Subvenciones financiadas

Marzo de 2023: a Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, España. “Progeria y calcificación vascular: dieta y tratamientos”.

Un área clave de investigación en el laboratorio del Dr. Villa-Bellosta es la calcificación excesiva del sistema cardiovascular, incluyendo la aorta, la arteria coronaria y las válvulas aórticas, que determina en gran medida la mortalidad temprana en niños con HGPS. El mecanismo molecular de la calcificación vascular en HGPS ha sido analizado previamente en ratones knock-in LmnaG609G/+, que muestran una profunda deficiencia de pirofosfato extracelular, un inhibidor endógeno clave de la calcificación. En este proyecto pretendemos determinar los mecanismos moleculares que promueven o reducen la calcificación vascular y la longevidad en HGPS, centrándonos en la importancia de los nutrientes específicos que se consumen diariamente. Además, planeamos analizar la eficacia de dos nuevos enfoques terapéuticos potenciales (que restablecen la homeostasis del pirofosfato) que podrían mejorar la calidad de vida y la longevidad de los ratones y niños con HGPS. Planeamos utilizar ratones knock-in LmnaG609G/+ y células de músculo liso vascular de la aorta para analizar el efecto de estos nutrientes/tratamientos sobre la calcificación vascular y la longevidad in vivo, tanto solos como combinados con FTI-lonafarnib.

Noviembre de 2022: a Silvia Ortega Gutiérrez, Universidad Complutense, Madrid España
“Reducción de los niveles de progerina mediante pequeñas moléculas como un nuevo enfoque para el tratamiento de la progeria”

Evidencias recientes sugieren que el factor más importante en el desenlace fatal del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS o progeria) es la acumulación de progerina, la forma mutada de la lamina A que causa la progeria. Los enfoques genéticos dirigidos a disminuir los niveles de progerina ya sea interactuando con su ARN o realizando una corrección genética inducen mejoras significativas en el fenotipo de la enfermedad. En este proyecto abordaremos la reducción directa de progerina mediante el diseño y síntesis de pequeñas moléculas denominadas quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC). Esta clase de compuestos, desarrollados para otras enfermedades principalmente en la última década, es capaz de unirse específicamente a una proteína y marcarla para la degradación proteosomal, reduciendo así sus niveles. A partir de un compuesto previamente identificado en nuestro laboratorio, llevaremos a cabo un programa de química medicinal destinado a obtener compuestos mejorados en términos de actividad biológica y parámetros farmacocinéticos. Se evaluará la eficacia del compuesto o compuestos óptimos en un modelo in vivo de progeria.

Octubre de 2022: a Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), París, Francia
“Descifrando el envejecimiento intestinal acelerado en la fisiopatología del síndrome de HGPS: un enfoque integrador”

El laboratorio del Dr. Arbibe demostró recientemente que la inflamación crónica altera ampliamenteControl de calidad del empalme de pre-ARNm en el intestino, una de cuyas consecuencias es la producción de la proteína progerina. En el presente proyecto, explorará el impacto de la toxicidad de la progerina en el epitelio intestinal, Monitoreo de los efectos sobre la renovación de células madre y la integridad de la barrera mucosa. También intentará identificar señales ambientales pro-envejecimiento que afecten el empalme de ARN en HGPS implementando un modelo de ratón reportero que permita en vivo Seguimiento del evento de empalme específico de progerina. En general, este proyecto abordará las consecuencias de la enfermedad de progeria en la integridad del intestino, al tiempo que proporcionará a la comunidad científica nuevos recursos para investigar los impulsores específicos de tejidos y células del envejecimiento acelerado en la HGPS.

Enero de 2022: a la Dra. Karima Djabali, PhD, Universidad Técnica de Munich, Munich, Alemania: “Tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford con dos medicamentos aprobados por la FDA combinados: Lonafarnib y Baricitinib, inhibidores específicos de la farnesiltransferasa y la quinasa JAK1/2 respectivamente”.

El proyecto del Dr. Djabali probará en un modelo de ratón de HGPS si el tratamiento con la combinación de Lonafarnib y Baricitinib, Un fármaco antiinflamatorio retrasará el desarrollo de las patologías típicas de la HGPS, a saber, enfermedad vascular, atrofia cutánea, alopecia y lipodistrofia. Sus hallazgos anteriores vinculan la vía JAK-STAT con la inflamación y las características de la enfermedad celular de la HGPS. La exposición celular de la HGPS a baricitinib mejoró el crecimiento celular y la función mitocondrial, redujo los factores proinflamatorios, redujo los niveles de progerina y mejoró la adipogénesis. Además, la administración de baricitinib con lonafarnib mejoró algunos fenotipos celulares más que el lonafarnib solo.

Julio de 2021: a Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milán, Italia.
“Seguimiento de la recuperación de la estructura y función del genoma tras tratamientos farmacológicos en el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford” 

La Dra. Lanzuolo es experta en el campo de la estructura tridimensional del ADN. Su grupo informó recientemente que la estructura tridimensional específica de cada célula del genoma se mantiene gracias al ensamblaje correcto de la lámina nuclear y se pierde rápidamente en la patogénesis de la progeria. En este proyecto, utilizará tecnologías de vanguardia en un modelo de ratón progérico para abordar específicamente los mecanismos moleculares que tienen lugar durante las fases tempranas de la enfermedad y que permiten o aceleran la aparición de la patología. Además, analizará la recuperación funcional del genoma tras tratamientos farmacológicos.

Julio de 2021: a Mario Cordero, Instituto de Investigación e Innovación Biomédica de Cádiz (INIBICA), Cádiz, España.
“Inhibición del inflamasoma y estrategia de polipíldora en el tratamiento del HGPS”

El proyecto del Dr. Cordero explorará las implicaciones moleculares del complejo NLRP3-inflamasoma en la fisiopatología de la progeria e investigará los efectos de un inhibidor específico del NLRP3-inflamasoma con lonafarnib. Sus hallazgos anteriores muestran un posible papel del NLRP3 y un efecto potencial de su inhibición en la supervivencia de un modelo de ratón con progeria. Ahora comparará el tratamiento con un solo fármaco, lonafarnib, con un inhibidor específico del NLRP3 y un tratamiento combinado de ambos para determinar cuál es el más eficaz. Se espera que los resultados de este proyecto ayuden a acelerar un ensayo clínico en progeria utilizando dos compuestos probados en ensayos humanos de fase 2a con buenos efectos y tolerabilidad.

Julio de 2020: (fecha de inicio agosto de 2020) a Elsa Logarinho, Grupo de Envejecimiento y Aneuploidía, IBMC – Instituto de Biología Molecular e Celular, Oporto, Portugal, “Mejora de la estabilidad cromosómica mediante moléculas pequeñas como estrategia senoterapéutica para el síndrome de Guillain-Barré (HGPS)”

El proyecto de la Dra. Logarinho tiene como objetivo explorar los efectos de un agonista de molécula pequeña de la kinesina-13 despolimerizante de microtúbulos (MT) Kif2C/MCAK (UMK57), para contrarrestar las características celulares y fisiológicas de la HGPS. Sus hallazgos anteriores califican a Kif2C como un actor clave en la inestabilidad genómica y cromosómica, que están causalmente vinculadas, y también se establecieron como causas primarias de los síndromes progeroides. La estabilización de los cromosomas de la progeria a nivel celular tiene como objetivo mejorar la enfermedad en todo el cuerpo.

Enero de 2020: al Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España. “Generación de minicerdos transgénicos Lamin C-Stop (LCS) y CAG-Cre Yucatan para criar minicerdos HGPS Yucatan para ensayos preclínicos”

Un área clave de investigación en el laboratorio del Dr. Andrés está dirigida a la generación de nuevos modelos animales de progeria. Los modelos animales grandes reproducen las características principales de la enfermedad humana mucho mejor que los modelos de ratón, lo que nos permite investigar enfermedades cardiovasculares y probar terapias. El modelo del Dr. Andrés mejorará un nuevo modelo de progeria en cerdos enanos que fue financiado previamente por PRF. 

Enero de 2020: A la Dra. Giovanna Lattanzi, PhD, Unidad de Genética Molecular del Instituto CNR de Bolonia, Italia. “Mejorar la calidad de vida en la progeria: un primer ensayo en el modelo murino LmnaG609G/G609G”

El Dr. Lattanzi abordará la calidad de vida en la progeria, que está relacionada con un estado inflamatorio crónico. Normalizar el estado inflamatorio puede ayudar a los pacientes a afrontar los tratamientos farmacológicos; si se mejora su estado de salud, pueden lograr una mayor eficacia y prolongar la esperanza de vida. El Dr. Lattanzi probará estrategias para reducir la inflamación crónica en un modelo de ratón con progeria, con el objetivo de transferir los resultados a los pacientes.

Enero de 2020: al Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universidad Nacional de Pusan, República de Corea. “Efecto de la progerinina (SLC-D011) y lonafarnib en HGPS: un estudio combinado in vitro e in vivo”

El Dr. Park ha desarrollado un fármaco llamado progerinina que inhibe la progerina e inhibe la enfermedad en las células de progeria en ratones. El Dr. Park investigará ahora los efectos sinérgicos de la progerinina con el lonafarnib. Comparará el tratamiento con un solo fármaco (lonafarnib) y un tratamiento combinado (progerinina y lonafarnib) para determinar cuál es el más eficaz. Si la combinación de fármacos tiene baja toxicidad, ¡podría estar en el horizonte un ensayo clínico combinado de progerinina y lonafarnib!

Enero de 2020: A David R. Liu, PhD, Profesor Richard Merkin y Director del Instituto Merkin de Tecnologías Transformativas en Atención Médica, Director del Programa de Biología Química y Ciencias Terapéuticas, Miembro del Instituto Central y Vicepresidente de la Facultad del Instituto Broad, Investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Profesor Thomas Dudley Cabot de Ciencias Naturales y Profesor de Química y Biología Química de la Universidad de Harvard. “Tratamientos de edición de base para HGPS”.

El laboratorio del Dr. Liu realizará pruebas y validación de nuevas variantes del editor de bases para corregir el alelo patógeno G608G y convertirlo en LMNA de tipo salvaje, desarrollar y producir virus para administrar este editor y el ARN guía apropiado en células derivadas de pacientes, desarrollar y producir los virus para administrar este editor y el ARN guía apropiado in vivo, análisis de ADN y ARN fuera del objetivo, análisis de ARN y proteínas de células derivadas de pacientes tratadas y brindar apoyo para experimentos y análisis adicionales necesarios.

Octubre de 2019: El Dr. Stewart es un investigador con gran experiencia en el campo de la investigación de la progeria. Durante la última década, su investigación se ha centrado en las laminopatías, un conjunto heterogéneo de enfermedades que surgen de mutaciones en el gen LaminA que afectan el envejecimiento, la función cardiovascular y la distrofia muscular. Él y sus colegas han demostrado que la eliminación de una proteína llamada SUN1 revierte la pérdida de peso y aumenta la supervivencia en ratones con síntomas similares a la progeria. Ahora realizará una prueba de detección de fármacos basada en este hallazgo, examinando miles de sustancias químicas en busca de cualquiera que pueda alterar la SUN1 y que potencialmente podría servir como nuevos medicamentos para tratar a los niños con progeria.  

El Dr. Finkel está tratando de entender por qué la HGPS es una progeria segmentaria, es decir, por qué parece afectar a ciertos tejidos más que a otros. Está particularmente interesado en por qué surgen problemas con los vasos sanguíneos. Se cree que esta naturaleza segmentaria de la enfermedad podría deberse a que la célula que ayuda a formar los vasos sanguíneos, la célula muscular lisa vascular, podría responder de manera ligeramente diferente a la expresión de progerina que otros tipos de células. Esta diferencia tiene que ver con otra proteína llamada p62, que está involucrada en el proceso celular de la autofagia. Él cree que p62 se comporta de manera diferente en las células musculares lisas en comparación con otras células (en las células musculares lisas parece localizarse en el núcleo celular) y que estas diferencias podrían explicar por qué los vasos sanguíneos tienen tantos problemas en la HGPS. También cree que se pueden desarrollar medicamentos que afecten a p62 y que estos medicamentos podrían ser útiles para tratar a los pacientes con HGPS.

Toren Finkel es el Director del Instituto del Envejecimiento de la Universidad de Pittsburgh/UPMC y titular de la Cátedra G. Nicholas Beckwith III y Dorothy B. Beckwith de Medicina Traslacional en el Departamento de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. Obtuvo su licenciatura en Física y su título de médico y doctor en Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard en 1986. Después de una residencia en Medicina Interna en el Hospital General de Massachusetts, completó una beca de investigación en Cardiología en la Facultad de Medicina Johns Hopkins. En 1992, llegó al NIH como investigador dentro del Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). Durante su tiempo en el NIH, ocupó varios puestos, entre ellos el de Jefe de la División de Cardiología y Jefe del Centro de Medicina Molecular dentro del NHLBI. Es miembro de la Sociedad Estadounidense de Investigación Clínica (ASCR), la Asociación de Médicos Estadounidenses (AAP) y miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS). Forma parte de numerosos consejos editoriales, incluido actualmente el Consejo de Editores Revisores de CienciaAunque su trabajo ha sido financiado principalmente por los fondos intramuros del NIH, su laboratorio ha recibido apoyo como investigador principal de la Ellison Medical Foundation y de la Leducq Foundation, donde actualmente se desempeña como coordinador estadounidense de una red transatlántica que estudia la regeneración cardíaca. Sus intereses de investigación actuales incluyen el papel de la autofagia, las especies reactivas de oxígeno y la función mitocondrial en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

Las alteraciones cardiovasculares son la principal causa de muerte entre los pacientes con progeria. El laboratorio del Dr. Izpisua Belmonte ha demostrado que la reprogramación celular puede rejuvenecer las células de los pacientes con progeria. Su laboratorio está utilizando ahora la reprogramación celular para mejorar los fenotipos de envejecimiento en modelos de ratón de progeria, centrándose especialmente en el sistema cardiovascular. Estos descubrimientos podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para los pacientes con progeria.

El área de investigación del Dr. Izpisua Belmonte se centra en la comprensión de la biología de las células madre, el desarrollo y la regeneración de órganos y tejidos. Ha publicado más de 350 artículos en revistas de alto perfil, reconocidas internacionalmente y revisadas por pares, y capítulos de libros. Ha recibido varios honores y premios notables, incluidos el Premio Presidencial William Clinton, el Premio Pew Scholar, el Premio a la Creatividad de la National Science Foundation, el Premio al Investigador Establecido de la American Heart Association y la Cátedra Nobel Roger Guillemin por sus esfuerzos en estos campos. A lo largo de los años, su trabajo ha contribuido a descubrir el papel de algunos genes homeobox durante la formación y especificación de patrones de órganos y tejidos, así como a la identificación de los mecanismos moleculares que determinan cómo se organizan espacialmente los diferentes tipos de células precursoras de los órganos internos a lo largo del eje izquierdo-derecho embrionario. Su trabajo está contribuyendo a darnos una idea de la base molecular implicada durante la regeneración de órganos en vertebrados superiores, la diferenciación de células madre humanas en varios tejidos, así como el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El objetivo final de su investigación es el desarrollo de nuevas moléculas y tratamientos específicos basados en genes y células para curar enfermedades que afectan a la humanidad.

Diciembre de 2016 (fecha de inicio 1 de febrero de 2017): A Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Jefe de Equipo, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, España). “Estrategias terapéuticas para recuperar la homeostasis normal del pirofosfato en HGPS”.

Al igual que los pacientes con HGPS, Lmna^G609G/+ Los ratones presentan una calcificación vascular excesiva debido a la capacidad reducida del cuerpo para sintetizar pirofosfato extracelular (PPi). Debido a que un desequilibrio entre la degradación y la síntesis de PPi extracelular también puede conducir a una calcificación patológica del cartílago articular y otros tejidos blandos, la disminución sistémica del PPi circulante asociada con la expresión de progerina podría explicar varias manifestaciones clínicas de HGPS, incluida la calcificación vascular y las anomalías óseas y articulares. El tratamiento con PPi exógeno redujo la calcificación vascular, pero no aumentó la esperanza de vida de Lmna.^G609G/G609G ratones. Se debe a la rápida hidrólisis del PPi exógeno hasta el nivel sérico basal, lo que reduce el tiempo de acción del PPi para prevenir la calcificación ectópica en otros tejidos blandos como las articulaciones. Restaurando la homeostasis correcta del PPi en Lmna^G609G/+El uso de inhibidores farmacológicos de las enzimas implicadas en el metabolismo del pirofosfato extracelular en ratones podría mejorar tanto la calidad como la esperanza de vida.

Ricardo Villa-Bellosta obtuvo su doctorado en 2010 en la Universidad de Zaragoza (España). Su trabajo doctoral se centró en el papel de los transportadores de fosfato en la calcificación vascular, la fisiología renal y la toxicocinética del arsénico. Por su trabajo ha recibido varios premios, entre ellos el Premio Extraordinario de Doctorado, el Premio de la Real Academia Española de Doctores y el Premio de Investigación Enrique Coris. Fue investigador visitante en la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory en Atlanta (EE. UU.) donde estudió el metabolismo del pirofosfato extracelular (ePPi) en la pared aórtica. En 2012 se incorporó al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, España) como investigador postdoctoral Juan de la Cierva centrando su trabajo en el metabolismo del ePPi tanto en la calcificación de la placa de ateroma como en la calcificación vascular en ratones HGPS. En 2015 se trasladó al Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, España) para estudiar la homeostasis fosfato/pirofosfato en pacientes en hemodiálisis como investigador postdoctoral Sara Borrell. En septiembre de 2015 obtuvo una beca “I+D+I Young Researchers” como Team Leader en el FIIS-FJD para estudiar el papel del metabolismo de ePPi en la calcificación vascular en la enfermedad renal crónica y la diabetes.

