Қаржыландырылатын гранттар

Наурыз айы: Ricardo Villa-Bellosta's, Сантьяго-де-Компостела, Испания. «Прогерия және тамырлы кальцинация: диета және емдеу».

Доктор Вилья-Беллостаның зертханасындағы негізгі зерттеу бағыты жүрек-қантамыр жүйесінің, соның ішінде қолқаның, коронарлық артерияның және аорта қақпақшаларының шамадан тыс кальцинациясы болып табылады, бұл негізінен HGPS бар балалардың ерте өлімін анықтайды. HGPS-тегі қан тамырларының кальцинациясының молекулалық механизмі бұрын LmnaG609G/+ ұрып-соғатын тышқандарда талданған, бұл кальцинацияның негізгі эндогендік тежегіші жасушадан тыс пирофосфаттың терең тапшылығын көрсетеді. Бұл жобада біз күнделікті тұтынылатын нақты қоректік заттардың маңыздылығына назар аудара отырып, HGPS-тегі тамырлардың кальцинациясын және ұзақ өмір сүруін ынталандыратын немесе төмендететін молекулалық механизмдерді анықтауды мақсат етеміз. Сонымен қатар, біз HGPS тышқандары мен балалардың өмір сүру сапасын және ұзақ өмір сүруін жақсартуға мүмкіндік беретін (пирофосфат гомеостазын қалпына келтіретін) екі жаңа әлеуетті терапиялық тәсілдің тиімділігін талдауды жоспарлап отырмыз. Біз LmnaG609G/+ тышқандарды және аортаның тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларын осы қоректік заттардың/емдеулердің қан тамырларының кальцинациясына және ұзақ өмір сүруіне in vivo әсерін талдау үшін жеке және FTI-лонафарнибпен біріктіруді жоспарлап отырмыз.

Қараша 2022: Сильвия Ортега Гутьерреске, Комплютенс университеті, Мадрид Испания
«Прогерияны емдеудің жаңа тәсілі ретінде шағын молекулалар арқылы прогерин деңгейін төмендету»

Соңғы дәлелдер Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромының (HGPS немесе прогерия) өлімге әкелетін жалғыз маңызды факторы прогерияны тудыратын А ламинасының мутацияланған түрі прогериннің жиналуы екенін көрсетеді. Прогерин деңгейін оның РНҚ-мен әрекеттесу арқылы немесе гендік түзетуді орындау арқылы төмендетуге бағытталған генетикалық тәсілдер аурудың фенотипінде айтарлықтай жақсартуларды тудырады. Бұл жобада біз протеолизге бағытталған химералар (PROTACs) деп аталатын шағын молекулаларды жобалау және синтездеу арқылы прогеринді тікелей азайтуды қарастырамыз. Негізінен соңғы онжылдықта басқа аурулар үшін әзірленген қосылыстардың бұл класы ақуызды арнайы байланыстырып, оны протеосомалық ыдырау үшін белгілей алады, сондықтан оның деңгейін төмендетеді. Біздің зертханада бұрын анықталған хиттен бастап, біз биологиялық белсенділік пен фармакокинетикалық параметрлері бойынша жақсартылған қосылыстарды алуға бағытталған дәрілік химия бағдарламасын жүзеге асыратын боламыз. Оңтайлы қосылыстар (қосылыстар) прогерияның in vivo үлгісінде тиімділік үшін бағаланады.

Қазан 2022: Лоуренс Арбибеге, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Париж, Франция
«HGPS физиопатологиясындағы жеделдетілген ішек қартаюын шешу: интеграциялық тәсіл»

Жақында доктор Арбибенің зертханасы созылмалы қабынудың айтарлықтай өзгеретінін көрсеттіішектегі пре-мРНҚ сплайсингінің сапасын бақылау, оның салдарының бірі прогерин протеинін өндіру болып табылады. Бұл жобада ол прогериннің уыттылығының ішек эпителийіне әсерін зерттейді, дің жасушаларының жаңаруына және шырышты тосқауылдың тұтастығына әсерін бақылау. Ол сонымен қатар HGPS-те РНҚ сплайсингіне әсер ететін қартаюға қарсы экологиялық белгілерді анықтауға мүмкіндік беретін репортер тінтуірінің үлгісін енгізу арқылы мақсат етеді. in vivo прогеринге тән сплайсинг оқиғасын қадағалау. Тұтастай алғанда, бұл жоба прогерия ауруының ішектің тұтастығына тигізетін салдарын қарастырады, сонымен бірге ғылыми қауымдастыққа HGPS-те жедел қартаюдың ұлпалар мен жасушаға тән драйверлерін зерттеу үшін жаңа ресурстарды ұсынады.

Қаңтар 2022: Карима Джабали, PhD, Мюнхен техникалық университеті, Мюнхен, Германия: «Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромын FDA мақұлдаған біріктірілген екі дәрімен емдеу — Лонафарниб және Барицитиниб, сәйкесінше фарнезилтрансфераза және JAK1/2 киназаның спецификалық тежегіштері.

Доктор Джабалидің жобасы тінтуірдің үлгісінде HGPS комбинациясы арқылы емдеуді тексереді Лонафарниб және барицитиниб, қабынуға қарсы препарат типтік HGPS патологиясының дамуын кешіктіреді, атап айтқанда тамыр аурулары, тері атрофиясы, алопеция және липодистрофия. Оның алдыңғы нәтижелері JAK-STAT жолын HGPS қабыну және жасушалық ауру ерекшеліктерімен байланыстырады. Барицитинибтің HGPS жасушалық әсері жасуша өсуін және митохондриялық функцияны жақсартты, қабынуға қарсы факторларды азайтты, прогерин деңгейін төмендетті және адипогенезді жақсартты. Сонымен қатар, барицитинибті лонафарнибпен бірге қабылдау тек лонафарнибке қарағанда кейбір жасушалық фенотиптерді жақсартты.

Шілде 2021: Chiara Lanzuolo-ға, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Милано, Италия.
«Хатчинсон Гилфорд Прогерия синдромындағы фармакологиялық емдеу кезінде геном құрылымы мен функциясын қалпына келтіруді бақылау» 

Доктор Ланзуоло - ДНҚ-ның 3D құрылымы саласындағы маман. Жақында оның тобы геномның жасушаға тән үш өлшемді құрылымы ядролық ламинаның дұрыс жиналуымен жүреді және прогерия патогенезінде тез жоғалады деп хабарлады. Бұл жобада ол патологияның басталуына мүмкіндік беретін немесе жеделдететін аурудың алғашқы кезеңінде болатын молекулалық механизмдерді арнайы шешу үшін прогрессивті тышқанның моделіндегі озық технологияларды қолданады. Сонымен қатар, ол фармакологиялық емдеу кезінде функционалды геномның қалпына келуін талдайды.

Шілде 2021: Марио Кордероға, Кадиздің биомедициналық ғылыми-зерттеу және инновациялық институты (INIBICA), Кадис, Испания.
«HGPS емдеу кезіндегі инфламмасоманы тежеу ​​және полипиллдік стратегия»

Доктор Кордероның жобасы NLRP3-қабыну кешенінің молекулалық салдарын Прогерия патофизиологиясындағы зерттейді және арнайы NLRP3-қабыну ингибиторының лонафарнибпен әсерін зерттейді. Оның алдыңғы нәтижелері NLRP3-тің ықтимал рөлін және оның тежелуінің Прогерия тінтуір моделінің өмір сүруіне әлеуетті әсерін көрсетеді. Енді ол лонафарнибті бір рет емдеуді нақты NLRP3 тежегішімен және екеуінің біріктірілген емімен салыстырып, қайсысы тиімді екенін анықтайды. Бұл жобаның нәтижелері адамның 2а фазалық сынақтарында сыналған екі қосылысты қолдана отырып, Прогериядағы клиникалық сынақты жеделдетуге көмектеседі және жақсы әсер етеді.

Шілде 2020: (басталу күні 2020 ж. тамызы) Эльза Логариноға, қартаю және анеуплоидия тобы, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Порту, Португалия, «Хромосомалық тұрақтылықты ұсақ молекулалы жақсарту HGPS үшін сенотерапиялық стратегия ретінде»

Доктор Логариноның жобасы микротубула (МТ) -деполимерлеуші ​​кинезин-13 Kif2C / MCAK (UMK57) шағын молекулалы агонистің әсерін зерттеуге, HGPS жасушалық және физиологиялық ерекшеліктеріне қарсы тұруға бағытталған. Оның алдыңғы нәтижелері Kif2C-ті геномдық және хромосомалық тұрақсыздықтың негізгі қатысушысы ретінде анықтайды, олар себепті байланысты, сонымен қатар прогероидтық синдромдардың негізгі себептері болып табылады. Прогерия хромосомаларын жасушалық деңгейде тұрақтандыру бүкіл денеде ауруды жақсартуға бағытталған.

Қаңтар 2020: Доктор Висенте Андреске, PhD, Centro Nacional de Investigaciones жүрек-тамырлары (CNIC), Мадрид, Испания. «Клиникалық клиникалық сынақтарға арналған HGPS Yucatan мини-пигменттерін өсіру үшін трансгенді ламинаттық C-Stop (LCS) және CAG-Cre Yucatan минипиглерін құру»

Доктор Андрес лабораториясындағы зерттеулердің негізгі бағыты Прогерияның жануарлардың жаңа модельдерін жасауға бағытталған. Ірі жануарлардың модельдері тышқан модельдеріне қарағанда адам ауруының негізгі белгілерін қалпына келтіреді, бұл бізге жүрек-қан тамырлары аурулары мен терапия әдістерін зерттеуге мүмкіндік береді. Доктор Андрес моделі PRF қаржыландырған Прогерияның жаңа мини-шошқа моделімен жетілдіріледі. 

Қаңтар 2020: Джованна Латтанциге, PhD, Болоньядағы молекулалық генетика бөлімшесінің CNR институты, Италия. «Прогериядағы өмір сапасын жақсарту: LmnaG609G / G609G моделіндегі алғашқы сынақ»

Доктор Латтанци созылмалы қабыну жағдайына байланысты Прогериядағы өмір сапасына тоқталады. Қабыну жағдайын қалыпқа келтіру науқастарға фармакологиялық емделуге көмектеседі; егер олардың денсаулығы жақсарса, олар тиімділікке қол жеткізіп, өмір сүру мерзімін ұзарта алады. Доктор Латтанци нәтижелерді пациенттерге беру мақсатымен Прогерия тышқанының созылмалы қабынуын азайту стратегиясын тексереді.

Қаңтар 2020: Бум-Джун Паркке, PhD, Пусан ұлттық университеті, Корея Республикасы. «Прогерининнің (SLC-D011) және лонафарниб ГЭС-ке әсері: Vitro мен Vivo-дағы біріктірілген»

Доктор Парк прогеринин деп аталатын және тышқандардағы прогерия жасушаларында ауруды тежейтін есірткі ойлап тапты. Доктор Пак енді прогерининнің лонафарнибпен синергетикалық әсерін зерттейтін болады. Ол қайсысының тиімді екенін анықтау үшін бір дәрілік емдеуді (лонафарниб) және аралас емдеуді (прогеринин мен лонафарниб) салыстырады. Егер дәрілік препараттың уыттылығы төмен болса, прогеринин мен лонафарнибтің біріктірілген клиникалық зерттеуі көкжиекте болуы мүмкін!

Қаңтар 2020: Дэвид Р. Люге, PhD докторы, Ричард Меркиннің профессоры және денсаулық сақтау саласындағы Меркин трансформативті технологиялар институтының директоры, химиялық биология және терапевтік ғылымдар бағдарламасының директоры, негізгі институт мүшесі және факультеттің вице-төрайымы, кең институт, тергеуші, Ховард Хьюзге Медицина институты, Гарвард университетінің жаратылыстану ғылымдарының профессоры Томас Дадли Кабот және химия және химиялық биология профессоры. «HGPS-тің редакторлық өңдеуі».

Доктор Людің зертханасы патогенді G608G аллелін жабайы LMNA-ға түзету үшін жаңа редактордың нұсқаларын сынау және растауды жүргізеді, осы редакторды және РНҚ-ны пациенттен шыққан жасушаларға жеткізу үшін вирустарды әзірлейді және өндіреді, дамыту және өндіру осы редакторды жеткізуге арналған вирустар және тиісті нұсқаулықтағы РНҚ in vivo, мақсаттан тыс ДНҚ және мақсаттан тыс РНҚ анализі, емделген пациенттерден шыққан жасушалардың РНҚ және белоктық анализдері және қосымша эксперименттер мен анализдерді қолдау

Қазан 2019: Доктор Стюартқа Прогерия зерттеулері саласындағы тәжірибелі тергеушіге. Соңғы онжылдықта оның зерттеулері ламинопатияға, яғни қартаюға, жүрек-қан тамырлары жұмысына және бұлшықет дистрофиясына әсер ететін LaminA генінің мутацияларынан туындайтын гетерогенді аурулар жиынтығына бағытталған. Ол және оның әріптестері SUN1 деп аталатын ақуызды жою салмақ жоғалтуды қалпына келтіретінін және прогерия тәрізді тышқандарда тіршілік етуді арттыратынын көрсетті. Енді ол осы нәтижеге негізделген есірткі скринингін жүргізеді, SUN1-ті бұзатын және Progeria-мен ауыратын балаларды емдеу үшін жаңа дәрі-дәрмектер ретінде қызмет етуі мүмкін мыңдаған химиялық заттарды зерттейді.  

Доктор Финкель HGPS-тің неге сегменттік прогерия екенін, яғни басқа тіндерге қарағанда кейбір тіндерге неліктен әсер ететінін түсінуге тырысады. Ол әсіресе қан тамырларымен проблемалар неге пайда болатынына қызығушылық танытады. Аурудың осы сегменттік сипаты қан тамырларын құруға көмектесетін жасуша, тамырлы тегіс бұлшықет жасушасы басқа жасушаларға қарағанда прогериннің көрінісіне сәл басқаша жауап беруі мүмкін деген болжам бар. Бұл айырмашылық аутофагияның жасушалық процесіне қатысатын p62 деп аталатын басқа ақуызға қатысты. Оның пікірінше, p62 басқа жасушаларға қарағанда тегіс бұлшықет жасушаларында басқаша әрекет етеді (тегіс бұлшықет жасушаларында бұл жасуша ядросында орналасады) және бұл айырмашылықтар қан тамырларының HGPS-тегі неліктен көптеген проблемаларды тудыратынын түсіндіруі мүмкін. Сондай-ақ, ол p62 әсер ететін медицинаны дамытуға болады және бұл препараттар HGPS пациенттерін емдеу үшін пайдалы болуы мүмкін деп санайды.

Торен Финкель - Питтсбург университетінің қартаю институтының директоры / UPMC және Г. Николас Беквит III және Дороти Б. Беквит Питтсбург университетінің медицина факультетінің аударма медицинасы кафедрасы. Ол физика саласындағы бакалавр дәрежесін және 1986-тегі Гарвард медициналық мектебінің докторы және PhD дәрежесін алды. Массачусетс Госпиталінде ішкі аурулар резидентурасынан кейін Джонс Хопкинс медициналық мектебінде кардиология бойынша стажировкадан өтті. ХНУМХ-да ол Ұлттық жүрек, өкпе және қан институтының (NHLBI) интрамуральды зерттеу бағдарламасы аясында NIH-ге тергеуші ретінде келді. NIH-де жұмыс істеген уақытында ол әртүрлі қызметтер атқарды, соның ішінде кардиология бөлімінің бастығы және NHLBI жанындағы молекулалық медицина орталығының басшысы. Ол Американдық клиникалық зерттеулер қоғамының (ASCR), Американдық дәрігерлер қауымдастығының (AAP) мүшесі және Американдық ғылымды дамыту қауымдастығының (AAAS) мүшесі. Ол көптеген редакторлық кеңестерде жұмыс істейді, оның ішінде қазіргі уақытта шолушы редакторлар кеңесінде қызмет етеді ғылым. NIH Интрамуральдық қорлары оның жұмысын бірінші кезекте қолдаса да, оның зертханасы Эллисон медициналық қорының аға ғылыми қызметкері және Ледукк қорының қолдауына ие болды, ол қазіргі уақытта жүректерді қалпына келтіруді зерттейтін Транслантикалық желі бойынша АҚШ үйлестірушісі қызметін атқарады. Оның қазіргі ғылыми қызығушылығы қартаю мен жасқа байланысты аурулардағы аутофагия, реактивті оттегі түрлері және митохондриялық функциялардың рөлін қамтиды.

Жүрек-қан тамырлары өзгерістері Прогерия науқастарының өлімінің жетекші себебі болып табылады. Доктор Изписуа Белмонте зертханасы жасушаларды қайта бағдарламалау арқылы Прогерия жасушаларын жасарта алатынын көрсетті. Қазіргі уақытта оның зертханасы жүрек-қантамыр жүйесіне ерекше назар аудара отырып, Progeria тінтуір модельдерінде қартаю фенотиптерін жақсарту үшін жасушалық бағдарламаларды қолданады. Бұл ашулар Прогерия науқастарына арналған жаңа емдеу әдістерінің дамуына әкелуі мүмкін.

Доктор Изписуа Белмонтенің зерттеу бағыты дің жасушаларының биологиясын, мүшелер мен ұлпалардың дамуы мен қалпына келуін түсінуге бағытталған. Ол 350-ден астам мақалаларын жоғары беделді, халықаралық деңгейде танымал журналдарда және кітап тарауларында жариялады. Ол бірнеше елеулі марапаттар мен марапаттарға ие болды, соның ішінде Уильям Клинтонның президенттік сыйлығы, Pew Scholar сыйлығы, Ұлттық ғылыми қордың шығармашылық марапаты, Американдық жүрек ассоциациясы құрылған тергеуші сыйлығы және Роджер Гиллемин Нобель кафедрасы осы салалардағы әрекеттері үшін. Осы жылдар ішінде оның жұмысы органдар мен тіндерді модельдеу және спецификациялау кезінде кейбір гомеобокс гендерінің рөлін ашуға, сондай-ақ ішкі органдардың әр түрлі жасуша түріндегі прекурсорлардың эмбрионалды сол бойында кеңістіктік түрде қалай ұйымдастырылғанын анықтайтын молекулалық механизмдерді анықтауға үлес қосты. оң ось. Оның жұмысы бізге жоғары омыртқалылардағы органдардың регенерациясы кезінде пайда болатын молекулалық негіз туралы, адамның дің жасушаларын әртүрлі ұлпаларға бөлу, сонымен қатар қартаю мен байланысты аурулар туралы түсінік береді. Оның зерттеуінің түпкі мақсаты - адамзатқа әсер ететін ауруларды емдеу үшін жаңа молекулалар мен гендер мен жасушаларға негізделген емдеу әдістерін жасау.

Желтоқсан 2016 (басталу күні ақпан 1, 2017): Рикардо Вилла-Беллостаға, PhD докторы, топ жетекшісі, Fundación Jiménez Díaz University Hospital Hospital Research Institute (FIIS-FJD, Испания). «ГГПС-тағы қалыпты пирофосфат гомеостазын қалпына келтірудің терапиялық стратегиялары».

HgPS пациенттері сияқты, Лмна^{G609G / +} тышқандар организмнің жасушадан тыс пирофосфатын (PPi) синтездейтін қабілетіне байланысты шамадан тыс тамырлы кальцификацияны көрсетеді. Жасушадан тыс PPi деградациясы мен синтезі арасындағы теңгерімсіздік артикулярлы шеміршек пен басқа да жұмсақ тіндердің патологиялық кальцификациясына әкелуі мүмкін, прогериннің экспрессиясымен байланысты айналымдағы PPi жүйелі төмендеуі HGPS-тің бірнеше клиникалық көріністерін, соның ішінде тамырлы калькуляцияны, сүйек пен буынның ауытқуларын түсіндіруі мүмкін. Экзогенді PPi-мен емдеу тамырлы калькуляцияны азайтты, бірақ Лмна өмірін ұзартпады^{G609G / G609G} тышқандар. Бұл экзогенді PPi-нің сарысулық деңгейге дейін жылдам гидролизіне байланысты, бұл PPi әсерін басқа жұмсақ тіндерде, мысалы буындарда эктопиялық калькуляцияны болдырмауға әсер ететін уақытты қысқартады. Лмнадағы дұрыс PPi гомеостазын қалпына келтіру^{G609G / +}Жасушадан тыс пирофосфат алмасуына қатысатын ферменттердің фармакологиялық ингибиторларын қолданатын тышқандар өмір сүру сапасын да, өмір сүру ұзақтығын да жақсартуы мүмкін.

Рикардо Вилла-Беллоста PhD докторын 2010 жылы Сарагоса университетінде (Испания) қорғады. Оның докторлық жұмысы фосфат тасымалдағыштардың қан тамырларын кальцификациядағы рөліне, бүйрек физиологиясына және мышьяктың токсикокинетикасына арналды. Өз жұмысы үшін ол бірнеше марапаттарға ие болды, соның ішінде кезектен тыс докторлық сыйлық, Испания корольдік дәрігерлер академиясы және Энрике Корис атындағы ғылыми сыйлықтар бар. Ол Атлантадағы (АҚШ) Эмори Университетінің Медицина мектебінде қонақта болған зерттеуші болған, ол қолқа қабырғасындағы жасушадан тыс пирофосфат (ePPi) метаболизмін зерттеген. 2012 жылы ол Centro Nacional de Investigaciones Cardioasculares-қа (CNIC, Испания) Хуан де ла Сьерваның докторантурадан кейінгі зерттеушісі ретінде қосылды, ол өз жұмысын атерома тақтасының кальцийленуінде де, HGPS тышқандарында тамырлардың кальцификациясында да өз жұмысын ePPi метаболизміне бағыттады. 2015 жылы Сара Боррелл постдокторлық зерттеуші ретінде гемодиализ науқастарындағы фосфат / пирофосфат гомеостазын зерттеу үшін Fundación Jiménez Díaz University Hospital Hospital Research Institute-ге (FIIS-FJD, Испания) көшті. 2015 жылдың қыркүйегінде оған «I + D + I жас зерттеушілер» стипендиясы берілді, ол созылмалы бүйрек ауруы мен қант диабеті кезіндегі тамырлы кальцификациядағы ePPi метаболизмінің рөлін зерттеу үшін FIIS-FJD тобының жетекшісі ретінде тағайындалды.

