», щоб зрозуміти, як мутації в цих білках викликають м’язову дистрофію, хвороби серця, ліподистрофію, Хатчінсона-Гілфорда. Синдром прогерії та синдром прогерії Нестора-Гільєрмо.

Він бере активну участь у дослідженнях старіння в Тихоокеанському регіоні, де проживає найбільше літнє населення у світі. Він є запрошеним професором в Інституті дослідження старіння при медичному коледжі Гуандун у Китаї. Він також є афілійованим професором кафедри біохімії Вашингтонського університету в Сіетлі.

Мутації в ядерних ламінах А-типу призводять до ряду захворювань, які називаються ламінопатіями, які пов’язані з серцево-судинними захворюваннями, м’язовою дистрофією та прогерією. Серед них є підгрупа, яка впливає на С-кінцевий процесинговий ламін А та викликає прогероїдні синдроми, які нагадують прискорене старіння. Питання щодо того, чи прогерія механічно пов’язана з подіями, які спричиняють нормальне старіння, десятиліттями мучило поле старіння щодо синдромів прогерії Вернера та Хатчісона-Гілфорда. Нещодавно виявлено невеликі молекули, які сповільнюють старіння (рапаміцин) і захищають від вікових хронічних захворювань (рапаміцин і ресвератрол). Якщо прогерія механічно пов’язана з нормальним старінням, ці малі молекули та інші, що з’являються, можуть бути ефективними агентами в лікуванні HGPS. У цьому дослідженні лабораторія доктора Кеннеді планує використовувати мишачі моделі прогерії для оцінки ефективності ресвератролу та рапаміцину (а також похідних обох агентів) щодо полегшення патології захворювання.

Брайан К. Кеннеді, доктор філософії, є президентом і головним виконавчим директором Інституту досліджень старіння Бака. Він отримав міжнародне визнання за свої дослідження в галузі базової біології старіння та як далекоглядний прагнення втілити відкриття досліджень у нові способи виявлення, запобігання та лікування. вікові стани. До них належать хвороби Альцгеймера та Паркінсона, рак, інсульт, діабет та хвороби серця. Він очолює групу з 20 головних дослідників в Інституті Бака, всі з яких беруть участь у міждисциплінарних дослідженнях, спрямованих на продовження здорових років життя.

Накопичення прогерину, зміненої форми ламіну А, викликає синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Ідеальне лікування захворювання повинно запобігати накопиченню прогерину шляхом зниження його синтезу або сприяння його деградації. Однак мало що відомо про нормальний обмін ламіну А або прогерину. Накопичення прогерину в ядерній пластинці контролюється фарнезилюванням. Ми виявили, що фарнезилювання ламіну A контролює його фосфорилювання в серині 22, подія, яка раніше була пов’язана з деполімеризацією ядерної пластинки під час мітозу. Однак ми виявили, що фосфорилювання S22 також відбувається під час інтерфази та пов’язане з утворенням фрагментів розщеплення прогерину. Ми пропонуємо новий шлях обміну прогерину, який включає дефарнезилювання та фосфорилювання S22. Ми вважаємо, що молекулярне розуміння цього шляху може призвести до нових терапевтичних можливостей прогерії. Зокрема, ідентифікація кіназ і фосфатаз, що регулюють фосфорилювання ламіну А в серині 22, і протеаз, що опосередковують оновлення ламіну А, допоможе ідентифікувати препарати, які стимулюють оборот прогерину та покращують стан пацієнтів з HGPS.

Доктор Херардо Фербейр закінчив медичну школу Гаванського університету, Куба, у 1987 році та має ступінь доктора філософії з біохімії в Монреальському університеті в Канаді, де він вивчав рибозими. Він пройшов постдокторську підготовку в лабораторії Колд Спрінг Харбор у доктора Скотта Лоу. Там він встановив зв'язок між білком промієлоцитарного лейкозу PML і онкоген-індукованим старінням і вивчив роль p53 і p19ARF як медіаторів клітинного старіння. У жовтні 2001 року доктор Фербейр приєднався до кафедри біохімії Монреальського університету, щоб продовжити наукові дослідження старіння та можливостей реактивації білка промієлоцитарного лейкозу для лікування раку. Недавні внески його лабораторії включають відкриття, що сигналізація пошкодження ДНК опосередковує старіння та зв’язок між дефектами експресії ламіну А та старінням.

Команда доктора Містелі розробляє нові стратегії лікування прогерії. Робота його групи зосереджена на втручанні у виробництво білка прогерину за допомогою молекулярних інструментів і пошуку нових малих молекул для протидії шкідливому впливу прогерину на клітини пацієнтів. Ці зусилля приведуть до детального біологічного розуміння клітин прогерії та наблизить нас до молекулярно-цільової терапії прогерії.

Том Містелі — всесвітньо відомий клітинний біолог, який започаткував використання методів візуалізації для вивчення геномів і експресії генів у живих клітинах. Він є старшим дослідником і помічником директора Національного інституту раку NIH. Інтерес його лабораторії полягає у розкритті фундаментальних принципів організації просторового геному та застосуванні цих знань для розробки нових діагностичних і терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав численні нагороди, включаючи золоту медаль Карлового університету, нагороду Флеммінга, премію Джан-Тондурі, нагороду директора NIH та нагороду NIH Merit Award. Він виступає радником багатьох національних і міжнародних агентств і входить до кількох редакційних колегій, включаючи Cell. Він є головним редактором The Journal of Cell Biology та Current Opinion in Cell Biology.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) спричинений мутаціями в гені ламіну А, що призводить до виробництва та накопичення мутантного білка преламіну А, який називається прогерином. Оскільки цей білок накопичується та втручається в ядерні компоненти та функції, виявлення прямих ефекторів прогерину під час мітозу та диференціювання має вирішальне значення для розуміння того, як і коли прогерин викликає ядерні дефекти, які призводять клітини до передчасного старіння.

У цьому дослідженні лабораторія доктора Джабалі планує ідентифікувати прямі ефектори прогерину в ядерному каркасі, ядерній оболонці та внутрішній частині ядра, щоб визначити початкові молекулярні взаємодії, які порушуються експресією прогерину. З цією метою вони використовуватимуть антитіла проти прогерину та клітинні моделі HGPS, включаючи фібробласти та клітини-попередники шкіри, отримані з біопсії шкіри пацієнтів із HGPS (банк клітин PRF). Вони поєднуватимуть біохімічні та клітинні візуалізації, щоб ідентифікувати ефектори прогерину та досліджувати їхній внесок у молекулярні події, що призводять до типових фенотипових змін, що спостерігаються в клітинах HGPS, які відповідають за розвиток захворювання HGPS. Стаття, отримана в результаті цих досліджень, дозволить ідентифікувати нові терапевтичні цілі для лікування HGPS і нові клітинні кінцеві точки для перевірки ефективності потенційних втручань. Ми сподіваємося, що наша робота дасть знання, необхідні для того, щоб наблизити нас та інші команди в галузі HGPS до пошуку ліків, які допоможуть дітям із HGPS жити довше здоровим життям.

Каріма Джабалі, доктор філософії, є професором епігенетики старіння, медичний факультет, кафедра дерматології та Інститут медичної інженерії (IMETUM) Мюнхенського технічного університету, Німеччина. Доктор Джабалі отримала ступінь магістра та доктора філософії з біохімії в Університеті Paris VII. Дипломну роботу виконувала в College de France (лабораторія проф. Ф. Гроса, Франція) та в Рокфеллерівському університеті (лабораторія проф. Г. Блобеля, США). Проводила постдокторські дослідження в EMBL (Гейдельберг, Німеччина). У 1994 році вона отримала посаду Chargé de Recherche у Національному центрі наукових досліджень (CNRS, Франція), а з 1999 по 2003 рік працювала асоційованим науковим співробітником Департаменту дерматології Колумбійського університету Нью-Йорка (США). Джабалі працював доцентом кафедри дерматології в Колумбійському університеті Нью-Йорка (США) з 2004 по 2009 рр. Дослідження д-ра Джабалі зосереджуються на старінні клітин у нормі та хворобливих станах, з особливим акцентом на молекулярному та клітинному патогенезі хвороб передчасного старіння, таких як синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). Її дослідження поєднує молекулярну біологію, клітинну біологію, генетику та протеоміку, щоб визначити сигнальні шляхи, пов’язані зі старінням клітин, щоб розробити превентивні стратегії для затримки та/або корекції процесів старіння.

Лабораторія доктора Містелі прагне ідентифікувати провідні сполуки для розробки ліків HGPS шляхом скринінгу великих бібліотек хімічних молекул. Премія Specialty Award була використана для придбання роботизованого лабораторного обладнання, необхідного для цих досліджень.

Том Містелі — всесвітньо відомий клітинний біолог, який започаткував використання методів візуалізації для вивчення геномів і експресії генів у живих клітинах. Він є старшим дослідником і помічником директора Національного інституту раку NIH. Інтерес його лабораторії полягає у розкритті фундаментальних принципів організації просторового геному та застосуванні цих знань для розробки нових діагностичних і терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав численні нагороди, включаючи золоту медаль Карлового університету, нагороду Флеммінга, премію Джан-Тондурі, нагороду директора NIH та нагороду NIH Merit Award. Він виступає радником багатьох національних і міжнародних агентств і входить до кількох редакційних колегій, зокрема Стільниковий. Він є головним редактором Журнал клітинної біології і з Сучасна думка в клітинній біології.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — це рідкісне фатальне генетичне захворювання, що характеризується передчасним старінням і смертю в середньому у віці 13 років. Більшість пацієнтів з HGPS несуть мутацію в LMNA ген (кодує переважно ламін А та ламін С), який призводить до виробництва «прогерину», аномального білка, який зберігає токсичну модифікацію фарнезилу. Експерименти з клітинними та мишачими моделями HGPS переконливо продемонстрували, що загальна кількість фарнезильованого прогерину та співвідношення прогерину до зрілого ламіну А визначають тяжкість захворювання при прогерії та є ключовим фактором для тривалості життя. Таким чином, поточні клінічні випробування оцінюють ефективність препаратів, які пригнічують фарнезилювання прогерину у пацієнтів з HGPS. Основною метою цього проекту є розробка методу регулярного та точного кількісного визначення експресії прогерину та його рівня фарнезилювання, а також співвідношення прогерину до зрілого ламіну А в клітинах пацієнтів з HGPS. Вимірювання цих параметрів допоможе оцінити ефективність препаратів, спрямованих на фарнезилювання прогерину, а також ефективність майбутніх стратегій, розроблених для пригнічення аномального процесингу (сплайсингу) LMNA мРНК, причина HGPS у більшості пацієнтів. Другою метою є проведення пілотних досліджень для розробки високопродуктивної стратегії для виявлення механізмів, які активують аномальні LMNA зрощення.