La mutación causal de HGPS afecta a la lámina A. AKTIP, una proteína que caracterizamos recientemente, es un factor que interactúa con la lámina esencial para la supervivencia celular, implicado en el metabolismo de los telómeros y del ADN. Cuatro observaciones principales vinculan esta nueva proteína con HGPS: i) el deterioro de AKTIP recapitula las características de HGPS en las células; ii) el deterioro de AKTIP recapitula las características de HGPS en ratones; iii) AKTIP interactúa con las láminas, y iv) AKTIP está alterado en las células HGPS derivadas de pacientes. En nuestros estudios postulamos la hipótesis de que un complejo AKTIP actúa como un punto de control para eventos replicativos del ADN desafiantes. Esperamos que en HGPS este punto de control esté comprometido, lo que, a su vez, puede contribuir al fenotipo HGPS. Proponemos analizar exhaustivamente la función de AKTIP in vitro y en ratones. Esperamos que esta investigación proporcione nuevos conocimientos sobre la conexión entre la progerina y la disfunción de los telómeros a través de AKTIP, junto con información sobre el papel del deterioro de la replicación del ADN como un posible mecanismo impulsor de la progeria. Dado que el conocimiento de los determinantes y mecanismos impulsores de la etiología de la HGPS aún no se ha adquirido por completo, creemos que los estudios sobre nuevos actores que interactúan con las láminas, como AKTIP, serán fundamentales para analizar las bases mecanísticas de la HGPS y abrir el camino a nuevas estrategias terapéuticas.

Isabella Saggio se doctoró en Genética en la Universidad Sapienza (Roma, Italia). Trabajó en el Instituto de Investigación Merck para Biología Molecular (Roma, Italia) de 1991 a 1994. De 1994 a 1997 fue becaria postdoctoral de la UE en el IGR (París, Francia). En 1998 regresó a la Universidad Sapienza, primero como asistente de investigación y luego como profesora asociada de Genética y Terapia Génica. Los principales intereses de investigación de IS son la terapia génica junto con los estudios sobre telómeros y envejecimiento. IS ha sido miembro del Parque Científico San Raffaele de 2003 a 2011, forma parte del CNR desde 2003, de la Red Italiana de Laminopatías desde 2016. IS es el representante de Sapienza en la Red Interuniversitaria de Biotecnología en Italia, coordina las actividades internacionales en Sapienza y fundó en 2016 un Máster en Periodismo Científico para mejorar las relaciones entre investigadores y público (www.mastersgp.it) Las actividades del SI se describen en el sitio: www.saggiolab.com.

Nuestro objetivo es probar nuevos agentes terapéuticos potenciales para la progeria in vivo. Este proyecto altamente colaborativo se basa en el descubrimiento en el laboratorio de Tom Misteli de varios agentes terapéuticos candidatos, el desarrollo de un modelo animal de HGPS en el laboratorio de Carlos López-Otin y la experiencia de Alicia Rodríguez-Folgueras en el ensayo de diversos compuestos en un entorno in vivo.

Tom Misteli es un investigador distinguido del NIH y director del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer del NIH. Es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de métodos de imagenología para estudiar genomas y expresión genética en células vivas. El interés de su laboratorio es descubrir los principios fundamentales de la organización y función del genoma en 3D y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Londres, Reino Unido, y realizó una formación posdoctoral en el Laboratorio Cold Spring Harbor. Por su trabajo ha recibido numerosos premios, entre ellos el Premio Herman Beerman, la Medalla Wilhelm Bernhard, la Medalla de Oro de la Universidad Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director del NIH y un Premio al Mérito del NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y forma parte de varios consejos editoriales, entre ellos Célula, Ciencia y PLoS Biología.  Él es el Editor en jefe de Opinión actual en biología celular.

En este proyecto proponemos el desarrollo de nuevos inhibidores de la isoprenilcisteína carboxilmetiltransferasa (ICMT) para el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, o progeria) basados en un compuesto previamente identificado en nuestro laboratorio de investigación. Este compuesto (UCM-13239) inhibe la ICMT de manera significativa, induce la deslocalización de la proteína progerina en fibroblastos progeroides (LmnaG609G/G609G), aumenta la viabilidad de estas células y promueve vías de señalización pro-supervivencia en las células tratadas. Utilizando este compuesto como punto de partida, nuestro equipo llevará a cabo un programa de química medicinal (hit to lead y lead optimalization) dirigido a obtener compuestos mejorados en términos de actividad biológica y parámetros farmacocinéticos. El compuesto o compuestos óptimos se evaluarán en cuanto a eficacia en un modelo in vivo de progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez obtuvo su doctorado en la Universidad Complutense de Madrid, trabajando bajo la supervisión de la Prof. María Luz López-Rodríguez en el campo de la Química Médica. Posteriormente, se incorporó al laboratorio del Prof. Ben Cravatt en The Scripps Research Institute (California, EE.UU.) para trabajar en el campo de la Biología Química y la Proteómica con una beca Fulbright. Entre 2008 y 2012 fue Becaria Ramón y Cajal en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad Complutense, donde fue promovida a Profesora Asociada en 2013. Este es el puesto que ocupa actualmente.

Las áreas de interés de la Dra. Ortega-Gutiérrez son la química médica y la biología química y, en particular, los campos de los sistemas endógenos de cannabinoides y ácido lisofosfatídico, la validación de nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de sondas químicas para el estudio de receptores acoplados a proteína G. Su trabajo ha sido publicado en revistas de prestigio como Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie y Journal of Medicinal Chemistry, así como en patentes que han sido transferidas a la industria farmacéutica. En 2011 y en 2016 recibió el “Runner-up Prize for a Young Medicinal Chemist in Academia” por la European Federation of Medicinal Chemistry y en 2012 el “Young Researcher Award” por la Real Sociedad Española de Química.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética rara, causada por una mutación en el gen LMNA gen y se caracteriza por síntomas graves que se asemejan a las características del envejecimiento prematuro, incluyendo enfermedad cardiovascular que conduce a aterosclerosis, hipertensión, hipertrofia cardíaca y muerte debido a insuficiencia cardíaca. Estudios previos en pacientes y modelos de ratón HGPS revelaron una pérdida progresiva de células musculares lisas en los vasos sanguíneos, pero el papel de las células endoteliales en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular relacionada con HGPS no se ha analizado aún, a pesar del hecho de que la función alterada de las células endoteliales es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular en el envejecimiento normal. Con el fin de estudiar la base molecular de la patología del envejecimiento cardiovascular e investigar cómo el endotelio vascular envejecido contribuye al HGPS, generamos un nuevo modelo de ratón que expresa el gen que causa HGPS. LMNA El producto del gen mutante se propaga selectivamente en el sistema de células endoteliales vasculares. Nuestros análisis preliminares de los ratones mostraron un crecimiento retardado, un aumento de la fibrosis en el corazón, hipertrofia cardíaca, elevación de los marcadores de hipertrofia y muerte prematura de los ratones mutantes, lo que se asemeja al fenotipo cardiovascular HGPS. En este proyecto, investigaremos los mecanismos moleculares, cómo el gen mutante LMNA El producto génico afecta a las células endoteliales de los vasos sanguíneos y cómo esto puede afectar a la función cardíaca. Identificaremos los componentes proaterogénicos secretados en las células endoteliales y los vasos mutantes y probaremos cómo esta vía puede afectar a otros tejidos y células. Este proyecto también identificará posibles biomarcadores para la enfermedad cardiovascular relacionada con HGPS en la sangre. Nuestro proyecto investiga por primera vez el papel del endotelio vascular en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en HGPS e identificará nuevas vías y componentes (proaterogénicos) como posibles objetivos para el diagnóstico y la terapia.

Roland Foisner es catedrático de Bioquímica en la Universidad Médica de Viena y subdirector de los Laboratorios Max F. Perutz. Recibió su doctorado (Dr. techn.) en Biotecnología en la Universidad Técnica de Viena, Austria, en 1984, fue asistente y luego profesor asociado en la Universidad de Viena, y fue nombrado profesor titular en el Departamento de Bioquímica Médica de la Universidad Médica de Viena en 2002. Entre 1991 y 1992 recibió formación postdoctoral en el Scripps Research Institute en La Jolla, California, EE. UU.

Roland Foisner fue el coordinador científico de EURO-Laminopathies, un proyecto europeo de red de investigadores clínicos y básicos cuyo objetivo es el análisis de los mecanismos moleculares de las enfermedades asociadas a las láminas para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. Es editor jefe de la revista Nucleus, forma parte del consejo editorial de varias revistas de biología celular, del consejo asesor científico de proyectos de la UE y de los paneles de revisión de varias organizaciones internacionales de financiación. Fue decano de estudios de posgrado en el programa de doctorado del International Vienna Biocenter hasta 2007 y ha formado parte de numerosos comités de tesis nacionales e internacionales.

La investigación en el laboratorio de Roland Foisner se centra en la dinámica y las funciones de las láminas y las proteínas de unión a las láminas en la organización nuclear y de la cromatina, en la regulación de la expresión y la señalización génicas y en enfermedades genéticas que abarcan desde las distrofias musculares hasta el envejecimiento prematuro. Ha publicado numerosos artículos importantes revisados por pares, revisiones invitadas y capítulos de libros, y ha impartido numerosos seminarios invitados en reuniones nacionales e internacionales.

Las alteraciones cardiovasculares son la principal causa de muerte entre los pacientes con progeria. El laboratorio del Dr. Belmonte ha desarrollado nuevos modelos para el estudio de la progeria basados en el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) generadas a partir de pacientes con progeria. Su laboratorio está utilizando ahora células vasculares producidas a partir de estos modelos para el descubrimiento de nuevos fármacos que puedan mejorar las alteraciones cardiovasculares en modelos humanos y murinos de progeria. Estos descubrimientos podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para los pacientes con progeria.

El Dr. Juan Carlos Belmonte Izpisua es Profesor del Laboratorio de Expresión Génica del The Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, EE. UU. Es el ex director y ayudó a establecer la Centro de Medicina Regenerativa de BarcelonaTiene un doctorado en Bioquímica y Farmacología por la Universidad de Bolonia, Italia y por la Universidad de Valencia, España. Es investigador postdoctoral del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de la Universidad de Marburgo, en Heidelberg, Alemania y de la UCLA, EE. UU.

Un estudio reciente realizado por otros [Gabriel et al., 2015, Célula envejecida 14(1):78-91] demostró que el isotiocianato sulforafano (un fitoquímico del brócoli) mejoraba la tasa de crecimiento de células cultivadas derivadas de niños con progeria y aumentaba una variedad de biomarcadores asociados con el síndrome. Nuestro trabajo con isotiocianatos de plantas comestibles sugiere que algunos de estos más de cien compuestos estrechamente relacionados deberían tener ventanas terapéuticas más amplias (el rango entre la concentración efectiva y la tóxica) y quizás concentraciones efectivas más bajas que el sulforafano. Pondremos a prueba esta hipótesis.

Recientemente hemos descubierto nuevos productos químicos que bloquean la interacción entre la progerina y la laminina A/C a través de un análisis de bibliotecas químicas. En un modelo de ratón productor de progerina (Lmna^G609G/G609G), nuestro químico (JH4) puede prolongar la vida útil y mejorar los fenotipos de envejecimiento, incluido el aumento de peso corporal, el aumento de la fuerza muscular y el tamaño de los órganos. A pesar del efecto obvio de JH4 en Lmna^Peso/G609Gratones, puede extenderse solo 4 semanas de Lmna^G609G/G609G El efecto de JH4 no es suficiente para su aplicación como fármaco terapéutico en el síndrome de progeria en la etapa actual. Además, se debe mejorar el efecto de JH4. Para ello, realizaremos varios ensayos para mejorar el efecto de JH4. En primer lugar, modificaremos nuestros productos químicos para que sean más hidrófilos. De hecho, JH4 es muy hidrófobo, lo que sería una de las razones por las que no podemos aumentar la dosis. Con respecto a esto, ya obtuvimos un compuesto hidrófilo (JH010), con un efecto celular similar al de JH4. De hecho, nuestro resultado reciente mostró que el aumento de JH4 (de 10 mg/kg a 20 mg/kg) podría aumentar la esperanza de vida de 16 semanas (tratado con portador) a 24 semanas (en realidad, los ratones inyectados con 20 mg/kg todavía estaban vivos). Para mejorar este producto químico, generamos derivados de JH010 y verificamos el efecto biológico. En segundo lugar, fabricaremos nanopartículas que administrarán JH010 de manera más efectiva a todo el cuerpo. De hecho, este trabajo ya se ha iniciado. Mediante ambos métodos, obtendremos mejores productos químicos relacionados con el JH4 y los probaremos en Lmna^G609G/G609G Modelo de ratón (duración de vida, análisis histológico, toxicidad, farmacodinamia y farmacocinética). A partir de estos estudios, deseamos proporcionar la mejor manera de tratar el síndrome de HGPS en modelos de ratón y en niños con síndrome de HGPS.

El Dr. Park obtuvo su doctorado en Biología del Cáncer en la Universidad de Corea. Realizó su investigación posdoctoral en el Instituto Nacional de Salud de Corea (KNIH) y en la Universidad Nacional de Seúl. Desde 2006, ha trabajado en la Universidad Nacional de Pusan. Actualmente es el presidente del Departamento de Biología Molecular. Su investigación se centra en la identificación de la red de señalización específica de la enfermedad (cáncer, síndrome de Werner, síndrome de HGPS) y en la búsqueda de nuevos productos químicos que puedan bloquear la interacción proteína-proteína relacionada con la enfermedad para los candidatos a fármacos.

En los niños con progeria, los vasos sanguíneos envejecen muy rápidamente, lo que provoca enfermedades vasculares que conducen a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Tenemos la intención de desarrollar una terapia que revierta el envejecimiento vascular en estos niños. Hemos demostrado anteriormente que las células humanas envejecidas se pueden rejuvenecer tratándolas con ARN mensajero modificado (ARNm) que codifica la telomerasa. La telomerasa es una proteína que extiende los telómeros en los cromosomas.

Los telómeros son como la punta de un cordón de zapato: mantienen unidos los cromosomas y son necesarios para el funcionamiento normal de los mismos. A medida que las células envejecen, los telómeros se acortan y, en algún momento, el cromosoma deja de funcionar correctamente. En ese momento, la célula se vuelve senescente y ya no puede proliferar. Los telómeros son, en esencia, nuestro reloj biológico. En los niños con progeria, los telómeros se acortan más rápidamente. Tenemos la intención de probar nuestra terapia en células de niños con progeria para ver si podemos alargar los telómeros, revertir el proceso de envejecimiento y rejuvenecer las células vasculares. Si este enfoque funciona, tenemos la intención de desarrollar la terapia para realizar ensayos clínicos en estos niños.

El Dr. John P. Cooke se formó en medicina cardiovascular y obtuvo un doctorado en fisiología en la Clínica Mayo. Fue contratado por la Facultad de Medicina de Harvard como profesor adjunto de medicina. En 1990, fue contratado por la Universidad de Stanford para dirigir el programa de biología y medicina vascular, y fue nombrado profesor de la División de Medicina Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y director asociado del Instituto Cardiovascular de Stanford hasta su contratación en el Houston Methodist en 2013.

El Dr. Cooke ha publicado más de 500 artículos de investigación, documentos de posición, revisiones, capítulos de libros y patentes en el campo de la medicina y biología vascular, con más de 20.000 citas; índice h = 76 (ISI Web of Knowledge, 2-6-13). Forma parte de comités nacionales e internacionales que se ocupan de enfermedades cardiovasculares, entre ellos la Asociación Estadounidense del Corazón, el Colegio Estadounidense de Cardiología, la Sociedad de Medicina Vascular y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. Se ha desempeñado como presidente de la Sociedad de Medicina Vascular, director de la Junta Estadounidense de Medicina Vascular y editor asociado de Vascular Medicine.

El programa de investigación traslacional del Dr. Cooke se centra en la regeneración vascular. El programa está financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación Estadounidense del Corazón y la industria.

El programa de investigación del Dr. Cooke se centra en la restauración o estimulación de funciones endoteliales como la vasodilatación y la angiogénesis, utilizando pequeñas moléculas o terapias con células madre. En sus 25 años de experiencia en biología endotelial traslacional, describió y caracterizó por primera vez los efectos antiaterogénicos del óxido nítrico derivado del endotelio; el efecto antiangiogénico del inhibidor de la NO sintasa ADMA; la vía angiogénica mediada por los receptores nicotínicos de acetilcolina endoteliales; el papel de esta vía en estados de angiogénesis patológica; y desarrolló un antagonista de la vía que ahora se encuentra en ensayos clínicos de fase II. Su grupo de investigación clínica ha explorado el uso de agentes angiogénicos y células madre adultas en el tratamiento de la enfermedad arterial periférica. Más recientemente, ha generado y caracterizado células endoteliales derivadas de iPSC humanas, y ha explorado su papel en la angiogénesis y la regeneración vascular. Conocimientos recientes del laboratorio han aclarado el papel de la señalización inmune innata en la reprogramación nuclear hacia la pluripotencia y la transdiferenciación terapéutica para la enfermedad vascular.

El Dr. Collins supervisa el trabajo del mayor promotor mundial de la investigación biomédica, desde la investigación básica hasta la clínica. El Dr. Collins y su equipo, junto con la Fundación para la Investigación de la Progeria, descubrieron conjuntamente la causa genética de la HGPS en 2003 y, tras más de una docena de años invertidos en este trabajo, su objetivo sigue siendo el mismo: comprender la patogénesis y buscar tratamientos para la HGPS. Los estudios actuales se centran en posibles enfoques terapéuticos, incluidos los métodos basados en ARN y el uso de rapamicina y sus análogos, utilizando modelos celulares y de ratón con HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. es el director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). En esa función, supervisa el trabajo del mayor promotor de la investigación biomédica en el mundo, que abarca desde la investigación básica hasta la clínica.

El Dr. Collins es un médico genetista conocido por sus descubrimientos fundamentales sobre los genes de las enfermedades y por su liderazgo del Proyecto Genoma Humano internacional, que culminó en abril de 2003 con la finalización de una secuencia completa del libro de instrucciones del ADN humano. Se desempeñó como director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en el NIH entre 1993 y 2008.

El propio laboratorio de investigación del Dr. Collins ha descubierto una serie de genes importantes, incluidos los responsables de la fibrosis quística, la neurofibromatosis, la enfermedad de Huntington, un síndrome de cáncer endocrino familiar y, más recientemente, los genes de la diabetes tipo 2 y el gen que causa el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, una enfermedad rara que causa envejecimiento prematuro.