ГГПС қоздырғыш мутациясы А.ТАМИН ламиніне әсер етеді, біз жақында сипаттаған ақуыз, теломера мен ДНҚ алмасуында болатын жасуша тіршілігіне қажетті ламинмен әрекеттесетін фактор болып табылады. Төрт негізгі бақылаулар осы жаңа ақуызды HGPS-пен байланыстырады: i) AKTIP-тің бұзылуы жасушаларда HGPS сипаттамаларын қалпына келтіреді; ii) АҚТИП-тің құнсыздануы тышқандардағы HGPS сипаттамаларын қалпына келтіреді; iii) AKTIP ламиндермен әрекеттеседі, және iv) АҚТИП пациенттің ГГПС жасушаларында өзгереді. Біздің зерттеулерімізде AKTIP кешені ДНҚ репликативті оқиғаларын бақылау үшін бақылау нүктесі ретінде қызмет етеді деген гипотезаны алға тартамыз. Біз GGPS-те бұл бақылау нүктесі бұзылады, бұл өз кезегінде HGPS фенотипіне ықпал етуі мүмкін. Біз AKTIP функциясын vitro және тышқандарда кеңінен талдауды ұсынамыз. Бұл зерттеу проггерин мен теломердің дисфункциясы AKTIP арқылы байланысы туралы, сонымен қатар ДНҚ репликациясының бұзылуының прогерияда ықтимал драйвер тетігі ретіндегі рөлі туралы жаңа түсінік береді деп үміттенеміз. HGPS этиологиясының детерминанттары мен жүргізуші механизмдері туралы білім әлі толық игерілмегенін ескере отырып, біз АКТИП сияқты ламинді өзара әрекеттесетін жаңа ойыншылардың зерттеуі GGPS-тің механикалық негіздерін ашып, жол ашуға көмектеседі деп санаймыз. жаңа терапиялық стратегияға.

Изабелла Саггио өзінің Сапиенца университетінде генетика бойынша PhD дәрежесін алды (Рим, Италия). Мерк Молекулалық биология ғылыми-зерттеу институтында (Рим Италия) 1991-тен 1994-ке дейін жұмыс істеді. 1994-тен 1997-ке дейін ол IGR (Париж Франция) ЕО постдокторлық қызметкері болды. 1998-те ол Сапиенца университетіне оралды, алдымен ғылыми қызметкер, содан кейін генетика және гендік терапия кафедрасының доценті болды. Зерттеу жұмысының негізгі қызығушылықтары - бұл геномды емдеу және теломерлер мен қартаюды зерттеу. IS San Raffaele ғылыми паркінің 2003-тен 2011-ке дейінгі мүшесі болды, 2003-тен бастап CNR-ге, 2016-тен бері ламинопатияларға арналған итальяндық желінің құрамына кіреді. IS - Италиядағы университеттер аралық биотехнологиялар желісіндегі Сапиенца өкілі, Сапиенцада халықаралық қызметті үйлестіреді және 2016-те ғылыми қызметкерлер мен қоғам арасындағы қатынасты жақсарту үшін ғылыми журналистика магистрі (www.mastersgp.it). Сайтта АЖ қызметі сипатталған: www.saggiolab.com.

Біздің мақсатымыз - емдеудің жаңа ықтимал препараттарын in vivo-да сынақтан өткізу. Бұл бірлескен жоба Том Мистели зертханасында бірнеше кандидаттық терапевтік агенттердің ашылуына, Карлос Лопес-Отин зертханасында HGPS жануарлар моделін жасауға және Алисия Родригес-Фолгуераның әртүрлі қосылыстарды сынаудағы тәжірибесіне негізделген. in-vivo параметрі.

Том Мистели - NIH құрметті тергеушісі және Ұлттық қатерлі ісік институтының (NIH) онкологиялық зерттеулер орталығының директоры. Ол геномдар мен тірі клеткалардағы ген экспрессиясын зерттеуде бейнелеу тәсілдерін қолдануды бастаған, әлемге танымал жасуша биологы. Оның зертханалық қызығушылығы - 3D геномын ұйымдастыру және қызмет етудің негізгі қағидаларын ашып, осы білімді қатерлі ісік пен қартаюдың жаңа диагностикалық және терапевтік стратегияларын жасауға қолдану. Ол өзінің кандидаттық диссертациясын Лондон университетінен, Ұлыбританиядан алды және Суық Көктегі Харбор зертханасында докторлықтан кейінгі тағылымдамадан өтті. Өзінің жұмысы үшін ол көптеген марапаттарға ие болды, оның ішінде Герман Берман сыйлығы, Вильгельм Бернхард медалі, Чарльз университетінің алтын медалі, Флемминг сыйлығы, Джан-Тондури сыйлығы, NIH директорының сыйлығы және NIH Merit Award. Ол көптеген ұлттық және халықаралық агенттіктердің кеңесшісі қызметін атқарады және бірнеше редакциялық кеңестерде жұмыс істейді Жасуша, ғылым және PLoS биологиясы.  Ол - Бас редактор Жасуша биологиясындағы қазіргі пікір.

Бұл жобада біз өзіміздің ғылыми-зерттеу зертханасында бұрын анықталған соққы негізінде Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромын (HGPS немесе прогерия) емдеуге арналған жаңа изопренилцистеин карбоксилметилтрансфераза (ICMT) тежегіштерін жасауды ұсынамыз. Бұл соққы (UCM-13239) ICMT-ті айтарлықтай дәрежеде тежейді, прогероидты фибробласттардағы (LmnaG609G / G609G) прогерин ақуызының дұрыс бөлінбеуіне ықпал етеді, осы жасушалардың өміршеңдігін арттырады және өңделген жасушаларда тіршілікке бейім сигнал беру жолдарын қалыптастырады. Бұл қосылысты бастапқы нүкте ретінде қолдана отырып, біздің команда биологиялық белсенділігі мен фармакокинетикалық параметрлері бойынша жетілдірілген қосылыстар алуға бағытталған дәрілік химия бағдарламасын (қорғасын мен қорғасынды оңтайландыру) жүзеге асырады. Оңтайлы қосылыс (тар) преривияның in vivo үлгісіндегі тиімділігі үшін бағаланады.

Сильвия Ортега-Гутерес Мадридтегі Комплутенс университетінде PhD дәрежесін, дәрілік химия саласында профессор Мария Луз Лопес-Родригес жетекшілігімен жұмыс істеді. Осыдан кейін ол Фрейбрайт стипендиясымен химиялық биология және протеомика саласында жұмыс істеу үшін Профессор Бен Краватттың Скриппс ғылыми-зерттеу институтындағы зертханасына қосылды (Калифорния, АҚШ). 2008-тен 2012-ке дейін ол Ромон Каджал және Комплютенс университетіндегі органикалық химия кафедрасының ғылыми қызметкері болды, онда ол 2013-тің доценті болды. Бұл оның қазіргі кездегі ұстанымы.

Доктор Ортега-Гутиеррестің қызығушылық танытатын салалары - дәрілік химия және химиялық биология, атап айтқанда эндогенді каннабиноидтық және лизофосфатидті қышқыл жүйелерінің өрістері, жаңа терапевтік мақсаттардың жарамдылығы және G ақуызын зерттеуге арналған химиялық зондтардың дамуы. -бұл рецепторлар. Оның жұмысы ғылым, табиғат неврологиясы, Angewandte Chemie және дәрілік химия журналы сияқты беделді журналдарда, сонымен қатар фармацевтика саласына берілген патенттерде жарияланды. 2011 пен 2016-та Еуропалық дәрілік химия федерациясының «Академиядағы жас дәрі-дәрмекші үшін» жүлдесін және 2012-те Испания Корольдік химиялық қоғамының «Жас зерттеуші марапатын» алды.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) - сирек кездесетін генетикалық ауру, мутация нәтижесінде пайда болады. LMNA ген және атеросклерозға, гипертонияға, жүрек гипертрофиясына және жүрек жеткіліксіздігінің салдарынан болатын өлімге әкеп соқтыратын жүрек-қан тамырлары ауруларын қоса, ерте қартаюдың ерекшеліктеріне ұқсас ауыр белгілермен сипатталады. Пациенттер мен HGPS тінтуір модельдеріндегі алдыңғы зерттеулер қан тамырларындағы тегіс бұлшықет жасушаларының біртіндеп жоғалуын анықтады, бірақ эндотелий жасушаларының функциясы бұзылғанына қарамастан, HGPS-пен байланысты жүрек-қан тамырлары ауруының дамуындағы эндотелий жасушаларының рөлі әлі талданбаған. Қартаю кезіндегі жүрек-қан тамырлары ауруларының негізгі қауіп факторы. Жүрек-қан тамырлары қартаюының патологиясының молекулалық негізін зерттеу және егде жастағы эндотелийдің HGPS-ке қалай әсер ететінін зерттеу үшін біз HGPS тудыратын жаңа тінтуір моделін жасадық. LMNA мутантты ген өнімі тамырлы эндотелий жасушалар жүйесінде. Біздің тышқандардың алдын-ала талдауы HGPS жүрек-қан тамырлары фенотипіне ұқсайтын мутантты тышқандардың ерте қайтыс болуын, жүректегі фиброздың жоғарылауын, жүрек гипертрофиясын, гипертрофиялық маркерлердің жоғарылауын көрсетті. Бұл жобада мутанттің қалай болатынын, молекулалық механизмдерді зерттейміз LMNA ген өнімі қан тамырларындағы эндотелий жасушаларына әсер етеді және бұл жүрек жұмысына қалай әсер етеді. Мутантты эндотелий жасушалары мен тамырларда бөлінетін протерогендік компоненттерді анықтап, бұл жолдың басқа ұлпалар мен жасушаларға қалай әсер ететінін тексереміз. Бұл жоба сонымен қатар HGPS-пен байланысты қан-тамыр аурулары үшін биомаркерлерді анықтайды. Біздің жоба HGPS-те қан тамырлары эндотелийінің рөлін алғаш рет зерттеп, диагноз бен терапияның әлеуетті нысаны ретінде жаңа (атерогендік) жолдар мен компоненттерді анықтайды.

Роланд Фойзер - Вена медициналық университетінің биохимия профессоры және Макс Ф. Перуц зертханалары директорының орынбасары. Вена техникалық университетінде (Австрия) биотехнологияда PhD докторын алды (1984), ассистент, кейін Вена университетінде доцент болды және Медицина университетінің медициналық биохимия кафедрасының толық профессоры болып тағайындалды. Вена 2002. 1991 ‐ 1992 ол Ла Джолладағы Скриппс ғылыми-зерттеу институтында докторлықтан кейінгі білім алды, Калифорния, АҚШ.

Роланд Фойзер жаңа терапевтикалық тәсілдерді дамыту үшін ламинатпен байланысқан аурулардың молекулалық механизмдерін талдауға бағытталған EURO O Laminopathies, клиникалық және негізгі зерттеушілердің еуропалық желілік жобасының ғылыми үйлестірушісі болды. Ол «Nucleus» журналының бас редакторы, бірнеше жасушалық биология журналдарының редакциялық алқасында, ЕО жобаларының ғылыми-консультативтік кеңесінде және бірнеше халықаралық қаржы ұйымдарының шолу комиссиясында қызмет етеді. Ол 2007 дейін Халықаралық Вена Биоцентрлік PhD бағдарламасы бойынша аспирантураның деканы болды және көптеген ұлттық және халықаралық диссертациялық комитеттерде қызмет етті.

Роланд Фойзердің зертханасында жүргізілген зерттеулер ядролық және хроматиндік ұйымдағы ламиндер мен ламинді байланыстыратын ақуыздардың динамикасы мен қызметіне, геннің экспрессиясы мен сигналын реттеуге, генетикалық ауруларда, бұлшықет дистрофиясынан ерте қартаюға дейін. Ол көптеген маңызды мақалаларды, шақырылған шолулар мен кітап тарауларын жариялады, сонымен қатар ұлттық және халықаралық кездесулерде көптеген шақырылған семинарларды өткізді.

Жүрек-қан тамырлары өзгерістері Прогерия науқастарының өлімінің жетекші себебі болып табылады. Доктор Белмонте зертханасы Прогерия науқастарынан пайда болатын индукцияланған плурипотентті бағаналы жасушаларды (iPSCs) қолдануға негізделген Прогерияны зерттеудің жаңа үлгілерін жасады. Қазіргі уақытта оның зертханасы осы модельдерден өндірілген тамырлы жасушаларды қолданады, олар Прогерияның адам және тышқан модельдерінде жүрек-қан тамырлары өзгерістерін жақсартатын жаңа препараттарды табуда. Бұл ашулар Прогерия науқастарына арналған жаңа емдеу әдістерінің дамуына әкелуі мүмкін.

Доктор Хуан Карлос Белмонте Изписуа - гендегі экспрессивті зертханалардың профессоры Салк биологиялық зерттеулер институты, Ла-Джолла, Калифорния, АҚШ. Ол бұрынғы директор және оны құруға көмектескен Барселонадағы қалпына келтіру медицинасы орталығы. Оның ғылым кандидаты. Болонья университеті, Италия және Валенсия университетінің биохимия және фармакология бойынша. Ол Гайдельберг қаласындағы Марбург Университетінің Еуропалық молекулалық биология зертханасының (EMBL) ғылыми қызметкері, Германия және UCLA, АҚШ.

Басқалардың жақында жасаған зерттеулері [Габриэль және басқалар, 2015, Жасуша қартаюы 14 (1): 78-91] изотиоцианат сульфорафанның (брокколиден алынған фитохимиялық зат) Прогериямен ауыратын балалардан алынған өсірілетін жасушалардың өсу жылдамдығын күшейтетіндігін және синдроммен байланысты әр түрлі биомаркерлерді арттырғанын көрсетті. Біздің жеуге жарамды өсімдіктерден алынған изотиоцианаттармен жұмыс осы бір-бірімен тығыз байланысты қосылыстардың кейбіреулері кең терапевтік терезелерге (тиімді және уытты концентрация арасындағы диапазонға) ие болуы мүмкін, ал сульфорафанға қарағанда тиімді концентрациясы төмен болуы мүмкін. Біз бұл гипотезаны тексереміз.

Жақында біз химиялық кітапханалық скрининг арқылы прогерин мен ламин А / С арасындағы әрекеттестікті блоктайтын жаңа химиялық заттарды таптық. Тінтуірдің прогеринді моделінде (Лмна^{G609G / G609G}), біздің химиялық (JH4) өмір сүру ұзақтығын, сондай-ақ дене салмағын көтеруді қоса, қартаюдың мелиорациялық фенотиптерін ұзарта алады, бұлшықет күші мен мүшелер көлемін арттырады. JH4-тің айқын әсеріне қарамастан Лмна^{wt / G609G}ол тек 4 аптаға созылуы мүмкін Лмна^{G609G / G609G} JH4 эффектісі қазіргі кезеңде прогерия синдромына емдік дәрі ретінде қолдану үшін жеткіліксіз екенін көрсететін тышқандардың өмір сүру ұзақтығы. Сонымен қатар, JH4 әсерін жақсарту керек. Бұл үшін біз JH4 әсерін жақсарту үшін бірнеше сынақтардан өтеміз. Біріншіден, біз химиялық заттарымызды гидрофильді түрде өзгертеміз. Шын мәнінде, JH4 өте гидрофобты, бұл дозаны көбейтудің бір себебі болуы мүмкін. Осыған байланысты біз JH010 ұқсас жасушалық эффектісі бар гидрофильді қосылыс (JH4) алдық. Шынында да, біздің соңғы нәтиже көрсеткендей, JH4 (10 мг / кг-дан 20 мг / кг-ға дейін) өсуі 16 аптасынан (тасымалдаушымен өңделген) 24 апталарға дейін (іс жүзінде, 20 мг / кг-енгізілген тышқандар әлі де өсуі мүмкін) көрсетті тірі). Осы химиялық затты жақсарту үшін біз JH010 туындыларын түзіп, биологиялық әсерін тексердік. Екіншіден, біз JH010-ны бүкіл денеге тиімді жеткізетін нанобөлшек жасаймыз. Іс жүзінде бұл жұмыс басталып та кетті. Екі әдіс арқылы біз жақсартылған JH4 химиялық заттарды аламыз және оларды сынақтан өткіземіз Лмна^{G609G / G609G} тінтуір моделі (өмір сүру ұзақтығы, гистологиялық талдау, уыттылық, фармакодинамика, сонымен қатар фармако-кинетика). Осы зерттеулерден біз тышқандар моделіндегі HGPS-ті және HGPS балаларын емдеудің жақсы әдісін ұсынғымыз келеді.

Доктор Пак Корея университетінде онкологиялық биология бойынша PhD дәрежесін алды. Ол өзінің докторлықтан кейінгі зерттеулерін Корея ұлттық денсаулық институтында (KNIH) және Сеул ұлттық университетінде жүргізді. 2006-тен бастап, Пусан ұлттық университетінде жұмыс істеді. Қазір ол молекулалық биология кафедрасының меңгерушісі. Оның зерттеулері аурудың нақты сигналдық желісін (рак, HGPS, Вернер синдромы) анықтауға және есірткіге үміткерлер үшін ауруға байланысты ақуыз-ақуыздың өзара әрекеттесуіне тосқауыл болатын жаңа химиялық заттарды табуға бағытталған.

Прогериясы бар балаларда қан тамырлары өте тез қартайды. Бұл инфаркт пен инсультқа әкелетін тамырлы ауруды тудырады. Біз осы балалардың қан тамырларының қартаюын қалпына келтіретін терапия жасамақпыз. Бұрын біз адамның қартайған жасушаларын теломеразаны кодтайтын модификацияланған РНҚ (ммРНҚ) хабарламасымен емдеу арқылы жасартуға болатындығын көрсеткен болатынбыз. Теломераза - бұл хромосомаларға теломерлерді тарататын ақуыз.

Теломерлер аяқ киімнің ұшына ұқсайды; олар хромосоманы бірге ұстайды, ал теломерлер хромосомалардың қалыпты жұмыс істеуі үшін қажет. Жасушалар қартайған сайын теломерлер қысқарады және белгілі бір уақытта хромосома дұрыс жұмыс істемейді. Осы кезде жасуша қартайып, енді көбейе алмайды. Теломерлер - бұл біздің биологиялық сағатымыз. Прогериясы бар балаларда теломерлер тез қысқарады. Біз өз терапиямызды телемерлерді ұзарта аламыз ба, қартаю үдерісін өзгерте аламыз ба, қан тамырлары жасушаларын жасарта аламыз ба деп Прогерия балаларының жасушаларында тексеруге ниеттіміз. Егер бұл тәсіл нәтиже берсе, біз осы балалардағы клиникалық зерттеулерге арналған терапияны дамытпақпыз.

Доктор Джон П. Кук жүрек-тамыр медицинасы бойынша білім алып, Майо клиникасында физиология бойынша PhD дәрежесін алды. Гарвард медициналық мектебіне медицина кафедрасының доценті ретінде жұмысқа қабылданды. 1990-те ол тамырлы биология және медицина саласындағы бағдарламаны басқаруға Стэнфорд университетіне жұмысқа қабылданды және Стэнфорд университетінің медицина мектебінде жүрек-қантамыр медицинасы кафедрасының профессоры және Хьюстон методистіне жұмысқа қабылданғанға дейін Стэнфорд жүрек-тамыр институтының доценті болып тағайындалды. 2013-та.

Доктор Кук 500-тен астам ғылыми мақалаларды, позициялар туралы мақалаларды, шолуларды, кітап тараулары мен тамырлық медицина мен биология саласындағы 20,000-тен астам дәйексөздерді жариялады; h индекс = 76 (ISI Web of білім, 6-2-13). Ол жүрек-қан тамырлары ауруларымен айналысатын ұлттық және халықаралық комитеттерде, соның ішінде Американдық жүрек қауымдастығы, Американдық кардиология колледжі, тамырлы медицина қоғамы және Ұлттық жүрек, өкпе және қан институтында қызмет етеді. Ол тамырлы медицина қоғамының президенті, американдық тамыр медицинасы кеңесінің директоры және тамырлы медицинаның қауымдасқан редакторы қызметтерін атқарды.

Доктор Куктың аударма зерттеу бағдарламасы қан тамырларын қалпына келтіруге бағытталған. Бағдарлама Ұлттық денсаулық сақтау институттарының, Американдық жүрек қауымдастығының және саланың гранты арқылы қаржыландырылады.

Доктор Куктың зерттеу бағдарламасының негізгі бағыты ұсақ молекулалар немесе бағаналы жасуша терапиясын қолдана отырып, вазодиляция және ангиогенез сияқты эндотелиалды функцияларды қалпына келтіруге немесе ынталандыруға арналған. Ол өзінің 25 жылдық аударымдық эндотелий биологиясында, ол алдымен эндотелийден алынған азот оксидінің атерогендік әсерін сипаттады және сипаттады; NO синтаза тежегішінің ангиогендік әсері; никотиндік ацетилхолинді рецепторлармен үйлесетін ангиогенді жол; патологиялық ангиогенез жағдайындағы осы жолдың рөлі; және II фазадағы клиникалық сынақтарда жүретін антагонистті ойлап тапты. Оның клиникалық зерттеу тобы перифериялық артериялық ауруды емдеуде ангиогендік агенттер мен ересек діңгек жасушаларды қолдануды зерттеді. Жақында ол адамның iPSCs-тен алынған эндотелий жасушаларын қалыптастырды және сипаттады, олардың ангиогенездегі және тамырлы регенерациядағы рөлін зерттеді. Зертхананың жақында жасаған мәліметтері қан тамырлары аурулары үшін плурипотенциалдылыққа және терапевтік трансфертизацияға арналған ядролық қайта бағдарламалаудағы туа біткен иммундық сигналдың рөлін анықтады.

Доктор Коллинз әлемдегі биомедициналық зерттеулердің негізгі, клиникалық зерттеулерге дейінгі жақтаушысының жұмысын бақылайды. Доктор Коллинз және оның командасы Progeria Research Foundation-пен бірге 2003 жылы HGPS-тің генетикалық себебін анықтады және оннан астам жыл бойы осы жұмысқа ақша салды, олардың мақсаты: патогенезді түсіну және HGPS емдеу әдістерін іздеу. Ағымдағы зерттеулер РНҚ негізіндегі әдістер мен рапамицинді және оның аналогтарын қолдануды қоса, ұялы және HGPS тышқан модельдерін қолдана отырып, мүмкін терапиялық тәсілдерге бағытталған.

Фрэнсис С. Коллинз, медицина ғылымдарының кандидаты Ұлттық денсаулық сақтау институтының (NIH) директоры болып табылады. Бұл рөлде ол әлемдегі биомедициналық зерттеулердің ең үлкен қолдаушысының жұмысын бақылайды, спектрді негізгіден клиникалық зерттеулерге дейін созады.

Доктор Коллинз дәрігер-генетик болып табылады, оның ауру гендерінің маңызды жаңалықтары және адам геномының халықаралық жобасының басшылығы, ол 2003 сәуірінде аяқталды, адам ДНҚ-сы туралы нұсқаулық кітабының кезектілігі аяқталды. Ол 1993-2008 бастап NIH жанындағы Ұлттық геномды зерттеу институтының директоры болды.

Доктор Коллинздің жеке зерттеу зертханасы бірқатар маңызды гендерді, оның ішінде кистозды фиброзға, нейрофиброматозға, Хантингтон ауруына, отбасылық эндокриндік қатерлі ісік синдромына жауап береді, ал жақында 2 диабеті типіндегі гендер мен Хатчинсон-ген тудыратын генді анықтады. Гилфорд прогерия синдромы, ерте қартаюды тудыратын сирек жағдай.