Вісенте Андрес отримав ступінь доктора біологічних наук в Університеті Барселони (1990). Під час постдокторської підготовки в Дитячій лікарні Гарвардського університету (1991-1994) та Медичному центрі Св. Єлизавети Університету Тафтса (1994-1995) він керував дослідженнями ролі факторів транскрипції гомеобоксу та MEF2 у процесах клітинної диференціації та проліферації ; і саме в цей період він зацікавився серцево-судинними дослідженнями. Його кар’єра як незалежного дослідника почалася в 1995 році, коли він був призначений доцентом медицини в Тафтсі. Відтоді доктор Андрес і його група вивчали ремоделювання судин під час атеросклерозу та рестеноз після ангіопластики, а нещодавно вони досліджують роль ядерної оболонки в регуляції передачі сигналу, експресії генів і активності клітинного циклу при серцево-судинних захворюваннях і старінні , з особливим акцентом на ламини типу А та синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS).

Отримавши посаду штатного дослідника в Національній дослідницькій раді Іспанії (CSIC), д-р Андрес повернувся до Іспанії в 1999 році, щоб створити свою дослідницьку групу в Інституті біомедицини Валенсії, де він працював повним професором. З 2006 року його група є членом Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Він приєднався до Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) у вересні 2009 року. У 2010 році Бельгійське товариство кардіологів присудило йому премію доктора Леона Дюмона.

Доктор Бенхімол має довгий досвід досягнень у сфері функції p53. Він використовуватиме свій досвід, щоб спиратися на інтригуючі попередні дані та перевіряти нові гіпотези щодо ролі р53 у опосередкуванні передчасного старіння, яке виявляють клітини пацієнтів із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). Перша мета полягає в тому, щоб перевірити гіпотезу про те, що прогерин викликає стрес реплікації, який, у свою чергу, викликає зупинку росту старіння, і що p53 діє нижче стресу реплікації, викликаного прогерином. За цією метою слідує більш механістична мета, яка призначена для визначення того, як прогерин і р53 взаємодіють, щоб викликати реакцію старіння.

Липень 2012: Тому Містелі, доктору філософії, Національний інститут раку, NIH, Бетесда, доктор медицини; Поправка до спеціальності

Лабораторія доктора Містелі прагне ідентифікувати провідні сполуки для розробки ліків HGPS шляхом скринінгу великих бібліотек хімічних молекул. Премія Specialty Award була використана для придбання роботизованого лабораторного обладнання, необхідного для цих досліджень.

Том Містелі — всесвітньо відомий клітинний біолог, який започаткував використання методів візуалізації для вивчення геномів і експресії генів у живих клітинах. Він є старшим дослідником і помічником директора Національного інституту раку NIH. Інтерес його лабораторії полягає у розкритті фундаментальних принципів організації просторового геному та застосуванні цих знань для розробки нових діагностичних і терапевтичних стратегій раку та старіння. Він отримав численні нагороди, включаючи золоту медаль Карлового університету, нагороду Флеммінга, премію Джан-Тондурі, нагороду директора NIH та нагороду NIH Merit Award. Він виступає радником багатьох національних і міжнародних агентств і входить до кількох редакційних колегій, зокрема Стільниковий. Він є головним редактором Журнал клітинної біології і з Сучасна думка в клітинній біології.

Ламіни А-типу є важливими структурними білками ядра в клітинах ссавців. Вони є основними компонентами ниткоподібної сітки, розташованої на внутрішній поверхні ядерної оболонки, і забезпечують не тільки форму та механічну стабільність ядра, але також беруть участь у основних клітинних процесах, таких як реплікація ДНК та експресія генів. Окрім їх локалізації на периферії ядра, додатковий більш динамічний пул ламінів А-типу присутній у внутрішній частині ядра, який, як припускають, є важливим для правильної проліферації та диференціації клітин. За останні тринадцять років понад 300 мутацій у гені, що кодує ламіни А-типу, були пов’язані з різними захворюваннями людини, включаючи хворобу передчасного старіння, синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). Молекулярні механізми захворювання все ще погано вивчені, що перешкоджає розробці ефективних терапевтичних стратегій. Мутація в гені ламіну А-типу, пов’язана з HGPS, призводить до виробництва мутантного білка ламіну А, який називається прогерином. На відміну від нормального ламіну А, прогерин стабільно закріплений на ядерній мембрані, що змінює механічні властивості ядра. Наша робоча гіпотеза припускає, що закріплений на мембрані прогерин також серйозно впливає на динамічний пул ламінів усередині ядра і, таким чином, на проліферацію та диференціацію клітин.

Однією з цілей цього проекту є виявлення механізмів, відповідальних за прикріплення прогерину до ядерної мембрани, і пошук способів спеціального пригнічення цього прикріплення мембрани з перспективою порятунку динамічного пулу ламінів і, таким чином, повернення клітинних фенотипів, пов’язаних з HGPS. Попередні результати показують, що цей динамічний пул ламіну в комплексі з іншими білками регулює проліферацію клітин через шлях білка ретинобластоми (pRb). На підтримку нашої гіпотези нещодавно було показано, що в клітинах пацієнтів з HGPS шлях pRb справді порушений. У другій меті нашого проекту ми пропонуємо вивчити вплив прогерину на регуляцію, динаміку та діяльність мобільного пулу нуклеоплазматичного ламіну А та пов’язаних з ним білків, а також його вплив на передачу сигналів pRb у молекулярних деталях. Очікується, що результати нашого дослідження проллють світло на хвороботворні молекулярні механізми, що стоять за HGPS, і можуть допомогти визначити нові лікарські мішені та препарати для більш ефективної та цілеспрямованої терапії.

Доктор Деша отримав ступінь магістра та доктора філософії з біохімії у Віденському університеті, Австрія. Після року роботи постдоктором у відділі нейром’язових досліджень Віденського медичного університету він був постдоктором у лабораторії професора Роберта Голдмана, Північно-Західний університет, Файнбергська медична школа, Чикаго, штат Іллінойс, у 2004–2009 рр., працюючи над структурними та функціональна характеристика ядерних ламінів у здоров'ї та хворобі з основним фокусом на механізмах, що призводять до прогерії Хатчінсона-Гілфорда Синдром, обумовлений експресією прогерину. З 2010 року він є асистентом професора в лабораторіях Макса Ф. Перутца Віденського медичного університету, де вивчає структурні та функціональні властивості нуклеоплазматичних ламінів А-типу та LAP2 під час клітинного циклу та при різних захворюваннях, пов’язаних з мутаціями в ламінах А/ C і LAP2.

У цьому дослідженні лабораторія доктора Ерікссона планує використати нещодавно розроблену модель прогерії з експресією найпоширенішої мутації гена LMNA в кістці. Раніше вони показали, що пригнічення експресії мутації прогерії після розвитку шкірного захворювання прогерії призвело до майже повної зміни фенотипу захворювання (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Прогресування захворювання прогерією буде відстежуватися в кістковій тканині в різні моменти часу після інгібування мутації, щоб проаналізувати можливість реверсії захворювання. Їхні попередні результати вказують на покращення клінічних симптомів і дають надію на визначення можливого лікування та лікування цієї хвороби.

Доктор Ерікссон отримала ступінь магістра молекулярної біології в Університеті Умео, Швеція в 1996 році та ступінь доктора філософії з неврології в Каролінському інституті в 2001 році. Вона була докторантом у Національному дослідницькому інституті геному людини, Національному інституті охорони здоров’я у 2001-2003 рр. керівник дослідницької групи та доцент кафедри Біологічні науки та харчування в Каролінському інституті з 2003 року. Вона також є доцентом медичної генетики в Каролінському інституті. Її наукові інтереси включають прогерію та генетичні механізми старіння.

Грудень 2011 (дата початку 1 березня 2012): Коліну Л. Стюарту Д. Філу, Інститут медичної біології, Сінгапур; «Визначення молекулярної основи руйнування гладкої мускулатури судин при прогерії

Діти з прогерією помирають від серцево-судинних захворювань, або від серцевого нападу, або від інсульту. За останнє десятиліття стало очевидним, що основною тканиною, ураженою прогерією, є кровоносні судини дитини. Схоже, що прогерія послаблює м’язову стінку кровоносних судин, якимось чином спричиняючи загибель гладком’язових клітин. Це не тільки може зробити судини більш крихкими, але також стимулює утворення бляшок, що призводить до закупорки судини. Обидва наслідки призводять до руйнування кровоносних судин, і, якщо це відбувається в судинах серця, це призведе до серцевого нападу.

Колін Стюарт і його колега Олівер Дрізен планують вивчити, як дефектна форма ядерного білка Ламін А (прогерин) конкретно впливає на ріст і виживання клітин гладкої мускулатури в кровоносних судинах. Використовуючи технологію стовбурових клітин, Колін і його колеги змогли отримати стовбурові клітини з клітин шкіри двох дітей, хворих на прогерію. Ці специфічні для пацієнта стовбурові клітини потім перетворювали на клітини гладких м’язів, схожі на клітини кровоносних судин. Цікаво, що ці клітини гладкої мускулатури виробляли один із найвищих рівнів прогерину порівняно з іншими типами клітин, що свідчить про можливу причину серйозного ураження кровоносних судин при прогерії. Клітини гладкої мускулатури з прогерином показали ознаки пошкодження ДНК у ядрі клітини. Колін і Олівер використовуватимуть ці та інші клітини, отримані зі стовбурових клітин, щоб зрозуміти, який тип ДНК пошкоджений і на які біохімічні процеси, необхідні для виживання клітин гладкої мускулатури, впливає прогерин. Маючи можливість безпосередньо вивчати клітини гладких м’язів, відтворені від дітей, хворих на прогерію, вони сподіваються визначити, що саме йде не так з клітинами, щоб розробити нові процедури для тестування нових ліків, які врешті-решт можуть допомогти лікувати хворих дітей.