El Dr. Collins obtuvo una licenciatura en química por la Universidad de Virginia, un doctorado en química física por la Universidad de Yale y un doctorado con honores por la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Antes de incorporarse al NIH en 1993, pasó nueve años en la facultad de la Universidad de Michigan, donde fue investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Es miembro electo del Instituto de Medicina y de la Academia Nacional de Ciencias. El Dr. Collins recibió la Medalla Presidencial de la Libertad en noviembre de 2007 y la Medalla Nacional de la Ciencia en 2009.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético raro y fatal que se caracteriza por un envejecimiento rápido. El tratamiento de fibroblastos humanos de HGPS o ratones que carecen de Lmna (un modelo murino de HGPS) con rapamicina, un inhibidor de la proteína quinasa mTOR (diana mecanicista de la rapamicina), revierte los fenotipos de HGPS a nivel celular y promueve la longevidad y la salud a nivel del organismo. Sin embargo, la rapamicina tiene efectos secundarios graves en los seres humanos, incluidos la inmunosupresión y los efectos metabólicos diabetogénicos, que pueden impedir su uso a largo plazo en pacientes con HGPS. La proteína quinasa mTOR se encuentra en dos complejos distintos, y el trabajo del equipo de investigación del Dr. Lamming y el trabajo de muchos otros laboratorios sugieren que muchos de los beneficios de la rapamicina se derivan de la supresión del complejo mTOR 1 (mTORC1), mientras que muchos de los efectos secundarios se deben a la inhibición "fuera del objetivo" del complejo mTOR 2 (mTORC2).

Mientras que la rapamicina inhibe ambos complejos mTOR in vivo, mTORC1 y mTORC2 responden naturalmente a diferentes señales ambientales y nutricionales. mTORC1 es estimulado directamente por aminoácidos, mientras que mTORC2 es regulado predominantemente por la insulina y la señalización del factor de crecimiento. El equipo de investigación del Dr. Lamming ha determinado que una dieta baja en proteínas reduce significativamente la señalización de mTORC1, pero no de mTORC2, en los tejidos de ratones. Esto plantea la intrigante posibilidad de que una dieta baja en proteínas pueda ser un método relativamente simple y con pocos efectos secundarios para restringir la actividad de mTORC1 y proporcionar un beneficio terapéutico a los pacientes con HGPS. En este estudio, identificarán una dieta que inhibe la señalización de mTORC1 in vivo y determinarán la capacidad de esta dieta para rescatar la patología de HGPS tanto in vivo en un modelo de ratón de HGPS que expresa progerina como in vitro en líneas celulares de pacientes humanos con HGPS.

Dudley Lamming recibió su doctorado en Patología Experimental de la Universidad de Harvard en 2008 en el laboratorio del Dr. David Sinclair, y posteriormente completó su formación postdoctoral en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica en Cambridge, MA en el laboratorio del Dr. David Sabatini. La investigación del Dr. Lamming está financiada en parte por un premio NIH/NIA K99/R00 Pathway to Independence, así como por un premio de investigación para profesores jóvenes de la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento. Su laboratorio en la Universidad de Wisconsin se centra en aprender cómo se pueden aprovechar las vías de señalización sensibles a los nutrientes para promover la salud y retrasar tanto el envejecimiento normal como las enfermedades del envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética extremadamente rara que se caracteriza por un envejecimiento prematuro y acelerado, y por una muerte prematura. El descubrimiento de nuevos compuestos terapéuticos es de suma importancia para esta enfermedad mortal. La molécula endógena neuropéptido Y (NPY) activa los receptores de NPY que se encuentran en varios órganos y células afectados por el HGPS. Nuestros datos preliminares y publicaciones recientes sugieren firmemente que el sistema del neuropéptido Y (NPY) podría ser un posible objetivo terapéutico para el HGPS.

En este estudio, investigaremos los efectos beneficiosos del NPY y/o de los activadores de los receptores de NPY en el rescate del fenotipo de envejecimiento en dos modelos de HGPS: en un modelo celular y en un modelo murino de HGPS. Con este proyecto, esperamos demostrar que la activación del sistema NPY es una estrategia innovadora para la terapéutica o coterapéutica de la HGPS.

Cláudia Cavadas es doctora en Farmacología por la Facultad de Farmacia de la Universidad de Coímbra. Es líder del grupo “Neuroendocrinología y Envejecimiento” en el CNC – Centro de Neurociencia y Biología Celular de la Universidad de Coímbra. Cláudia Cavadas es coautora de 50 publicaciones y ha estado investigando el sistema del Neuropéptido Y (NPY) desde 1998. Es vicepresidenta de la Sociedad Portuguesa de Farmacología (desde 2013); Cláudia Cavadas fue directora del Instituto de Investigación Interdisciplinaria de la Universidad de Coímbra (2010-2012).

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un trastorno genético letal, se caracteriza por un envejecimiento prematuro y acelerado. El HGPS es causado más comúnmente por una mutación puntual de novo (G608G) dentro del gen de la lamina A/C (LMNA), que produce una proteína anormal de la lamina A denominada progerina. La acumulación de progerina causa anomalías nucleares y detención del ciclo celular, lo que finalmente conduce a la senescencia celular y, por lo tanto, es uno de los mecanismos subyacentes a la progresión del HGPS. Se ha demostrado que la rapamicina, al estimular la autofagia, promueve la depuración de la progerina y tiene efectos beneficiosos en los modelos de HGPS. Dado que la rapamicina tiene efectos adversos bien conocidos, la identificación de estimuladores de la autofagia más seguros, con otros efectos beneficiosos, para el tratamiento crónico de pacientes con HGPS es de suma importancia.

La grelina es una hormona peptídica circulante y es el ligando endógeno del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento, por lo que tiene actividad liberadora de la hormona del crecimiento. Aparte de su conocido efecto orexigénico, la grelina tiene funciones beneficiosas en diferentes órganos y sistemas, como el efecto protector cardiovascular, la regulación de la aterosclerosis, la protección contra la lesión por isquemia/reperfusión, así como la mejora del pronóstico del infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. Además, la grelina y los análogos de la grelina se han probado en algunos ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades como la caquexia en la insuficiencia cardíaca crónica, la fragilidad en los ancianos y los trastornos relacionados con la deficiencia de la hormona del crecimiento, y por lo tanto, pueden considerarse como una estrategia terapéutica segura. Además, nuestros datos muy recientes muestran que la grelina estimula la autofagia y promueve la depuración de progerina en las células HGPS. En este estudio, investigaremos el potencial de la grelina y el agonista del receptor de grelina como tratamiento para HGPS. Con este fin, evaluaremos si la administración periférica de grelina/agonista del receptor de grelina puede mejorar el fenotipo de HGPS y aumentar la esperanza de vida, utilizando los ratones LmnaG609G/G609G, un modelo de ratón de HGPS. Además, también determinaremos si la grelina revierte el fenotipo celular senescente de HGPS al promover la eliminación de progerina a través de la autofagia, un mecanismo por el cual las células eliminan proteínas y orgánulos innecesarios o disfuncionales para mantener la homeostasis celular.

Célia Aveleira se doctoró en Ciencias Biomédicas en la Universidad de Coimbra, Portugal, en 2010. Realizó sus estudios de tesis en el Centro de Oftalmología y Ciencias de la Visión, Facultad de Medicina, Universidad de Coimbra, Portugal y en el Departamento de Fisiología Celular y Molecular, Facultad de Medicina de Penn State, Universidad de Penn State, Hershey, Pensilvania, EE. UU. Después de eso, se unió al grupo de investigación de Cláudia Cavadas en el Centro de Neurociencia y Biología Celular, Universidad de Coimbra, Portugal, para realizar sus estudios postdoctorales. Se le concedió una beca postdoctoral FCT para estudiar el papel potencial del neuropéptido Y (NPY) como mimético de la restricción calórica para reducir el envejecimiento y mejorar las enfermedades relacionadas con la edad. En 2013 asumió su puesto actual en CNC, como investigadora científica invitada. Su investigación se centra en el papel de los miméticos de la restricción calórica como objetivos terapéuticos para retrasar el proceso de envejecimiento de enfermedades normales y de envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), con especial atención a los mecanismos homeostáticos, como la autofagia y la capacidad regenerativa de tejidos de las células madre/progenitoras.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por un envejecimiento prematuro y severo y la muerte (edad media de 13,4 años). La causa más frecuente de HGPS es una mutación en el gen que codifica la proteína lamina A que provoca la acumulación de progerina, una forma modificada de lamina A que contiene una modificación química llamada farnesilación y que se cree que produce la patología. Por ello, los científicos están tratando de desarrollar terapias que eviten esta modificación. Sin embargo, analizar los resultados de estas terapias experimentales es un reto porque hasta la fecha no existen métodos fiables para medir los niveles de progerina farnesilada en modelos animales o en pacientes con HGPS. Los investigadores del CNIC han demostrado que los niveles de la proteína modificada se pueden cuantificar de forma fiable en fibroblastos cultivados (una preparación de células que se obtienen de la piel) de ratón y también de HGPS mediante una técnica llamada espectrometría de masas. En el proyecto actual, estos investigadores están intentando mejorar la técnica para poder cuantificar la progerina farnesilada directamente en muestras de sangre de pacientes con HGPS. Si tiene éxito, la técnica proporcionaría a los científicos una herramienta inestimable para evaluar la eficacia de tratamientos experimentales en humanos y para controlar la progresión y la gravedad de esta enfermedad.

El Dr. Jesús Vázquez se licenció en Química Física en la Universidad Complutense (Madrid, 1982) y realizó su doctorado en Bioquímica en la Universidad Autónoma (Madrid, 1986), ambos con Matrícula de Honor. Durante su formación postdoctoral en Merck Sharp Research Laboratories (NJ, EE.UU.) y en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), se especializó en química de proteínas y en el estudio de biomembranas en el contexto de enfermedades neuroquímicas. Desde entonces, ha desempeñado un papel pionero en el desarrollo de la química de proteínas, la espectrometría de masas y la proteómica en España. Su laboratorio ha realizado contribuciones relevantes en este campo abordando temas como los mecanismos de fragmentación de péptidos, la secuenciación de novo de péptidos y el análisis de modificaciones postraduccionales. En los últimos años ha dedicado un considerable esfuerzo al desarrollo de técnicas de segunda generación, cuantificación relativa del proteoma mediante marcaje de isótopos estables, algoritmos avanzados para la integración cuantitativa de datos y biología de sistemas, y caracterización de alto rendimiento de modificaciones producidas por estrés oxidativo. Estas técnicas se han aplicado a varios proyectos de investigación, donde estudia los mecanismos moleculares que subyacen a procesos como la angiogénesis y el estrés nitroxidativo en el endotelio, el preacondicionamiento por isquemia en cardiomiocitos y mitocondrias y el interactoma en la sinapsis inmune y en exosomas. Autor de más de un centenar de publicaciones internacionales, es Profesor de Investigación del CSIC y director de la Plataforma de Proteómica de la RIC (Red Española de Investigación Cardiovascular). Se incorporó al CNIC como Catedrático de Universidad en 2011, donde dirige el laboratorio de Proteómica Cardiovascular y es también responsable de la Unidad de Proteómica.

Nuestro objetivo es mejorar nuestra comprensión colectiva del desarrollo y la progresión de la enfermedad a través de la identificación de biomarcadores, con el objetivo de avanzar en el tratamiento actual y desarrollar y evaluar nuevas terapias para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y, potencialmente, para la enfermedad cardiovascular (ECV) en la población general. Hasta la fecha, hay No Capacidad consistente para determinar quién está en riesgo de progresión o quién responderá a la terapia. Las pruebas precisas, basadas en un marcador específico y definible o un panel de marcadores, son esenciales para estandarizar las pautas clínicas, el diagnóstico y el tratamiento. Tenemos la intención de utilizar un enfoque de descubrimiento de proteómica de última generación para cumplir con nuestro objetivo de descubrir y validar biomarcadores mínimamente invasivos de HGPS y potencialmente del envejecimiento y la enfermedad cardiovascular. La información obtenida en estos estudios de HGPS informará y ampliará significativamente nuestro conocimiento de los mecanismos subyacentes a HGPS. También existe el gran potencial de que los descubrimientos de biomarcadores realizados en estos estudios puedan representar en última instancia posibles objetivos terapéuticos para HGPS, ECV y otros trastornos relacionados con el envejecimiento.

La Dra. Marsha A. Moses es profesora Julia Dyckman Andrus en la Facultad de Medicina de Harvard y directora del Programa de Biología Vascular del Hospital Infantil de Boston. Desde hace mucho tiempo tiene interés en identificar y caracterizar los mecanismos bioquímicos y moleculares que subyacen a la regulación del crecimiento y la progresión tumoral. La Dra. Moses y su laboratorio han descubierto una serie de inhibidores de la angiogénesis que funcionan tanto a nivel transcripcional como traduccional, algunos de los cuales se encuentran en pruebas preclínicas. Nombrada pionera en el apasionante campo de la medicina de biomarcadores por la Revista del Instituto Nacional del CáncerLa Dra. Moses estableció una Iniciativa de Proteómica en su laboratorio que ha llevado al descubrimiento de paneles de biomarcadores no invasivos del cáncer urinario que pueden predecir el estado y la etapa de la enfermedad en pacientes con cáncer y que son marcadores sensibles y precisos de la progresión de la enfermedad y la eficacia terapéutica de los medicamentos contra el cáncer. Varias de estas pruebas de orina se han comercializado. Estos diagnósticos y terapias están incluidos en la importante cartera de patentes de la Dra. Moses, que se compone de patentes estadounidenses y extranjeras.

El trabajo básico y traduccional del Dr. Moses se ha publicado en revistas como Ciencia, el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, Celúla y el Revista de química biológica, entre otros. La Dra. Moses recibió un doctorado en Bioquímica de la Universidad de Boston y completó una beca posdoctoral de los Institutos Nacionales de Salud en el Hospital de Niños de Boston y el MIT. Ha recibido varias becas y premios de los NIH y fundaciones. La Dra. Moses ha sido reconocida con los dos premios de mentoría de la Facultad de Medicina de Harvard, el Premio de Mentoría A. Clifford Barger (2003) y el Premio de Liderazgo del Decano Joseph B. Martin para el Avance de las Mujeres en la Facultad (2009). En 2013, recibió el Premio de Miembro Honorario de la Asociación de Mujeres Cirujanas del Colegio Americano de Cirujanos. La Dra. Moses fue elegida miembro del Instituto de Medicina del Academias Nacionales de los Estados Unidos en 2008 y hasta el Academia Nacional de Inventores en 2013.

El virus adenoasociado (AAV) es un pequeño virus de ADN que no causa enfermedades y que se utiliza para administrar genes no virales y otros ADN terapéuticos a animales y al hombre. Se puede eliminar todo el genoma viral, excepto 145 bases en cada extremo, de modo que no se incluyan genes virales en el ADN que está empaquetado dentro de la envoltura del virus (virión). Los microARN (miR) son pequeños fragmentos de ARN que reducen la expresión de proteínas al interferir con el ARN mensajero correspondiente de esa(s) proteína(s). Las investigaciones han demostrado que la Lamina A (LMNA) no se expresa en niveles altos en el cerebro, y la expresión de miR-9 en el cerebro es responsable de esa supresión. Empaquetaremos miR-9 en un genoma de AAV y examinaremos el nivel de supresión de LMNA en progeria humana y líneas celulares de no progeria de la misma edad. Además, empaquetaremos miR-9 y LMNA (que no pueden ser suprimidos por miR-9) en AAV y examinaremos las células para rescatar el fenotipo de progeria. Si estos pasos tienen éxito, los repetiremos en un modelo de ratón con progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, es profesor adjunto del Centro de Farmacología para Medicina Traslacional de la Facultad de Medicina de la Universidad de Temple en Filadelfia, Pensilvania. El Dr. Rabinowitz recibió su doctorado en Genética en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland, Ohio (profesor Terry Magnuson, PhD). Realizó sus estudios posdoctorales en el Centro de Terapia Génica de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (director R. Jude Samulski), donde comenzó a trabajar con virus adenoasociados como vehículo de terapia génica. En 2004, se unió a la facultad de la Universidad Thomas Jefferson y su laboratorio se ha centrado en el desarrollo de serotipos de virus adenoasociados como vehículos de administración de genes al corazón. En 2012 se trasladó a la Facultad de Medicina de la Universidad de Temple y es director del núcleo de vectores virales. Los virus se pueden utilizar como herramientas para administrar genes terapéuticos a animales de experimentación y en ensayos clínicos a seres humanos.

Investigador principal: Vicente Andrés, PhD, Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular Molecular y Genética, Departamento de Epidemiología, Aterotrombosis e Imagen, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por mutaciones en el gen LMNA gen que conduce a la producción de progerina, una proteína anormal que retiene una modificación tóxica de farnesilo. Los pacientes con HGPS presentan aterosclerosis generalizada y mueren predominantemente por infarto de miocardio o accidente cerebrovascular a una edad promedio de 13,4 años, pero se sabe muy poco sobre los mecanismos a través de los cuales la progerina acelera la enfermedad cardiovascular (ECV). Por lo tanto, se necesita más investigación preclínica para encontrar una cura para el HGPS.

A diferencia de los ensayos para enfermedades prevalentes, los ensayos clínicos para pacientes con HGPS siempre estarán limitados por el tamaño pequeño de la cohorte. Por lo tanto, es de suma importancia realizar estudios preclínicos en los modelos animales más apropiados. Hoy en día, los modelos de ratón modificados genéticamente son el estándar de oro para los estudios preclínicos de HGPS. Sin embargo, los ratones no recapitulan fielmente todos los aspectos de la patología humana. En comparación con los roedores, los cerdos se parecen más a los humanos en tamaño corporal y de órganos, anatomía, longevidad, genética y fisiopatología. Sorprendentemente, la aterosclerosis en cerdos recapitula de cerca las principales características morfológicas y bioquímicas de la enfermedad humana, incluida la forma y distribución de las placas ateroscleróticas, que se acumulan predominantemente en la aorta, las arterias coronarias y las arterias carótidas. Nuestro principal objetivo es generar y caracterizar cerdos modificados genéticamente que porten la enfermedad. LMNA Mutación c.1824C>T, la mutación más frecuente en pacientes con HGPS. La investigación con este modelo animal de gran tamaño debería permitir avances importantes en nuestro conocimiento básico de la ECV en la progeria y acelerar el desarrollo de aplicaciones clínicas efectivas.

Vicente Andrés obtuvo su doctorado en Ciencias Biológicas en la Universidad de Barcelona (1990). Durante su formación postdoctoral en el Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) y el St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), dirigió estudios sobre el papel de los factores de transcripción homeobox y MEF2 en los procesos de diferenciación y proliferación celular; y fue también durante este período cuando desarrolló un interés en la investigación cardiovascular. Su carrera como científico investigador independiente comenzó en 1995 cuando fue nombrado profesor adjunto de Medicina en Tufts. Desde entonces, el Dr. Andrés y su grupo han estudiado la remodelación vascular durante la aterosclerosis y la reestenosis post-angioplastia, y más recientemente investigan el papel de la envoltura nuclear en la regulación de la transducción de señales, la expresión génica y la actividad del ciclo celular en la enfermedad cardiovascular y el envejecimiento, con especial énfasis en las láminas de tipo A y el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Tras obtener una plaza de Investigador Titular en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Dr. Andrés regresó a España en 1999 para establecer su grupo de investigación en el Instituto de Biomedicina de Valencia, donde trabajó como Catedrático de Universidad. Desde 2006, su grupo es miembro de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Se incorporó al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en septiembre de 2009. En 2010 recibió el Premio Doctor León Dumont de la Sociedad Belga de Cardiología.

