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早衰研究

我们添加了此部分,以便您可以轻松访问有关早衰症研究的最新和最重要的科学出版物的信息。

除了下面重点介绍的文章外,现在还有数百篇关于早衰症和早衰症相关主题的文章。我们建议您搜索 PubMed 以查找您正在寻找的特定主题。

2023 年 3 月:治疗评估和延长寿命方面令人兴奋的研究里程碑!

我们很高兴与您分享两项激动人心的研究成果,它们今天在线发表在世界顶级心血管杂志上, 循环(1):

早衰症的生物标志物
PRF 联合创始人兼医学总监 Leslie Gordon 博士领导的团队开发出了一种测量早衰蛋白(一种导致早衰症的有毒蛋白质)的新方法。随着这种使用血浆测量早衰蛋白水平的生物标记物的发现, 研究人员可以在较短的一段时间后了解治疗对临床试验参与者的影响 并在每个临床试验的多个时间点进行。

该测试可以通过以下方式优化临床试验流程 提供有关正在测试的治疗方法的有效性的早期信息作为其他临床试验的引导,例如体重增加、皮肤变化、关节挛缩和功能等,所有这些都需要更多时间才能显现出来。早衰症的这些临床特征是治疗效果的重要长期指标,现在由治疗早期测量的早衰蛋白水平补充。我们现在可能能够在开始治疗后四个月就了解治疗效果,或者停止可能对试验参与者没有好处的治疗,以避免不必要的副作用。

lonafarnib 可延长寿命
除了加速未来的治疗和治愈发现之外,这种测量早衰蛋白的创新方法还表明 lonafarnib 对早衰症儿童的长期益处大于之前确定的.

研究数据表明,血液中早衰素水平降低反映了生存益处:早衰症患者服用 lonafarnib 的时间越长,接受治疗的生存益处就越大。只要服用该药物,早衰素水平就会降低约 30-60%,接受治疗超过 10 年的患者的预期寿命估计会增加近 5 年。这是 平均寿命增加超过 35%,从 14.5 岁增加到近 20 岁!

如需了解更多信息,请参阅此处的新闻稿

“这是播客中分享的最精彩的故事之一”
– 世界著名心脏病专家、播客主持人 Carolyn Lam 博士 流通在即, 在导致这些令人兴奋的发现的旅程中收听完整采访 Gordon 博士直接讲述了这项研究的深远影响。听 这里 (从 6:41 开始)。
听 Leslie Gordon 博士在《Circulation on the Run》播客中讲述

6 月份,两篇社论 (2) 和 (3) 发布在 循环 强调该生物标志物对于推进早衰症儿童的治疗和治愈以及更好地理解衰老的关键重要性。


(1) LB 戈登、W 诺里斯、S 哈姆伦, 等人. 哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者血浆早衰蛋白:免疫测定的发展和临床评价。 循环, 2023

(2) 哈钦森-吉尔福德早衰综合征心脏异常的进展:一项前瞻性纵向研究。
Olsen FJ、Gordon LB、Smoot L、Kleinman ME、Gerhard-Herman M、Hegde SM、Mukundan S、Mahoney T、Massaro J、Ha S、Prakash A。 循环. 2023 年 6 月 6 日;147(23):1782-1784。doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064370。2023 年 6 月 5 日电子版。

(3) 现成的工具可检测哈钦森-吉尔福德早衰综合征中的早衰素和心脏疾病进展。
Eriksson M、Haugaa K、Revêchon G. 循环. 2023 年 6 月 6 日;147(23):1745-1747。doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064765。电子版 2023 年 6 月 5 日。

2021 年 3 月:早衰症 RNA 治疗领域取得令人兴奋的突破!

我们很高兴与大家分享 两项关于 RNA 疗法应用的激动人心的突破性研究 早衰症研究。这两项研究均由早衰症研究基金会 (PRF) 共同资助,并由 PRF 的医学主任 Leslie Gordon 博士共同撰写。

早衰蛋白是早衰症的致病蛋白。RNA 疗法通过在 RNA 水平上阻断其产生来干扰人体产生早衰蛋白的能力。这意味着 治疗比大多数疗法更有针对性 在蛋白质水平上针对早衰蛋白。

虽然每项研究都使用了不同的药物输送系统,但两项研究都针对相同的基本治疗策略,即抑制编码异常蛋白质早老素的 RNA 的产生。两项研究均由美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究人员领导,并于今天发表在《 自然医学.

一项研究由美国国立卫生研究院院长 Francis Collins 博士领导的研究显示,使用一种名为 SRP2001 的药物治疗早衰症小鼠降低主动脉中有害的早衰蛋白 mRNA 和蛋白质表达,即身体的主要动脉,以及其他组织。在研究结束时,主动脉壁仍然更强壮,小鼠表现出 超过 60% 的生存率提高.