Колін Стюарт отримав ступінь доктора філософії в Оксфордському університеті, де вивчав взаємодію між тератокарциномами, попередниками ES-клітин, і ранніми мишачими ембріонами. Після докторської роботи з Рудольфом Єнішем у Гамбурзі він працював науковим співробітником EMBL у Гейдельберзі. Там він зіграв важливу роль у відкритті ролі цитокіну LIF у підтримці ES-клітин миші. Він також ініціював свій інтерес до ядерних ламінів і ядерної архітектури в розробці. Він продовжив дослідження ламінів, стовбурових клітин і геномного імпринтингу після переїзду в Інститут молекулярної біології Рош у Нью-Джерсі. У 1996 році він перейшов до дослідницької програми ABL у Фредеріку, штат Меріленд, а в 1999 році був призначений керівником лабораторії раку та біології розвитку в Національному інституті раку. В останнє десятиліття його інтереси були зосереджені на функціональній архітектурі клітинного ядра в стовбурових клітинах. регенерації, старіння та хвороб, особливо щодо того, як ядерні функції інтегровані з цитоскелетними динаміка розвитку і захворювання. З червня 2007 року він є старшим головним дослідником і помічником директора в Інституті медичної біології Сінгапурського біополісу.

Зараз Олівер Дрізен є старшим науковим співробітником Інституту медичної біології в Сінгапурі. Після закінчення бакалаврату в Берні, Швейцарія, Олівер обіймав дослідницькі посади в Інституті Пастера в Парижі та Каліфорнійському університеті в Сан-Дієго. Тут отримав ступінь доктора філософії в Університеті Рокфеллера в Нью-Йорку, де він вивчав структуру та функцію кінців хромосом (теломер) під час антигенної варіації в африканських трипаносомах. Його поточні дослідницькі інтереси зосереджені на ролі теломерів у захворюваннях людини, старінні та перепрограмуванні клітин.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) — це рідкісне та виснажливе захворювання, спричинене мутацією білка ламіну А. Попередні дослідження виявили мутації в ламіні А, які викликають захворювання, і оцінили його аномальну функцію в клітинах людини та мишачих моделях HGPS. Ця інформація в поєднанні з загальногеномними дослідженнями експресії, що порівнюють клітини HGPS з клітинами неуражених людей, значно покращила наше розуміння цього захворювання. Однією з областей, якою нехтували в дослідженнях HGPS, є ретельний аналіз метаболічних змін, які відбуваються в клітинах HGPS порівняно зі здоровими контрольними групами. Метаболічні аномалії супроводжують багато захворювань людини (наприклад, атеросклероз, діабет і рак), а клінічна оцінка HGPS свідчить про хронічні аномалії основних метаболічних шляхів.

Клітинні метаболіти являють собою біохімічні речовини, які разом з білками та нуклеїновими кислотами складають повний репертуар молекул усередині клітини. Як такі, метаболічні зміни, мабуть, такі ж важливі, як зміни експресії генів у патогенезі захворювання. Дійсно, розвивається поле «метаболоміки» вже дало багато ключових відкриттів, що пов’язують поодинокі метаболіти до специфічних захворювань людини, включаючи лейкемію та метастатичний рак простати. Таким чином, ідентифікація метаболітів і метаболічних шляхів, які змінюються в HGPS, повинна дати розуміння патогенезу захворювання і може відкрити абсолютно нові терапевтичні стратегії. Це особливо стосується HGPS, оскільки численні клітинні та in vivo дослідження продемонстрували, що мутації ламіну А не спричиняють незворотних пошкоджень і що клітинні фенотипи HGPS за належного лікування можна фактично усунути.

Після завершення всебічного порівняльного скринінгу метаболітів, присутніх у клітинах, отриманих від здорових донорів і пацієнтів з HGPS, подальші біохімічні та клітинні аналізи встановлять, чи можуть ключові метаболіти, ідентифіковані під час скринінгу, індукувати фенотипи HGPS у здорових клітинах або змінювати HGPS. фенотипів у хворих клітинах. Отже, це дослідження не тільки покаже, як асоційовані з HGPS мутації ламіну А впливають на глобальні метаболічні шляхи в клітинах людини, воно також почне оцінювати, чи є націлювання на ці шляхи ефективним підходом до терапевтичного втручання.

Лабораторія Taatjes поєднує досвід у біохімії, протеоміці та кріоелектронній мікроскопії для вивчення фундаментальних механізмів, які регулюють експресію генів людини. Лабораторія також реалізує загальногеномні та метаболомічні підходи, щоб допомогти зв’язати механічні результати з фізіологічними наслідками. Дослідження метаболомії в лабораторії Taatjes у поєднанні з механічними дослідженнями ізоформи p53, яка викликає прискорене старіння, слугують основою для цього дослідження HGPS.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) спричинений мутаціями в гені, що кодує ламіни A та C. У дітей із HGPS розвивається втрата волосся, дефекти кісток, втрата жирової тканини та інші ознаки прискореного старіння, перш ніж вони піддаються інсульту чи інфаркту міокарда. їхні ранні підлітки. Посмертні дослідження виявляють різку втрату клітин гладкої мускулатури судин у великих кровоносних судинах пацієнтів з HGPS. Гладком’язові клітини судин мають вирішальне значення для нормального функціонування кровоносних судин, і втрата гладком’язових клітин судин може бути рушійною силою летального серцево-судинного захворювання при HGPS.

Раніше ми продемонстрували, що клітини шкіри пацієнтів з HGPS є більш чутливими до механічного стресу, що призводить до збільшення клітинної смерті під час повторного розтягування. У цьому проекті ми перевіримо, чи є підвищена чутливість до механічного стресу також відповідальною за прогресуючу втрату гладком’язових клітин судин при HGPS, оскільки великі кровоносні судини піддаються повторюваному навантаженню судин з кожним ударом серця. У поєднанні з порушенням відновлення пошкоджених клітин підвищена механічна чутливість може призвести до прогресуючої втрати гладком’язових клітин судин і розвитку серцево-судинних захворювань при HGPS.

Щоб вивчити вплив механічного стресу на клітини гладких м’язів судин in vivo, ми будемо використовувати хірургічні процедури для локального підвищення артеріального тиску або для створення судинних ушкоджень у великих кровоносних судинах, а потім порівняємо вплив на виживання та регенерацію клітин гладких м’язів судин у мишача модель HGPS і здорові особи контролю. Уявлення, отримані в результаті цих досліджень, дадуть нову інформацію про молекулярні механізми, що лежать в основі серцево-судинних захворювань при HGPS, і можуть запропонувати нові ключі до розробки терапевтичних підходів.

Доктор Ламмердінг є доцентом кафедри біомедичної інженерії Корнельського університету та Інституту клітинної та молекулярної біології Вейля. До переїзду в Корнельський університет у 2011 році доктор Ламмердінг працював доцентом на кафедрі медицини Гарвардської медичної школи/Жіночої лікарні Бригама та викладачем у Массачусетському технологічному інституті. Лабораторія Lammerding вивчає субклітинну біомеханіку та реакцію клітинної сигналізації на механічну стимуляцію, приділяючи особливу увагу тому, як мутації в білках ядерної оболонки, таких як ламіни, можуть зробити клітини більш чутливими до механічного стресу та вплинути на їхню механотрансдукційну передачу сигналів. Уявлення, отримані в результаті цієї роботи, можуть допомогти краще зрозуміти молекулярний механізм, що лежить в основі різних ламінопатій, різноманітної групи захворювань, включаючи синдром прогерії Хатчісона-Гілфорда, м’язову дистрофію Емері-Дрейфуса та сімейну часткову ліподистрофію.

Ядерні ламіни типу А і В є білками, розташованими в ядрі клітини. Ці білки утворюють окремі, але взаємодіючі структурні мережі всередині ядра. Ламіни важливі для визначення розміру, форми та механічних властивостей ядра; і вони забезпечують внутрішньоядерний каркас для організації хромосом. Ми виявили, що коли одна ламінна мережа змінюється внаслідок мутації, що призводить до несправності, інша також змінюється. Хоча типові та атипові форми синдрому прогерії Хатчінсона Гілфорда спричинені різними мутаціями в ядерному гені ламіну А, ми виявили, що мережі ламіну B-типу в клітинах пацієнтів із прогерією також аномально змінені. Ламіни B-типу експресуються у всіх соматичних клітинах від запліднення і далі, і відомо, що вони важливі для регуляції багатьох ядерних функцій, включаючи реплікацію ДНК і транскрипцію генів. Проте мало уваги приділено ізоформам ламіну B та їх ролі в прогерії. У цій пропозиції наша мета полягає в тому, щоб визначити вплив експресії прогерину, найбільш часто зустрічається мутантної форми ламіну А, та інших атипових мутацій прогерії ламіну А на експресію, структуру та функцію ламінів B-типу. Наші попередні дослідження показують, що зміни в мережах ламінів B-типу є важливими медіаторами клітинної патології при HGPS через їх взаємодію з ламінами A-типу. Ми вивчимо зміни в ламінах В-типу в клітинах пацієнта з прогерією та їхній зв’язок із дефектами клітинного росту та передчасним старінням. Ми також дослідимо вплив інгібування фарнезилтрансферази на експресію, модифікацію та стабільність ламінів В-типу. Це важливо, оскільки ламіни B-типу зазвичай стабільно фарнезильовані. Ці запропоновані дослідження є особливо своєчасними, враховуючи триваючі клінічні випробування за участю пацієнтів з прогерією, які використовують препарати, які пригнічують фарнезилювання білка. Наші дослідження обіцяють надати нове розуміння молекулярних механізмів, відповідальних за передчасне старіння клітин у пацієнтів із цією руйнівною хворобою. Результати наших досліджень повинні виявити розуміння додаткових потенційних мішеней, які слід враховувати при розробці нових методів лікування для пацієнтів з HGPS.

