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Subvenciones financiadas

 

Hasta marzo de 2023, PRF ha proporcionado más de $9.3 millones para financiar 85 subvenciones para proyectos de investigación relacionados con la progeria realizados en 18 estados y otros 14 países. En nuestro esfuerzo continuo por alentar a los investigadores a trabajar en este campo, solicitamos propuestas en todo el mundo y a través de nuestro talleres científicos. Todos los proyectos son evaluados cuidadosamente por nuestro Comité de Investigación Médica y la Junta Directiva y nos esforzamos por financiar la investigación dirigida a ayudarnos a alcanzar nuestra meta de desarrollar tratamientos y la cura para la progeria.

Becas que hemos financiado y bocetos biológicos de los investigadores

  • Marzo 2023: a Ricardo Villa-Bellosta's, Santiago de Compostela, España. "Progeria y calcificación vascular: dieta y tratamientos".
  • 2022 de noviembre a Silvia Ortega Gutiérrez, Universidad Complutense, Madrid España
    “Reducción de los niveles de progerina por moléculas pequeñas como un nuevo enfoque para el tratamiento de la progeria”
  • 2022 octubre: a Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), París, Francia
    “Desentrañando el envejecimiento intestinal acelerado en la fisiopatología del HGPS: un enfoque integrador”
  • 2022 de enero: a Karima Djabali, Universidad Técnica de Munich, München, Alemania.
    “Tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford con dos medicamentos aprobados por la FDA combinados: Lonafarnib y Baricitinib, inhibidores específicos de farnesiltransferasa y JAK1/2 quinasa, respectivamente”
  • Julio 2021: a Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milán, Italia.
    "Monitorización de la estructura del genoma y la recuperación de la función mediante tratamientos farmacológicos en el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford"
  • Julio 2021: a Mario Cordero, Instituto de Investigación e Innovación Biomédica de Cádiz (INIBICA), Cádiz, España. "Estrategia de inhibición de inflamación y policomprimido en el tratamiento de HGPS"
  • Julio de 2020 (fecha de inicio agosto de 2020) a Elsa Logarinho, Grupo de Envejecimiento y Aneuploidía, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Oporto, Portugal, "Mejora de la estabilidad cromosómica de moléculas pequeñas como estrategia senoterapéutica para HGPS"
  • Enero de 2020 (fecha de inicio febrero de 2020): al Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España. “Generación de minipigs transgénicos Lamin C-Stop (LCS) y CAG-Cre Yucatán para criar minipigs HGPS Yucatán para ensayos preclínicos”
  • Enero de 2020 (fecha de inicio Agosto 2020): a la Dra. Giovanna Lattanzi, PhD, Instituto CNR de la Unidad de Genética Molecular de Bolonia, Italia. "Mejora de la calidad de vida en Progeria: un primer ensayo en el modelo murino LmnaG609G / G609G"
  • Enero de 2020 (fecha de inicio febrero de 2020): Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universidad Nacional de Pusan, República de Corea. "Efecto de la progerinina (SLC-D011) y lonafarnib en HGPS: un combinado en Vitro y en Vivo"
  • Enero de 2020 (fecha de inicio enero de 2020): a David R. Liu, PhD, Richard Merkin Profesor y Director del Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Director del Programa de Biología Química y Ciencias Terapéuticas, Miembro del Core Institute y Vicepresidente de la Facultad, Broad Institute, Investigador, Howard Hughes Medical Institute, profesor Thomas Dudley Cabot de Ciencias Naturales y profesor de Química y Biología Química de la Universidad de Harvard. “Tratamientos de edición de base para HGPS”.
  • Diciembre de 2019 (fecha de inicio diciembre de 2019): A la Dra. Abigail Buchwalter, PhD, Universidad de California San Francisco. "Definición de la viabilidad del aclaramiento de progerina como terapia para HGPS".
  • Octubre de 2019 (fecha de inicio noviembre de 2019): Al Dr. Colin Stewart, PhD, Instituto de Biología Médica, Immunos, Singapur. "Romper el LINC para suprimir la progeria".
  • Junio ​​de 2019 (fecha de inicio octubre de 2019): Al Dr. Martin Bergö, PhD, Profesor, Karolinska Institutet, Huddinge. "Desarrollo y pruebas preclínicas de inhibidores ICMT para la terapia HGPS".
  • Noviembre de 2017 (fecha de inicio noviembre de 2017): Al Dr. Richard K. Assoian, PhD, Profesor, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia, PA. "Análisis y atenuación de la rigidez arterial en HGPS: implicaciones para la esperanza de vida".
  • Septiembre 2017 (fecha de inicio octubre 2017): Al Dr. Toren Finkel MD / PhD, Director, Instituto del Envejecimiento, Pittsburgh, PA. "Autofagia vascular y progresión de HGPS".
  • Diciembre 2016 (fecha de inicio Febrero 1, 2017): A Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorios de Expresión Genética en The Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, EE. UU. Es el ex director y ayudó a establecer el Centro de Medicina Regenerativa en Barcelona. Él tiene un doctorado. en Bioquímica y Farmacología de la Universidad de Bolonia, Italia y de la Universidad de Valencia, España. Es becario postdoctoral del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de la Universidad de Marburg, en Heidelberg, Alemania y UCLA, EE. UU. "Mejoría de los fenotipos de envejecimiento prematuro en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford".
  • Diciembre 2016 (fecha de inicio Febrero 1, 2017): A Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Team Leader, Instituto de Investigaciones Sanitarias del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, España). "Estrategias terapéuticas para recuperar la homeostasis normal del pirofosfato en HGPS".
  • Diciembre 2016 (fecha de inicio Febrero 1, 2017): A Isabella Saggio, PhD, profesora asociada de genética y terapia génica, Universidad de Sapienza (Roma, Italia). "La proteína telomérica AKTIP que interactúa con la lámina en HGPS".
  • Diciembre 2016 (fecha de inicio marzo 1, 2017): A Tom Misteli, PhD, Investigador Distinguido de los NIH y Director del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. "Pruebas in vivo de terapias candidatas para HGPS".
  • Agosto 2016 (fecha de inicio enero 1, 2017): A Silvia Ortega-Gutiérrez, Universidad Complutense de Madrid, España: Profesora asociada desde 2013; Ramón y Cajal Scholar, Departamento de Química Orgánica, 2008-2012; Doctorado, 2004; Trabajó bajo la supervisión de la Prof. María Luz López-Rodríguez, Dpto. De Química Medicinal Fulbright Scholar, Prof. Ben Cravatt's Lab, Biología Química y Proteómica, The Scripps Research Institute en California, Estados Unidos; "Nuevos inhibidores de la isoprenilcisteína carboxilmetiltransferasa (ICMT) para el tratamiento de la progeria.
  • Julio 2016 (fecha de inicio octubre 1, 2016):  A Roland Foisner, PhD, Profesor de Bioquímica, Universidad de Medicina de Viena y Director Adjunto, Laboratorios Max F. Perutz, Viena, Austria. Coordinador científico, ex proyecto de red europea EURO-Laminopathies y editor en jefe, revista Nucleus; "Contribución de la disfunción de las células endoteliales a la enfermedad cardiovascular en la progeria y las implicaciones para los objetivos de diagnóstico y terapéuticos".
  • Diciembre 2015 (fecha de inicio enero 1, 2016): A Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorios de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, EE. UU. “El uso de tecnologías novedosas para identificar y validar compuestos terapéuticos potenciales para el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford”.
  • Diciembre 2015 (fecha de inicio marzo 1, 2016):  A Jed William Fahey, Sc.D., Director, Centro de Quimioprotección Cullman, Profesor asistente, Universidad Johns Hopkins, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, División de Farmacología Clínica, Departamento de Farmacología y Ciencias Moleculares; Facultad de Salud Pública Bloomberg, Departamento de Salud Internacional, Centro de Nutrición Humana; "La capacidad de los isotiocianatos derivados de plantas para superar la eficacia del sulforafano, con una toxicidad reducida para las líneas celulares de progeria".
  • Junio ​​2015 (fecha de inicio julio 1, 2015): A Bum-Joon Park, PhD, Presidente y Profesor del Departamento de Biología Molecular, Universidad Nacional de Pusan, República de Corea; "Mejora del efecto terapéutico de JH4, inhibidor de la unión de progerina-lamina A / C, contra el síndrome de progeria".
  • Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): A John P. Cooke, MD, PhD, Joseph C. "Rusty" Walter y Carole Walter Looke Distinguido Presidente Presidencial en Investigación de Enfermedades Cardiovasculares, Presidente y Miembro Titular del Departamento de Ciencias Cardiovasculares Instituto de Investigación Metodista de Houston, Director del Centro de Cardiovascular Regeneración Houston Metodista DeBakey Heart y Centro Vascular, Houston, TX; "Terapia de telomerasa para la progeria".
  • Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): A Francis Collins, MD, PhD, Director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH / NHGRI), Bethesda, MD; "Financiación de candidatos postdoctorales para la investigación de HGPS".
  • Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): Dudley Lamming, PhD, profesor asistente en el Departamento de Medicina de la Universidad de Wisconsin-Madison, codirector del Departamento de Medicina de la Universidad de Washington, plataforma de fenotipado metabólico del ratón, Madison, WI; "Intervención en la progeria mediante la restricción de aminoácidos dietéticos específicos". "
  • Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): A Cláudia Cavadas, PhD, Centro de Neurociencia y Biología Celular (CNC), Universidad de Coimbra, Coimbra Portugal; "NPY periférico revierte el fenotipo HGPS: un estudio en fibroblastos humanos y modelo de ratón"
  • Diciembre 2014 (fecha de inicio abril 1, 2015): A Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Centro de Neurociencia y Biología Celular (CNC) e Instituto de Investigación Interdisciplinaria (IIIUC), Universidad de Coimbra Portugal; "Grelina: una novedosa intervención terapéutica para rescatar el fenotipo del Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria"
  • Diciembre 2014 (fecha de inicio Febrero 1, 2015): A Jesús Vázquez Cobos, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, España; "Cuantificación de la progerina farnesilada en tejidos de ratones progeroides y leucocitos circulantes de pacientes con progeria Hutchinson-Gilford"
  • Diciembre 2014 (fecha de inicio Febrero 1, 2015): A Marsha Moses, PhD, Boston Children's Hospital, Boston, MA; "Descubriendo nuevos biomarcadores no invasivos para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford"
  • Diciembre 2014 (fecha de inicio marzo 1, 2015): A Joseph Rabinowitz, PhD, Escuela de Medicina de la Universidad de Temple, Filadelfia, PA; "La distribución mediada por virus adenoasociados de la lamina A de tipo salvaje y microARN contra la progerina"
  • Julio 2014 (fecha de inicio noviembre 1, 2014): A Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, España; "Generación de un modelo de cerdo Knock-in HGPS para acelerar el desarrollo de aplicaciones clínicas efectivas".
  • Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Al Dr. Brian Snyder, PhD,: Centro Médico Beth Israel Deaconess, Boston, MA .; "Caracterización de los fenotipos musculoesqueléticos, craneofaciales y de la piel del modelo de ratón G608G Progeria".
  • Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Al Dr. Robert Goldman, PhD: Universidad de Northwestern; "Nuevos conocimientos sobre el papel de la progerina en la patología celular".
  • Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Al Dr. Christopher Carroll, PhD: Universidad de Yale, New Haven, CT .; "Regulación de la abundancia de progerina por la proteína de membrana nuclear interna Man1".
  • Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): A la Dra. Katharine Ullman: Universidad de Utah, Salt Lake City, UT; "Elucidando cómo la progerina impacta el papel de Nup153 en la respuesta al daño del ADN".
  • Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): A la Dra. Katherine Wilson,: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; "Expresión natural de la progerina y consecuencias de la reducción de lamin A cola O-GlcNAcylation".
  • Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Para el Dr. Brian Kennedy: Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento, Novato, CA; “Intervención de envejecimiento de moléculas pequeñas en progeria”.
  • Diciembre 2012 (fecha de inicio agosto 2013):  Al Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universidad de Montreal, Montreal, Canadá: "Control de la eliminación de progerina por desarnesilación y fosforilación en serina 22"
  • Diciembre 2012 (fecha de inicio febrero 2013): Al Dr. Thomas Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer NIH, Bethesda, MD: "Descubrimiento de moléculas pequeñas en HGPS"
  • Diciembre 2012 (fecha de inicio abril o mayo 2013): A Karima Djabali, PhD, Universidad Técnica de Munich, Munich, Alemania: "Dinámica de la progerina durante la progresión del ciclo celular"
  • Septiembre 2012: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Premio técnico
  • Julio 2012 (fecha de inicio septiembre 1, 2012): A Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, España; "Cuantificación de la progerina farnesilada e identificación de genes que activan aberrantes LMNA empalme en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford "
  • Julio 2012 (fecha de inicio septiembre 1, 2012): Al Dr. Samuel Benchimol, Universidad de York, Toronto, Canadá: "Implicación de p53 en la senescencia prematura de HGPS"
  • Julio 2012: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Enmienda del Premio de Especialidad
  • Diciembre 2011 (fecha de inicio marzo 1, 2012): Al Dr. Thomas Dechat, PhD, Universidad Médica de Viena, Austria; "Asociación de membrana estable de progerina e implicaciones para la señalización de pRb
  • Diciembre 2011 (fecha de inicio marzo 1, 2012): A Maria Eriksson, PhD, Instituto Karolinska, Suecia; Analizando la posibilidad de reversión de la enfermedad de Progeria
  • Diciembre 2011 (fecha de inicio marzo 1, 2012): A Colin L. Stewart D. Phil, Instituto de Biología Médica, Singapur; "Definición de la base molecular del deterioro del músculo liso vascular en la progeria
  • Septiembre 2011 (fecha de inicio enero 1, 2012): Al Dr. Dylan Taatjes, Universidad de Colorado, Boulder, CO: perfil metabólico comparativo de células HGPS y evaluación de cambios fenotípicos tras la modulación de metabolitos clave
  • Junio ​​2011 (fecha de inicio enero 1, 2012): a Jan Lammerding, PhD, Instituto Weill de la Universidad de Cornell para Biología Celular y Molecular, Ithaca, NY; Disfunción vascular de las células del músculo liso en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford 
  • Diciembre 2010 (fecha de inicio abril 1, 2011): A Robert D. Goldman, PhD, Escuela de Medicina de la Universidad Northwestern, Chicago, IL; Un papel para las laminas de tipo B en la progeria 
  • Diciembre 2010: A John Graziotto, PhD, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA; Aclaramiento de la proteína progerina como diana terapéutica en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
  • Diciembre 2010 (fecha de inicio abril 1, 2011): A Tom Glover PhD, U Michigan, Ann Arbor, MI; "Identificación de genes para progeria y envejecimiento prematuro por secuenciación de exoma"
  • Diciembre 2010 (fecha de inicio marzo 1, 2011): A Yue Zou, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN; Mecanismos moleculares de inestabilidad del genoma en HGPS 
  • Diciembre 2010 (fecha de inicio enero 1, 2011): A Kan Cao, PhD, Universidad de Maryland, College Park, MD; La rapamicina revierte el fenotipo celular y el aclaramiento mejorado de proteínas mutantes en el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford 
  • Junio ​​2010 (fecha de inicio octubre 1, 2010): A Evgeny Makarov, PhD, Universidad de Brunel, Uxbridge, Reino Unido; Identificación de los reguladores de empalme de LMNA por la proteómica comparativa de los complejos de Spliceosomal.
  • 2009 octubre:  a Jason D. Lieb, PhD, Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill NC; Interacciones entre genes y lamina A / progerina: una ventana para comprender la patología y el tratamiento de la progeria
  • 2009 octubre: Para Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Identificación de moduladores de moléculas pequeñas del empalme de LMNA
  • Agosto 2009: a William L. Stanford, PhD, Universidad de Toronto, Canadá
    Células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de fibroblastos de pacientes con HGPS para dilucidar el mecanismo molecular asociado con la disminución de la función vascular
  • Julio 2009: a Jakub Tolar, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN;
    Corrección de células pluripotentes inducidas por progeria humana por recombinación homóloga
  • Septiembre 2008 (fecha de inicio enero 2009): A Kris Noel Dahl, PhD, Universidad Carnegie Mellon, Pittsburgh, PA;
    "Cuantificación del reclutamiento de progerina en membranas"
  • Octubre 2007: A Michael A. Gimbrone, Jr., MD, Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School, Boston, MA Disfunción endotelial y la patobiología de la aterosclerosis acelerada en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford
  • Septiembre 2007 (fecha de inicio enero 2008): A Bryce M. Paschal, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, Charlottesville, VA; Transporte nuclear en el síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford
  • Mayo 2007: A Thomas N. Wight, PhD, Instituto de Investigación Benaroya, Seattle, WA; El uso de un modelo de ratón de HGPS para definir la influencia de la expresión de Lamin AD50 en la producción de matriz extracelular vascular y el desarrollo de enfermedad vascular.
  • Marzo 2007: A Jemima Barrowman, PhD, Escuela de Medicina Johns Hopkins, Baltimore, MD; Mecanismo fundamental del procesamiento de Lamin A: relevancia para el trastorno por envejecimiento HGPS
  • Agosto 2006: A Zhongjun Zhou, PhD, Universidad de Hong Kong, China. Terapia con células madre del envejecimiento prematuro basado en laminopatía
  • Agosto 2006: A Michael Sinensky, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN;
    Efecto de las FTI en la estructura y actividad de la progerina
  • Junio ​​2006: A Jan Lammerding, PhD, Brigham and Women's Hospital, Cambridge, MA; El papel de la mecánica nuclear y la mecanotransducción en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y el efecto del tratamiento con inhibidores de farnesiltransferasa
  • Junio ​​2006:A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD;
    Enfoques de terapia molecular para HGPS mediante la corrección del empalme previo al ARNm
  • Junio ​​2005: A Lucio Comai, PhD, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA; Análisis funcional del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
  • Junio ​​2005: A Loren G. Fong, PhD, Universidad de California, Los Ángeles, CA;
    Nuevos modelos de ratones para estudiar la causa del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
  • 2005 de enero: A la Dra. Karima Djabali, PhD, Universidad de Columbia, Nueva York, NY; Definición de los efectos negativos dominantes de la progerina sobre las funciones nucleares en las células HGPS
  • Diciembre 2004: A Robert D. Goldman, PhD y Dale Shumaker, PhD, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois
    Los efectos de la mutación principal en la función de la lamina A humana en la replicación del ADN
  • Agosto 2004 (fecha de inicio enero 2005): A Stephen Young, PhD, UCLA, Los Ángeles, CA; por su proyecto titulado “Experimentos genéticos en ratones para comprender la progeria”.
  • 2004 de abril: A Monica Mallampalli, Ph D, y Susan Michaelis, PhD, The Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; "Estructura, ubicación y análisis fenotípico de la progerina, la forma mutante de prelamina A en HGPS"
  • Diciembre 2003: A Joan Lemire, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, Boston, MA; "Desarrollo de un modelo de células musculares lisas para el estudio del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford: ¿El agrecano es un componente significativo del fenotipo?"
  • Diciembre 2003: Para W. Ted Brown, MD, PhD, FACMG, Instituto de Investigación Básica en Discapacidades del Desarrollo, Staten Island, NY: "Efectos dominantes de mutación negativa de la progerina"
  • Septiembre 2003: Para Thomas W. Glover, Ph.D., Universidad de Michigan, “
    Papel de las mutaciones de Lamin A en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford ”
  • Mayo 2002: Al profesor asociado Anthony Weiss de la Universidad de Sydney, Australia, Título del proyecto: Marcadores moleculares candidatos para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
  • Enero 2001 (fecha de inicio julio 2001): A John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; Y Junko Oshima, MD, PhD, Universidad de Washington, Seattle, WA, Clonación del gen del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford por complementación de células somáticas ”
  • Diciembre 2001 (Fecha de inicio Febrero 2002): A Thomas W. Glover, Ph.D., Universidad de Michigan, "Mantenimiento del genoma en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford"
  • 2000 de enero: A Leslie B. Gordon, MD, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, Boston, MA; "El papel del ácido hialurónico en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford"
  • Agosto 1999: A Leslie B. Gordon, MD, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, Boston, MA; "La fisiopatología de los arterioscleros está en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford"

Marzo 2023: a Ricardo Villa-Bellosta, Santiago de Compostela, España. "Progeria y calcificación vascular: dieta y tratamientos".

Un área clave de investigación en el laboratorio del Dr. Villa-Bellosta es la calcificación excesiva del sistema cardiovascular, incluidas la aorta, la arteria coronaria y las válvulas aórticas, que determina en gran medida la mortalidad temprana en niños con HGPS. El mecanismo molecular de la calcificación vascular en HGPS se analizó previamente en ratones knock-in LmnaG609G/+, que muestran una profunda deficiencia de pirofosfato extracelular, un inhibidor endógeno clave de la calcificación. En este proyecto pretendemos determinar los mecanismos moleculares que promueven o reducen la calcificación vascular y la longevidad en HGPS, centrándonos en la importancia de los nutrientes específicos que se consumen a diario. Además, planeamos analizar la eficacia de dos nuevos enfoques terapéuticos potenciales (que restauran la homeostasis del pirofosfato) que podrían mejorar la calidad de vida y la longevidad de los ratones y niños con HGPS. Planeamos utilizar ratones knock-in LmnaG609G/+ y células del músculo liso vascular de la aorta para analizar el efecto de estos nutrientes/tratamientos sobre la calcificación vascular y la longevidad in vivo, tanto solos como combinados con FTI-lonafarnib.

2022 de noviembre a Silvia Ortega Gutiérrez, Universidad Complutense, Madrid España
“Reducción de los niveles de progerina por moléculas pequeñas como un nuevo enfoque para el tratamiento de la progeria”

La evidencia reciente sugiere que el factor más importante en el desenlace fatal del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS o progeria) es la acumulación de progerina, la forma mutada de la lámina A que causa la progeria. Los enfoques genéticos destinados a disminuir los niveles de progerina, ya sea interactuando con su ARN o realizando una corrección genética, inducen mejoras significativas en el fenotipo de la enfermedad. En este proyecto abordaremos la reducción directa de progerina mediante el diseño y la síntesis de pequeñas moléculas denominadas quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC). Esta clase de compuestos, desarrollados para otras enfermedades principalmente en la última década, es capaz de unirse específicamente a una proteína y etiquetarla para la degradación proteosomal, reduciendo así sus niveles. Partiendo de un acierto previamente identificado en nuestro laboratorio, realizaremos un programa de química médica orientado a la obtención de compuestos mejorados en cuanto a actividad biológica y parámetros farmacocinéticos. Se evaluará la eficacia de los compuestos óptimos en un modelo in vivo de progeria.

2022 octubre: a Laurence Arbibe, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), París, Francia
“Desentrañando el envejecimiento intestinal acelerado en la fisiopatología del HGPS: un enfoque integrador”

El laboratorio del Dr. Arbibe mostró recientemente que la inflamación crónica altera ampliamentecontrol de calidad del empalme del pre-ARNm en el intestino, siendo una de las consecuencias la producción de la proteína progerina. En el presente proyecto, explorará el impacto de la toxicidad de la progerina en el epitelio intestinal, monitorear los efectos sobre la renovación de células madre y la integridad de la barrera mucosa. También tendrá como objetivo identificar las señales ambientales favorables al envejecimiento que afectan el empalme de ARN en HGPS mediante la implementación de un modelo de ratón informador que permita in vivo seguimiento del evento de empalme específico de progerina. En general, este proyecto abordará las consecuencias de la enfermedad de progeria en la integridad del intestino, al mismo tiempo que proporcionará a la comunidad científica nuevos recursos para investigar los impulsores específicos de tejidos y células del envejecimiento acelerado en HGPS.

2022 de enero: a la Dra. Karima Djabali, PhD, Universidad Técnica de Munich, Munich, Alemania: “Tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson‐Gilford con dos medicamentos aprobados por la FDA combinados: Lonafarnib y Baricitinib, inhibidores específicos de farnesiltransferasa y JAK1/2 quinasa respectivamente”.