Доктор Коллинс химия саласындағы бакалавр дәрежесін Вирджиния университетінен, Ph.D. Йель университетінің физикалық химия және Chapel Hill қаласындағы Солтүстік Каролина университетінің үздік дипломы бар. NIH-ге 1993-ге келгенге дейін ол Мичиган университетінің тоғыз жылын өткізді, онда ол Говард Хьюз медициналық институтының тергеушісі болды. Медицина институтының және Ұлттық ғылым академиясының сайланған мүшесі. Доктор Коллинз 2007 қарашасында Президенттік бостандық медалімен және 2009-тегі Ұлттық ғылым медалімен марапатталды.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) - бұл тез қартаюмен сипатталатын сирек кездесетін, өлімге әкелетін генетикалық ауру. MtOR (механикалық мақсатты рапамицин) ақуыз киназының ингибиторы болып табылатын Lmna (тінтуірдің HMPS тінтуір үлгісі) адам HGPS фибробласттарын немесе тышқандарын емдеу жасушалық деңгейде HGPS фенотиптерін қалпына келтіреді және өмір сүру деңгейі мен денсаулықты жақсартуға ықпал етеді. . Алайда, рапамициннің иммуносупрессияны және диабетогендік метаболикалық әсерін қоса, адамдарда жағымсыз әсерлері бар, бұл оның HGPS пациенттеріне ұзақ мерзімді қолдануына кедергі келтіруі мүмкін. MTOR ақуыздық кинасы екі бөлек кешенде кездеседі, және доктор Ламмингтің ғылыми-зерттеу тобының жұмысы және басқа да көптеген зертханалардың жұмысы рапамициннің көптеген артықшылықтары mTOR кешенінің 1 (mTORC1) жолын кесуден алынған, ал көбісі жанама әсерлері mTOR 2 (mTORC2) кешенінің «мақсаттан тыс» ингибирлеуіне байланысты.

Рапамицин in vivo жағдайында mTOR екі кешенін де тежесе, mTORC1 және mTORC2 табиғи және қоректік заттардың әртүрлі белгілеріне табиғи түрде жауап береді. mTORC1 аминқышқылдары арқылы тікелей ынталандырылады, ал mTORC2 инсулинмен және өсу факторлық сигналдарымен негізінен реттеледі. Доктор Ламмингтің зерттеу тобы төмен ақуызды диета mTORC1-ді азайтатынын, ал mTORC2 емес екенін, тінтуір тіндерінде сигнал беруді анықтады. Бұл төмен ақуызды диета mTORC1 белсенділігін тежеуге және HGPS пациенттеріне терапиялық тиімділікті қамтамасыз етуге қатысты салыстырмалы түрде қарапайым, жанама әсері аз әдіс болуы мүмкін деген қызығушылық тудырады. Бұл зерттеуде олар in vivo-да mTORC1 сигналын тежейтін диетаны анықтайды және осы диетаның HGPS-тің прогеринді білдіретін тышқан моделінде in vivo-да HGPS патологиясын құтқару қабілетін анықтайды және адам HGPS пациенттерінің жасушалық линияларында.

Дадли Лэмминг ХНУМХ-да Гарвард университетінің экспериментальды патологиясы бойынша докторлық диссертацияны доктор Дэвид Синклердің зертханасында алды, содан кейін Кембридждегі Уайтхед биотехникалық зерттеулер институтында, доктор Дэвид Сабатинин зертханасында постдокторлық дайындықты аяқтады. Доктор Ламмингтің зерттеулеріне NIH / NIA K2008 / R99 тәуелсіздік сыйлығы, сонымен қатар Американдық Қартаюды зерттеу федерациясының кіші оқытушыларға арналған зерттеулері қолдау көрсетеді. Оның Висконсин университетіндегі зертханасы денсаулықты нығайту және қалыпты қартаюды, сондай-ақ Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромы сияқты мерзімінен бұрын қартаю сияқты ауруларды кідірту үшін қоректік заттарға жауап беретін сигнал беру жолдарын қалай қолдануға болатындығын білуге ​​бағытталған.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) - бұл өте сирек кездесетін генетикалық ауру, ерте және жедел қартаюмен және мезгілсіз өліммен сипатталады. Бұл өлімге әкелетін ауру үшін жаңа терапиялық қосылыстардың ашылуы өте маңызды. Y (NPY) молекуласының эндогендік молекуласы HGPS әсер ететін әртүрлі мүшелер мен жасушаларда локализацияланған NPY рецепторларын белсендіреді. Біздің алдын-ала деректеріміз және соңғы жарияланымдар Y (NPY) невропептид жүйесі HGPS үшін терапевтік мақсатқа айналуы мүмкін деп болжайды.

Осы жұмыста біз NPY және / немесе NPY рецепторларының активаторларының HGPS екі моделіндегі қартаю фенотипін құтқарудың пайдалы әсерін зерттейміз: HGPS ұяшыққа негізделген және тінтуір моделінде. Осы жобамен біз NPY жүйесінің активтендірілуі HGPS терапевтикасы немесе бірлескен терапевтикасы үшін инновациялық стратегия екенін көрсетеді деп күтеміз.

Клаудия Кавадас Коимбра университетінің Фармация факультетінен фармакология ғылымдарының кандидаты дәрежесіне ие. Ол CNC - «Нейроэндокринология және қартаю тобының» топ жетекшісі - Коимбра университеті, нейробиология және жасушалық биология орталығы. Клаудия Кавадас 50 басылымдарының бірлескен авторы және 1998-тен бері Neuropeptide Y (NPY) жүйесін зерттеп келеді. Ол Португалия фармакология қоғамының вице-президенті (2013 жылдан бастап); Клаудия Кавадас Коимбра университетінің (2010-2012) Пәнаралық зерттеулер институтының бұрынғы директоры болған.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS), өлімге әкелетін генетикалық ауру, мерзімінен бұрын жеделдетілген қартаюмен сипатталады. HGPS көбінесе а / С генінің (LMNA) құрамындағы лейкоциттік мутацияның (G608G) нәтижесінде пайда болады, ол прогерин деп аталатын A ламинаттан тыс ақуыз протеинін шығарады. Прогериннің жинақталуы ядролық ауытқуларды тудырады және жасушалық циклдің тұтқындалуы, сайып келгенде, жасушалық ескіруге әкеледі, сондықтан ГГЭС прогрессиясының негізін қалайтын тетіктердің бірі болып табылады. Рапамицин аутофагияны ынталандыру арқылы прогериннің клиренсін жоғарылатуға ықпал ететіндігі және HGPS модельдеріне пайдалы әсер ететіндігі көрсетілді. Рапамициннің белгілі жағымсыз әсерлері болғандықтан, HGPS пациенттерін созылмалы емдеу үшін аутофагияның қауіпсіз стимуляторларын және басқа пайдалы әсерлерін анықтау өте маңызды.

Грелин - айналымдағы пептид гормоны, сондықтан өсу гормонын шығаратын белсенділікке ие, өсу гормонының секреагогиялық рецепторлары үшін эндогендік байлам. Орхигендік әсерінен басқа, грелин әртүрлі органдар мен жүйелерде пайдалы рөлге ие, мысалы, жүрек-қан тамырлары қорғаныс әсері, атеросклерозды реттеу, ишемия / реперфузиялық зақымданудан қорғау, сондай-ақ миокард инфарктісі мен жүрек жеткіліксіздігінің болжамын жақсарту. Сонымен қатар, грелин және грелин аналогтары созылмалы жүрек жеткіліксіздігіндегі кахексия, қарттардағы әлсіздік және өсу гормонының жетіспеушілігімен байланысты ауруларды емдеуде кейбір клиникалық зерттеулерде сыналды, сондықтан қауіпсіз емдік стратегия ретінде қарастырылуы мүмкін. Сонымен қатар, біздің соңғы деректерімізде грелин аутофагияны ынталандырады және HGPS жасушаларында прогерин клиренсі ықпал етеді. Бұл зерттеуде біз ГГРС емі ретінде грелин мен грелин рецепторлары агонистінің әлеуетін зерттейміз. Осы мақсатта, біз тінтуірдің HGPS моделін LmnaG609G / G609G тышқандарының көмегімен грелин / грелин рецепторлары агонистінің шеткергі басқаруы HGPS фенотипін жақсартуға және өмір сүру ұзақтығын арттыруға болатынын бағалаймыз. Сонымен қатар, біз грелин HGPS сенесцентті жасушалық фенотипті автофагия арқылы прогерин клиренсін жылжыту арқылы жасуша гомеостазын сақтау үшін қажет емес немесе дисфункционалды ақуыздар мен органеллаларды тазартатын механизм арқылы қалпына келтіретінін анықтаймыз.

Селия Авелейра ХНУМХ-да Португалиядағы Коимбра университетінде биомедициналық ғылымдар докторы дәрежесін алды. Диссертациялық зерттеулерді Офтальмология және көру ғылымдары орталығында, медицина факультеті, Коимбра университеті, Португалия және жасушалық және молекулалық физиология кафедрасында, Пенн мемлекеттік медицина колледжінде, Пенн мемлекеттік университетінде, Херши, Пенсильвания, АҚШ. Осыдан кейін ол Клаудия Кавадастың зерттеуінен кейін Португалиядағы Коимбра университетінің нейробиология және жасушалық биология орталығындағы ғылыми-зерттеу тобына қосылды. Ол FCT-ден кейінгі стипендияға ие болды, ол нейропептидтер Y (NPY) қартаюды және жасқа байланысты мелиорацияны азайту үшін калориялы шектеудің миметикі ретінде. 2010-те ол шақырылған ғалым-зерттеуші ретінде CNC-тегі қазіргі лауазымына ие болды. Оның зерттеулері калориялық шектеу миметиктерінің рөлі туралы терапевт ретінде қалыпты және мерзімінен бұрын қартаю ауруларының қартаю процесін кідіртуге бағытталған, мысалы Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS), автофагия және тіндердің қалпына келуі сияқты гомеостатикалық механизмдерге ерекше назар аударады. бағаналы / ұрықтандырушы жасушалардың сыйымдылығы.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) - ерте қартаю мен өліммен сипатталатын сирек кездесетін ауру (13.4 жас аралығындағы медиан жасы). Осы уақытқа дейін HGPS-тің ең көп тараған себебі - ақуызды ламинатқа ген кодтауындағы мутация, бұл прогресиннің жинақталуына әкеледі, фармессилдену деп аталатын химиялық модификацияланған А ламинатының модификацияланған түрі және патологияны тудырады деп саналады. . Демек, ғалымдар бұл түрлендіруге кедергі келтіретін терапия әдістерін жасауға тырысуда. Алайда, осы эксперименталды терапия нәтижелерін талдау қиын, өйткені бүгінгі күні жануарлар модельдерінде немесе HGPS пациенттерінде фарнсилсилденген прогерин деңгейін өлшеу үшін сенімді әдістер жоқ. CNIC зерттеушілері модификацияланған ақуыздың мөлшерін мәдени фибробласттарда (теріден алынған жасушаларды дайындау) тінтуірден, сондай-ақ HGPS-тен масс-спектрометрия деп аталатын әдісті қолдана отырып сенімді түрде анықтауға болатындығын көрсетті. Қазіргі жобада бұл зерттеушілер HGPS пациенттерінің қан үлгілерінде тікелей фарнсилсилденген прогериннің мөлшерін анықтай алу үшін техниканы жетілдіруге тырысуда. Егер техника сәтті болса, ғалымдарға адамға экспериментальды емдеудің тиімділігін бағалаудың және осы аурудың өршуі мен ауырлығын бақылаудың құнды құралы болар еді.

Доктор Хесус Васкес Universidad Computense (Мадрид, 1982) физикалық химиясын бітіріп, Универсидада Автономада (Мадрид, 1986) биохимиядан докторлық диссертациясын қорғады, ерекше айырмашылықпен. Merck Sharp ғылыми-зерттеу зертханаларында (NJ, АҚШ) және постдокторлық жаттығулар кезінде Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Мадрид) кезінде ол белоктық химия мен нейрохимиялық аурулар контекстіндегі биомембрандарды зерттеуге маманданған. Содан бері ол Испаниядағы ақуыз химиясы, масс-спектрометрия және протеомиканың дамуында алғашқы рөл атқарды. Оның зертханасы пептидтердің фрагментация механизмі, пептидтердің реттілігі және посттрансляциялық модификацияны талдау сияқты тақырыптарды шешуге тиісті үлестерін қосты. Соңғы жылдары ол екінші буын техникаларын, тұрақты изотоптарды таңбалау арқылы протеоманың салыстырмалы сандық құрамын, сандық интеграциялаудың алгоритмдерін және жүйелер биологиясын, тотығу стрессінен туындаған модификациялардың жоғары өткізу сипаттамаларын жасауға көп күш жұмсады. Бұл әдістер бірнеше ғылыми жобаларға қолданылды, онда ол эндотелийдегі ангиогенез және нитроксидті стресс, кардиомиоциттер мен митохондриядағы ишемияны алдын-алу және иммундық синапс пен экзосомалардағы өзара әрекеттесу сияқты молекулалық механизмдерді зерттейді. Жүзден астам халықаралық жарияланымдардың авторы, ол CSIC-тің Професор де Теригячион және RIC Proteomics платформасының директоры (Испан жүрек-қан тамырлары ғылыми-зерттеу желісі). Ол CNIC-ке 2011-тің толық профессоры ретінде кірді, онда ол жүрек-тамыр протеомикасы зертханасын басқарады, сонымен қатар протеомика бөлімін басқарады.

Біздің мақсатымыз - биомаркерді сәйкестендіру арқылы аурудың дамуы мен прогресі туралы ұжымдық түсінікті жақсарту, Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромының (HGPS) жаңа емдеу әдістерін дамыту және бағалау, сондай-ақ ықтимал жүрек-қан тамырлары аурулары (ЖҚА). жалпы халық. Бүгінгі күні бар жоқ прогрессия қаупі бар немесе терапияға кім жауап беретінін анықтайтын тұрақты қабілет. Клиникалық нұсқауларды, диагностиканы және басқаруды стандарттау үшін нақты, анықталатын маркерге немесе маркерлер тақтасына негізделген дәл сынақтар өте маңызды. Біз HGPS минималды инвазивті биомаркерлерін және қартаю мен жүрек-қан тамырлары ауруларын анықтау және тексеру мақсатына жету үшін протеомиканы ашудың заманауи тәсілін қолданбақпыз. HGPS-ті зерттеу барысында алынған түсінік HGPS негізіндегі механизмдер туралы білімімізді кеңейтеді және кеңейтеді. Сондай-ақ, осы зерттеулерде жасалған биомаркер ашылымдары HGPS, CVD және қартаюмен байланысты басқа бұзылулар үшін терапевтік мақсатты білдіруі мүмкін екендігі де күшті.

Доктор Марша А.Мозес - Гарвард медициналық мектебінің Джулия Дикман Андрус профессоры және Бостондағы балалар ауруханасындағы қан тамырлары биологиясы бағдарламасының директоры. Ол ісіктің өсуі мен прогрессиясының негізінде жатқан биохимиялық және молекулалық механизмдерді анықтау мен сипаттауға бұрыннан қызығушылық танытты. Доктор Мозес және оның зертханасы транскрипциялық және трансляциялық деңгейде жұмыс істейтін бірқатар ангиогенез ингибиторларын тапты, олардың кейбіреулері клиникаға дейінгі тестілеуде. Биомаркер медицинасының қызықты саласының ізашары деп аталды Ұлттық онкологиялық институттың журналы, Доктор Моса өзінің зертханасында протеомика инициативасын құрды, бұл қатерлі ісікке шалдыққандардағы аурудың жай-күйі мен сатысын болжайтын және аурудың өршуі мен қатерлі ісікке қарсы препараттардың терапиялық тиімділігін анықтайтын және инвазивті емес несеп қатерлі ісігі биомаркерлерінің панельдерін табуға әкелді. . Осы зәр анализдерінің бірқатары саудаға шығарылды. Бұл диагностика мен терапевтика доктор Мозес АҚШ-тың да, шетелдің де патенттерінен тұратын маңызды патенттік қоржынына енеді.

Доктор Мұсаның негізгі және аударма жұмыстары осындай журналдарда жарияланды ғылым, Медицина New England Journal, клетка және Биологиялық химия журналы, басқалардың арасында. Доктор Мұса кандидаттық диссертация қорғады. Бостон университетінің биохимия мамандығы бойынша Бостондағы балалар ауруханасында және MIT-да Ұлттық денсаулық сақтау институтынан кейінгі докторантураны аяқтады. Ол бірқатар NIH және қор гранттары мен марапаттарының иегері. Доктор Мозес Гарвард медициналық мектебінің тәлімгерлік наградасымен, А.Клиффорд Баргер тәлімгерлік сыйлығымен (2003) және Джозеф Б. Мартин Диннің әйелдер факультетін жоғарылатуға арналған көшбасшылық сыйлығымен (2009) марапатталды. 2013 жылы ол Америка хирургтар колледжінің әйел хирургтар қауымдастығының құрметті мүшесі сыйлығын алды. Доктор Мұса сайланды Медицина институты туралы Америка Құрама Штаттарының ұлттық академиялары 2008 және Ұлттық өнертапқыштар академиясы 2013 жылы.

Аденомен байланысты вирус (AAV) - бұл вирустық емес гендер мен басқа да терапиялық ДНҚ-ны жануарлар мен адамға жеткізу үшін қолданылатын кішкентай, ауру тудырмайтын ДНҚ вирусы. Бүкіл вирустық геномды, оның әр ұшындағы 145 негіздерін қоспағанда, вирустық қабыққа (вирионға) оралған ДНҚ-ға вирустық гендер кірмейді. МикроРНҚ (миР) - бұл ақуыздың (лардың) сәйкес хабаршы РНҚ-мен араласу арқылы ақуыздың көрінуін төмендететін РНҚ-ның кішкене бөліктері. Зерттеулер Lamin A (LMNA) мидың жоғары деңгейінде көрінбейтінін және мидағы miR-9 өрнегі бұл басуға жауап береді. Біз miR-9-ді AAV геномына салып, адамның прогериясындағы және жасына сәйкес келетін жасуша жасушаларына сәйкес келетін LMNA басылу деңгейін зерттейміз. Сонымен қатар, біз AAV-де miR-9 және LMNA (miR-9 басу мүмкін емес) буынға орап, прогерия фенотипін құтқару үшін жасушаларды қарастырамыз. Егер бұл қадамдар сәтті болса, біз оларды Progeria тінтуір моделінде қайталаймыз.

Джозеф Рабиновиц, PhD докторы, Филадельфиядағы Пенсильвания штатындағы медицина мектебінің трансмиссиялық медицина фармакология орталығының ассистенті. Доктор Рабиновиц генетика ғылымдарының докторы дәрежесін Огайодағы Кливлендтегі Кейс Вестерн резервтік университетінде қорғады (профессор Терри Магнусон, PhD). Докторантурадан кейінгі зерттеулерді гендік терапия орталығындағы Чапел Хиллдегі Солтүстік Каролина университетінде (директор Р. Джуд Самульски) гендік терапия құралы ретінде Адено-ассоциацияланған вируспен жұмыс істей бастағанда бастаған. 2004 жылы Томас Джефферсон Университетінің профессорлық-оқытушылық құрамына кірді, оның зертханасының басты бағыты генді жүрекке жеткізетін құрал ретінде Аденомен байланысты вирустың серотиптерін жасау болды. 2012 жылы ол Temple University Медицина мектебіне ауысып, вирустық векторлық ядроның директоры болып табылады. Вирустарды эксперименталды жануарларға терапевтік гендерді және адамдарға клиникалық зерттеулерді беру құралы ретінде пайдалануға болады.

Негізгі тергеуші: Висенте Андрес, PhD, Молекулалық және генетикалық жүрек-тамыр патофизиологиясы зертханасы, Эпидемиология, Атеротромбоз және бейнелеу бөлімі, Centro Nacional de Investigaciones жүрек-тамырлары (CNIC), Мадрид, Испания.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) мутация нәтижесінде пайда болады LMNA улы прогрессивті модифицирлеуді сақтайтын қалыптан тыс белок - прогериннің пайда болуына әкелетін ген. HGPS пациенттері атеросклероздың кең таралуын байқайды және негізінен миокард инфарктісінен немесе инсульттан 13.4 жас аралығында өледі, бірақ прогериннің жүрек-қан тамырлары ауруын (CVD) жеделдететін механизмдері туралы аз мәлімет бар. Сондықтан ГГЭС-тің емін табу үшін клиникаға дейінгі зерттеулер қажет.

Таралған ауруларға қарағанда, HGPS науқастарына арналған клиникалық зерттеулер әрқашан кішкентай когорт мөлшерімен шектелетін болады. Сондықтан жануарларға ең қолайлы модельдерде клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу өте маңызды. Қазіргі уақытта тінтуірдің генетикалық түрлендірілген модельдері HGPS клиникаға дейінгі зерттеулер үшін алтын стандарт болып табылады. Алайда, тышқандар адам патологиясының барлық аспектілерін сенімді түрде қайталамайды. Кеміргіштермен салыстырғанда шошқалар адам мен дененің мөлшеріне, анатомияға, ұзақ өмір сүруге, генетика мен патофизиологияға ұқсас келеді. Шошқалардағы атеросклероз адам ағзасының негізгі морфологиялық және биохимиялық сипаттамаларын, соның ішінде аорта, коронарлық артериялар мен каротид артерияларында негізінен жиналатын атеросклеротикалық бляшкалардың пішіні мен таралуын мұқият қалпына келтіреді. Біздің басты міндетіміз - генетикалық түрлендірілген шошқаларды қалыптастыру және сипаттау LMNA c.1824C> T мутациясы, HGPS пациенттеріндегі ең жиі мутация. Жануарлардың осы үлкен моделін қолдана отырып зерттеу біздің прогресиядағы CVD туралы негізгі білімімізге үлкен жетістіктерге жетуге және тиімді клиникалық қосымшалардың дамуын тездетуге тиіс.

Висенте Андрес биологиялық ғылымдар бойынша кандидаттық диссертацияны Барселона университетінен алды (1990). Балалар госпиталінде, Гарвард университетінде (1991-1994) және Сент-Элизабет медициналық орталығында, Туфс университетінде (1994-1995) постдокторальды жаттығулар кезінде ол гомеобокс пен MEF2 транскрипция факторларының клеткалық дифференциация және таралу процестеріндегі рөлін зерттеді. ; және дәл осы кезеңде ол жүрек-қантамырлық зерттеулерге қызығушылық тудырды. Тәуелсіз зерттеу ғалымы ретіндегі мансабы 1995-тен басталды, ол Туфтстегі медицина кафедрасының доценті болып тағайындалды. Содан бері доктор Андрес және оның тобы атеросклероз және пост-ангиопластикалық рестеноз кезіндегі тамырлы қалпына келтіруді зерттеді, ал жақында олар жүрек-қан тамырлары аурулары мен қартаюдағы генетикалық экспрессияны және жасуша циклін, сигнал беруді реттеудегі ядролық конверттің рөлін зерттеді. , А типті ламиндер мен Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромына (HGPS) ерекше көңіл бөлінеді.