En el NIH se ha desarrollado un modelo murino de progeria que tiene las mismas características musculoesqueléticas observadas en niños con progeria. Hasta la fecha, no se ha realizado una evaluación en profundidad de las características musculoesqueléticas de la progeria en este modelo animal. En particular, tampoco se ha evaluado en detalle la cuestión de la rigidez articular y no está claro si esto es consecuencia de cambios en la piel, los músculos, la cápsula articular, el cartílago articular o una deformidad articular.

Realizaremos una evaluación exhaustiva de este modelo de ratón mediante tomografías computarizadas de cuerpo entero del esqueleto y la vasculatura y las articulaciones. También realizaremos estudios biomecánicos de los huesos, el cartílago y la piel para caracterizar los cambios (en comparación con el animal normal) en la forma del hueso, la calcificación de los vasos sanguíneos y los cambios en el cráneo y la piel.

También evaluaremos en qué medida estos cambios fenotípicos están interrelacionados y si estos cambios pueden utilizarse para hacer un seguimiento de la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, ¿los cambios en el sistema musculoesquelético predicen cambios en la vasculatura?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. es un cirujano ortopédico pediátrico certificado por la Junta que trabaja en el Boston Children's Hospital, donde su práctica clínica se centra en la displasia de cadera y las deformidades adquiridas de la cadera, la deformidad espinal, la parálisis cerebral y los traumatismos pediátricos. Es director de la clínica de parálisis cerebral del Boston Children's Hospital. Además, es profesor asociado de cirugía ortopédica en la Facultad de Medicina de Harvard y director asociado del Centro de Estudios Ortopédicos Avanzados (CAOS) en el Beth Israel Deaconess Medical Center (anteriormente el Laboratorio de Biomecánica Ortopédica). El Laboratorio es un centro de investigación central multidisciplinario asociado con los Departamentos de Bioingeniería de la Universidad de Harvard, el Instituto Tecnológico de Massachusetts, la Universidad de Boston, la Facultad de Medicina de Harvard y el Programa de Residencia Ortopédica Combinada de Harvard. El Dr. Snyder ha fusionado las sofisticadas técnicas analíticas desarrolladas en el Laboratorio con las innovadoras técnicas diagnósticas y quirúrgicas desarrolladas en el Children's Hospital para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas. El grupo del Dr. Snyder se centra en la investigación básica y aplicada en biomecánica musculoesquelética, incluyendo: caracterización de las relaciones entre la estructura y las propiedades óseas; prevención de fracturas patológicas como consecuencia de enfermedades óseas metabólicas y cáncer metastásico; análisis biomecánico de los mecanismos de lesión de la columna vertebral y desarrollo de tecnología para evaluar las propiedades bioquímicas y biomecánicas del cartílago hialino en las articulaciones sinoviales. El Dr. Snyder analizará los cambios en el esqueleto axial y apendicular del modelo de ratón homocigoto de la mutación del gen G609G en el gen LMNA que conduce al síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) utilizando el paquete de software de análisis de rigidez estructural basado en TC que su laboratorio ha desarrollado y validado para predecir con precisión el riesgo de fractura en niños y adultos con neoplasias óseas benignas y malignas y medir la respuesta del esqueleto apendicular al tratamiento en niños afectados por progeria.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno poco común de envejecimiento prematuro segmentario en el que los niños afectados adquieren varias características fenotípicas de envejecimiento acelerado. La mayoría de los casos de HGPS son causados por una mutación de novo en el gen que codifica la lamina A (LA) que activa un sitio de empalme críptico en la transcripción primaria. El ARNm resultante codifica una LA permanentemente farnesilada con una deleción de 50 aminoácidos en el dominio carboxilo terminal llamado progerina. Aunque se ha demostrado que esta progerina permanentemente farnesilada es el factor causal de la enfermedad, el mecanismo por el cual la proteína anormal ejerce sus efectos sigue siendo desconocido. Recientemente, el Dr. Goldman y otros han mapeado muchos de los sitios de modificación postraduccional en LA. Recientemente ha observado que LA contiene tres regiones distintas de residuos de serina y treonina fosforilados en sus dominios C- y N-terminales no estructurados y no helicoidales. Una de estas regiones se encuentra completamente dentro del péptido de 50 aminoácidos eliminado en la progerina, lo que sugiere que esta región y su modificación postraduccional podrían estar involucradas en el procesamiento y la función del LA. Su laboratorio también identificó varios sitios de fosforilación que tienen una alta tasa de recambio de fosforilación durante la interfase. Estos incluyen los dos sitios de fosforilación principales que previamente se había demostrado que eran importantes para el desmontaje y el ensamblaje de la lámina en la mitosis. Otro sitio de alta tasa de recambio está presente en la región cerca del extremo carboxilo terminal y se elimina en la progerina. Los experimentos preliminares indican que estos sitios de alta tasa de recambio están involucrados en la regulación de la localización y la movilidad del LA. El Dr. Goldman investigará el papel de la fosforilación específica del sitio en el procesamiento, la localización, la movilidad y el ensamblaje del LA y la progerina en una estructura de lámina. Los estudios propuestos pueden arrojar nueva luz sobre la función de las modificaciones postraduccionales de sitios específicos dentro del LA, especialmente aquellos que se eliminan en la progerina. Los resultados deberían proporcionar nuevos conocimientos sobre la etiología del HGPS. Los hallazgos de estos estudios también pueden indicar nuevas intervenciones terapéuticas para pacientes con HGPS, dirigidas a modificaciones del LA que son importantes para regular las funciones de la lámina.

Robert D. Goldman, PhD, es profesor de la cátedra Stephen Walter Ranson y presidente del Departamento de Biología Celular y Molecular de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. Es una autoridad en la estructura y función de los sistemas de filamentos intermedios del citoesqueleto y del nucleoesqueleto. Él y sus colegas han publicado más de 240 artículos científicos. Su trabajo ha dado lugar a numerosos honores y premios, entre ellos un premio de la Fundación Ellison para académicos sénior en envejecimiento humano y un premio MERIT del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. El Dr. Goldman es miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia y formó parte de su junta directiva entre 1997 y 2001. Ha ocupado numerosos puestos en la comunidad científica, entre ellos la organización de reuniones y la edición de monografías y manuales de laboratorio para el Laboratorio Cold Spring Harbor, y ha formado parte de comités de revisión de la Sociedad Estadounidense del Cáncer y del NIH. Fue presidente de la Sociedad Estadounidense de Biología Celular y de la Asociación Estadounidense de Presidentes de Anatomía, Biología Celular y Neurociencia. Goldman fundó y dirigió durante muchos años el Science Writers Hands On Fellowship Program en el Laboratorio de Biología Marina (MBL) y formó parte del Consejo Directivo del MBL, como Director del Curso de Fisiología del MBL y fue Director del Centro de Investigación Whitman del MBL. Es editor asociado de la revista FASEB Journal, de Molecular Biology of the Cell y de Bioarchitecture. También forma parte de los consejos editoriales de Aging Cell y Nucleus.

Los mecanismos moleculares que controlan la abundancia de la proteína Lamin A no se comprenden bien. Hemos demostrado que la proteína de la membrana nuclear interna Man1 impide la acumulación de Lamin A en las células humanas. Determinaremos si Man1 también actúa para limitar la acumulación de progerina, la forma mutante de Lamin A que causa el síndrome de progeria de Hutchison-Gilford (HGPS) y, de ser así, si esta vía representa un nuevo objetivo para terapias que retrasen o prevengan la acumulación de progerina en niños con HGPS.

Topher Carroll era un estudiante de posgrado en el laboratorio de David Morgan en la Universidad de California en San Francisco, donde estudió la enzimología del complejo promotor de la anafase. Luego fue al laboratorio de Aaron Straight en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Stanford para explorar los mecanismos epigenéticos que regulan el ensamblaje y la propagación del centrómero. Topher abrió su propio laboratorio en el Departamento de Biología Celular de la Universidad de Yale en la primavera de 2012. Su laboratorio está interesado en la organización nuclear y su relación con la estructura de la cromatina y las enfermedades humanas.

Este proyecto tiene como objetivo obtener nuevos conocimientos sobre la etiología del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) al abordar cómo la mutación en la lamina A (que da lugar a la expresión de una forma mutada de la lamina A denominada progerina) altera la función de la proteína Nup153, especialmente en el contexto del daño del ADN. Nup153 es un componente de una gran estructura llamada complejo de poro nuclear y recientemente se ha reconocido que participa en la respuesta celular al daño del ADN. Se sabe que la lamina A interactúa con Nup153 y también participa en la respuesta al daño del ADN. Estudiaremos esta intersección funcional y nos basaremos en estas conexiones con el objetivo de integrar rápidamente nueva información en el contexto del HGPS.

Katie Ullman se licenció en la Universidad Northwestern y luego asistió a la Universidad de Stanford para realizar sus estudios de doctorado. Después de una beca posdoctoral en la Universidad de California, San Diego, se unió al cuerpo docente de la Universidad de Utah en 1998. Katie es miembro de los Departamentos de Ciencias Oncológicas y Bioquímica, así como investigadora en el Instituto de Cáncer Huntsman. Ha recibido un premio a la carrera en Ciencias Biomédicas del Burroughs Wellcome Fund y es codirectora del Programa de Respuesta y Regulación Celular en el Centro de Cáncer.

La progerina se ha considerado una forma "no natural" de la lámina A. Sin embargo, un nuevo trabajo sugiere que la progerina se expresa en niveles altos en dos momentos y lugares específicos en el cuerpo humano: después del nacimiento, cuando el corazón del recién nacido se está remodelando (cierre del conducto arterioso), y en células (fibroblastos) expuestas a la luz ultravioleta (UV-A). Esto sugiere que la progerina es un producto genético natural que se expresa en momentos específicos, por razones específicas (desconocidas). Una comprensión básica de estas funciones "naturales" propuestas de la progerina podría identificar nuevas vías que podrían ser dirigidas terapéuticamente en el HGPS. Comenzando con corazones de vaca recién nacidos y fibroblastos irradiados con UVA, este proyecto purificará e identificará proteínas que se asocian con la progerina y evaluará su impacto conocido o potencial en el HGPS. También probaremos la posibilidad de que la progerina escape a la regulación por una enzima esencial ("OGT"; O-GlcNAc Transferasa) que normalmente "marca" la cola de la lámina A con muchas copias de un azúcar pequeño ("GlcNAc"). Este proyecto identificará los sitios modificados por azúcar en la lámina A versus la progerina, preguntará si estas modificaciones promueven funciones saludables de la lámina y determinará si están influenciadas por medicamentos en ensayos clínicos de HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson creció en el noroeste del Pacífico. Estudió microbiología en Seattle (licenciatura en la Universidad de Washington), bioquímica y genética en San Francisco (doctorado en la UCSF) y comenzó a explorar la estructura nuclear como becaria postdoctoral en San Diego (UCSD). Luego se unió al cuerpo docente de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, donde es profesora de Biología Celular. Su laboratorio estudia el "trío" de proteínas (láminas, proteínas de dominio LEM y su enigmático socio, BAF) que forman la estructura de "lámina" nuclear, para comprender cómo las mutaciones en estas proteínas causan distrofia muscular, enfermedad cardíaca, lipodistrofia, síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y síndrome de progeria de Nestor-Guillermo.

Participa activamente en la investigación sobre el envejecimiento en la cuenca del Pacífico, donde se encuentra la mayor población de ancianos del mundo. Es profesor visitante en el Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento de la Facultad de Medicina de Guangdong (China). También es profesor asociado en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Washington, Seattle.

Las mutaciones en las láminas nucleares de tipo A dan lugar a una serie de enfermedades denominadas laminopatías, que se asocian con enfermedades cardiovasculares, distrofia muscular y progeria. Entre ellas hay un subconjunto que afecta al procesamiento C-terminal de la lámina A y da lugar a síndromes progeroides que se asemejan al envejecimiento acelerado. La cuestión de si las progerias están relacionadas mecánicamente con los acontecimientos que impulsan el envejecimiento normal ha plagado el campo del envejecimiento durante décadas con respecto a los síndromes de progeria de Werner y Hutchison-Gilford. Recientemente se han identificado pequeñas moléculas que retardan el envejecimiento (rapamicina) y protegen contra las enfermedades crónicas asociadas con la edad (rapamicina y resveratrol). Si la progeria está relacionada mecánicamente con el envejecimiento normal, estas pequeñas moléculas y otras que están surgiendo pueden ser agentes eficaces en el tratamiento del HGPS. En este estudio, el laboratorio del Dr. Kennedy planea emplear modelos de ratón de progeria para evaluar la eficacia del resveratrol y la rapamicina (así como los derivados de ambos agentes) para mejorar la patología de la enfermedad.

Brian K. Kennedy, PhD es presidente y director ejecutivo del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento. Es reconocido internacionalmente por su investigación en la biología básica del envejecimiento y como un visionario comprometido a traducir los descubrimientos de la investigación en nuevas formas de detectar, prevenir y tratar las enfermedades relacionadas con la edad. Estas incluyen las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, cáncer, accidente cerebrovascular, diabetes y enfermedades cardíacas, entre otras. Lidera un equipo de 20 investigadores principales en el Instituto Buck, todos los cuales están involucrados en la investigación interdisciplinaria destinada a extender los años de vida saludables.

La acumulación de progerina, una forma alterada de la lámina A, causa el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. El tratamiento ideal para la enfermedad debería prevenir la acumulación de progerina disminuyendo su síntesis o promoviendo su degradación. Sin embargo, se sabe poco sobre el recambio normal de la lámina A o progerina. La acumulación de progerina en la lámina nuclear está controlada por la farnesilación. Hemos descubierto que la farnesilación de la lámina A controla su fosforilación en la serina 22, un evento previamente vinculado a la despolimerización de la lámina nuclear durante la mitosis. Sin embargo, hemos descubierto que la fosforilación de S22 también ocurre durante la interfase y está asociada a la generación de fragmentos de escisión de progerina. Proponemos una nueva vía para el recambio de progerina que incluye la defarnesilación y la fosforilación de S22. Creemos que una comprensión molecular de esta vía puede conducir a nuevas posibilidades terapéuticas para la progeria. En particular, la identificación de quinasas y fosfatasas que regulan la fosforilación de la lámina A en la serina 22 y de proteasas que median la sustitución de la lámina A ayudará a identificar fármacos que estimulen el recambio de progerina y mejoren a los pacientes con HGPS.

El Dr. Gerardo Ferbeyre se graduó de la Facultad de Medicina de la Universidad de La Habana, Cuba, en 1987 y tiene un doctorado en bioquímica de la Universidad de Montreal, en Canadá, donde estudió las ribozimas. Realizó una formación postdoctoral en el Laboratorio de Cold Spring Harbor con el Dr. Scott Lowe. Allí estableció un vínculo entre la proteína de leucemia promielocítica PML y la senescencia inducida por oncogenes y estudió el papel de p53 y p19ARF como mediadores de la senescencia celular. En octubre de 2001, el Dr. Ferbeyre se unió al Departamento de Bioquímica de la Universidad de Montreal para continuar su investigación científica sobre la senescencia y las posibilidades de reactivar la proteína de leucemia promielocítica para tratar los cánceres. Las contribuciones recientes de su laboratorio incluyen el descubrimiento de que la señalización del daño del ADN media la senescencia y un vínculo entre los defectos en la expresión de la lámina A y la senescencia.

El equipo del Dr. Misteli está desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para la progeria. El trabajo de su grupo se centra en interferir con la producción de la proteína progerina utilizando herramientas moleculares y en encontrar nuevas moléculas pequeñas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la progerina en las células del paciente. Estos esfuerzos conducirán a una comprensión biológica celular detallada de las células de progeria y nos acercarán a una terapia dirigida molecularmente para la progeria.

Tom Misteli es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de métodos de imagenología para estudiar genomas y expresión genética en células vivas. Es investigador principal y director asociado del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. El interés de su laboratorio es descubrir principios fundamentales de la organización espacial del genoma y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Ha recibido numerosos premios, entre ellos la Medalla de Oro de la Universidad Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director del NIH y un Premio al Mérito del NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y forma parte de varios consejos editoriales, entre ellos Cell. Es el editor jefe de The Journal of Cell Biology y de Current Opinion in Cell Biology.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por mutaciones en el gen de la lamina A, que da lugar a la producción y acumulación de una proteína prelamina A mutante denominada progerina. Debido a que esta proteína se acumula e interfiere con los componentes y funciones nucleares, la identificación de los efectores directos de la progerina durante la mitosis y la diferenciación es crucial para comprender cómo y cuándo la progerina desencadena los defectos nucleares que llevan a las células a la senescencia prematura.

En este estudio, el laboratorio del Dr. Djabali planea identificar los efectores directos de progerina dentro del armazón nuclear, la envoltura nuclear y el interior nuclear para determinar las interacciones moleculares iniciales que se ven alteradas por la expresión de progerina. Con este fin, utilizarán anticuerpos anti-progerina y modelos celulares de HGPS, incluidos fibroblastos y células precursoras derivadas de la piel establecidas a partir de biopsias de piel derivadas de pacientes con HGPS (PRF Cell Bank). Combinarán imágenes bioquímicas y celulares para identificar los efectores de progerina e investigar su contribución a los eventos moleculares que conducen a los cambios fenotípicos típicos observados en las células de HGPS que son responsables del desarrollo de la enfermedad de HGPS. Los conocimientos obtenidos de estos estudios permitirán la identificación de nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento de HGPS y nuevos puntos finales celulares para probar la eficacia de posibles intervenciones. Esperamos que nuestro trabajo proporcione el conocimiento necesario para acercarnos a nosotros y a otros equipos en el campo de HGPS a encontrar una cura que ayude a los niños con HGPS a vivir una vida más larga y saludable.