柯林斯说:“靶向 RNA 疗法在动物模型上显示出如此显著的效果,让我有希望为早衰症的治疗带来重大进展。”

这 其他研究由美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心主任 Tom Misteli 博士领导的研究显示 90 – 95% 减少产生有毒早衰蛋白的 RNA 用一种名为 LB143 的药物治疗后,不同组织中早老蛋白的减少最为明显。Misteli 实验室发现,早老蛋白的减少在肝脏中最为有效,在心脏和主动脉中也有额外的改善。

我们现在知道有多种方法可以通过 RNA 疗法减少有害早衰蛋白的产生。每项研究都在小鼠模型中发现了不同的 RNA 片段,当这些 RNA 片段被靶向时,它们会提供有效的治疗途径,从而导致 早衰症小鼠的寿命比之前研究中使用 Zokinvy (lonafarnib) 治疗的小鼠长得多这是唯一获得 FDA 批准的治疗早衰症儿童的药物。此外,研究人员发现,RNA 疗法和 Zokinvy (lonafarnib) 联合治疗比单独使用任何一种药物更能有效地降低肝脏和心脏中的早衰蛋白水平。

“这两项非常重要的研究表明 我们现在面临的重大进步 PRF 医学主任 Leslie Gordon 博士表示:“我很荣幸能与这些杰出的研究团队合作,推动 RNA 疗法在早衰症儿童中的应用。这两项研究都是令人兴奋的原理验证研究, PRF 很高兴能继续推进临床试验 应用这些治疗策略。

鄂尔多斯,MR、卡布拉尔,华盛顿州、塔瓦雷斯,UL  针对哈钦森-吉尔福德早衰综合征的靶向反义治疗方法。 天然药物 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

普塔拉朱,M.,杰克逊,M.,克莱因,S.  系统筛选确定了治疗哈钦森-吉尔福德早衰综合征的反义寡核苷酸。 天然药物 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

2021 年 1 月:早衰症小鼠模型中基因编辑取得显著进展

科学期刊 自然 发表突破性成果 证明早衰症小鼠模型中的基因编辑纠正了许多细胞中导致早衰症的突变,改善了几种关键的疾病症状,并显著延长了小鼠的寿命。

该研究由 PRF 联合资助,并由 PRF 医学主任 Leslie Gordon 博士共同撰写,研究发现,通过一次注射经过编程以纠正致病突变的碱基编辑器,小鼠的存活时间比未接受治疗的早衰症小鼠长 2.5 倍,达到与健康小鼠开始衰老相对应的年龄。重要的是,接受治疗的小鼠还保留了健康的血管组织——这是一项重要发现,因为血管完整性的丧失是早衰症儿童死亡的预测指标。

这项研究由基因编辑领域的世界专家、麻省理工学院布罗德研究所的 David Liu 博士、范德堡大学心血管医学系医学助理教授 Jonathan Brown 和美国国立卫生研究院院长 Francis Collins 医学博士共同领导。

柯林斯博士说:“看到早衰症小鼠模型出现如此显著的反应,是我作为一名医师科学家 40 年来参与的最激动人心的治疗进展之一。”

“五年前,我们还在完成第一个碱基编辑器的开发,”刘博士说。“如果你当时告诉我,在五年内,一剂碱基编辑器就能在 DNA、RNA、蛋白质、血管病理和寿命水平上解决动物早衰症,我会说‘这不可能’。这真正证明了团队的奉献精神,正是他们让这项工作成为可能。”

需要进行额外的临床前研究来调查这些结果,我们希望有一天这些结果能够促成临床试验。阅读本文,了解有关这一激动人心的消息的更多信息 华尔街日报 文章.

2020 年 11 月:FDA 批准 lonafarnib (Zokinvy)

2020 年 11 月 20 日,PRF 完成了我们使命的重要部分:首个治疗早衰症的药物 lonafarnib 已获得 FDA 批准。

早衰症现在与不到 5% 的罕见疾病一样,获得了 FDA 批准的治疗。*美国患有早衰症的儿童和年轻人现在可以通过处方获得 lonafarnib(现称为“Zokinvy”),而不必通过临床试验。

这一重大里程碑的到来要归功于 13 年不懈的研究,这些研究涉及四项临床试验,所有研究均由 PRF 共同协调,由勇敢的孩子和他们的家人提供支持,并由您(PRF 出色的捐助者社区)提供资金。

点击这里 了解更多信息。

 

*300 种具有 FDA 批准治疗方法的罕见疾病(https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7,000 种已知分子基础的罕见疾病(www.OMIM.org)=4.2%