Испан ұлттық ғылыми кеңесінде (CSIC) тұрақты жұмыс істейтін ғалым ретінде лауазымға ие болғаннан кейін, доктор Андрес Валенсиядағы биомедицина институтында өзінің ғылыми тобын құру үшін ХНУМХ-да Испанияға оралды, онда ол толық профессор болды. 1999-тен бері оның тобы Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades жүрек-қантамырларының мүшесі (RECAVA). Ол Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) бағдарламасына 2006 қыркүйегінде кірді. 2009-те Бельгиялық кардиология қоғамы доктор Леон Дюмонт сыйлығына ие болды.

NIH-де Progeria тінтуірінің моделі жасалды, ол Progeria бар балаларда байқалған тірек-қимыл аппараты сипаттамаларына ие. Осы уақытқа дейін жануарлардың осы моделінде тірек-қимыл аппараты функцияларына терең баға берілген жоқ. Атап айтқанда, бірлескен қаттылық мәселесі де егжей-тегжейлі бағаланбаған және бұл терінің, бұлшықеттің, бірлескен капсуланың, артикулярлы шеміршектің немесе бірлескен деформацияның өзгеруінің салдары ма екендігі белгісіз.

Біз тінтуірдің осы моделін мұқият бағалау жүргіземіз, бұлшық ет қаңқасы мен қантамырлар мен буындардың CAT сканерлеуін қолданады. Сондай-ақ, сүйектің, шеміршектің және терінің биомеханикалық зерттеулерін сүйек пішініндегі өзгерістерді (қалыпты жануармен салыстырғанда), қан тамырларын кальцификациялауды, бас сүйегі мен терінің өзгеруін сипаттау үшін жүргіземіз.

Сондай-ақ, біз осы фенотиптік өзгерістердің өзара байланысты екенін және аурудың ауырлығын және емделуге реакцияны бақылау үшін осы өзгерістерді қолдануға болатындығын бағалаймыз. Мысалы, тірек-қимыл жүйесінің өзгеруі тамырлы тамырдың өзгеруін болжай ма?

Брайан Д. Снайдер, м.ғ.д. Бостондағы балалар ауруханасының персоналына кеңес беретін балалар ортопедиялық хирургі, оның клиникалық тәжірибесінде жамбас дисплазиясы және жамбас, омыртқа деформациясы, церебральды сал ауруы және балалар жарақаты туралы алынған деформациялар қарастырылған. Ол Бостондағы балалар ауруханасындағы Церебральды сал ауруы клиникасының директоры. Сонымен қатар, ол ортопедиялық хирургияның, Гарвард медициналық мектебінің доценті және Бет-Израиль дезонесс медициналық орталығының (бұрынғы ортопедиялық биомеханика зертханасы) Жетекші ортопедиялық зерттеулер орталығының (CAOS) қауымдастырылған директоры. Зертхана - Гарвард университетіндегі биоинженерия кафедраларымен, Массачусетс технологиялық институтымен, Бостон университетімен, Гарвард медициналық училищесімен және Гарвардтың бірлескен ортопедиялық резиденттік бағдарламасымен байланысты көп салалы ғылыми зерттеу орталығы. Доктор Снайдер зертханада жасалған күрделі аналитикалық әдістерді балалар ауруханасында тірек-қимыл аппараты ауруларын емдеуде жасалған диагностикалық және хирургиялық әдістермен біріктірді. Доктор Снайдер тобы тірек-қимыл биомеханикасындағы іргелі және қолданбалы зерттеулерге, соның ішінде: сүйек құрылымы мен мүліктік қатынастарды сипаттауға; метаболикалық сүйектердің метаболикалық аурулары салдарынан патологиялық сынықтардың алдын-алу; омыртқа жарақатының механизмдерін биомеханикалық талдау және синовиальды буындардағы гиалинді шеміршектің биохимиялық және биомеханикалық қасиеттерін бағалау технологиясын жасау. Доктор Снайдер LMNA геніндегі G609G гендік мутациясының гомозиготалы тінтуірдің осьтік және аппендикулярлы қаңқасындағы өзгерістерді зертханасының CT негізіндегі құрылымдық қаттылықты талдау бағдарламалық жасақтамасын пайдаланып Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромына (HGPS) алып келеді. қатерлі және қатерлі сүйек ісіктері бар балалар мен ересектерде сыну қаупін нақты болжау және апгерия қаңқасының Прагериядан зардап шеккен балалардағы еміне реакциясын өлшеу үшін әзірленді және тексерілді.

Хатчинсон-Гилфорд-Прергерия синдромы (HGPS) - сирек кездесетін сегменттік ерте қартаю ауруы, онда қоздырылған балалар жедел қартаюдың бірнеше фенотиптік сипаттамаларын алады. HGPS жағдайларының көпшілігі бастапқы транскриптіндегі криптикалық сплитті белсендіретін A (LA) генді кодтайтын ламинаттағы новациялық мутациямен байланысты. Алынған мРНҚ пронерин деп аталатын карбоксил терминалы доменінде 50 амин қышқылының жойылуымен тұрақты фарнсилденген ЛА-ны кодтайды. Бұл әрдайым фарнесилдендірілген прогерин аурудың қоздырушы факторы екендігі дәлелденгенімен, анормальді ақуыздың оның әсер ету механизмі белгісіз болып қалады. Жақында Доктор Голдман және басқалар ЛА-да транслоттан кейінгі модификацияланған көптеген сайттарды түсірді. Жақында ол LA құрылымында құрылымданбаған α-спиральді С- және N- терминалды домендерде фосфорланған сериндер мен треонин қалдықтарының үш түрлі аймағын құрайтындығын байқады. Осы аймақтардың біреуі толығымен 50 амин қышқылы пептидінің құрамында прогеринде жойылған, бұл аймақ және оның трансляциядан кейінгі модификациясы LA өңдеуге және жұмыс істеуге қатысуы мүмкін дегенді білдіреді. Оның зертханасы сонымен қатар фосфорлану кезеңі жоғары фосфорлану учаскелерін анықтады. Олардың қатарына митоз кезінде ламинді бөлшектеу және құрастыру үшін маңызды болып табылатын екі негізгі фосфорлану учаскелері кіреді. Тағы бір жоғары айналымды аймақ карбоксил терминалының жанында орналасқан және прогеринде жойылған. Алдын ала тәжірибелер көрсеткендей, жоғары айналымды учаскелер ЛА локализациясын және қозғалғыштығын реттеуге қатысады. Доктор Голдман ЛА және прогеринді ламина құрылымына өңдеуде, оқшаулауда, ұтқырлықта және жинақтаудағы фосфорланудың рөлін зерттейді. Ұсынылған зерттеулер ЛА шеңберіндегі белгілі бір сайттардың, әсіресе прогеринде жойылған сайттардан кейінгі аударма түрлендірулерінің қызметіне жаңа жарық түсіруі мүмкін. Нәтижелер ГГЭС этиологиясы туралы жаңа түсінік беруі керек. Осы зерттеулердің нәтижелері ламин функциясын реттеу үшін маңызды LA-ға модификациялауға бағытталған HGPS пациенттеріне арналған жаңа терапевтік араласуларға нұсқауы мүмкін.

Роберт Д. Голдман, PhD - Стивен Уолтер Рансон профессор, Солтүстік-Батыс университетінің Фейнберг медицина мектебінің жасуша және молекулалық биология кафедрасының төрағасы. Ол цитоскелеттік және нуклеоскелеттік аралық жіп жүйелерінің құрылымы мен қызметі туралы өкілетті. Ол және оның әріптестері 240-тен астам ғылыми мақалалар жариялады. Оның жұмысы бірқатар марапаттарға және марапаттарға, соның ішінде Эллисон қорының адам қартаюы бойынша ғылыми стипендиясына және Ұлттық медициналық ғылымдар ұлттық институтының MERIT сыйлығына ие болды. Доктор Голдман Американдық ғылымды дамыту ассоциациясының мүшесі және 1997-2001 директорлар кеңесінде қызмет етті. Ол ғылыми қоғамдастықта көптеген қызметтер атқарды, соның ішінде «Салқын Көктегі Харбор» зертханасы үшін кездесулер мен монографиялар мен зертханалық нұсқаулықтарды өңдеуді ұйымдастырды және Американдық қатерлі ісік қоғамы мен NIH-тің қарау комитеттерінде қызмет етті. Ол Америка жасушалық биология қоғамының және Американдық анатомия, жасуша биологиясы және нейробиология қауымдастығының президенті болды. Голдман көптеген жылдар бойы теңіз жазушыларының биологиялық зертханасында (MBL) ғылыми жазушылардың қолдарымен серіктестік бағдарламасын құрды және MBL Қамқоршылар кеңесінде қызмет етті, MBL физиология курсының директоры және MBL's Whitman зерттеу орталығының директоры болды. Ол FASEB журналының, жасушаның молекулалық биологиясының және биоархитектураның қауымдасқан редакторы. Ол сонымен қатар қартаю жасушалары мен ядролардың редакциялық алқаларында қызмет етеді.

Ламинді ақуыздың көптігін бақылайтын молекулалық механизмдер жақсы түсінілмейді. Man1 ішкі ядролық мембраналық ақуыз адам жасушаларында А ламинінің жиналуына жол бермейді. Ман1 сонымен қатар Хатчисон-Гилфорд Прогерия синдромын (HGPS) тудыратын ламин А-ның мутантты формасы - прогериннің жинақталуын шектеу үшін әрекет ететінін және егер солай болса, бұл жол жинақтауды кешіктіретін немесе болдырмайтын терапевтика үшін жаңа мақсат болып табылатындығын анықтаймыз. ГГПС бар балалардағы прогериннің мөлшері.

Топер Карролл Сан-Францискодағы Калифорния университетінде Дэвид Морганның зертханасында аспирант болды, онда анафазаны көтеретін кешеннің энзимологиясын зерттеді. Содан кейін ол Стэнфорд университетіндегі биохимия кафедрасындағы Аарон Страйттың зертханасына центромераларды жинау мен таратуды реттейтін эпигенетикалық механизмдерді зерттеу үшін барды. Топер 2012 көктемінде Йель университетінің жасушалық биология кафедрасында жеке зертханасын бастады. Оның зертханасы ядролық ұйымға және оның хроматин құрылымына және адам ауруымен байланысына қызығушылық танытады.

Бұл жоба Хатчинсон-Гилфорд-Прогерия синдромының (HGPS) этиологиясы туралы жаңа түсінік алуға бағытталған. А ламинасындағы мутация қалай дамып, А ламинатының мутацияланған түрін прогерин түрінде көрсетуге болатындығы, әсіресе Nup153 ақуызының қызметін өзгертеді. ДНҚ-ның зақымдануы жағдайында. Nup153 - бұл ядролық кеуектер кешені деп аталатын үлкен құрылымның құрамдас бөлігі және жақында ДНҚ-ның зақымдалуына жасушалық жауап беруге қатысады. Ламин А Nup153-пен өзара әрекеттесетіні белгілі, сонымен қатар ДНҚ-ның зақымдалуына қатысады. Біз осы функционалды қиылысты зерттейміз және жаңа байланыстарды HGPS контексіне тез енгізу мақсатында осы байланыстарды құрамыз.

Кэти Уллман Солтүстік-Батыс университетінің бакалавр дәрежесін алды, содан кейін докторлық диссертациялары үшін Стэнфорд университетіне оқуға түсті. Сан-Диегодағы Калифорния университетінде постдокторлық тәжірибеден өткеннен кейін, ол ХНУМХ-да Юта университетінің оқытушылар құрамына кірді. Кэти онкологиялық ғылымдар және биохимия кафедраларының мүшесі, сонымен қатар Хантсман обыр институтының тергеушісі. Ол Burroughs Wellcome Fund-тен биомедициналық ғылымдар саласындағы мансаптық сыйлықтың иегері және онкологиялық диспансерде жасушаларға әсер ету және реттеу бағдарламасын басқарады.

Прогерин ламинаттың «табиғи емес» түрі ретінде қарастырылған, бірақ жаңа жұмыс прогериннің жоғары деңгейлерде екі рет белгілі бір уақытта және адамның денесінде - жаңа туған нәрестенің жүрегі жаңарған кезде туылғаннан кейін (ductus arteriosus жабылуы) болатындығын көрсетеді. ультракүлгін (ультракүлгін-сәуле) әсеріне ұшыраған жасушаларда (фибробласттар). Бұл прогерин белгілі бір уақытта (белгілі емес) себептермен білдірілетін табиғи ген өнімі болып табылады. Ұсынылған «табиғи» рөлдегі прогериннің негізгі түсінігі ГГС-да терапевтік мақсатқа бағытталған жаңа жолдарды анықтауы мүмкін. Жаңа туылған сиыр жүректері мен ультракүлгін сәулелендірілген фибробласттардан бастап, бұл жоба прогеринмен байланысқан ақуыздарды тазартады және анықтайды, олардың ГГЭС-ке белгілі немесе ықтимал әсерін бағалайды. Сондай-ақ, біз прогериннің негізгі ферменттің ('OGT'; O-GlcNAc Transferase) реттелуінен кететінін тексереміз, ол әдеттегідей ламинат құйрығын кішкене қанттың көптеген көшірмелерімен ('GlcNAc') «тегдейді». Бұл жоба А ламиніндегі прогеринмен салыстырғанда қантпен модификацияланған сайттарды анықтайды, бұл модификациялардың сау ламинат функцияларын жетілдіретіндігін сұрайды және олардың HGPS клиникалық зерттеулерінде дәрілердің әсер ететінін анықтайды.

Кэтрин Уилсон, PhD докторы, Кэтрин Л. Вилсон Тынық мұхитының солтүстік-батысында туды. Ол Сиэттлдегі микробиологияны (BS, Вашингтон университеті), Сан-Францискода биохимия және генетиканы (PhD, UCSF) оқыды және Сан-Диегода (UCSD) постдокторлық ғылыми қызметкер ретінде ядролық құрылымды зерттей бастады. Содан кейін ол Балтимор қаласындағы Джон Хопкинс университетінің медицина мектебінің профессорлық-оқытушылық құрамына кірді, онда ол жасуша биологиясының профессоры. Оның зертханасы ядролық «ламина» құрылымын құрайтын ақуыздардың (ламиндер, LEM-домендік белоктар және олардың фермативті серіктесі, BAF) «үштікті» зерттейді, бұл белоктардағы мутация бұлшықет дистрофиясын, жүрек ауруын, липодистрофияны, Хатчинсон-Гилфордты қалай тудыратынын түсіну үшін. Прогерия синдромы және Нестор-Гильермо прогерия синдромы.

Ол әлемдегі ең үлкен қарт адамдар тұратын Тынық мұхиты аймағындағы қартаюды зерттеуге белсенді қатысады. Ол Қытайдағы Гуандун медициналық колледжінің қартаю ғылыми-зерттеу институтының профессоры. Ол сонымен қатар Вашингтон университетінің биохимия кафедрасының доценті, Сиэттл.

А типті ядролық ламиналардағы мутация ламинопатия деп аталатын бірқатар ауруларды тудырады, олар жүрек-тамыр аурулары, бұлшықет дистрофиясы және прогериямен байланысты. Олардың ішінде C-терминалды өңдеу ламинатына әсер ететін және жедел қартаюға ұқсайтын прогероидты синдромдарды тудыратын ішкі жиынтық. Қалыпты қартаюды тудыратын оқиғалармен прогериялар механикалық түрде байланысты ма, жоқ па деген сұрақ ондаған жылдар бойы Вернердің де, Хатчисон-Гилфорд Прогерия синдромдарының да қартаю өрісін тоқтатты. Жақында кішкентай молекулалар анықталды, олар баяу қартаюды (рапамицин) және жасқа байланысты созылмалы аурулардан қорғайды (рапамицин және резвератрол). Егер прогерия қалыпты қартаюмен механикалық түрде байланысқан болса, онда пайда болған бұл кішкентай молекулалар және басқалары ГГПС-ті емдеудің тиімді агенттері болуы мүмкін. Осы зерттеуде доктор Кеннедидің зертханасы аурудың қалпына келу патологиясына резвератрол мен рапамициннің (сонымен қатар екі агенттің туындылары) тиімділігін бағалау үшін тінтуірдің операциялық модельдерін қолдануды жоспарлап отыр.

Брайан Кеннеди, PhD докторы - Қартаюды зерттеу институтының президенті және бас атқарушы директоры Ол қартаюдың негізгі биологиясындағы зерттеулерімен халықаралық деңгейде танылған және ғылыми жаңалықтарды анықтаудың, алдын-алудың және емдеудің жаңа әдістеріне аударуды мақсат тұтқан. жасына байланысты жағдайлар. Оларға Альцгеймер және Паркинсон аурулары, қатерлі ісік, инсульт, қант диабеті және басқалары жатады. Ол Бак институтындағы 20 негізгі тергеушілер тобын басқарады - олардың барлығы өмірдің сау жылдарын ұзартуға бағытталған пәнаралық зерттеулерге қатысады.

Ламинаның өзгертілген түрі - прогериннің жинақталуы Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромын тудырады. Ауруды емдеудің ең жақсы әдісі оның синтезін азайту немесе оның деградациясына ықпал ету арқылы прогериннің жиналуын болдырмауы керек. Алайда, ламинат немесе прогериннің қалыпты айналымы туралы аз мәлімет бар. Ядролық ламинадағы прогериннің жинақталуы фарнессилденумен басқарылады. Фарнсилсилация ламинатының 22 серинінде оның фосфорлануын бақылайды, бұл митоз кезінде ядролық ламинаның деполимеразациясымен байланысты. Алайда, біз S22 фосфорлануы интерфаза кезінде де жүретінін және прогериннің бөліну фрагменттерінің пайда болуымен байланысты екенін анықтадық. Біз прогерин айналымының жаңа жолын ұсынамыз, оған дефарнесилизация және S22 фосфорлануы кіреді. Біздің ойымызша, бұл жолды молекулалық тұрғыдан түсіну прогерияның жаңа терапиялық мүмкіндіктеріне әкелуі мүмкін. Атап айтқанда, 22 сериніндегі А ламинатының фосфорлануын реттейтін киназдар мен фосфатазаларды анықтау және A тежегіш ламинасының протеазасын анықтау прогерин айналымын ынталандыратын және HGPS пациенттерінің жағдайын жақсартатын дәрілерді анықтауға көмектеседі.

Д-р Херардо Фербейре 1987 жылы Кубаның Гавана университетінің медициналық мектебін бітірді және Канададағы Монреаль университетінде биохимия ғылымдарының кандидаты дәрежесін алды, ол рибозимдерді зерттеді. Ол доктор Скотт Лоумен бірге Cold Spring Harbor зертханасында докторантурадан кейінгі дайындықтан өтті. Онда ол промиелоциттік лейкемия ақуызы PML мен онкогеннің әсерінен туындаған сенезенция арасында байланыс орнатып, p53 және p19ARF жасушалық қартаюдың медиаторы ретіндегі рөлін зерттеді. 2001 жылдың қазан айында доктор Фербейре Монреаль университетінің биохимия бөліміне қосылып, қартаю және оның қатерлі ісіктерін емдеу үшін промиелоциттік лейкемия ақуызын қайта жандандыру мүмкіндіктері туралы ғылыми зерттеулерін жалғастырды. Жақында оның зертханасының қосқан үлестері ДНҚ-ның зақымдалуы сигналдың қартаюды және А ламинінің экспрессиясымен қартаю ақауларының арасындағы байланысты анықтайтындығын анықтады.

Доктор Мистелидің тобы Прогерияға арналған жаңа терапиялық стратегияларды жасауда. Оның тобының жұмысы молекулалық құралдарды қолдана отырып, прогерин ақуызын өндіруге араласуға және науқастар жасушаларында прогериннің зиянды әсеріне қарсы тұру үшін жаңа шағын молекулаларды табуға бағытталған. Бұл күш-жігерлер Progeria жасушаларын егжей-тегжейлі биологиялық тұрғыдан түсінуге алып келеді және бізді Прогерия үшін молекулярлық бағытталған терапияға жақындатады.

Том Мистели - геномдар мен тірі жасушалардағы ген экспрессиясын зерттеуде бейнелеу тәсілдерін қолдануды бастаған, әлемге танымал жасуша биологы. Ол NIH Ұлттық қатерлі ісік институтында аға тергеуші және директордың орынбасары. Оның зертхананың қызығушылығы - кеңістіктік геномды ұйымдастырудың негізгі принциптерін ашып, бұл білімді қатерлі ісік пен қартаюдың жаңа диагностикалық және терапевтік стратегияларын жасауға қолданады. Ол көптеген марапаттарға ие, соның ішінде Чарльз университетінің алтын медалі, Флемминг сыйлығы, Джан-Тондури сыйлығы, NIH директорының сыйлығы және NIH мерейтойы. Ол көптеген ұлттық және халықаралық агенттіктердің кеңесшісі қызметін атқарады және бірнеше редакция кеңестерінде, соның ішінде Ұялыда қызмет етеді. Ол «Жасуша биологиясы және жасушалық биологиядағы қазіргі көзқарастар» журналының бас редакторы.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) А генінің ламинатындағы мутация нәтижесінде пайда болады, нәтижесінде прогерин деп аталатын мутантты преламинді А протеинінің протеині өндіріліп жинақталады. Бұл ақуыз ядролық компоненттер мен функцияларға жиналып, кедергі келтіретіндіктен, митоз және дифференциация кезіндегі прогериннің тікелей әсер етушілерін анықтау, жасушалардың мерзімінен бұрын қартаюына алып келетін ядролық ақауларды қалай және қашан қоздыратынын түсіну үшін өте маңызды.

Бұл зерттеуде доктор Джабали зертханада прогериннің экспрессиясымен бұзылған бастапқы молекулалық әрекеттесулерді анықтау үшін ядролық сквердегі, ядролық конверттегі және ядролық интерьердегі тікелей проперинді анықтауды жоспарлап отыр. Осы мақсатта олар анти-прогеринге қарсы антиденелер мен HGPS жасушалық модельдерін, соның ішінде HGPS (PRF Cell Bank) пациенттерінен алынған тері биопсиясынан құрылған фибробласттар мен теріден алынған прекурсорлы жасушаларды пайдаланады. Олар биохимиялық және жасушалық бейнені біріктіріп, прогерин эффекторын анықтайды және HGPS ауруының дамуына жауап беретін HGPS жасушаларында байқалған типтік фенотиптік өзгерістерге әкелетін молекулалық оқиғаларға қосқан үлесін зерттейді. Осы зерттеулердің нәтижесінде алынған ақпараттар HGPS-ті емдеудің жаңа терапиялық мақсаттарын және ықтимал араласудың тиімділігін сынау үшін жаңа жасушалық нүктелерді анықтауға мүмкіндік береді. Біздің жұмысымыз бізді және ГЭС-тегі басқа командаларды ГГЭС-тегі балаларға ұзақ өмір сүруге көмектесетін ем (тер) табуға жақындату үшін қажетті білім береді деп үміттенеміз.