Karima Djabali, PhD, es profesora de Epigenética del Envejecimiento en la Facultad de Medicina, Departamento de Dermatología e Instituto de Ingeniería Médica (IMETUM) de la Universidad Técnica de Múnich, Alemania. La Dra. Djabali obtuvo su maestría y doctorado en Bioquímica en la Universidad París VII. Realizó su trabajo de tesis en el College de France (laboratorio del Prof. F. Gros, Francia) y en la Universidad Rockefeller (laboratorio del Prof. G. Blobel, EE. UU.). Realizó su investigación postdoctoral en el EMBL (Heidelberg, Alemania). En 1994 obtuvo el puesto de Chargé de recherche en el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS, Francia) y trabajó como científica investigadora asociada en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Columbia de Nueva York (EE. UU.) de 1999 a 2003. Posteriormente, la Dra. Djabali trabajó como profesora adjunta en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Columbia de Nueva York (EE. UU.) de 2004 a 2009. La investigación de la Dra. Djabali se centra en el envejecimiento celular en estados normales y patológicos, con especial atención a la patogénesis molecular y celular de las enfermedades de envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Su investigación combina la biología molecular, la biología celular, la genética y la proteómica para identificar las vías de señalización asociadas con el envejecimiento celular para desarrollar estrategias preventivas para retrasar y/o corregir los procesos de envejecimiento.

El laboratorio del Dr. Misteli busca identificar compuestos líderes para el desarrollo de fármacos HGPS mediante el análisis de grandes bibliotecas de moléculas químicas. El premio de especialidad se utilizó para comprar el equipo de laboratorio robótico necesario para estos estudios.

Tom Misteli es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de métodos de imagenología para estudiar genomas y expresión genética en células vivas. Es investigador principal y director asociado del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. El interés de su laboratorio es descubrir principios fundamentales de la organización espacial del genoma y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Ha recibido numerosos premios, entre ellos la Medalla de Oro de la Universidad Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director del NIH y un Premio al Mérito del NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y forma parte de varios consejos editoriales, entre ellos Celúla. Es el editor en jefe de Revista de biología celular y de Opinión actual en biología celular.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético fatal poco frecuente que se caracteriza por el envejecimiento prematuro y la muerte a una edad promedio de 13 años. La mayoría de los pacientes con HGPS son portadores de una mutación en el gen LMNA gen (que codifica principalmente lamina A y lamina C) que conduce a la producción de "progerina", una proteína anormal que retiene una modificación farnesil tóxica. Los experimentos con modelos celulares y de ratón de HGPS han demostrado de manera concluyente que la cantidad total de progerina farnesilada y la proporción de progerina con lamina A madura determinan la gravedad de la enfermedad en la progeria y es un factor clave para la esperanza de vida. Por lo tanto, los ensayos clínicos en curso están evaluando la eficacia de los medicamentos que inhiben la farnesilación de la progerina en pacientes con HGPS. El objetivo principal de este proyecto es desarrollar un método para cuantificar de manera rutinaria y precisa la expresión de progerina y su nivel de farnesilación, y la proporción de progerina con lamina A madura, en células de pacientes con HGPS. La medición de estos parámetros ayudará a evaluar la eficacia de los medicamentos dirigidos a la farnesilación de la progerina, así como la de futuras estrategias diseñadas para inhibir el procesamiento anormal (splicing) de la LMNA ARNm, causante del HGPS en la mayoría de los pacientes. Un objetivo secundario es realizar estudios piloto para el desarrollo de una estrategia de alto rendimiento para identificar mecanismos que activan el HGPS aberrante. LMNA empalme.

Vicente Andrés obtuvo su doctorado en Ciencias Biológicas en la Universidad de Barcelona (1990). Durante su formación postdoctoral en el Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) y el St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), dirigió estudios sobre el papel de los factores de transcripción homeobox y MEF2 en los procesos de diferenciación y proliferación celular; y fue también durante este período cuando desarrolló un interés en la investigación cardiovascular. Su carrera como científico investigador independiente comenzó en 1995 cuando fue nombrado profesor adjunto de Medicina en Tufts. Desde entonces, el Dr. Andrés y su grupo han estudiado la remodelación vascular durante la aterosclerosis y la reestenosis post-angioplastia, y más recientemente investigan el papel de la envoltura nuclear en la regulación de la transducción de señales, la expresión génica y la actividad del ciclo celular en la enfermedad cardiovascular y el envejecimiento, con especial énfasis en las láminas de tipo A y el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Tras obtener una plaza de Investigador Titular en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Dr. Andrés regresó a España en 1999 para establecer su grupo de investigación en el Instituto de Biomedicina de Valencia, donde trabajó como Catedrático de Universidad. Desde 2006, su grupo es miembro de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Se incorporó al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en septiembre de 2009. En 2010 recibió el Premio Doctor León Dumont de la Sociedad Belga de Cardiología.

El Dr. Benchimol tiene una larga trayectoria de logros en el área de la función del p53. Utilizará su experiencia para desarrollar datos preliminares intrigantes y probar nuevas hipótesis sobre el papel del p53 en la mediación de la senescencia prematura que muestran las células de pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). El primer objetivo está diseñado para probar la hipótesis de que la progerina causa estrés de replicación, que a su vez provoca una detención del crecimiento por senescencia, y que el p53 actúa después del estrés de replicación inducido por la progerina. A este objetivo le sigue un objetivo más mecanicista que está diseñado para determinar cómo la progerina y el p53 colaboran para provocar una respuesta de senescencia.

Julio de 2012: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Enmienda al premio de especialidad

El laboratorio del Dr. Misteli busca identificar compuestos líderes para el desarrollo de fármacos HGPS mediante el análisis de grandes bibliotecas de moléculas químicas. El premio de especialidad se utilizó para comprar el equipo de laboratorio robótico necesario para estos estudios.

Tom Misteli es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de métodos de imagenología para estudiar genomas y expresión genética en células vivas. Es investigador principal y director asociado del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. El interés de su laboratorio es descubrir principios fundamentales de la organización espacial del genoma y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Ha recibido numerosos premios, entre ellos la Medalla de Oro de la Universidad Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director del NIH y un Premio al Mérito del NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y forma parte de varios consejos editoriales, entre ellos Celúla. Es el editor en jefe de Revista de biología celular y de Opinión actual en biología celular.

Las láminas de tipo A son proteínas estructurales importantes del núcleo de las células de los mamíferos. Son los componentes principales de una red filamentosa ubicada en la superficie interna de la envoltura nuclear y no solo proporcionan forma y estabilidad mecánica al núcleo, sino que también participan en procesos celulares esenciales como la replicación del ADN y la expresión génica. Además de su localización en la periferia nuclear, existe un grupo adicional más dinámico de láminas de tipo A en el interior nuclear, que se sugiere que es importante para la proliferación y diferenciación celular adecuada. En los últimos trece años, más de 300 mutaciones en el gen que codifica las láminas de tipo A se han asociado con varias enfermedades humanas, incluida la enfermedad de envejecimiento prematuro, el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Los mecanismos moleculares de la enfermedad aún se comprenden mal, lo que dificulta el desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas. La mutación en el gen de la lámina de tipo A asociada con el HGPS da como resultado la producción de una proteína de lámina A mutante, denominada progerina. A diferencia de la lámina A normal, la progerina está anclada de forma estable a la membrana nuclear, lo que altera las propiedades mecánicas del núcleo. Nuestra hipótesis de trabajo propone que la progerina anclada a la membrana también afecta gravemente al conjunto dinámico de láminas en el interior del núcleo y, por tanto, a la proliferación y diferenciación celular.

Uno de los objetivos de este proyecto es identificar los mecanismos responsables del anclaje de la progerina a la membrana nuclear y encontrar formas de inhibir específicamente este anclaje a la membrana con la perspectiva de rescatar el conjunto dinámico de láminas y, de ese modo, revertir los fenotipos celulares asociados con el HGPS. Los hallazgos anteriores muestran que este conjunto dinámico de láminas en un complejo con otras proteínas regula la proliferación celular a través de la vía de la proteína del retinoblastoma (pRb). En apoyo de nuestra hipótesis, recientemente se ha demostrado que en las células de pacientes con HGPS la vía de la pRb está efectivamente alterada. En el segundo objetivo de nuestro proyecto proponemos estudiar los efectos de la progerina en la regulación, la dinámica y las actividades del conjunto móvil de láminas nucleoplásmicas A y sus proteínas asociadas y su impacto en la señalización de la pRb a nivel molecular. Se espera que los resultados de nuestro estudio arrojen luz sobre los mecanismos moleculares causantes de la enfermedad detrás del HGPS y puedan ayudar a identificar nuevos objetivos farmacológicos y fármacos para terapias más eficientes y dirigidas.

El Dr. Dechat obtuvo su maestría y doctorado en Bioquímica en la Universidad de Viena, Austria. Después de un año como posdoctorado en el Departamento de Investigación Neuromuscular de la Universidad Médica de Viena, fue posdoctorado en el laboratorio del Prof. Robert Goldman, Universidad Northwestern, Facultad de Medicina Feinberg, Chicago, Illinois, de 2004 a 2009, trabajando en la caracterización estructural y funcional de las láminas nucleares en la salud y la enfermedad, con un enfoque principal en los mecanismos que conducen al síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford debido a la expresión de progerina. Desde 2010 ha sido profesor asistente en los Laboratorios Max F. Perutz, Universidad Médica de Viena, estudiando las propiedades estructurales y funcionales de las láminas nucleoplásmicas de tipo A y LAP2 durante el ciclo celular y en varias enfermedades asociadas con mutaciones en las láminas A/C y LAP2.

En este estudio, el laboratorio del Dr. Eriksson planea utilizar su modelo recientemente desarrollado para la progeria con expresión de la mutación más común del gen LMNA en el hueso. Anteriormente, han demostrado que la supresión de la expresión de la mutación de progeria después del desarrollo de la enfermedad cutánea por progeria condujo a una reversión casi completa del fenotipo de la enfermedad (Sagelius, Rosengardte et al. 2008). La progresión de la enfermedad de progeria se controlará en el tejido óseo en diferentes puntos temporales después de la inhibición de la mutación para analizar la posibilidad de reversión de la enfermedad. Sus resultados preliminares indican una mejora de los síntomas clínicos y son prometedores para identificar un posible tratamiento y cura para esta enfermedad.

La Dra. Eriksson obtuvo su maestría en biología molecular en la Universidad de Umeå, Suecia, en 1996, y su doctorado en neurología en el Instituto Karolinska en 2001. Fue investigadora postdoctoral en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Institutos Nacionales de Salud, entre 2001 y 2003, y ha sido investigadora principal y líder de grupo de investigación y profesora adjunta en el Departamento de Biociencias y Nutrición del Instituto Karolinska desde 2003. También es profesora asociada de genética médica en el Instituto Karolinska. Sus intereses de investigación incluyen la progeria y los mecanismos genéticos del envejecimiento.

Diciembre de 2011 (fecha de inicio 1 de marzo de 2012): A Colin L. Stewart D.Phil, Instituto de Biología Médica, Singapur: “Definición de la base molecular del deterioro del músculo liso vascular en la progeria”

Los niños con progeria mueren de enfermedades cardiovasculares, ya sea un ataque cardíaco o un derrame cerebral. Durante la última década se ha hecho evidente que un tejido clave afectado por la progeria son los vasos sanguíneos del niño. La progeria parece debilitar la pared muscular de los vasos sanguíneos al provocar de algún modo la muerte de las células musculares lisas. Esto no solo puede hacer que los vasos sean más frágiles, sino que también estimula la formación de placa que conduce al bloqueo del vaso. Ambos resultados dan lugar a la insuficiencia de los vasos sanguíneos y, si se trata de los vasos cardíacos, se producirá un ataque cardíaco.

Colin Stewart y su colega Oliver Dreesen planean estudiar cómo la forma defectuosa de la proteína nuclear Lamin A (progerina) afecta específicamente el crecimiento y la supervivencia de las células musculares lisas en los vasos sanguíneos. Usando tecnología de células madre, Colin y sus colegas pudieron derivar células madre de células de la piel establecidas de dos niños con progeria. Estas células madre específicas del paciente luego se convirtieron en células musculares lisas similares a las de los vasos sanguíneos. Curiosamente, estas células musculares lisas produjeron algunos de los niveles más altos de progerina, en comparación con otros tipos de células, lo que sugiere una posible razón de por qué los vasos sanguíneos se ven gravemente afectados en la progeria. Las células musculares lisas con progerina mostraron evidencia de daño al ADN en el núcleo de la célula. Colin y Oliver usarán estas y otras células derivadas de las células madre para comprender qué tipo de ADN está dañado y qué procesos bioquímicos, necesarios para la supervivencia de las células musculares lisas, se ven afectados por la progerina. Al poder estudiar directamente las células musculares lisas recreadas a partir de niños con progeria, esperan identificar exactamente qué es lo que falla en las células para así desarrollar nuevos procedimientos para probar nuevos medicamentos que eventualmente puedan ayudar a tratar a los niños afectados.

Colin Stewart se licenció en Filosofía en la Universidad de Oxford, donde estudió las interacciones entre los teratocarcinomas, precursores de las células madre embrionarias, y los embriones de ratón en sus primeras etapas. Tras realizar un trabajo posdoctoral con Rudolf Jaenisch en Hamburgo, fue miembro del personal científico del EMBL en Heidelberg, donde contribuyó decisivamente al descubrimiento del papel de la citocina LIF en el mantenimiento de las células madre embrionarias de ratón. También fue él quien inició su interés por las láminas nucleares y la arquitectura nuclear en el desarrollo. Continuó sus estudios sobre las láminas, las células madre y la impronta genómica tras trasladarse al Instituto Roche de Biología Molecular en Nueva Jersey. En 1996 se trasladó al programa de investigación ABL en Frederick, Maryland y en 1999 fue nombrado Jefe del Laboratorio de Cáncer y Biología del Desarrollo en el Instituto Nacional del Cáncer. En la última década sus intereses se han centrado en la arquitectura funcional del núcleo celular en las células madre, la regeneración, el envejecimiento y la enfermedad, en particular con respecto a cómo las funciones nucleares se integran con la dinámica del citoesqueleto en el desarrollo y la enfermedad. Desde junio de 2007 ha sido investigador principal senior y director adjunto en el Instituto de Biología Médica en la Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen es actualmente investigador principal en el Instituto de Biología Médica de Singapur. Tras completar su licenciatura en Berna (Suiza), Oliver ocupó puestos de investigación en el Instituto Pasteur de París y en la Universidad de California, San Diego. Obtuvo su doctorado en la Universidad Rockefeller de Nueva York, donde estudió la estructura y la función de los extremos de los cromosomas (telómeros) durante la variación antigénica en los tripanosomas africanos. Sus actuales intereses de investigación se centran en el papel de los telómeros en las enfermedades humanas, el envejecimiento y la reprogramación celular.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara y debilitante causada por una mutación en la proteína lamina A. Estudios anteriores han identificado las mutaciones en la lamina A que causan la enfermedad y han evaluado su función aberrante en células humanas y en modelos de ratón de HGPS. Esta información, junto con estudios de expresión de todo el genoma que comparan las células de HGPS con las de individuos no afectados, ha mejorado drásticamente nuestra comprensión de esta enfermedad. Un área que se ha descuidado en la investigación de HGPS es un análisis exhaustivo de los cambios metabólicos que ocurren en las células de HGPS en relación con los controles sanos. Las anomalías metabólicas acompañan a muchas enfermedades humanas (por ejemplo, aterosclerosis, diabetes y cáncer), y la evaluación clínica de HGPS sugiere anomalías crónicas en las vías metabólicas básicas.

Los metabolitos celulares representan las sustancias bioquímicas que, junto con las proteínas y los ácidos nucleicos, componen el repertorio completo de moléculas dentro de una célula. Como tal, se podría decir que los cambios metabólicos son tan importantes como los cambios en la expresión genética en la patogénesis de las enfermedades. De hecho, el floreciente campo de la “metabolómica” ya ha producido muchos descubrimientos clave que vinculan metabolitos individuales a enfermedades humanas específicas, incluidas la leucemia y el cáncer de próstata metastásico. Por lo tanto, la identificación de los metabolitos y las vías metabólicas que se alteran en el HGPS debería proporcionar información sobre la patogénesis de la enfermedad y puede descubrir estrategias terapéuticas completamente nuevas. Esto es especialmente pertinente para el HGPS, ya que numerosos estudios in vivo y basados en células han demostrado que las mutaciones de la lámina A no causan daños irreversibles y que los fenotipos celulares del HGPS, si se tratan adecuadamente, en realidad pueden eliminarse.

Una vez completado un análisis comparativo exhaustivo de los metabolitos presentes en las células derivadas de donantes sanos y pacientes con HGPS, los análisis bioquímicos y celulares posteriores establecerán si los metabolitos clave identificados en el análisis pueden inducir fenotipos de HGPS en células sanas o revertirlos en células enfermas. En consecuencia, este estudio no solo revelará cómo las mutaciones de la lamina A asociadas con HGPS afectan las vías metabólicas globales en las células humanas, sino que también comenzará a evaluar si la focalización de estas vías representa un enfoque eficaz para la intervención terapéutica.

El laboratorio de Taatjes combina conocimientos de bioquímica, proteómica y criomicroscopía electrónica para estudiar los mecanismos fundamentales que regulan la expresión génica humana. El laboratorio también aplica métodos metabolómicos y de todo el genoma para ayudar a vincular los hallazgos mecanísticos con las consecuencias fisiológicas. Los estudios metabolómicos en el laboratorio de Taatjes, junto con los estudios mecanísticos con una isoforma de p53 que causa el envejecimiento acelerado, sirven como base para este estudio de HGPS.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es causado por mutaciones en el gen que codifica las láminas A y C. Los niños con HGPS desarrollan pérdida de cabello, defectos óseos, pérdida de tejido graso y otros signos de envejecimiento acelerado antes de sucumbir a un derrame cerebral o infartos de miocardio en la adolescencia temprana. Los estudios post mortem revelan una pérdida dramática de células musculares lisas vasculares en los vasos sanguíneos más grandes de los pacientes con HGPS. Las células musculares lisas vasculares son fundamentales para el funcionamiento normal de los vasos sanguíneos, y la pérdida de células musculares lisas vasculares puede constituir la fuerza impulsora detrás de la enfermedad cardiovascular letal en el HGPS.

Hemos demostrado previamente que las células de la piel de los pacientes con HGPS son más sensibles al estrés mecánico, lo que da como resultado una mayor muerte celular cuando se someten a estiramientos repetitivos. En este proyecto, probaremos si una mayor sensibilidad al estrés mecánico también es responsable de la pérdida progresiva de células musculares lisas vasculares en HGPS, ya que los vasos sanguíneos grandes se exponen a una tensión vascular repetitiva con cada latido del corazón. Combinado con una reposición deficiente de las células dañadas, el aumento de la sensibilidad mecánica podría conducir a la pérdida progresiva de células musculares lisas vasculares y al desarrollo de enfermedades cardiovasculares en HGPS.