2018 年 4 月:JAMA 发表的全球研究发现 Lonafarnib 治疗可延长早衰症儿童的生存期

《美国医学会杂志》(JAMA)发表的一项新研究报告称,法呢基转移酶抑制剂 (FTI) lonafarnib 有助于延长早衰症儿童的生存期。研究表明,经过中位 2.2 年的随访,单独使用 lonafarnib 治疗与不治疗相比,死亡率显著降低(3.7% vs. 33.3%)。 这是首次有证据证明单独使用 lonafarnib 可以提高这种致命疾病的生存率。

点击这里 了解更多详情。

洛那法尼治疗与未治疗与哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者死亡率之间的关系,Leslie B. Gordon 医学博士、哲学博士;Heather Shappell 哲学博士;Joe Massaro 哲学博士;Ralph B. D'Agostino Sr. 哲学博士;Joan Brazier 理学硕士;Susan E. Campbell 文学硕士;Monica E. Kleinman 医学博士;Mark W. Kieran 医学博士、哲学博士; JAMA, 2018 年 4 月 24 日。

2016 年 7 月:三重试验结果
2014 年 10 月:PRF 的非凡历程在《专家意见》中发表

在发表的一篇文章中 专家意见 由执行董事奥黛丽·戈登 (Audrey Gordon) 和医学主任莱斯利·戈登 (Leslie Gordon) 撰写,两位 PRF 领导人讨论了 PRF 的历史、目标和成就,以及 PRF 计划如何在从默默无闻到得到治疗的过程中发挥了关键作用。

*《早衰症研究基金会:从默默无闻到治疗的非凡历程》2014 年 10 月 30 日

作者写道:“我们希望,接下来对 PRF 项目和服务的描述,以及它们如何帮助 PRF 完成拯救早衰症儿童的使命的说明,将帮助和激励其他人对许多需要立即关注的罕见疾病人群采取类似的行动。”

2014 年 5 月:研究发现试验药物可延长早衰症儿童的预期寿命
 

这项研究表明,有证据表明法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 可以将早衰症儿童的寿命延长至少一年半。研究显示,在开始治疗后的六年内,平均生存期延长了 1.6 年。试验后期添加的另外两种药物普伐他汀和唑来膦酸也可能有助于这一结果。 这是治疗影响这种致命疾病生存的第一个证据。

点击这里 了解更多详情。

法呢基化抑制剂对哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者生存的影响,Leslie B. Gordon 医学博士、哲学博士、Joe Massaro 哲学博士、Ralph B. D'Agostino Sr. 哲学博士、Susan E. Campbell 文学硕士、Joan Brazier 理学硕士、W. Ted Brown 医学博士、哲学博士、Monica E Kleinman 医学博士、Mark W. Kieran 医学博士、哲学博士以及早衰症临床试验合作组织; 循环,2014年5月2日(在线)。

2012 年 9 月:发现首个治疗早衰症的方法

结果 首次针对儿童的临床药物试验 早衰症研究发现,Lonafarnib(一种最初用于治疗癌症的法呢基转移酶抑制剂 (FTI))已被证明对早衰症有效。每个儿童在以下四个方面均表现出改善:体重增加、听力改善、骨骼结构改善和/或最重要的是血管柔韧性增强。该研究*由早衰症研究基金会资助和协调。

点击这里 了解更多详情。

*戈登·LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg D, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot L, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley S, Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, 法呢基转移酶抑制剂在患有哈钦森-吉尔福德早衰综合征的儿童中的临床试验, 美国国家科学院院刊2012 年 10 月 9 日第 109 卷第 41 期 16666-16671

2011 年 10 月:早衰症治疗的新方法

由 Carlos López-Otin(奥维耶多)和 Nicolas Lévy(马赛)领导的西班牙和法国科学家发表了一项激动人心的研究,该研究可能为治疗早衰症带来新方法 (1)。虽然迄今为止 PRF 临床试验中使用的药物都是针对早衰症细胞中产生的异常层蛋白 A(早衰素)的变化,但在这项新研究中,编码层蛋白 A 的层蛋白 A 信使 RNA (mRNA) 的异常“剪接”受到阻断,从而降低早衰素的产生。所用的阻断剂是一种小的修饰 RNA 分子,其序列与早衰症 mRNA 中发生剪接的区域互补。该分子与剪接位点结合,并阻止剪接所需的蛋白质和 RNA 分子复合物(“剪接体”)在此结合。

2005 年,研究人员发现,早衰症的培养皮肤细胞中的异常剪接可以通过这种方式预防 (2)。然而,为了治疗患者,必须将抑制剂完整地输送到患者的所有组织中。又花了六年时间,在几个实验室中开展工作,才开发出这些“输送”方法。

在这项新研究 (1) 中,阻断模型小鼠的异常剪接产生了令人印象深刻的结果。除骨骼肌外,所有分析组织中的早衰蛋白浓度均明显降低,骨骼肌对阻断剂的吸收可能减少。模型小鼠重现了早衰症患者的许多表型,包括