Карима Джабали, PhD, Мюнхен техникалық университетінің Медицина факультеті, дерматология кафедрасы және Медициналық инженерия институты (IMETUM), қартаюдың эпигенетикасы профессоры. Доктор Джабали Париж VII университетінде биохимиядан магистр және PhD дәрежесін алды. Диссертациялық жұмысын Колледж де Франста (Проф. Ф. Грос зертханасы, Франция) және Рокфеллер университетінде (Проф. Дж. Блобель, АҚШ) жасаған. Постдокторальды зерттеуін EMBL-де жүргізді (Гайдельберг, Германия). Ол 1994-тегі Ұлттық ғылыми зерттеулер орталығында (CNRS, Франция) жұмыс жасады және Нью-Йорктегі Колумбия университетінің (АҚШ) дерматология бөлімінде ассоциацияланған ғылыми қызметкер ретінде 1999-тен 2003-ке дейін жұмыс істеді. Осыдан кейін, доктор Джабали Нью-Йорк (Колумбия) Колумбия университетінің дерматология кафедрасында ассистент профессор қызметін 2004-тен 2009-ке дейін атқарды. Доктор Джабалинин қалыпты және ауру күйлеріндегі жасушалық қартаюды зерттеу орталықтары, Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) сияқты ерте қартаю ауруларының молекулалық және жасушалық патогенезіне ерекше көңіл бөледі. Оның зерттеулері қартаю процестерін кешіктіру және / немесе түзету үшін алдын-алу стратегияларын жасау үшін жасушалық қартаюмен байланысты сигналдық жолдарды анықтау үшін молекулалық биологияны, жасушалық биологияны, генетиканы және протеомиканы біріктіреді.

Доктор Мистели зертханасы химиялық молекулалардың үлкен кітапханаларын скрининг арқылы HGPS препаратының дамуына арналған қорғасын қосылыстарын анықтауға тырысады. Мамандық марапаты осы зерттеулерге қажет роботты зертханалық жабдықты сатып алуға пайдаланылды.

Том Мистели - геномдар мен тірі жасушалардағы ген экспрессиясын зерттеуде бейнелеу тәсілдерін қолдануды бастаған, әлемге танымал жасуша биологы. Ол NIH Ұлттық қатерлі ісік институтында аға тергеуші және директордың орынбасары. Оның зертхананың қызығушылығы - кеңістіктік геномды ұйымдастырудың негізгі принциптерін ашып, бұл білімді қатерлі ісік пен қартаюдың жаңа диагностикалық және терапевтік стратегияларын жасауға қолданады. Ол көптеген марапаттарға ие, соның ішінде Чарльз университетінің алтын медалі, Флемминг сыйлығы, Джан-Тондури сыйлығы, NIH директорының сыйлығы және NIH мерейтойы. Ол көптеген ұлттық және халықаралық агенттіктердің кеңесшісі қызметін атқарады және бірнеше редакциялық кеңестерде жұмыс істейді Ұяшық. Ол - Бас редактор Жасуша биологиясы журналы және Жасуша биологиясындағы қазіргі пікір.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) - 13 жастан асқан ерте қартаю мен өліммен сипатталатын сирек кездесетін өлімге әкелетін генетикалық ауру. HGPS пациенттерінің көпшілігінде мутация жүреді LMNA ген (негізінен А және ламинаттың ламинациясын кодтайды), бұл «прогестеринді», токсикалық фарнессилді модификациялайтын қалыпты емес ақуыздың пайда болуына әкеледі. HGPS-тің жасушалық және тінтуірлік модельдерімен жүргізілген эксперименттер фарнсилилдендірілген прогериннің жалпы мөлшері мен прогериннің жетілген ламинат А-ға қатынасы прогерия кезіндегі аурудың ауырлығын анықтайтындығын және өмір сүрудің негізгі факторы екенін дәлелдеді. Жүріп жатқан клиникалық зерттеулер HGPS пациенттерінде прогерин фарнесилизациясын тежейтін дәрілердің тиімділігін бағалайды. Бұл жобаның негізгі мақсаты - HGPS пациенттерінің жасушаларында прогериннің экспрессиясын және оның фарнессилдену деңгейін, прогериннің жетілген А ламиніне қатынасын анықтау әдісін жасау. Бұл параметрлерді өлшеу прогерцинді фаренсилдендіруге бағытталған дәрілердің тиімділігін, сондай-ақ болашақ емдеуді (шпликацияны) тежейтін болашақ стратегиялардың тиімділігін бағалауға көмектеседі. LMNA мРНҚ, пациенттердің көпшілігінде HGPS себебі. Қосымша мақсат - атеррантты белсенді ететін тетіктерді анықтау үшін жоғары өткізу қабілеттілігі стратегиясын жасау үшін пилоттық зерттеулер жүргізу LMNA шашырау.

Висенте Андрес биология ғылымдарының докторы дәрежесін Барселона университетінде қорғады (1990). Гарвард университетінде (1991-1994) және Санкт-Элизабеттің медициналық орталығында, Тафтс университетінде (1994-1995) балалар ауруханасында докторантурадан кейінгі дайындық кезінде ол гомеобокс пен MEF2 транскрипция факторларының жасушалық дифференциалдау және көбею процестеріндегі рөлін зерттеді. ; Осы кезеңде ол жүрек-қан тамырлары зерттеулеріне қызығушылық танытты. Оның тәуелсіз зерттеуші ғалым ретіндегі қызметі 1995 жылы Туфтте медицина кафедрасының ассистенті болып тағайындалғаннан басталды. Содан бері доктор Андрес және оның тобы атеросклероз кезінде және ангионопластикадан кейінгі рестеноз кезінде қан тамырларын қайта құруды зерттеді, ал жақында олар жүрек трансмиссиясын, гендердің экспрессиясын және жасушалық цикл белсенділігін реттеудегі ядролық қабықтың рөлін зерттейді , А типті ламиндерге және Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромына (HGPS) ерекше назар аудару.

Испан ұлттық ғылыми кеңесінде (CSIC) тұрақты жұмыс істейтін ғалым ретінде лауазымға ие болғаннан кейін, доктор Андрес Валенсиядағы биомедицина институтында өзінің ғылыми тобын құру үшін ХНУМХ-да Испанияға оралды, онда ол толық профессор болды. 1999-тен бері оның тобы Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades жүрек-қантамырларының мүшесі (RECAVA). Ол Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) бағдарламасына 2006 қыркүйегінде кірді. 2009-те Бельгиялық кардиология қоғамы доктор Леон Дюмонт сыйлығына ие болды.

Д-р Бенхимолдың p53 функциясы саласында ұзақ уақыттан бері жетістіктерге жеткен. Ол өз тәжірибесін қызықтыратын алдын-ала мәліметтерге сүйене отырып және p53-тің Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромы (HGPS) пациенттерінің жасушалары көрсеткен ерте қартаю медиациясындағы рөліне қатысты жаңа гипотезаларды тексеруге пайдаланады. Бірінші мақсат - прогестерин репликация стрессін тудырады, бұл өз кезегінде қартаюдың өсуін тоқтатады және р53 прогеринмен туындаған репликация стрессінің төменгі жағында әрекет етеді деген гипотезаны тексеруге арналған. Осы мақсаттан кейін прогестерин мен р53-тің қартаю реакциясын алу үшін қалай жұмыс істейтінін анықтауға арналған механикалық мақсат бар.

Шілде 2012: Том Мистелиге, PhD, Ұлттық онкологиялық институт, NIH, Бетесда, MD; Мамандыққа берілетін түзету

Доктор Мистели зертханасы химиялық молекулалардың үлкен кітапханаларын скрининг арқылы HGPS препаратының дамуына арналған қорғасын қосылыстарын анықтауға тырысады. Мамандық марапаты осы зерттеулерге қажет роботты зертханалық жабдықты сатып алуға пайдаланылды.

Том Мистели - геномдар мен тірі жасушалардағы ген экспрессиясын зерттеуде бейнелеу тәсілдерін қолдануды бастаған, әлемге танымал жасуша биологы. Ол NIH Ұлттық қатерлі ісік институтында аға тергеуші және директордың орынбасары. Оның зертхананың қызығушылығы - кеңістіктік геномды ұйымдастырудың негізгі принциптерін ашып, бұл білімді қатерлі ісік пен қартаюдың жаңа диагностикалық және терапевтік стратегияларын жасауға қолданады. Ол көптеген марапаттарға ие, соның ішінде Чарльз университетінің алтын медалі, Флемминг сыйлығы, Джан-Тондури сыйлығы, NIH директорының сыйлығы және NIH мерейтойы. Ол көптеген ұлттық және халықаралық агенттіктердің кеңесшісі қызметін атқарады және бірнеше редакциялық кеңестерде жұмыс істейді Ұяшық. Ол - Бас редактор Жасуша биологиясы журналы және Жасуша биологиясындағы қазіргі пікір.

А типті ламиндер сүтқоректілер жасушаларындағы ядроның маңызды құрылымдық белоктары болып табылады. Олар ядролық конверттің ішкі бетінде орналасқан талшықты тордың негізгі компоненттері болып табылады және ядроның формасы мен механикалық тұрақтылығын қамтамасыз етіп қана қоймайды, сонымен қатар ДНҚ репликациясы және ген экспрессиясы сияқты маңызды жасушалық процестерге қатысады. Ядролық периферияда олардың орналасуынан басқа, ядролық интерьерде қосымша динамикалық А типті ламиндер бар, олар жасушалардың дұрыс көбеюі мен саралануы үшін маңызды деп саналады. Соңғы он үш жыл ішінде А типті ламиндермен кодталған гендегі 300 мутациялар адамның әртүрлі ауруларымен, оның ішінде ерте қартаю ауруы Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромымен (HGPS) байланысты болды. Молекулалық ауру механизмдері тиімді емдік стратегияларды әзірлеуге кедергі келтіретін факторлармен әлі де болса жақсы таныс емес. HGPS-пен байланысқан А типті ламинат геніндегі мутация нәтижесінде прогерин деп аталатын мутантты ламинат ақуызы пайда болады. Қалыпты ламинаттан айырмашылығы, прогерин ядроның мембранасына тұрақты түрде бекітіліп, ядроның механикалық қасиеттерін өзгертеді. Біздің жұмыс жасайтын гипотезамызда мембранамен бекітілген прогерин ядролық интерьердегі ламиндердің динамикалық пулына және сол арқылы жасушалардың көбеюі мен саралануына айтарлықтай әсер етеді.

Бұл жобаның мақсаты ядролық мембранамен прогеринді байланыстыруға жауап беретін механизмдерді анықтау және динамикалық ламиндік бассейнді құтқару және сол арқылы HGPS-пен байланысқан жасушалық фенотиптерді қалпына келтіру мүмкіндігімен осы мембрана ұстауды нақты тежеу ​​жолдарын табу болып табылады. Алдыңғы нәтижелер көрсеткендей, ламинаның динамикалық бассейні басқа ақуыздармен бірге ретинобластома ақуызы (pRb) арқылы жасуша көбеюін реттейді. Жақында біздің гипотезамызды растау үшін HGPS пациенттерінің жасушаларында pRb жолы бұзылғандығы анықталды. Біздің жобамыздың екінші мақсатында біз ағынды мобильді, нуклеоплазмалық ламиндік ламинаттық бассейннің реттелуіне, динамикасына және қызметіне және оның молекулалық бөлшектердегі рРб сигнализациясына әсерін зерттеуді ұсынамыз. Біздің зерттеуіміздің нәтижелері HGPS-тың артында ауру тудыратын молекулалық механизмдерге әсер етеді деп күтілуде және тиімді және мақсатты емдеу үшін жаңа дәрі-дәрмектерді және дәрі-дәрмектерді анықтауға көмектеседі.

Доктор Дехат Австриядағы Вена университетінде биохимия саласындағы магистр дәрежесін алды. Вена Медицина университетінің нейромаскулярлық зерттеулер бөлімінде PostDoc болып бір жыл жұмыс істегеннен кейін, ол профессор Роберт Голдманның, Солтүстік-Батыс университетінің, Фейнберг медициналық мектебінің, Чикаго, Иллинойс штатындағы 2004-2009-тен лабораторияда PostDoc болды, құрылымдық және жұмыс істеді денсаулық пен аурудағы ядролық ламиндердің функционалды сипаттамасы, прогериннің әсерінен Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромына апаратын механизмдерге басты назар аударылады. 2010-тен бері ол Вена Медициналық университетінің Макс Ф. Перуц зертханасында ассистент болып қызмет етті, жасуша циклі кезіндегі А-типті нуклеоплазмалық ламиндер мен LAP2 құрылымын және функционалды қасиеттерін зерттеді, ламиндердегі мутациямен байланысты әртүрлі ауруларда. C және LAP2.

Бұл зерттеуде доктор Эрикссонның зертханасы сүйектердегі ең көп кездесетін LMNA гендік мутациясын көрсететін жақында әзірленген модератория үшін қолдануды жоспарлап отыр. Олар бұрын тері аурулары пайда болғаннан кейін прогерия мутациясының экспрессиясын басу аурудың фенотипінің толықтай қалпына келуіне әкелетінін көрсетті (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Прагия ауруының прогресі аурудың қалпына келу мүмкіндігін талдау үшін мутацияның тежелуінен кейін сүйек тінінде әртүрлі уақытта бақыланады. Олардың алдын-ала нәтижелері клиникалық симптомдардың жақсарғанын көрсетеді және осы аурудың мүмкін емі мен емін анықтауға уәде береді.

Доктор Эрикссон ХМУМХ-да Швецияның Умеа университетінде магистрлік молекулалық биологияны және 1996-тегі Каролинска институтынан неврология бойынша докторлық дәрежесін алды. Ол 2001-2001 Ұлттық Адам Геномын Зерттеу Институтында постдокторлық ғылыми қызметкер болды және ХНУМХ-дан бері Каролинск институтында биологиялық зерттеулер және тамақтану кафедрасында ПИ / зерттеу тобының жетекшісі және көмекші профессор болды. Сонымен қатар ол Каролинск институтындағы медициналық генетика бойынша доцент. Оның ғылыми қызығушылығы - прогерия және қартаюдың генетикалық механизмдері.

Желтоқсан 2011 (басталу күні наурыздың 1, 2012): Колин Л. Стюарт Д.Филге, Медициналық биология институты, Сингапур; «Прогериядағы тамырлы тегіс бұлшықеттің нашарлауының тақырыполекулярлық негізін анықтау

Прогериямен ауыратын балалар жүрек-қан тамырлары ауруларынан, инфаркттан немесе инсульттан көз жұмады. Соңғы онжылдықта Прогерия әсер ететін негізгі тін баланың қан тамырлары екендігі айқын болды. Прогерия қан тамырларының бұлшықет қабырғаларын әлсіретіп, тегіс бұлшықет жасушаларын өлтіреді. Бұл тамырларды нәзік етіп қана қоймай, сонымен қатар тамырдың бітелуіне әкелетін тақта түзілуін ынталандырады. Екі нәтиже де қан тамырларының істен шығуына әкеледі, ал егер бұл жүрек тамырларында болса, бұл инфарктқа әкеледі.

Колин Стюарт және оның әріптесі Оливер Дризен ядролық ақуыз Ламин А (прогерин) ақаулы түрінің қан тамырларындағы тегіс бұлшықет жасушаларының өсуіне және тіршілігіне қалай әсер ететіндігін зерттеуді жоспарлап отыр. Колин және оның әріптестері дің жасушаларының технологиясын қолдана отырып, Прогериямен ауыратын 2 баладан құралған тері жасушаларынан дің жасушаларын ала алды. Бұл пациенттерге тән бағаналы жасушалар, содан кейін олар қан тамырларына ұқсас тегіс бұлшықет жасушаларына айналды. Бұл тегіс бұлшықет жасушалары басқа жасушалармен салыстырғанда ең жоғары деңгейдегі прогеринді тудырды, бұл Прогерияда қан тамырларына неліктен қатты әсер ететіндігінің себептерін болжайды. Прогеринмен тегіс бұлшықет жасушалары жасуша ядросындағы ДНҚ-ның зақымданғанын көрсетті. Колин мен Оливер бағаналы жасушалардан алынған осы және басқа жасушаларды ДНҚ-ның қандай типі зақымданғанын және тегіс бұлшықет жасушаларының тіршілігі үшін қажет биохимиялық процестерді прогерин әсер ететіндігін түсіну үшін қолданады. Прогериямен ауыратын балалардан пайда болған тегіс бұлшықет жасушаларын тікелей зерттей отырып, олар жасушаларда ненің дұрыс еместігін анықтауға үміттенеді, нәтижесінде жаңа дәрі-дәрмектерді сынау үшін жаңа процедуралар әзірленеді, нәтижесінде зардап шеккен балаларды емдеуге көмектеседі.

Колин Стюарт өзінің Д. Филді Оксфорд университетінде қабылдады, онда тератокарциномалар, ES жасушаларының алғашқы мүшелері және тінтуірдің ерте эмбриондары арасындағы өзара әрекеттесуді зерттеді. Гамбургтегі Рудольф Янисичпен постдокторалды жұмыстан кейін Гейдельберг қаласындағы EMBL-де кадрлармен жұмыс істеді. Онда ол тінтуірдің ES жасушаларын сақтаудағы LIF цитокинінің рөлін анықтауда маңызды болды. Ол сонымен қатар ядролық ламиндер мен дамудағы ядролық сәулет өнеріне қызығушылық танытты. Ол ламиндер, бағаналы жасушалар және геномдық таңбалар туралы зерттеулерін Нью-Джерсидегі Рош Молекулалық биология институтына көшкеннен кейін жалғастырды. 1996-те ол Мэриленд штатындағы Фредерикте ABL зерттеу бағдарламасына көшіп, 1999-те Ұлттық қатерлі ісік институтында қатерлі ісік және даму биологиясы зертханасының меңгерушісі болып тағайындалды. Соңғы онжылдықта оның қызығушылықтары бағаналы жасушалардағы жасуша ядросының функционалды құрылысына көңіл бөлді. , регенерация, қартаю және ауру, әсіресе ядролық функциялардың дамуы мен ауруындағы цитоскелеттік динамикамен қалай үйлесетініне қатысты. 2007 маусымынан бастап ол Сингапур Биополисіндегі Медициналық биология институтында аға тергеуші және директордың көмекшісі болды.

Қазіргі уақытта Оливер Дресен - Сингапурдағы Медициналық биология институтының аға ғылыми қызметкері. Берн қаласында (Швейцария) магистратураны бітіргеннен кейін, Оливер Париждегі Пастер институтында және Сан-Диегодағы Калифорния университетінде ғылыми қызметтерді атқарды. Докторлық диссертацияны Нью-Йорктегі Рокфеллер университетінде алды, онда Африка Трипаносомаларында антигендік өзгеру кезінде хромосома ұштарының (теломерлер) құрылымы мен қызметін зерттеді. Оның қазіргі ғылыми қызығушылығы адам ауруындағы, қартаюдағы және жасушалық қайта бағдарламалаудағы теломерлердің рөліне бағытталған.

Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромы (HGPS) - бұл сирек кездесетін және әлсірейтін ауру, ол А ламині ақуызының мутациясының әсерінен болады. Бұрын жүргізілген зерттеулер ауруды қоздыратын А ламинінің мутациясын анықтап, оның адам клеткаларындағы және HGPS тышқан модельдеріндегі ауытқушылық қызметін бағалады. Бұл ақпарат геномды экспрессиялық зерттеулермен және HGPS жасушаларын зардап шекпейтін адамдармен салыстырумен бірге бұл ауру туралы біздің түсінігімізді күрт арттырды. HGPS зерттеулерінде елеусіз қалған бағыттардың бірі - сау бақылауға қатысты HGPS жасушаларында болатын метаболикалық өзгерістерді мұқият талдау. Метаболикалық ауытқулар адамның көптеген ауруларымен бірге жүреді (мысалы, атеросклероз, қант диабеті және қатерлі ісік), ал HGPS клиникалық бағасы метаболизмнің негізгі жолдарының созылмалы ауытқуларын ұсынады.

Жасушалық метаболиттер - жасуша ішіндегі молекулалардың бүкіл репертуарын құрайтын - ақуыздар мен нуклеин қышқылдарымен бірге болатын биохимияны білдіреді. Осылайша, метаболикалық өзгерістер аурудың патогенезінде ген экспрессиясының өзгеруі сияқты маңызды. Шынында да, «метаболомиканың» өркендеп келе жатқан өрісі көптеген негізгі жаңалықтарды байланыстырды бірыңғай метаболиттер лейкемия мен простата безінің метастатикалық қатерлі ісігін қоса, адамның нақты ауруларына. Сондықтан HGPS-те өзгеретін метаболиттер мен метаболиттік жолдарды анықтау аурудың патогенезі туралы түсінік беруі керек және жаңа терапиялық стратегияларды ашуы мүмкін. Бұл әсіресе HGPS-ге қатысты, өйткені көптеген жасушалық және in vivo зерттеулер ламинат А мутациясы қайтымсыз зақым келтірмейтіндігін және жасушалық HGPS фенотиптерін, егер дұрыс өңделген болса, іс жүзінде жоюға болатындығын дәлелдеді.

Сау донорлардан және HGPS пациенттерінен алынған жасушаларда кездесетін метаболиттердің жан-жақты, салыстырмалы экранын аяқтағаннан кейін, биохимиялық және жасушалық негіздегі зерттеулер экранда анықталған негізгі метаболиттердің сау жасушаларда HGPS фенотиптерін тудыруы мүмкін бе немесе HGPS-ті қалпына келтіре алатынын анықтайды. ауру жасушалардағы фенотиптер. Демек, бұл зерттеу HGPS-пен байланысқан А ламинінің мутациясы адам жасушасындағы ғаламдық метаболизм жолдарына қалай әсер ететіндігін анықтап қана қоймай, сонымен қатар осы жолдарды бағыттау терапевтік араласудың тиімді тәсілін көрсете ме, жоқ па, соны анықтай бастайды.

Taatjes зертханасы биохимия, протеомика және крио-электронды микроскопия саласындағы білімдерді біріктіріп, адамның гендік экспрессиясын реттейтін негізгі механизмдерді зерттейді. Зертхана сонымен қатар механикалық нәтижелерді физиологиялық салдармен байланыстыруға көмектесетін жалпы геномдық және метаболомикалық тәсілдерді қолданады. Таэтес лабораториясындағы метаболомиканы зерттеу, қартаюды жеделдететін р53 изоформасымен жүргізілетін механикалық зерттеулермен бірге осы HGPS зерттеуіне негіз болады.

Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS) гендердің мутацияларынан пайда болады, олар А және С ламиндерін кодтайды. HGPS бар балаларда инсультқа немесе миокард инфарктісіне бой алдырмас бұрын шаштың түсуі, сүйек ақаулары, май тіндерінің жоғалуы және қартаюдың басқа белгілері дамиды. олардың жасөспірімдері. Өлгеннен кейінгі зерттеулер HGPS пациенттерінің үлкен қан тамырларындағы тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларының күрт жоғалуын анықтайды. Тамырлы тегіс бұлшықет жасушалары қан тамырларының қалыпты жұмысы үшін өте маңызды, ал тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларының жоғалуы HGPS-тегі өлімге әкелетін жүрек-қан тамырлары ауруларының қозғаушы күші бола алады.

Біз HGPS пациенттерінің тері жасушалары механикалық күйзелістерге сезімтал болатындығын, соның салдарынан қайталанатын созылу кезінде жасуша өлімінің жоғарылайтынын көрсетті. Бұл жобада біз механикалық стресстің жоғарылауына сезімталдықтың HGPS-те тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларының жоғалуына жауап беретінін тексереміз, өйткені үлкен қан тамырлары әрбір жүрек соғуымен тамырлардың қайталанатын штаммына ұшырайды. Зақымдалған жасушаларды қалпына келтірумен бірге механикалық сезімталдықтың жоғарылауы тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларының біртіндеп жоғалуына және HGPS-де жүрек-тамыр ауруларының дамуына әкелуі мүмкін.

Vivo-дағы тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларына механикалық стресстің әсерін зерттеу үшін біз қан қысымын локалды жоғарылату немесе ірі қан тамырларында тамырлы жарақаттар жасау үшін хирургиялық процедураларды қолданамыз, содан кейін тамырлы тегіс бұлшықет жасушаларының өмір сүруіне және қалпына келуіне әсер етеміз. HGPS тінтуір моделі және сау басқару элементтері. Осы зерттеулердің нәтижесінде алынған ақпараттар HGPS-тегі жүрек-қан тамырлары аурулары негізіндегі молекулалық механизмдер туралы жаңа ақпарат алып, терапевтік тәсілдерді жетілдіруге жаңа жол ашуы мүмкін.

Д-р Ламмердинг - Корнелл университетінің биомедициналық инженерия және Вейл жасушалары мен молекулалық биология институтының ассистент профессоры. ХНУМХ-да Корнелл университетіне ауыспас бұрын, доктор Ламмердинг Гарвард медициналық училищесінде / Бригам және әйелдер ауруханасында медицина кафедрасында ассистент болып жұмыс істеді және Массачусетс технологиялық институтында оқытушы болды. Ламмердинг зертханасы жасушаішілік биомеханика мен механикалық ынталандыруға жасушалық сигнал беру реакциясын зерттейді, мысалы, ламиндер сияқты ядролық конверт ақуыздарындағы мутациялар жасушаларды механикалық стресстерге неғұрлым сезімтал етіп, олардың механотрансценция сигналына қалай әсер ететініне ерекше назар аударады. Осы жұмыста алынған түсініктер әр түрлі ламинопатиялардың негізіндегі молекулалық механизмді, Хатчисон-Гилфорд прогерия синдромын, Эмери-Дрейфус бұлшықет дистрофиясын және туыстық парциальды липодистрофияны қоса алғанда, әртүрлі аурулар тобын жақсырақ түсінуге әкелуі мүмкін.

А және В типіндегі ядролық ламиндер - бұл жасуша ядросында орналасқан белоктар. Бұл белоктар ядро ​​ішіндегі бөлек, бірақ өзара әрекеттесетін құрылымдық желілерді құрайды. Ламиндер ядроның көлемін, пішінін және механикалық қасиеттерін анықтау үшін қажет; және олар хромосомаларды ұйымдастыруға арналған ядролық ядро ​​ұсынады. Бір ламиндік желі ақаулыққа әкелетін мутация арқылы өзгерсе, екіншісі де өзгеретінін білдік. Хатчинсон Гилфорд Прогерия синдромының типтік және атиптік формалары А ядролық ламинат генінің әртүрлі мутацияларынан туындағанына қарамастан, біз прогерия пациенттерінің жасушаларында В типті ламиндік желілердің де өзгергенін анықтадық. В типті ламиндер барлық соматикалық жасушаларда ұрықтанудан бастап дамиды, және олар көптеген ядролық функцияларды реттеуде, оның ішінде ДНҚ репликациясы мен ген транскрипциясында маңызды болып табылады. В ламинатының изоформаларына және олардың прогериядағы рөлдеріне аз көңіл бөлінеді. Бұл ұсыныста біздің мақсатымыз - прогестерин өрнегінің, А ламинасының жиі кездесетін мутантты формасының және А типті ламиндердің басқа атипті прогерия ламинасының мутациясының құрылымына және қызметіне әсерін анықтау. Біздің алдын-ала зерттеулеріміз В типті ламиндік желілердегі өзгерістер А типті ламиндермен өзара әрекеттесуіне байланысты HGPS жасушалық патологияның маңызды делдалдары болып табылады. Прогрессивті пациент жасушаларындағы В типті ламиндердің өзгеруін және олардың жасуша өсуі ақаулары мен мерзімінен бұрын қартаюмен байланысын қарастырамыз. Фарнессилтрансфераза тежелуінің В типті ламиндердің көрінісіне, түрленуіне және тұрақтылығына әсерін зерттейміз. Бұл өте маңызды, өйткені В типті ламиндер әдетте тұрақты фарнсилсилденеді. Бұл ұсынылған зерттеулер ақуызды фарнессилдендіруді тежейтін препараттарды қолданатын прогериямен ауыратын науқастарға қатысты жүргізіліп жатқан клиникалық зерттеулерге байланысты дер кезінде қажет. Біздің зерттеулеріміз осы жойқын аурумен ауыратын науқастардағы жасушалардың мерзімінен бұрын қартаюына жауап беретін молекулалық механизмдер туралы жаңа түсінік береді. Біздің зерттеулеріміздің нәтижелері HGPS пациенттеріне арналған жаңа терапияны әзірлеуде ескерілуі мүмкін қосымша мақсаттар туралы түсініктерді ашуы керек.

Роберт Д.Голдман, PhD докторы, Стивен Вальтер Рэнсонның профессоры және Чикагодағы Солтүстік-Батыс Университетінің Фейнберг медицина мектебінің жасуша және молекулалық биология кафедрасының төрағасы. Доктор Голдман Принстон университетінде биология ғылымдарының кандидаты дәрежесін алып, Лондон университетінде және Глазгодағы MRC вирусология институтында докторлықтан кейінгі зерттеулер жүргізді. Ол Кейс-Батыс резервтік университетінің, Карнеги-Меллон университетінің факультеттерінде қызмет етті және Солтүстік-Батысқа келгенге дейін Колд-Спринг Харбор зертханасында қонаққа келген ғалым болды. Ол ядролық-қозғалмалы және цитоскелеттік аралық жіпшелер жүйесінің құрылымы мен қызметі туралы автор ретінде кеңінен танымал. 1980 жылдардың басында ол ламиндердің аралық жіпшелердің ядролық түрі екендігі туралы жаңалыққа қайран қалды. Сол уақыттан бастап оның ғылыми зертханасы ядролық ламиндер ядро ​​мөлшері мен формасын анықтайтын факторлар екенін және олардың жасушалардың бөлінуі кезінде ядроны бөлшектеу мен қайта жинаудың маңызды факторлары екенін көрсетті. Оның зерттеу тобы одан әрі ламиндердің ДНҚ-ны репликациялауға, транскрипциялауға және организациялауға қажетті жасуша ядросының ішіндегі молекулярлық тірекке бірігеді. Соңғы жылдары оның ламиндерге деген қызығушылығы ертерек қартаю ауруы Хатчинсон Гилфорд Прогерия синдромын және басқа да атиптік емес прогерия формаларын тудыратын А ламинациясы мутацияларының әсеріне бағытталды. Бұл оның хромосомаларды ұйымдастырудағы, хроматиннің эпигенетикалық модификацияларын реттейтін және жасушалардың көбеюі мен қартаюындағы ламиндердің рөлін анықтауға бағытталған зерттеулеріне жетекшілік етті.

Доктор Голдман - Американдық ғылымды дамыту қауымдастығының (AAAS) мүшесі және Эллисон медициналық қорының аға ғылыми қызметкері және NIH MERIT марапаттарының иегері. Ол ұзақ жазушы, «Салқын көктем айлағы» зертханалық баспасөзінде көптеген томдарды өңдеді және FASEB журналында және жасушаның молекулалық биологиясында редактор ретінде қызмет етеді. Ол ғылыми қоғамдарда көптеген лауазымдарға сайланды, соның ішінде AAAS директорлар кеңесі, Американдық жасушалық биология қоғамының президенті және анатомия, жасуша биологиясы және нейробиология кафедраларының Америка ассоциациясының президенті болды. Ол Американдық қатерлі ісік қоғамы мен NIH үшін көптеген тексеру комитеттерінде қызмет еткен, теңіз биологиялық зертханасының Уитман орталығының директоры және халықаралық және халықаралық кездесулерді ұйымдастыруға және сөйлеуге жиі шақырылады.

Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромы (HGPS) протеин деп аталатын мутантты ауру ақуызының өндірілуіне және жиналуына әкелетін А ламинінің геніндегі мутациядан туындайды. Бұл ақуыз жиналатындықтан, оның қалай ыдырайтынын анықтау терапевтік тұрғыдан маңызды. Бұл жұмыстың басты бағыты - прогестерин ақуызының деградациясы үшін жауап беретін клеткалық клиренс жолдарын анықтау. Осы ақпаратты пайдалана отырып, біз HGPS үшін қазіргі немесе болашақ терапия әдістерін жақсарту мақсатында прогерин клиренсін жеңілдету үшін осы жолдарды басқара аламыз деп үміттенеміз.

Доктор Гразиотто - Массачусетс жалпы ауруханасының неврология бөлімінің постдокторлық стипендиаты. Қазіргі уақытта ол доктор Димитри Крейнстің зертханасында жұмыс істейді. Зертхананың негізгі бағыты мутантты белоктар жиналып, агрегаттар түзетін нейродегенеративті бұзылыстарды зерттеу болып табылады. Зертхана осы жолдардың модификаторларын анықтау үшін осы ақуыздардың клиренс механизмдерін зерттейді, бұл емдеудің болашақ мақсаттарына әкелуі мүмкін.

«Прогерия» ерте қартаюдың немесе сегменттік прогерияның әртүрлі аспектілерін көрсететін бірқатар бұзылуларды сипаттайды. Оларға LMNA мутациясы бар HGPS және MAD және ДНҚ-ны қалпына келтірудің бұзылуы Кокейн мен Вернер синдромдары жатады. Сонымен қатар, қабаттасқан, бірақ ерекше белгілері бар «типтік емес» прогерияның бірқатар жағдайлары бар. PRF клеткалық сызықтарды және / немесе ДНҚ-ны осындай типтегі емес прогерияның 12 жағдайында жинады, бұл осы уақытқа дейін жиналған ең үлкен когортты білдіреді. ДНҚ-лар LMNA экзонды мутациясына зерттелді және бірде-біреуі табылған жоқ, және қазіргі уақытта олар Dr.Glover зертханасында ZMPSTE мутациясына тексеріліп жатыр. Сонымен қатар, оларда Вернер және Кокейн классикалық синдромдарынан ерекшеленетін фенотиптер бар. Сондықтан бұл адамдарда ерекше прогерия гендерінің мутациясы болады. Мұндай жағдайлардың көпшілігі анда-санда болатындықтан, бұл күрделі міндет болды. Алайда, соңғы бірнеше жылда ДНҚ секвенциясы саласында орасан зор техникалық прогреске қол жеткізілді. Бүкіл геномдық экзондық секвенизация немесе «экзомалық секвенизация» бірқатар моногендік белгілер үшін мутантты гендерді анықтау үшін сәтті қолданылды, соның ішінде Миллер синдромы, Кабуки синдромы, ақыл-ойдың артта қалуы, Перро синдромы және басқалары, көптеген зерттеулермен. көптеген зерттеулерді қоса алғанда, прогресс de novo мутациялар. Бұл гендерді идентификациялаудың қуатты құралы және алдағы бірнеше жылда біз көптеген моногендік белгілердің генетикалық себебін түсінетін боламыз деп болжануда.

Осы технологиялық жетістіктерді және ұқсас пациенттердің болуын ескере отырып, доктор Гловер атипті прогерияға жауап беретін мутацияны осы пациенттің үлгілерінің бүкіл экзомикалық реттілігі арқылы анықтауға болады деп жорамалдайды. Бұл мутацияны анықтау аурудың этиологиясын түсіну, тиімді емдеу әдістерін жасау және прогериялар мен қалыпты қартаю кезінде молекулалық және жасушалық жолдардың қиылысуы және өзара әрекеттесуі туралы білімді дамыту үшін өте маңызды. Алайда, бұлардың бәрі де-ново мутациясы және фенотиптері гетерогенді болғандықтан, бұл өте қиын. Зерттеудің бірден-бір нәтижесі әр отбасы үшін 7-15 романның болуы ықтимал, зиянды мутациялар болуы мүмкін, олар зардап шеккен отбасы мүшелерімен бөліседі және тек отбасы үшін ерекше болуы мүмкін. Осы гендердің 6-12 тұқымдасындағы бірлескен талдауы бір геннің ерекше зиянды аллельдерінің жағдайларын немесе бір функционалды жолдағы әр түрлі ақаулардың бірнеше отбасыларда пайда болу жағдайларын анықтауы мүмкін, осылайша жаңа кандидат гендерінің / жолдарының алғашқы көрінісін қамтамасыз етеді прогерия. Сәтті болған жағдайда, нәтижелердің әсері үлкен болуы мүмкін және тек зардап шеккен пациентке ғана емес, сонымен қатар қабаттасатын ерекшеліктерге байланысты, прогестерияның басқа формаларына, соның ішінде HGPS-ке, сондай-ақ қалыпты қартаюға тікелей қатысты болуы мүмкін.

Доктор Гловер - Мичиган университетінің адам генетикасы және педиатрия кафедрасының профессоры. 120-дан астам ғылыми басылымдардың және кітап тарауларының авторы. Доктор Гловер он жылдан астам уақыттан бері Прогерия зерттеулеріне белсенді қатысады және 2004 жылы құрылғаннан бастап PRF медициналық зерттеулер комитетінің мүшесі болып табылады. Оның зертханасы HGPS-те LMNA гендік мутациясын алғаш рет анықтаған зерттеу жұмыстарына және демонстрацияға қатысты фарнислизационды ингибиторлар клиникалық зерттеулерге жол ашып, HGPS жасушаларының ядролық ауытқуларын жоя алады. Оның зертханасының басты қызығушылығы - адамның генетикалық ауруындағы геномның тұрақсыздығының механизмдері мен салдары. Қазіргі уақыттағы күш-жігер адам геномындағы мутациялардың көшірмелік санының (CNV) пайда болуына қатысатын молекулалық механизмдерді түсінуге бағытталған. Бұл мутацияның қарапайым, жақында ғана танымал формасы, адамның қалыпты өзгеруі және көптеген генетикалық аурулар үшін маңызды. Алайда, мутацияның басқа түрлерінен айырмашылығы, олардың қалай пайда болатындығы және генетикалық және экологиялық қауіп факторлары туралы толық түсініксіз.

Бұл жобаның мақсаты Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромының (HGPS) жасушаларында репликацияның ауытқуының және геномның тұрақсыздығының молекулалық негізін анықтау болып табылады. HGPS - шала қартаюдың басым кезеңі және ауру науқастарының орташа өмір сүру ұзақтығы тек 13 жыл. Ауру ламинатталған А генінің 1822-тегі 1824 немесе 11-тегі нүктелік мутациядан туындайды, нәтижесінде пробирин деп аталатын іштей бөлініп алынған 50 аминқышқылдары бар ламинатталған мутантты ақуыздың спорадиялық өндірісі пайда болады. Ламин А - ядролық конверт пен жасушалардың қаңқасының негізгі ішкі компоненті, сондықтан прогериннің болуы атомнан тыс морфология мен HGPS жасушаларында геномның тұрақсыздығына әкеледі. Бір қызығы, жақында жүргізілген зерттеулер прогериннің қалыпты қартаюдағы адамдарда да шығарылатындығын көрсетті және оның деңгейі жас сайын коронарлық артерияларда жылына орта есеппен ХNUMX% -ға өсетін көрінеді. Бұл өсу HGPS және гериатриялық пациенттерде жүрек-тамыр патологиясының көптеген аспектілеріне сәйкес келеді, бұл қартаю мен қартаюмен байланысты қатерлі ісік пен жүрек-тамыр ауруларында прогериннің маңызды рөлін білдіреді.

HGPS генетикалық себебі белгілі болса да, прогериннің әрекеті ерте қартаюмен байланысты фенотиптерге әкелетін молекулалық механизмдер әлі күнге дейін айқын емес. Жақында біз және басқалар HGPS генетикалық тұрақсыздықтың фенотипін ДНҚ қос тізбекті үзілістердің (DSBs) жасушалық жинақталуынан туындағанын көрсетті. DSB жинақталуы сонымен қатар жүйелі қартаюдың жиі себебі болып табылады. Мұны да таптық Xeroderma Pigmentosum A (XPA) тобы HGPS ұяшықтарындағы DSB учаскелерін дұрыс орналастырмайды, бұл DSB жөндеуін тежеуге әкеледі. HGPS жасушаларында XPA-ның түсуі DSB қалпына келтіруді ішінара қалпына келтіреді. Осы нәтижелерге сүйене отырып, HGPS-тегі ДНҚ-ның зақымдануы жинақталуы мүмкін қалпына келтірілмейтін DSB-ні тудыратын репликация шанышқыларындағы абреранттылыққа байланысты және репликацияның мерзімінен бұрын тоқтатылуына әкеледі деп болжаймыз. HPGS жасушаларында ерте репликация ұсталуы және мерзімінен бұрын репликативті ескіргендігімен ерекшеленетіндігін ескерсек, шағылысу шанышқыларындағы ақаулы әрекеттің негізінде жатқан механизмдерді анықтау HGPS фенотиптерінің себептерін түсінудің кілті болуы мүмкін. Түсіну ауруды қоздыратын молекулалық жолдарға араласып, ауруды емдеудің жаңа стратегияларына әкелуі мүмкін. Екінші жағынан, HGPS пациенттері қатерлі ісікке шалдықпайтыны белгілі. Механизм белгісіз болып қалғанымен, оны ГЭС-тің мерзімінен бұрын репликативті қартаюымен байланыстыруға болады. Осы зерттеу жобасында біз репликация шанышқыларында ДНҚ зақымдалуы қалай пайда болатындығын түсінуге назар аудара отырып, HGPS-те DSB жинақтаудың молекулалық негізін анықтаймыз. Әрі қарай біз прогериннің ДНҚ репликация факторларымен өзара әрекеттесетінін және өзара әрекеттесу репликацияның ауытқуларын қалай тудыратынын анықтаймыз.

Доктор Зоу - Шығыс Теннесси мемлекеттік университетінің Квилленд медицина колледжінің биохимия және молекулалық биология кафедрасының профессоры. Ол Кларк университетінен 1991-те биофизика бойынша кандидаттық диссертациясын алды. Доктор Зудың зерттеулері негізінен ДНҚ-ны қалпына келтіру және ДНҚ-ны зақымдайтын бақылау нүктелерін қоса алғанда, қатерлі ісік аурулары мен онымен байланысты жолдардың геномының тұрақсыздығын түсінуге бағытталған. Жақында ол генетикалық тұрақсыздыққа және А преламинінің жетілмегендігімен туындаған прогериядағы ДНҚ-ның бұзылу реакцияларына қызығушылық танытты, оның тобы HGPS-тегі геномның тұрақсыздығының молекулалық механизмдері туралы қызықты тұжырымдар жасады.

Доктор Као жұмысы Эверолимустың HGPS жасушаларына қалай әсер ететінін жалғыз немесе Ланафарнибпен бірге зерттейді. Бұл зерттеу терапевтік потенциалды да, осындай комбинаторлық терапиялық тәсілдің механикалық негізін де бағалауға мүмкіндік береді.

Доктор Цао - Мэриленд университетінің жасуша биологиясы және молекулалық генетика кафедрасының ассистенті. Доктор Каоның зертханасы прогерия мен қалыпты қартаю кезіндегі жасушалық механизмдерді зерттеуге қызығушылық танытады.

Доктор Макаровтың ғылыми қызығушылығы РНҚ (пре-мРНҚ) прекурсорлық хабарлама тарату саласында. Пре-мРНҚ шашырауы дегеніміз - ақуызды өндіру үшін мРНҚ-ны құру үшін кодталмайтын тізбектер (интрондар) алынып, кодтау тізбегі (экзондар) біріктірілетін жасушалық процесс. Пре-мРНА-ның спликациясы фильмді өңдеумен біршама ұқсас: егер ол дұрыс жасалмаса, мағынасы жоқ екі эпизодты бір эпизодқа тігуге болады. Шифрлау кезінде, егер экзон-интрон шекаралары (сплит учаскелері) дұрыс анықталмаса, дұрыс емес мРНҚ пайда болады. Осыдан ақуыз синтезделеді және бұл ауруды тудыруы мүмкін. Аналогияны кеңейту үшін фильмдер сценарийі сахналарды таңдау арқылы күрт өзгереді; Сонымен, тірі жасушада алдын-ала мРНҚ-ны әр түрлі шашу учаскелерін балама пайдалану арқылы әр түрлі жолмен өңдеуге болады. Бұл құбылыс альтернативті шашырау деп аталады және бір геннен бірнеше ақуыз алуға мүмкіндік береді. Доктор Макаров қазіргі уақытта аурумен байланысты альтернативті шашырауды зерттеумен айналысады. Негізгі іске асырылып жатқан жоба - адамда LMNA генінің қартаюға дейінгі мРНҚ-спликациясын, А және С протеиндерін кодтайтын, әсіресе Хатчинсон Гилфорд Прогерия синдромы пациенттерінің мерзімінен бұрын қартаюына себеп болатын оның абрерантты шашырауын зерттеу. Мақсаты - бұл өз кезегінде қартаю процесінің жылдамдығына әсер етуі мүмкін нақты шашырау нәтижелерін өзгертетін ақуыздарды анықтау. Осыған байланысты, ұсынылған зерттеулерде анықталған ақуыздардың фармацевтикалық мақсатқа бағытталуы - олардың өзара әрекеттесетін шағын молекулалармен әрекеттесуі қартаю процесін баяулататын жаңа препараттардың табылуына әкелуі мүмкін. Жүзеге асырылатын басқа жобалар: (i) актинин-4-ге дейінгі мРНҚ-ға альтернативті шашырумен байланысты SCLC (өкпе жасушаларының қатерлі ісігі) зерттеу; (ii) ықтимал қатерлі ісік терапиясының әдісі ретінде HTERT балама шашырауын реттеу.