Роберт Д. Голдман, доктор філософії, є професором Стівена Уолтера Ренсона та завідувачем кафедри клітинної та молекулярної біології Файнбергської медичної школи Північно-Західного університету в Чикаго. Доктор Голдман отримав ступінь доктора філософії з біології в Прінстонському університеті та проводив постдокторські дослідження в Лондонському університеті та в Інституті вірусології MRC у Глазго. Він працював на факультетах Case Western Reserve University, Carnegie-Mellon University і був запрошеним науковцем у Cold Spring Harbor Laboratory до того, як приєднатися до Northwestern. Його широко визнають як експерта з питань структури та функції ядерно-скелетних і цитоскелетних систем проміжних ниток. На початку 1980-х років він був зачарований відкриттям того, що ламіни є ядерною формою проміжних ниток. З того часу його дослідницька лабораторія показала, що ядерні ламіни є визначальними факторами розміру та форми ядра і що вони є критично важливими факторами в розбиранні та повторному збиранні ядра під час поділу клітини. Його дослідницька група також продемонструвала, що ламіни збираються в молекулярний каркас у ядрі клітини, необхідний для реплікації ДНК, транскрипції та організації хроматину. Останніми роками його інтерес до ламінів був зосереджений на впливі мутацій ламіну А, які викликають хворобу передчасного старіння, синдром прогерії Хатчінсона Гілфорда та інші нетипові форми прогерії. Це спонукало його дослідження до визначення ролі ламінів в організації хромосом, у регулюванні епігенетичних модифікацій хроматину та в клітинній проліферації та старінні.

Доктор Голдман є членом Американської асоціації сприяння розвитку науки (AAAS), а також був лауреатом премії Ellison Medical Foundation Senior Scholar і NIH MERIT Awards. Він є плідним письменником, редагував численні томи для Cold Spring Harbor Laboratory Press і працює помічником редактора журналу FASEB і Molecular Biology of the Cell. Він був обраний на численні посади в наукових товариствах, включаючи Раду директорів AAAS, Раду та президента Американського товариства клітинної біології, а також був президентом Американської асоціації кафедр анатомії, клітинної біології та нейронаук. Він працював у численних комітетах з огляду Американського ракового товариства та NIH, є директором Центру Вітмена Морської біологічної лабораторії, його часто запрошують організовувати та виступати на міжнародних зустрічах як тут, так і за кордоном.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) спричинений мутацією в гені ламіну А, що призводить до виробництва та накопичення мутантного білка хвороби, який називається прогерином. Оскільки цей білок накопичується, визначення того, як він розкладається, є важливим з терапевтичної точки зору. Ця робота спрямована на визначення шляхів клітинного очищення, відповідальних за деградацію білка прогерину. Використовуючи цю інформацію, ми сподіваємося, що зможемо маніпулювати цими шляхами, щоб полегшити очищення прогерину, з метою покращення поточних або майбутніх методів лікування HGPS.

Доктор Граціотто є докторантом у відділенні неврології Массачусетської загальної лікарні. Зараз він працює в лабораторії доктора Димитрія Крайнца. Основною метою лабораторії є вивчення нейродегенеративних розладів, при яких мутантні білки накопичуються та утворюють агрегати. Лабораторія вивчає механізми очищення цих білків, щоб ідентифікувати модифікатори цих шляхів, які можуть призвести до майбутніх цілей для лікування.

«Прогерія» описує низку розладів, які демонструють різні аспекти передчасного старіння або сегментарної прогерії. До них належать HGPS і MAD, обидва з мутаціями LMNA, а також розлади відновлення ДНК, синдроми Кокейна і Вернера. Крім того, існує низка випадків «атипової» прогерії з накладанням, але різними ознаками. PRF зібрав клітинні лінії та/або ДНК 12 таких випадків атипової прогерії, що представляє найбільшу когорту, коли-небудь зібрану. ДНК досліджували на мутації екзонів LMNA, але їх не було виявлено, і зараз вони перевіряються на мутації ZMPSTE в лабораторії Dr.Glover. Крім того, вони мають фенотипи, відмінні від класичних синдромів Вернера та Кокейна. Отже, ці особи мають мутації в унікальних генах прогерії. Оскільки більшість таких випадків є спорадичними, це було складним завданням. Проте за останні кілька років у галузі секвенування ДНК було досягнуто величезного технічного прогресу. Повногеномне секвенування екзонів, або «секвенування екзомів», було успішно використано для ідентифікації мутантних генів для ряду моногенних ознак, включаючи синдром Міллера, синдром Кабукі, неспецифічну розумову відсталість, синдром Перро та багато інших, з численними іншими дослідженнями в прогрес, включаючи багато досліджень de novo мутації. Це потужний інструмент для ідентифікації генів, і передбачається, що в найближчі кілька років ми зрозуміємо генетичну причину більшості моногенних ознак.

З огляду на ці технологічні досягнення та доступність подібних пацієнтів, д-р Гловер припускає, що мутації, відповідальні за атипову прогерію, можна ідентифікувати шляхом секвенування повного екзома цих зразків пацієнтів. Ідентифікація цих мутацій має важливе значення для розуміння етіології захворювання, розробки ефективних методів лікування та розвитку знань про перетинання та взаємодію молекулярних і клітинних шляхів у прогерії та нормальному старінні. Однак це є складним завданням, враховуючи, що це, очевидно, всі мутації de novo, а фенотипи неоднорідні. Безпосереднім результатом цього дослідження стане відкриття 7-15 нових, ймовірно шкідливих мутацій для кожної сім’ї, які є спільними для постраждалих членів сім’ї та можуть бути унікальними для сім’ї. Спільний аналіз цих генів у 6-12 родинах цілком може виявити випадки різних шкідливих алелів одного гена або різних дефектів у тому самому функціональному шляху, що з’являються в кількох сім’ях, таким чином відкриваючи перші проблиски нових генів-кандидатів/шляхів для прогерія. У разі успіху результати можуть мати велике значення та матиме безпосереднє відношення не лише до хворого пацієнта, але, через збіг ознак, до інших форм прогерії, включаючи HGPS, а також до нормального старіння.

Доктор Гловер є професором кафедри генетики людини та педіатрії Мічиганського університету. Він є автором понад 120 наукових публікацій і розділів книг. Доктор Гловер бере активну участь у дослідженні прогерії більше десяти років і є членом Комітету з медичних досліджень PRF з моменту його створення в 2004 році. Його лабораторія брала участь у дослідницьких зусиллях, які вперше виявили мутації гена LMNA у HGPS, і в демонстрації що інгібітори farnyslyation можуть скасувати ядерні аномалії клітин HGPS, відкриваючи двері для клінічних випробувань. Головним інтересом його лабораторії є механізми та наслідки нестабільності геному в генетичних захворюваннях людини. Поточні зусилля спрямовані на розуміння молекулярних механізмів, які беруть участь у створенні мутацій варіантів кількості копій (CNV) у геномі людини. Це поширена, але нещодавно визнана форма мутації, яка важлива для нормальної мінливості людини та численних генетичних захворювань. Однак, на відміну від інших форм мутації, до кінця не зрозуміло, як вони утворюються, а також генетичні та екологічні фактори ризику.

Метою цього проекту є визначення молекулярної основи аномалії реплікації та нестабільності геному в клітинах синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). HGPS є домінуючим захворюванням передчасного старіння, і середня тривалість життя пацієнтів із цією хворобою становить лише 13 років. Хвороба спричинена точковою мутацією в 1822 або 1824 екзоні 11 гена ламіну А, що призводить до спорадичного виробництва мутантного білка ламіну А з 50 внутрішньо скороченими амінокислотами, який називається прогерином. Ламін А є основним внутрішнім компонентом ядерної оболонки та скелета клітин, а присутність прогерину призводить до аномальної ядерної морфології та нестабільності геному в клітинах HGPS. Цікаво, що нещодавні дослідження показали, що прогерин також виробляється у людей з нормальним старінням, і його рівень зростає з віком у середньому на 3% на рік у коронарних артеріях. Це збільшення узгоджується з багатьма аспектами серцево-судинної патології як у HGPS, так і у геріатричних пацієнтів, що вказує на потенційно важливу роль прогерину в старінні та пов’язаних із старінням захворюваннях, таких як рак і серцево-судинні захворювання.

Хоча генетична причина HGPS відома, молекулярні механізми, за допомогою яких дія прогерину призводить до фенотипів, пов’язаних із передчасним старінням, залишаються далеко неясними. Ми та інші нещодавно продемонстрували, що HGPS має фенотип нестабільності геному, викликаний клітинним накопиченням дволанцюгових розривів ДНК (DSB). Накопичення DSB також є поширеною причиною системного старіння. Ми також знайшли це Пігментна ксеродерма група A (XPA) неправильно локалізується на сайтах DSB у клітинах HGPS, що призводить до інгібування відновлення DSB. Виснаження XPA в клітинах HGPS частково відновлює відновлення DSB. Грунтуючись на цих висновках, ми припускаємо, що накопичення пошкоджень ДНК у HGPS, ймовірно, пов’язано з аномальною діяльністю на вилках реплікації, які генерують невідновлювані DSB, що призводить до ранньої зупинки реплікації або реплікативного старіння. Враховуючи той факт, що клітини HPGS характеризуються ранньою зупинкою реплікації та передчасним реплікативним старінням, виявлення механізмів, що лежать в основі дефектної діяльності на вилках реплікації, може мати ключ до розуміння причин фенотипів HGPS. Це розуміння може призвести до нових стратегій лікування хвороби шляхом втручання в молекулярні шляхи, що викликають хворобу. З іншого боку, добре відомо, що пацієнти з HGPS не хворіють на рак. Хоча механізм залишається невідомим, його можна віднести до передчасного реплікативного старіння HPGS. У цьому дослідницькому проекті ми визначимо молекулярну основу накопичення DSB у HGPS, зосереджуючись на розумінні того, як відбувається пошкодження ДНК у вилках реплікації. Далі ми визначимо, чи взаємодіє прогерин з факторами реплікації ДНК і як ця взаємодія викликає аномалії реплікації.