El proyecto del Dr. Djabali probará en un modelo de ratón de HGPS si el tratamiento con la combinación de Lonafarnib y baricitinib, un medicamento antiinflamatorio, retrasará el desarrollo de las patologías típicas de HGPS, a saber, enfermedad vascular, atrofia de la piel, alopecia y lipodistrofia. Sus hallazgos anteriores vinculan la vía JAK-STAT con las características de inflamación y enfermedad celular de HGPS. La exposición celular de HGPS a baricitinib mejoró el crecimiento celular y la función mitocondrial, redujo los factores proinflamatorios, redujo los niveles de progerina y mejoró la adipogénesis. Además, la administración de baricitinib con lonafarnib mejoró algunos fenotipos celulares por encima del lonafarnib solo.

Julio 2021: a Chiara Lanzuolo, Instituto Nazionale Genetica Molecolare, Milán, Italia.
"Monitorización de la estructura del genoma y la recuperación de la función mediante tratamientos farmacológicos en el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford" 

El Dr. Lanzuolo es un experto en el campo de la estructura 3D del ADN. Su grupo informó recientemente que la estructura tridimensional específica de la célula del genoma se mantiene mediante el ensamblaje correcto de la lámina nuclear y se pierde rápidamente en la patogénesis de la progeria. En este proyecto, utilizará tecnologías de vanguardia en un modelo de ratón progeric para abordar específicamente los mecanismos moleculares que tienen lugar durante las primeras fases de la enfermedad que permiten o aceleran la aparición de la patología. Además, analizará la recuperación funcional del genoma mediante tratamientos farmacológicos.

 

Julio 2021: a Mario Cordero, Instituto de Investigación e Innovación Biomédica de Cádiz (INIBICA), Cádiz, España.
"Estrategia de inhibición de inflamación y policomprimido en el tratamiento de HGPS"

El proyecto del Dr. Cordero explorará las implicaciones moleculares del complejo NLRP3-inflamasoma en la fisiopatología de la progeria e investigará los efectos de un inhibidor específico del NLRP3-inflamasoma con lonafarnib. Sus hallazgos anteriores muestran un posible papel de NLRP3 y un efecto potencial de su inhibición sobre la supervivencia de un modelo de ratón Progeria. Ahora comparará el tratamiento con un solo fármaco lonafarnib con un inhibidor específico de NLRP3 y un tratamiento combinado de ambos para determinar cuál es el más eficaz. Se espera que los resultados de este proyecto ayuden a acelerar un ensayo clínico en Progeria utilizando dos compuestos probados en ensayos humanos de fase 2a con buen efecto y tolerabilidad.

Julio 2020: (fecha de inicio agosto de 2020) a Elsa Logarinho, Aging and Aneuploidy Group, IBMC - Instituto de Biologia Molecular e Celular, Porto, Portugal, "Mejora de la estabilidad cromosómica de moléculas pequeñas como estrategia senoterapéutica para HGPS"

El proyecto del Dr. Logarinho tiene como objetivo explorar los efectos de un agonista de molécula pequeña de la quinesina-13 Kif2C / MCAK (UMK57) despolimerizante de microtúbulos (MT), para contrarrestar las características celulares y fisiológicas de HGPS. Sus hallazgos previos califican a Kif2C como un actor clave en la inestabilidad genómica y cromosómica, que están vinculadas causalmente y también se establecen como causas primarias de síndromes progeroides. La estabilización de los cromosomas de progeria a nivel celular tiene como objetivo mejorar la enfermedad en todo el cuerpo.

 

2020 de enero: al Dr. Vicente Andrés, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España. “Generación de minipigs transgénicos Lamin C-Stop (LCS) y CAG-Cre Yucatán para criar minipigs HGPS Yucatán para ensayos preclínicos”

Un área clave de investigación en el laboratorio del Dr. Andrés se dirige hacia la generación de nuevos modelos animales de Progeria. Los modelos de animales grandes recapitulan las principales características de la enfermedad humana mucho mejor que los modelos de ratón, lo que nos permite investigar las enfermedades cardiovasculares y probar terapias. El modelo del Dr. Andrés mejorará un nuevo modelo de minipig de Progeria que anteriormente fue financiado por PRF. 

 

2020 de enero: a la Dra. Giovanna Lattanzi, PhD, Instituto CNR de la Unidad de Genética Molecular de Bolonia, Italia. "Mejora de la calidad de vida en Progeria: un primer ensayo en el modelo murino LmnaG609G / G609G"

El Dr. Lattanzi abordará la calidad de vida en la progeria, que está relacionada con un estado inflamatorio crónico. La normalización del estado inflamatorio puede ayudar a los pacientes a afrontar tratamientos farmacológicos; si su estado de salud mejora, pueden lograr una mayor eficacia y prolongar la vida útil. El Dr. Lattanzi probará estrategias para reducir la inflamación crónica en un modelo de ratón Progeria, con el objetivo de transferir los resultados a los pacientes.

2020 de enero: Dr. Bum-Joon Park, PhD, Universidad Nacional de Pusan, República de Corea. "Efecto de la progerinina (SLC-D011) y lonafarnib en HGPS: un combinado en Vitro y en Vivo"

El Dr. Park ha desarrollado un medicamento llamado progerinina que inhibe la progerina e inhibe la enfermedad en las células de progeria en ratones. El Dr. Park ahora investigará los efectos sinérgicos de la progerinina con lonafarnib. Él comparará el tratamiento con un solo fármaco (lonafarnib) y un tratamiento combinado (progerinina y lonafarnib) para determinar cuál es el más eficaz. Si la combinación de medicamentos tiene baja toxicidad, ¡podría estar en el horizonte un ensayo clínico combinado de progerinina y lonafarnib!

2020 de enero: A David R. Liu, PhD, Richard Merkin Professor y Director del Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Director del Programa de Biología Química y Ciencias Terapéuticas, Miembro del Core Institute y Vicepresidente de la Facultad, Broad Institute, Investigador, Howard Hughes Instituto Médico, Profesor Thomas Dudley Cabot de Ciencias Naturales y Profesor de Química y Biología Química, Universidad de Harvard, “Tratamientos de edición de bases para HGPS”.

El laboratorio del Dr. Liu realizará pruebas y validación de nuevas variantes del editor de base para corregir el alelo patógeno G608G de nuevo a LMNA de tipo salvaje, desarrollo y producción de virus para entregar este editor y el ARN guía apropiado en células derivadas de pacientes, desarrollo y producción. de los virus para entregar este editor y la guía adecuada ARN in vivo, ADN fuera del objetivo y análisis de ARN fuera del objetivo, análisis de ARN y proteínas de células tratadas derivadas de pacientes, y apoyo para experimentos y análisis adicionales necesarios

Diciembre 2019: al Dr. Abigail Buchwalter, es profesor asistente en el Instituto de Investigación Cardiovascular y el Departamento de Fisiología de la Universidad de California, San Francisco. Los proyectos en el laboratorio de Buchwalter se centran en definir los mecanismos que rigen el establecimiento, la especialización y el mantenimiento de la organización nuclear en todos los tipos de células. De particular interés es el papel de la lámina nuclear en la instrucción de la organización del genoma dentro del núcleo y en la definición de cómo este orden es interrumpido por mutaciones ligadas a la enfermedad.

2019 octubre: al Dr. Stewart, un investigador de gran experiencia en el campo de la investigación de la progeria. Durante la última década, su investigación se ha centrado en las laminopatías, una colección heterogénea de enfermedades que surgen de mutaciones en el gen LaminA que afectan el envejecimiento, la función cardiovascular y la distrofia muscular. Él y sus colegas han demostrado que la eliminación de una proteína llamada SUN1 revierte la pérdida de peso y aumenta la supervivencia en ratones similares a la progeria. Ahora realizará pruebas de detección de drogas basándose en este hallazgo, examinando miles de sustancias químicas en busca de cualquiera que pueda alterar el SUN1 y podría servir como nuevas drogas para tratar a los niños con progeria.  

2017 de noviembre al Dr. Martin Bergö, PhD, Profesor de Biociencias, Instituto Karolinska, Estocolmo. "Desarrollo y pruebas preclínicas de inhibidores de ICMT para la terapia de HGPS". La investigación del Dr. Bergö se basa en el hallazgo de que la reducción de ICMT, una enzima necesaria para procesar la progerina, revierte muchas de las características patológicas en ratones similares a la progeria con deficiencia de Zmpste24. Sus estudios preliminares muestran que las células de progeria cultivadas en el laboratorio crecen más rápido y durante más tiempo cuando se tratan con inhibidores de ICMT. El Dr. Bergö probará medicamentos que bloquean esta enzima y, por lo tanto, bloquean potencialmente la producción de progerina, buscando si los modelos de ratón con progeria se vuelven más saludables y viven más tiempo cuando se tratan con este tipo de medicamento.
2017 de noviembre al Dr. Richard K. Assoian, PhD, Profesor, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA. “Análisis y atenuación de rigidez arterial en HGPS: implicaciones para la vida útil ”. El Dr. Assoian siente que su investigación investigará por qué las arterias HGPS se endurecen prematuramente y si el endurecimiento arterial prematuro puede prevenirse, ya sea mediante tratamiento farmacológico o modificación genética de ratones. El Dr. Richard Assoian recibió su formación en la Universidad Johns Hopkins (BA), la Universidad de Chicago (PhD) y los Institutos Nacionales de Salud (post-doctorado). Estuvo en las facultades de la Universidad de Columbia y la Universidad de Miami antes de mudarse a la Universidad de Pensilvania en 1998. Actualmente es Profesor de Farmacología en el Departamento de Farmacología de Sistemas y Terapéutica Traslacional en la Facultad de Medicina. El laboratorio del Dr. Assoian estudia cómo los cambios en la rigidez de la matriz extracelular arterial afectan la función de las células del músculo liso arterial. En este estudio actual, su laboratorio utilizará un modelo de ratón Progeria para estudiar la base y la consecuencia del endurecimiento arterial prematuro en HGPS.
Septiembre 2017 (fecha de inicio octubre 2017): Al Dr. Toren Finkel MD / PhD, Director, Instituto del Envejecimiento, Pittsburgh, PA. "Autofagia vascular y progresión de HGPS".

El Dr. Finkel está tratando de entender por qué HGPS es una progeria segmentaria, a saber, por qué parece afectar ciertos tejidos más que otros tejidos. Está particularmente interesado en por qué surgen problemas con los vasos sanguíneos. Se cree que esta naturaleza segmentaria de la enfermedad podría deberse a que la célula que ayuda a formar los vasos sanguíneos, la célula del músculo liso vascular, puede responder de manera ligeramente diferente a la expresión de progerina que otros tipos de células. Esta diferencia tiene que ver con otra proteína llamada p62, que está involucrada en el proceso celular de la autofagia. Él cree que p62 se comporta de manera diferente en las células del músculo liso en comparación con otras células (en las células del músculo liso parece localizarse en el núcleo celular) y que estas diferencias podrían explicar por qué los vasos sanguíneos tienen tantos problemas en HGPS. También cree que se puede desarrollar un medicamento que afecte a p62 y que estos medicamentos podrían ser útiles para tratar a pacientes con HGPS.

Toren Finkel es el Director del Instituto de Envejecimiento de la Universidad de Pittsburgh / UPMC y el Presidente de Nicholas Beckwith III y Dorothy B. Beckwith de G. en Medicina Traslacional en el Departamento de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. Recibió su licenciatura en Física y su doctorado y doctorado en la Harvard Medical School en 1986. Después de una residencia en Medicina Interna en el Hospital General de Massachusetts, completó una beca en Cardiología en la Escuela de Medicina Johns Hopkins. En 1992, llegó al NIH como investigador dentro del Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). Durante su tiempo en el NIH, ocupó varios cargos, incluyendo Jefe de la Rama de Cardiología y Jefe del Centro de Medicina Molecular dentro del NHLBI. Es miembro de la Sociedad Estadounidense de Investigación Clínica (ASCR), la Asociación de Médicos Estadounidenses (AAP) y miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS). Presta servicios en numerosos consejos editoriales, incluido el actual en la Junta de Editores de Revisión de Ciencia:. Aunque los Fondos Intramurales de los NIH han apoyado principalmente su trabajo, su laboratorio ha recibido apoyo como Académico Principal de la Fundación Médica Ellison y de la Fundación Leducq, donde actualmente se desempeña como coordinador de los Estados Unidos para una Red Transatlántica que estudia la regeneración cardíaca. Sus intereses de investigación actuales incluyen el papel de la autofagia, las especies reactivas de oxígeno y la función mitocondrial en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

Diciembre 2016 (fecha de inicio Febrero 1, 2017): A Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorios de Expresión Genética en The Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, EE. UU. Es el ex director y ayudó a establecer el Centro de Medicina Regenerativa en Barcelona. Él tiene un doctorado. en Bioquímica y Farmacología de la Universidad de Bolonia, Italia y de la Universidad de Valencia, España. Es becario postdoctoral del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de la Universidad de Marburg, en Heidelberg, Alemania y UCLA, EE. UU. "Mejoría de los fenotipos de envejecimiento prematuro en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford".

Las alteraciones cardiovasculares son la principal causa de muerte entre los pacientes con progeria. El laboratorio del Dr. Izpisua Belmonte ha demostrado que la reprogramación celular puede rejuvenecer las células de Progeria. Su laboratorio ahora está utilizando la reprogramación celular para mejorar los fenotipos del envejecimiento en modelos de ratón de Progeria con un enfoque especial en el sistema cardiovascular. Estos descubrimientos podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con progeria.

El área de investigación del Dr. Izpisua Belmonte se centra en el conocimiento de la biología de las células madre, el desarrollo y la regeneración de órganos y tejidos. Ha publicado más de 350 artículos en revistas y capítulos de libros de alto perfil, reconocidos internacionalmente y revisados ​​por pares. Ha recibido varios honores y premios notables, incluido el Premio Presidencial William Clinton, el Premio Pew Scholar, el Premio a la Creatividad de la Fundación Nacional de Ciencias, el Premio al Investigador Establecido de la Asociación Estadounidense del Corazón y el Premio Nobel Roger Guillemin por sus esfuerzos en estos campos. A lo largo de los años, su trabajo ha contribuido a descubrir el papel de algunos genes homeobox durante el patrón y la especificación de órganos y tejidos, así como a la identificación de los mecanismos moleculares que determinan cómo los diferentes tipos de células precursoras de los órganos internos se organizan espacialmente a lo largo de la izquierda embrionaria. eje derecho. Su trabajo está contribuyendo a darnos una idea de la base molecular implicada durante la regeneración de órganos en vertebrados superiores, la diferenciación de células madre humanas en varios tejidos, así como el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El objetivo final de su investigación es el desarrollo de nuevas moléculas y tratamientos específicos basados ​​en genes y células para curar las enfermedades que afectan a la humanidad.

Diciembre 2016 (fecha de inicio Febrero 1, 2017): A Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Team Leader, Instituto de Investigaciones Sanitarias del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, España). "Estrategias terapéuticas para recuperar la homeostasis normal del pirofosfato en HGPS".

Al igual que los pacientes con HGPS, LmnaG609G / + los ratones exhiben calcificación vascular excesiva debido a la capacidad deteriorada del cuerpo para sintetizar pirofosfato extracelular (PPi). Debido a que un desequilibrio entre la degradación y la síntesis de PPi extracelular también puede conducir a la calcificación patológica del cartílago articular y otros tejidos blandos, la disminución sistémica en el PPi circulante asociado con la expresión de progerina podría explicar varias manifestaciones clínicas de HGPS, incluidas la calcificación vascular, anomalías óseas y articulares. El tratamiento con PPi exógeno redujo la calcificación vascular pero no aumentó la vida útil de LmnaG609G / G609G ratones. Se debe a la rápida hidrólisis de PPi exógeno al nivel sérico basal, que reduce el tiempo de acción de PPi para prevenir la calcificación ectópica en otros tejidos blandos como las articulaciones. Restaurando la homeostasis PPi correcta en LmnaG609G / +Los ratones que usan inhibidores farmacológicos de las enzimas involucradas en el metabolismo del pirofosfato extracelular podrían mejorar tanto la calidad de vida como la duración de la vida.

Ricardo Villa-Bellosta obtuvo su doctorado en 2010 por la Universidad de Zaragoza (España). Su trabajo doctoral se centró en el papel de los transportadores de fosfato en la calcificación vascular, la fisiología renal y la toxicocinética del arsénico. Por su trabajo ha recibido varios premios entre los que destacan el Premio Extraordinario de Doctorado, el Premio de la Real Academia de Doctores de España y el Premio de Investigación Enrique Coris. Fue investigador visitante en la Facultad de Medicina de la Universidad Emory de Atlanta (EE. UU.) Donde estudió el metabolismo del pirofosfato extracelular (ePPi) en la pared aórtica. En 2012 se incorporó al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, España) como investigador postdoctoral Juan de la Cierva centrando su trabajo en el metabolismo de ePPi tanto en la calcificación de la placa de ateroma como en la calcificación vascular en ratones HGPS. En 2015 se traslada al Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (FIIS-FJD, España) para estudiar la homeostasis fosfato / pirofosfato en pacientes en hemodiálisis como investigador postdoctoral Sara Borrell. En septiembre de 2015 se le otorgó una beca “I + D + I Jóvenes Investigadores” como líder de equipo en el FIIS-FJD para estudiar el papel del metabolismo de ePPi en la calcificación vascular en la enfermedad renal crónica y diabetes.

Diciembre 2016 (fecha de inicio Febrero 1, 2017): A Isabella Saggio, PhD, profesora asociada de genética y terapia génica, Universidad de Sapienza (Roma, Italia). "La proteína telomérica AKTIP que interactúa con la lámina en HGPS".

La mutación causante de HGPS afecta a la lámina A. AKTIP, una proteína que caracterizamos recientemente, es un factor de interacción con la lámina esencial para la supervivencia celular, implicado en el metabolismo de los telómeros y el ADN. Cuatro observaciones principales vinculan esta nueva proteína con HGPS: i) el deterioro de AKTIP recapitula las características de HGPS en las células; ii) el deterioro de AKTIP recapitula las características de HGPS en ratones; iii) AKTIP interactúa con las laminas, y iv) AKTIP se altera en las células HGPS derivadas del paciente. En nuestros estudios postulamos la hipótesis de que un complejo AKTIP actúa como un punto de control para desafiar los eventos replicativos del ADN. Esperamos que en HGPS este punto de control esté comprometido, lo que, a su vez, puede contribuir al fenotipo HGPS. Proponemos analizar ampliamente la función AKTIP in vitro y en ratones. Esperamos que esta investigación brinde nuevos conocimientos sobre la conexión entre la progerina y la disfunción de los telómeros a través de AKTIP, junto con información sobre el papel del deterioro de la replicación del ADN como un posible mecanismo impulsor en la progeria. Dado que el conocimiento de los determinantes y los mecanismos impulsores de la etiología de HGPS aún no se ha adquirido completamente, creemos que los estudios sobre nuevos jugadores que interactúan con lamin, como AKTIP, serán fundamentales para diseccionar las bases mecanísticas de HGPS y abrir el camino a nuevas estrategias terapéuticas.

Isabella Saggio recibió su doctorado en genética en la Universidad Sapienza (Roma, Italia). Trabajó en el Instituto de Investigación Merck para Biología Molecular (Roma, Italia) desde 1991 hasta 1994. De 1994 a 1997 fue becaria postdoctoral de la UE en IGR (París, Francia). En 1998 regresó a la Universidad Sapienza, primero como asistente de investigación y luego como profesora asociada de Genética y Terapia Genética. Los principales intereses de investigación de IS son la terapia génica junto con estudios sobre telómeros y envejecimiento. IS ha sido miembro del Parque Científico San Raffaele de 2003 a 2011, forma parte de CNR desde 2003, de la Red Italiana de Laminopatías desde 2016. IS es el representante de Sapienza en la Red Interuniversitaria de Biotecnología en Italia, coordina las actividades internacionales en Sapienza y fundó en 2016 un Máster en Periodismo Científico para mejorar las relaciones entre investigadores y público (www.mastersgp.it) Las actividades de IS se describen en el sitio: www.saggiolab.com.

Diciembre 2016 (fecha de inicio marzo 1, 2017): A Tom Misteli, PhD, Investigador Distinguido de los NIH y Director del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. "Pruebas in vivo de terapias candidatas para HGPS".

Nuestro objetivo es probar nuevos agentes terapéuticos potenciales de progeria in vivo. Este proyecto altamente colaborativo se basa en el descubrimiento en el laboratorio de Tom Misteli de varios agentes terapéuticos candidatos, el desarrollo de un modelo animal HGPS en el laboratorio de Carlos Lopez-Otin y la experiencia de Alicia Rodriguez-Folgueras en la prueba de diversos compuestos en Un entorno in vivo.

Tom Misteli es investigador distinguido de los NIH y director del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. Es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de enfoques de imágenes para estudiar genomas y expresión génica en células vivas. El interés de su laboratorio es descubrir los principios fundamentales de la organización y función del genoma 3D y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Londres, Reino Unido y realizó una formación postdoctoral en el Laboratorio Cold Spring Harbor. Por su trabajo ha recibido numerosos premios, entre ellos el Premio Herman Beerman, la Medalla Wilhelm Bernhard, la Medalla de Oro de la Universidad de Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director NIH y un Premio al Mérito NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y sirve en varios consejos editoriales, incluidos Célula, ciencia y PLoS Biology.  Él es el Editor en Jefe de Opinión actual en biología celular.

Agosto 2016 (fecha de inicio enero 1, 2017): A Silvia Ortega-Gutiérrez. Profesor asociado desde 2013, Académico Ramón y Cajal, Departamento de Química Orgánica 2008-2012, PhD, 2004, Universidad Complutense de Madrid, España. Trabajó bajo la supervisión de la profesora María Luz López-Rodríguez, becaria Fulbright del Departamento de Química Medicinal, el laboratorio del profesor Ben Cravatt, Biología Química y Proteómica, el Instituto de Investigación Scripps en California, Estados Unidos; "Nuevos inhibidores de la isoprenilcisteína carboxilmetiltransferasa (ICMT) para el tratamiento de la progeria"

En este proyecto, proponemos el desarrollo de nuevos inhibidores de la isoprenilcisteína carboxilmetiltransferasa (ICMT) para el tratamiento del Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS, o progeria) basado en un impacto previamente identificado en nuestro laboratorio de investigación. Este éxito (UCM-13239) inhibe ICMT de manera significativa, induce la localización errónea de la proteína progerina en los fibroblastos progeroides (LmnaG609G / G609G), aumenta la viabilidad de estas células y promueve las vías de señalización de supervivencia en las células tratadas. Usando este compuesto como punto de partida, nuestro equipo llevará a cabo un programa de química médica (optimización de plomo y plomo) destinado a obtener compuestos mejorados en términos de actividad biológica y parámetros farmacocinéticos. Se evaluará la eficacia de los compuestos óptimos en un modelo in vivo de progeria.

Silvia Ortega-Gutiérrez obtuvo su doctorado en la Universidad Complutense de Madrid, trabajando bajo la supervisión de la profesora María Luz López-Rodríguez en el campo de la Química Medicinal. Después de eso, se unió al laboratorio del profesor Ben Cravatt en el Instituto de Investigación Scripps (California, EE. UU.) Para trabajar en el campo de la biología química y la proteómica con una beca Fulbright. Entre 2008 y 2012, fue becaria Ramón y Cajal en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad Complutense, donde fue ascendida a profesora asociada en 2013. Este es el puesto que ocupa actualmente.

Las áreas de interés del Dr. Ortega-Gutiérrez son la química medicinal y la biología química y, en particular, los campos de los sistemas endógenos de cannabinoides y ácido lisofosfatídico, la validación de nuevos objetivos terapéuticos y el desarrollo de sondas químicas para el estudio de la proteína G -receptores acoplados. Su trabajo ha sido publicado en prestigiosas revistas como Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie y Journal of Medicinal Chemistry, y también en patentes que se han transferido a la industria farmacéutica. En 2011 y en 2016 recibió el "Premio al segundo lugar para un joven químico medicinal en la Academia" de la Federación Europea de Química Medicinal y en 2012 el "Premio del Joven Investigador" de la Real Sociedad Química Española.