  • 寿命严重缩短(野生型小鼠为 2 年,而野生型小鼠为 103 天)。
  • 增长率降低。
  • 脊柱弯曲的异常姿势。
  • 由于早老蛋白的积累导致严重的核畸变。
  • 皮下脂肪层普遍损失。
  • 严重的骨骼改变。
  • 心血管改变,包括血管平滑肌细胞的大量损失。
  • 循环血浆中各种激素浓度的变化,包括胰岛素和生长激素。

这 体内 通过阻断异常剪接来减少早衰蛋白产生的功效的证明,为早衰症治疗提供了一种有价值的新方法的有力候选。

(1) Osorio FG、Navarro CL、Cadiñanos J、López-Mejia IC、Quirós PM 等,《科学转化医学》, 3: 第106期,提前在线出版,10月26日(2011年)。

(2)Scaffidi, P. 和 Misteli, T. 逆转早衰疾病 Hutchinson-Gilford 早衰症中的细胞表型,《自然医学》 11 (4): 440-445 (2005).

 

2011 年 6 月:PRF 资助的研究发现雷帕霉素可能可以治疗早衰症

美国国立卫生研究院和马萨诸塞州波士顿麻省总医院的研究人员今天发表了一项新研究 科学、转化医学 这可能为患有早衰症的儿童带来一种新的药物治疗方法。*

雷帕霉素 是一种经 FDA 批准的药物,此前已被证明可以延长非早衰症小鼠模型的寿命。这项新研究表明,雷帕霉素可使致病蛋白早衰蛋白的数量减少 50%,改善异常的细胞核形状,并延长早衰细胞的寿命。这项研究首次证明雷帕霉素可能能够降低早衰蛋白对早衰症儿童的破坏作用。

媒体对此进行了大量的报道!点击以下链接查看媒体报道:

华尔街日报健康博客

美国新闻与世界报道

科学杂志

波士顿环球报

美国有线电视新闻网

早衰症研究基金会很高兴为该项目提供来自 PRF 细胞和组织库并通过我们的 资助计划.

这项令人兴奋的新研究证明了早衰症研究的惊人进展,同时也进一步深入了解了影响我们所有人的衰老过程。

*”雷帕霉素逆转细胞表型并增强哈钦森-吉尔福德早衰症细胞中的突变蛋白清除率”
Kan Cao、John J. Graziotto、Cecilia D. Blair、Joseph R. Mazzulli、Michael R. Erdos、Dimitri Krainc、Francis S. Collins

Sci Transl Med. 2011 年 6 月 29 日;3(89):89ra58。

2011 年 6 月:关于早衰症与衰老关系的开创性研究

哥伦比亚广播公司晚间新闻华尔街日报 和 其他的 新研究报告

美国国立卫生研究院的研究人员发现了早衰症与衰老之间存在一种此前未知的联系。这一发现为了解早衰症致病有毒蛋白(称为 早衰素 和 端粒它保护细胞内的 DNA 末端,直到它们随着时间的推移而磨损并导致细胞死亡。

正常个体中表达早老蛋白的细胞显示出衰老迹象。细胞核中的 DNA 被染成蓝色。端粒呈红点状。

这项研究*发表在《临床研究杂志》2011 年 6 月 13 日的早期在线版上。研究结论是,在正常衰老过程中,较短或功能失调的端粒会刺激细胞产生早衰蛋白,而早衰蛋白与年龄相关的细胞损伤有关。

早衰研究基金会医学主任 Leslie B. Gordon 医学博士表示:“这是我们首次知道端粒缩短和功能障碍会影响早衰蛋白的产生。因此,这两个过程都会影响细胞衰老,它们实际上是相互关联的。”

先前的研究表明,早衰蛋白不仅在患有早衰症的儿童中产生,而且在我们所有人中产生的量都较少,并且早衰蛋白水平会随着年龄的增长而增加。此外,之前对端粒缩短和功能障碍的研究也表明端粒缩短和功能障碍与正常衰老有关。自 2003 年发现早衰基因突变和导致该疾病的早衰蛋白以来,研究的一个关键领域就是了解早衰症和衰老之间是否有联系以及如何联系在一起。

“将这种罕见疾病现象与正常衰老联系起来正在以一种重要的方式取得成果,”该论文的资深作者、美国国立卫生研究院院长 Francis S. Collins 医学博士、哲学博士说道。“这项研究强调,通过研究早衰症等罕见遗传疾病可以获得宝贵的生物学见解。我们从一开始就觉得,早衰症可以教会我们很多有关正常衰老过程的知识。”