Доктор Зоу є професором кафедри біохімії та молекулярної біології Квілленського медичного коледжу Університету штату Східний Теннессі. Він отримав ступінь доктора філософії з біофізики в Університеті Кларка в 1991 році. Дослідження доктора Зоу в основному зосереджено на розумінні нестабільності геному при раку та пов’язаних з ним шляхів, включаючи контрольні точки відновлення та пошкодження ДНК. Нещодавно він зацікавився нестабільністю генома та реакціями на пошкодження ДНК при прогерії, спричиненою дефектним дозріванням преламіну А, зокрема синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда, і його група зробила цікаві відкриття щодо молекулярних механізмів нестабільності геному при HGPS.

Робота доктора Цао досліджуватиме вплив еверолімусу на клітини HGPS окремо або в комбінації з ланафарнібом. Це дослідження дозволить оцінити як терапевтичний потенціал, так і механістичну основу такого комбінаторного терапевтичного підходу.

Доктор Цао є доцентом кафедри клітинної біології та молекулярної генетики Університету Меріленда. Лабораторія доктора Цао зацікавлена у вивченні клітинних механізмів прогерії та нормального старіння.

Дослідницькі інтереси д-ра Макарова знаходяться в області сплайсингу попередників інформаційної РНК (пре-мРНК). Сплайсинг пре-мРНК — це клітинний процес, у якому некодуючі послідовності (інтрони) видаляються, а кодуючі послідовності (екзони) об’єднуються разом для генерації мРНК для виробництва білка. Сплайсинг пре-мРНК дещо схожий на монтаж фільму: якщо він не виконаний належним чином, дві невідповідні сцени можуть бути з’єднані в один епізод, що не мало б сенсу. Під час сплайсингу, якщо межі екзон-інтрон (місця сплайсингу) ідентифіковані неправильно, утворюється неправильна мРНК. З цього буде синтезований несправний білок, що може спричинити захворювання. Щоб розширити аналогію, сценарій фільму різко змінюється підбором сцен; таким же чином, у живій клітині пре-мРНК може бути оброблено різними способами через альтернативне використання різних сайтів сплайсингу. Це явище називається альтернативним сплайсингом і дозволяє виробляти кілька білків з одного гена. Доктор Макаров зараз зосереджений на вивченні альтернативного сплайсингу, пов’язаного із захворюваннями. Основний поточний проект полягає у вивченні пов’язаного зі старінням сплайсингу пре-мРНК людського гена LMNA, що кодує білки ламін А та С, і особливо його аномального сплайсингу, який викликає передчасне старіння пацієнтів із синдромом прогерії Хатчінсона Гілфорда. Мета полягає в тому, щоб визначити білки, що модулюють конкретні результати сплайсингу, які, у свою чергу, можуть впливати на швидкість процесу старіння. У цьому відношенні фармацевтичне націлювання на білки, виявлені в запропонованому дослідженні — інгібування їхньої функції малими взаємодіючими молекулами — може призвести до відкриття нових ліків, здатних уповільнювати процес старіння. Інші поточні проекти: (i) Дослідження SCLC (дрібноклітинного раку легені), пов’язаного з альтернативним сплайсингом пре-мРНК актиніну-4; (ii) Альтернативне регулювання сплайсингу hTERT як потенційний терапевтичний спосіб лікування раку.

Доктор Макаров народився та виріс у Ленінграді, СРСР, де він також закінчив Ленінградський політехнічний університет, факультет біофізики, у 1980 році. Він отримав ступінь доктора філософії. ступінь з молекулярної біології в Ленінградському інституті ядерної фізики, відділ молекулярної та радіаційної біофізики, СРСР у 1986 р. за дослідження молекулярних механізмів біосинтезу білка. Коли залізну завісу було піднято, він отримав можливість виїхати за кордон і працював у Сполучених Штатах протягом трьох років з 1990 по 1993 роки (Вашингтонський університет, Сент-Луїс та Каліфорнійський університет у Девісі), де продовжив дослідження процесингу РНК у бактерій. У 1993 році він переїхав до Європи та почав працювати в Ecole Normale Supérieure, Париж, Франція, де вивчав ефективність ініціації перекладу. У той момент він почав думати про те, щоб застосувати свій експериментальний досвід із вивчення прокаріотичної трансляції до більш складних областей експресії генів еукаріот, що швидко розвиваються. Таким чином, з 1994 року він займався науковими інтересами в галузі сплайсингу пре-мРНК. У 1997 році д-р Макаров мав рідкісну нагоду приєднатися до однієї з найбільших лабораторій у галузі обробки РНК, лабораторії Рейнхарда Люрмана в Німеччині, де проводилися новаторські роботи з виділення малих ядерних рибонуклеопротеїдних частинок. Його робота тривала в лабораторії Люрмана до 2005 року, і наголос його досліджень був на очищенні та характеристиці сплайсосом. У 2007 році д-р Макаров був призначений викладачем на Відділі біологічних наук Університету Брунеля, Західний Лондон, де його поточні дослідження зосереджені навколо альтернативного сплайсингу, пов’язаного із захворюваннями.

Доктор Ліб є доцентом кафедри біології та Каролінського центру геномних наук. Проекти в його лабораторії об’єднані науковою метою розуміння зв’язків між упаковкою ДНК, націлюванням на фактор транскрипції та експресією генів. Вони використовують три біологічні системи: S. cerevisiae (пекарські дріжджі) для вирішення основних молекулярних механізмів; C. elegans, щоб перевірити важливість цих механізмів у простому багатоклітинному організмі; і (3) клітинні лінії та клінічні зразки для безпосереднього опитування функції хроматину в розвитку та захворюваннях людини. Експерименти проводитиме постдокторант доктор Кохта Ікегамі, який навчався як аспірант Токійського університету.

Доктор Містелі та його команда розробляють нові стратегії лікування прогерії. Робота його групи зосереджена на втручанні у виробництво білка прогерину за допомогою високоспецифічних молекулярних інструментів і пошуку нових малих молекул для протидії шкідливому впливу прогерину на клітини пацієнтів. Ці зусилля приведуть до детального клітинного біологічного розуміння клітин прогерії та наблизить нас до молекулярної терапії прогерії.

Доктор Містелі є старшим дослідником у Національному інституті раку, де він очолює групу клітинної біології геномів та ініціативу NCI Cellular Screening Initiative. Він є членом NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Доктор Містелі запровадив технологію аналізу функції генів у живих клітинах, і його робота дала фундаментальне розуміння функції геному. Доктор Містелі отримав численні національні та міжнародні нагороди за свою роботу та виконує численні консультативні та редакторські функції.

iPS-клітини, або індуковані плюрипотентні стовбурові клітини, — це клітини, які починалися як зрілі типи клітин, легко отримані та вирощені в лабораторії, і обробляються біохімічними «підказками», які сигналізують генетичному механізму клітин, щоб перетворити їх на незрілі стовбурові клітини. Потім ці стовбурові клітини отримують додаткові біохімічні «підказки» для повторного дозрівання, але не до початкового типу клітин. Наприклад, клітину шкіри (зрілу) можна спочатку перетворити на стовбурову клітину (незрілу), а потім перетворити на клітину судин (зрілу). Ця передова технологія надзвичайно важлива для дослідження прогерії, де ми не можемо отримати живі людські клітини кровоносних судин, серця та кісток дітей з прогерією для дослідження. Можливість взяти клітину шкіри Progeria, легко вирощену в PRF Cell and Tissue Bank, і створити клітину кровоносної судини Progeria, дозволить нам вивчати захворювання серця у Progeria абсолютно по-новому.

Ці клітини будуть цінними для цілей зберігання та розповсюдження серед членів дослідницької спільноти Progeria для базових досліджень і розробки ліків. Доктор Стенфорд розробить кілька iPS-клітин Progeria для моделювання стовбурових клітин судинних захворювань Progeria (VSMC), які серйозно виснажені Progeria.

Доктор Стенфорд є науковою кафедрою Канади в галузі біоінженерії стовбурових клітин і функціональної геноміки, а також доцентом і заступником директора Інституту біоматеріалів і біомедичної інженерії в Університеті Торонто. Він також є співнауковим директором Онтаріо Human iPS Cell Facility. Його лабораторія зосереджена на фундаментальних і прикладних дослідженнях у галузі біології стовбурових клітин, тканинної інженерії та моделювання захворювань людини з використанням мишачого мутагенезу та індивідуальних iPS-клітин.

Лабораторія доктора Толара показала, що алогенна клітинна терапія мезенхімальними стовбуровими клітинами може продовжити виживання в мишачій моделі прогерії, що свідчить про те, що клітинна терапія може бути корисною для дітей з прогерією. Однак у дітей спостерігається ненормальне відновлення ДНК, і тому очікується, що вони зазнають значної токсичності під час хіміопроменевої терапії, необхідної для приживлення клітин від неспоріднених донорів. Таким чином, доктор Толар обмежить таку токсичність, розробляючи генетично скориговані клітини від самих дітей, хворих на прогерію, поєднуючи нову концепцію iPS-клітин від пацієнтів з прогерією з новою технологією для корекції генів, опосередкованої нуклеазами цинкового пальця. Таким чином він прагне створити платформу для клінічного перекладу безпечнішої генної терапії стовбуровими клітинами з типами клітин потомства iPS-клітин як остаточного лікування дітей з прогерією.

Доктор Толар є доцентом і лікуючим лікарем Університету Міннесоти у відділах дитячої гематології-онкології та педіатричної трансплантації крові та кісткового мозку. Дослідження доктора Толара зосереджено на використанні стовбурових клітин кісткового мозку та генної терапії для корекції генетичних захворювань і покращення результатів трансплантації крові та кісткового мозку.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) виникає внаслідок аномальної асоціації мутантної форми структурного білка ядерного ламіну прогерину з ядерною мембраною. Однак природа цієї підвищеної асоціації не була визначена. У цьому проекті доктор Даль та її співробітники кількісно визначать відмінності в асоціації нормального ламіну А та прогерину з мембраною за допомогою очищених білків і очищених мембран. За допомогою цієї системи вони можуть точно кількісно визначити силу взаємодії білок-мембрана, визначити фізичні зміни, які мембрана зазнає при контакті з білком, і дослідити орієнтацію білка на межі розділу. Крім того, ця очищена система дозволить їм маніпулювати різними змінними, такими як склад мембрани та заряд розчину. Деякі з гіпотез, які необхідно розглянути, стосуються ролі ліпідного хвоста та кластера заряду, що зберігається на прогерині, проти нативного ламіну А та впливу на взаємодію з мембраною.