Julio 2016 (fecha de inicio octubre 1, 2016): A Roland Foisner, PhD, Profesor de Bioquímica, Universidad de Medicina de Viena y Director Adjunto, Laboratorios Max F. Perutz, Viena, Austria. Coordinador científico, ex proyecto de red europea EURO-Laminopathies y editor en jefe, revista Nucleus; "Contribución de la disfunción de las células endoteliales a la enfermedad cardiovascular en la progeria y las implicaciones para los objetivos de diagnóstico y terapéuticos".

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética rara, causada por una mutación en el LMNA gen y se caracteriza por síntomas graves que se asemejan a las características del envejecimiento prematuro, incluida la enfermedad cardiovascular que conduce a la aterosclerosis, hipertensión, hipertrofia cardíaca y muerte por insuficiencia cardíaca. Estudios previos en pacientes y modelos de ratones HGPS revelaron la pérdida progresiva de células del músculo liso en los vasos sanguíneos, pero el papel de las células endoteliales en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular ligada a HGPS aún no se ha analizado, a pesar de que la función de las células endoteliales deteriorada es un principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en el envejecimiento normal. Para estudiar las bases moleculares de la patología del envejecimiento cardiovascular e investigar cómo el endotelio vascular envejecido contribuye a la HGPS, generamos un nuevo modelo de ratón que expresa la causa de HGPS LMNA producto genético mutante selectivamente en el sistema celular endotelial vascular. Nuestros análisis preliminares de los ratones mostraron un crecimiento retardado, aumento de la fibrosis cardíaca, hipertrofia cardíaca, elevación de los marcadores de hipertrofia y muerte prematura de ratones mutantes, que se asemeja al fenotipo cardiovascular HGPS. En este proyecto investigaremos los mecanismos moleculares, cómo el mutante LMNA El producto del gen afecta las células endoteliales en los vasos sanguíneos y cómo esto puede afectar la función cardíaca. Identificaremos componentes pro-aterogénicos secretados en células y vasos endoteliales mutantes y probaremos cómo esta vía puede afectar a otros tejidos y células. Este proyecto también identificará posibles biomarcadores para la enfermedad cardiovascular relacionada con HGPS en la sangre. Nuestro proyecto por primera vez investiga el papel del endotelio vascular en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares en HGPS e identificará nuevas vías y componentes (pro-aterogénicos) como objetivos potenciales para el diagnóstico y la terapia.

Roland Foisner es profesor universitario de bioquímica en la Universidad de Medicina de Viena y subdirector de los laboratorios Max F. Perutz. Recibió su doctorado (Dr. techn.) En Biotecnología en la Universidad Técnica de Viena, Austria, en 1984, fue Asistente y luego Profesor Asociado en la Universidad de Viena, y fue nombrado Profesor Titular en el Departamento de Bioquímica Médica de la Universidad Médica Viena en 2002. 1991-1992 recibió capacitación posdoctoral en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, EE. UU.

Roland Foisner fue el coordinador científico de EURO ‐ Laminopathies, un proyecto de red europea de investigadores clínicos y básicos, cuyo objetivo era el análisis de los mecanismos moleculares de las enfermedades relacionadas con laminillas para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. Es editor en jefe de la revista Nucleus, es miembro del consejo editorial de varias revistas de biología celular, del consejo asesor científico de proyectos de la UE y de paneles de revisión de varias organizaciones internacionales de financiación. Fue decano de estudios de posgrado en el programa internacional de doctorado Biocentro de Viena hasta 2007 y ha servido en muchos comités de tesis nacionales e internacionales.

La investigación en el laboratorio de Roland Foisner se centra en la dinámica y las funciones de las laminas y las proteínas de unión a la lamina en la organización nuclear y de la cromatina, en la regulación de la expresión y señalización génica, y en enfermedades genéticas que van desde distrofias musculares hasta el envejecimiento prematuro. Ha publicado numerosos artículos importantes revisados ​​por pares, reseñas invitadas y capítulos de libros, y ha impartido numerosos seminarios invitados en reuniones nacionales e internacionales.

Diciembre 2015 (fecha de inicio enero 1, 2016): A Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Profesor, Laboratorios de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, EUA; “El uso de tecnologías novedosas para identificar y validar compuestos terapéuticos potenciales para el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford”

Las alteraciones cardiovasculares son la principal causa de muerte entre los pacientes con progeria. El laboratorio del Dr. Belmonte ha desarrollado modelos novedosos para el estudio de la progeria basados ​​en el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) generadas a partir de pacientes con progeria. Su laboratorio ahora está utilizando células vasculares producidas a partir de estos modelos para el descubrimiento de nuevos fármacos que pueden mejorar las alteraciones cardiovasculares en modelos humanos y de ratón de Progeria. Estos descubrimientos podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con progeria.

El Dr. Juan Carlos Belmonte Izpisua es profesor en los Laboratorios de Expresión Genética de The Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, Estados Unidos. Él es el ex director y ayudó a establecer el Centro de Medicina Regenerativa en Barcelona. Él tiene un doctorado. en Bioquímica y Farmacología de la Universidad de Bolonia, Italia y de la Universidad de Valencia, España. Es becario postdoctoral del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de la Universidad de Marburg, en Heidelberg, Alemania y UCLA, EE. UU.

Diciembre 2015 (fecha de inicio marzo 1, 2016):  A Jed William Fahey, Sc.D., Director, Centro de Quimioprotección Cullman, Profesor asistente, Universidad Johns Hopkins, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, División de Farmacología Clínica, Departamento de Farmacología y Ciencias Moleculares; Facultad de Salud Pública Bloomberg, Departamento de Salud Internacional, Centro de Nutrición Humana; "La capacidad de los isotiocianatos derivados de plantas para superar la eficacia del sulforafano, con una toxicidad reducida para las líneas celulares de progeria".

Un estudio reciente de otros [Gabriel et al., 2015, Envejecimiento celular 14 (1): 78-91] mostró que el isotiocianato sulforafano (un fitoquímico del brócoli) mejoraba la tasa de crecimiento de células cultivadas derivadas de niños con progeria y aumentaba una variedad de biomarcadores asociados con el síndrome. Nuestro trabajo con isotiocianatos de plantas comestibles sugiere que algunos de estos más de cien compuestos estrechamente relacionados deberían tener ventanas terapéuticas más amplias (el rango entre concentración efectiva y tóxica) y quizás concentraciones efectivas más bajas que el sulforafano. Probaremos esta hipótesis.

Junio ​​2015 (fecha de inicio julio 1, 2015): A Bum-Joon Park, PhD, Presidente y Profesor del Departamento de Biología Molecular, Universidad Nacional de Pusan, República de Corea; "Mejora del efecto terapéutico de JH4, inhibidor de la unión de progerina-lamina A / C, contra el síndrome de progeria."

Recientemente encontramos nuevos productos químicos que bloquean la interacción entre la progerina y el Lamin A / C a través de la selección de la biblioteca química. En el modelo de ratón productor de progerina (LmnaG609G / G609G), nuestro producto químico (JH4) puede prolongar la vida útil y mejorar los fenotipos de envejecimiento, incluida la ganancia de peso corporal, aumentar la fuerza muscular y el tamaño de los órganos. A pesar del efecto obvio de JH4 en Lmnawt / G609Gratones, puede extender solo 4 semanas de LmnaG609G / G609G vida útil de los ratones, lo que indica que el efecto JH4 no es suficiente para aplicar como fármaco terapéutico para el síndrome de progeria en la etapa actual. Además, se debe realizar una mejora del efecto JH4. Para esto, realizaremos varias pruebas para mejorar el efecto JH4. Primero, modificaremos nuestros productos químicos de forma más hidrofílica. De hecho, JH4 es muy hidrófobo, lo que sería una de las razones por las que no podemos aumentar la dosis. Con respecto a esto, ya obtuvimos un compuesto hidrofílico (JH010), con un efecto celular similar de JH4. De hecho, nuestro resultado reciente mostró que el aumento de JH4 (de 10 mg / kg a 20 mg / kg) podría aumentar la vida útil desde la semana 16 (tratada con portador) hasta las semanas 24 (en realidad, los ratones inyectados con 20 mg / kg todavía estaban viva). Para mejorar este producto químico, generamos derivados de JH010 y verificamos el efecto biológico. En segundo lugar, haremos nanopartículas que entregarán JH010 de manera más efectiva a todo el cuerpo. De hecho, este trabajo ya ha comenzado. A través de ambos métodos, obtendremos químicos mejorados relacionados con JH4 y los probaremos en LmnaG609G / G609G modelo de ratón (vida útil, análisis histológico, toxicidad, farmacodinámica y farmacocinética). A partir de estos estudios, deseamos proporcionar la mejor forma de tratamiento de HGPS en modelos de ratones y niños HGPS.

El Dr. Park recibió su doctorado en Biología del Cáncer en la Universidad de Corea. Realizó su investigación posdoctoral en el Instituto Nacional de Salud de Corea (KNIH) y en la Universidad Nacional de Seúl. Desde 2006, ha trabajado en la Universidad Nacional de Pusan. Ahora es el presidente del Departamento de Biología Molecular. Su investigación se centra en la identificación de la red de señalización específica de la enfermedad (Cáncer, HGPS, síndrome de Werner) y en encontrar nuevos productos químicos que puedan bloquear la interacción proteína-proteína relacionada con la enfermedad para los candidatos a fármacos.

Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): A John P. Cooke, MD, PhD, Joseph C. "Rusty" Walter y Carole Walter Looke Distinguido Presidente Presidencial en Investigación de Enfermedades Cardiovasculares, Presidente y Miembro Titular del Departamento de Ciencias Cardiovasculares Instituto Metodista de Investigación de Houston, Director del Centro de Cardiovascular Regeneración Houston Methodist DeBakey Heart and Vascular Center, Houston, TX; "Terapia de telomerasa para la progeria".

En los niños con progeria, los vasos sanguíneos envejecen muy rápidamente. Esto causa una enfermedad vascular que conduce a un ataque cardíaco y un derrame cerebral. Tenemos la intención de desarrollar una terapia que revierte el envejecimiento vascular en estos niños. Anteriormente hemos demostrado que las células humanas envejecidas pueden rejuvenecerse tratándolas con ARN mensaje modificado (mmRNA) que codifica la telomerasa. La telomerasa es una proteína que extiende los telómeros en los cromosomas.

Los telómeros son como la punta de un cordón; mantienen unido el cromosoma y los telómeros son necesarios para el funcionamiento normal de los cromosomas. A medida que las células envejecen, los telómeros se acortan y, en algún momento, el cromosoma ya no funciona correctamente. En este punto, la célula se vuelve senescente y ya no puede proliferar. Los telómeros son esencialmente nuestro reloj biológico. En los niños con progeria, los telómeros se acortan más rápidamente. Tenemos la intención de probar nuestra terapia en células de niños con progeria para ver si podemos extender los telómeros, revertir el proceso de envejecimiento y rejuvenecer las células vasculares. Si este enfoque funciona, tenemos la intención de desarrollar la terapia hacia ensayos clínicos en estos niños.

El Dr. John P. Cooke se entrenó en medicina cardiovascular y obtuvo un doctorado en fisiología en la Clínica Mayo. Fue reclutado en la Escuela de Medicina de Harvard como profesor asistente de medicina. En 1990, fue reclutado en la Universidad de Stanford para encabezar el programa de biología y medicina vascular, y fue nombrado profesor en la División de Medicina Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y Director Asociado del Instituto Cardiovascular de Stanford hasta su reclutamiento para el Metodista de Houston. en 2013

El Dr. Cooke ha publicado más de 500 trabajos de investigación, documentos de posición, revisiones, capítulos de libros y patentes en el campo de la medicina vascular y la biología con más de citas de 20,000; h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Sirve en comités nacionales e internacionales que se ocupan de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la Asociación Americana del Corazón, el Colegio Americano de Cardiología, la Sociedad de Medicina Vascular y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. Se ha desempeñado como Presidente de la Sociedad de Medicina Vascular, como Director de la Junta Estadounidense de Medicina Vascular y como Editor Asociado de Medicina Vascular.

El programa de investigación traslacional del Dr. Cooke se centra en la regeneración vascular. El programa está financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación Americana del Corazón y la industria.

El enfoque del programa de investigación del Dr. Cooke es la restauración o estimulación de las funciones endoteliales como la vasodilatación y la angiogénesis, utilizando moléculas pequeñas o terapias con células madre. En sus años 25 de biología endotelial traslacional, describió y caracterizó por primera vez los efectos anti-aterogénicos del óxido nítrico derivado del endotelio; el efecto antiangiogénico del inhibidor de NO sintasa ADMA; la vía angiogénica mediada por los receptores de acetilcolina nicotínicos endoteliales; el papel de esta vía en estados de angiogénesis patológica; y desarrolló un antagonista de la vía que ahora se encuentra en los ensayos clínicos de fase II. Su grupo de investigación clínica ha explorado el uso de agentes angiogénicos y células madre adultas en el tratamiento de la enfermedad arterial periférica. Más recientemente, ha generado y caracterizado células endoteliales derivadas de iPSCs humanas, y ha explorado su papel en la angiogénesis y la regeneración vascular. Conocimientos recientes del laboratorio han aclarado el papel de la señalización inmune innata en la reprogramación nuclear para la pluripotencia y la transdiferenciación terapéutica para la enfermedad vascular.

Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): A Francis S. Collins, MD, PhD, Director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH / NHGRI), Bethesda, MD; "Financiación de candidatos postdoctorales para la investigación de HGPS".

El Dr. Collins supervisa el trabajo del mayor promotor mundial de la investigación biomédica, desde la investigación básica hasta la clínica. El Dr. Collins y su equipo, junto con The Progeria Research Foundation, co-descubrieron la causa genética de HGPS en 2003, y con más de una docena de años invertidos en este trabajo, su objetivo sigue siendo: comprender la patogénesis y buscar tratamientos para HGPS. Los estudios actuales se centran en posibles enfoques terapéuticos, incluidos los métodos basados ​​en ARN y el uso de rapamicina y sus análogos, utilizando modelos celulares y de ratón HGPS.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. es el Director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). En ese cargo, supervisa el trabajo del mayor promotor de la investigación biomédica en el mundo, que abarca el espectro desde la investigación básica hasta la clínica.

El Dr. Collins es un médico-genetista conocido por sus descubrimientos históricos de genes de enfermedades y su liderazgo en el Proyecto Internacional del Genoma Humano, que culminó en abril 2003 con la finalización de una secuencia final del libro de instrucciones de ADN humano. Se desempeñó como director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en el NIH de 1993-2008.

El propio laboratorio de investigación del Dr. Collins ha descubierto una serie de genes importantes, incluidos los responsables de la fibrosis quística, la neurofibromatosis, la enfermedad de Huntington, el síndrome de cáncer endocrino familiar y, más recientemente, los genes para la diabetes tipo 2 y el gen que causa Hutchinson. Síndrome de progeria de Gilford, una condición rara que causa envejecimiento prematuro.

El Dr. Collins recibió una licenciatura en química de la Universidad de Virginia, un doctorado. en química física de la Universidad de Yale, y un MD con honores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Antes de venir al NIH en 1993, pasó nueve años en la facultad de la Universidad de Michigan, donde fue investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Es miembro electo del Instituto de Medicina y de la Academia Nacional de Ciencias. El Dr. Collins recibió la Medalla Presidencial de la Libertad en noviembre 2007 y la Medalla Nacional de Ciencia en 2009.

Junio ​​2015 (septiembre 1, 2015): A Dudley Lamming, PhD, profesor asistente en el Departamento de Medicina de la Universidad de Wisconsin-Madison, codirector del Departamento de Medicina de la Universidad de Washington, plataforma de fenotipado metabólico del ratón, Madison, WI. "Intervención en la progeria mediante la restricción de aminoácidos dietéticos específicos"

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético raro y fatal que se caracteriza por un envejecimiento rápido. El tratamiento de fibroblastos de HGPS humanos o ratones que carecen de Lmna (un modelo de ratón de HGPS) con rapamicina, un inhibidor de la proteína quinasa mTOR (blanco mecanicista de la rapamicina), invierte los fenotipos de HGPS a nivel celular y promueve la vida útil y la salud a nivel organismal . Sin embargo, la rapamicina tiene efectos secundarios graves en humanos, incluida la inmunosupresión y los efectos metabólicos diabetogénicos, que pueden impedir su uso a largo plazo para pacientes con HGPS. La proteína quinasa mTOR se encuentra en dos complejos distintos, y el trabajo del equipo de investigación del Dr. Lamming y el trabajo de muchos otros laboratorios sugieren que muchos de los beneficios de la rapamicina se derivan de la supresión del complejo mTOR 1 (mTORC1), mientras que muchos de los efectos secundarios se deben a la inhibición "fuera del objetivo" del complejo mTOR 2 (mTORC2).

Si bien la rapamicina inhibe ambos complejos mTOR in vivo, mTORC1 y mTORC2 responden naturalmente a diferentes señales ambientales y de nutrientes. mTORC1 es estimulado directamente por aminoácidos, mientras que mTORC2 está regulado predominantemente por insulina y señalización de factores de crecimiento. El equipo de investigación del Dr. Lamming ha determinado que una dieta baja en proteínas reduce significativamente la señalización de mTORC1, pero no de mTORC2, en los tejidos del ratón. Esto plantea la intrigante posibilidad de que una dieta baja en proteínas pueda ser un método relativamente simple y con pocos efectos secundarios para restringir la actividad de mTORC1 y proporcionar un beneficio terapéutico a los pacientes con HGPS. En este estudio, identificarán una dieta que inhibe la señalización de mTORC1 in vivo y determinarán la capacidad de esta dieta para rescatar la patología de HGPS tanto in vivo en un modelo de ratón de HGPS que expresa progerina como in vitro en líneas celulares de pacientes con HGPS humano.

Dudley Lamming recibió su doctorado en Patología Experimental de la Universidad de Harvard en 2008 en el laboratorio del Dr. David Sinclair, y posteriormente completó la capacitación postdoctoral en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica en Cambridge, MA en el laboratorio del Dr. David Sabatini. La investigación del Dr. Lamming está respaldada en parte por un Premio NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence, así como un Premio de Investigación de la Facultad Junior de la Federación Estadounidense de Investigación sobre el Envejecimiento. Su laboratorio en la Universidad de Wisconsin se centra en aprender cómo se pueden aprovechar las vías de señalización sensibles a los nutrientes para promover la salud y retrasar tanto el envejecimiento normal como las enfermedades del envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford.

Junio ​​2015 (fecha de inicio septiembre 1, 2015): A Cláudia Cavadas, PhD, Centro de Neurociencia y Biología Celular (CNC), Universidad de Coimbra, Coimbra Portugal; "NPY periférico revierte el fenotipo HGPS: un estudio en fibroblastos humanos y modelo de ratón".

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética extremadamente rara caracterizada por envejecimiento prematuro y acelerado, y muerte prematura. El descubrimiento de nuevos compuestos terapéuticos es de suma importancia para esta enfermedad mortal. La molécula endógena neuropéptido Y (NPY) activa los receptores NPY que se localizan en varios órganos y células afectados por HGPS. Nuestros datos preliminares y publicaciones recientes sugieren que el sistema neuropéptido Y (NPY) podría ser un objetivo terapéutico putativo para HGPS.

En este estudio investigaremos los efectos beneficiosos de NPY y / o activadores de los receptores NPY en el rescate del fenotipo de envejecimiento en dos modelos de HGPS: en el modelo de HGPS basado en células y en ratones. Con este proyecto esperamos demostrar que la activación del sistema NPY es una estrategia innovadora para la terapéutica, o co-terapéutica, de HGPS.

Cláudia Cavadas tiene un doctorado en Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Coimbra. Ella es Líder de Grupo del "Grupo de Neuroendocrinología y Envejecimiento" en el CNC - Centro de Neurociencia y Biología Celular, Universidad de Coimbra. Cláudia Cavadas es coautora de las publicaciones 50 y ha estado investigando el sistema Neuropeptido Y (NPY) desde 1998. Es la vicepresidenta de la Sociedad Portuguesa de Farmacología (desde 2013); Cláudia Cavadas fue la ex Directora del Instituto de Investigación Interdisciplinaria de la Universidad de Coimbra (2010-2012).

Diciembre 2014 (fecha de inicio abril 1, 2015): A Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Centro de Neurociencia y Biología Celular (CNC) e Instituto de Investigación Interdisciplinaria (IIIUC), Universidad de Coimbra Portugal; "Grelina: una novedosa intervención terapéutica para rescatar el fenotipo del Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria"

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un trastorno genético letal, se caracteriza por un envejecimiento acelerado prematuro. La HGPS es causada más comúnmente por una mutación puntual de novo (G608G) dentro del gen A / C de la lámina (LMNA), que produce una proteína anormal de la lámina A llamada progerina. La acumulación de progerina causa anormalidades nucleares, y la detención del ciclo celular, que en última instancia conduce a la senescencia celular, y por lo tanto, es uno de los mecanismos subyacentes a la progresión de HGPS. Se ha demostrado que la rapamicina, al estimular la autofagia, promueve la eliminación de la progerina y tiene efectos beneficiosos en los modelos de HGPS. Dado que la rapamicina tiene efectos adversos bien conocidos, la identificación de estimuladores más seguros de la autofagia, con otros efectos beneficiosos, para el tratamiento crónico de pacientes con HGPS es de suma importancia.

La grelina es una hormona peptídica circulante y es el ligando endógeno del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento, que tiene, por lo tanto, actividad liberadora de la hormona del crecimiento. Además de su conocido efecto orexigénico, la grelina tiene funciones beneficiosas en diferentes órganos y sistemas, como el efecto protector cardiovascular, la regulación de la aterosclerosis, la protección contra la lesión por isquemia / reperfusión, así como la mejora del pronóstico del infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. Además, la grelina y los análogos de la grelina se han probado en algunos ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades como la caquexia en la insuficiencia cardíaca crónica, la fragilidad en los ancianos y los trastornos relacionados con la deficiencia de la hormona del crecimiento, y por lo tanto, pueden considerarse como una estrategia terapéutica segura. Además, nuestros datos muy recientes muestran que la grelina estimula la autofagia y promueve el aclaramiento de progerina en las células HGPS. En este estudio investigaremos el potencial de la grelina y el agonista del receptor de grelina como tratamiento para HGPS. Con este fin, evaluaremos si la administración periférica de agonista de grelina / receptor de grelina puede mejorar el fenotipo HGPS y aumentar la vida útil, utilizando los ratones LmnaG609G / G609G, un modelo de ratón HGPS. Además, también determinaremos si la grelina revierte el fenotipo celular senescente de HGPS promoviendo el aclaramiento de progerina a través de la autofagia, un mecanismo por el cual las células eliminan proteínas y orgánulos innecesarios o disfuncionales para mantener la homeostasis celular.

Célia Aveleira recibió su doctorado en Ciencias Biomédicas de la Universidad de Coimbra, Portugal, en 2010. Realizó sus estudios de tesis en el Centro de Oftalmología y Ciencias de la Visión, Facultad de Medicina, Universidad de Coimbra, Portugal y Departamento de Fisiología Celular y Molecular, Penn State College of Medicine, Penn State University, Hershey, Pennsylvania, EE. UU. Después de eso, se unió al grupo de investigación de Cláudia Cavadas en el Centro de Neurociencia y Biología Celular, Universidad de Coimbra, Portugal, para realizar sus estudios posdoctorales. Se le otorgó una beca FCT Post-Doc para estudiar el papel potencial del neuropéptido Y (NPY) como mimético de la restricción calórica para reducir el envejecimiento y mejorar las enfermedades relacionadas con la edad. En 2013 asumió su posición actual en CNC, como investigadora invitada. Su investigación se centra en el papel de los miméticos de restricción calórica como objetivos terapéuticos para retrasar el proceso de envejecimiento de las enfermedades de envejecimiento normal y prematuro, como el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS), con un enfoque particular en los mecanismos homeostáticos, como la autofagia y la regeneración de tejidos capacidad de las células madre / progenitoras.