科学家们传统上是分别研究端粒和早衰蛋白的。尽管关于这一新联系是否能治愈早衰症儿童或可能用于延长人类寿命仍有许多需要研究的地方,但这项研究进一步证明了早衰蛋白(通过发现早衰症基因突变而发现的毒性蛋白)在正常衰老过程中发挥着作用。

*早衰蛋白和端粒功能障碍共同引发正常人类成纤维细胞的细胞衰老,曹等人, 临床研究杂志 doi:10.1172/JCI43578。

点击这里 查看 NIH 新闻稿全文。

2011 年 5 月:发现早衰症的病因,进一步了解早衰症与衰老之间的联系

新发现的与早衰症相关的基因突变可能为治疗早衰症的新方法打开大门,并可能为正常衰老提供新的见解。

早衰症研究人员领导的研究小组 Carlos López-Otín 博士 西班牙奥维耶多大学的研究人员遇到了两个家庭,他们的孩子患有一种类似于早衰症的未知加速衰老疾病。这些孩子没有任何与早衰症相关的基因缺陷,但通过研究他们基因组的“编码”部分,该团队发现一种名为 BANF1 的基因存在缺陷。患有早衰症的家庭成员体内由 BANF1 产生的蛋白质含量非常低,而且与早衰症患者一样,他们细胞中的核膜明显异常。在细胞培养实验中,当缺陷基因被正确版本替换时,异常消失。该研究结果发表在 美国人类遗传学杂志 2011年5月。

BANF1 现在加入了已知基因群,这些基因似乎会影响某些形式的过早衰老,并且也可能影响正常衰老。

洛佩兹-奥廷表示,过去几年,科学家已经能够在分子水平上更好地理解正常衰老,这在一定程度上要归功于对此类早衰综合征以及早衰症的研究。早衰症“会导致通常与高龄相关的特征提前出现”。他补充说,他的研究“强调了核层对人类衰老的重要性,并证明了基因组测序这一新方法在识别罕见和毁灭性疾病的遗传原因方面的实用性,而这些疾病传统上很少受到关注。”

Xose S. Puente、Victor Quesada、Fernando G. Osorio、Rubén Cabanillas、Juan Cadiñanos、Julia M. Fraile、Gonzalo R. Ordóñez、Diana A. Puente、Ana Gutiérrez-Fernández、Miriam Fanjul-Fernández 等。 “外显子组测序和功能分析确定 BANF1 突变是遗传性早衰综合症的原因。” 美国人类遗传学杂志,2011 年 5 月 5 日 DOI:10.1016/j.ajhg.2011.04.010

2010 年 8 月:胰岛素样生长因子 1 可改善早衰小鼠的症状并延长其寿命

2010年8月26日, 动脉硬化、血栓形成和血管生物学 以电子版提前发表一项研究结果,该研究比较了早衰症和典型的心血管衰老,题为“哈钦森-吉尔福德早衰症的心血管病理:与衰老血管病理的相关性”。研究发现,导致早衰症的异常蛋白质早衰蛋白也存在于普通人群的血管中,并随着年龄的增长而增加,这进一步表明正常衰老和早衰症衰老之间存在相似之处。

研究人员检查了年龄在 1 个月至 97 岁之间的早衰症患者和无早衰症患者的心血管尸检和早衰素分布情况,发现无早衰症患者的冠状动脉中早衰素平均每年增加 3.3%。

“我们发现早衰症和影响全球数百万人的动脉粥样硬化在心血管疾病的许多方面存在相似之处”,该研究的资深作者、早衰症研究基金会的医学主任 Leslie Gordon 博士说道。“通过研究世界上最罕见的疾病之一,我们对这种影响全球数百万人的疾病有了重要的了解。正在进行的研究可能会对我们了解心脏病和衰老产生重大影响。”

这项研究证明了早衰蛋白是增加普通人群动脉粥样硬化风险的一个因素的可能性,并且值得作为有助于预测心脏病风险的潜在新特征进行研究。

Olive M、Harten I、Mitchell R、Beers J、Djabali K、Cao K、Erdos MR、Blair C、Funke B、Smoot L、Gerhard-Herman M、Machan JT、Kutys R、Virmani R、Collins FS、Wight TN、Nabel EG、Gordon LB。
“哈钦森-吉尔福德早衰症的心血管病理学:与衰老血管病理学的相关性”
动脉硬化血栓血管生物学。 2010 十一月;30(11):2301-9;电子版 2010 年 8 月 26 日。

2010 年 5 月:牛津大学研究表明早衰症研究可以进一步加深我们对正常衰老的理解

在本文中,牛津大学的 Catherine Shanahan 及其团队在阐明人类血管老化(血管老化)的关键步骤方面取得了重大进展。这些实验直接源于多个实验室对早衰症的研究。Shanahan 团队的两个主要发现是:(1) 前层蛋白 A 在老年人的血管平滑肌细胞 (VSMC) 中积累,但在年轻人中不会积累;(2) 这种积累至少部分是由于酶 FACE1 的消耗造成的。在加工成正常的层蛋白 A(细胞核的关键成分)的过程中,FACE1(也称为 Zmpte24)是去除前层蛋白 A 中的法呢基所必需的。