Para estudiar el efecto del estrés mecánico sobre las células musculares lisas vasculares in vivo, utilizaremos procedimientos quirúrgicos para aumentar localmente la presión arterial o crear lesiones vasculares en los vasos sanguíneos grandes y luego compararemos el efecto sobre la supervivencia y la regeneración de las células musculares lisas vasculares en un modelo de ratón de HGPS y en controles sanos. Los conocimientos obtenidos a partir de estos estudios proporcionarán nueva información sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad cardiovascular en el HGPS y pueden ofrecer nuevas pistas para el desarrollo de enfoques terapéuticos.

El Dr. Lammerding es profesor adjunto en la Universidad de Cornell en el Departamento de Ingeniería Biomédica y el Instituto Weill de Biología Celular y Molecular. Antes de trasladarse a la Universidad de Cornell en 2011, el Dr. Lammerding trabajó como profesor adjunto en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de Harvard/Brigham and Women's Hospital y se desempeñó como profesor en el Instituto Tecnológico de Massachusetts. El laboratorio de Lammerding está estudiando la biomecánica subcelular y la respuesta de señalización celular a la estimulación mecánica, con especial atención en cómo las mutaciones en las proteínas de la envoltura nuclear, como las láminas, pueden hacer que las células sean más sensibles al estrés mecánico y afectar su señalización de mecanotransducción. Los conocimientos adquiridos a partir de este trabajo pueden conducir a una mejor comprensión del mecanismo molecular subyacente a varias laminopatías, un grupo diverso de enfermedades que incluyen el síndrome de progeria de Hutchison-Gilford, la distrofia muscular de Emery-Dreifuss y la lipodistrofia parcial familiar.

Las láminas nucleares de tipo A y B son proteínas que se encuentran dentro del núcleo de la célula. Estas proteínas forman redes estructurales separadas, pero que interactúan dentro del núcleo. Las láminas son esenciales para determinar el tamaño, la forma y las propiedades mecánicas del núcleo; y proporcionan un andamiaje intranuclear para organizar los cromosomas. Hemos descubierto que cuando una red de láminas se altera por una mutación que conduce a un mal funcionamiento, la otra también se altera. Aunque las formas típicas y atípicas del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford son causadas por diferentes mutaciones en el gen de la lámina nuclear A, hemos descubierto que las redes de láminas de tipo B en las células de los pacientes con progeria también están alteradas de forma anormal. Las láminas de tipo B se expresan en todas las células somáticas desde la fecundación en adelante, y se sabe que son importantes para regular muchas funciones nucleares, incluida la replicación del ADN y la transcripción genética. Sin embargo, se ha prestado poca atención a las isoformas de la lámina B y sus funciones en la progeria. En esta propuesta, nuestro objetivo es determinar los efectos de la expresión de progerina, la forma mutante más frecuente de lamina A, y otras mutaciones atípicas de lamina A en la progeria sobre la expresión, estructura y función de las laminas de tipo B. Nuestros estudios preliminares sugieren que los cambios en las redes de laminas de tipo B son mediadores importantes de la patología celular en HGPS, debido a sus interacciones con las laminas de tipo A. Examinaremos los cambios en las laminas de tipo B en células de pacientes con progeria y sus relaciones con defectos de crecimiento celular y senescencia prematura. También investigaremos los efectos de la inhibición de la farnesiltransferasa sobre la expresión, modificación y estabilidad de las laminas de tipo B. Esto es importante ya que las laminas de tipo B normalmente están farnesiladas de forma estable. Estos estudios propuestos son particularmente oportunos dados los ensayos clínicos en curso que involucran a pacientes con progeria que utilizan medicamentos que inhiben la farnesilación de proteínas. Nuestros estudios prometen proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares responsables del envejecimiento prematuro de las células en pacientes con esta devastadora enfermedad. Los resultados de nuestras investigaciones deberían revelar información sobre posibles objetivos adicionales a tener en cuenta en el desarrollo de nuevas terapias para pacientes con HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, es profesor de la cátedra Stephen Walter Ranson y presidente del Departamento de Biología Celular y Molecular de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago. El Dr. Goldman recibió su doctorado en biología de la Universidad de Princeton y realizó investigaciones posdoctorales en la Universidad de Londres y en el Instituto de Virología MRC en Glasgow. Trabajó en las facultades de la Universidad Case Western Reserve, la Universidad Carnegie-Mellon y fue científico visitante en el Laboratorio Cold Spring Harbor antes de unirse a Northwestern. Es ampliamente reconocido como una autoridad en la estructura y función de los sistemas de filamentos intermedios del nucleoesqueleto y el citoesqueleto. A principios de la década de 1980 quedó fascinado con el descubrimiento de que las láminas eran la forma nuclear de los filamentos intermedios. Desde entonces, su laboratorio de investigación ha demostrado que las láminas nucleares son determinantes del tamaño y la forma del núcleo y que son factores de importancia crítica en el desmontaje y reensamblaje del núcleo durante la división celular. Su grupo de investigación ha demostrado además que las láminas se ensamblan en un andamiaje molecular dentro del núcleo de la célula necesario para la replicación del ADN, la transcripción y la organización de la cromatina. En los últimos años su interés por las láminas se ha centrado en el impacto de las mutaciones de la lámina A que dan lugar al síndrome de progeria de Hutchinson Gilford, una enfermedad de envejecimiento prematuro, y otras formas atípicas de progeria. Esto ha llevado a su investigación a determinar las funciones de las láminas en la organización cromosómica, en la regulación de las modificaciones epigenéticas de la cromatina y en la proliferación y senescencia celular.

El Dr. Goldman es miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS, por sus siglas en inglés) y ha recibido los premios Ellison Medical Foundation Senior Scholar y NIH MERIT. Es un escritor prolífico, ha editado numerosos volúmenes para Cold Spring Harbor Laboratory Press y se desempeña como editor asociado de FASEB Journal y Molecular Biology of the Cell. Ha sido elegido para numerosos cargos en sociedades científicas, incluida la Junta Directiva de la AAAS, el Consejo y Presidente de la Sociedad Estadounidense de Biología Celular, y fue Presidente de la Asociación Estadounidense de Cátedras de Anatomía, Biología Celular y Neurociencia. Ha trabajado en numerosos comités de revisión para la Sociedad Estadounidense del Cáncer y el NIH, es Director del Centro Whitman del Laboratorio de Biología Marina y con frecuencia se lo invita a organizar y hablar en reuniones internacionales tanto aquí como en el extranjero.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es causado por una mutación en el gen de la lámina A, que da como resultado la producción y acumulación de la proteína mutante de la enfermedad denominada progerina. Dado que esta proteína se acumula, determinar cómo se degrada es importante desde un punto de vista terapéutico. El objetivo de este trabajo es determinar las vías de depuración celular responsables de la degradación de la proteína progerina. Con esta información, esperamos poder manipular esas vías para facilitar la depuración de la progerina, con el objetivo de mejorar las terapias actuales o futuras para el HGPS.

El Dr. Graziotto es investigador postdoctoral en el Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts. Actualmente trabaja en el laboratorio del Dr. Dimitri Krainc. Uno de los principales objetivos del laboratorio es el estudio de los trastornos neurodegenerativos en los que las proteínas mutantes se acumulan y forman agregados. El laboratorio estudia los mecanismos de depuración de estas proteínas con el fin de identificar modificadores de estas vías que podrían conducir a futuros objetivos para el tratamiento.

El término “progeria” describe una serie de trastornos que presentan diferentes aspectos del envejecimiento prematuro o progeria segmentaria. Entre ellos se incluyen el síndrome de envejecimiento prematuro progresivo (HGPS) y la enfermedad de la médula ósea (MAD), ambos con mutaciones en el gen LMNA, y los trastornos de reparación del ADN denominados síndromes de Cockayne y Werner. Además, existen varios casos de progeria “atípica” con características superpuestas pero distintas. PRF ha recopilado líneas celulares y/o ADN de 12 de estos casos de progeria atípica, lo que representa la cohorte más grande jamás reunida. Se han examinado los ADN en busca de mutaciones en el exón LMNA y no se ha encontrado ninguna, y actualmente se están analizando en busca de mutaciones en el gen ZMPSTE en el laboratorio del Dr. Glover. Además, tienen fenotipos distintos de los síndromes clásicos de Werner y Cockayne. Por lo tanto, estos individuos tienen mutaciones en genes únicos de progeria. Dado que la mayoría de estos casos son esporádicos, esta ha sido una tarea abrumadora. Sin embargo, durante los últimos años se han logrado enormes avances técnicos en el área de la secuenciación del ADN. La secuenciación de exones del genoma completo, o “secuenciación del exoma”, se ha utilizado con éxito para identificar genes mutantes para una serie de rasgos monogénicos, incluidos el síndrome de Miller, el síndrome de Kabuki, el retraso mental no específico, el síndrome de Perrault y muchos otros, y hay muchos otros estudios en curso, incluidos muchos estudios de De nuevo Las mutaciones son una herramienta poderosa para la identificación de genes y se prevé que en los próximos años comprenderemos la causa genética de la mayoría de los rasgos monogénicos.

En vista de estos avances tecnológicos y la disponibilidad de pacientes similares, el Dr. Glover plantea la hipótesis de que las mutaciones responsables de la progeria atípica pueden identificarse mediante la secuenciación completa del exoma de estas muestras de pacientes. Identificar estas mutaciones es esencial para comprender la etiología de la enfermedad, desarrollar tratamientos efectivos y desarrollar el conocimiento de las vías moleculares y celulares que se cruzan e interactúan en las progerias y el envejecimiento normal. Sin embargo, esto es un desafío dado que aparentemente todas son mutaciones de novo y los fenotipos son heterogéneos. El resultado inmediato de este estudio será el descubrimiento de 7 a 15 mutaciones nuevas, probablemente perjudiciales para cada familia, que son compartidas por los miembros de la familia afectados y pueden ser exclusivas de la familia. El análisis conjunto de estos genes en 6 a 12 familias puede revelar casos de alelos perjudiciales distintos del mismo gen, o diferentes defectos en la misma vía funcional, que aparecen en múltiples familias, lo que proporciona el primer atisbo de nuevos genes/vías candidatos para la progeria. Si tiene éxito, el impacto de los hallazgos podría ser grande y ser directamente relevante no sólo para el paciente afectado y, debido a las características superpuestas, para otras formas de progeria, incluida la HGPS, así como para el envejecimiento normal.

El Dr. Glover es profesor en el Departamento de Genética Humana y Pediatría de la Universidad de Michigan. Es autor de más de 120 publicaciones de investigación y capítulos de libros. El Dr. Glover ha participado activamente en la investigación de la progeria durante más de una década y ha sido miembro del Comité de Investigación Médica de la PRF desde su creación en 2004. Su laboratorio participó en los esfuerzos de investigación que identificaron por primera vez las mutaciones del gen LMNA en HGPS y en demostrar que los inhibidores de la farnislación pueden revertir las anomalías nucleares de las células HGPS, abriendo la puerta a los ensayos clínicos. Un interés principal de su laboratorio son los mecanismos y las consecuencias de la inestabilidad del genoma en las enfermedades genéticas humanas. Los esfuerzos actuales están dirigidos a comprender los mecanismos moleculares involucrados en la producción de mutaciones de variantes del número de copias (CNV) en el genoma humano. Se trata de una forma común, aunque recientemente reconocida, de mutación importante en la variación humana normal y en numerosas enfermedades genéticas. Sin embargo, a diferencia de otras formas de mutación, no se entiende completamente cómo se forman ni los factores de riesgo genéticos y ambientales involucrados.

El objetivo de este proyecto es definir la base molecular de la anomalía de replicación y la inestabilidad del genoma en las células del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). El HGPS es una enfermedad dominante de envejecimiento prematuro y los pacientes que la padecen tienen una esperanza de vida media de sólo 13 años. La enfermedad está causada por una mutación puntual en 1822 o 1824 en el exón 11 del gen de la lamina A, que da lugar a la producción esporádica de una proteína mutante de la lamina A con 50 aminoácidos truncados internamente, llamada progerina. La lamina A es un componente interno importante de la envoltura nuclear y el esqueleto de las células y la presencia de progerina conduce a una morfología nuclear anormal y a la inestabilidad del genoma en las células del HGPS. Curiosamente, estudios recientes han demostrado que la progerina también se produce en individuos con envejecimiento normal y su nivel parece aumentar con la edad en una media de 3% al año en las arterias coronarias. Este aumento concuerda con muchos aspectos de la patología cardiovascular tanto en pacientes con HGPS como en pacientes geriátricos, lo que implica un papel potencialmente importante de la progerina en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.

Si bien se conoce la causa genética del HGPS, los mecanismos moleculares por los cuales la acción de la progerina conduce a fenotipos asociados con el envejecimiento prematuro aún están lejos de estar claros. Nosotros y otros hemos demostrado recientemente que el HGPS tiene un fenotipo de inestabilidad genómica causada por la acumulación celular de roturas de doble cadena de ADN (DSB). La acumulación de DSB también es una causa común del envejecimiento sistémico. También descubrimos que Xeroderma pigmentoso El grupo A (XPA) se localiza incorrectamente en los sitios DSB en las células HGPS, lo que lleva a la inhibición de la reparación de DSB. El agotamiento de XPA en las células HGPS restaura parcialmente la reparación de DSB. Con base en estos hallazgos, planteamos la hipótesis de que la acumulación de daño del ADN en HGPS probablemente se deba a actividades aberrantes en las horquillas de replicación que generan DSB irreparables, lo que lleva a un arresto temprano de la replicación o senescencia replicativa. Dado que las células HPGS se caracterizan por un arresto temprano de la replicación y una senescencia replicativa prematura, revelar los mecanismos subyacentes a las actividades defectuosas en las horquillas de replicación puede ser una clave para comprender las causas de los fenotipos HGPS. La comprensión podría conducir a nuevas estrategias para el tratamiento de la enfermedad al intervenir en las vías moleculares causantes de la enfermedad. Por otro lado, es bien sabido que los pacientes con HGPS parecen estar libres de cáncer. Aunque el mecanismo sigue siendo desconocido, puede atribuirse a la senescencia replicativa prematura de HPGS. En este proyecto de investigación, determinaremos la base molecular de la acumulación de DSB en HGPS, con el objetivo de comprender cómo se produce el daño del ADN en las horquillas de replicación. A continuación, determinaremos si la progerina interactúa con los factores de replicación del ADN y cómo la interacción causa las anomalías de replicación.

El Dr. Zou es profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina Quillen de la Universidad Estatal del Este de Tennessee. Obtuvo su doctorado en Biofísica en 1991 en la Universidad Clark. La investigación del Dr. Zou se ha centrado principalmente en comprender la inestabilidad del genoma en el cáncer y las vías relacionadas, incluidas la reparación del ADN y los puntos de control del daño del ADN. Recientemente se ha interesado por la inestabilidad del genoma y las respuestas al daño del ADN en la progeria causada por la maduración defectuosa de la prelamina A, en particular el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, y su grupo ha realizado hallazgos interesantes sobre los mecanismos moleculares de la inestabilidad del genoma en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford.

El trabajo del Dr. Cao investigará el efecto del everolimus sobre las células HGPS, solo o en combinación con Lanafarnib. Este estudio permitirá evaluar tanto el potencial terapéutico como la base mecanística de este enfoque terapéutico combinatorio.

El Dr. Cao es profesor adjunto en el Departamento de Biología Celular y Genética Molecular de la Universidad de Maryland. El laboratorio del Dr. Cao está interesado en estudiar los mecanismos celulares en la progeria y el envejecimiento normal.

Los intereses de investigación del Dr. Makarov se centran en el empalme de precursores de ARN mensajero (pre-ARNm). El empalme de pre-ARNm es un proceso celular en el que se eliminan secuencias no codificantes (intrones) y se unen secuencias codificantes (exones) para generar ARNm para la producción de proteínas. El empalme de pre-ARNm es algo similar al montaje de una película: si no se hace correctamente, se pueden unir dos escenas que no coinciden en un episodio, lo que no tendría sentido. En el empalme, si los límites entre exones e intrones (sitios de empalme) no se identifican correctamente, se producirá el ARNm incorrecto. A partir de esto, se sintetizará una proteína defectuosa que puede causar enfermedades. Para ampliar la analogía, un escenario cinematográfico cambia drásticamente con la selección de escenas; por la misma razón, en una célula viva, el pre-ARNm puede procesarse de diferentes maneras mediante el uso alternativo de diferentes sitios de empalme. Este fenómeno se llama empalme alternativo y permite la producción de varias proteínas a partir de un solo gen. El Dr. Makarov se centra actualmente en el estudio del empalme alternativo asociado a la enfermedad. El principal proyecto en curso se centra en el estudio del empalme pre-ARNm relacionado con el envejecimiento del gen LMNA humano, que codifica las proteínas lamin A y C, y especialmente, su empalme aberrante que causa el envejecimiento prematuro de los pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson Gilford. El objetivo es identificar las proteínas que modulan los resultados específicos del empalme que, a su vez, es probable que afecten a la velocidad del proceso de envejecimiento. En este sentido, la orientación farmacéutica de las proteínas identificadas en la investigación propuesta (inhibición de su función por pequeñas moléculas que interactúan) puede conducir al descubrimiento de nuevos fármacos capaces de ralentizar el proceso de envejecimiento. Los otros proyectos en curso son: (i) el estudio del empalme alternativo asociado al cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) del pre-ARNm de actinina-4; (ii) la regulación del empalme alternativo hTERT como una posible modalidad terapéutica contra el cáncer.