Професор Кріс Ноель Дал є доцентом кафедри хімічної інженерії та біомедичної інженерії в Університеті Карнегі-Меллона. Вона отримала ступінь доктора філософії в галузі хімічної інженерії в Університеті Пенсільванії та отримала докторську стипендію на кафедрі клітинної біології в Медичній школі Джона Гопкінса. Група доктора Даля зосереджується на механічних властивостях ядра від молекулярного до багатоклітинного рівня. HGPS є одним із кількох типів захворювань, у яких мутації та молекулярна реорганізація призводять до унікальних ядерних механічних властивостей.

Як основний компонент ядерної пластинки, ламін А сприяє структурній пластичності мембрани ядерної оболонки, забезпечує місця приєднання для хроматину та організовує комплекси ядерних пор у мембрані. Враховуючи це розташування, ми досліджуємо, як дефекти в ядерній пластинці, що спостерігаються при синдромі прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS), впливають на структуру та функцію комплексу ядерних пор. Ці дослідження покликані дати розуміння того, як зміни в ядерній архітектурі сприяють змінам експресії генів у HGPS через транспортні механізми.

Доктор Пасхал є ад’юнкт-професором біохімії та молекулярної генетики в Медичній школі Університету Вірджинії, де він є членом Центру клітинних сигналів і Центру раку UVA. Доктор Пасхал має давній інтерес до шляхів, відповідальних за внутрішньоклітинний транспорт.

«Ендотеліальна дисфункція та патобіологія прискореного атеросклерозу при синдромі прогерії Хатчінсона-Гілфорда»

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) уражає численні системи органів різними способами, але, мабуть, найсерйозніші його прояви в серцево-судинній системі, де він призводить до надзвичайно важкої та прискореної форми атеросклерозу, що призводить до летальних серцевих нападів або інсультів. ранній вік. Серце та кровоносні судини вкриті прозорою мембраною товщиною в одну клітину, що складається з ендотеліальних клітин судин (ЕК), яка зазвичай утворює природний контейнер для крові; патологічні зміни в цій життєво важливій оболонці, які разом називають «ендотеліальною дисфункцією», тепер визнані критичними для розвитку судинних захворювань, таких як атеросклероз. Метою запропонованих нами досліджень є визначення того, як мутантний білок прогерин, який накопичується в ядрах клітин у HGPS, впливає на структуру та функцію ЕК, потенційно призводячи до ендотеліальної дисфункції. Щоб дослідити це питання, ми створили in vitro модельної системи, в якій мутантний білок прогерин експресується в культивованих ЕК людини, і почали досліджувати патологічні наслідки, використовуючи комбінацію високопродуктивного геномного аналізу та досліджень молекулярної структури та функції. Наші попередні дані вказують на те, що накопичення прогерину в ЕК людини призводить до помітних змін у їхній ядерній структурі та, що важливо, до різних молекулярних проявів ендотеліальної дисфункції. Останні включають експресію молекул адгезії лейкоцитів і розчинних медіаторів, які, як було показано, пов’язані з розвитком атеросклерозу. Наші дослідження обіцяють надати механістичне розуміння судинних патологій HGPS і, сподіваємося, призведуть до нових стратегій для його ефективного лікування.

Доктор Гімброне є професором патології в Гарвардській медичній школі (HMS) і головою патології в Brigham and Women's Hospital (BWH). Він також є директором Центру передового досвіду в судинній біології BWH. Він є обраним членом Національної академії наук (США), Інституту медицини та Американської академії мистецтв і наук. Його лабораторія присвячена вивченню ендотелію судин і його ролі в серцево-судинних захворюваннях, таких як атеросклероз. Доктор Гарсія-Кардена є доцентом кафедри патології HMS і директором лабораторії системної біології в Центрі передового досвіду в судинній біології. Доктор Яп є постдокторантом у лабораторії доктора Гімброне.

Позаклітинний матрикс (ECM) складається з молекул, які оточують клітини і діють як структурна опора, так і засіб для спілкування клітини зі своїми сусідами. Під час розвитку атеросклерозу ці молекули змінюються та стимулюють розвиток бляшок, процес, який у більшості людей триває десятиліттями. При синдромі прогерії Хатчінсона Гілфорда (HGPS) цей процес різко прискорюється, а конкретні зміни в ECM не повністю зрозумілі. Тому ми пропонуємо вивчити вплив гена HGPS на зміни в групі молекул ECM, званих протеогліканами, які, як відомо, відіграють значну роль у розвитку атеросклеротичної бляшки. Для цього ми вивчимо мишачу модель HGPS, розроблену в лабораторії доктора Френсіса Коллінза в NIH, яка розвиває судинні захворювання. Наші попередні дослідження з використанням цієї миші показали накопичення ECM, багатого протеогліканами, у хворих областях основних артерій. На додаток до вивчення протеогліканів у судинах цих мишей, яких годували дієтою з високим вмістом жиру, ми також візьмемо клітини з судин для вирощування в чашках Петрі, що дозволить нам більш детально вивчити специфічний вплив гена HGPS на гладкі м’язи судин. комірка ECM. Інгрід Хартен, докторант кафедри патології Вашингтонського університету, працюватиме з доктором Вайтом над цим проектом. Ці дослідження допоможуть виявити можливі шляхи, за допомогою яких мутантна форма ламіну А, виявлена в HGPS, може регулювати експресію протеогліканів таким чином, що призводить до розвитку прискореного атеросклерозу у дітей із HGPS.

Доктор Вайт є науковим співробітником Науково-дослідного інституту Бенароя у Вірджинії Мейсон і афілійованим професором патології в Університеті Вашингтона, де він був професором з 1988 по 2000 рік. Він отримав ступінь доктора філософії в Університеті Нью-Гемпшира в 1972 році. Він у минулому отримав нагороду від American Heart Established Investigatorship, брав участь у дослідженні NIH та AHA розділів, а нині входить до редколегії чотирьох наукових журналів. Дослідницька програма доктора Вайта зосереджена на клітинній біології та патології сполучної тканини. Конкретні інтереси включають взаємодію між клітинами та позаклітинним матриксом з акцентом на ролі протеогліканів і пов’язаних молекул у регуляції поведінки клітин, зокрема у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями.

HGPS спричинений мутацією в гені, що кодує ламін А. Зазвичай ламін А зазнає короткочасної серії біохімічних модифікацій свого С-кінця, включаючи додавання ліпіду (фарнезил) і карбоксиметильної групи. Зрештою, модифікований С-кінцевий хвіст відщеплюється для генерації остаточної форми ламіну А. Мутація, яка викликає HGPS, запобігає розщепленню хвоста, що призводить до постійної фарнезильованої та метильованої форми ламіну А, що називається прогерином. Низка досліджень свідчить про те, що блокування додавання фарнезилліпіду до ламіну А препаратом (інгібітор фарнезилтрансферази; FTI) може забезпечити терапевтичну стратегію прогерії. У цій пропозиції ми дослідимо можливість того, що постійне збереження карбоксильної метильної групи також може сприяти токсичним ефектам прогерину на клітини. Якщо це так, препарати, які інгібують карбоксильний метиліон, також можна розглядати як потенційний терапевтичний варіант прогерії. Ми також дослідимо можливість того, що прогерин може імітувати ламін B, постійно фарнезильований родич ламіну A, таким чином конкуруючи за партнерів по зв’язуванню ламіну B на ядерній мембрані.

Доктор Барроумен є дослідником у відділі клітинної біології Школи медицини Джона Гопкінса, який працює в лабораторії доктора Міхаеліса. Доктор Міхаеліс є професором кафедри клітинної біології в Медичній школі Джона Гопкінса і довго цікавиться клітинним механізмом, який модифікує фарнезильовані білки. Її лабораторія зробила важливий внесок у документування потенційних переваг використання інгібіторів фарнезилтрансферази (FTI) для пригнічення токсичної дії прогерину на клітини.

Доктор Чжоу є доцентом кафедри біохімії та факультету медицини Університету Гонконгу та отримав ступінь доктора філософії з медичної біохімії в Каролінському інституті, де він також пройшов постдокторську підготовку на кафедрі медичної біохімії та біофізики Інституту. Основна увага групи HI спрямована на молекулярний механізм передчасного старіння на основі ламінопатії. У співпраці з групами в Іспанії та Швеції вони створили мишу з дефектом Zmpste24, яка слугуватиме моделлю миші для HGPS. Вони виявили, що необроблений преламін А та усічений преламін А, виявлені в HGPS, ставлять під загрозу залучення білків контрольної точки відповіді/репарації до пошкодженої ДНК, що призводить до дефектного відновлення ДНК, що, у свою чергу, сприяє прискореному старінню. В даний час вони досліджують, чи стовбурові клітини впливають на HGPS, і тестують на мишах, чи може трансплантація кісткового мозку врятувати, принаймні частково, фенотипи передчасного старіння.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) виникає внаслідок нової мутації в гені, що кодує білок преламін А. Зазвичай преламін А зазнає низки біохімічних змін, які дозволяють йому утворювати частину структури в ядрі, яка називається ядерною пластинкою. Мутантний преламін А, утворений у HGPS (званий прогерином), має дефекти в останній із цих біохімічних змін, що призводить до накопичення проміжної молекули, що несе ліпідну групу, яку називають фарнезилом. Сполуки, які називаються FTI, які блокують утворення цієї версії прогерину, що містить ліпіди, вважаються терапевтичними для лікування HGPS. У цій пропозиції ми описуємо випробування гіпотези про те, що прогерин демонструє новинки у своїй молекулярній структурі, які є вторинними до додавання фарнезилу, зокрема додавання фосфату. Ця гіпотеза буде перевірена, як і вплив FTI на ці постульовані додавання фосфату

Доктор Сіненскі є професором і завідувачем кафедри біохімії та молекулярної біології Квілленського медичного коледжу університету Східного Теннессі. Між 1987 і 1994 роками його лабораторія, розташована тоді в Центрі наук про здоров’я Університету Колорадо, продемонструвала, що відбулося фарнезилювання преламіну А, яке було першим кроком у шляху протеолітичного дозрівання молекули. Ця робота стала результатом спроб зрозуміти механізм регуляції біосинтезу холестерину, який також був значною частиною нашої дослідницької програми. З моменту переїзду в 1995 році в TN його головні дослідницькі інтереси полягали в in vitro реконструкції шляху процесингу преламіну А.