这种情况与早衰症非常相似。在早衰症中,前核蛋白 A(称为早衰蛋白)保留了法呢基。事实上,导致这种疾病的初始步骤是无法去除法呢基。之所以发生这种失败,是因为早衰症突变导致前核蛋白 A 中 FACE 1 结合和去除法呢基所需的部分被删除。因此,衰老和早衰症缺陷的原因是相同的:FACE1 无法发挥作用。

多年来,人们已经知道法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 可以抑制(并可以逆转)早衰症细胞中疾病核标志物的存在。现在,Shanahan 等人发现 FTI 可以抑制正常老年人细胞中类似核标志物的出现。FTI 目前用于早衰症临床试验,Shanahan 等人指出,这些临床试验“将进一步揭示这些药物在治疗衰老方面的治疗潜力”。

本文所描述的研究是迄今为止早衰症研究如何加深我们对正常衰老的理解的最佳例子。

Ragnauth CD、Warren DT、Liu Y、Shanahan CM 等人,“Prelamin A 可加速平滑肌细胞衰老,是人类血管衰老的新型生物标志物。”《循环》:2010 年 5 月 25 日,第 2200-2210 页。

2010 年 4 月:进一步的证据表明,在早衰症中,早衰蛋白分子中的法呢基是导致该疾病症状的原因。

在我们 2 月份发表的“早衰症研究新进展”中,我们报告了法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 通过法呢基化早衰蛋白来缓解疾病症状的证据,而不是通过抑制早衰蛋白以外的蛋白质来缓解疾病症状。由前 PRF 研究资助者 Stephen Young 和 Loren Fong 领导的 UCLA 小组现已报告了另一种严重早衰样层蛋白病的结果,支持这一结论。在限制性皮肤病 (RD) 中,前层蛋白 A 保持法呢基化,就像早衰症患者的早衰蛋白一样,RD 前层蛋白 A 没有早衰蛋白的 50 个氨基酸缺失,但它保留了前层蛋白 A 羧基末端的 15 个氨基酸,而早衰蛋白中这些氨基酸被切断了。

Davies 及其同事制备了一种新的模型小鼠,其前层蛋白 A 与 RD 前层蛋白 A 不同,未经法呢基化,但保留了在合成层蛋白 A 的路径上通常会被切割的 15 个氨基酸序列。这只小鼠没有早衰症状,这表明在 RD 以及早衰症中,法呢基的存在,而不是氨基酸序列的变化,是导致疾病症状的原因。

DaviesBS、Barnes RH 2nd、Tu Y、Ren S、Andres DA、Spielmann HP、Lammerding J、Wang Y、Young SG、Fong LG、
“非法呢基化前层蛋白 A 的积累会导致心肌病,但不会导致早衰症”,
 人类分子遗传学。 2010 年 4 月 26 日。[电子版先行印刷]

2010 年 2 月:更多证据表明 FTI 通过法呢基化 Progerin 发挥有益作用

作者评估了法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 在早衰症小鼠模型中改善早衰症的可能性,这种可能性是由于该药物对除早衰蛋白以外的蛋白质的法呢基化作用。他们构建了一只小鼠,该小鼠产生未法呢基化的早衰蛋白,但不产生法呢基化的早衰蛋白。这只小鼠也出现了类似早衰症的疾病表型,但 FTI 并没有改善这些表型。这一结果表明,该药物不是通过抑制除早衰蛋白以外的蛋白质起作用的;它一定是作用于早衰蛋白的法呢基化,而这一生化步骤在测试模型中并不存在。

Yang SH、Chang SY、Andres DA、Spielmann HP、Young SG、Fong LG。“评估蛋白质法呢基转移酶抑制剂对早衰症小鼠模型的疗效。”
J 脂质研究。
 2010 年 2 月;51(2):400-5。2009 年 10 月 26 日电子版。
 

2009 年 10 月:《本杰明·巴顿的故事》中的艺术与科学

1921 年,F. 斯科特·菲茨杰拉德发表了短篇小说《本杰明·巴顿奇事》,2008 年该小说被改编成由布拉德·皮特主演的电影。菲茨杰拉德小说中的主人公生来就患有一种罕见疾病,长相酷似老人。小说中的人物与 HGPS 患者的主要区别在于,菲茨杰拉德笔下的人物随着年龄的增长而变得越来越年轻。本文从科学的角度提出了这样一种可能性:菲茨杰拉德有意以 HGPS 患者为原型塑造了他的本杰明·巴顿这一角色,而 HGPS 患者不仅可能长相酷似老人,而且实际上也可能会经历真正的身体衰老,这将使研究人员能够获得有关治疗自然衰老过程中常见疾病的宝贵信息。