El Dr. Makarov nació y creció en Leningrado, URSS, donde también se graduó en el Departamento de Biofísica de la Universidad Politécnica de Leningrado en 1980. Obtuvo su doctorado en Biología Molecular en el Departamento de Biofísica Molecular y de Radiación del Instituto de Física Nuclear de Leningrado, URSS en 1986 por el estudio de los mecanismos moleculares de la biosíntesis de proteínas. Cuando se levantó la Cortina de Hierro, tuvo la oportunidad de viajar al extranjero y trabajó en los Estados Unidos durante tres años, de 1990 a 1993 (Universidad de Washington, St. Louis y UC Davis), donde continuó el estudio del procesamiento del ARN en bacterias. En 1993 se mudó a Europa y comenzó a trabajar en la Ecole Normale Supérieure, París, Francia, donde estudió la eficiencia de la iniciación de la traducción. En ese momento comenzó a pensar en aplicar su experiencia experimental del estudio de la traducción procariota a áreas más complicadas y de rápido desarrollo de la expresión génica eucariota. Así, desde 1994, se dedicó a investigar en el campo del empalme de pre-ARNm. En 1997, el Dr. Makarov tuvo la oportunidad única de unirse a uno de los laboratorios más grandes en el campo del procesamiento de ARN, el laboratorio de Reinhard Lührmann en Alemania, donde se estaba realizando un trabajo pionero en el aislamiento de las pequeñas partículas nucleares de ribonucleoproteína. Su trabajo continuó en el laboratorio de Lührmann hasta 2005, y el énfasis de su investigación se centró en la purificación y caracterización de los espliceosomas. En 2007, el Dr. Makarov fue nombrado profesor en la División de Biociencias de la Universidad Brunel, en el oeste de Londres, donde su investigación actual se centra en el empalme alternativo asociado a enfermedades.

El Dr. Lieb es profesor asociado en el Departamento de Biología y en el Centro Carolina para las Ciencias Genómicas. Los proyectos en su laboratorio están unidos por el objetivo científico de comprender las relaciones entre el empaquetamiento del ADN, la selección de factores de transcripción y la expresión génica. Utilizan tres sistemas biológicos: S. cerevisiae (levadura de panadería) para abordar los mecanismos moleculares básicos; C. elegans para probar la importancia de esos mecanismos en un organismo multicelular simple; y (3) líneas celulares y muestras clínicas para interrogar directamente la función de la cromatina en el desarrollo y la enfermedad humanos. Los experimentos serán realizados por el investigador postdoctoral Dr. Kohta Ikegami, quien se formó como estudiante de posgrado en la Universidad de Tokio.

El Dr. Misteli y su equipo están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para la progeria. El trabajo de su grupo se centra en interferir con la producción de la proteína progerina utilizando herramientas moleculares altamente específicas y en encontrar nuevas moléculas pequeñas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la progerina en las células del paciente. Estos esfuerzos conducirán a una comprensión biológica celular detallada de las células de progeria y nos acercarán a una terapia de base molecular para la progeria.

El Dr. Misteli es investigador principal del Instituto Nacional del Cáncer, donde dirige el Grupo de Biología Celular de los Genomas y la Iniciativa de Detección Celular del NCI. Es miembro del Centro de Excelencia en Biología Cromosómica del NCI. El Dr. Misteli ha sido pionero en la tecnología para analizar la función de los genes en células vivas y su trabajo ha proporcionado conocimientos fundamentales sobre la función del genoma. El Dr. Misteli ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales por su trabajo y desempeña numerosas funciones de asesoramiento y edición.

Las células iPS, o células madre pluripotentes inducidas, son células que comenzaron como un tipo de célula madura que se obtiene y cultiva fácilmente en el laboratorio y que se tratan con "señales" bioquímicas que envían señales a la maquinaria genética de las células para que las conviertan en células madre inmaduras. A estas células madre se les dan "señales" bioquímicas adicionales para que maduren una vez más, pero no para convertirse en su tipo celular original. Por ejemplo, una célula de la piel (madura) puede convertirse primero en una célula madre (inmadura) y luego en una célula vascular (madura). Esta tecnología de vanguardia es sumamente importante para la investigación de la progeria, donde no podemos obtener células vivas de los vasos sanguíneos, el corazón y los huesos de niños con progeria para su estudio. La capacidad de tomar una célula de la piel de progeria, que se cultiva fácilmente en el Banco de Tejidos y Células de PRF, y crear una célula de los vasos sanguíneos de progeria, nos permitirá estudiar la enfermedad cardíaca en la progeria de formas completamente nuevas.

Estas células serán valiosas para almacenarlas y distribuirlas a los miembros de la comunidad de investigación de la progeria para estudios básicos y desarrollo de fármacos. El Dr. Stanford desarrollará múltiples células iPS de progeria para modelar las células madre de la enfermedad vascular de progeria (VSMC), que se encuentran gravemente disminuidas en la progeria.

El Dr. Stanford es titular de la Cátedra de Investigación de Canadá en Bioingeniería de Células Madre y Genómica Funcional, y Profesor Asociado y Director Asociado del Instituto de Biomateriales e Ingeniería Biomédica de la Universidad de Toronto. También es codirector científico del Centro de Células iPS Humanas de Ontario. Su laboratorio se centra en la investigación básica y aplicada en biología de células madre, ingeniería de tejidos y modelado de enfermedades humanas mediante mutagénesis de ratones y células iPS específicas de pacientes.

El laboratorio del Dr. Tolar ha demostrado que la terapia celular alogénica con células madre mesenquimales puede prolongar la supervivencia en el modelo de ratón con progeria, lo que sugiere que la terapia celular puede ser beneficiosa para los niños con progeria. Sin embargo, los niños tienen una reparación anormal del ADN y, como tal, se espera que experimenten toxicidades significativas con la quimiorradioterapia necesaria para el injerto de células de donantes no relacionados. Por lo tanto, el Dr. Tolar limitará dicha toxicidad mediante el desarrollo de células corregidas genéticamente a partir de los propios niños con progeria, combinando el concepto novedoso de células iPS de pacientes con progeria con la tecnología emergente para la corrección genética mediada por nucleasas de dedos de zinc. De esta manera, pretende establecer una plataforma para la traducción clínica de una terapia génica con células madre más segura con tipos de células de la progenie de células iPS como un tratamiento definitivo para los niños con progeria.

El Dr. Tolar es profesor adjunto y médico asistente en la Universidad de Minnesota en las divisiones de Hematología-Oncología Pediátrica y Trasplante de Médula Ósea Pediátrico. La investigación del Dr. Tolar se centra en el uso de células madre derivadas de la médula ósea y la terapia génica para la corrección de enfermedades genéticas y la mejora de los resultados del trasplante de médula ósea.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) surge de una asociación anormal de una forma mutante de una proteína estructural de la lámina nuclear, la progerina, con la membrana nuclear. Sin embargo, la naturaleza de esta mayor asociación no ha sido determinada. En este proyecto, la Dra. Dahl y sus colaboradores cuantificarán las diferencias en la asociación de la membrana de la lámina A normal y la progerina utilizando proteínas purificadas y membranas purificadas. Con este sistema, pueden cuantificar con precisión la fuerza de la interacción proteína-membrana, determinar los cambios físicos que sufre la membrana en contacto con la proteína y examinar la orientación de la proteína en la interfaz. Además, este sistema purificado les permitirá manipular diferentes variables como la composición de la membrana y la carga de la solución. Algunas de las hipótesis que se examinarán son el papel de la cola lipídica y el grupo de carga retenido en la progerina frente a la lámina A nativa y los efectos sobre la interacción de la membrana.

La profesora Kris Noel Dahl es profesora adjunta en los Departamentos de Ingeniería Química e Ingeniería Biomédica de la Universidad Carnegie Mellon. Obtuvo su doctorado en Ingeniería Química en la Universidad de Pensilvania y realizó una beca postdoctoral en el Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins. El grupo de la Dra. Dahl se centra en las propiedades mecánicas del núcleo desde el nivel molecular hasta el multicelular. El síndrome de HGPS es uno de los diversos tipos de enfermedades en los que las mutaciones y la reorganización molecular dan lugar a propiedades mecánicas nucleares únicas.

Como componente principal de la lámina nuclear, la lámina A aporta plasticidad estructural a la membrana de la envoltura nuclear, proporciona sitios de unión para la cromatina y organiza los complejos de poros nucleares en la membrana. Dada esta disposición, estamos explorando cómo los defectos en la lámina nuclear observados en el síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford (HGPS) afectan la estructura y la función del complejo de poros nucleares. Estos estudios están diseñados para proporcionar información sobre cómo los cambios en la arquitectura nuclear contribuyen a los cambios en la expresión génica en el HGPS a través de mecanismos basados en el transporte.

El Dr. Paschal es profesor asociado de Bioquímica y Genética Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, donde es miembro del Centro de Señalización Celular y del Centro Oncológico de la Universidad de Virginia. El Dr. Paschal tiene un interés de larga data en las vías responsables del transporte intracelular.

“Disfunción endotelial y patobiología de la aterosclerosis acelerada en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford”

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) afecta a múltiples sistemas orgánicos de diversas maneras, pero quizás sus manifestaciones más graves se dan en el sistema cardiovascular, donde da lugar a una forma de aterosclerosis inusualmente grave y acelerada, que conduce a ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares fatales a una edad temprana. El corazón y los vasos sanguíneos están revestidos por una membrana transparente, del grosor de una célula, que consta de células endoteliales vasculares (CE), que normalmente forman el contenedor de la sangre de la naturaleza; los cambios patológicos en este revestimiento vital, denominados colectivamente "disfunción endotelial", ahora se reconocen como críticos para el desarrollo de enfermedades vasculares, como la aterosclerosis. El propósito de nuestros estudios propuestos es determinar cómo la proteína mutante progerina, que se acumula en los núcleos de las células en el HGPS, influye en la estructura y función de las CE, lo que potencialmente conduce a la disfunción endotelial. Para explorar esta cuestión, hemos creado un in vitro En un sistema modelo, en el que la proteína mutante progerina se expresa en células endoteliales humanas cultivadas, hemos comenzado a explorar las consecuencias patológicas, utilizando una combinación de análisis genómicos de alto rendimiento y estudios de estructura y función molecular. Nuestros datos preliminares indican que la acumulación de progerina en células endoteliales humanas conduce a cambios marcados en su estructura nuclear y, lo que es más importante, a diversas manifestaciones moleculares de disfunción endotelial. Estas últimas incluyen la expresión de moléculas de adhesión leucocítica y mediadores solubles que se ha demostrado que están asociados con el desarrollo de la aterosclerosis. Nuestros estudios prometen proporcionar conocimientos mecanísticos sobre las patologías vasculares del HGPS y, con suerte, conducirán a nuevas estrategias para su tratamiento eficaz.

El Dr. Gimbrone es profesor de patología en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) y presidente del Departamento de Patología del Hospital Brigham and Women's (BWH). También es director del Centro de Excelencia en Biología Vascular del BWH. Es miembro electo de la Academia Nacional de Ciencias (EE. UU.), el Instituto de Medicina y la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias. Su laboratorio se dedica al estudio del endotelio vascular y su papel en enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. El Dr. García-Cardena es profesor adjunto de patología en la HMS y director del Laboratorio de Biología de Sistemas en el Centro de Excelencia en Biología Vascular. El Dr. Yap es investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Gimbrone.

La matriz extracelular (ECM) está formada por moléculas que rodean las células y actúan como soporte estructural y como medio para que una célula se comunique con sus vecinas. Durante el desarrollo de la aterosclerosis, estas moléculas cambian e impulsan el desarrollo de la placa, un proceso que lleva décadas en la mayoría de los seres humanos. En el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), este proceso se acelera drásticamente y los cambios específicos en la ECM no se comprenden por completo. Por lo tanto, proponemos estudiar el efecto que tiene el gen HGPS en los cambios en un grupo de moléculas de la ECM, llamadas proteoglicanos, que se sabe que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la placa aterosclerótica. Para ello, estudiaremos un modelo de ratón de HGPS desarrollado en el laboratorio del Dr. Francis Collins en el NIH, que desarrolla enfermedad vascular. Nuestras investigaciones anteriores con este ratón han demostrado la acumulación de una ECM rica en proteoglicanos en las regiones enfermas de las arterias principales. Además de estudiar los proteoglicanos en los vasos de estos ratones alimentados con una dieta rica en grasas, también tomaremos células de los vasos para cultivarlas en placas de Petri, lo que nos permitirá examinar más de cerca el efecto específico del gen HGPS en la matriz extracelular de las células musculares lisas vasculares. Ingrid Harten, estudiante de doctorado del Departamento de Patología de la Universidad de Washington, trabajará con el Dr. Wight en este proyecto. Estos estudios ayudarán a identificar posibles formas en las que la forma mutante de Lamin A encontrada en HGPS puede regular la expresión de proteoglicanos de maneras que conducen al desarrollo de aterosclerosis acelerada en niños con HGPS.

El Dr. Wight es miembro investigador del Instituto de Investigación Benaroya en Virginia Mason y profesor asociado de Patología en la Universidad de Washington, donde fue profesor desde 1988 hasta 2000. Recibió su doctorado de la Universidad de New Hampshire en 1972. Fue galardonado con una beca de investigación de la American Heart Established Investigatorship, ha trabajado en secciones de estudio del NIH y la AHA y actualmente forma parte del consejo editorial de cuatro revistas científicas. El programa de investigación del Dr. Wight se centra en la biología celular y la patología del tejido conectivo. Sus intereses específicos incluyen las interacciones entre células y matriz extracelular, con énfasis en el papel de los proteoglicanos y las moléculas asociadas en la regulación del comportamiento celular, en particular en relación con las enfermedades cardiovasculares.

La HGPS es causada por una mutación en el gen que codifica la lamina A. Normalmente, la lamina A sufre una serie transitoria de modificaciones bioquímicas en su extremo C, incluyendo la adición de un lípido (farnesilo) y un grupo carboxilo metilo. Finalmente, la cola modificada del extremo C se escinde para generar la forma final de la lamina A. La mutación que causa la HGPS impide la escisión de la cola, lo que da como resultado una forma permanentemente farnesilada y metilada de la lamina A llamada progerina. Varios estudios sugieren que bloquear la adición del lípido farnesilo a la lamina A mediante un fármaco (inhibidor de la farnesil transferasa; FTI) puede proporcionar una estrategia terapéutica para la progeria. En esta propuesta, investigaremos la posibilidad de que la retención permanente del grupo carboxilo metilo también pueda contribuir a los efectos celulares tóxicos de la progerina. De ser así, los fármacos que inhiben la metilación del carboxilo también podrían considerarse como una posible opción terapéutica para la progeria. También investigaremos la posibilidad de que la progerina pueda imitar a la lámina B, un pariente permanentemente farnesilado de la lámina A, compitiendo así por los socios de unión de la lámina B en la membrana nuclear.

La Dra. Barrowman es investigadora postdoctoral en el Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins y trabaja en el laboratorio de la Dra. Michaelis. La Dra. Michaelis es profesora del Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins y tiene un interés a largo plazo en la maquinaria celular que modifica las proteínas farnesiladas. Su laboratorio ha hecho importantes contribuciones al documentar los posibles beneficios del uso de inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) para inhibir los efectos celulares tóxicos de la progerina.

El Dr. Zhou es profesor asociado en el Departamento de Bioquímica y la Facultad de Medicina de la Universidad de Hong Kong y obtuvo su doctorado en Bioquímica Médica en el Instituto Karolinska, donde también realizó su formación postdoctoral en el Departamento de Bioquímica Médica y Biofísica del Instituto. El principal foco de investigación del grupo HI es el mecanismo molecular del envejecimiento prematuro basado en laminopatía. En colaboración con grupos de España y Suecia, han creado un ratón deficiente en Zmpste24 para que sirva como modelo de ratón para HGPS. Descubrieron que la prelamina A sin procesar y la prelamina A truncada que se encuentran en HGPS comprometen el reclutamiento de proteínas de respuesta/reparación de puntos de control al ADN dañado, lo que conduce a una reparación defectuosa del ADN que, a su vez, contribuye al envejecimiento acelerado. Actualmente, están investigando si las células madre se ven afectadas en HGPS y probando en ratones si el trasplante de médula ósea podría rescatar, al menos parcialmente, los fenotipos de envejecimiento prematuro.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) surge de una nueva mutación en el gen que codifica la proteína prelamina A. Normalmente, la prelamina A sufre una serie de alteraciones bioquímicas que le permiten formar parte de una estructura en el núcleo llamada lámina nuclear. La prelamina A mutante formada en el HGPS (llamada progerina) es defectuosa en la última de estas alteraciones bioquímicas, lo que conduce a la acumulación de una molécula intermedia que lleva un grupo lipídico denominado farnesilo. Se ha postulado que los compuestos, llamados FTI, que bloquean la formación de esta versión de progerina que lleva lípidos, tienen un uso terapéutico en el tratamiento del HGPS. En esta propuesta describimos pruebas de la hipótesis de que la progerina exhibe novedades en su estructura molecular que son secundarias a la adición de farnesilo, en particular la adición de fosfato. Esta hipótesis se pondrá a prueba, al igual que los efectos de los FTI sobre estas adiciones postuladas de fosfato.

El Dr. Sinensky es profesor y presidente del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina Quillen de la Universidad Estatal de East Tennessee. Entre 1987 y 1994, su laboratorio, ubicado en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado, demostró que se producía la farnesilación de la prelamina A y que ésta era el primer paso de una vía de maduración proteolítica de la molécula. Este trabajo surgió de los esfuerzos por comprender el mecanismo de regulación de la biosíntesis del colesterol, que también ha sido una parte importante de nuestro programa de investigación. Desde que se mudó a Tennessee en 1995, sus principales intereses de investigación han sido la reconstrucción in vitro de la vía de procesamiento de la prelamina A.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es causado por mutaciones en el gen que codifica la lamina A/C. El Dr. Lammerding demostró recientemente que las células que carecen de lamina A/C son mecánicamente más frágiles y presentan mayor muerte celular y menor señalización celular protectora en respuesta a la estimulación mecánica. La sensibilidad mecánica anormal en respuesta al flujo sanguíneo y la expansión de los vasos sanguíneos podría hacer que los vasos sanguíneos sean más susceptibles a la aterosclerosis, la principal causa de muerte en el HGPS. Además, la mayor sensibilidad al estrés mecánico también podría contribuir a las anomalías óseas y musculares observadas en los pacientes con HGPS. En este proyecto, el Dr. Lammerding llevará a cabo una serie de experimentos para evaluar si las células de los pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford son más susceptibles a sufrir daños a través de la estimulación mecánica. Además, los experimentos del Dr. Lammerding probarán si el tratamiento con inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), un nuevo fármaco prometedor para la HGPS, puede revertir las deficiencias mecánicas en las células de HGPS y así conducir a una reversión de algunos de los fenotipos de la enfermedad específicos de los tejidos.