Diciembre 2014 (fecha de inicio Febrero 1, 2015): A Jesús Vázquez Cobos, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, España; "Cuantificación de la progerina farnesilada en tejidos de ratones progeroides y leucocitos circulantes de pacientes con progeria Hutchinson-Gilford"

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por el envejecimiento prematuro severo y la muerte (edad promedio de 13.4 años). Con mucho, la causa más común de HGPS es una mutación en el gen que codifica la proteína lamina A que resulta en la acumulación de progerina, una forma modificada de lamin A que contiene una modificación química llamada farnesilación y que se cree que produce la patología. . Por lo tanto, los científicos están tratando de desarrollar terapias que eviten esta modificación. Sin embargo, analizar los resultados de estas terapias experimentales es un desafío porque hasta la fecha no existen métodos confiables para medir los niveles de progerina farnesilada en modelos animales o en pacientes con HGPS. Los investigadores del CNIC han demostrado que los niveles de la proteína modificada pueden cuantificarse de manera confiable en fibroblastos cultivados (una preparación de células que se obtienen de la piel) del ratón y también de HGPS mediante el uso de una técnica llamada espectrometría de masas. En el proyecto actual, estos investigadores están tratando de mejorar la técnica para poder cuantificar la progerina farnesilada directamente en muestras de sangre de pacientes con HGPS. Si tiene éxito, la técnica proporcionaría a los científicos una herramienta invaluable para evaluar la eficacia de los tratamientos experimentales en humanos y para monitorear la progresión y la gravedad de esta enfermedad.

El Dr. Jesús Vázquez se graduó en Química Física en la Universidad Complutense (Madrid, 1982) y realizó su doctorado en Bioquímica en la Universidad Autónoma (Madrid, 1986), ambos con Distinción Especial. Durante su formación postdoctoral en Merck Sharp Research Laboratories (NJ, EE. UU.) Y en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid), se especializó en química de proteínas y en el estudio de biomembranas en el contexto de enfermedades neuroquímicas. Desde entonces, ha desempeñado un papel pionero en el desarrollo de la química de proteínas, la espectrometría de masas y la proteómica en España. Su laboratorio ha realizado contribuciones relevantes al campo para abordar temas como los mecanismos de fragmentación de péptidos, la secuenciación de péptidos de novo y el análisis de modificaciones postraduccionales. En los últimos años, ha dedicado un esfuerzo considerable en el desarrollo de técnicas de segunda generación, cuantificación de proteoma relativo mediante etiquetado de isótopos estables, algoritmos avanzados para integración cuantitativa de datos y biología de sistemas, y caracterización de alto rendimiento de modificaciones producidas por estrés oxidativo. Estas técnicas se han aplicado a varios proyectos de investigación, donde está estudiando los mecanismos moleculares subyacentes a los procesos, como la angiogénesis y el estrés nitroxidativo en el endotelio, el preacondicionamiento de isquemia en cardiomiocitos y mitocondrias y el interactoma en la sinapsis inmune y en los exosomas. Autor de más de cien publicaciones internacionales, es Profesor de Investigación del CSIC y director de la Plataforma de Proteómica de la RIC (Red Española de Investigación Cardiovascular). Se unió al CNIC como profesor titular en 2011, donde dirige el laboratorio de Proteómica Cardiovascular y también está a cargo de la Unidad de Proteómica.

Diciembre 2014 (fecha de inicio febrero 1, 2015): A Marsha Moses, PhD, Boston Children's Hospital, Boston, MA; "Descubriendo nuevos biomarcadores no invasivos para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford"

Nuestro objetivo es mejorar nuestra comprensión colectiva del desarrollo y la progresión de la enfermedad a través de la identificación de biomarcadores, con el objetivo de avanzar en el tratamiento actual y desarrollar y evaluar nuevas terapias para el Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS), y potencialmente para la enfermedad cardiovascular (CVD) en el población general. Hasta la fecha, hay no capacidad constante para determinar quién está en riesgo de progresión o quién responderá a la terapia. Las pruebas precisas, basadas en un marcador o panel de marcadores específico y definible, son esenciales para estandarizar las guías clínicas, el diagnóstico y el manejo. Tenemos la intención de utilizar un enfoque de descubrimiento de proteómica de vanguardia para cumplir con nuestro objetivo de descubrir y validar biomarcadores mínimamente invasivos de HGPS y potencialmente del envejecimiento y las enfermedades cardiovasculares. La información obtenida en estos estudios de HGPS informará y ampliará significativamente nuestro conocimiento de los mecanismos subyacentes a HGPS. También existe el gran potencial de que los descubrimientos de biomarcadores realizados en estos estudios puedan representar en última instancia posibles dianas terapéuticas para HGPS, ECV y otros trastornos relacionados con el envejecimiento.

La Dra. Marsha A. Moses es Profesora Julia Dyckman Andrus en la Escuela de Medicina de Harvard y Directora del Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital. Desde hace mucho tiempo, tiene un interés en identificar y caracterizar los mecanismos bioquímicos y moleculares que subyacen a la regulación del crecimiento y la progresión tumoral. La Dra. Moses y su laboratorio han descubierto una serie de inhibidores de la angiogénesis que funcionan tanto a nivel transcripcional como traslacional, algunos de los cuales se encuentran en pruebas preclínicas. Nombrado pionero en el apasionante campo de la Medicina de Biomarcadores por la Revista del Instituto Nacional del Cáncer, La Dra. Moses estableció una Iniciativa de Proteómica en su laboratorio que condujo al descubrimiento de paneles de biomarcadores no invasivos de cáncer de orina que pueden predecir el estado y el estadio de la enfermedad en pacientes con cáncer y que son marcadores sensibles y precisos de la progresión de la enfermedad y la eficacia terapéutica de los medicamentos contra el cáncer. . Varias de estas pruebas de orina se han comercializado. Estos diagnósticos y terapias están incluidos en la importante cartera de patentes del Dr. Moses, que se compone de patentes estadounidenses y extranjeras.

El trabajo básico y traslacional del Dr. Moses ha sido publicado en revistas como Ciencia:, la New England Journal of MedicineCelular y  Revista de Química Biológica, entre otros. El Dr. Moses recibió un Ph.D. en Bioquímica de la Universidad de Boston y completó una beca postdoctoral de los Institutos Nacionales de Salud en el Boston Children's Hospital y el MIT. Ella ha recibido una serie de subvenciones y premios de los NIH y fundaciones. La Dra. Moses ha sido reconocida con los dos premios de tutoría de la Escuela de Medicina de Harvard, el Premio de Mentoría A. Clifford Barger (2003) y el Premio de Liderazgo Joseph B. Martin Dean para el Avance de la Facultad de Mujeres (2009). En 2013, recibió el premio de miembro honorario de la Asociación de Cirujanos del Colegio Americano de Cirujanos. El Dr. Moses fue elegido para el Instituto de Medicina de la Academias Nacionales de los Estados Unidos en 2008 y a la Academia Nacional de inventores en el 2013.

Diciembre 2014 (fecha de inicio marzo 1, 2015): A Joseph Rabinowitz, PhD, Escuela de Medicina de la Universidad de Temple, Filadelfia, PA; "La distribución mediada por virus adenoasociados de la lamina A de tipo salvaje y microARN contra la progerina"

El virus adenoasociado (AAV) es un virus de ADN pequeño, no causante de enfermedad, que se utiliza para administrar genes no virales y otros ADN terapéuticos a animales y hombres. Todo el genoma viral, excepto las bases 145 en cada extremo, se puede eliminar para que no se incluyan genes virales en el ADN que está empaquetado dentro de la cubierta del virus (virión). Los microARN (miR) son pequeñas piezas de ARN que reducen la expresión de proteínas al interferir con el ARN mensajero correspondiente de esa (s) proteína (s). La investigación ha demostrado que Lamin A (LMNA) no se expresa a niveles altos en el cerebro, y la expresión de miR-9 en el cerebro es responsable de esa supresión. Empaquetaremos miR-9 en un genoma de AAV y examinaremos el nivel de supresión de LMNA en progeria humana y líneas celulares no progeria de edad similar. Además, empaquetaremos miR-9 y LMNA (que miR-9 no puede suprimir) en AAV y examinaremos las células para el rescate del fenotipo de progeria. Si estos pasos son exitosos, los repetiremos en un modelo de ratón de Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, es profesor asistente del Centro de Farmacología de Medicina Traslacional de la Facultad de Medicina de la Universidad de Temple en Filadelfia, Pensilvania. El Dr. Rabinowitz recibió su doctorado en Genética en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland Ohio (Profesor Terry Magnuson, PhD). Realizó sus estudios postdoctorales en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill en el Centro de Terapia Genética (R. Jude Samulski, Director) donde comenzó a trabajar con el virus adenoasociado como vehículo de terapia génica. En 2004, se unió a la facultad de la Universidad Thomas Jefferson. El enfoque de su laboratorio ha sido el desarrollo de serotipos de virus asociados a adeno como vehículos de entrega de genes al corazón. En 2012 se trasladó a la Facultad de Medicina de la Universidad de Temple y es Director del núcleo del vector viral. Los virus se pueden utilizar como herramientas para administrar genes terapéuticos a animales de experimentación y en ensayos clínicos a seres humanos.

Julio 2014 (fecha de inicio noviembre 1, 2014): A Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, España; "" Generación de un modelo de cerdo Knock-in HGPS para acelerar el desarrollo de aplicaciones clínicas efectivas ".

Investigador principal: Vicente Andrés, PhD, Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular Molecular y Genética, Departamento de Epidemiología, Aterotrombosis e Imagen, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por mutaciones en el LMNA gen que conduce a la producción de progerina, una proteína anormal que retiene una modificación tóxica de farnesilo. Los pacientes con HGPS exhiben aterosclerosis generalizada y mueren predominantemente por infarto de miocardio o accidente cerebrovascular a una edad promedio de 13.4 años, sin embargo, se sabe muy poco acerca de los mecanismos a través de los cuales la progerina acelera la enfermedad cardiovascular (ECV). Por lo tanto, se necesita más investigación preclínica para encontrar una cura para HGPS.

A diferencia de los ensayos para enfermedades prevalentes, los ensayos clínicos para pacientes con HGPS siempre estarán limitados por un pequeño tamaño de cohorte. Por lo tanto, es de suma importancia realizar estudios preclínicos en los modelos animales más apropiados. Hoy en día, los modelos de ratones genéticamente modificados son el estándar de oro para los estudios preclínicos de HGPS. Sin embargo, los ratones no recapitulan fielmente todos los aspectos de la patología humana. En comparación con los roedores, los cerdos se parecen más a los humanos en cuanto al tamaño del cuerpo y de los órganos, la anatomía, la longevidad, la genética y la fisiopatología. Sorprendentemente, la aterosclerosis en los cerdos recapitula de cerca las principales características morfológicas y bioquímicas de la enfermedad humana, incluida la forma y distribución de las placas ateroscleróticas, que se acumulan predominantemente en la aorta, las arterias coronarias y las arterias carótidas. Nuestro principal objetivo es generar y caracterizar cerdos genéticamente modificados que porten LMNA c.1824C> T mutación, la mutación más frecuente en pacientes con HGPS. La investigación que utilice este modelo animal grande debería permitir avances importantes en nuestro conocimiento básico de las enfermedades cardiovasculares en la progeria y acelerar el desarrollo de aplicaciones clínicas eficaces.

Vicente Andrés obtuvo su doctorado en Ciencias Biológicas de la Universidad de Barcelona (1990). Durante la capacitación postdoctoral en el Children's Hospital, la Universidad de Harvard (1991-1994) y el Centro Médico St. Elizabeth, la Universidad de Tufts (1994-1995), dirigió estudios sobre el papel de los factores de transcripción homeobox y MEF2 en los procesos de diferenciación y proliferación celular. ; y también fue durante este período cuando desarrolló un interés en la investigación cardiovascular. Su carrera como investigador científico independiente comenzó en 1995 cuando fue nombrado profesor asistente de medicina en Tufts. Desde entonces, el Dr. Andrés y su grupo han estudiado la remodelación vascular durante la aterosclerosis y la restenosis posangioplastia, y más recientemente investigan el papel de la envoltura nuclear en la regulación de la transducción de señales, la expresión génica y la actividad del ciclo celular en las enfermedades cardiovasculares y el envejecimiento. , con especial énfasis en las laminas de tipo A y el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

Después de obtener un puesto como Investigador Titular en el Consejo Nacional de Investigación (CSIC), el Dr. Andrés regresó a España en 1999 para establecer su grupo de investigación en el Instituto de Biomedicina de Valencia, donde trabajó como profesor titular. Desde 2006, su grupo ha sido miembro de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Se unió al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en septiembre 2009. En 2010 fue galardonado con el Premio Doctor Leon Dumont por la Sociedad Belga de Cardiología.

Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Al Dr. Brian Snyder, PhD,: Centro Médico Beth Israel Deaconess, Boston, MA .; "Caracterización de los fenotipos musculoesqueléticos, craneofaciales y de la piel del modelo de ratón G608G Progeria".

Se ha desarrollado un modelo de ratón de Progeria en el NIH que tiene las mismas características musculoesqueléticas observadas en niños con progeria. Hasta la fecha, no se ha realizado una evaluación profunda de las características de progeria musculoesquelética en este modelo animal. Especialmente, el problema de la rigidez articular tampoco se ha evaluado en detalle, y no está claro si esto es una consecuencia de cambios en la piel, músculo, cápsula articular, cartílago articular o deformidad articular.

Llevaremos a cabo una evaluación exhaustiva de este modelo de ratón mediante tomografías computarizadas de todo el cuerpo del esqueleto y la vascultura y las articulaciones. También realizaremos estudios biomecánicos de hueso, cartílago y piel para caracterizar cambios (en comparación con animales normales) en la forma del hueso, calcificación de los vasos sanguíneos, cambios en el cráneo y la piel.

También evaluaremos el grado en que estos cambios fenotípicos están relacionados entre sí y si estos cambios pueden usarse para rastrear la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, ¿los cambios en el sistema musculoesquelético predicen cambios en la vasculatura?

Brian D. Snyder, MD, Ph.D. es un cirujano ortopédico pediátrico certificado por la Junta del personal del Boston Children's Hospital, donde su práctica clínica se centra en la displasia de cadera y las deformidades adquiridas sobre la cadera, la deformidad espinal, la parálisis cerebral y el trauma pediátrico. Es director de la clínica de parálisis cerebral en el Boston Children's Hospital. Además, es profesor asociado de cirugía ortopédica, Harvard Medical School y director asociado del Centro de Estudios Ortopédicos Avanzados (CAOS) en el Centro Médico Beth Israel Deaconess (anteriormente Laboratorio de Biomecánica Ortopédica). El Laboratorio es un centro de investigación multidisciplinario asociado con los Departamentos de Bioingeniería de la Universidad de Harvard, el Instituto de Tecnología de Massachusetts, la Universidad de Boston, la Escuela de Medicina de Harvard y el Programa de Residencia Ortopédica Combinada de Harvard. El Dr. Snyder ha fusionado las sofisticadas técnicas analíticas desarrolladas en el Laboratorio con las innovadoras técnicas diagnósticas y quirúrgicas desarrolladas en el Children's Hospital para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas. El grupo del Dr. Snyder se centra en la investigación básica y aplicada en biomecánica musculoesquelética, que incluye: caracterización de las relaciones estructura-propiedad ósea; prevención de fracturas patológicas como consecuencia de enfermedades metabólicas óseas y cáncer metastásico; Análisis biomecánico de los mecanismos de lesión de la columna y desarrollo de tecnología para evaluar las propiedades bioquímicas y biomecánicas del cartílago hialino en las articulaciones sinoviales. El Dr. Snyder analizará los cambios en el esqueleto axial y apendicular del modelo de ratón homocigoto de la mutación del gen G609G en el gen LMNA que conduce al síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) utilizando el paquete de software de análisis de rigidez estructural basado en CT que su laboratorio se ha desarrollado y validado para predecir con precisión el riesgo de fractura en niños y adultos con neoplasias óseas benignas y malignas y medir la respuesta del esqueleto apendicular al tratamiento en niños afectados por progeria.

Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Al Dr. Robert Goldman, PhD: Universidad de Northwestern; "Nuevos conocimientos sobre el papel de la progerina en la patología celular".

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno de envejecimiento prematuro segmentario raro en el que los niños afectados adquieren varias características fenotípicas de envejecimiento acelerado. La mayoría de los casos de HGPS son causados ​​por una mutación de novo en el gen que codifica lamin A (LA) que activa un sitio de empalme críptico en la transcripción primaria. El ARNm resultante codifica un LA permanentemente farnesilado con una deleción de aminoácidos 50 en el dominio terminal carboxilo llamado progerina. Aunque se ha demostrado que esta progerina farnesilada permanentemente es el factor causante de la enfermedad, el mecanismo por el cual la proteína anormal ejerce sus efectos sigue siendo desconocido. Recientemente, el Dr. Goldman y otros han mapeado muchos de los sitios de modificación postraduccional en LA. Recientemente ha observado que LA contiene tres regiones distintas de residuos de serina y treonina fosforiladas en sus dominios no terminales helicoidales C y N no estructurados. Una de estas regiones está completamente dentro del péptido de aminoácidos 50 eliminado en la progerina, lo que sugiere que esta región y su modificación postraduccional podrían estar involucradas en el procesamiento y la función de LA. Su laboratorio también identificó varios sitios de fosforilación que tienen una alta rotación de fosforilación durante la interfase. Estos incluyen los dos sitios principales de fosforilación previamente demostrados como importantes para el desmontaje y ensamblaje de láminas en la mitosis. Otro sitio de alta rotación está presente en la región cerca del terminal carboxilo y se elimina en la progerina. Experimentos preliminares indican que estos sitios de alta rotación están involucrados en la regulación de la localización y movilidad de LA. El Dr. Goldman investigará el papel de la fosforilación específica del sitio en el procesamiento, localización, movilidad y ensamblaje de LA y progerina en una estructura de lámina. Los estudios propuestos pueden arrojar nueva luz sobre la función de modificaciones postraduccionales de sitios específicos dentro de AL, especialmente aquellos que se eliminan en la progerina. Los resultados deberían proporcionar nuevas ideas sobre la etiología de HGPS. Los hallazgos de estos estudios también pueden apuntar a nuevas intervenciones terapéuticas para pacientes con HGPS, dirigidas a modificaciones en LA que son importantes para regular las funciones de la lámina.

Robert D. Goldman, PhD, es el profesor Stephen Walter Ranson y presidente del Departamento de Biología Celular y Molecular de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. Es una autoridad en la estructura y función de los sistemas de filamento intermedio citoesquelético y nucleoesquelético. Él y sus colegas han publicado más de artículos científicos de 240. Su trabajo ha dado lugar a una serie de honores y premios, incluido un Premio Académico Senior de la Fundación Ellison en envejecimiento humano y un premio MERIT del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. El Dr. Goldman es miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia, y formó parte de su junta directiva de 1997-2001. Ha ocupado numerosos puestos en la comunidad científica, incluida la organización de reuniones y la edición de monografías y manuales de laboratorio para el Laboratorio Cold Spring Harbor y ha servido en comités de revisión de la Sociedad Estadounidense del Cáncer y los NIH. Fue presidente de la Sociedad Estadounidense de Biología Celular y de los presidentes de la Asociación Americana de Anatomía, Biología Celular y Neurociencia. Goldman fundó y durante muchos años dirigió el Programa de Becas de Escritores Científicos Hands On en el Laboratorio de Biología Marina (MBL) y sirvió en la Junta de Síndicos de MBL, como Director del Curso de Fisiología de MBL y fue Director del Centro de Investigación Whitman de MBL. Es editor asociado de FASEB Journal, Molecular Biology of the Cell and Bioarchitecture. También es miembro de los comités editoriales de Aging Cell and Nucleus.

Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Al Dr. Christopher Carroll, PhD: Universidad de Yale, New Haven, CT .; "Regulación de la abundancia de progerina por la proteína de membrana nuclear interna Man1".

Los mecanismos moleculares que controlan la abundancia de la proteína Lamin A no se conocen bien. Hemos demostrado que la proteína de membrana nuclear interna Man1 previene la acumulación de Lamina A en las células humanas. Determinaremos si Man1 también actúa para limitar la acumulación de progerina, la forma mutante de Lamin A que causa el Síndrome de Progeria Hutchison-Gilford (HGPS), y si es así, si esta vía representa un nuevo objetivo para las terapias que retrasan o evitan la acumulación de progerina en niños con HGPS.

Topher Carroll era un estudiante graduado en el laboratorio de David Morgan en la Universidad de California en San Francisco, donde estudió la enzimología del complejo promotor de la anafase. Luego fue al laboratorio de Aaron Straight en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Stanford para explorar los mecanismos epigenéticos que regulan el ensamblaje y la propagación de los centrómeros. Topher comenzó su propio laboratorio en el Departamento de Biología Celular de la Universidad de Yale en la primavera de 2012. Su laboratorio está interesado en la organización nuclear y su relación con la estructura de la cromatina y la enfermedad humana.

Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): A la Dra. Katharine Ullman: Universidad de Utah, Salt Lake City, UT; "Elucidando cómo la progerina impacta el papel de Nup153 en la respuesta al daño del ADN".

Este proyecto tiene como objetivo obtener una nueva visión de la etiología del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) al abordar cómo la mutación en la lámina A, que resulta en la expresión de una forma mutada de lamina A denominada progerina, altera la función de la proteína Nup153, especialmente en el contexto del daño al ADN. Nup153 es un componente de una estructura grande llamada complejo de poros nucleares y recientemente se reconoce que participa en la respuesta celular al daño del ADN. Se sabe que Lamin A interactúa con Nup153 y también participa en la respuesta al daño del ADN. Estudiaremos esta intersección funcional y construiremos sobre estas conexiones con el objetivo de integrar rápidamente nueva información en el contexto de HGPS.

Katie Ullman recibió una licenciatura de la Universidad Northwestern y luego asistió a la Universidad de Stanford para sus estudios de doctorado. Después de una beca posdoctoral en la Universidad de California, San Diego, se unió a la facultad de la Universidad de Utah en 1998. Katie es miembro de los Departamentos de Ciencias Oncológicas y Bioquímica, así como investigadora en el Huntsman Cancer Institute. Ella recibió un Premio de Carrera en Ciencias Biomédicas del Burroughs Wellcome Fund y codirige el Programa de Regulación y Respuesta Celular en el Centro de Cáncer.

Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): A la Dra. Katherine Wilson: Escuela de Medicina Johns Hopkins, Baltimore, MD; "Expresión natural de progerina y consecuencias de la reducción de O-GlcNAcylation de la cola de lamin A".

La progerina ha sido vista como una forma "antinatural" de lamina A. Sin embargo, un nuevo trabajo sugiere que la progerina se expresa en niveles altos en dos momentos y lugares específicos del cuerpo humano, después del nacimiento, cuando se está remodelando el corazón del recién nacido (cierre del conducto arterioso). ) y en células (fibroblastos) expuestas a la luz ultravioleta (UV-A). Esto sugiere que la progerina es un producto genético natural que se expresa en momentos específicos, por razones específicas (desconocidas). Una comprensión básica de estos roles 'naturales' propuestos de la progerina podría identificar nuevas vías que podrían enfocarse terapéuticamente en HGPS. Comenzando con corazones de vaca recién nacidos y fibroblastos irradiados con rayos UVA, este proyecto purificará e identificará proteínas que se asocian con la progerina, y evaluará su impacto conocido o potencial sobre HGPS. También probaremos la posibilidad de que la progerina escape de la regulación por una enzima esencial ('OGT'; O-GlcNAc Transferasa) que normalmente 'marca' la cola de la lamina A con muchas copias de un azúcar pequeño ('GlcNAc'). Este proyecto identificará el (los) sitio (s) modificado (s) con azúcar en la lámina A versus progerina, preguntará si estas modificaciones promueven funciones saludables de la lámina y determinará si están influenciadas por medicamentos en los ensayos clínicos de HGPS.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson creció en el noroeste del Pacífico. Estudió microbiología en Seattle (BS, Universidad de Washington), bioquímica y genética en San Francisco (PhD, UCSF) y comenzó a explorar la estructura nuclear como becaria postdoctoral en San Diego (UCSD). Luego se unió a la facultad de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, donde es profesora de biología celular. Su laboratorio estudia el 'trío' de proteínas (laminas, proteínas de dominio LEM y su compañero enigmático, BAF) que forman la estructura nuclear 'lamina', para comprender cómo las mutaciones en estas proteínas causan distrofia muscular, enfermedad cardíaca, lipodistrofia, Hutchinson-Gilford Síndrome de progeria y Síndrome de progeria Nestor-Guillermo.