Maloney WJ,“哈钦森-吉尔福德早衰综合症:其在F.斯科特·菲茨杰拉德的短篇小说《本杰明·巴顿奇事》中的表现及其口腔表现。”
J. 牙科研究 2009年10月88日 (10): 873-6

2009 年 5 月:本文在 HGPS 对细胞功能的影响方面取得了新突破。
 

此前已证实 HGPS 会影响许多基本细胞功能,包括复制、基因表达和 DNA 修复。Busch 及其同事将蛋白质从细胞质运输到细胞核也添加到了此列表中。所有蛋白质均在细胞质中合成,而那些最终进入细胞核的蛋白质必须穿过核膜。运输是通过核膜上的通道(称为“核孔”)完成的。许多蛋白质太大,无法简单地通过核孔扩散,但可以通过为此目的而进化的特殊蛋白质“引导”通过核孔。在本文中,通过直接测量发现,表达负责 HGPS 的突变基因的细胞的蛋白质进入细胞核的运输量减少。

Busch A、Kiel T、Heupel WM、Wehnert M 和 Huebner S.,“在表达引起核膜病的层蛋白 A 突变体的细胞中,核蛋白的输入减少。” 实验细胞研究。 2009 年 5 月 11 日。

2009 年 4 月:早衰症与正常衰老之间的联系:新见解

本文是一篇非常有思想且最新的评论,将引起研究早衰症(重点是 HGPS)及其与正常衰老关系的研究人员的兴趣,它还涉及衰老与癌症的关系。涵盖的主题包括:

→ 提供结构和组织:核结构和基因组完整性
→ DNA 损伤和修复出现问题
→ 老化且无法修复的肿瘤抑制因子和细胞衰老,以及
→ 再生与更新:干细胞生物学。 再生与更新:干细胞生物学。

文章重点介绍了早衰症研究的最新进展如何为深入了解细胞的基本功能和衰老提供参考。

Capell BS、Tlougan BE、Orlow SJ,“从最罕见到最常见:从早衰综合征洞察皮肤癌和衰老。” 皮肤病学研究杂志 (2009年4月23日), 1-11

2009 年 4 月:过去 PRF 研究资助者发明了研究细胞中早老蛋白的新方法

之前对早衰症患者的成纤维细胞进行的实验表明,突变造成的损害最初是由层蛋白 A 的改变形式(称为 Progerin)引起的。但是,在培养不同代数的细胞中,解释这些实验结果可能很困难。Fong 等人建立了一个实验系统,其中 Progerin 的含量 野生型 细胞可以增加或减少。这种方法将使研究人员能够区分 Progerin 的直接影响和次要影响,从而推动导致早衰细胞病理生理的细胞机制研究。

使用反义寡核苷酸激活早衰蛋白(哈钦森-吉尔福德早衰综合征中的突变型前层蛋白 A)的合成。(PubMed 文章)   Fong LG、Vickers TA、Farber EA、Choi C、Yun UJ、Hu Y、Yang SH、Coffinier C、Lee R、Yin L、Davies BS、Andres DA、Spielmann HP、Bennett CF、Young SG,“利用反义寡核苷酸激活 Hutchinson-Gilford 早衰综合征中的突变前层蛋白 A(progerin A)的合成。” 人类分子遗传学。 2009 年 4 月 17 日。
Fong 博士和 Young 博士之前曾获得早衰症研究基金会的资助。

2009 年 1 月:通过一种新的强大技术对正常细胞和早衰细胞中的早衰基因表达进行量化。
 

瑞典研究小组发现,随着正常细胞年龄增长,早老蛋白 RNA 会不断积累

早衰蛋白是一种导致早衰症的异常蛋白质。近年来,一些研究小组发现正常细胞也会产生早衰蛋白,但比早衰症儿童的细胞少得多。此外,正常细胞中的早衰蛋白数量会随着实验室中细胞的老化而增加。这些结果在细胞层面上建立了早衰症与正常衰老之间的直接联系。

玛丽亚·埃里克森博士于 2003 年发现了早衰症的基因,现在她发明了一种新的、强大的技术,可以定量测量早衰症基因的表达。埃里克森博士在瑞典卡罗琳斯卡医学院的实验室利用这项技术测量了正常细胞和早衰症细胞中的早衰蛋白 RNA 含量。RNA 是我们细胞中制造蛋白质的蓝图分子。瑞典研究小组发现,正常细胞和早衰症细胞都会随着年龄的增长而产生越来越多的早衰蛋白 RNA。埃里克森的研究结果表明,制造早衰蛋白的 RNA 信号在早衰症儿童的细胞中迅速形成,并且在我们所有人的一生中都会缓慢形成。

这些新发现加强了我们对正常衰老和早衰症之间关系的理解。此外,该新技术有望广泛应用于研究早衰蛋白作用机制的实验中。

Rodriguez S、Coppedè F、Sagelius H 和 Erikson M。“细胞衰老过程中 Hutchinson-Gilford 早衰综合征截短层蛋白 A 转录物的表达增加”。 欧洲人类遗传学杂志 (2009), 1-10.