Доктор Макаров КСРО-ның Ленинград қаласында туып-өсті, ол Ленинград политехникалық университетінің биофизика факультетін 1980 жылы бітірді. PhD докторы дәрежесіне ие болды. Ленинград ядролық физика институтының, молекулалық және радиациялық биофизика кафедрасының молекулалық биология бойынша дәрежесі, КСРО, 1986 жылы ақуыз биосинтезінің молекулалық механизмдерін зерттеу үшін. Темір перде көтерілген кезде ол шетелге шығуға мүмкіндік алды және АҚШ-та 1990-1993 жылдар аралығында үш жыл жұмыс істеді (Вашингтон университеті, Сент-Луис және У. Дэвис), онда бактерияларда РНҚ-ны өңдеуді жалғастырды. 1993 жылы ол Еуропаға көшіп келіп, Ecole Normale Supérieure, Франция, Парижде жұмыс істей бастады, сол жерде аударманың инициативасын зерттеді. Осы кезде ол прокариоттық аударманы зерттеуден бастап эвукариоттық гендердің экспрессиясының күрделі, тез дамып келе жатқан салаларына дейінгі тәжірибелік тәжірибесін қолдану туралы ойлана бастады. Осылайша, 1994 жылдан бастап ол mRNA-ға дейінгі сплайсинг саласында өзінің ғылыми қызығушылықтарын зерттеді. 1997 жылы доктор Макаров РНҚ-ны өңдеу саласындағы ең үлкен зертханалардың бірі - Рейнхард Люрманның Германиядағы зертханасына қосылудың сирек мүмкіндігіне ие болды, онда кішігірім ядролық рибонуклеопротеин бөлшектерін оқшаулау бойынша ізашарлық жұмыстар жүргізілді. Оның жұмысы Люрманның зертханасында 2005 жылға дейін жалғасты және оның зерттеуі сплитеосомаларды тазарту мен сипаттауға бағытталды. 2007 жылы доктор Макаров Батыс Лондондағы Брунель Университетінің Биология ғылымдары бөлімінің оқытушысы болып тағайындалды, оның қазіргі зерттеулері аурумен байланысты альтернативті қосылыстың айналасында.

Доктор Либ - биология және Каролина геномы туралы ғылымдар орталығының доценті. Оның зертханасындағы жобалар ДНҚ қаптамасы, транскрипция коэффициенті және ген экспрессиясы арасындағы қатынасты түсінудің ғылыми мақсатымен біріктірілген. Олар үш биологиялық жүйені қолданады: S. cerevisiae (наубайхана ашытқысы) негізгі молекулалық механизмдерді шешу үшін; C. қарапайым көпжасушалы организмдегі механизмдердің маңыздылығын сынау үшін элеганттар; және (3) жасушалық сызықтар мен клиникалық үлгілер адамның дамуы мен ауруы кезіндегі хроматин функциясын тікелей анықтауға мүмкіндік береді. Эксперименттерді Токио университетінің аспиранты ретінде оқыған постдокторлық әріптес доктор Кохта Икегами жүргізеді.

Доктор Мистели және оның командасы Прогерияның жаңа терапиялық стратегияларын жасауда. Оның тобының жұмысы жоғары нақты молекулалық құралдарды қолдана отырып, прогерин ақуызын өндіруге кедергі келтіруге және науқас жасушаларында прогериннің зиянды әсеріне қарсы тұру үшін жаңа шағын молекулаларды табуға бағытталған. Бұл күштер Прогерия жасушалары туралы егжей-тегжейлі биологиялық түсінікке жетелейді және бізді молекулярлық негізделген Прогерия терапиясына жақындатады.

Доктор Мистели Ұлттық қатерлі ісік институтының аға тергеушісі, ол геномдар тобының жасушалық биологиясын және NCI жасушаларды скринингтік бастаманы басқарады. Ол NCI хромосом биология саласындағы шеберлік орталығының мүшесі. Доктор Мистели тірі жасушалардағы гендердің қызметін талдауға арналған технологияны енгізді және оның жұмысы геном функциясы туралы түбегейлі түсінік берді. Доктор Мистели өзінің жұмысы үшін көптеген ұлттық және халықаралық марапаттарға ие және көптеген кеңес беру және редакторлық қызметтерді атқарады.

iPS жасушалары немесе индукцияланған плурипотентті бағаналы жасушалар - бұл зертханада оңай өсетін және өсетін жетілген жасуша түрінен басталған жасушалар және жасушалардың генетикалық машиналарын жетілмеген бағаналы жасушаларға айналдыру туралы сигнал беретін биохимиялық «кесектермен» өңделеді. Содан кейін бұл бағаналы жасушаларға бастапқы биохимиялық «кесектер» беріледі, бірақ олар жасушалардың бастапқы түріне енбейді. Мысалы, тері жасушасы (жетілген) алдымен бағаналы жасушаға (жетілмеген), содан кейін тамырлы жасушаға (жетілген) айналуы мүмкін. Бұл заманауи технология Прогерияны зерттеу үшін өте маңызды, мұнда біз зерттеуге Прогериясы бар балалардың тірі қан тамырларын, жүрек және сүйек жасушаларын ала алмаймыз. PRF жасушасында және ұлпалар банкінде оңай өсетін Progeria тері жасушасын алу және Progeria қан тамырлары клеткасын құру бізге Progeria-дағы жүрек ауруын жаңа тәсілдермен зерттеуге мүмкіндік береді.

Бұл ұяшықтар банктік мақсатта және Прогерия ғылыми қоғамдастығының мүшелеріне базалық зерттеулер мен есірткіні дамыту үшін тарату үшін құнды болады. Доктор Стэнфорд Progeria тамырлы ауруының негізгі жасушаларын (VSMC) модерациялау үшін Progeria iPS-тің бірнеше жасушаларын жасайды.

Доктор Стэнфорд - Канададағы бағаналы жасуша биоинженерия және функционалды геномика саласындағы ғылыми-зерттеу кафедрасы және доцент және Торонто университетінің биоматериалдар мен биомедициналық институтының доценті. Ол сонымен қатар Онтариодағы iPS Human Cell Facility-дің ғылыми жетекшісі. Оның зертханасы бағаналы жасуша биологиясы, тіндік инженерия және тышқанның мутагенезі мен пациентке арнайы iPS жасушаларын қолдана отырып адам ауруын модельдеу бойынша іргелі және қолданбалы зерттеулерге бағытталған.

Доктор Толардың зертханасы мезенхималық бағаналы жасушалармен жасалынған аллогенді жасушалық терапия Прогерия тінтуірінің моделінде өмір сүруді ұзарта алатындығын көрсетті, бұл жасушалық терапия Прогериямен ауыратын балаларға пайдалы болады деп болжайды. Алайда, балалар ДНҚ-ны дұрыс емес қалпына келтіреді, сондықтан байланыссыз донорлардан жасушаларды тарту үшін қажет химиотерапиямен бірге уыттылық сезіледі. Сондықтан, доктор Tolar мұндай уыттылықты Прогерия балаларының генетикалық түзетілген жасушаларын дамыта отырып, Прогерия пациенттерінің iPS жасушаларының жаңа тұжырымдамасын мырыш саусақ нуклидтерімен дамытылған генді түзету технологиясымен біріктіріп, шектейді. Осылайша, ол Progeria бар балаларға емдеудің негізгі әдісі ретінде iPS жасушаларының ұрықтанған жасушалық типтерімен генетикалық қауіпсіз генетикалық терапияны клиникалық аудару үшін алаң құруды мақсат етеді.

Доктор Толар - ассистент профессор және Миннесота университетінің балалар гематология-онкология және балалар қан мен майын трансплантациялау бөлімшелеріне қатысады. Доктор Толардың зерттеулері генетикалық ауруларды түзету және қан мен майдың трансплантациясының нәтижелерін жақсарту үшін сүйек кемігінен алынған бағаналы жасушаларды және гендік терапияны қолдануға бағытталған.

Хатчинсон-Гилфорд-Прогерия синдромы (HGPS) ядролық мембранасы бар прогеринді құрылымдық ядролық ламинді ақуыздың мутантты түрдегі ассоциациясынан туындайды. Алайда, өсіп келе жатқан бірлестіктің табиғаты анықталған жоқ. Бұл жобада доктор Дал мен оның серіктестері тазартылған ақуыздар мен тазартылған мембраналарды қолдана отырып, қалыпты А ламинаты мен прогериннің мембраналық бірлестігіндегі айырмашылықтарды анықтайды. Бұл жүйенің көмегімен олар ақуыз-мембрана өзара әрекеттесуінің күшін дәл анықтай алады, мембрана ақуыздармен байланыста болатын физикалық өзгерістерді анықтай алады және интерфейске ақуыздар бағытын зерттей алады. Сондай-ақ, бұл тазартылған жүйе мембрана құрамы және ерітінді заряды сияқты әртүрлі айнымалыларды басқаруға мүмкіндік береді. Зерттелетін гипотезалардың кейбірі липидтердің құйрығы мен пробириннің А ламинасы мен мембрананың өзара әрекеттесуіне әсер ететін заряд кластері.

Профессор Крис Ноэль Дал Карнеги Меллон университетінің химиялық инженерия және биомедициналық инженерия кафедрасының ассистент профессоры болып табылады. Пенсильвания университетінде химиялық инженерия бойынша докторлық диссертациясын қорғады және Джонс Хопкинс атындағы медициналық училищенің жасушалық биология бөлімінде постдокторлық стипендиядан өтті. Доктор Далль тобы молекуладан көп жасушалық деңгейге дейінгі ядроның механикалық қасиеттеріне назар аударады. HGPS - мутация мен молекулалық қайта құру бірегей ядролық механикалық қасиеттерге алып келетін аурудың бірнеше түрінің бірі.

Я ламинасының негізгі құрамдас бөлігі ретінде А ламинаты ядролық конверттің мембранасына құрылымдық икемділік береді, хроматинді бекіту орындарын қамтамасыз етеді және мембранада ядролық кеуек кешендерін ұйымдастырады. Осы келісімді ескере отырып, біз Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромында (HGPS) байқалған ядролық ламина құрамындағы ақаулар ядролық кеуектер кешенінің құрылымы мен қызметіне қалай әсер ететінін зерттейміз. Бұл зерттеулер ядролық архитектурадағы өзгерістер көлік негізіндегі тетіктер арқылы HGPS-тегі геннің өзгеруіне қалай ықпал ететінін түсінуге арналған.

Доктор Пасчаль Вирджиния университетінің медицина мектебінің биохимия және молекулалық генетика кафедрасының доценті болып табылады, онда ол жасуша сигнализациясы орталығы мен ультракүлгін сәуле орталығының мүшесі болып табылады. Доктор Пасчал жасушаішілік тасымалдауға жауап беретін жолдарға көптен бері қызығушылық танытып келеді.

«Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромындағы эндотелий дисфункциясы және жеделдетілген атеросклероздың патобиологиясы»

Хатчинсон-Гилфорд-Прогерия синдромы (HGPS) көптеген органдар жүйесіне әр түрлі әсер етеді, бірақ, мүмкін, оның ең елеулі көріністері жүрек-қан тамырлары жүйесінде болады, онда атеросклероздың ауыр және жеделдетілген түрі пайда болады, бұл өлімге алып келетін жүрек соғысы немесе инсультқа әкеледі. ерте жастан. Жүрек пен қан тамырлары қалыпты, қанға арналған табиғи ыдысты құрайтын тамырлы эндотелий жасушаларынан тұратын мөлдір, бір жасушалы қалың мембранамен қапталған; «эндотелий дисфункциясы» деп аталатын өмірлік маңызды төсеніштегі патологиялық өзгерістер қазір атеросклероз сияқты тамырлы аурулардың дамуы үшін маңызды деп танылды. Біздің ұсынған зерттеулеріміздің мақсаты - гипотензия жасушаларының ядроларында жинақталатын мутантты ақуызды прогерин эндотелий дисфункциясына әкелуі мүмкін EC-нің құрылымы мен қызметіне әсер ететінін анықтау. Бұл сұрақты зерттеу үшін біз құрдық пробиркалар Мутантты прогериннің мутантты протеині мәдени дамыған адамдық EC-де көрініс табатын модельдік жүйе, жоғары өткізгіштік геномдық талдаулар мен молекулалық құрылымды-функционалды зерттеулерді қолдана отырып, патологиялық салдарларды зерттей бастады. Біздің алдын-ала деректерімізден адамның ЕО-дағы прогериннің жинақталуы олардың ядролық құрылымының айтарлықтай өзгеруіне және, ең бастысы, эндотелий дисфункциясының әртүрлі молекулалық көріністеріне алып келеді. Соңғысына атеросклероздың дамуына байланысты лейкоциттердің адгезиясы молекулалары мен еритін медиаторлардың көрінісі кіреді. Біздің зерттеулеріміз ГГЭС-тің тамырлы патологиялары туралы механикалық түсінік беруге уәде береді және оны тиімді емдеудің жаңа стратегияларына алып келеді деп үміттенеміз.

Доктор Гимброне Гарвард медициналық мектебінің (HMS) патология кафедрасының профессоры және Бригам және әйелдер ауруханасы (BWH) патологиясының төрағасы. Ол сонымен қатар BWH тамырлы биология саласындағы шеберлік орталығының директоры. Ол Ұлттық ғылым академиясының (АҚШ), Медицина институтының және Америка өнер және ғылым академиясының сайланған мүшесі. Оның зертханасы тамырлы эндотелияны және оның атеросклероз сияқты жүрек-тамыр ауруларындағы рөлін зерттеуге арналған. Доктор Гарсиа-Кардена - Патология, HMS кафедрасының ассистенті және тамырлы биологиялық шеберлік орталығындағы жүйелік биология зертханасының директоры. Доктор Яп - доктор Гимбронаның зертханасындағы постдокторлық қызметкер.

Жасушадан тыс матрица (ECM) жасушаларды қоршап тұратын және құрылымдық тірек әрі ұяшықтың көршілерімен байланыс құралы ретінде әрекет ететін молекулалардан тұрады. Атеросклероздың дамуы кезінде бұл молекулалар өзгеріп, бляшек дамуын қоздырады, бұл процесс көптеген адамдарда онжылдықтарды алады. Хатчинсон Гилфорд Прогера синдромында (HGPS) бұл процесс жеделдетілген және ECM-дің нақты өзгерістері толық түсінілмеген. Сондықтан біз HGPS генінің атеросклеротикалық бляшек дамуында маңызды рөл атқаратын белгілі протеогликандар деп аталатын ECM молекулаларының тобындағы өзгерістерге әсерін зерттеуді ұсынамыз. Ол үшін біз қан тамырлары ауруын дамытатын NIH жанындағы доктор Фрэнсис Коллинздің зертханасында жасалған HGPS тінтуір моделін зерттейміз. Осы тышқанды қолданған біздің алдыңғы зерттеулеріміз негізгі артериялардың ауру аймақтарында протеогликанға бай ECM жинақталғанын көрсетті. Майлылығы жоғары диетамен қоректенетін осы тышқандардың тамырларындағы протеогликандарды зерттеумен қатар, біз тамырлардан өсетін Петри ыдыстарынан жасушаларды аламыз, бұл бізге HGPS генінің тамырлардың тегіс бұлшықеттеріне әсерін мұқият зерттеуге мүмкіндік береді. жасуша ECM. Вашингтон университетінің патология кафедрасының докторанты Ингрид Хартен доктор Уайтпен осы жоба бойынша жұмыс істейді. Бұл зерттеулер HGPS құрамында кездесетін Ламин А мутантты формасы протеогликандардың экспрессиясын HGPS бар балаларда жеделдетілген атеросклероздың дамуына әкелетін жолдармен реттей алатын мүмкін жолдарды анықтауға көмектеседі.

Доктор Вайт - Вирджиния Мэйсондағы Бенаройа ғылыми-зерттеу институтының ғылыми мүшесі және Вашингтон университетінің патологияның серіктес профессоры, ол 1988-2000 жылдар аралығында профессор болған. Ол PhD докторын 1972 жылы Нью-Гэмпшир университетінде қорғады. Ол American Heart Established Investigatorship-тің бұрынғы лауреаты, NIH және AHA зерттеу бөлімдерінде қызмет еткен және қазіргі уақытта төрт ғылыми журналдың редакция алқасында. Доктор Вайттың зерттеу бағдарламасы дәнекер тіннің жасуша биологиясы мен патологиясына бағытталған. Протеогликандар мен онымен байланысты молекулалардың жасушаның мінез-құлқын реттеудегі рөліне, әсіресе жүрек-қан тамырлары ауруларына қатысты жасушадан тыс матрицалық өзара әрекеттесулеріне ерекше қызығушылықтар жатады.

HGPS А ламинін кодтайтын геннің мутациясының әсерінен болады, Әдетте А ламині өзінің С-терминалына биохимиялық модификациялардың өтпелі қатарынан өтеді, соның ішінде липид (фарнесил) мен карбоксил метил тобы қосылады. Ақырында модификацияланған C-терминал құйрығынан А ламинінің соңғы формасын қалыптастыру үшін бөлініп шығады, HGPS тудыратын мутация құйрықтың бөлінуіне жол бермейді, нәтижесінде А ламинінің прогерин деп аталатын тұрақты фарнилденген және метилденген түрі пайда болады. Бірқатар зерттеулер фарменсил липидін А ламиніне препаратпен қосуды блоктау (фарнесил трансфераза ингибиторы; FTI) прогерияның терапиялық стратегиясын қамтамасыз етуі мүмкін. Бұл ұсыныста біз карбоксил метил тобының тұрақты сақталуы прогериннің улы жасушалық әсеріне ықпал етуі мүмкін екенін зерттейміз. Егер солай болса, карбоксил метиальциясын тежейтін дәрілерді прогерияның терапиялық мүмкіндігі ретінде де қарастыруға болады. Сондай-ақ, біз прогестерин А ламинінің тұрақты фарнесилденген туысы Ламинді имитациялайды, осылайша ядролық мембранада Ламинді байланыстыратын серіктестерге бәсекелес болуы мүмкін екенін зерттейміз.

Доктор Барровман - доктор Майклис зертханасында жұмыс жасайтын Джонс Хопкинс атындағы медицина мектебінің жасуша биологиясы бөлімінің постдокторлық зерттеушісі. Доктор Майклис - Джон Хопкинс атындағы медицина мектебінің жасуша биологиясы кафедрасының профессоры, фарнесилденген ақуыздарды өзгертетін жасушалық аппаратураға ұзақ уақыт қызығушылық танытады. Оның зертханасы прогестериннің улы жасушалық әсерін тежеу ​​үшін фарнесил трансфераза ингибиторларын (FTI) қолданудың әлеуетті артықшылықтарын құжаттауда маңызды үлес қосты.

Доктор Чжоу Гонконг университетінің биохимия және медицина факультетінің доценті болып табылады және Каролинскі институтынан медициналық биохимия бойынша PhD дәрежесін алды, сонымен қатар институттан медициналық биохимия және биофизика кафедрасында постдоктық дайындықты өтті. HI тобының негізгі зерттеу бағыты ламинопатияға негізделген ерте қартаюдың молекулалық механизміне бағытталған. Испания және Швеция топтарымен бірлесе отырып, олар HGPS үшін тінтуір моделі ретінде қызмет ету үшін Zmpste24 жетіспейтін тышқан жасады. Олар өңделмеген А преламині мен HGPS құрамындағы кесілген А преламині зақымдалған ДНҚ-ға бақылау-қалпына келтіру / түзу ақуыздарының тартылуын бұзады, сондықтан ДНҚ-ны бұзуға алып келеді, бұл өз кезегінде тез қартаюға ықпал етеді. Қазіргі уақытта олар ГГПС-да бағаналы жасушалардың зақымданғанын және тышқандарда сынақ жүргізілуде, егер сүйек кемігін трансплантациялау, мүмкін, жартылай ерте қартаю фенотиптерін құтқара алады.

Хатчинсон-Гилфорд-Прогерия синдромы (HGPS) А ақуызының преламинін кодтайтын гендегі жаңа мутация нәтижесінде туындайды. Әдетте, А преламині бірқатар ядролық ламина деп аталатын ядрода құрылымның бір бөлігін құруға мүмкіндік беретін бірқатар биохимиялық өзгерістерге ұшырайды. HGPS-те пайда болған мутантты преламин (прогерин деп аталады) осы биохимиялық өзгерістердің соңғысында ақаулы, бұл фарнезил деп аталатын липидтер тобы бар аралық молекуланың жиналуына әкеледі. Прогестериннің липидті болуы мүмкін нұсқасының түзілуіне кедергі болатын FTI деп аталатын қосылыстар HGPS емдеу кезінде терапевтік мақсатта қолданылады. Бұл ұсыныста біз прогериннің фарнсил, әсіресе фосфат қосқаннан кейінгі молекулалық құрылымында жаңалықтар бар екендігі туралы гипотезаның сынақтарын сипаттаймыз. Бұл гипотеза FTI-дің осы орналастырылған фосфат қоспаларына қалай әсер ететіні сыналады

Доктор Синенский - Шығыс Теннесси мемлекеттік университетінің Квилленд медицина колледжінің биохимия және молекулалық биология кафедрасының профессоры. 1987 және 1994 аралығында оның Колорадо университетінің денсаулық ғылымдары орталығында орналасқан зертханасы А преламинінің фарнсилсилденуі орын алғанын және молекула үшін протеолитикалық жетілу жолындағы алғашқы қадам екенін көрсетті. Бұл жұмыс холестерин биосинтезін реттеу механизмін түсінуге бағытталған күш-жігердің нәтижесі болды, ол біздің зерттеу бағдарламамыздың маңызды бөлігі болды. 1995-тен TN-ге көшкен кезден бастап, оның негізгі ғылыми қызығушылығы преламинді A өңдеу жолын in vitro қайта құру болды.

Хатчинсон-Гилфорд-Прогерия синдромы (HGPS) A / C генді кодтайтын ламинадағы мутация нәтижесінде пайда болды. Доктор Ламмердинг жақында A / C ламинасы жоқ жасушалардың механикалық тұрғыдан нәзік болып табылатындығын және жасушалардың өлімін көбейтіп, механикалық ынталандыруға жауап ретінде қорғаныс жасушалық сигналын төмендеткенін көрсетті. Қан ағымына және тамырлардың кеңеюіне жауап беретін қалыпты емес механикалық сезімталдық қан тамырларын атеросклерозға бейім етеді, бұл HGPS өлімінің басты себебі. Сонымен қатар, механикалық жүктемелерге сезімталдықтың жоғарылауы HGPS пациенттерінде байқалатын сүйек пен бұлшықеттің бұзылуына да ықпал етуі мүмкін. Осы жобада Доктор Ламмердинг Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромы пациенттерінің жасушалары механикалық ынталандыру арқылы зақымдануға бейім бе екендігін бағалау үшін бірқатар тәжірибелер өткізеді. Сонымен қатар, доктор Ламмердинг тәжірибелері HGPS үшін перспективалы жаңа препарат фарнезил-трансфераза ингибиторларымен (FTI) емдеу HGPS жасушаларындағы механикалық жетіспеушіліктерді қалпына келтіріп, тіндерге тән кейбір заттарды қалпына келтіруге әкелетіндігін тексереді. ауру фенотиптері.