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) спричинений мутаціями в гені, що кодує ламін A/C. Доктор Ламмердінг нещодавно продемонстрував, що клітини, у яких відсутній ламін A/C, є механічно більш крихкими та мають підвищену загибель клітин і зниження захисної клітинної сигналізації у відповідь на механічну стимуляцію. Аномальна механічна чутливість у відповідь на кровотік і розширення судин може зробити кровоносні судини більш сприйнятливими до атеросклерозу, основної причини смерті при HGPS. Крім того, підвищена чутливість до механічних навантажень також може сприяти аномаліям кісток і м’язів, які спостерігаються у пацієнтів з HGPS. У цьому проекті доктор Ламмердінг проведе серію експериментів, щоб оцінити, чи клітини пацієнтів із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда більш сприйнятливі до пошкодження механічною стимуляцією. Крім того, експерименти доктора Ламмердінга перевірятимуть, чи може лікування інгібіторами фарнезилтрансферази (FTI), багатообіцяючим новим препаратом для HGPS, усунути механічні дефекти в клітинах HGPS і таким чином призвести до відновлення деяких тканиноспецифічних функцій. фенотипи захворювання.

Доктор Ламмердінг є інструктором у Гарвардській медичній школі, який працює у відділі медицини в Бригамській жіночій лікарні. Сфери його інтересів включають субклітинну біомеханіку та відповідь клітинної сигналізації на механічну стимуляцію. Зокрема, він зосереджується на тому, як мутації в білках ядерної оболонки, таких як ламін, можуть зробити клітини більш чутливими до механічного стресу та вплинути на їх передачу сигналів механотрансдукції. Відомості, отримані в результаті цієї роботи, можуть допомогти краще зрозуміти молекулярний механізм, що лежить в основі ламінопатій, різноманітної групи захворювань, включаючи м’язову дистрофію Емері-Дрейфуса, HGPS і сімейну часткову ліподистрофію.

Червень 2006: Тому Містелі, доктору філософії, Національний інститут раку, NIH, Бетесда, доктор медицини
Підходи до молекулярної терапії HGPS шляхом корекції сплайсингу пре-мРНК

Доктор Містелі та його команда розробляють нові терапевтичні стратегії прогерії. Робота його групи зосереджена на втручанні у виробництво білка прогерину за допомогою високоспецифічних молекулярних інструментів і пошуку нових малих молекул для протидії шкідливому впливу білка прогерину на клітини пацієнтів. Ці зусилля приведуть до детального клітинного біологічного розуміння клітин прогерії та наблизить нас до молекулярної терапії прогерії.

Доктор Містелі є старшим дослідником у Національному інституті раку, де він очолює групу клітинної біології геномів. Він є членом NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. Доктор Містелі запровадив технологію аналізу функції генів у живих клітинах, і його робота дала фундаментальне розуміння функції геному. Доктор Містелі отримав численні національні та міжнародні нагороди за свою роботу та виконує численні консультативні та редакторські функції.

Доктор Комаї припускає, що експресія мутантного білка прогерину ламіну А (який викликає прогерію) призводить до передчасного старіння та серцевих захворювань як наслідок зміненого складу та функції комплексів, що містять ламін А, у ядрі. Щоб перевірити цю гіпотезу, він намагатиметься ідентифікувати клітинні фактори, які по-різному взаємодіють з ламіном А та прогерином. Ці дослідження нададуть важливу інформацію про молекулярні дефекти прогерії, оскільки ми працюємо над розробкою методів лікування на клітинному рівні.

Доктор Комаі є доцентом кафедри молекулярної мікробіології та імунології в Школі медицини Кека USC, а також членом Інституту генетичної медицини Школи Кека, Всебічного онкологічного центру Норріса та Дослідницького центру захворювань печінки.

З моменту відкриття мутації гена прогерії більше 2 років тому в кількох лабораторіях продовжуються спроби створити мишу, яка виробляє «поганий» ламін А (прогерин), створений у прогерії. Доктору Фонгу та його колегам вдалося це зробити, і тепер вони досліджуватимуть вплив мишачого прогерину на ріст і метаболічні властивості клітин, розвиток атеросклерозу, аномалій кісток і ліподистрофії в цілої тварини, і, нарешті, перевірять, чи є будь-який аномалії можна усунути за допомогою інгібіторів фарнезилтрансферази, на даний момент провідних кандидатів для лікування прогерії.

Доктор Фонг є помічником ад’юнкт-професора в Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі та об’єднав зусилля з доктором Стівеном Янгом, стипендіатом PRF у травні 2005 року, для вирішення цієї важливої наукової та медичної проблеми.

Доктор Джабалі проведе захоплюючу серію експериментів, спрямованих на демонстрацію прямого зв’язку генетичного дефекту при синдромі прогерії Хатчінсона Гілфорда з численними важливими зв’язуючими партнерами, щоб охарактеризувати біологічну основу захворювання прогерією. Ця робота надасть основні дані, необхідні для потенційних методів лікування.

Доктор Джабалі є доцентом кафедри дерматології в медичній школі Колумбійського університету. Вона брала участь у молекулярно-генетичних дослідженнях генетично пов’язаних захворювань, а також у галузях молекулярної біології, клітинної біології, біохімії та протеоміки.

доктора Голдман і Шумейкер прагнуть визначити молекулярну основу, за допомогою якої мутації гена прогерії змінюють функцію ядра, викликаючи наслідки передчасного старіння, які спостерігаються у дітей з прогерією. Це проллє світло на основні механізми, відповідальні за вікові розлади у дітей, інформацію, важливу для визначення шляхів боротьби з прогресуванням захворювання.

Дослідження доктора Голдмана, професора Стівена Уолтера Ренсона та голови відділу клітинної та молекулярної біології в медичній школі Північно-західного університету, зосереджено на динаміці ядерних ламінів протягом клітинного циклу, досліджуючи зв’язок між їх структурою та функціями. Він є членом Національного інституту здоров’я США (NIH) з питань молекулярних підходів до клітинних функцій і взаємодій, а також є членом Консультативної ради з ембріональних стовбурових клітин людини Фонду боротьби з неповнолітнім діабетом. Він працював інструктором і керівником клітинної та молекулярної біології в Морській біологічній лабораторії, Вудс-Хоул, Массачусетс.

Доктор Шумакер є доктором клітинної та молекулярної біології в Північно-Західному університеті, і з 2001 року працював з доктором Голдманом над вивченням ядерних ламінів.

Доктор Янг є старшим дослідником в Інституті Дж. Девіда Гладстона, професором медицини в UCSF і штатним кардіологом у лікарні Сан-Франциско. Доктор Янг керуватиме та контролюватиме виконання всіх запропонованих досліджень. Доктор Янг має досвід використання генетично модифікованих мишей у біомедичних дослідженнях. Його дослідницька група створила та дослідила понад 50 ліній трансгенних мишей і понад 20 мишей, націлених на гени. Останніми роками д-р Янг вивчав посттрансляційні модифікації білка, зокрема етапи процесу постізопреніляції. Протягом останніх кількох років його лабораторія створила мишей, нокаутованих для фарнезилтрансферази, Zmpste24, Icmt і Rce1, а також пренілцистеїнліази.

Доктор Маллампаллі є доктором наук у відділі клітинної біології Медичної школи Джона Гопкінса разом з доктором Міхаелісом, професором біофізики клітинної біології в Медичній школі Джона Гопкінса.

Доктор Гловер є професором кафедри генетики людини в Університеті Мічігану і займається дослідженнями молекулярних основ генетичних захворювань людини та хромосомної нестабільності. Він є автором понад 120 наукових публікацій і розділів книг. Його лабораторія інтенсивно працювала над нестабільністю хромосом у крихких ділянках і визначила та клонувала низку генів захворювань людини, нещодавно ген, відповідальний за спадкову лімфедему, а також співпрацювала в ідентифікації гена ламіну А, відповідального за прогерію Хатчінсона-Гілфорда.

Доктор Лемір є доцентом Університету Тафтса і нещодавно отримав грант, фінансований Національним інститутом здоров’я США, на підтримку досліджень ролі декорину в HGPS.

Доктор Браун є головою відділу генетики людини та директором клініки Джорджа Джервіса в Інституті фундаментальних досліджень штату Нью-Йорк. Він є світовим експертом з прогерії, вивчав цей синдром протягом останніх 25 років. Його клітинний банк ряду клітинних ліній прогерії та його дослідження сприяли остаточній ідентифікації мутацій LMNA у прогерії.

Опис проекту: Для точної діагностики синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) потрібен надійний маркер. Ми використовували виявлення глієну для опису gp200 і визначили ключові транскрипти з надмірною експресією, які є чудовими кандидатами на маркери HGPS у культивованих фібробластах. Цей однорічний проект дозволить нам використовувати протеоміку для ідентифікації gp200 і методи RT-PCR у реальному часі для дослідження основного транскрибованого маркера-кандидата hgpg200. Ми покращимо чутливість нашого опублікованого аналізу gp200, розширимо корисність специфічного аналізу транскриптів і розробимо чутливий аналіз для полегшення виявлення маркерів.

Ця робота важлива для дітей з ХГПС. (1) Це допоможе встановити ранню та точну діагностику. (2) Цей проект знаменує собою перший випадок, коли ця комбінація протеоміки та мікрочіпів/інструментів RT-PCR у реальному часі використовується для дослідження молекулярних особливостей HGPS. (3) Ми визначимо ключові молекули, які відрізняють HGPS. Їх ідентифікація дасть нам інформацію про молекулярну біологію та біохімію HGPS. (4) До кінця 1-го року ми очікуємо надати аналіз, який можна буде надійно розглянути, крім поточного гранту, у невеликих зразках біопсії та букальних клітинах, взятих м’якими тампонами.