2008 年 8 月和 10 月:早衰症可以逆转吗?两篇最新出版物表明,FTI 和基因疗法可能可以逆转早衰症!

两项独立研究表明,早衰症在小鼠模型的心血管系统和皮肤中是可逆的。这些实验的意义在于,直到小鼠表现出早衰症症状时才对其进行治疗,而之前大多数研究都是在早衰症出现之前就开始对其进行治疗。通过使用法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 治疗或关闭该基因,可以抑制早衰蛋白(由早衰症基因产生的有害蛋白质)的产生。在这两种情况下,小鼠都恢复到正常或几乎正常的状态。这些观察结果为目前针对早衰症的 FTI 临床试验提供了令人鼓舞的证据。

FTI 药物取得了令人震惊的进展,目前正用于 首次早衰症临床药物试验 – 美国国立卫生研究院 Francis Collins 博士的研究小组发现,FTI 可以预防甚至逆转早衰症对小鼠造成的最严重影响:心血管疾病。* “我们对这种药物的效果如此之好感到惊讶,”遗传学家、美国国家人类基因组研究所前所长 Francis Collins 说道,他是 2003 年发现早衰症基因突变的研究小组的资深作者。“这种药物不仅可以防止小鼠患上心血管疾病,还可以逆转已经患病小鼠的损害。”

患早衰症的小鼠患上了与患早衰症儿童相似的心脏病。作者发现,当小鼠从断奶时开始接受治疗时,FTI 能够在一定程度上预防心脏病的发展,当小鼠从 9 个月大开始接受治疗时,FTI 能够部分逆转已形成的疾病。柯林斯说:“在我看来,最引人注目的事情之一是逆转疾病的能力。”这一点至关重要,因为早衰症通常不会在出生时被诊断出来,而只有在儿童开始出现症状时,部分损害已经造成时才会被诊断出来。

“如果发现这些药物对儿童有类似的效果,这可能标志着治疗这种毁灭性疾病的重大突破,”NHLBI 的 Nabel 博士(该研究的合著者)说。“此外,这些发现还揭示了 FTI 药物在治疗其他形式的冠状动脉疾病方面的潜在作用。”

查看文章 《科学美国人》, “早衰症的新希望:治疗罕见衰老疾病的药物”, https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease 以及 NIH 新闻稿 https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm

Capell 等人, “法呢基转移酶抑制剂可预防早衰症小鼠模型中心血管疾病的发生和晚期进展。” 美国国家科学院院刊, 第 105 卷,第 41 期,15902-15907(2008 年 10 月 14 日)

在《医学遗传学杂志》** 在线发表的第二项研究中,瑞典卡罗琳医学院的 Maria Eriksson 博士的研究小组创建了另一种早衰症小鼠模型,小鼠的皮肤和牙齿均有异常。这些小鼠经过基因改造,可以随时关闭早衰症突变。一旦疾病出现,早衰症基因就会被关闭。13 周后,皮肤几乎与正常皮肤没有区别。这项研究表明,在这些组织中,早衰症突变的表达不会造成不可逆的损害,而且疾病是可以逆转的,这为治疗早衰症带来了希望。

**Eriksson 等人,“哈钦森-吉尔福德早衰综合征小鼠模型中的可逆表型。” J. Med. Genet. 2008 年 8 月 15 日在线发表;doi:10.1136/jmg.2008.060772
要购买此文章,请访问: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1

早衰症与正常衰老和心脏病之间联系的更多证据

Capell 和 Eriksson 的这些激动人心的研究表明,除了早衰症,这些结果还有可能使所有心血管疾病患者受益。研究人员发现,导致早衰症的毒性蛋白质实际上在所有人类体内都以低水平产生,可能随着年龄的增长而积累。因此,通过研究这些罕见儿童,我们可以进一步了解人类衰老的主要机制——也许,找到减缓这一过程的新方法。

2007 年春季:2007 年早衰症研究基金会科学研讨会亮点:转化科学进展
2006:早衰症 101/常见问题解答
2004:基因突变导致早衰症儿童的细胞结构逐渐改变 基因突变导致早衰症儿童的细胞结构逐渐改变
2003 年:基因鉴定为早衰症儿童带来希望
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