El Dr. Lammerding es profesor en la Facultad de Medicina de Harvard y trabaja en el Departamento de Medicina del Hospital Brigham and Women's. Sus áreas de interés incluyen la biomecánica subcelular y la respuesta de la señalización celular a la estimulación mecánica. En particular, se centra en cómo las mutaciones en las proteínas de la envoltura nuclear, como la lamin, pueden hacer que las células sean más sensibles al estrés mecánico y afectar su señalización de mecanotransducción. Los conocimientos adquiridos a partir de este trabajo pueden conducir a una mejor comprensión del mecanismo molecular subyacente a las laminopatías, un grupo diverso de enfermedades que incluyen la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, el síndrome de Guillain-Barré (HGPS) y la lipodistrofia parcial familiar.

Junio de 2006: Al Dr. Tom Misteli, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD
Enfoques de terapia molecular para el HGPS mediante la corrección del empalme del pre-ARNm

El Dr. Misteli y su equipo están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para la progeria. El trabajo de su grupo se centra en interferir con la producción de la proteína progerina utilizando herramientas moleculares altamente específicas y en encontrar nuevas moléculas pequeñas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la proteína progerina en las células del paciente. Estos esfuerzos conducirán a una comprensión biológica celular detallada de las células de progeria y nos acercarán a una terapia de base molecular para la progeria.

El Dr. Misteli es investigador principal del Instituto Nacional del Cáncer, donde dirige el Grupo de Biología Celular de los Genomas. Es miembro del Centro de Excelencia en Biología Cromosómica del NCI. El Dr. Misteli ha sido pionero en la tecnología para analizar la función de los genes en células vivas y su trabajo ha proporcionado conocimientos fundamentales sobre la función del genoma. El Dr. Misteli ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales por su trabajo y desempeña numerosas funciones de asesoramiento y edición.

El Dr. Comai plantea la hipótesis de que la expresión de la proteína progerina de la lamina A mutante (que causa la progeria) produce envejecimiento prematuro y enfermedad cardíaca como consecuencia de la alteración de la composición y la función de los complejos que contienen la lamina A dentro del núcleo. Para probar esta hipótesis, intentará identificar factores celulares que interactúan de manera diferencial con la lamina A y la progerina. Estos estudios proporcionarán información fundamental sobre los defectos moleculares de la progeria, a medida que trabajamos para desarrollar tratamientos a nivel celular.

El Dr. Comai es profesor asociado de Microbiología Molecular e Inmunología en la Facultad de Medicina Keck de la USC y miembro del Instituto de Medicina Genética de la Facultad Keck, del Centro Integral del Cáncer Norris y del Centro de Investigación de Enfermedades Hepáticas.

Desde que se descubrió la mutación del gen de la progeria hace más de dos años, en varios laboratorios se han realizado esfuerzos para crear un ratón que produzca la lamina A (progerina) “mala” que se produce en la progeria. El Dr. Fong y sus colegas lo han logrado y ahora investigarán los efectos de la progerina del ratón en el crecimiento y las propiedades metabólicas de las células, el desarrollo de la aterosclerosis, las anomalías óseas y la lipodistrofia en todo el animal y, finalmente, comprobarán si es posible revertir las anomalías con inhibidores de la farnesil transferasa, que en la actualidad son los principales candidatos para el tratamiento de la progeria.

El Dr. Fong es profesor adjunto en la UCLA y ha unido fuerzas con el Dr. Stephen Young, beneficiario de una beca PRF de mayo de 2005, para abordar este importante problema científico y médico.

El Dr. Djabali llevará a cabo una fascinante serie de experimentos cuyo objetivo es demostrar la relación directa entre el defecto genético del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y numerosos enlaces importantes, con el fin de caracterizar la base biológica de la enfermedad. Este trabajo proporcionará los datos básicos necesarios para desarrollar posibles tratamientos.

La Dra. Djabali es profesora adjunta del Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia. Ha participado en estudios genéticos moleculares de enfermedades relacionadas con la genética y en los campos de la biología molecular, la biología celular, la bioquímica y la proteómica.

Los doctores Goldman y Shumaker buscan determinar la base molecular por la cual las mutaciones del gen de la progeria alteran la función nuclear y causan los efectos del envejecimiento prematuro que se observan en los niños con progeria. Esto arrojará luz sobre los mecanismos básicos responsables de los trastornos relacionados con la edad en los niños, información fundamental para determinar las formas de combatir la progresión de la enfermedad.

El Dr. Goldman, profesor y presidente de Biología celular y molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Northwestern, ha centrado su investigación en la dinámica de las láminas nucleares durante el ciclo celular, examinando la relación entre su estructura y función. Es miembro del Instituto Nacional de la Salud (NIH) de Enfoques moleculares para las funciones e interacciones celulares y forma parte del Consejo asesor de células madre embrionarias humanas de la Fundación para la diabetes juvenil. Ha trabajado como instructor y director de biología celular y molecular en el Laboratorio de biología marina de Woods Hole (Massachusetts).

El Dr. Shumaker es investigador postdoctoral de Biología Celular y Molecular en Northwestern, y ha trabajado con el Dr. Goldman estudiando láminas nucleares desde 2001.

El Dr. Young es investigador principal en los Institutos J. David Gladstone, profesor de medicina en la UCSF y cardiólogo del personal del Hospital General de San Francisco. El Dr. Young dirigirá y supervisará el desempeño de todos los estudios propuestos. El Dr. Young tiene experiencia en el uso de ratones modificados genéticamente en la investigación biomédica. Su grupo de investigación ha generado y examinado más de 50 líneas de ratones transgénicos y más de 20 ratones con genes modificados. En los últimos años, el Dr. Young ha estudiado las modificaciones postraduccionales de proteínas y, en particular, los pasos de procesamiento posteriores a la isoprenilación. Durante los últimos años, su laboratorio ha generado ratones knock-out para farnesiltransferasa, Zmpste24, Icmt y Rce1, y prenilcisteína liasa.

El Dr. Mallampalli es investigador postdoctoral en el Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins con el Dr. Michaelis, profesor de Biofísica de Biología Celular en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins.

El Dr. Glover es profesor del Departamento de Genética Humana de la Universidad de Michigan y su interés en la investigación se centra en la base molecular de las enfermedades genéticas humanas y la inestabilidad cromosómica. Es autor de más de 120 publicaciones de investigación y capítulos de libros. Su laboratorio ha trabajado extensamente en la inestabilidad cromosómica en sitios frágiles y ha identificado y clonado una serie de genes de enfermedades humanas, más recientemente un gen responsable del linfedema hereditario, y ha colaborado en la identificación del gen de la lámina A responsable de la progeria de Hutchinson-Gilford.

El Dr. Lemire es profesor adjunto en la Universidad Tufts y recientemente obtuvo una subvención financiada por los NIH para apoyar la investigación sobre el papel de la decorina en el HGPS.

El Dr. Brown es presidente del Departamento de Genética Humana y director de la Clínica George A. Jervis en el Instituto de Investigación Básica del Estado de Nueva York. Es un experto mundial en progeria, habiendo estudiado el síndrome durante los últimos 25 años. Su banco de células de varias líneas celulares de progeria y sus estudios contribuyeron a la identificación final de mutaciones de LMNA en la progeria.

Descripción del proyecto: El diagnóstico preciso del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) requiere un marcador fiable. Hemos utilizado la detección de glyean para describir la gp200 e identificado transcripciones sobreexpresadas clave que son excelentes candidatos para los marcadores de HGPS en fibroblastos cultivados. Este proyecto de un año nos permitirá utilizar la proteómica para identificar la gp200 y métodos de RT-PCR en tiempo real para examinar un marcador candidato transcrito líder, hgpg200. Mejoraremos la sensibilidad de nuestro ensayo de gp200 publicado, ampliaremos la utilidad del análisis de transcripciones específicas y desarrollaremos un ensayo sensible para facilitar la detección de marcadores.

Este trabajo es importante para los niños con HGPS. (1) Ayudará a un diagnóstico temprano y preciso. (2) Este proyecto marca la primera vez que se utiliza esta combinación de proteómica y herramientas de microarrays/RT-PCR en tiempo real para explorar las características moleculares del HGPS. (3) Identificaremos moléculas clave que distinguen al HGPS. Su identificación nos proporcionará información sobre la biología molecular y la bioquímica del HGPS. (4) Para fines del primer año, esperamos proporcionar un ensayo que pueda considerarse confiablemente, más allá de la subvención actual, en pequeñas muestras de biopsia y células bucales tomadas con hisopos suaves.

Español: Reseña biográfica: Tony Weiss es presidente fundador del Programa de Biotecnología Molecular de la Universidad de Sydney, profesor asociado de Bioquímica en la Escuela de Biociencias Moleculares y Microbianas de la Universidad de Sydney, científico visitante honorario en Genética Molecular y Clínica en el Royal Prince Alfred Hospital y profesor visitante en la Universidad Nacional de Singapur. Tony recibió el Premio Roslyn Flora Goulston y un Premio Australiano de Investigación de Postgrado, luego fue nombrado becario postdoctoral ARC, después de lo cual se mudó a los EE. UU. como becario internacional NIH Fogarty. Recibió otros premios, incluida una beca Fulbright en la Universidad de Stanford antes de regresar a Australia como becario postdoctoral CSIRO para ocupar un puesto de profesor en la Universidad de Sydney. Ha sido dos veces becario Thomas y Ethel Mary Ewing y fue nombrado becario de intercambio de la Royal Society para realizar estudios de investigación en el LTK. Tony fue reconocido por la Sociedad Australiana de Bioquímica y Biología Molecular por sus destacadas contribuciones al campo de la bioquímica y la biología molecular y recibió la Medalla de Biotecnología de Amersham Pharmacia. También recibió el Premio y Medalla de Investigación David Syme, que se otorga al mejor trabajo de investigación original en biología, química, geología o física, producido en Australia durante los dos años anteriores.

El objetivo del proyecto de investigación es identificar el gen cuya mutación es responsable del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). El gen de otro síndrome progeroide, el síndrome de Werner, se ha identificado recientemente mediante estudios genéticos de varias familias numerosas afectadas. Desafortunadamente, este enfoque no se puede utilizar en el caso del HGPS porque no hay familias con pedigríes extensos de HGPS. El Dr. Sedivy y su colaborador, el Dr. Frank Rothman, han propuesto en cambio identificar el gen del HGPS mediante estudios genéticos de células obtenidas de pacientes con HGPS. Este enfoque aprovechará dos avances recientes en biotecnología: en primer lugar, los microarrays de cDNA u oligonucleótidos de alta densidad (comúnmente conocidos como "Gene Chips"), que permiten el estudio de numerosos genes a la vez; y en segundo lugar, los sistemas de vectores de retrovirus, que hacen posible diseñar una transferencia altamente eficiente de información genética de célula a célula. Los investigadores primero intentarán identificar patrones de expresión genética que diferencien las células HGPS de las células normales, y luego utilizarán la tecnología del vector retrovirus para buscar el gen (o genes) en las células normales que puedan “curar” las células HGPS.

John M. Sedivy es catedrático de Biología y Medicina en el Departamento de Biología Molecular, Biología Celular y Bioquímica de la Universidad de Brown. Tras finalizar sus estudios de grado en la Universidad de Toronto en 1978, obtuvo su doctorado en 1984 en Microbiología y Genética Molecular por la Universidad de Harvard. Tras cuatro años de formación postdoctoral en genética de células somáticas en el laboratorio del premio Nobel Philip Sharp en el Instituto Tecnológico de Massachusetts, comenzó su carrera de investigación independiente en 1988 en la facultad de la Universidad de Yale. Fue nombrado Joven Investigador Presidencial en 1990 y recibió el Premio Andrew Mellon en 1991.

En 1996 se trasladó a la Universidad Brown, donde enseña genética y supervisa un grupo de investigación que trabaja en la biología básica del cáncer y los mecanismos del envejecimiento de las células y los tejidos humanos. Ha formado parte, y sigue formando parte, de numerosos comités de revisión por pares de los Institutos Nacionales de Salud y de la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Su laboratorio ha recibido financiación continua de los Institutos Nacionales de Salud y ha mantenido un productivo historial de publicaciones en revistas revisadas por pares. En 2000, John Sedivy fue nombrado director designado del Centro de Genética y Genómica, que actualmente se está estableciendo en la Universidad Brown.

Frank G. Rothman, PhD, coinvestigador

Frank G. Rothman es profesor de biología y rector emérito de la Universidad de Brown. Recibió su doctorado en química de la Universidad de Harvard en 1955. De 1957 a 1961, después de dos años de servicio en el ejército de los EE. UU., fue investigador postdoctoral y asociado en genética molecular en el MIT. Desde 1961 hasta su jubilación en 1997 estuvo en la facultad de biología de la Universidad de Brown. Enseñó bioquímica, genética y biología molecular en todos los niveles. Su investigación sobre la expresión genética en microorganismos fue financiada continuamente por la National Science Foundation de 1961 a 1984. Se desempeñó como decano de biología de 1984 a 1990 y rector de la universidad de 1990 a 1995. A fines de la década de 1980, llevó a cabo investigaciones sobre el envejecimiento en el gusano redondo, Caenorhabditis elegans. Impartió cursos sobre biología del envejecimiento en 1988 y nuevamente en 1996. Como profesor emérito, ha participado en estudios colaborativos sobre la biología del envejecimiento, con especial atención a la progeria.

El objetivo final es comprender el defecto básico responsable del síndrome de envejecimiento prematuro. En este proyecto, examinaremos aspectos específicos del mantenimiento del genoma en células con síndrome de envejecimiento prematuro. Nos centraremos en tres áreas: dinámica de los telómeros, tasa de mutación espontánea y aspectos específicos de la reparación del ADN. Mediremos cuantitativamente las tasas de degradación de los telómeros en fibroblastos con síndrome de envejecimiento prematuro infectando las células con un retrovirus que expresa hTERT (subunidad catalítica de la telomerasa), modificado para permitir un control estricto de la expresión de la telomerasa. Además, se examinará el mantenimiento del ADN para determinar si el síndrome de envejecimiento prematuro, como muchos otros síndromes de envejecimiento prematuro, implica un defecto en la reparación o replicación del ADN. Los estudios incluirán el examen de los niveles basales de p53 en fibroblastos con síndrome de envejecimiento prematuro, la capacidad de los fibroblastos con síndrome de envejecimiento prematuro para reparar lesiones específicas del ADN utilizando anticuerpos específicos para la lesión y el examen de la tasa de mutaciones espontáneas en fibroblastos con síndrome de envejecimiento prematuro. Muchos de los estudios incluirán líneas celulares de fibroblastos inmortalizados por telomerasa, de modo que se puedan realizar experimentos sin medir los efectos causados por la senescencia prematura de los fibroblastos de HGPS. Los estudios propuestos tienen el potencial de dar respuestas concretas sobre si el defecto subyacente en HGPS se debe a un mantenimiento defectuoso del genoma. La elucidación de los fenotipos celulares asociados con HGPS será una herramienta valiosa para determinar las vías moleculares defectuosas y, en última instancia, para descubrir el gen o los genes de la enfermedad.

Thomas W. Glover, Ph.D.: El Dr. Glover es profesor en los Departamentos de Genética Humana y Pediatría de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI. Su investigación se centra en la genética molecular de los trastornos genéticos humanos y los estudios de la inestabilidad cromosómica y la reparación del ADN. Ha logrado identificar o clonar una serie de genes de enfermedades humanas, incluidos los del síndrome de Menkes, una forma común del síndrome de Ehlers-Danlos y el linfedema hereditario. Tiene más de 100 publicaciones científicas revisadas por pares y ha recibido apoyo continuo de subvenciones del NIH. Ha formado parte de varios consejos editoriales y es revisor de subvenciones de la Fundación de Defectos Congénitos de March of Dimes y de los Institutos Nacionales de Salud.

Michael W. Glynn, MS, co-investigador, es un estudiante de posgrado de último año que cursa un doctorado en el laboratorio del Dr. Glover en el Departamento de Genética Humana de la Universidad de Michigan. Ha completado los requisitos para ser candidato y ha terminado todos los trabajos de clase y los requisitos de enseñanza. Entre sus distinciones se incluye el premio James V. Neel a la excelencia académica otorgado por el Departamento de Genética Humana. Es autor de varios artículos, un capítulo de libro y dos patentes. Michael recibió una maestría en Ciencias en Microbiología de la Universidad de Connecticut. Pasó a supervisar el Laboratorio de Diagnóstico de ADN en la Facultad de Medicina de Yale bajo la dirección del Dr. Allen Bale.

El Dr. Gordon se centra en la única diferencia constante entre los pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y los niños sanos: los pacientes con HGPS tienen niveles mucho más altos de un compuesto particular, el ácido hialurónico (AH), en la orina. El AH es necesario para la vida porque ayuda a mantener unidos los tejidos, pero un exceso de éste puede ser perjudicial. Las concentraciones de AH aumentan en las personas mayores, y las placas que se acumulan en los vasos sanguíneos de las personas que mueren de enfermedades cardíacas están impregnadas de AH. Los niños con HGPS tienen estas mismas placas en todo el cuerpo, y eso es lo que desempeña un papel importante en la causa de los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares. La idea de que el AH contribuye a las enfermedades cardíacas no es nueva, pero el trabajo en esta área ha sido fomentado recientemente por nuevas herramientas analíticas. En esta área de investigación relativamente inexplorada, el Dr. Gordon está tratando de seguir el hilo de evidencia hasta su origen para averiguar si la enfermedad se agrava a medida que aumentan los niveles de AH y establecer si la sustancia química realmente promueve la formación de placa. Si se confirmase esta conexión, podría dar lugar a terapias que combatan tanto el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford como las enfermedades cardiovasculares al reducir los niveles de HA. “Cualquier tratamiento que ayude a estos niños probablemente ayudará a millones de personas con enfermedades cardiovasculares y posiblemente otros problemas asociados con el envejecimiento”, afirma el Dr. Gordon.

La Dra. Leslie Beth Gordon es instructora de pediatría en el Hospital Infantil Hasbro de Providence, Rhode Island, e investigadora asociada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts en Boston, Massachusetts, donde lleva a cabo su investigación sobre el síndrome de Guillain-Barré. Completó el programa combinado de doctorado y doctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Brown en 1998, donde alcanzó la categoría de máxima calificación de sobresaliente en el programa médico y se convirtió en miembro de la Sociedad de Honor Sigma Xi. Antes de eso, recibió su Maestría en Ciencias de la Universidad de Brown en 1991. Su Licenciatura en Artes de la Universidad de New Hampshire se le otorgó en 1986.

El Dr. Gordon trabaja en el laboratorio del Dr. Bryan P. Toole, profesor de Anatomía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts. También colaboran en el proyecto Ingrid Harten, MS, Margaret Conrad, RN, y Charlene Draleau, RN.