Junio ​​2013 (fecha de inicio septiembre 1, 2013): Para el Dr. Brian Kennedy: Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento, Novato, CA; “Intervención de envejecimiento de moléculas pequeñas en progeria”.

Participa activamente en la investigación del envejecimiento en la Cuenca del Pacífico, que cuenta con la mayor población de personas mayores del mundo. Es profesor visitante en el Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento del Guangdong Medical College en China. También es profesor afiliado en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Washington, Seattle.

Las mutaciones en las laminas nucleares de tipo A dan lugar a una variedad de enfermedades denominadas laminopatías, que están asociadas con enfermedades cardiovasculares, distrofia muscular y progeria. Entre estos se encuentra un subconjunto, que afecta el procesamiento C-terminal de la lámina A, y da lugar a síndromes de progeroides que se asemejan al envejecimiento acelerado. La cuestión de si las progerias están o no relacionadas mecánicamente con los eventos que impulsan el envejecimiento normal ha plagado el campo del envejecimiento durante décadas con respecto a los síndromes de progeria de Werner y Hutchison-Gilford. Recientemente se han identificado moléculas pequeñas que retrasan el envejecimiento (rapamicina) y protegen contra las enfermedades crónicas asociadas con la edad (rapamicina y resveratrol). Si la progeria está vinculada mecánicamente al envejecimiento normal, estas pequeñas moléculas y otras que están surgiendo pueden ser agentes efectivos en el tratamiento de HGPS. En este estudio, el laboratorio del Dr. Kennedy planea emplear modelos de progeria en ratones para evaluar la eficacia del resveratrol y la rapamicina (así como los derivados de ambos agentes) para mejorar la patología de la enfermedad.

Brian K. Kennedy, PhD es Presidente y Director Ejecutivo del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento. Es reconocido internacionalmente por su investigación en la biología básica del envejecimiento y como un visionario comprometido a traducir los descubrimientos de la investigación en nuevas formas de detectar, prevenir y tratar condiciones relacionadas con la edad. Estos incluyen las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, cáncer, derrame cerebral, diabetes y enfermedades del corazón, entre otros. Dirige un equipo de investigadores principales de 20 en el Instituto Buck, todos los cuales están involucrados en investigaciones interdisciplinarias destinadas a extender los años saludables de vida.

Diciembre 2012 (fecha de inicio agosto 2013):  Al Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universidad de Montreal, Montreal, Canadá: "Control de la eliminación de progerina por desarnesilación y fosforilación en serina 22"

La acumulación de progerina, una forma alterada de lamin A, causa el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford. El tratamiento ideal para la enfermedad debe prevenir la acumulación de progerina al disminuir su síntesis o promover su degradación. Sin embargo, se sabe poco sobre el recambio normal de lamin A o progerina. La acumulación de progerina en la lámina nuclear se controla mediante farnesilación. Hemos encontrado que la farnesilación de la lámina A controla su fosforilación en la serina 22, un evento previamente relacionado con la despolimeración de la lámina nuclear durante la mitosis. Sin embargo, hemos encontrado que la fosforilación de S22 también ocurre durante la interfase y está asociada a la generación de fragmentos de escisión de progerina. Proponemos una nueva vía para el recambio de progerina que incluye la desarnesilación y la fosforilación de S22. Creemos que una comprensión molecular de esta vía puede conducir a nuevas posibilidades terapéuticas para la progeria. En particular, la identificación de quinasas y fosfatasas que regulan la fosforilación de la lamina A en la serina 22 y las proteasas que median el cambio de la lamina A ayudará a identificar medicamentos que estimulan el recambio de progerina y mejoran a los pacientes con HGPS.

El Dr. Gerardo Ferbeyre se graduó de la Facultad de Medicina de la Universidad de La Habana, Cuba en 1987 y tiene un doctorado en bioquímica de la Universidad de Montreal en Canadá, donde estudió ribozimas. Realizó una formación postdoctoral en Cold Spring Harbor Laboratory con el Dr. Scott Lowe. Allí estableció un vínculo entre la proteína de leucemia promielocítica PML y la senescencia inducida por oncogén y estudió el papel de p53 y p19ARF como mediadores de la senescencia celular. En octubre de 2001, el Dr. Ferbeyre se incorporó al Departamento de bioquímica de la Universidad de Montreal para continuar su investigación científica sobre la senescencia y las posibilidades de reactivar la proteína de la leucemia promielocítica para tratar cánceres. Contribuciones recientes de su laboratorio incluyen el descubrimiento de que la señalización del daño del ADN media la senescencia y un vínculo entre los defectos en la expresión de lamin A y la senescencia.

Diciembre 2012 (fecha de inicio febrero 2013): Al Dr. Thomas Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer NIH, Bethesda, MD: "Descubrimiento de moléculas pequeñas en HGPS"

El equipo del Dr. Misteli está desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para la progeria. El trabajo de su grupo se enfoca en interferir con la producción de la proteína progerina usando herramientas moleculares y encontrar nuevas moléculas pequeñas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la progerina en las células del paciente. Estos esfuerzos conducirán a una comprensión biológica celular detallada de las células de Progeria y nos acercarán a una terapia dirigida molecularmente para la Progeria.

Tom Misteli es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de enfoques de imágenes para estudiar genomas y expresión génica en células vivas. Es investigador principal y director asociado del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. El interés de su laboratorio es descubrir los principios fundamentales de la organización del genoma espacial y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Ha recibido numerosos premios, incluyendo la Medalla de Oro de la Universidad de Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director de los NIH y un Premio al Mérito de los NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y sirve en varios consejos editoriales, incluido Cell. Es editor en jefe de The Journal of Cell Biology y de Current Opinion in Cell Biology.

Diciembre 2012 (fecha de inicio abril o mayo 2013): A Karima Djabali, PhD, Universidad Técnica de Munich, Munich, Alemania: "Dinámica de la progerina durante la progresión del ciclo celular"

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por mutaciones en el gen lamin A, lo que resulta en la producción y acumulación de una proteína mutante prelamina A denominada progerina. Debido a que esta proteína se acumula e interfiere con los componentes y funciones nucleares, identificar los efectores directos de la progerina durante la mitosis y la diferenciación es crucial para comprender cómo y cuándo la progerina desencadena los defectos nucleares que llevan a las células a la senescencia prematura.

En este estudio, los planes del laboratorio del Dr. Djabali para identificar efectores directos de progerina dentro del andamio nuclear, la envoltura nuclear y el interior nuclear para determinar las interacciones moleculares iniciales que son interrumpidas por la expresión de progerina. Con este fin, utilizarán anticuerpos anti-progerina y modelos celulares HGPS, incluidos fibroblastos y células precursoras derivadas de la piel establecidas a partir de biopsias de la piel derivadas de pacientes con HGPS (PRF Cell Bank). Combinarán imágenes bioquímicas y celulares para identificar efectores de progerina e investigar su contribución a los eventos moleculares que conducen a los cambios fenotípicos típicos observados en las células HGPS que son responsables del desarrollo de la enfermedad HGPS. La información obtenida de estos estudios permitirá la identificación de nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento con HGPS y nuevos puntos finales celulares para probar la eficacia de posibles intervenciones. Esperamos que nuestro trabajo proporcione el conocimiento necesario para acercarnos a nosotros y a otros equipos en el campo de HGPS a encontrar una (s) cura (s) que ayuden a los niños con HGPS a vivir una vida más larga y saludable.

Karima Djabali, PhD, es profesora de epigenética del envejecimiento, Facultad de Medicina, Departamento de Dermatología e Instituto de Ingeniería Médica (IMETUM) de la Universidad Técnica de Munich, Alemania. La Dra. Djabali recibió su Maestría y Doctorado en Bioquímica en la Universidad París VII. Realizó su trabajo de tesis en el College de France (Prof. F. Gros lab, Francia) y en la Universidad Rockefeller (Prof. G. Blobel lab, EE. UU.). Realizó su investigación postdoctoral en EMBL (Heidelberg, Alemania). Recibió un puesto de Encargada de Investigación en el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS, Francia) en 1994 y se desempeñó como investigadora asociada en el Departamento de Dermatología, Universidad de Columbia de Nueva York (EE. UU.) De 1999 a 2003. Posteriormente, el Dr. Djabali se desempeñó como profesor asistente en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Columbia de Nueva York (EE. UU.) De 2004 a 2009. La investigación del Dr. Djabali se centra en el envejecimiento celular en estados normales y de enfermedad, con un enfoque particular en la patogénesis molecular y celular de las enfermedades de envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). Su investigación combina biología molecular, biología celular, genética y proteómica para identificar las vías de señalización asociadas con el envejecimiento celular para desarrollar estrategias preventivas para retrasar y / o corregir los procesos de envejecimiento.

Septiembre 2012: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Premio técnico

El laboratorio del Dr. Misteli busca identificar compuestos de plomo para el desarrollo de fármacos HGPS mediante la detección de grandes bibliotecas de moléculas químicas. El Premio a la Especialidad se utilizó para comprar el equipo de laboratorio robótico requerido para estos estudios.

Tom Misteli es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de enfoques de imágenes para estudiar genomas y expresión génica en células vivas. Es investigador principal y director asociado del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. El interés de su laboratorio es descubrir los principios fundamentales de la organización del genoma espacial y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Ha recibido numerosos premios, incluyendo la Medalla de Oro de la Universidad de Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director de los NIH y un Premio al Mérito de los NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y sirve en varios consejos editoriales, incluidos Cell. Es el editor en jefe de El diario de biología celular y de Opinión actual en biología celular.

Julio 2012 (fecha de inicio septiembre 1, 2012): A Vicente Andrés García, PhD, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, España; "Cuantificación de la progerina farnesilada e identificación de genes que activan aberrantes LMNA empalme en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford "

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético mortal poco frecuente que se caracteriza por el envejecimiento prematuro y la muerte a una edad promedio de 13 años. La mayoría de los pacientes con HGPS portan una mutación en el LMNA gen (que codifica principalmente lamin A y lamin C) que conduce a la producción de 'progerina', una proteína anormal que retiene una modificación tóxica de farnesilo. Los experimentos con modelos de células y ratones de HGPS han demostrado de manera concluyente que la cantidad total de progerina farnesilada y la proporción de progerina a lamina A madura determinan la gravedad de la enfermedad en la progeria y es un factor clave para la esperanza de vida. Por lo tanto, los ensayos clínicos en curso evalúan la eficacia de los fármacos que inhiben la farnesilación de progerina en pacientes con HGPS. El objetivo principal de este proyecto es desarrollar un método para cuantificar de manera rutinaria y precisa la expresión de progerina y su nivel de farnesilación, y la proporción de progerina a lamina A madura, en células de pacientes con HGPS. La medición de estos parámetros ayudará a evaluar la efectividad de los medicamentos dirigidos a la farnesilación de progerina, así como la de estrategias futuras diseñadas para inhibir el procesamiento anormal (empalme) de LMNA ARNm, la causa de HGPS en la mayoría de los pacientes. Un objetivo secundario es realizar estudios piloto para el desarrollo de una estrategia de alto rendimiento para identificar mecanismos que activen aberrantes LMNA empalme

Vicente Andrés obtuvo su doctorado en Ciencias Biológicas por la Universidad de Barcelona (1990). Durante su formación postdoctoral en el Children's Hospital, Harvard University (1991-1994) y el St. Elizabeth's Medical Center, Tufts University (1994-1995), dirigió estudios sobre el papel de los factores de transcripción homeobox y MEF2 en los procesos de diferenciación y proliferación celular. ; y fue también durante este período que desarrolló un interés por la investigación cardiovascular. Su carrera como investigador científico independiente comenzó en 1995 cuando fue nombrado profesor asistente de medicina en Tufts. Desde entonces, el Dr. Andrés y su grupo han estudiado la remodelación vascular durante la aterosclerosis y la reestenosis posangioplastia, y más recientemente investigaron el papel de la envoltura nuclear en la regulación de la transducción de señales, expresión génica y actividad del ciclo celular en enfermedades cardiovasculares y envejecimiento. , con especial énfasis en las láminas tipo A y el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Después de obtener un puesto como Investigador Titular en el Consejo Nacional de Investigación (CSIC), el Dr. Andrés regresó a España en 1999 para establecer su grupo de investigación en el Instituto de Biomedicina de Valencia, donde trabajó como profesor titular. Desde 2006, su grupo ha sido miembro de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Se unió al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en septiembre 2009. En 2010 fue galardonado con el Premio Doctor Leon Dumont por la Sociedad Belga de Cardiología.

Julio 2012 (fecha de inicio septiembre 1, 2012): Al Dr. Samuel Benchimol, Universidad de York, Toronto, Canadá: "Implicación de p53 en la senescencia prematura de HGPS"

El Dr. Benchimol tiene un largo historial de logros en el área de la función de p53. Utilizará su experiencia para aprovechar datos preliminares intrigantes y probar nuevas hipótesis sobre el papel de p53 en la mediación de la senescencia prematura que muestran las células de los pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). El primer objetivo está diseñado para probar la hipótesis de que la progerina provoca estrés de replicación, que a su vez provoca una detención del crecimiento por senescencia, y que p53 actúa aguas abajo del estrés de replicación inducido por progerina. Este objetivo es seguido por un objetivo más mecanicista que está diseñado para determinar cómo la progerina y p53 colaboran para provocar una respuesta de senescencia.

Julio 2012: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Enmienda del Premio de Especialidad

El laboratorio del Dr. Misteli busca identificar compuestos de plomo para el desarrollo de fármacos HGPS mediante la detección de grandes bibliotecas de moléculas químicas. El Premio a la Especialidad se utilizó para comprar el equipo de laboratorio robótico requerido para estos estudios.

Tom Misteli es un biólogo celular de renombre internacional que fue pionero en el uso de enfoques de imágenes para estudiar genomas y expresión génica en células vivas. Es investigador principal y director asociado del Instituto Nacional del Cáncer, NIH. El interés de su laboratorio es descubrir los principios fundamentales de la organización del genoma espacial y aplicar este conocimiento al desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer y el envejecimiento. Ha recibido numerosos premios, incluyendo la Medalla de Oro de la Universidad de Charles, el Premio Flemming, el Premio Gian-Tondury, el Premio del Director de los NIH y un Premio al Mérito de los NIH. Actúa como asesor de numerosas agencias nacionales e internacionales y sirve en varios consejos editoriales, incluidos Cell. Es el editor en jefe de El diario de biología celular y de Opinión actual en biología celular.

Diciembre 2011 (fecha de inicio marzo 1, 2012): Al Dr. Thomas Dechat, PhD, Universidad Médica de Viena, Austria; "Asociación de membrana estable de progerina e implicaciones para la señalización de pRb

Las laminas de tipo A son proteínas estructurales importantes del núcleo en las células de mamíferos. Son los componentes principales de una malla filamentosa ubicada en la superficie interna de la envoltura nuclear y proporcionan no solo forma y estabilidad mecánica al núcleo, sino que también están involucrados en procesos celulares esenciales como la replicación del ADN y la expresión génica. Además de su localización en la periferia nuclear, hay un grupo más dinámico adicional de laminas de tipo A dentro del interior nuclear, que se sugiere que es importante para la adecuada proliferación y diferenciación celular. En los últimos trece años, más de 300, las mutaciones en el gen que codifica las laminas de tipo A se han asociado con varias enfermedades humanas, incluida la enfermedad de envejecimiento prematuro Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). Los mecanismos de la enfermedad molecular aún se conocen mal y dificultan el desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas. La mutación en el gen de laminilla de tipo A asociada con HGPS da como resultado la producción de una proteína lamina A mutante, denominada progerina. A diferencia de la lámina A normal, la progerina está anclada de manera estable a la membrana nuclear, lo que altera las propiedades mecánicas del núcleo. Nuestra hipótesis de trabajo propone que la progerina anclada a la membrana también afecta severamente el grupo dinámico de laminas dentro del interior nuclear y, por lo tanto, la proliferación y diferenciación celular.

Uno de los objetivos de este proyecto es identificar los mecanismos responsables de anclar la progerina a la membrana nuclear y encontrar formas de inhibir específicamente este anclaje de la membrana con la perspectiva de rescatar el grupo dinámico de lamina y, por lo tanto, revertir los fenotipos celulares asociados con HGPS. Los hallazgos anteriores muestran que este grupo dinámico de lamina en un complejo con otras proteínas regula la proliferación celular a través de la vía de la proteína del retinoblastoma (pRb). En apoyo de nuestra hipótesis, recientemente se demostró que en las células de pacientes con HGPS, la vía pRb está efectivamente afectada. En el segundo objetivo de nuestro proyecto, proponemos estudiar los efectos de la progerina en la regulación, la dinámica y las actividades de la agrupación móvil, nucleoplasmática de lamina A y sus proteínas asociadas y su impacto en la señalización de pRb con detalles moleculares. Se espera que los resultados de nuestro estudio arrojen luz sobre los mecanismos moleculares que causan enfermedades detrás de HGPS y pueden ayudar a identificar nuevos objetivos farmacológicos y medicamentos para terapias más eficientes y dirigidas.

El Dr. Dechat recibió su Maestría y Doctorado en Bioquímica en la Universidad de Viena, Austria. Después de un año como PostDoc en el Departamento de Investigación Neuromuscular de la Universidad Médica de Viena, fue PostDoc en el laboratorio del Prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois de 2004-2009, trabajando en la estructura y Caracterización funcional de las laminas nucleares en la salud y la enfermedad con un enfoque principal en los mecanismos que conducen al Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford debido a la expresión de progerina. Desde 2010 ha sido Profesor Asistente en los Laboratorios Max F. Perutz, Universidad Médica de Viena, estudiando las propiedades estructurales y funcionales de las laminas de tipo A nucleoplásmicas y LAP2 durante el ciclo celular y en diversas enfermedades asociadas con mutaciones en las laminas A / C y LAP2.

Diciembre 2011 (fecha de inicio marzo 1, 2012): a Maria Eriksson, PhD, Instituto Karolinska, Suecia; Analizando la posibilidad de reversión de la enfermedad de la progeria

En este estudio, el laboratorio del Dr. Eriksson planea usar su modelo recientemente desarrollado para la progeria con la expresión de la mutación del gen LMNA más común en el hueso. Previamente han demostrado que la supresión de la expresión de la mutación progeria después del desarrollo de la enfermedad de la piel progeria condujo a una reversión casi completa del fenotipo de la enfermedad (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). La progresión de la enfermedad de progeria se controlará en el tejido óseo en diferentes puntos de tiempo después de la inhibición de la mutación para analizar la posibilidad de reversión de la enfermedad. Sus resultados preliminares indican síntomas clínicos mejorados y prometen identificar un posible tratamiento y cura para esta enfermedad.

La Dra. Eriksson recibió su maestría en biología molecular en la Universidad de Umeå, Suecia en 1996, y su doctorado en Neurología del Instituto Karolinska en 2001. Fue becaria postdoctoral en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Instituto Nacional de Salud 2001-2003, y ha sido líder del grupo de investigación / PI y profesora asistente en el Departamento de Biociencias y Nutrición del Instituto Karolinska desde 2003. También es profesora asociada de genética médica en el Instituto Karolinska. Sus intereses de investigación incluyen la progeria y los mecanismos genéticos del envejecimiento.

Diciembre 2011 (fecha de inicio marzo 1, 2012): A Colin L. Stewart D. Phil, Instituto de Biología Médica, Singapur; "Definición de la base molecular del deterioro del músculo liso vascular en la progeria

Los niños con progeria mueren a causa de una enfermedad cardiovascular, ya sea un ataque cardíaco o un derrame cerebral. Durante la última década se ha hecho evidente que un tejido clave afectado por la progeria son los vasos sanguíneos del niño. La progeria parece debilitar la pared muscular de los vasos sanguíneos al provocar la muerte de las células del músculo liso. Esto no solo puede hacer que los vasos sean más frágiles, sino que también estimula la formación de placa que conduce al bloqueo del vaso. Ambos resultados dan como resultado la falla de los vasos sanguíneos y, si esto es en los vasos cardíacos, esto resultará en un ataque cardíaco.

Colin Stewart y su colega Oliver Dreesen planean estudiar cómo la forma defectuosa de la proteína nuclear Lamin A (progerina) afecta específicamente el crecimiento y la supervivencia de las células del músculo liso en los vasos sanguíneos. Usando tecnología de células madre, Colin y sus colegas pudieron derivar células madre de células de la piel establecidas de 2 niños con progeria. Estas células madre específicas del paciente se convirtieron luego en células de músculo liso que se asemejan a las de los vasos sanguíneos. Curiosamente, estas células del músculo liso produjeron algunos de los niveles más altos de progerina, en comparación con otros tipos de células, lo que sugiere una posible razón de por qué los vasos sanguíneos se ven gravemente afectados en la progeria. Las células del músculo liso con progerina mostraron evidencia de daño al ADN en el núcleo de la célula. Colin y Oliver utilizarán estas y otras células derivadas de las células madre para comprender qué tipo de ADN está dañado y qué procesos bioquímicos, necesarios para la supervivencia de las células del músculo liso, se ven afectados por la progerina. Al poder estudiar directamente las células del músculo liso recreadas a partir de niños con progeria, esperan identificar exactamente qué funciona mal en las células para desarrollar procedimientos novedosos para probar nuevos medicamentos que eventualmente puedan ayudar a tratar a los niños afectados.

Colin Stewart recibió su D. Phil de la Universidad de Oxford, donde estudió las interacciones entre teratocarcinomas, los precursores de las células ES y los primeros embriones de ratón. Después del trabajo postdoctoral con Rudolf Jaenisch en Hamburgo, fue científico del personal de EMBL en Heidelberg. Allí fue fundamental para descubrir el papel de la citocina LIF en el mantenimiento de las células ES del ratón. También inició su interés en las láminas nucleares y la arquitectura nuclear en el desarrollo. Continuó sus estudios sobre las laminas, las células madre y la impronta genómica después de la reubicación en el Instituto de Biología Molecular de Roche en Nueva Jersey. En 1996 se mudó al programa de investigación ABL en Frederick, Maryland y en 1999 fue nombrado Jefe del Laboratorio de Cáncer y Biología del Desarrollo en el Instituto Nacional del Cáncer. En la última década sus intereses se han centrado en la arquitectura funcional del núcleo de la célula en las células madre , regeneración, envejecimiento y enfermedad, particularmente con respecto a cómo las funciones nucleares se integran con la dinámica del citoesqueleto en el desarrollo y la enfermedad. Desde junio de 2007, ha sido investigador principal sénior y director asistente en el Instituto de Biología Médica de Singapur Biopolis.

Oliver Dreesen es actualmente investigador principal en el Instituto de Biología Médica en Singapur. Después de completar su licenciatura en Berna, Suiza, Oliver ocupó puestos de investigación en el Instituto Pasteur de París y en la Universidad de California en San Diego. Recibió su doctorado de la Universidad Rockefeller de Nueva York, donde estudió la estructura y función de los extremos cromosómicos (telómeros) durante la variación antigénica en los tripanosomas africanos. Sus intereses de investigación actuales se centran en el papel de los telómeros en las enfermedades humanas, el envejecimiento y la reprogramación celular.