Доктор Ламмердинг Гарвард медициналық мектебінің нұсқаушысы, Бригам және әйелдер ауруханасының медицина бөлімінде қызмет етеді. Оның қызығушылық тудыратын салаларына жасушаішілік биомеханика және механикалық ынталандыруға жасушалық сигнал беру реакциясы кіреді. Атап айтқанда, ол ядролық конверттегі ақуыздардағы мутациялар, мысалы, ламин сияқты жасушаларды механикалық күйзелістерге неғұрлым сезімтал етіп, олардың механотрансценция сигналына қалай әсер ететіндігіне назар аударады. Осы жұмыста алынған түсініктер ламинопатиялардың негізіндегі молекулалық механизмді, эмери-Дрейфус бұлшықет дистрофиясын, HGPS-ді және отбасылық ішінара липодистрофияны қоса алғанда, әртүрлі аурулар тобын жақсырақ түсінуге әкелуі мүмкін.

Маусым 2006: Том Мистелиге, PhD, Ұлттық онкологиялық институт, NIH, Бетесда, MD
МРНҚ-ға дейінгі шашырауды түзету арқылы ГГЭС-ке арналған молекулалық терапия тәсілдері

Доктор Мистели және оның командасы операцияның жаңа терапиялық стратегияларын жасауда. Оның тобының жұмысы жоғары нақты молекулалық құралдарды қолдана отырып, прогерин ақуызын өндіруге кедергі келтіруге және пациент жасушаларында прогерин ақуызының зиянды әсеріне қарсы тұру үшін жаңа шағын молекулаларды табуға бағытталған. Бұл күш-жігер прогерия жасушаларын егжей-тегжейлі биологиялық тұрғыдан түсінуге және бізді молекулярлық негізде прогерия үшін терапияға жақындатады.

Доктор Мистели - Ұлттық онкологиялық институттың аға тергеушісі, ол геномдар тобының жасушалық биологиясын басқарады. Ол NCI хромосом биология саласындағы шеберлік орталығының мүшесі. Доктор Мистели тірі жасушалардағы гендердің қызметін талдауға арналған технологияны енгізді және оның жұмысы геном функциясы туралы түбегейлі түсінік берді. Доктор Мистели өзінің жұмысы үшін көптеген ұлттық және халықаралық марапаттарға ие және көптеген кеңес беру және редакторлық қызметтерді атқарады.

Доктор Комай ламинат А протеинінің мутантының көрінісі (Прогерияны тудырады) ядро ​​құрамындағы А ламинді кешендерінің құрамы мен жұмысының өзгеруінен ерте қартаю мен жүрек ауруына әкеледі деп болжайды. Бұл гипотезаны тексеру үшін ол А ламинімен және прогеринмен дифференциалды әрекеттесетін жасушалық факторларды анықтауға тырысады. Бұл зерттеулер жасушалық деңгейде емдеуді дамыту жолында жұмыс істейтіндіктен, Прогерияның молекулалық ақаулары туралы маңызды ақпарат береді.

Доктор Комай - USC Keck Медицина мектебінің молекулалық микробиология және иммунология кафедрасының доценті және Кек мектебінің генетикалық медицина институтының мүшесі, Норрис жан-жақты онкологиялық орталығы және бауыр аурулары ғылыми орталығының мүшесі.

ХНУМХ-дан гөрі Progeria генінің мутациясы ашылғаннан бері бірнеше зертханаларда Progeria-да жасалған «жаман» ламинат А (прогерин) шығаратын тінтуірді жасау жұмыстары жалғасуда. Доктор Фонг және оның әріптестері бұл әрекетті сәтті аяқтады және енді тышқан прогеринінің жасушалардың өсуіне және метаболикалық қасиеттеріне, атеросклероздың дамуына, сүйек аномалиялары мен липодистрофияның бүкіл жануарға әсерін зерттеп, ақыры кез-келгенін тексереді. ауытқуларды Farnesyl трансфераза ингибиторлары қалпына келтіре алады, қазіргі уақытта Прерияны емдеуге жетекші кандидаттар.

Доктор Фонг UCLA-дің адъюнкт-профессоры болып табылады және осы маңызды ғылыми және медициналық проблеманы шешу үшін 2005 PRF стипендиаты доктор Стивен Янгпен күш біріктірді.

Доктор Джабали Прогериядағы аурудың биологиялық негізін сипаттау үшін көптеген маңызды байланыстырушы серіктестермен Хатчинсон Гилфорд Прогерия синдромындағы генетикалық ақаулықтың тікелей байланысын көрсетуге бағытталған эксперименттер сериясын өткізеді. Бұл жұмыс ықтимал емдеуге әкелетін негізгі мәліметтермен қамтамасыз етеді.

Доктор Джабали Колумбия университетінің медициналық мектебінің дерматология кафедрасының ассистент профессоры. Ол генетикалық байланысты аурудың молекулярлы-генетикалық зерттеулеріне және молекулалық биология, жасуша биологиясы, биохимия және протеомика салаларына қатысты.

Докторлар Голдман және Шумакер Прогерия балаларында байқалатын ерте қартаю әсерлерін тудыратын Прогерия генінің мутациясы ядролық функцияны өзгертетін молекулалық негізді анықтауға тырысады. Бұл балалардағы жасқа байланысты бұзылуларға жауап беретін негізгі тетіктерге, аурудың өршуіне қарсы тұру жолдарын анықтауда маңызды ақпарат береді.

Стивен Уолтер Рансон, Солтүстік-Батыс университетінің медициналық мектебінің жасуша және молекулалық биология кафедрасының төрағасы, доктор Голдманның зерттеулері жасуша циклі кезіндегі ядролық ламиндердің динамикасына назар аударып, олардың құрылымы мен қызметі арасындағы байланысты зерттеді. Ол NIH жасуша функциялары мен өзара әрекеттесуіне молекулалық көзқарастардың мүшесі болып табылады және жасөспірімдер диабетімен айналысатын қор үшін Адамның эмбриондық бағаналы жасушалары бойынша кеңес беру кеңесінде қызмет етеді. Массачусетс штатындағы Вудс-Холл теңіз биологиялық зертханасында жасуша және молекулалық биология бойынша нұсқаушы және директор қызметін атқарды.

Доктор Шумакер Солтүстік-батыстағы жасуша және молекулалық биологияның постдокторлық қызметкері және 2001-тен бері ядролық ламиндерді зерттейтін доктор Голдманмен жұмыс істеді.

Доктор Янг Джэвид Дэвид Гльдстон институттарының аға тергеушісі, UCSF медицина профессоры және Сан-Франциско жалпы ауруханасының персоналды кардиологы. Доктор Янг ұсынылған зерттеулердің барлығын қадағалап, бақылайды. Доктор Янг генетикалық модификацияланған тышқандарды биомедициналық зерттеулерде қолдануда тәжірибелі. Оның зерттеу тобы 50-тен астам трансгенді тышқандардың сызықтарын және 20 гендік-бағытталған тышқандарды құрды және зерттеді. Соңғы жылдары доктор Янг ақуыздың посттрансляциялық модификациясын және, атап айтқанда, постоизопрениляция процестерін зерттеді. Соңғы бірнеше жыл ішінде оның зертханасында фарнессилтрансфераза, Zmpste24, Icmt, Rce1 және пренилцистеин лязасы үшін тінтуір тышқандары пайда болды.

Доктор Маллампали Джонс Хопкинс медицина мектебінің жасушалық биология кафедрасының профессоры Майкл Майклиспен бірге Джон Хопкинс медицина мектебінің жасушалық биология бөлімінде постдокторлы зерттеуші болып табылады.

Доктор Гловер - Мичиган университетінің адам генетикасы кафедрасының профессоры, адамның генетикалық ауруы мен хромосомалық тұрақсыздықтың молекулалық негізін зерттеумен айналысады. Ол 120-тен астам ғылыми жарияланымдардың және кітап тарауларының авторы. Оның зертханасы нәзік жерлерде хромосоманың тұрақсыздығымен көп жұмыс жасады және адам ауруының бірқатар генін анықтады және клондады, жақында тұқым қуалайтын лимфедема үшін жауап берді және Хатчинсон-Гилфорд Прогериясына жауапты А ламинат генін анықтауда бірлесіп жұмыс жасады.

Доктор Лемир Туфтс университетінің ассистент профессоры болып табылады және жақында HGPS-тегі декор рөлін зерттеуге қолдау көрсететін NIH грантын алды.

Доктор Браун - адам генетикасы кафедрасының төрағасы және Нью-Йорк мемлекеттік іргелі зерттеулер институтының Джордж А Джервис клиникасының директоры. Ол соңғы 25 жыл ішінде синдромды зерттеген Прогерия бойынша әлемдік сарапшы. Оның Прогериядағы бірқатар жасушалық желілерге жасушалық банктік қызметі және оның зерттеулері Прериядағы LMNA мутациясының сәйкестендірілуіне ықпал етті.

Жобаның сипаттамасы: Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромының нақты диагнозы (HGPS) сенімді маркерді қажет етеді. Біз глянды анықтауды gp200 сипаттау үшін қолдандық және мәдениетті фибробласттардағы HGPS маркерлері үшін өте жақсы үміткерлер болып табылатын негізгі шамадан тыс транскрипттерді анықтадық. Бұл бір жылдық жоба жетекші транскрипцияланған кандидаттық таңбаны hgpg200 зерттеу үшін gp200 және нақты уақыттағы RT-PCR әдістерін анықтау үшін протеомиканы қолдануға мүмкіндік береді. Біз жарияланған gp200 талдаудың сезімталдығын жақсартамыз, транскрипттерді нақты талдаудың тиімділігін кеңейтеміз және маркерлерді табуды жеңілдететін сезімтал талдауды жасаймыз.

Бұл жұмыс ГГПС бар балалар үшін маңызды. (1) Бұл ерте және дәл диагноз қоюға көмектеседі. (2) Бұл жоба протеомика мен микрожарықтардың / нақты уақыттағы RT-PCR құралдарының үйлесімі HGPS-тің молекулалық ерекшеліктерін зерттеу үшін қолданылғанын бірінші рет білдіреді. (3) Біз HGPS-ті ажырататын негізгі молекулаларды анықтаймыз. Олардың сәйкестендірілуі бізге молекулалық биология және ГГЭС-тің биохимиясы туралы ақпарат береді. (4) 1 жылдың аяғында біз жұмсақ тампондармен алынған биопсияның кішкене үлгілерінде және буккальды жасушаларда ағымдағы гранттан тыс сенімді түрде қарастыруға болатын анализ ұсынамыз.

Биографиялық эскиз: Тони Вайс Сидней университетінің молекулалық биотехнологиялар бағдарламасының негізін қалаушы кафедрасы, Сидней университетінің молекулалық және микробиологиялық биожазбалар мектебінің биохимия кафедрасының доценті, ханзада Альфред ауруханасында молекулалық және клиникалық генетика бойынша құрметті ғылыми қызметкер және қонақтағы профессор Сингапур Ұлттық университетінде. Тониге Roslyn Flora Goulston сыйлығы беріліп, австралиялық аспиранттарға арналған ғылыми марапаты, содан кейін ARC Postdoctoral стипендиаты тағайындалды, содан кейін ол NIH Fogarty халықаралық стипендиаты ретінде АҚШ-қа кетті. Ол Сидней университетінде оқытушылық қызметке орналасу үшін CSIRO Postdoctoral стипендиаты ретінде Австралияға оралғанға дейін Стэнфорд университетіндегі Фулбрайт бағдарламасының стипендиясын алды. Ол екі рет Томас және Этхель Мэри Евингтің стипендиаты болды және LTK-да зерттеу жұмыстарын жүргізу үшін Корольдік қоғаммен алмасу стипендиаты болды. Тони биохимия және молекулалық биология саласындағы қосқан үлесі үшін Австралиялық биохимия және молекулалық биология қоғамымен танылды және Amersham фармакия биотехнология медалімен марапатталды. Ол сонымен қатар Дэвид Syme ғылыми сыйлығы мен биология, химия, геология немесе физика саласындағы алдыңғы екі жыл ішінде Австралияда шығарылған ең жақсы ғылыми-зерттеу жұмысы үшін марапатталған медалін алды.

Зерттеу жобасының мақсаты - мутациясы Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромына (HGPS) жауап беретін генді анықтау. Жақында Вернер синдромының тағы бір прогероидтық синдромы үшін ген бірнеше ірі отбасылардың генетикалық зерттеулері арқылы анықталды. Өкінішке орай, бұл тәсілді ГГЭС жағдайында қолдану мүмкін емес, өйткені кеңейтілген ГГЭС тұқымдары бар отбасылар жоқ. Доктор Седиви және оның серіктесі, доктор Фрэнк Ротман HGPS генін HGPS пациенттерінен алынған жасушаларды генетикалық зерттеу арқылы анықтауды ұсынды. Бұл тәсіл биотехнологиядағы соңғы екі дамуды пайдаланады: біріншіден, тығыздығы жоғары cDNA немесе олигонуклеотидті микрожарықтар (әдетте «ген чиптері» деп аталады), олар көптеген гендерді бір уақытта зерттеуге мүмкіндік береді; екіншіден, генетикалық ақпараттарды жасушадан жасушаға жоғары тиімді түрде жіберуге мүмкіндік беретін ретровирус векторлық жүйелер. Зерттеушілер алдымен HGPS жасушаларын қалыпты жасушалардан ажырататын ген экспрессиясының заңдылықтарын анықтауға тырысады, содан кейін HGPS жасушаларын «емдей» алатын қалыпты жасушалардағы генді (немесе генді) іздеу үшін ретровирус векторлық технологияны қолданады.

Седиви Джон М. - Браун университетінің молекулалық биология, жасуша биологиясы және биохимия кафедрасының биология және медицина профессоры. 1978-тегі Торонто университетінде бакалавриатта оқығаннан кейін Гарвард университетінен микробиология және молекулярлық генетика бойынша 1984-да PhD дәрежесін алды. Массачусетс технологиялық институтындағы Нобель сыйлығының лауреаты Филипп Шарптың зертханасында соматикалық жасуша генетикасы бойынша төрт жылдық постдокторлық жаттығулардан кейін ол ХНУМХ-да Йель университетінің профессорлық-оқытушылық құрамында өзінің тәуелсіз зерттеу қызметін бастады. Ол 1988-те Президенттік жас тергеуші деп аталды және Эндрю Меллон сыйлығын 1990-те алды.

Ол 1996-те Браун университетіне ауысты, онда генетикадан сабақ береді және қатерлі ісіктің биологиясы мен адам жасушалары мен тіндерінің қартаю механизмдері бойынша жұмыс жасайтын ғылыми топты басқарады. Ол Ұлттық денсаулық институттары мен Американдық қатерлі ісік қоғамына арналған көптеген сараптау комиссияларында қызмет етті және қызмет етуде. Оның зертханасы Ұлттық денсаулық сақтау институттарымен үнемі қаржыландырылып отырады және рецензияланған журналдарда нәтижелі жариялауды сақтап келеді. ХНУМХ-да Джон Седиви қазіргі уақытта Браун университетінде құрылатын Генетика және геномика орталығының директоры болып тағайындалды.

Фрэнк Дж. Ротман, PhD, бірлескен тергеуші

Фрэнк Дж. Ротман - Браун университетінің Биолог және Провост профессоры. Ол Ph.D. ХНУМХ-де Гарвард университетінің химия саласындағы дәрежесі. 1955-1957-тен бастап, АҚШ армиясында екі жыл қызмет еткеннен кейін, ол MIT-де постдокторлық ғылыми қызметкер және молекулалық генетика бойынша серіктес болды, 1961-тен 1961-ге шыққанға дейін ол Браун университетінің биология факультетінде болды. Ол барлық деңгейлерде биохимия, генетика және молекулалық биологиядан сабақ берді. Оның микроорганизмдердегі ген экспрессиясын зерттеуі Ұлттық ғылыми қордан 1997-тен 1961-ке дейін үздіксіз қаржыландырылды. Ол 1984-1984-тен биология деканы, ал 1990-1990-тен университет проводері болды. 1995 ғасырдың соңында ол дөңгелек құрттың, Caenorhabditis elegans-тің қартаюына қатысты зерттеулер жүргізді. Ол 1980-те және тағы да 1988-те қартаю биологиясы курсында сабақ берді. Профессор Эмеритус ретінде ол Прогерияға баса назар аудара отырып, қартаю биологиясы бойынша бірлескен зерттеулер жүргізді ».

Түпкілікті мақсат - ГЭС-ке жауап беретін негізгі кемшілікті түсіну. Бұл жобада біз HGPS жасушаларында геномды сақтаудың нақты аспектілерін қарастырамыз. Біз үш бағытқа, теломера динамикасына, спонтанды мутация жылдамдығына және ДНҚ-ны қалпына келтірудің спецификаларына тоқталамыз. HGPS фибробласттарындағы теломераның деградациялану жылдамдығын теломеразаның экспрессиясын қатаң бақылауға мүмкіндік беру үшін модификацияланған ретровирусты білдіретін hTERT (теломераза каталитикалық субьонды) арқылы жасушаларды жұқтыру арқылы сандық түрде өлшейміз. Сонымен қатар, ДНҚ-ны сақтау, HGPS, ерте қартаю синдромдары сияқты, ДНҚ-ны қалпына келтіру немесе репликация кезінде ақау бар-жоғын анықтау үшін тексеріледі. Зерттеулерге HGPS фибробласттарындағы p53 базалық деңгейін, HGPS фибробласттарының ДНҚ зақымдануын арнайы антиденелерді қолдана отырып қалпына келтіру қабілеттілігін және HGPS фибробласттарындағы риясыз мутация жылдамдығын зерттеу кіреді. Көптеген зерттеулерге тәжірибелер HGPS фибробласттарының мерзімінен бұрын қартаюынан туындаған әсерлерді өлшеусіз жүргізуге болатындай етіп теломераза-өлмейтін фибробласты жасушалық желілерді қосады. Ұсынылған зерттеулер ГГЭС-тегі негізгі ақаулық геномның дұрыс сақталмағанымен байланысты нақты жауап бере алады. HGPS-пен байланысқан жасушалық фенотиптерді анықтау ақаулы молекулалық жолдарды анықтауда және, сайып келгенде, ауру генін (терін) табуда маңызды құрал болады.

Томас В. Гловер, Ph.D: Доктор Гловер Мичиган университетінің Адам генетикасы және педиатрия кафедрасының профессоры, Анн Арбор, Мичиган. Оның зерттеу бағыты - адамның генетикалық бұзылыстарының молекулалық генетикасы және хромосоманың тұрақсыздығы мен ДНҚ-ны зерттеу. Ол адам ауруларының бірқатар гендерін, соның ішінде Менкес синдромын, Элерс-Данлос синдромының және тұқым қуалаушылық лимфедеманың генін анықтауға немесе клондауды жүзеге асырды. Ол 100-тен астам рецензияланған ғылыми жарияланымдарға ие және NIH гранттық қолдауына ие. Ол бірнеше редакторлық кеңестерде қызмет еткен және наурыз айындағы туылған балалардағы кемістіктер қорының және Ұлттық денсаулық сақтау институтының грантын қарастырады.

Майкл Глинн, М.С., тергеуші, PhD докторы ізденіс үстіндегі аспирант. Мичиган университетінің адам генетикасы кафедрасындағы доктор Гловердің зертханасында. Ол үміткердің біліктілігін арттырып, сыныптағы барлық жұмыстарды және оқытушылық талаптарды орындады. Марапаттауларға Джеймс В. Нил сыйлығы, адам генетикасы кафедрасының академиялық жетістігі үшін беріледі. Ол бірнеше мақалалардың, кітаптар тарауының және екі патенттің авторы. Майкл Коннектикут университетінің микробиология саласындағы ғылым магистрі дәрежесін алды. Ол доктор Аллен Бэйлдің жетекшілігімен Йель медициналық мектебіндегі ДНҚ диагностикалық зертханасын басқаруға кірісті.

Д-р Гордон Хатчинсон-Гилфорд-Прогерия синдромы (HGPS) пациенттері мен сау балалар арасындағы бір-бірінен айырмашылығына назар аударады: HGPS пациенттерінің зәрінде белгілі бір қосылыс - гиалурон қышқылы (HA) әлдеқайда жоғары. HA өмірге қажет, өйткені бұл тіндерді ұстап тұруға көмектеседі, бірақ оның тым көп мөлшері жаман нәрсе болуы мүмкін. ХА концентрациясы егде жастағы адамдарда пайда болады, ал жүрек ауруынан қайтыс болған адамдардың қан тамырларында түзілетін тақта HA-ға ұласады. HGPS бар балалардың денесінде бірдей тақталар бар, және бұл инфаркт пен инсультты тудыруда үлкен рөл атқарады. HA жүрек ауруларына ықпал етеді деген идея жаңа емес, бірақ бұл салада жұмыс жақында жаңа аналитикалық құралдармен күшейтілді. Бұл салыстырмалы түрде зерттелмеген зерттеу аймағында доктор Гордон аурудың HA деңгейі жоғарылаған сайын ауырғанын немесе химиялық заттың бляшек пайда болуына ықпал ететінін анықтау үшін оның көзіне дәлелдер келтіруге тырысады. Егер мұндай байланыс расталса, HA деңгейінің төмендеуі арқылы Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромымен және жүрек-тамыр ауруларымен күресетін терапияға әкелуі мүмкін. Доктор Гордон: «Бұл балаларға көмектесетін кез-келген емдеу әдісі миллиондаған адамдарға жүрек-қан тамырлары аурулары мен қартаюға байланысты басқа да мәселелерді шешуге көмектеседі», - дейді.

Доктор Лесли Бет Гордон - Род-Айленд провинциясындағы Хасбро балалар ауруханасының педиатрия бойынша нұсқаушысы және Массачусетс штатындағы Бостондағы Туфтс университетінің медицина мектебінің ғылыми қызметкері, ол HGPS туралы зерттеу жүргізеді. Ол 1998-тегі Браун университетінің медицина мектебінде біріктірілген MD, PhD бағдарламасын аяқтады, онда ол медициналық бағдарламадағы ең жоғары дәрежеге ие болды және Sigma Xi құрметті қоғамының мүшесі болды. . Бұған дейін ол ғылым магистрі 1991-тегі Браун университетінен алған. Оның Нью-Гэмпшир университетінің өнер бакалавры дәрежесі 1986-да берілді.

Доктор Гордон Туфтс университетінің медицина мектебінің анатомия профессоры Брайан П.Толе зертханасында жұмыс істейді. Жобаға көмектесетіндер - Ингрид Хартен М.С., Маргарет Конрад, Р.Н., Шарлин Драйло, Р.Н.