Біографічний опис: Тоні Вайс є головою-засновником Програми молекулярної біотехнології Сіднейського університету, доцентом біохімії в Школі молекулярних і мікробних біонаук Сіднейського університету, почесним запрошеним науковцем з молекулярної та клінічної генетики Королівської лікарні принца Альфреда та запрошеним професором в Національному університеті Сінгапуру. Тоні отримав премію Рослін Флори Гулстон і австралійську нагороду для аспірантів, а потім став доктором наук ARC, після чого переїхав до США як міжнародний стипендіат NIH Fogarty. Він отримав інші нагороди, зокрема стипендію імені Фулбрайта в Стенфордському університеті, а потім повернувся до Австралії як постдокторант CSIRO, щоб зайняти посаду викладача Сіднейського університету. Він двічі був стипендіатом Томаса та Етель Мері Юїнг, а також став стипендіатом Королівського товариства обміну для продовження наукових досліджень у ЛТК. Тоні був відзначений Австралійським товариством біохімії та молекулярної біології за видатний внесок у галузі біохімії та молекулярної біології та нагороджений медаллю Amersham Pharmacia за біотехнологію. Він також отримав дослідницьку премію та медаль Девіда Сайма, які присуджуються за найкращу оригінальну дослідницьку роботу з біології, хімії, геології чи фізики, виконану в Австралії протягом попередніх двох років.

Метою дослідницького проекту є виявлення гена, мутація якого відповідає за синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS). Ген іншого прогероїдного синдрому, синдрому Вернера, нещодавно був ідентифікований за допомогою генетичних досліджень кількох великих уражених родин. На жаль, цей підхід не можна використовувати у випадку HGPS, оскільки немає сімей із розширеними родоводами HGPS. Доктор Седіві та його співробітник, доктор Френк Ротман, замість цього запропонували ідентифікувати ген HGPS шляхом генетичних досліджень клітин, отриманих від пацієнтів з HGPS. Цей підхід використовуватиме переваги двох останніх розробок у біотехнології: по-перше, кДНК високої щільності або олігонуклеотидні мікроматриці (широко відомі як «генні чіпи»), які дозволяють досліджувати численні гени одночасно; і по-друге, ретровірусні векторні системи, які дозволяють створювати високоефективну передачу генетичної інформації від клітини до клітини. Дослідники спочатку спробують визначити моделі експресії генів, які відрізняють клітини HGPS від нормальних клітин, а потім використають технологію ретровірусного вектора для пошуку гена (або генів) у нормальних клітинах, які можуть «вилікувати» клітини HGPS.

Джон М. Седіві є професором біології та медицини на кафедрі молекулярної біології, клітинної біології та біохімії Браунського університету. Після закінчення бакалаврату в Університеті Торонто в 1978 році він отримав ступінь доктора філософії в 1984 році з мікробіології та молекулярної генетики в Гарвардському університеті. Після чотирьох років постдокторської підготовки з генетики соматичних клітин у лабораторії лауреата Нобелівської премії Філіпа Шарпа в Массачусетському технологічному інституті він розпочав свою незалежну дослідницьку кар’єру в 1988 році на факультеті Єльського університету. У 1990 році він був названий президентським молодим слідчим, а в 1991 році отримав нагороду Ендрю Меллона.

У 1996 році він перейшов до Університету Брауна, де викладає генетику та керує дослідницькою групою, яка займається базовою біологією раку та механізмами старіння клітин і тканин людини. Він працював і продовжує працювати в численних комітетах експертної оцінки Національного інституту здоров’я та Американського онкологічного товариства. Його лабораторія постійно фінансується Національним інститутом здоров’я, і вона має продуктивні публікації в рецензованих журналах. У 2000 році Джон Седіві був призначений директором Центру генетики та геноміки, який зараз створюється в Університеті Брауна.

Франк Г. Ротман, доктор філософії, співдослідник

Френк Г. Ротман — професор біології та проректор, почесний звання Університету Брауна. Отримав ступінь доктора філософії. отримав ступінь з хімії в Гарвардському університеті в 1955 році. У 1957-1961 роках, після двох років служби в армії США, він був науковим співробітником і співробітником молекулярної генетики Массачусетського технологічного інституту. З 1961 року до свого виходу на пенсію в 1997 році він працював на біологічному факультеті Університету Брауна. Викладав біохімію, генетику та молекулярну біологію на всіх рівнях. Його дослідження експресії генів у мікроорганізмах безперервно фінансувалися Національним науковим фондом з 1961 по 1984 рік. Він працював деканом біологічного факультету з 1984 по 1990 роки та ректором університету з 1990 по 1995 рік. Наприкінці 1980-х років він провів дослідження старіння аскарид Caenorhabditis elegans. Він викладав курси з біології старіння в 1988 році та знову в 1996 році. Як почесний професор, він брав участь у спільних дослідженнях біології старіння, зосереджуючись на прогерії».

Кінцева мета — зрозуміти основний дефект, відповідальний за HGPS. У цьому проекті ми розглянемо конкретні аспекти підтримки геному в клітинах HGPS. Ми зосередимося на трьох сферах: динаміці теломер, частоті спонтанних мутацій і специфічних ефектах репарації ДНК. Ми будемо кількісно вимірювати швидкість деградації теломер у фібробластах HGPS шляхом інфікування клітин hTERT (каталітична субодиниця теломерази), що експресує ретровірус, модифікований для суворого контролю експресії теломерази. Крім того, буде досліджено збереження ДНК, щоб визначити, чи HGPS, як і багато інших синдромів передчасного старіння, включає дефект у відновленні або реплікації ДНК. Дослідження включатимуть дослідження базальних рівнів р53 у фібробластах HGPS, здатність фібробластів HGPS відновлювати специфічні пошкодження ДНК за допомогою антитіл, специфічних для пошкоджень, і дослідження швидкості спонтанних мутацій у фібробластах HGPS. Багато досліджень включатимуть клітинні лінії фібробластів, імморталізовані за допомогою теломерази, щоб можна було проводити експерименти без вимірювання ефектів, викликаних передчасним старінням фібробластів HGPS. Запропоновані дослідження мають потенціал дати конкретні відповіді щодо того, чи є основний дефект HGPS пов’язаним з неправильним підтриманням геному. З'ясування клітинних фенотипів, пов'язаних з HGPS, буде цінним інструментом для визначення дефектних молекулярних шляхів і, зрештою, для виявлення гена(ів) хвороби.

Томас В. Гловер, доктор філософії: Доктор Гловер є професором кафедри генетики людини та педіатрії Мічиганського університету, Енн-Арбор, штат Мічиган. Його дослідницька діяльність — молекулярна генетика генетичних розладів людини та вивчення нестабільності хромосом і відновлення ДНК. Йому вдалося ідентифікувати або клонувати низку генів захворювань людини, включаючи гени синдрому Менкеса, поширеної форми синдрому Елерса-Данлоса та спадкової лімфедеми. Він має понад 100 рецензованих наукових публікацій і постійно отримує грантову підтримку NIH. Він працював у кількох редакційних радах і є рецензентом гранту для Фонду вроджених вад розвитку March of Dimes і Національного інституту здоров’я.

Майкл В. Глінн, MS, співдослідник, старший аспірант, який здобуває ступінь доктора філософії. в лабораторії доктора Гловера на кафедрі генетики людини Мічиганського університету. Він пройшов кваліфікаційний курс кандидата та виконав усі вимоги до аудиторної роботи та викладання. Нагороди включають премію Джеймса В. Ніла за академічні досягнення, яку присуджує Департамент генетики людини. Він є автором кількох статей, розділу книги та двох патентів. Майкл отримав ступінь магістра мікробіології в Університеті Коннектикуту. Далі він керував лабораторією ДНК-діагностики в Єльській медичній школі під керівництвом доктора Аллена Бейла.

Доктор Гордон зосереджується на одній суттєвій відмінності між пацієнтами з синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) і здоровими дітьми: пацієнти з HGPS мають набагато вищі рівні певної сполуки – гіалуронової кислоти (HA) – у сечі. ГК необхідна для життя, оскільки вона допомагає утримувати тканини разом, але її надлишок може бути поганим. У людей похилого віку концентрація ГК зростає, а бляшки, які накопичуються в кровоносних судинах людей, які померли від серцевих захворювань, просякнуті ГК. Діти з HGPS мають ті самі бляшки по всьому тілу, і це те, що відіграє головну роль у спричиненні інфарктів та інсультів. Ідея про те, що ГК сприяє виникненню серцевих захворювань, не є новою, але робота в цій галузі нещодавно була підштовхнута новими аналітичними інструментами. У цій відносно невивченій галузі дослідження доктор Гордон намагається прослідкувати надходження доказів до їхнього джерела, щоб з’ясувати, чи захворювання стає більш серйозним із підвищенням рівня ГК, і чи справді хімічна речовина сприяє утворенню зубного нальоту. Якщо такий зв’язок буде підтверджено, це може призвести до терапії, яка бореться як з синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда, так і з серцево-судинними захворюваннями шляхом зниження рівня ГК. «Будь-які методи лікування, які допомагають цим дітям, дуже ймовірно, допоможуть мільйонам людей із серцево-судинними захворюваннями та потенційно іншими проблемами, пов’язаними зі старінням», — каже доктор Гордон.

Доктор Леслі Бет Гордон є інструктором з педіатрії в дитячій лікарні Хасбро в Провіденсі, штат Род-Айленд, і науковим співробітником медичної школи Університету Тафтса в Бостоні, штат Массачусетс, де вона проводить дослідження HGPS. Вона закінчила об’єднану програму доктора медицини та доктора філософії в медичній школі Університету Брауна в 1998 році, де досягла найвищої категорії видатних медичних програм і стала членом Почесного товариства Sigma Xi. . До цього вона отримала ступінь магістра наук в Університеті Брауна в 1991 році. Її ступінь бакалавра мистецтв в Університеті Нью-Гемпшира отримала в 1986 році.

Доктор Гордон працює в лабораторії доктора Браяна П. Тула, професора анатомії в медичній школі Університету Тафтса. Інші допомагають у проекті: Інгрід Хартен, Маргарет Конрад, Р.Н., і Шарлін Драло, Р.Н.