Septiembre 2011 (fecha de inicio enero 1, 2012): Al Dr. Dylan Taatjes, Universidad de Colorado, Boulder, CO: perfil metabólico comparativo de células HGPS y evaluación de cambios fenotípicos tras la modulación de metabolitos clave

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad poco común y debilitante causada por una mutación en la proteína lamina A. Estudios anteriores han identificado las mutaciones en lamin A que causan la enfermedad y han evaluado su función aberrante en células humanas y en modelos de ratón de HGPS. Esta información, junto con los estudios de expresión de todo el genoma que comparan las células HGPS con las de individuos no afectados, ha avanzado drásticamente nuestra comprensión de esta enfermedad. Un área que se ha descuidado en la investigación de HGPS es un análisis exhaustivo de los cambios metabólicos que ocurren en las células HGPS en relación con los controles sanos. Las anomalías metabólicas acompañan a muchas enfermedades humanas (por ejemplo, aterosclerosis, diabetes y cáncer), y la evaluación clínica de HGPS sugiere anomalías crónicas en las vías metabólicas básicas.

Los metabolitos celulares representan los productos bioquímicos que, junto con las proteínas y los ácidos nucleicos, comprenden el repertorio completo de moléculas dentro de una célula. Como tal, los cambios metabólicos son posiblemente tan importantes como los cambios en la expresión genética en la patogénesis de la enfermedad. De hecho, el floreciente campo de la "metabolómica" ya ha producido muchos descubrimientos clave que vinculan metabolitos individuales a enfermedades humanas específicas, incluyendo leucemia y cáncer de próstata metastásico. Por lo tanto, la identificación de los metabolitos y las vías metabólicas que se alteran en HGPS debería proporcionar información sobre la patogénesis de la enfermedad y puede descubrir estrategias terapéuticas completamente nuevas. Esto es especialmente relevante para HGPS, ya que numerosos estudios basados ​​en células e in vivo han demostrado que las mutaciones de lamin A no causan daños irreversibles y que los fenotipos de HGPS celulares, si se tratan adecuadamente, pueden realmente eliminarse.

Al completar una pantalla comparativa completa de los metabolitos presentes en las células derivadas de donantes sanos y pacientes con HGPS, los ensayos bioquímicos y celulares de seguimiento establecerán si los metabolitos clave identificados en la pantalla pueden inducir fenotipos de HGPS en células sanas o revertir la HGPS fenotipos en células enfermas. En consecuencia, este estudio no solo revelará cómo las mutaciones de lamin A asociadas a HGPS afectan las vías metabólicas globales en las células humanas, sino que también comenzará a evaluar si dirigirse a estas vías representa un enfoque eficaz para la intervención terapéutica.

El laboratorio de Taatjes combina experiencia en bioquímica, proteómica y microscopía crioelectrónica para estudiar los mecanismos fundamentales que regulan la expresión de genes humanos. El laboratorio también implementa enfoques de genoma y metabolómicos para ayudar a vincular los hallazgos mecanicistas con las consecuencias fisiológicas. Los estudios de metabolómica en el laboratorio de Taatjes, junto con los estudios mecanicistas con una isoforma de p53 que causa el envejecimiento acelerado, sirven como base para este estudio de HGPS.

Junio ​​2011 (fecha de inicio enero 1, 2012): a Jan Lammerding, PhD, Instituto Weill de la Universidad de Cornell para Biología Celular y Molecular, Ithaca, NY; Disfunción vascular de las células del músculo liso en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

El síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por mutaciones en el gen que codifica las láminas A y C.Los niños con HGPS desarrollan pérdida de cabello, defectos óseos, pérdida de tejido graso y otros signos de envejecimiento acelerado antes de sucumbir a un derrame cerebral o infartos de miocardio en su adolescencia. Los estudios post-mortem revelan una pérdida dramática de las células del músculo liso vascular en los vasos sanguíneos más grandes de los pacientes con HGPS. Las células del músculo liso vascular son críticas para el funcionamiento normal de los vasos sanguíneos, y la pérdida de células del músculo liso vascular puede constituir la fuerza impulsora detrás de la enfermedad cardiovascular letal en HGPS.

Anteriormente hemos demostrado que las células de la piel de pacientes con HGPS son más sensibles al estrés mecánico, lo que resulta en un aumento de la muerte celular cuando se somete a estiramientos repetitivos. En este proyecto, probaremos si una mayor sensibilidad al estrés mecánico también es responsable de la pérdida progresiva de células vasculares del músculo liso en HGPS, ya que los vasos sanguíneos grandes están expuestos a la tensión de los vasos repetitivos con cada latido cardíaco. Combinado con el reabastecimiento deteriorado de las células dañadas, el aumento de la sensibilidad mecánica podría conducir a la pérdida progresiva de las células del músculo liso vascular y al desarrollo de enfermedades cardiovasculares en el HGPS.

Para estudiar el efecto del estrés mecánico en las células vasculares del músculo liso in vivo, utilizaremos procedimientos quirúrgicos para aumentar localmente la presión arterial o para crear lesiones vasculares en los vasos sanguíneos grandes y luego compararemos el efecto sobre la supervivencia y la regeneración de las células vasculares del músculo liso en un modelo de ratón de HGPS y en controles sanos. Las ideas obtenidas de estos estudios proporcionarán nueva información sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad cardiovascular en HGPS y pueden ofrecer nuevas pistas sobre el desarrollo de enfoques terapéuticos.

El Dr. Lammerding es profesor asistente en la Universidad de Cornell en el Departamento de Ingeniería Biomédica y el Instituto Weill de Biología Celular y Molecular. Antes de mudarse a la Universidad de Cornell en 2011, el Dr. Lammerding trabajó como profesor asistente en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de Harvard / Brigham and Women's Hospital y fue profesor en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. El laboratorio de Lammerding está estudiando la biomecánica subcelular y la respuesta de señalización celular a la estimulación mecánica, con un enfoque particular en cómo las mutaciones en las proteínas de la envoltura nuclear como las laminas pueden hacer que las células sean más sensibles al estrés mecánico y afectar su señalización de mecanotransducción. Las ideas obtenidas de este trabajo pueden conducir a una mejor comprensión del mecanismo molecular que subyace a varias laminopatías, un grupo diverso de enfermedades que incluyen el síndrome de progeria Hutchison-Gilford, la distrofia muscular de Emery-Dreifuss y la lipodistrofia parcial familiar.

Diciembre 2010 (fecha de inicio abril 1, 2011): A Robert D. Goldman, PhD, Escuela de Medicina de la Universidad Northwestern, Chicago, IL; Un papel para las laminas de tipo B en la progeria

Las laminas nucleares de tipo A y B son proteínas ubicadas dentro del núcleo de la célula. Estas proteínas forman redes estructurales separadas pero que interactúan dentro del núcleo. Las laminas son esenciales para determinar el tamaño, la forma y las propiedades mecánicas del núcleo; y proporcionan un armazón intranuclear para organizar los cromosomas. Hemos descubierto que cuando una red lamin se altera por una mutación que conduce a un mal funcionamiento, la otra también se altera. Aunque las formas típicas y atípicas del síndrome de progeria de Hutchinson Gilford son causadas por diferentes mutaciones en el gen nuclear de lamin A, hemos descubierto que las redes de laminas de tipo B en las células de pacientes con progeria también están anormalmente alteradas. Las laminas de tipo B se expresan en todas las células somáticas desde la fertilización en adelante, y se sabe que son importantes para regular muchas funciones nucleares, incluida la replicación del ADN y la transcripción génica. Sin embargo, se ha prestado poca atención a las isoformas de lamin B y su papel en la progeria. En esta propuesta, nuestro objetivo es determinar los efectos de la expresión de progerina, la forma mutante más frecuente de lamin A, y otras mutaciones atípicas de progeria lamin A en la expresión, estructura y función de las laminas de tipo B. Nuestros estudios preliminares sugieren que los cambios en las redes de láminas de tipo B son mediadores importantes de la patología celular en HGPS, debido a sus interacciones con las láminas de tipo A. Examinaremos los cambios en las laminas de tipo B en las células de pacientes con progeria y sus relaciones con los defectos de crecimiento celular y la senescencia prematura. También investigaremos los efectos de la inhibición de la farnesiltransferasa en la expresión, modificación y estabilidad de las laminas de tipo B. Esto es importante ya que las laminas de tipo B están normalmente farnesiladas de manera estable. Estos estudios propuestos son particularmente oportunos dados los ensayos clínicos en curso que involucran a pacientes con progeria que utilizan medicamentos que inhiben la farnesilación de proteínas. Nuestros estudios prometen proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares responsables del envejecimiento prematuro de las células en pacientes con esta enfermedad devastadora. Los resultados de nuestras investigaciones deberían revelar ideas sobre objetivos potenciales adicionales a considerar en el desarrollo de nuevas terapias para pacientes con HGPS.

Robert D. Goldman, PhD, es profesor de Stephen Walter Ranson y presidente del Departamento de Biología Celular y Molecular de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago. El Dr. Goldman recibió su doctorado en biología de la Universidad de Princeton y realizó una investigación postdoctoral en la Universidad de Londres y en el Instituto MRC de Virología en Glasgow. Se desempeñó en las facultades de la Universidad Case Western Reserve, la Universidad Carnegie-Mellon y fue científico visitante en el Laboratorio Cold Spring Harbor antes de unirse a Northwestern. Es ampliamente reconocido como una autoridad en la estructura y función de los sistemas de filamentos intermedios nucleoesqueléticos y citoesqueléticos. A principios de la década de 1980, quedó fascinado con el descubrimiento de que las láminas eran la forma nuclear de los filamentos intermedios. Desde entonces, su laboratorio de investigación ha demostrado que las láminas nucleares son determinantes del tamaño y la forma del núcleo y que son factores de importancia crítica en el desmontaje y reensamblaje del núcleo durante la división celular. Su grupo de investigación ha demostrado además que las láminas se ensamblan en un andamio molecular dentro del núcleo de la célula necesario para la replicación del ADN, la transcripción y la organización de la cromatina. En los últimos años, su interés por las láminas se ha centrado en el impacto de las mutaciones de la lámina A que dan lugar a la enfermedad del envejecimiento prematuro Síndrome de progeria de Hutchinson Gilford y otras formas atípicas de progeria. Esto ha llevado a su investigación a determinar el papel de las láminas en la organización de los cromosomas, en la regulación de las modificaciones epigenéticas de la cromatina y en la proliferación y senescencia celular.

El Dr. Goldman es miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS), y ha recibido los Premios Académicos Senior de la Fundación Médica Ellison y los Premios NIH MERIT. Es un escritor prolífico, ha editado numerosos volúmenes para Cold Spring Harbor Laboratory Press y se desempeña como editor asociado de FASEB Journal y Molecular Biology of the Cell. Ha sido elegido para numerosos puestos en sociedades científicas, incluida la Junta de Directores de la AAAS, el Consejo y el Presidente de la Sociedad Americana de Biología Celular, y fue Presidente de la Asociación Americana de Cátedras de Anatomía, Biología Celular y Neurociencia. Ha servido en numerosos comités de revisión para la Sociedad Americana del Cáncer y el NIH, es Director del Centro Whitman del Laboratorio de Biología Marina y con frecuencia es invitado a organizar y hablar en reuniones internacionales tanto aquí como en el extranjero.

Diciembre 2010: A John Graziotto, PhD, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA; Aclaramiento de la proteína progerina como diana terapéutica en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por una mutación en el gen de la lamina A, que da como resultado la producción y acumulación de la proteína de la enfermedad mutante denominada progerina. Dado que esta proteína se acumula, determinar cómo se degrada es importante desde un punto de vista terapéutico. El objetivo de este trabajo es determinar las vías de eliminación celular responsables de la degradación de la proteína progerina. Con esta información, esperamos poder manipular esas vías para facilitar el aclaramiento de progerina, con el objetivo de mejorar las terapias actuales o futuras para HGPS.

El Dr. Graziotto es becario postdoctoral en el Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts. Actualmente trabaja en el laboratorio del Dr. Dimitri Krainc. Un enfoque principal del laboratorio es el estudio de los trastornos neurodegenerativos en los que las proteínas mutantes se acumulan y forman agregados. El laboratorio estudia los mecanismos de depuración de estas proteínas con el fin de identificar modificadores de estas vías que podrían conducir a futuros objetivos de tratamiento.

Diciembre 2010 (fecha de inicio abril 1, 2011): A Tom Glover PhD, U Michigan, Ann Arbor, MI; "Identificación de genes para progeria y envejecimiento prematuro por secuenciación del exoma".

"Progeria" describe una serie de trastornos que exhiben diferentes aspectos del envejecimiento prematuro o progeria segmentaria. Estos incluyen HGPS y MAD, ambos con mutaciones en LMNA, y los trastornos de reparación del ADN, síndromes de Cockayne y Werner. Además, hay varios casos de progeria "atípica" con características superpuestas pero distintas. PRF ha recolectado líneas celulares y / o ADN en 12 casos de progeria atípica, lo que representa la cohorte más grande jamás reunida. Se han examinado los ADN para detectar mutaciones en el exón de LMNA y no se encontró ninguno, y actualmente se están analizando para detectar mutaciones de ZMPSTE en el laboratorio del doctor Glover. Además, tienen fenotipos distintos de los síndromes clásicos de Werner y Cockayne. Por tanto, estos individuos tienen mutaciones en genes de progeria únicos. Dado que la mayoría de estos casos son esporádicos, esta ha sido una tarea abrumadora. Sin embargo, durante los últimos años se han logrado enormes avances técnicos en el área de secuenciación del ADN. La secuenciación del exón del genoma completo, o "secuenciación del exoma", se ha utilizado con éxito para identificar genes mutantes para una serie de rasgos monogénicos que incluyen el síndrome de Miller, el síndrome de Kabuki, el retraso mental no específico, el síndrome de Perrault y muchos otros, con numerosos estudios en progreso incluyendo muchos estudios de novo mutaciones. Esta es una herramienta poderosa para la identificación de genes y se predice que en los próximos años entenderemos la causa genética de la mayoría de los rasgos monogénicos.

En vista de estos avances tecnológicos y la disponibilidad de pacientes similares, el Dr. Glover plantea la hipótesis de que las mutaciones responsables de la progeria atípica pueden identificarse mediante la secuenciación del exoma completo de estas muestras de pacientes. La identificación de estas mutaciones es esencial para comprender la etiología de la enfermedad, desarrollar tratamientos efectivos y desarrollar el conocimiento de las vías moleculares y celulares que se cruzan e interactúan en las progerias y el envejecimiento normal. Sin embargo, esto es un desafío dado que aparentemente todas son mutaciones de novo y los fenotipos son heterogéneos. El resultado inmediato de este estudio será el descubrimiento de 7-15 mutaciones novedosas, probablemente perjudiciales para cada familia, que son compartidas por los miembros de la familia afectados y pueden ser exclusivas de la familia. El análisis conjunto de estos genes en 6-12 familias bien puede revelar casos de distintos alelos deletéreos del mismo gen, o diferentes defectos en la misma vía funcional, que aparecen en múltiples familias, proporcionando así el primer vistazo de nuevos genes / vías candidatos para progeria. Si tiene éxito, el impacto de los hallazgos podría ser grande y ser directamente relevante no solo para el paciente afectado y, debido a las características superpuestas, para otras formas de progeria, incluido el HGPS, así como para el envejecimiento normal.

El Dr. Glover es profesor en el Departamento de Genética Humana y Pediatría de la Universidad de Michigan. Es autor de más de 120 publicaciones de investigación y capítulos de libros. El Dr. Glover ha participado activamente en la investigación de la progeria durante más de una década y ha sido miembro del Comité de Investigación Médica de PRF desde su creación en 2004. Su laboratorio participó en los esfuerzos de investigación que identificaron por primera vez las mutaciones del gen LMNA en HGPS y en la demostración que los inhibidores de farnyslyation pueden revertir las anomalías nucleares de las células HGPS, abriendo la puerta a los ensayos clínicos. Un gran interés de su laboratorio son los mecanismos y las consecuencias de la inestabilidad del genoma en las enfermedades genéticas humanas. Los esfuerzos actuales están dirigidos a comprender los mecanismos moleculares implicados en la producción de mutaciones en la variante del número de copias (CNV) en el genoma humano. Se trata de una forma de mutación común, aunque recientemente reconocida, importante en la variación humana normal y en numerosas enfermedades genéticas. Sin embargo, a diferencia de otras formas de mutación, no se comprende completamente cómo se forman y los factores de riesgo genéticos y ambientales involucrados.

Diciembre 2010 (fecha de inicio marzo 1, 2011): A Yue Zou, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN; Mecanismos moleculares de inestabilidad del genoma en HGPS

El objetivo de este proyecto es definir la base molecular de la anormalidad de replicación y la inestabilidad del genoma en las células del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS). HGPS es una enfermedad dominante de envejecimiento prematuro y los pacientes de la enfermedad tienen una vida útil promedio de solo 13 años. La enfermedad es causada por una mutación puntual en 1822 o 1824 en el exón 11 del gen lamin A, lo que resulta en la producción esporádica de una proteína mutante lamin A con aminoácidos 50 truncados internamente, llamada progerina. Lamin A es un componente interno principal de la envoltura nuclear y el esqueleto de las células y la presencia de progerina conduce a una morfología nuclear anormal e inestabilidad del genoma en las células HGPS. Curiosamente, estudios recientes mostraron que la progerina también se produce en individuos con envejecimiento normal y su nivel parece aumentar con la edad en un promedio de 3% por año en las arterias coronarias. Este aumento está en concordancia con muchos aspectos de la patología cardiovascular tanto en HGPS como en pacientes geriátricos, lo que implica un papel potencialmente importante de la progerina en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.

Si bien se conoce la causa genética de HGPS, los mecanismos moleculares por los cuales la acción de la progerina conduce a fenotipos prematuros asociados con el envejecimiento aún no están claros. Nosotros y otros hemos demostrado recientemente que HGPS tiene un fenotipo de inestabilidad genómica causada por la acumulación celular de roturas de doble cadena de ADN (DSB). La acumulación de DSB también es una causa común de envejecimiento sistémico. También encontramos que Xeroderma pigmentoso el grupo A (XPA) se localiza erróneamente en los sitios DSB en las células HGPS, lo que conduce a la inhibición de la reparación de DSB. El agotamiento de XPA en las células HGPS restaura parcialmente la reparación de DSB. En base a estos hallazgos, planteamos la hipótesis de que la acumulación de daños en el ADN en HGPS probablemente se deba a actividades aberrantes en las horquillas de replicación que generan DSB irreparables, lo que lleva a un arresto temprano de la replicación o senescencia replicativa. Dado el hecho de que las células HPGS se caracterizan por la detención temprana de la replicación y la senescencia replicativa prematura, revelar los mecanismos subyacentes a las actividades defectuosas en las horquillas de replicación puede ser una clave para comprender las causas de los fenotipos HGPS. La comprensión podría conducir a nuevas estrategias para el tratamiento de la enfermedad al intervenir en las vías moleculares que causan la enfermedad. Por otro lado, es bien sabido que los pacientes con HGPS parecen estar libres de cáncer. Aunque el mecanismo sigue siendo desconocido, puede atribuirse a la senescencia replicativa prematura de HPGS. En este proyecto de investigación, determinaremos la base molecular de la acumulación de DSB en HGPS con el enfoque en comprender cómo se produce el daño del ADN en las horquillas de replicación. A continuación, determinaremos si la progerina interactúa con los factores de replicación del ADN y cómo la interacción causa las anormalidades de replicación.

El Dr. Zou es profesor en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina de Quillen en la Universidad Estatal del Este de Tennessee. Recibió su doctorado en biofísica en 1991 de la Universidad de Clark. La investigación del Dr. Zou se ha centrado principalmente en comprender la inestabilidad del genoma en el cáncer y las vías relacionadas, incluida la reparación del ADN y los puntos de control del daño del ADN. Recientemente se ha interesado en la inestabilidad del genoma y las respuestas al daño del ADN en la progeria causadas por la maduración defectuosa de la prelamina A, particularmente el Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford, y su grupo ha realizado interesantes hallazgos sobre los mecanismos moleculares de la inestabilidad del genoma en HGPS.

Diciembre 2010 (fecha de inicio enero 1, 2011): A Kan Cao, PhD, Universidad de Maryland, College Park, MD; La rapamicina revierte el fenotipo celular y el aclaramiento mejorado de proteínas mutantes en el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford

El trabajo del Dr. Cao investigará el efecto de Everolimus en las células HGPS, solo o en combinación con Lanafarnib. Este estudio permitirá evaluar tanto el potencial terapéutico como la base mecanicista para dicho enfoque terapéutico combinatorio.

El Dr. Cao es profesor asistente en el Departamento de Biología Celular y Genética Molecular de la Universidad de Maryland. El laboratorio del Dr. Cao está interesado en estudiar los mecanismos celulares en la progeria y el envejecimiento normal.

Junio ​​2010 (fecha de inicio octubre 1, 2010): A Evgeny Makarov, PhD, Universidad de Brunel, Uxbridge, Reino Unido; Identificación de los reguladores de empalme de LMNA por la proteómica comparativa de los complejos de Spliceosomal.

Los intereses de investigación del Dr. Makarov están en el campo del empalme de ARN mensajero precursor (pre-ARNm). El empalme previo al ARNm es un proceso celular en el que las secuencias no codificantes (intrones) se eliminan y las secuencias codificantes (exones) se unen para generar ARNm para la producción de proteínas. El empalme previo al ARNm es algo similar a la edición de películas: si no se realiza correctamente, se pueden unir dos escenas inigualables en un episodio, lo que no tendría sentido. En el empalme, si los límites exón-intrón (sitios de empalme) no se identifican correctamente, se producirá el ARNm incorrecto. A partir de esto, se sintetizará una proteína defectuosa y esto puede causar enfermedad. Para ampliar la analogía, la selección de escenas cambia dramáticamente el escenario de una película; de la misma manera, en una célula viva, el pre-ARNm puede procesarse de diferentes maneras mediante el uso alternativo de diferentes sitios de empalme. Este fenómeno se denomina empalme alternativo y permite la producción de varias proteínas a partir de un solo gen. El Dr. Makarov se centra actualmente en el estudio del empalme alternativo asociado a la enfermedad. El principal proyecto en curso está en el estudio del empalme pre-ARNm relacionado con el envejecimiento del gen LMNA humano, que codifica las proteínas lamina A y C, y especialmente, su empalme aberrante que causa el envejecimiento prematuro de los pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson Gilford. El objetivo es identificar las proteínas que modulan los resultados específicos de empalme que, a su vez, pueden afectar la velocidad del proceso de envejecimiento. A este respecto, la focalización farmacéutica de las proteínas identificadas en la investigación propuesta (inhibición de su función por pequeñas moléculas que interactúan) puede conducir al descubrimiento de nuevos fármacos capaces de retrasar el proceso de envejecimiento. Los otros proyectos en curso son: (i) El estudio del empalme alternativo asociado a SCLC (cáncer de pulmón de células pequeñas) del pre-ARNm de actinina-4; (ii) La regulación de empalme alternativa hTERT como una posible modalidad terapéutica del cáncer.

El Dr. Makarov nació y creció en Leningrado, URSS, donde también se graduó de la Universidad Politécnica de Leningrado, Departamento de Biofísica, en 1980. Obtuvo su Ph.D. Licenciado en Biología Molecular por el Instituto de Física Nuclear de Leningrado, Departamento de Biofísica Molecular y Radiológica, URSS en 1986 para el estudio de los mecanismos moleculares de la biosíntesis de proteínas. Cuando se levantó el Telón de Acero, tuvo la oportunidad de ir al extranjero y trabajó en los Estados Unidos durante tres años desde 1990-1993 (Universidad de Washington, St. Louis y UC Davis), donde continuó el estudio del procesamiento de ARN en bacterias. En 1993 se trasladó a Europa y comenzó a trabajar en la Ecole Normale Supérieure, París, Francia, donde estudió la eficacia de la iniciación a la traducción. En ese momento, comenzó a pensar en aplicar su experiencia experimental del estudio de la traducción procariota a áreas más complicadas y de rápido desarrollo de la expresión génica eucariota. Por lo tanto, desde 1994, persiguió sus intereses de investigación en el campo del empalme de pre-ARNm. En 1997, el Dr. Makarov tuvo la rara oportunidad de unirse a uno de los mayores laboratorios en el campo del procesamiento de ARN, el laboratorio de Reinhard Lührmann en Alemania, donde se estaba realizando un trabajo pionero en el aislamiento de las pequeñas partículas nucleares de ribonucleoproteína. Su trabajo continuó en el laboratorio de Lührmann hasta 2005, y el énfasis de su investigación estuvo en la purificación y caracterización de los espliceosomas. En 2007, el Dr. Makarov fue nombrado profesor en la División de Biociencias de la Universidad de Brunel, en el oeste de Londres, donde su investigación actual se centra en el empalme alternativo asociado a enfermedades.

2009 octubre: a Jason D. Lieb, PhD, Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill NC; Interacciones entre genes y lamina A / progerina: una ventana para comprender la patología y el tratamiento de la progeria

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por una mutación en el gen A de la lámina, lo que resulta en la producción de una proteína acortada llamada progerina. Lamin A normalmente desempeña una función importante en el mantenimiento de la organización del núcleo celular, y la mutación que crea la progerina puede provocar una desorganización que conduce a cambios en la regulación génica y, en última instancia, HGPS. Sin embargo, no se sabe qué genes interactúan con la lamina A en las células normales, o con la progerina en las células de los pacientes con HGPS. Presumimos que la unión o disociación anormal de genes con lamin A o progerina en las células HGPS provoca una regulación errónea de los genes, lo que finalmente conduce a HGPS. Para encontrar qué genes interactúan con la lamina A normal y la progerina en todo el genoma, el Dr. Lieb realizará una técnica llamada ChIP-seq. Primero, tiene como objetivo identificar genes que se unen o se separan anormalmente de la lamina A o la progerina en las células HGPS. En segundo lugar, realizará ChIP-seq en células HGPS tratadas con un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI), que muestra una eficacia parcial en el tratamiento de los síntomas de HGPS en modelos de ratón. Este experimento revelará qué interacciones de los genes siguen siendo anormales incluso después del tratamiento con FTI. Los datos permitirán a su equipo predecir las vías de señalización que pueden ser responsables de HGPS y los síntomas persistentes de HGPS informados en modelos de ratones tratados con FTI, y proporcionarán una pista para nuevos medicamentos y tratamientos para pacientes con HGPS.

El Dr. Lieb es profesor asociado en el Departamento de Biología y el Centro de Ciencias del Genoma de Carolina. Los proyectos en su laboratorio están unidos por el objetivo científico de comprender las relaciones entre el empaquetado de ADN, la focalización del factor de transcripción y la expresión génica. Utilizan tres sistemas biológicos: S. cerevisiae (levadura de panadería) para abordar los mecanismos moleculares básicos; C. elegans para probar la importancia de esos mecanismos en un organismo multicelular simple; y (3) líneas celulares y muestras clínicas para interrogar directamente la función de la cromatina en el desarrollo humano y la enfermedad. Los experimentos serán llevados a cabo por el Dr. Kohta Ikegami, investigador postdoctoral, que se formó como estudiante graduado en la Universidad de Tokio.

2009 octubre: Para Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD; Identificación de moduladores de moléculas pequeñas del empalme de LMNA

El Dr. Misteli y su equipo están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para la progeria. El trabajo de su grupo se enfoca en interferir con la producción de la proteína progerina usando herramientas moleculares altamente específicas y encontrar nuevas moléculas pequeñas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la progerina en las células del paciente. Estos esfuerzos conducirán a una comprensión biológica celular detallada de las células de Progeria y nos acercarán a una terapia molecular basada en Progeria.

El Dr. Misteli es investigador principal en el Instituto Nacional del Cáncer, donde dirige el Grupo de Biología Celular de Genomas y la Iniciativa de Detección Celular del NCI. Es miembro del NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. El Dr. Misteli ha sido pionero en tecnología para analizar la función de los genes en las células vivas y su trabajo ha proporcionado información fundamental sobre la función del genoma. El Dr. Misteli ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales por su trabajo y desempeña numerosas funciones de asesoramiento y redacción.

Agosto 2009: a William L. Stanford, PhD, Universidad de Toronto, Canadá
Células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de fibroblastos de pacientes con HGPS para dilucidar el mecanismo molecular asociado con la disminución de la función vascular

Las células iPS, o células madre pluripotentes inducidas, son células que comenzaron como un tipo de célula madura fácilmente obtenida y cultivada en el laboratorio, y son tratadas con "señales" bioquímicas que indican la maquinaria genética de las células para convertirlas en células madre inmaduras. Estas células madre reciben "señales" bioquímicas adicionales para madurar una vez más, pero no en su tipo de célula original. Por ejemplo, una célula de la piel (madura) puede convertirse primero en una célula madre (inmadura) y luego convertirse en una célula vascular (madura). Esta tecnología de vanguardia es muy importante para la investigación de Progeria, donde no podemos obtener vasos sanguíneos humanos vivos, corazón y células óseas de niños con Progeria para su estudio. La capacidad de tomar una célula de la piel de Progeria, cultivada fácilmente en el PRF Cell and Tissue Bank, y crear una célula de vasos sanguíneos de Progeria, nos permitirá estudiar la enfermedad cardíaca en Progeria de formas completamente nuevas.

Estas células serán valiosas con el propósito de almacenar y distribuir a los miembros de la comunidad de investigación de Progeria para estudios básicos y desarrollo de fármacos. El Dr. Stanford desarrollará múltiples células iPS de Progeria para modelar las células madre de la enfermedad vascular de Progeria (VSMC), que están gravemente agotadas en Progeria.

El Dr. Stanford es presidente de investigación de Canadá en bioingeniería de células madre y genómica funcional, y profesor asociado y director asociado del Instituto de Biomateriales e Ingeniería Biomédica de la Universidad de Toronto. También es el co-director científico de Ontario Human iPS Cell Facility. Su laboratorio se centra en la investigación básica y aplicada en biología de células madre, ingeniería de tejidos y modelado de enfermedades humanas utilizando mutagénesis en ratones y células iPS específicas de pacientes.

Julio 2009: a Jakub Tolar, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN
Corrección de células pluripotentes inducidas por progeria humana por recombinación homóloga

El laboratorio del Dr. Tolar ha demostrado que la terapia celular alogénica con células madre mesenquimales puede prolongar la supervivencia en el modelo de ratón Progeria, lo que sugiere que la terapia celular puede ser beneficiosa para los niños con progeria. Sin embargo, los niños tienen una reparación anormal del ADN y, como tal, se espera que experimenten toxicidades significativas con la quimiorradioterapia necesaria para el injerto de células de donantes no relacionados. Por lo tanto, el Dr. Tolar limitará dicha toxicidad mediante el desarrollo de células genéticamente corregidas de los propios niños de Progeria, combinando el concepto novedoso de células iPS de pacientes con progeria con la tecnología emergente para la corrección génica mediada por nucleasas de dedos de zinc. De esta manera, su objetivo es establecer una plataforma para la traducción clínica de la terapia génica de células madre más segura con los tipos de células progenie de células iPS como tratamiento definitivo para niños con progeria.

El Dr. Tolar es Profesor Asistente y médico asistente en la Universidad de Minnesota en las Divisiones de Hematología-Oncología Pediátrica y Trasplante Pediátrico de Sangre y Médula. La investigación del Dr. Tolar se centra en el uso de células madre derivadas de la médula ósea y la terapia génica para la corrección de enfermedades genéticas y mejorar el resultado del trasplante de sangre y médula.

Septiembre 2008 (fecha de inicio enero 2009): A Kris Noel Dahl, PhD, Universidad Carnegie Mellon, Pittsburgh, PA
"Cuantificación del reclutamiento de progerina en membranas"

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) surge de una asociación anormal de una forma mutante de una proteína estructural de lamin nuclear, la progerina con la membrana nuclear. Sin embargo, la naturaleza de esta asociación aumentada no se ha determinado. En este proyecto, la Dra. Dahl y sus colaboradores cuantificarán las diferencias en la asociación de la membrana de la lamina A normal y la progerina utilizando proteínas purificadas y membranas purificadas. Con este sistema, pueden cuantificar con precisión la fuerza de la interacción proteína-membrana, determinar los cambios físicos que experimenta la membrana en contacto con la proteína y examinar la orientación de la proteína en la interfaz. Además, este sistema purificado les permitirá manipular diferentes variables como la composición de la membrana y la carga de la solución. Algunas de las hipótesis a examinar son el papel de la cola lipídica y el grupo de carga retenido en la progerina frente a la lamina A nativa y los efectos sobre la interacción de la membrana.

El profesor Kris Noel Dahl es profesor asistente en los departamentos de ingeniería química e ingeniería biomédica de la Universidad Carnegie Mellon. Obtuvo su doctorado en Ingeniería Química en la Universidad de Pensilvania e hizo una beca posdoctoral en el Departamento de Biología Celular de la Escuela de Medicina Johns Hopkins. El grupo del Dr. Dahl se centra en las propiedades mecánicas del núcleo desde el nivel molecular hasta el multicelular. HGPS es uno de varios tipos de enfermedades en las que las mutaciones y la reorganización molecular conducen a propiedades mecánicas nucleares únicas.

2008 de enero: A Bryce M. Paschal, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, Charlottesville, VA
Transporte nuclear en el síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford

Como componente principal de la lámina nuclear, la lamina A aporta plasticidad estructural a la membrana de la envoltura nuclear, proporciona sitios de unión para la cromatina y organiza complejos de poros nucleares en la membrana. Dado este arreglo, estamos explorando cómo los defectos en la lámina nuclear observados en el Síndrome de Progeria Hutchinson-Guilford (HGPS) afectan la estructura y la función del complejo de poros nucleares. Estos estudios están diseñados para proporcionar información sobre cómo los cambios en la arquitectura nuclear contribuyen a los cambios en la expresión génica en HGPS a través de mecanismos basados ​​en el transporte.

El Dr. Paschal es Profesor Asociado de Bioquímica y Genética Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, donde es miembro del Centro de Señalización Celular y el Centro de Cáncer UVA. El Dr. Paschal tiene un interés de larga data en las vías responsables del transporte intracelular.

2007 octubre: A Michael A. Gimbrone, Jr., MD, en colaboración con Guillermo García-Cardena, Ph.D. y Belinda Yap, Ph.D., Centro para la Excelencia en Biología Vascular, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA

"La disfunción endotelial y la patobiología de la aterosclerosis acelerada en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford"

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) afecta a múltiples sistemas de órganos de varias maneras, pero quizás sus manifestaciones más graves son en el sistema cardiovascular, donde da como resultado una forma inusualmente severa y acelerada de aterosclerosis, lo que lleva a ataques cardíacos fatales o accidentes cerebrovasculares en un temprana edad. El corazón y los vasos sanguíneos están revestidos por una membrana transparente de un solo grosor de una célula, que consiste en células endoteliales vasculares (CE), que normalmente forman el recipiente de la naturaleza para la sangre; Los cambios patológicos en este revestimiento vital, denominados colectivamente "disfunción endotelial", ahora se reconocen como críticos para el desarrollo de enfermedades vasculares, como la aterosclerosis. El propósito de nuestros estudios propuestos es determinar cómo la proteína mutante progerina, que se acumula en los núcleos de las células en HGPS, influye en la estructura y función de las CE, lo que puede conducir a una disfunción endotelial. Para explorar esta pregunta, hemos creado un in vitro sistema modelo, en el que la proteína mutante progerina se expresa en EC humanas cultivadas, y ha comenzado a explorar las consecuencias patológicas, utilizando una combinación de análisis genómicos de alto rendimiento y estudios de función de estructura molecular. Nuestros datos preliminares indican que la acumulación de progerina en las CE humanas conduce a cambios marcados en su estructura nuclear y, lo que es más importante, a diversas manifestaciones moleculares de la disfunción endotelial. Estos últimos incluyen la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos y mediadores solubles que se ha demostrado que están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Nuestros estudios prometen proporcionar información mecanicista sobre las patologías vasculares de HGPS y, con suerte, conducirán a nuevas estrategias para su tratamiento efectivo.

El Dr. Gimbrone es profesor de patología en la Facultad de medicina de Harvard (HMS) y presidente de patología en el Hospital Brigham and Women's (BWH). También es Director del Centro BWH para la Excelencia en Biología Vascular. Es miembro electo de la Academia Nacional de Ciencias (EE. UU.), El Instituto de Medicina y la Academia Americana de las Artes y las Ciencias. Su laboratorio se dedica al estudio del endotelio vascular y su papel en enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. El Dr. García-Cardena es Profesor Asistente de Patología, HMS, y Director del Laboratorio de Biología de Sistemas en el Centro para la Excelencia en Biología Vascular. El Dr. Yap es becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Gimbrone.

Mayo 2007: A Thomas N. Wight, PhD, Instituto de Investigación Benaroya, Seattle, WA
El uso de un modelo de ratón de HGPS para definir la influencia de la expresión de Lamin AD50 en la producción de matriz extracelular vascular y el desarrollo de enfermedad vascular.

La matriz extracelular (MEC) está compuesta por moléculas que rodean a las células y actúan como soporte estructural y como medio para que una célula se comunique con sus vecinas. Durante el desarrollo de la aterosclerosis, estas moléculas cambian e impulsan el desarrollo de la placa, un proceso que lleva décadas en la mayoría de los seres humanos. En el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford (HGPS) este proceso se acelera drásticamente y los cambios específicos en la ECM no se comprenden completamente. Por lo tanto, proponemos estudiar el efecto que tiene el gen HGPS sobre los cambios en un grupo de moléculas ECM, llamadas proteoglicanos, que se sabe que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la placa aterosclerótica. Para ello estudiaremos un modelo de ratón de HGPS desarrollado en el laboratorio del Dr. Francis Collins en el NIH, que desarrolla enfermedad vascular. Nuestras investigaciones anteriores con este ratón han demostrado la acumulación de una ECM rica en proteoglicanos en las regiones enfermas de las arterias principales. Además de estudiar los proteoglicanos en los vasos de estos ratones alimentados con una dieta alta en grasas, también tomaremos células de los vasos para crecer en placas de Petri, lo que nos permitirá examinar más de cerca el efecto específico del gen HGPS sobre el músculo liso vascular. ECM de la celda. Ingrid Harten, estudiante de doctorado en el Departamento de Patología de la Universidad de Washington trabajará con el Dr. Wight en este proyecto. Estos estudios ayudarán a identificar posibles formas en las que la forma mutante de Lamin A que se encuentra en HGPS puede regular la expresión de proteoglicanos de manera que conduzcan al desarrollo de aterosclerosis acelerada en niños con HGPS.

El Dr. Wight es miembro investigador del Instituto de Investigación Benaroya en Virginia Mason y profesor afiliado de patología en la Universidad de Washington, donde fue profesor de 1988 a 2000. Recibió su doctorado en la Universidad de New Hampshire en 1972. Él es un galardonado en el pasado de una investigación establecida en el corazón de Estados Unidos, ha trabajado en las secciones de estudio de los NIH y la AHA, y actualmente forma parte del consejo editorial de cuatro revistas científicas. El programa de investigación del Dr. Wight se centra en la biología celular y la patología del tejido conectivo. Los intereses específicos incluyen interacciones célula-matriz extracelular con énfasis en el papel de los proteoglicanos y moléculas asociadas en la regulación del comportamiento celular, particularmente en relación con la enfermedad cardiovascular.

Marzo 2007: A Jemima Barrowman, PhD, Escuela de Medicina Johns Hopkins, Baltimore, MD; Mecanismo fundamental del procesamiento de Lamin A: relevancia para el trastorno por envejecimiento HGPS

El HGPS es causado por una mutación en el gen que codifica la lamina A. Normalmente, la lamina A sufre una serie transitoria de modificaciones bioquímicas en su extremo C-terminal, incluida la adición de un lípido (farnesilo) y un grupo carboxilo metilo. Finalmente, la cola C-terminal modificada se escinde para generar la forma final de la lamina A. La mutación que causa el HGPS evita la escisión de la cola, lo que da como resultado una forma permanentemente farnesilada y metilada de la lamina A llamada progerina. Varios estudios sugieren que bloquear la adición del lípido farnesil a la lamina A por un fármaco (inhibidor de la transferasa farnesil; FTI) puede proporcionar una estrategia terapéutica para la progeria. En esta propuesta, investigaremos la posibilidad de que la retención permanente del grupo carboxil metilo también pueda contribuir a los efectos celulares tóxicos de la progerina. Si es así, los fármacos que inhiben la metialización del carboxilo también podrían considerarse como una posible opción terapéutica para la progeria. También investigaremos la posibilidad de que la progerina pueda imitar la lamina B, un pariente permanentemente farnesilado de la lamina A, compitiendo así por los compañeros de unión de la lamina B en la membrana nuclear.

El Dr. Barrowman es un investigador postdoctoral en el Departamento de Biología Celular de la Escuela de Medicina de Johns Hopkins y trabaja en el laboratorio del Dr. Michaelis. El Dr. Michaelis es profesor en el Departamento de Biología Celular de la Escuela de Medicina Johns Hopkins con un interés a largo plazo en la maquinaria celular que modifica las proteínas farnesiladas. Su laboratorio ha realizado importantes contribuciones en la documentación de los posibles beneficios del uso de inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) para inhibir los efectos celulares tóxicos de la progerina.

Agosto 2006: A Zhongjun Zhou, PhD, Universidad de Hong Kong, China
Terapia con células madre del envejecimiento prematuro basado en la aminopatía

Las células madre son las células que pueden renovarse por sí mismas y diferenciarse en una variedad de diferentes tipos de células. Son importantes porque reemplazan las células desgastadas en el cuerpo y mantienen la integridad funcional de nuestro cuerpo. Las células madre renuevan rápidamente los diversos tejidos de nuestro cuerpo y es común que las células madre disminuyan en las personas mayores. Presumimos que el potencial de las células madre en pacientes con HGPS está comprometido y no puede proporcionar suficientes células nuevas para la renovación de varios tejidos, lo que conduce a procesos de envejecimiento acelerado. En este proyecto, el Dr. Zhou utilizará un modelo de ratón para HGPS para probar si el número y las funciones de las células madre en ratones HGPS se reducen y si las células madre (médula ósea) derivadas de ratones sanos rescatarán los fenotipos de envejecimiento en ratones HGPS . También investigará cómo se ven afectadas las células madre en HGPS. Este trabajo prueba directamente la viabilidad de una posible estrategia terapéutica para el envejecimiento prematuro basado en la laminopatía.

El Dr. Zhou es profesor asociado en el Departamento de Bioquímica y Facultad de Medicina de la Universidad de Hong Kong y obtuvo su doctorado en Bioquímica Médica del Instituto Karolinska, donde también realizó su formación postdoctoral en el Departamento de Bioquímica y Biofísica Médica del Instituto. El principal foco de investigación del grupo HI es el mecanismo molecular del envejecimiento prematuro basado en la laminopatía. En colaboración con grupos en España y Suecia, han fabricado un ratón deficiente en Zmpste24 para servir como modelo de ratón para HGPS. Descubrieron que la prelamina A sin procesar y la prelamina A truncada que se encuentran en HGPS comprometen el reclutamiento de proteínas de respuesta / reparación en el punto de control al ADN dañado, lo que conduce a una reparación defectuosa del ADN que a su vez contribuye al envejecimiento acelerado. Actualmente, están investigando si las células madre se ven afectadas en HGPS y probando en ratones si el trasplante de médula ósea podría rescatar, al menos parcialmente, los fenotipos de envejecimiento prematuro.

Agosto 2006: A Michael Sinensky, PhD, East Tennessee State University, Johnson City, TN Efecto de las FTI en la estructura y actividad de la progerina

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) surge de una nueva mutación en el gen que codifica la proteína prelamina A. Normalmente, la prelamina A sufre una serie de alteraciones bioquímicas que le permiten formar parte de una estructura en el núcleo llamada lámina nuclear. La prelamina A mutante formada en HGPS (llamada progerina) es defectuosa en la última de estas alteraciones bioquímicas que conducen a la acumulación de una molécula intermedia que lleva un grupo lipídico denominado farnesilo. Se ha postulado que los compuestos, llamados FTI, que bloquean la formación de esta versión de progerina que contiene lípidos, son de uso terapéutico en el tratamiento de HGPS. En esta propuesta describimos pruebas de la hipótesis de que la progerina exhibe novedades en su estructura molecular que son secundarias a la adición de farnesilo, particularmente la adición de fosfato. Esta hipótesis se pondrá a prueba al igual que los efectos de los FTI en estas adiciones postuladas de fosfato.

El Dr. Sinensky es profesor y presidente del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina Quillen de la Universidad Estatal del Este de Tennessee. Entre 1987 y 1994, su laboratorio, ubicado en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado, demostró que se produjo farnesilación de prelamina A y que fue el primer paso en una vía de maduración proteolítica para la molécula. Este trabajo surgió de los esfuerzos por comprender el mecanismo de regulación de la biosíntesis del colesterol, que también ha sido una parte importante de nuestro programa de investigación. Desde su reubicación en 1995 a TN, sus principales intereses de investigación han sido la reconstrucción in vitro de la vía de procesamiento de prelamina A.

Junio ​​2006: A Jan Lammerding, PhD, Brigham and Women's Hospital, Cambridge, MA
El papel de la mecánica nuclear y la mecanotransducción en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y el efecto del tratamiento con inhibidores de la farnesiltransferasa

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es causado por mutaciones en el gen que codifica lamin A / C. El Dr. Lammerding demostró recientemente que las células que carecen de lamin A / C son mecánicamente más frágiles y tienen un aumento de la muerte celular y una disminución de la señalización celular protectora en respuesta a la estimulación mecánica. La sensibilidad mecánica anormal en respuesta al flujo sanguíneo y la expansión de los vasos podría hacer que los vasos sanguíneos sean más susceptibles a la aterosclerosis, la principal causa de muerte en HGPS. Además, una mayor sensibilidad al estrés mecánico también podría contribuir a las anomalías óseas y musculares que se observan en los pacientes con HGPS. En este proyecto, el Dr. Lammerding llevará a cabo una serie de experimentos para evaluar si las células de los pacientes con síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford son más susceptibles al daño por estimulación mecánica. Además, los experimentos del Dr. Lammerding probarán si el tratamiento con inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), un nuevo fármaco prometedor para HGPS, puede revertir las deficiencias mecánicas en las células HGPS y, por lo tanto, conducir a una reversión de algunos de los tejidos específicos fenotipos de la enfermedad.

El Dr. Lammerding es un Instructor en la Facultad de Medicina de Harvard que sirve en el Departamento de Medicina del Hospital Brigham and Women's. Sus áreas de interés incluyen la biomecánica subcelular y la respuesta de señalización celular a la estimulación mecánica. En particular, se está centrando en cómo las mutaciones en las proteínas de la envoltura nuclear como la lamina pueden hacer que las células sean más sensibles al estrés mecánico y afectar su señalización de mecanotransducción. La información obtenida de este trabajo puede conducir a una mejor comprensión del mecanismo molecular subyacente a las laminopatías, un grupo diverso de enfermedades que incluyen distrofia muscular de Emery-Dreifuss, HGPS y lipodistrofia parcial familiar.

Junio ​​2006: A Tom Misteli, PhD, Instituto Nacional del Cáncer, NIH, Bethesda, MD
Enfoques de terapia molecular para HGPS mediante la corrección del empalme previo al ARNm

El Dr. Misteli y su equipo están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas para la progeria. El trabajo de su grupo se centra en interferir con la producción de la proteína progerina utilizando herramientas moleculares altamente específicas y en encontrar nuevas moléculas pequeñas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la proteína progerina en las células del paciente. Estos esfuerzos conducirán a una comprensión biológica celular detallada de las células de progeria y nos acercarán a una terapia basada en molecular para la progeria.

El Dr. Misteli es investigador principal en el Instituto Nacional del Cáncer, donde dirige el Grupo de Biología Celular de Genomas. Es miembro del NCI Center for Excellence in Chromosome Biology. El Dr. Misteli ha sido pionero en tecnología para analizar la función de los genes en las células vivas y su trabajo ha proporcionado información fundamental sobre la función del genoma. El Dr. Misteli ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales por su trabajo y desempeña numerosas funciones de asesoramiento y redacción.

Junio ​​2005: A Lucio Comai, PhD, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA Análisis funcional del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

El Dr. Comai plantea la hipótesis de que la expresión de la progerina mutante de la proteína Lamin A (que causa la progeria) produce envejecimiento prematuro y enfermedad cardíaca como consecuencia de la composición y función alteradas de los complejos que contienen Lamin A dentro del núcleo. Para probar esta hipótesis, buscará identificar los factores celulares que interactúan diferencialmente con la lámina A y la progerina. Estos estudios proporcionarán información crítica sobre los defectos moleculares de la progeria, a medida que trabajamos para desarrollar tratamientos a nivel celular.

El Dr. Comai es Profesor Asociado de Microbiología Molecular e Inmunología en la Facultad de Medicina Keck de la USC, y miembro del Instituto de Medicina Genética de la Escuela Keck, del Centro Integral de Cáncer Norris y del Centro de Investigación de Enfermedades Hepáticas.

Junio ​​2005: A Loren G. Fong, PhD, Universidad de California, Los Ángeles, CA; Nuevos modelos de ratones para estudiar la causa del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

Desde el descubrimiento de la mutación del gen Progeria hace más de 2 hace años, se han realizado esfuerzos en varios laboratorios para crear un ratón que produzca la lamina A (progerina) "mala" producida en Progeria. El Dr. Fong y sus colegas han logrado hacer esto, y ahora investigarán los efectos de la progerina de ratón sobre el crecimiento y las propiedades metabólicas de las células, el desarrollo de la aterosclerosis, las anormalidades óseas y la lipodistrofia en todo el animal, y finalmente evaluar si alguna Las anomalías pueden ser revertidas por los inhibidores de la farnesil transferasa, actualmente los principales candidatos para el tratamiento de la progeria.

El Dr. Fong es profesor adjunto asistente en la UCLA, y ha unido fuerzas con el Dr. Stephen Young, un concesionario de 2005 PRF de mayo, para abordar este importante problema científico y médico.

2005 de enero: A la Dra. Karima Djabali, PhD, Universidad de Columbia, Nueva York, NY; Definición de los efectos negativos dominantes de la progerina sobre las funciones nucleares en las células HGPS

El Dr. Djabali llevará a cabo una fascinante serie de experimentos destinados a demostrar la relación directa del defecto genético en el Síndrome de Progeria de Hutchinson Gilford con numerosos socios de unión importantes para caracterizar la base biológica de la enfermedad en Progeria. Este trabajo proporcionará los datos básicos necesarios para conducir a posibles tratamientos.

El Dr. Djabali es Profesor Asistente en el Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia. Ha participado en estudios de genética molecular de enfermedades genéticas relacionadas y en los campos de biología molecular, biología celular, bioquímica y proteómica.

Diciembre 2004: A Robert D. Goldman, PhD y Dale Shumaker, PhD, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois
Los efectos de la mutación principal en la función de la lamina A humana en la replicación del ADN

Los Dres. Goldman y Shumaker buscan determinar la base molecular por la cual las mutaciones del gen Progeria alteran la función nuclear para causar los efectos del envejecimiento prematuro observados en niños con progeria. Esto arrojará luz sobre los mecanismos básicos responsables de los trastornos relacionados con la edad en los niños, información crítica para determinar las formas de combatir la progresión de la enfermedad.

Stephen Walter Ranson Profesor y Presidente de Biología Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad Northwestern, la investigación del Dr. Goldman se ha centrado en la dinámica de las laminas nucleares durante el ciclo celular, examinando la relación entre su estructura y función. Es miembro de los NIH de Enfoques moleculares de las funciones e interacciones celulares y es miembro del Consejo asesor de células madre embrionarias humanas de la Juvenile Diabetes Foundation. Ha trabajado como instructor y director en biología celular y molecular en el Laboratorio de Biología Marina, Woods Hole, Massachusetts.

El Dr. Shumaker es becario postdoctoral de Biología Celular y Molecular en Northwestern, y ha trabajado con el Dr. Goldman estudiando láminas nucleares desde 2001.

Agosto 2004 (fecha de inicio enero 2005): A Stephen Young, PhD, por su proyecto titulado "Experimentos genéticos en ratones para comprender la progeria".
El objetivo de este proyecto de investigación es utilizar modelos de ratones para construir una base intelectual para diseñar terapias apropiadas para el Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford causado por la acumulación de una prelamina A mutante (frecuentemente llamada "progerina") dentro de las células. El laboratorio del Dr.Young creará un modelo de ratón de Progeria y usará ese modelo para comprender cómo el cambio genético en Progeria conduce a enfermedades del corazón. Como se concluye de la Taller BMT, el estudio de modelos de ratones es un paso crítico en el proceso para descubrir tratamientos y la cura para la progeria. El Dr. Young escribe: "Durante los últimos años, hemos creado varios modelos animales para explorar la biología del aire acondicionado laminado ... Estamos absolutamente convencidos de que los análisis exhaustivos de estos modelos de ratones proporcionarán información relevante para el diseño de terapias para HGPS.

El Dr. Young es investigador principal en los Institutos J. David Gladstone, profesor de medicina en la UCSF y cardiólogo del personal en el Hospital General de San Francisco. El Dr. Young dirigirá y supervisará el desempeño de todos los estudios propuestos. El Dr. Young tiene experiencia en el uso de ratones genéticamente modificados en la investigación biomédica. Su grupo de investigación ha generado y examinado más de 50 líneas de ratones transgénicos y más de un ratón dirigido a genes 20. En los últimos años, el Dr. Young ha estudiado las modificaciones de proteínas postraduccionales, y en particular los pasos de procesamiento de postisoprenilación. Durante los últimos años, su laboratorio ha generado ratones knockout para farnesiltransferasa, Zmpste24, Icmt y Rce1, y prenilisteína liasa.

2004 de abril: Para Monica Mallampalli, Ph D, y Susan Michaelis, PhD: "Estructura, ubicación y análisis fenotípico de la progerina, la forma mutante de prelamina A en HGPS"
Este proyecto tiene como objetivo definir la estructura de la progerina (la proteína anormal en HGPS), desarrollar un sistema de cultivo celular que les permita estudiar la localización de la progerina; y generar anticuerpos y aptámeros específicos de progerina para el análisis de la función y distribución de progerina en células y tejidos de pacientes con HGPS. Comprender la estructura de la progerina y determinar cómo la progerina da lugar al estado de la enfermedad ayudará a revelar el mecanismo molecular de HGPS, facilitando enfoques racionales para el desarrollo de tratamientos.

El Dr. Mallampalli es investigador postdoctoral en el Departamento de Biología Celular de la Escuela de Medicina Johns Hopkins con el Dr. Michaelis, Profesor de Biofísica de Biología Celular en la Escuela de Medicina Johns Hopkins.

Septiembre 2003: A Thomas W. Glover, Ph.D. para el proyecto titulado "Papel de las mutaciones de Lamin A en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford"
Este proyecto aborda la cuestión de por qué las mutaciones en la lámina A conducen al fenotipo Progeria. Recientemente, se identificó el gen responsable de HGPS, y HGPS se unió a un grupo de síndromes, las laminopatías, todos los cuales tienen un defecto subyacente en el gen A / C lamin (LMNA). Prácticamente todos los pacientes con HGPS tienen la misma mutación creando un sitio donante de empalme anormal en el exón 11 del gen LMNA. El resultado del mal empalme crea una proteína que falta aminoácidos 50 cerca del extremo C-terminal. La región eliminada incluye un sitio de escisión de proteínas que normalmente elimina los aminoácidos 18, incluido un sitio de farnesilación de caja CAAX. Nuestros esfuerzos de investigación ahora se centran en examinar los efectos de la mutación causante en los modelos de cultivo celular para obtener una mejor comprensión de la enfermedad y trabajar hacia el objetivo a largo plazo de descubrir una cura. Con este fin, estamos examinando el efecto de la expresión mutante de lamin A en una variedad de fenotipos celulares, incluida la localización de lamin A, muerte celular, ciclo celular y morfología nuclear. Estos experimentos implican la expresión de lamin A mutante y normal a partir de construcciones de expresión de mamíferos en una variedad de tipos de células, y la confirmación mediante el examen de los efectos de la proteína nativa en las líneas celulares HGPS. Además, estamos desarrollando un modelo in vitro para la adipogénesis en HGPS, que puede proporcionar información sobre la falta de grasa subcutánea y los fenotipos relacionados, vistos en pacientes con HGPS. Finalmente, planteamos la hipótesis de que puede ser posible corregir o mejorar el fenotipo mutante exponiendo las células a compuestos que inhiben la farnesilación. Hemos obtenido una variedad de tales inhibidores y actualmente estamos examinando los efectos de estos compuestos en los fenotipos celulares HGPS.

El Dr. Glover es profesor en el Departamento de Genética Humana de la Universidad de Michigan con intereses de investigación en las bases moleculares de la enfermedad genética humana y la inestabilidad cromosómica. Es autor de más de 120 publicaciones de investigación y capítulos de libros. Su laboratorio ha trabajado extensamente en la inestabilidad cromosómica en sitios frágiles y ha identificado y clonado varios genes de enfermedades humanas, más recientemente un gen responsable del linfedema hereditario, y ha colaborado en la identificación del gen lamina A responsable de la progeria Hutchinson-Gilford.

Diciembre 2003: A Joan Lemire, Doctorado: "Desarrollo de un modelo de células musculares lisas para el estudio del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford: ¿El agrecano es un componente significativo del fenotipo?"
Este proyecto tiene como objetivo comprender el mecanismo por el cual la progerina conduce a alteraciones en los tejidos conectivos, y lo más importante a la enfermedad cardiovascular. Los niños con HGPS mueren de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y accidentes cerebrovasculares. Aggrecan es un componente del tejido conectivo, y está dramáticamente elevado en fibroblastos de pacientes con HGPS. El Dr. Lemire plantea la hipótesis de que esta sobreexpresión de agregados no se limita a los fibroblastos y que las células del músculo liso arterial también producirán agregados, lo que podría contribuir significativamente a este estrechamiento de las arterias en HGPS. Si se demuestra que es correcto, prevenir o revertir el estrechamiento luminal mediante la manipulación de agregados puede retrasar la aparición de síntomas cardiovasculares.

El Dr. Lemire es profesor asistente en la Universidad de Tufts y recientemente obtuvo una subvención financiada por los NIH para apoyar la investigación en el papel de la decorina en HGPS.

Diciembre 2003: Para W. Ted Brown, MD, PhD, FACMG: “Efectos dominantes de mutación negativa de la progerina”
Para encontrar un tratamiento potencial para HGPS, debe entenderse el mecanismo por el cual la forma mutada de la proteína A de la lámina, la progerina, conduce a la enfermedad. La progerina parece tener un mutación negativa dominante; Asume nuevas funciones y produce efectos negativos no deseados en las funciones celulares. El Dr. Brown plantea la hipótesis de que la progerina se une a una proteína nuclear clave, a la cual la lamina A normalmente no se une, y esta unión anormal causa efectos perjudiciales. El proyecto se centra en caracterizar esta unión inusual para ayudar a explicar cómo la mutación conduce a HGPS.

El Dr. Brown es Presidente del Departamento de Genética Humana y Director de la Clínica George A Jervis del Instituto de Investigación Básica del Estado de Nueva York. Es un experto mundial en progeria y ha estudiado el síndrome durante los últimos años de 25. Su banco de células de una serie de líneas celulares de Progeria, y sus estudios contribuyeron a la identificación eventual de mutaciones de LMNA en Progeria.

Mayo 2002: Al profesor asociado Anthony Weiss en la Universidad de Sydney
Título del proyecto: Marcadores moleculares candidatos para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

Descripción del proyecto: El diagnóstico preciso del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) requiere un marcador confiable. Hemos utilizado la detección de glucos para describir gp200 e identificamos transcripciones clave sobreexpresadas que son excelentes candidatos para marcadores HGPS en fibroblastos cultivados. Este proyecto de un año nos permitirá utilizar la proteómica para identificar gp200 y los métodos de RT-PCR en tiempo real para examinar un marcador candidato transcrito líder hgpg200. Mejoraremos la sensibilidad de nuestro ensayo gp200 publicado, ampliaremos la utilidad del análisis de transcripción específico y desarrollaremos un ensayo sensible para facilitar la detección de marcadores.

Este trabajo es importante para los niños con HGPS. (1) Ayudará a un diagnóstico temprano y preciso. (2) Este proyecto marca la primera vez que esta combinación de proteómica y microarrays / herramientas RT-PCR en tiempo real se utiliza para explorar las características moleculares de HGPS. (3) Identificaremos moléculas clave que distinguen a HGPS. Su identificación nos proporcionará información sobre la biología molecular y la bioquímica de HGPS. (4) Para finales de año 1, esperamos proporcionar un ensayo que pueda considerarse de manera confiable, más allá de la concesión actual, en pequeñas muestras de biopsia y células bucales tomadas con hisopos suaves.

Bosquejo biográfico: Tony Weiss es Presidente fundador del Programa de Biotecnología Molecular de la Universidad de Sydney, Profesor Asociado de Bioquímica en la Escuela de Biociencias Moleculares y Microbianas de la Universidad de Sydney, Científico Visitante Honorario en Genética Molecular y Clínica en el Hospital Royal Prince Alfred, y Profesor Visitante en la universidad nacional de Singapur. Tony recibió el Premio Roslyn Flora Goulston y un Premio Australiano de Investigación de Postgrado y luego hizo un ARC Postdoctoral Fellow, después de lo cual se mudó a los EE. UU. Como NIH Fogarty International Fellow. Recibió más premios, incluida una beca Fulbright en la Universidad de Stanford antes de regresar a Australia como becario postdoctoral del CSIRO para ocupar un puesto de profesor en la Universidad de Sydney. Ha sido dos veces becario Thomas y Ethel Mary Ewing y fue nombrado becario de la Royal Society Exchange para realizar estudios de investigación en el LTK. Tony fue reconocido por la Sociedad Australiana de Bioquímica y Biología Molecular por sus distinguidas contribuciones al campo de la Bioquímica y la Biología Molecular y recibió la Medalla de Biotecnología de Amersham Pharmacia. También recibió el Premio y Medalla de Investigación David Syme, que se otorga por el mejor trabajo de investigación original en Biología, Química, Geología o Física, producido en Australia, durante los dos años anteriores.

Enero 2001 (fecha de inicio julio 2001): A John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; Y Junko Oshima, MD, PhD, Universidad de Washington, Seattle, WA, Clonación del gen del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford por complementación de células somáticas ”

El objetivo del proyecto de investigación es identificar el gen cuya mutación es responsable del Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). El gen para otro síndrome progeroide, el síndrome de Werner, se ha identificado recientemente a través de estudios genéticos de varias familias grandes afectadas. Desafortunadamente, este enfoque no puede usarse en el caso de HGPS porque no hay familias con pedigríes de HGPS extendidos. El Dr. Sedivy y su colaborador, el Dr. Frank Rothman, han propuesto identificar el gen HGPS mediante estudios genéticos de células obtenidas de pacientes con HGPS. Este enfoque aprovechará dos desarrollos recientes en biotecnología: primero, ADNc de alta densidad o microarrays de oligonucleótidos (comúnmente conocidos como "chips genéticos"), que permiten el estudio de numerosos genes a la vez; y segundo, los sistemas de vectores de retrovirus, que permiten diseñar una transferencia altamente eficiente de información genética de célula a célula. Los investigadores primero intentarán identificar patrones de expresión génica que diferencien las células HGPS de las células normales, y luego usarán la tecnología de vector de retrovirus para buscar el gen (o genes) en las células normales que pueden "curar" las células HGPS.

John M. Sedivy es profesor de biología y medicina en el Departamento de Biología Molecular, Biología Celular y Bioquímica de la Universidad de Brown. Después de completar sus estudios universitarios en la Universidad de Toronto en 1978, obtuvo su doctorado en 1984 en Microbiología y Genética Molecular de la Universidad de Harvard. Después de cuatro años de entrenamiento postdoctoral en genética de células somáticas en el laboratorio del premio Nobel Philip Sharp en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, comenzó su carrera de investigación independiente en 1988 en la facultad de la Universidad de Yale. Fue nombrado joven investigador presidencial en 1990 y recibió el Premio Andrew Mellon en 1991.

Se mudó a la Universidad Brown en 1996, donde enseña genética y supervisa un grupo de investigación que trabaja en biología básica del cáncer y mecanismos de envejecimiento de células y tejidos humanos. Ha servido y continúa sirviendo en numerosos comités de revisión por pares para los Institutos Nacionales de Salud y la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Su laboratorio ha sido financiado continuamente por los Institutos Nacionales de Salud y ha mantenido un registro productivo de publicaciones en revistas revisadas por pares. En 2000, John Sedivy fue nombrado Director designado del Centro de Genética y Genómica que actualmente se está estableciendo en la Universidad de Brown.

Frank G. Rothman, PhD, co-investigador

Frank G. Rothman es profesor de biología y rector, emérito de la Universidad de Brown. Recibió su Ph.D. Licenciado en Química por la Universidad de Harvard en 1955. De 1957-1961, después de dos años de servicio en el Ejército de los EE. UU., Fue investigador postdoctoral y asociado en genética molecular en el MIT. Desde 1961 hasta su retiro en 1997 estuvo en la facultad de Biología de la Universidad de Brown. Enseñó bioquímica, genética y biología molecular en todos los niveles. Su investigación sobre la expresión génica en microorganismos fue financiada continuamente por la National Science Foundation de 1961 a 1984. Se desempeñó como Decano de Biología de 1984-1990 y Rector universitario de 1990-1995. A finales de 1980 realizó una investigación sobre el envejecimiento en el gusano redondo, Caenorhabditis elegans. Enseñó cursos en Biología del Envejecimiento en 1988 y nuevamente en 1996. Como profesor emérito, ha participado en estudios colaborativos sobre la biología del envejecimiento, con un enfoque en la progeria ".

Diciembre 2001: (Fecha de inicio febrero 2002): A Thomas W. Glover, Ph.D.
"Mantenimiento del genoma en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford"

El objetivo final es comprender el defecto básico responsable de HGPS. En este proyecto, examinaremos aspectos específicos del mantenimiento del genoma en células HGPS. Nos enfocaremos en tres áreas, la dinámica de los telómeros, la tasa de mutación espontánea y los cambios específicos en la reparación del ADN. Mediremos cuantitativamente las tasas de degradación de los telómeros en los fibroblastos de HGPS infectando las células con un retrovirus que expresa hTERT (subunidad catalítica de la telomerasa), modificado para permitir un control estricto de la expresión de la telomerasa. Además, se examinará el mantenimiento del ADN para determinar si HGPS, como muchos síndromes de envejecimiento prematuro, implica un defecto en la reparación o replicación del ADN. Los estudios incluirán el examen de los niveles basales de p53 en los fibroblastos de HGPS, la capacidad de los fibroblastos de HGPS para reparar lesiones de ADN específicas utilizando anticuerpos específicos de la lesión y el examen de la tasa de mutaciones espontáneas en los fibroblastos de HGPS. Muchos de los estudios incluirán líneas celulares de fibroblastos inmortalizados con telomerasa para que los experimentos se puedan realizar sin medir los efectos causados ​​por la senescencia prematura de los fibroblastos HGPS. Los estudios propuestos tienen el potencial de dar respuestas concretas sobre si el defecto subyacente en HGPS se debe al mantenimiento defectuoso del genoma. El esclarecimiento de los fenotipos celulares asociados con HGPS será una herramienta valiosa para determinar las vías moleculares defectuosas y, en última instancia, para descubrir los genes de la enfermedad.

Thomas W. Glover, Ph.D .: El Dr. Glover es profesor en los Departamentos de Genética Humana y Pediatría de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI. Su foco de investigación es la genética molecular de los trastornos genéticos humanos y los estudios de inestabilidad cromosómica y reparación del ADN. Ha logrado identificar o clonar varios genes de enfermedades humanas, incluidos los del síndrome de Menkes, una forma común del síndrome de Ehlers-Danlos y el linfedema hereditario. Tiene más de publicaciones científicas revisadas por pares de 100 y ha recibido apoyo continuo de subvenciones NIH. Ha sido miembro de varios consejos editoriales y es un revisor de subvenciones para la Fundación de defectos de nacimiento de March of Dimes y los Institutos Nacionales de Salud.

Michael W. Glynn, MS, co-investigador, es un estudiante graduado senior que busca un doctorado. en el laboratorio del Dr. Glover en el Departamento de Genética Humana de la Universidad de Michigan. Ha completado la calificación para la candidatura y ha terminado todo el trabajo de clase y los requisitos de enseñanza. Los honores incluyen el Premio James V. Neel a la excelencia académica otorgado por el Departamento de Genética Humana. Es autor de varios artículos, un capítulo de libro y dos patentes. Michael recibió una Maestría en Ciencias en Microbiología de la Universidad de Connecticut. Luego supervisó el Laboratorio de Diagnóstico de ADN en la Escuela de Medicina de Yale bajo la dirección del Dr. Allen Bale.

2000 de enero: A Leslie B. Gordon, MD, PhD
"El papel del ácido hialurónico en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford"

El Dr. Gordon se está centrando en la única diferencia consistente entre los pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y los niños sanos: los pacientes con HGPS tienen niveles mucho más altos de un compuesto particular, el ácido hialurónico (HA), en la orina. La HA es necesaria para la vida porque ayuda a mantener el tejido unido, pero demasiado puede ser malo. Las concentraciones de HA aumentan en las personas mayores, y las placas que se acumulan en los vasos sanguíneos de las personas que mueren de enfermedades cardíacas están impregnadas de HA. Los niños con HGPS tienen estas mismas placas en todo el cuerpo, y eso es lo que juega un papel importante en causar ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. La idea de que la HA contribuye a la enfermedad cardíaca no es nueva, pero el trabajo en esta área ha sido fomentado recientemente por nuevas herramientas analíticas. En esta área de investigación relativamente inexplorada, el Dr. Gordon está tratando de seguir la evidencia hasta su origen para descubrir si la enfermedad se vuelve más severa a medida que aumentan los niveles de HA y establecer si el químico realmente promueve la formación de placa. Si se confirmara dicha conexión, podría conducir a terapias que combatan el Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford y la enfermedad cardiovascular al reducir los niveles de HA. "Cualquier tratamiento que ayude a estos niños probablemente ayudará a millones de personas con enfermedades cardiovasculares y potencialmente otros problemas asociados con el envejecimiento", dice el Dr. Gordon.

La Dra. Leslie Beth Gordon es instructora en pediatría en el Hasbro Children's Hospital en Providence, Rhode Island y es investigadora asociada en la Facultad de medicina de la Universidad de Tufts en Boston, Massachusetts, donde realiza su investigación sobre HGPS. Completó el programa combinado de doctorado y doctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Brown en 1998, donde alcanzó la categoría de sobresaliente en el programa médico y se convirtió en miembro de la Sociedad de Honor Sigma Xi. . Antes de eso, recibió su Maestría en Ciencias de la Universidad de Brown en 1991. Su título de Bachiller en Artes de la Universidad de New Hampshire fue otorgado en 1986.

El Dr. Gordon está trabajando en el laboratorio del Dr. Bryan P. Toole, profesor de anatomía en la Facultad de medicina de la Universidad de Tufts. Otros que ayudan en el proyecto son Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, y Charlene Draleau, RN

Agosto 1999: A Leslie B. Gordon, MD, PhD
“La fisiopatología de los arterioscleros está en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford”