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Zuschüsse finanziert

 

Bis Juli 2020 hat PRF über 8.4 Millionen US-Dollar bereitgestellt, um 77 Zuschüsse für Forschungsprojekte im Zusammenhang mit Progerien in 18 Staaten und 14 anderen Ländern zu finanzieren! Um die Forscher weiterhin zu ermutigen, auf diesem Gebiet zu arbeiten, bitten wir weltweit und in unseren wissenschaftlichen Workshops um Vorschläge. Alle Projekte werden von unserem medizinischen Forschungsausschuss und dem Board of Directors sorgfältig evaluiert. Wir bemühen uns, Forschungsarbeiten zu finanzieren, die uns dabei helfen, unser Ziel zu erreichen, Behandlungen und Heilmittel für Progerie zu entwickeln.

Stipendien Wir haben finanzierte und biologische Skizzen der Forscher

 

  • Juli 2020 (Startdatum August 2020) an Elsa Logarinho, Gruppe für Altern und Aneuploidie, IBMC - Instituto de Biologia Molecular und Celular, Porto, Portugal, "Kleinmolekulare Verbesserung der Chromosomenstabilität als senotherapeutische Strategie für HGPS"
  • Januar 2020 (Startdatum Februar 2020): an Dr. Vicente Andrés, Doktor der Medizin, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanien. „Erzeugung von transgenen Lamin C-Stop- (LCS) und CAG-Cre-Yucatan-Minipigs zur Zucht von HGPS-Yucatan-Minipigs für präklinische Studien“
  • Januar 2020 (Startdatum wegen Covid-19 ausgesetzt): an Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR-Institut für molekulare Genetik, Bologna, Italien. „Verbesserung der Lebensqualität in Progeria: Ein erster Versuch mit dem Mausmodell LmnaG609G / G609G“
  • Januar 2020 (Startdatum Februar 2020): bei Dr. Bum-Joon Park, PhD, Pusan ​​National University, Republik Korea. "Wirkung von Progerinin (SLC-D011) und Lonafarnib auf HGPS: A kombiniert in vitro und in vivo"
  • Dezember 2019 (Startdatum Dezember 2019): An Dr. Abigail Buchwalter, PhD, Universität von Kalifornien, San Francisco. "Definition der Machbarkeit der Progerin-Clearance als Therapie für HGPS."
  • Oktober 2019 (Startdatum November 2019): An Dr. Colin Stewart, PhD, Institut für Medizinische Biologie, Immunos, Singapur. "Den LINC brechen, um Progerie zu unterdrücken."
  • Juni 2019 (Startdatum Oktober 2019): An Dr. Martin Bergö, Professor, Karolinska Institutet, Huddinge. "Entwicklung und präklinische Erprobung von ICMT-Inhibitoren für die HGPS-Therapie."
  • November 2017 (Startdatum November 2017): An Dr. Richard K. Assoian, PhD, Professor an der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, PA. "Analyse und Abschwächung der arteriellen Steifheit bei HGPS: Auswirkungen auf die Lebensdauer."
  • September 2017 (Startdatum Oktober 2017): An Dr. Toren Finkel, MD / PhD, Direktor, Ageing Institute, Pittsburgh, PA. "Gefäßautophagie und HGPS-Progression."
  • Dezember 2016 (Startdatum Februar 1, 2017): An Juan Carlos Belmonte Izpisua, Professor für Genexpression an der Salk Institut für biologische Studien, La Jolla, CA, USA. Er ist der frühere Direktor und half beim Aufbau der Zentrum für Regenerative Medizin in Barcelona. Er hat einen Ph.D. in Biochemie und Pharmakologie an der Universität von Bologna, Italien und an der Universität von Valencia, Spanien. Er ist Postdoktorand am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) der Universität Marburg in Heidelberg und an der UCLA in den USA. "Verbesserung der vorzeitigen Alterung Phänotypen in Hutchinson-Gilford Progeria-Syndrom."
  • Dezember 2016 (Startdatum Februar 1, 2017): An Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Teamleiter, Institut für Gesundheitsforschung der Universitätsklinik Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Spanien). "Therapeutische Strategien zur Wiederherstellung der normalen Pyrophosphat-Homöostase bei HGPS."
  • Dezember 2016 (Startdatum Februar 1, 2017): An Isabella Saggio, Dozentin für Genetik und Gentherapie an der Sapienza-Universität (Rom, Italien). "Das lamin-wechselwirkende Telomerprotein AKTIP in HGPS."
  • Dezember 2016 (Startdatum März 1, 2017): An Tom Misteli, PhD, NIH Distinguished Investigator und Direktor des Zentrums für Krebsforschung am National Cancer Institute, NIH. "In-vivo-Test von Kandidaten-HGPS-Therapeutika."
  • August 2016 (Startdatum Januar 1, 2017): An Silvia Ortega-Gutiérrez, Universidad Complutense de Madrid, Spanien: Außerordentlicher Professor seit 2013; Ramón y Cajal Scholar, Abteilung für Organische Chemie, 2008-2012; PhD, 2004; Arbeitete unter der Aufsicht von Prof. María Luz López-Rodríguez, Fulbright-Stipendiatin für Medizinische Chemie, Labor von Prof. Ben Cravatt, Chemische Biologie und Proteomik, Scripps Research Institute, Kalifornien, USA; „Neue Inhibitoren der Isoprenylcysteincarboxylmethyltransferase (ICMT) zur Behandlung von Progerie.
  • Juli 2016 (Startdatum Oktober 1, 2016):  An Roland Foisner, PhD, Professor für Biochemie, Medizinische Universität Wien und stellvertretender Direktor, Max F. Perutz Laboratories, Wien, Österreich. Wissenschaftlicher Koordinator, ehemaliges europäisches Netzwerkprojekt EURO-Laminopathies und Chefredakteur der Zeitschrift Nucleus; "Beitrag der Endothelzelldysfunktion zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Progerie und Auswirkungen auf diagnostische und therapeutische Ziele."
  • Dezember 2015 (Startdatum Januar 1, 2016): An Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Professor, Genexpressionslaboratorien am Salk-Institut für biologische Studien, La Jolla, CA, USA. "Der Einsatz neuartiger Technologien zur Identifizierung und Validierung potenzieller therapeutischer Verbindungen zur Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms."
  • Dezember 2015 (Startdatum März 1, 2016):  An Jed William Fahey, Sc.D., Direktor, Cullman Chemoprotection Center, AssistenzprofessorIn, Johns Hopkins University, School of Medicine, Abteilung für Medizin, Abteilung für klinische Pharmakologie, Abteilung für Pharmakologie und Molekularwissenschaften; Bloomberg School of Public Health, Abteilung für internationale Gesundheit, Zentrum für menschliche Ernährung; "Die Fähigkeit pflanzlicher Isothiocyanate, die Wirksamkeit von Sulforaphan zu übertreffen und die Toxizität für Progeria-Zelllinien zu verringern."
  • Juni 2015 (Startdatum Juli 1, 2015): An Bum-Joon Park, PhD, Vorsitzender und Professor der Abteilung für Molekularbiologie, Pusan ​​National University, Republik Korea; "Verbesserung der therapeutischen Wirkung von JH4, Progerin-Lamin A / C-Bindungshemmer, gegen Progeriesyndrom."
  • Juni 2015 (Startdatum September 1, 2015): John P. Cooke, Dr. med., Joseph C. "Rusty" Walter und Carole Walter Looke, Vorsitzender und ordentliches Mitglied der Abteilung für kardiovaskuläre Wissenschaften Houston Methodist Research Institute, Direktor des Zentrums für kardiovaskuläre Erkrankungen Regeneration Houston Methodist DeBakey Herz und Vascular Center, Houston, TX; "Telomerase-Therapie für Progerie."
  • Juni 2015 (Startdatum September 1, 2015): An Dr. med. Francis Collins, Direktor der National Institutes of Health (NIH / NHGRI), Dr. med. Bethesda; "Postdoktorandenförderung für HGPS-Forschung."
  • Juni 2015 (Startdatum September 1, 2015): Dudley Lamming, PhD, Assistenzprofessor in der Abteilung für Medizin an der Universität von Wisconsin-Madison, Co-Direktor der UW-Abteilung für Medizin, Plattform für metabolische Phänotypisierung von Mäusen, Madison, WI; "Intervention in Progerie durch Einschränkung spezifischer Aminosäuren in der Nahrung".
  • Juni 2015 (Startdatum September 1, 2015): An Cláudia Cavadas, PhD, Zentrum für Neurowissenschaften und Zellbiologie (CNC), Universität Coimbra, Coimbra Portugal; "Periphere NPY kehrt den HGPS-Phänotyp um: eine Studie an menschlichen Fibroblasten und am Mausmodell"
  • Dezember 2014 (Startdatum April 1, 2015): An Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Zentrum für Neurowissenschaften und Zellbiologie (CNC) und Institut für interdisziplinäre Forschung (IIIUC), Universität Coimbra, Portugal; "Ghrelin: eine neuartige therapeutische Intervention zur Rettung des Phänotyps des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms"
  • Dezember 2014 (Startdatum Februar 1, 2015): An Dr. Jesús Vázquez Cobos, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanien; "Quantifizierung von farnesyliertem Progerin in progeroidalen Mausgeweben und zirkulierenden Leukozyten von Hutchinson-Gilford Progeria-Patienten"
  • Dezember 2014 (Startdatum Februar 1, 2015): An Marsha Moses, PhD, Boston Kinderkrankenhaus, Boston, MA; „Entdeckung neuartiger nicht-invasiver Biomarker für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom“
  • Dezember 2014 (Startdatum März 1, 2015): An Joseph Rabinowitz, PhD, Medizinische Fakultät der Temple University, Philadelphia, PA; "Adeno-assoziierte Virus-vermittelte Co-Lieferung von Wildtyp-Lamin A und microRNA gegen Progerin"
  • Juli 2014 (Startdatum November 1, 2014): An Dr. Vicente Andrés García, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanien; „Erstellung eines HGPS-Knock-in-Pig-Modells zur Beschleunigung der Entwicklung wirksamer klinischer Anwendungen“.
  • Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Brian Snyder: Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; "Charakterisierung der Phänotypen des Bewegungsapparates, des Schädel-Gesichts-Bereichs und der Haut des G608G-Progeria-Mausmodells".
  • Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Robert Goldman, PhD: Northwestern University; "Neue Einblicke in die Rolle von Progerin in der Zellpathologie".
  • Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Christopher Carroll: Yale University, New Haven, CT; "Regulation der Progerin-Häufigkeit durch das innere Kernmembranprotein Man1".
  • Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Katharine Ullman: Universität von Utah, Salt Lake City, UT; "Aufklärung, wie sich Progerin auf die Rolle von Nup153 in der DNA-Schadensantwort auswirkt".
  • Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Katherine Wilson: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; "Natürliche Expression von Progerin und Folgen einer reduzierten O-GlcNAcylierung des Lamin-A-Schwanzes".
  • Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Brian Kennedy: Buck-Institut für Altersforschung, Novato, CA; "Intervention zur Alterung kleiner Moleküle in Progerien".
  • Dezember 2012 (Startdatum August 2013):  An Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universität Montreal, Montreal, Kanada: „Kontrolle der Progerin-Clearance durch Defarnesylierung und Phosphorylierung an Serin 22“
  • Dezember 2012 (Startdatum Februar 2013): An Dr. Thomas Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut NIH, Bethesda, MD: "Entdeckung kleiner Moleküle in HGPS"
  • Dezember 2012 (Startdatum April oder Mai 2013): An Karima Djabali, PhD, Technische Universität München, München: „Progerindynamik während des Fortschreitens des Zellzyklus“
  • September 2012: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD; Technikerpreis
  • Juli 2012 (Startdatum September 1, 2012): An Dr. Vicente Andrés García, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanien; “Quantifizierung von farnesyliertem Progerin und Identifizierung von Genen, die Aberrant aktivieren LMNA Spleißen beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom “
  • Juli 2012 (Startdatum September 1, 2012): An Dr. Samuel Benchimol, York University, Toronto, Kanada: „Beteiligung von p53 an der vorzeitigen Seneszenz von HGPS“
  • Juli 2012: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD; Specialty Award Änderung
  • Dezember 2011 (Startdatum März 1, 2012): An Dr. Thomas Dechat, PhD, Medizinische Universität Wien, Österreich; „Stabile Membranassoziation von Progerin und Implikationen für die pRb-Signalübertragung
  • Dezember 2011 (Startdatum März 1, 2012): An Maria Eriksson, PhD, Karolinska-Institut, Schweden; Analyse der Möglichkeit einer Progeria-Umkehr
  • Dezember 2011 (Startdatum März 1, 2012): An Colin L. Stewart D. Phil, Institut für Medizinische Biologie, Singapur; „Definition der molekularen Basis für die Verschlechterung der glatten Gefäßmuskulatur bei Progerie
  • September 2011 (Startdatum Januar 1, 2012): An Dr. Dylan Taatjes, Universität von Colorado, Boulder, CO: Vergleichende Stoffwechselprofilierung von HGPS-Zellen und Bewertung phänotypischer Veränderungen bei Modulation von Schlüsselmetaboliten
  • Juni 2011 (Startdatum Januar 1, 2012): an Jan Lammerding, PhD, Weill Institute for Cell and Molecular Biology der Cornell University, Ithaca, NY; Funktionsstörung der glatten Gefäßmuskelzellen beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom 
  • Dezember 2010 (Startdatum April 1, 2011): An Robert D. Goldman, PhD, Medizinische Fakultät der Northwestern University, Chicago, IL; Eine Rolle für Lamins vom Typ B in Progeria 
  • Dezember 2010: An John Graziotto, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Clearance von Progerin-Protein als therapeutisches Ziel beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom
  • Dezember 2010 (Startdatum April 1, 2011): An Tom Glover PhD, U. Michigan, Ann Arbor, MI; "Identifizierung von Genen für Progerie und vorzeitiges Altern durch Exomsequenzierung"
  • Dezember 2010 (Startdatum März 1, 2011): An Yue Zou, PhD, Universität East Tennessee State, Johnson City, TN; Molekulare Mechanismen der Genominstabilität bei HGPS 
  • Dezember 2010 (Startdatum Januar 1, 2011): An Kan Cao, PhD, Universität von Maryland, College Park, MD; Rapamycin kehrt den zellulären Phänotyp um und verbessert die Proteinclearance von Mutanten beim Hutchinson Gilford Progeria Syndrom 
  • Juni 2010 (Startdatum Oktober 1, 2010): An Evgeny Makarov, PhD, Brunel University, Uxbridge, Großbritannien; Identifizierung der LMNA-Spleißregulatoren durch vergleichende Proteomik der Spleißosomenkomplexe.
  • Oktober 2009:  an Jason D. Lieb, PhD, Universität von North Carolina, Chapel Hill, NC; Wechselwirkungen zwischen Genen und Lamin A / Progerin: Ein Fenster zum Verständnis der Pathologie und Behandlung von Progeria
  • Oktober 2009: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD; Identifizierung von niedermolekularen Modulatoren des LMNA-Spleißens
  • August 2009: an William L. Stanford, PhD, Universität von Toronto, Kanada
    Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) von HGPS-Patientenfibroblasten zur Aufklärung des molekularen Mechanismus, der mit der Verminderung der Gefäßfunktion verbunden ist
  • Juli 2009: an Jakub Tolar, Universität von Minnesota, Minneapolis, MN;
    Korrektur von durch humane Progerie induzierten pluripotenten Zellen durch homologe Rekombination
  • September 2008 (Startdatum Januar 2009): An Kris Noel Dahl, PhD, Carnegie Mellon Universität, Pittsburgh, PA;
    "Quantifizierung der Progerin-Rekrutierung an Membranen"
  • Oktober 2007: An Michael A. Gimbrone Jr., Brigham and Women's Hospital und Harvard Medical School, Boston, MA Endotheldysfunktion und Pathobiologie der beschleunigten Atherosklerose beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom
  • September 2007 (Startdatum Januar 2008): An Bryce M. Paschal, PhD, Medizinische Fakultät der Universität von Virginia, Charlottesville, VA; Kerntransport beim Hutchinson-Guilford-Progeria-Syndrom
  • Mai 2007: An Thomas N. Wight, PhD, Benaroya-Forschungsinstitut, Seattle, WA; Verwendung eines Mausmodells von HGPS zur Bestimmung des Einflusses der Lamin AD50-Expression auf die vaskuläre extrazelluläre Matrixproduktion und die Entwicklung von Gefäßerkrankungen.
  • März 2007: An Dr. Jemima Barrowman von der Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore; Grundlegender Mechanismus der Lamin A-Verarbeitung: Relevanz für die Alterungsstörung HGPS
  • August 2006: An Zhongjun Zhou, PhD, Universität Hongkong, China. Stammzelltherapie des auf Laminopathie basierenden vorzeitigen Alterns
  • August 2006: An Michael Sinensky, PhD, Universität East Tennessee State, Johnson City, TN;
    Einfluss von FTIs auf die Struktur und Aktivität von Progerin
  • Juni 2006: An Jan Lammerding, PhD, Brigham und Frauenkrankenhaus, Cambridge, MA; Die Rolle der Kernmechanik und der Mechanotransduktion beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom und die Wirkung der Behandlung mit Farnesyltransferase-Inhibitoren
  • Juni 2006:An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD;
    Molekulare Therapieansätze für HGPS durch Korrektur von prä-mRNA-Spleißen
  • Juni 2005: An Lucio Comai, PhD, Universität von Südkalifornien, Los Angeles, CA; Funktionsanalyse des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms
  • Juni 2005: An Loren G. Fong, PhD, Universität von Kalifornien, Los Angeles, CA;
    Neue Mausmodelle zur Untersuchung der Ursache des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms
  • Januar 2005: An Dr. Karima Djabali, PhD, Columbia University, New York, NY; Definieren der von Progerin dominierten negativen Auswirkungen auf die Kernfunktionen in HGPS-Zellen
  • Dezember 2004: An Robert D. Goldman und Dale Shumaker, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois
    Die Auswirkungen der Hauptmutation auf die Funktion von humanem Lamin A bei der DNA-Replikation
  • August 2004 (Startdatum Januar 2005): An Stephen Young, PhD, UCLA, Los Angeles, CA; für sein Projekt mit dem Titel "Genetische Experimente an Mäusen, um Progerie zu verstehen".
  • April 2004: An Monica Mallampalli, PhD, und Susan Michaelis, PhD, der Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; “Struktur-, Orts- und Phänotypanalyse von Progerin, der mutierten Form von Prelamin A in HGPS”
  • Dezember 2003: An Joan Lemire, PhD, Medizinische Fakultät der Tufts University, Boston, MA; "Entwicklung eines Modells für glatte Muskelzellen zur Untersuchung des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms: Ist Aggrecan ein wesentlicher Bestandteil des Phänotyps?"
  • Dezember 2003: An Dr. med. W. Ted Brown, FACMG, Institut für Grundlagenforschung bei Entwicklungsstörungen, Staten Island, NY: „Dominante negative Mutationseffekte von Progerin“
  • September 2003: An Thomas W. Glover, Ph.D., Universität von Michigan, „
    Rolle von Lamin A-Mutationen beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom “
  • Mai 2002: Assoziierter Professor Anthony Weiss an der Universität von Sydney, Australien, Titel des Projekts: Kandidat für molekulare Marker beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom
  • Januar 2001 (Startdatum Juli 2001): An John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; & Junko Oshima, MD, PhD, Universität Washington, Seattle, WA, Klonierung des Gens für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom durch somatische Zellkomplementierung “
  • Dezember 2001 (Startdatum Februar 2002): An Thomas W. Glover, Ph.D., Universität von Michigan, "Genomerhaltung beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"
  • Januar 2000: An Leslie B. Gordon, MD, PhD, Medizinische Fakultät der Tufts University, Boston, MA; "Die Rolle der Hyaluronsäure beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"
  • August 1999: An Leslie B. Gordon, MD, PhD, Medizinische Fakultät der Tufts University, Boston, MA; "Die Pathophysiologie von Arterioskleros ist beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"

Juli 2020: (Startdatum August 2020) an Elsa Logarinho, Gruppe für Altern und Aneuploidie, IBMC - Instituto de Biologia Molecular und Celular, Porto, Portugal, "Kleinmolekulare Verbesserung der Chromosomenstabilität als senotherapeutische Strategie für HGPS"

Dr. Logarinhos Projekt zielt darauf ab, die Wirkungen eines niedermolekularen Agonisten des Mikrotubuli (MT) -depolymerisierenden Kinesin-13 Kif2C / MCAK (UMK57) zu untersuchen, um den zellulären und physiologischen Merkmalen von HGPS entgegenzuwirken. Ihre früheren Ergebnisse stufen Kif2C als Schlüsselakteur sowohl bei genomischer als auch bei chromosomaler Instabilität ein, die kausal miteinander verbunden sind und auch als Hauptursachen für Progeroid-Syndrome gelten. Die Stabilisierung der Progeria-Chromosomen auf zellulärer Ebene zielt darauf ab, Krankheiten im gesamten Körper zu verbessern.

 

Januar 2020: an Dr. Vicente Andrés, Doktor der Medizin, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanien. „Erzeugung von transgenen Lamin C-Stop- (LCS) und CAG-Cre-Yucatan-Minipigs zur Zucht von HGPS-Yucatan-Minipigs für präklinische Studien“

Ein Forschungsschwerpunkt in Dr. Andrés 'Labor ist die Generierung neuer Tiermodelle von Progeria. Große Tiermodelle rekapitulieren die Hauptmerkmale menschlicher Krankheiten viel besser als Mausmodelle, sodass wir Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersuchen und Therapien testen können. Das Modell von Dr. Andrés wird ein neues Minipig-Modell von Progeria verbessern, das zuvor von PRF finanziert wurde. 

 

Januar 2020: an Dr. Giovanna Lattanzi, PhD, CNR-Institut für molekulare Genetik, Bologna, Italien. „Verbesserung der Lebensqualität in Progeria: Ein erster Versuch mit dem Mausmodell LmnaG609G / G609G“

Dr. Lattanzi wird sich mit der Lebensqualität in Progeria befassen, die mit einem chronischen Entzündungszustand zusammenhängt. Die Normalisierung des Entzündungszustands kann den Patienten helfen, sich pharmakologischen Behandlungen zu stellen. Wenn sich ihr Gesundheitszustand verbessert, können sie eine bessere Wirksamkeit erreichen und die Lebensdauer verlängern. Dr. Lattanzi wird Strategien zur Reduzierung chronischer Entzündungen in einem Progeria-Mausmodell testen, um die Ergebnisse auf die Patienten zu übertragen.

Januar 2020: bei Dr. Bum-Joon Park, PhD, Pusan ​​National University, Republik Korea. "Wirkung von Progerinin (SLC-D011) und Lonafarnib auf HGPS: A kombiniert in vitro und in vivo"

Dr. Park hat ein Medikament namens Progerinin entwickelt, das Progerin und Krankheiten in Progeriezellen von Mäusen hemmt. Dr. Park wird nun die synergistischen Wirkungen von Progerinin mit Lonafarnib untersuchen. Er wird eine einzelne medikamentöse Behandlung (Lonafarnib) und eine Kombinationsbehandlung (Progerinin und Lonafarnib) vergleichen, um festzustellen, welche am effektivsten ist. Wenn die Wirkstoffkombination eine geringe Toxizität aufweist, könnte eine kombinierte klinische Studie mit Progerinin und Lonafarnib in Sicht sein!

Dezember 2019: Abigail Buchwalter, ist Assistenzprofessorin am Cardiovascular Research Institute und am Department of Physiology der University of California in San Francisco. Projekte im Buchwalter-Labor konzentrieren sich auf die Definition der Mechanismen, die den Aufbau, die Spezialisierung und die Aufrechterhaltung der nuklearen Organisation über Zelltypen hinweg regeln. Von besonderem Interesse ist die Rolle der Kernschicht bei der Instruktion der Organisation des Genoms innerhalb des Kerns und der Bestimmung, wie diese Ordnung durch krankheitsbedingte Mutationen gestört wird.

Oktober 2019: an Dr. Stewart, einen sehr erfahrenen Forscher auf dem Gebiet der Progeria-Forschung. In den letzten zehn Jahren konzentrierte sich seine Forschung auf Laminopathien, eine heterogene Sammlung von Krankheiten, die alle auf Mutationen im LaminA-Gen zurückzuführen sind, die das Altern, die Herz-Kreislauf-Funktion und die Muskeldystrophie beeinflussen. Er und seine Kollegen haben gezeigt, dass die Deletion eines Proteins namens SUN1 den Gewichtsverlust umkehrt und das Überleben bei progerieähnlichen Mäusen erhöht. Basierend auf diesem Befund wird er nun ein Drogenscreening durchführen und Tausende von Chemikalien auf solche untersuchen, die SUN1 stören könnten und möglicherweise als neue Medikamente zur Behandlung von Kindern mit Progerie dienen könnten.  

November 2017: an Dr. Martin Bergö, PhD, Professor für Biowissenschaften, Karolinska-Institut, Stockholm. "Entwicklung und präklinische Tests von ICMT-Inhibitoren für die HGPS-Therapie." Dr. Bergös Forschung basiert auf dem Befund, dass die Reduktion von ICMT, einem Enzym, das für die Verarbeitung von Progerin benötigt wird, viele der pathologischen Merkmale bei Zmpste24-defizienten, progerieähnlichen Mäusen umkehrt. Seine vorläufigen Studien zeigen, dass im Labor gezüchtete Progeria-Zellen bei Behandlung mit ICMT-Inhibitoren schneller und länger wachsen. Dr. Bergö wird Medikamente testen, die dieses Enzym blockieren und möglicherweise die Produktion von Progerin blockieren. Dabei wird untersucht, ob Progeria-Mausmodelle gesünder werden und länger leben, wenn sie mit dieser Art von Medikament behandelt werden.
November 2017: an Dr. Richard K. Assoian, PhD, Professor an der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, PA. „Analyse und Dämpfung von Arterielle Versteifung bei HGPS: Auswirkungen auf die Lebensdauer. “Dr. Assoian geht davon aus, dass in seinen Forschungen untersucht wird, warum sich HGPS-Arterien vorzeitig versteifen und ob eine vorzeitige arterielle Versteifung verhindert werden kann, entweder durch pharmakologische Behandlung oder durch genetische Veränderung von Mäusen. Dr. Richard Assoian erhielt seine Ausbildung an der Johns Hopkins University (BA), der University of Chicago (PhD) und den National Institutes of Health (Postdoc). Er war an den Fakultäten der Columbia University und der University of Miami, bevor er an die University of Pennsylvania in 1998 wechselte. Derzeit ist er Professor für Pharmakologie in der Abteilung für Systempharmakologie und Translationstherapeutik an der School of Medicine. Dr. Assoians Labor untersucht, wie Änderungen der Steifheit der arteriellen extrazellulären Matrix die Funktion der arteriellen glatten Muskelzellen beeinflussen. In dieser aktuellen Studie wird sein Labor ein Progeria-Mausmodell verwenden, um die Grundlagen und Folgen einer vorzeitigen arteriellen Versteifung bei HGPS zu untersuchen.
September 2017 (Startdatum Oktober 2017): An Dr. Toren Finkel, MD / PhD, Direktor, Ageing Institute, Pittsburgh, PA. "Gefäßautophagie und HGPS-Progression."

Dr. Finkel versucht zu verstehen, warum HGPS eine segmentale Progerie ist, und zwar, warum es bestimmte Gewebe mehr zu beeinflussen scheint als andere Gewebe. Ihn interessiert besonders, warum Probleme mit Blutgefäßen entstehen. Es wird angenommen, dass diese segmentale Natur der Krankheit darauf zurückzuführen ist, dass die Zelle, die beim Aufbau der Blutgefäße hilft, die glatte Gefäßmuskelzelle, auf die Progerinexpression möglicherweise etwas anders reagiert als andere Zelltypen. Dieser Unterschied hat mit einem anderen Protein namens p62 zu tun, das am zellulären Prozess der Autophagie beteiligt ist. Er glaubt, dass sich p62 in glatten Muskelzellen anders verhält als in anderen Zellen (in glatten Muskelzellen scheint es sich im Zellkern zu befinden) und dass diese Unterschiede möglicherweise erklären, warum die Blutgefäße so viele Probleme mit HGPS haben. Er glaubt auch, dass Medikamente entwickelt werden können, die p62 beeinflussen, und dass diese Medikamente nützlich sein könnten, um HGPS-Patienten zu behandeln.

Toren Finkel ist Direktor des Ageing Institute an der University of Pittsburgh / UPMC und der Lehrstühle für translationale Medizin an der medizinischen Fakultät der University of Pittsburgh von G. Nicholas Beckwith III und Dorothy B. Beckwith. Er erhielt seinen Bachelor-Abschluss in Physik und seinen Doktor- und Doktorgrad an der Harvard Medical School in 1986. Nach seiner Zeit als Internist am Massachusetts General Hospital absolvierte er ein Stipendium für Kardiologie an der Johns Hopkins Medical School. In 1992 war er als Investigator im Intramural Research Program des National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) am NIH tätig. Während seiner Zeit am NIH hatte er verschiedene Positionen inne, unter anderem als Leiter der Kardiologie und des Zentrums für Molekulare Medizin am NHLBI. Er ist Mitglied der American Society for Clinical Research (ASCR), der Association of American Physicians (AAP) und Fellow der American Association for Advancement of Science (AAAS). Er ist Mitglied in zahlreichen Redaktionsräten, darunter derzeit im Board of Reviewing Editors für Science <br><br>. Obwohl NIH Intramural Funds in erster Linie seine Arbeit unterstützt hat, wurde sein Labor als Senior Scholar der Ellison Medical Foundation und der Leducq Foundation unterstützt, wo er derzeit als US-Koordinator für ein transatlantisches Netzwerk zur Untersuchung der Herzregeneration fungiert. Seine aktuellen Forschungsinteressen umfassen die Rolle der Autophagie, reaktiven Sauerstoffspezies und der Mitochondrienfunktion beim Altern und bei altersbedingten Erkrankungen.

Dezember 2016 (Startdatum Februar 1, 2017): An Juan Carlos Belmonte Izpisua, Professor für Genexpression an der Salk Institut für biologische Studien, La Jolla, CA, USA. Er ist der frühere Direktor und half beim Aufbau der Zentrum für Regenerative Medizin in Barcelona. Er hat einen Ph.D. in Biochemie und Pharmakologie an der Universität von Bologna, Italien und an der Universität von Valencia, Spanien. Er ist Postdoktorand am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) der Universität Marburg in Heidelberg und an der UCLA in den USA. "Verbesserung der vorzeitigen Alterung Phänotypen in Hutchinson-Gilford Progeria-Syndrom."

Herz-Kreislauf-Veränderungen sind die häufigste Todesursache bei Progerie-Patienten. Das Labor von Dr. Izpisua Belmonte hat gezeigt, dass durch zelluläre Reprogrammierung Zellen aus Progeria verjüngt werden können. Sein Labor verwendet nun die zelluläre Reprogrammierung, um die Alterungsphänotypen in Mausmodellen von Progeria zu verbessern, wobei der Schwerpunkt auf dem kardiovaskulären System liegt. Diese Entdeckungen könnten zur Entwicklung neuartiger Behandlungen für Progerie-Patienten führen.

Das Forschungsgebiet von Dr. Izpisua Belmonte konzentriert sich auf das Verständnis der Stammzellbiologie, der Entwicklung und Regeneration von Organen und Gewebe. Er hat über 350 Artikel in hochkarätigen, international anerkannten Fachzeitschriften und Buchkapiteln veröffentlicht. Er erhielt mehrere bemerkenswerte Auszeichnungen und Preise, darunter den William Clinton Presidential Award, den Pew Scholar Award, den Creativity Award der National Science Foundation, den Established Investigator Award der American Heart Association und den Roger Guillemin Nobel Chair für seine Bemühungen in diesen Bereichen. Im Laufe der Jahre hat seine Arbeit dazu beigetragen, die Rolle einiger Homöobox-Gene bei der Organ- und Gewebemusterung und -spezifikation aufzudecken sowie die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die bestimmen, wie die verschiedenen Zelltypvorläufer der inneren Organe räumlich entlang der embryonalen Linken organisiert sind rechte Achse. Seine Arbeit trägt dazu bei, uns einen Einblick in die molekularen Grundlagen der Organregeneration bei höheren Wirbeltieren, die Differenzierung menschlicher Stammzellen in verschiedene Gewebe sowie das Altern und altersbedingte Krankheiten zu geben. Das ultimative Ziel seiner Forschung ist die Entwicklung neuer Moleküle und spezifischer gen- und zellbasierter Behandlungen zur Heilung von Krankheiten, die die Menschheit betreffen.

Dezember 2016 (Startdatum Februar 1, 2017): An Ricardo Villa-Bellosta, PhD, Teamleiter, Institut für Gesundheitsforschung der Universitätsklinik Jiménez Díaz (FIIS-FJD, Spanien). "Therapeutische Strategien zur Wiederherstellung der normalen Pyrophosphat-Homöostase bei HGPS."

Wie HGPS-Patienten, LmnaG609G / + Mäuse zeigen eine übermäßige Gefäßverkalkung aufgrund einer beeinträchtigten Fähigkeit des Körpers, extrazelluläres Pyrophosphat (PPi) zu synthetisieren. Da ein Ungleichgewicht zwischen Abbau und Synthese von extrazellulärem PPi auch zu einer pathologischen Verkalkung des Gelenkknorpels und anderer Weichteile führen kann, könnte die systemische Abnahme der zirkulierenden PPi, die mit der Progerinexpression verbunden ist, mehrere klinische Manifestationen des HGPS erklären, einschließlich vaskulärer Verkalkung, Knochen- und Gelenkanomalien. Die Behandlung mit exogenem PPi verringerte die Gefäßverkalkung, verlängerte jedoch nicht die Lebensdauer von LmnaG609G / G609G Mäuse. Dies ist auf die schnelle Hydrolyse von exogenem PPi zum basalen Serumspiegel zurückzuführen, die die Einwirkungszeit von PPi verkürzt, um eine ektopische Verkalkung in anderen Weichgeweben wie Gelenken zu verhindern. Wiederherstellung der korrekten PPi-Homöostase in LmnaG609G / +Mäuse, die pharmakologische Inhibitoren der am extrazellulären Pyrophosphatstoffwechsel beteiligten Enzyme verwenden, könnten sowohl die Lebensqualität als auch die Lebensdauer verbessern.

Ricardo Villa-Bellosta promovierte 2010 an der Universität Zaragoza (Spanien). Seine Doktorarbeit konzentrierte sich auf die Rolle von Phosphattransportern bei der Gefäßverkalkung, der Nierenphysiologie und der Toxikokinetik von Arsen. Für seine Arbeit erhielt er mehrere Auszeichnungen, darunter den Extraordinary Doctoral Award, den spanischen Royal Academy of Doctors Award und den Enrique Coris Research Award. Er war Gastforscher an der Medizinischen Fakultät der Emory University in Atlanta (USA), wo er den Stoffwechsel von extrazellulärem Pyrophosphat (ePPi) in der Aortenwand untersuchte. 2012 wechselte er als Postdoktorand von Juan de la Cierva zum Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC, Spanien), wo er sich mit dem ePPi-Metabolismus sowohl bei der Verkalkung von Atheromplaques als auch bei der Verkalkung von Gefäßen bei HGPS-Mäusen befasste. 2015 wechselte er an die Fundación Jiménez Díaz des Universitätsklinikums für Gesundheitsforschung (FIIS-FJD, Spanien), um als Postdoktorand von Sara Borrell die Phosphat / Pyrophosphat-Homöostase bei Hämodialysepatienten zu untersuchen. Im September 2015 erhielt er ein Stipendium „I + D + I Young Researchers“ als Teamleiter im FIIS-FJD, um die Rolle des ePPi-Metabolismus bei der Gefäßverkalkung bei chronischen Nierenerkrankungen und Diabetes zu untersuchen.

Dezember 2016 (Startdatum Februar 1, 2017): An Isabella Saggio, Dozentin für Genetik und Gentherapie an der Sapienza-Universität (Rom, Italien). "Das lamin-wechselwirkende Telomerprotein AKTIP in HGPS."

Die ursächliche Mutation von HGPS beeinflusst Lamin A. AKTIP, ein Protein, das wir kürzlich charakterisiert haben, ist ein Lamin-Interaktionsfaktor, der für das Überleben der Zellen wichtig ist und an dem Telomer- und DNA-Metabolismus beteiligt ist. Vier Hauptbeobachtungen verbinden dieses neue Protein mit HGPS: i) Die AKTIP-Beeinträchtigung rekapituliert die HGPS-Eigenschaften in Zellen; ii) Die AKTIP-Beeinträchtigung fasst die HGPS-Merkmale bei Mäusen zusammen. iii) AKTIP interagiert mit Laminen und iv) AKTIP wird in von Patienten stammenden HGPS-Zellen verändert. In unseren Studien postulieren wir die Hypothese, dass ein AKTIP-Komplex als Kontrollpunkt für herausfordernde DNA-Replikationsereignisse fungiert. Wir gehen davon aus, dass dieser Kontrollpunkt in HGPS beeinträchtigt ist, was wiederum zum HGPS-Phänotyp beitragen kann. Wir schlagen vor, die AKTIP-Funktion in vitro und in Mäusen umfassend zu analysieren. Wir erwarten, dass diese Forschung neue Einblicke in den Zusammenhang zwischen Progerin und Telomer-Dysfunktion durch AKTIP sowie Informationen über die Rolle der DNA-Replikationsstörung als potenzieller Treibermechanismus bei Progerie liefern wird. Angesichts der Tatsache, dass das Wissen über die Determinanten und Treibermechanismen der HGPS-Ätiologie noch nicht vollständig erlangt wurde, glauben wir, dass Studien an neuen lamin-interagierenden Spielern wie AKTIP hilfreich sein werden, um die mechanistischen Grundlagen von HGPS zu analysieren und den Weg zu ebnen zu neuartigen therapeutischen Strategien.

Isabella Saggio promovierte in Genetik an der Sapienza Universität (Rom, Italien). Sie arbeitete im Merck-Forschungsinstitut für Molekularbiologie (Rom, Italien) von 1991 bis 1994. Von 1994 bis 1997 war sie EU-Postdoktorandin an der IGR (Paris, Frankreich). In 1998 kehrte sie zunächst als wissenschaftliche Mitarbeiterin und dann als Juniorprofessorin für Genetik und Gentherapie an die Sapienza-Universität zurück. IS-Forschungsschwerpunkte sind Gentherapie sowie Studien zu Telomeren und Alterung. IS ist Mitglied des San Raffaele Science Park von 2003 bis 2011, gehört seit 2003 zum CNR, seit 2016 zum italienischen Netzwerk für Laminopathien. IS ist der Vertreter von Sapienza im Interuniversity Biotechnology Network in Italien, koordiniert die internationalen Aktivitäten von Sapienza und gründete in 2016 einen Master of Scientific Journalism, um die Beziehungen zwischen Forschern und der Öffentlichkeit zu verbessern (www.mastersgp.it). IS-Aktivitäten werden auf der Website beschrieben: www.saggiolab.com.

Dezember 2016 (Startdatum März 1, 2017): An Tom Misteli, PhD, NIH Distinguished Investigator und Direktor des Zentrums für Krebsforschung am National Cancer Institute, NIH. "In-vivo-Test von Kandidaten-HGPS-Therapeutika."

Unser Ziel ist es, neue potenzielle Progerie-Therapeutika in vivo zu testen. Dieses in hohem Maße kollaborative Projekt basiert auf der Entdeckung mehrerer therapeutischer Wirkstoffkandidaten im Labor von Tom Misteli, der Entwicklung eines HGPS-Tiermodells im Labor von Carlos Lopez-Otin und der Expertise von Alicia Rodriguez-Folgueras bei der Prüfung verschiedener Verbindungen in eine in-vivo-Einstellung.

Tom Misteli ist ein NIH Distinguished Investigator und Direktor des Zentrums für Krebsforschung am National Cancer Institute, NIH. Er ist ein international anerkannter Zellbiologe, der Pionierarbeit bei der Untersuchung von Genomen und der Genexpression in lebenden Zellen geleistet hat. Das Interesse seines Labors besteht darin, die grundlegenden Prinzipien der Organisation und Funktion des 3D-Genoms aufzudecken und dieses Wissen auf die Entwicklung neuartiger diagnostischer und therapeutischer Strategien für Krebs und Altern anzuwenden. Er promovierte an der University of London in Großbritannien und promovierte am Cold Spring Harbor Laboratory. Für seine Arbeit erhielt er zahlreiche Auszeichnungen, darunter den Herman-Beerman-Preis, die Wilhelm-Bernhard-Medaille, die Goldmedaille der Karlsuniversität, den Flemming-Preis, den Gian-Tondury-Preis, den NIH Director's Award und einen NIH Merit Award. Er berät zahlreiche nationale und internationale Agenturen und ist Mitglied in mehreren Redaktionen, darunter Zelle, Wissenschaft und PLoS Biology.  Er ist der Chefredakteur von Aktuelle Meinung in der Zellbiologie.

August 2016 (Startdatum Januar 1, 2017): An Silvia Ortega-Gutiérrez. Außerordentlicher Professor seit 2013, Ramón y Cajal-Stipendiat, Abteilung für Organische Chemie 2008-2012, PhD, 2004, Universidad Complutense de Madrid, Spanien. Sie arbeitete unter der Aufsicht von Professor María Luz López-Rodríguez, Fulbright-Stipendiatin der Abteilung für medizinische Chemie, Labor von Professor Ben Cravatt, Chemische Biologie und Proteomik, The Scripps Research Institute in Kalifornien, USA; "Neue Isoprenylcysteincarboxylmethyltransferase (ICMT) -Hemmer zur Behandlung von Progerie"

In diesem Projekt schlagen wir die Entwicklung neuer Isoprenylcysteincarboxylmethyltransferase (ICMT) -Inhibitoren zur Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms (HGPS oder Progeria) vor, die auf einem in unserem Forschungslabor zuvor identifizierten Treffer basieren. Dieser Treffer (UCM-13239) hemmt die ICMT in signifikanter Weise, induziert eine Fehllokalisierung des Progerinproteins in progeroiden Fibroblasten (LmnaG609G / G609G), erhöht die Lebensfähigkeit dieser Zellen und fördert überlebensfördernde Signalwege in den behandelten Zellen. Ausgehend von dieser Verbindung wird unser Team ein medizinisch-chemisches Programm (Blei-Treffer- und Blei-Optimierung) durchführen, um verbesserte Verbindungen in Bezug auf biologische Aktivität und pharmakokinetische Parameter zu erhalten. Die optimale (n) Verbindung (en) werden in einem In-vivo-Modell der Progerie auf Wirksamkeit untersucht.

Silvia Ortega-Gutiérrez promovierte an der Complutense Universität in Madrid bei Prof. María Luz López-Rodríguez auf dem Gebiet der medizinischen Chemie. Danach wechselte sie in das Labor von Prof. Ben Cravatt am Scripps Research Institute (Kalifornien, USA), um mit einem Fulbright-Stipendium auf dem Gebiet der chemischen Biologie und Proteomik zu arbeiten. Zwischen 2008 und 2012 war sie Ramón y Cajal-Stipendiatin in der Abteilung für Organische Chemie an der Complutense-Universität, wo sie zur außerordentlichen Professorin für 2013 befördert wurde. Dies ist die Position, die sie derzeit innehat.

Die Schwerpunkte von Dr. Ortega-Gutiérrez liegen in der medizinischen Chemie und der chemischen Biologie, insbesondere auf den Gebieten der endogenen Cannabinoid- und Lysophosphatidsäuresysteme, der Validierung neuer therapeutischer Ziele und der Entwicklung chemischer Sonden für die Untersuchung von G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Ihre Arbeiten wurden in renommierten Fachzeitschriften wie Science, Nature Neuroscience, Angewandte Chemie und dem Journal of Medicinal Chemistry sowie in Patenten veröffentlicht, die auf die pharmazeutische Industrie übertragen wurden. In 2011 und 2016 erhielt sie den „Zweitplatzierten Preis für einen jungen medizinischen Chemiker in der Wissenschaft“ der Europäischen Föderation für medizinische Chemie und in 2012 den „Young Researcher Award“ der spanischen Royal Chemical Society.

Juli 2016 (Startdatum Oktober 1, 2016): An Roland Foisner, PhD, Professor für Biochemie, Medizinische Universität Wien und stellvertretender Direktor, Max F. Perutz Laboratories, Wien, Österreich. Wissenschaftlicher Koordinator, ehemaliges europäisches Netzwerkprojekt EURO-Laminopathies und Chefredakteur der Zeitschrift Nucleus; "Beitrag der Endothelzelldysfunktion zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Progerie und Auswirkungen auf diagnostische und therapeutische Ziele."

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene genetisch bedingte Erkrankung, die durch Mutationen in der LMNA Gen und gekennzeichnet durch schwere Symptome, die Merkmalen des vorzeitigen Alterns ähneln, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die zu Arteriosklerose, Bluthochdruck, Herzhypertrophie und Tod aufgrund von Herzinsuffizienz führen. Frühere Studien an Patienten und HGPS-Mausmodellen zeigten einen progressiven Verlust glatter Muskelzellen in Blutgefäßen. Die Rolle von Endothelzellen bei der Entwicklung von HGPS-verknüpften kardiovaskulären Erkrankungen wurde jedoch noch nicht analysiert, obwohl eine eingeschränkte Endothelzellfunktion vorliegt Hauptrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei normalem Altern. Um die molekularen Grundlagen der kardiovaskulären Alterungspathologie zu untersuchen und den Beitrag des gealterten Gefäßendothels zum HGPS zu untersuchen, haben wir ein neues Mausmodell entwickelt, das den HGPS-Auslöser exprimiert LMNA mutiertes Genprodukt selektiv im vaskulären Endothelzellsystem. Unsere vorläufigen Analysen der Mäuse zeigten ein verzögertes Wachstum, eine erhöhte Fibrose im Herzen, eine Herzhypertrophie, eine Erhöhung der Hypertrophiemarker und einen vorzeitigen Tod von mutierten Mäusen, ähnlich dem kardiovaskulären HGPS-Phänotyp. In diesem Projekt untersuchen wir die molekularen Mechanismen, wie die Mutante LMNA Genprodukt beeinflusst Endothelzellen im Blutgefäß und wie dies die Herzfunktion beeinflussen kann. Wir werden pro-atherogene Komponenten identifizieren, die in mutierten Endothelzellen und -gefäßen sezerniert sind, und testen, wie sich dieser Weg auf andere Gewebe und Zellen auswirken kann. Dieses Projekt wird auch potenzielle Biomarker für HGPS-verknüpfte Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Blut identifizieren. Unser Projekt untersucht zum ersten Mal die Rolle des Gefäßendothels bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei HGPS und wird neue (pro-atherogene) Pfade und Komponenten als potenzielle Ziele für Diagnose und Therapie identifizieren.

Roland Foisner ist Universitätsprofessor für Biochemie an der Medizinischen Universität Wien und stellvertretender Direktor der Max F. Perutz Laboratories. Er promovierte in Biotechnologie an der Technischen Universität Wien, Österreich, in 1984, war Assistent und anschließend außerordentlicher Professor an der Universität Wien und wurde zum ordentlichen Professor an der Abteilung für Medizinische Biochemie der Medizinischen Universität ernannt Wien in 2002. 1991 ‐ 1992 erlangte er eine Postdoktorandenausbildung am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien, USA.

Roland Foisner war wissenschaftlicher Koordinator von EURO-Laminopathies, einem europäischen Netzwerkprojekt von klinischen Forschern und Grundlagenforschern, das sich mit der Analyse molekularer Mechanismen laminarer Erkrankungen zur Entwicklung neuer Therapieansätze befasste. Er ist Chefredakteur des Journals Nucleus, Mitglied des Editorial Board mehrerer Cell Biology Journals, Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von EU-Projekten und Mitglied von Überprüfungsgremien mehrerer internationaler Förderorganisationen. Bis 2007 war er Dekan des Graduiertenkollegs des International Vienna Biocenter PhD und hat in zahlreichen nationalen und internationalen Thesis Committees mitgewirkt.

Die Forschung in Roland Foisners Labor konzentriert sich auf die Dynamik und Funktion von Laminen und laminbindenden Proteinen bei der Organisation von Kern- und Chromatinen, bei der Regulation der Genexpression und der Signalübertragung sowie bei genetisch bedingten Krankheiten, die von Muskeldystrophien bis zu vorzeitigem Altern reichen. Er hat zahlreiche wichtige Peer-Review-Artikel veröffentlicht, Übersichtsartikel und Buchkapitel eingeladen und zahlreiche Seminare auf nationalen und internationalen Treffen abgehalten.

Dezember 2015 (Startdatum Januar 1, 2016): An Juan Carlos Belmonte Izpisua, PhD, Professor, Genexpressionslaboratorien am Salk-Institut für biologische Studien, La Jolla, CA, USA; "Der Einsatz neuartiger Technologien zur Identifizierung und Validierung potenzieller therapeutischer Verbindungen zur Behandlung des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms"

Herz-Kreislauf-Veränderungen sind die häufigste Todesursache bei Progerie-Patienten. Das Labor von Dr. Belmonte hat neue Modelle für die Untersuchung von Progerie entwickelt, die auf der Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) basieren, die von Progerie-Patienten erzeugt wurden. Sein Labor verwendet jetzt aus diesen Modellen hergestellte Gefäßzellen zur Entdeckung neuer Medikamente, die kardiovaskuläre Veränderungen in menschlichen und Mausmodellen von Progeria verbessern können. Diese Entdeckungen könnten zur Entwicklung neuartiger Behandlungen für Progerie-Patienten führen.

Juan Carlos Belmonte Izpisua ist Professor an den Genexpressionslabors der Salk Institut für biologische Studien, La Jolla, CA, USA. Er ist der ehemalige Direktor und half beim Aufbau der Zentrum für Regenerative Medizin in Barcelona. Er hat einen Ph.D. in Biochemie und Pharmakologie an der Universität von Bologna, Italien und an der Universität von Valencia, Spanien. Er ist Postdoktorand am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) der Universität Marburg in Heidelberg und an der UCLA in den USA.

Dezember 2015 (Startdatum März 1, 2016):  An Jed William Fahey, Sc.D., Direktor, Cullman Chemoprotection Center, AssistenzprofessorIn, Johns Hopkins University, School of Medicine, Abteilung für Medizin, Abteilung für klinische Pharmakologie, Abteilung für Pharmakologie und Molekularwissenschaften; Bloomberg School of Public Health, Abteilung für internationale Gesundheit, Zentrum für menschliche Ernährung; "Die Fähigkeit pflanzlicher Isothiocyanate, die Wirksamkeit von Sulforaphan zu übertreffen und die Toxizität für Progeria-Zelllinien zu verringern."

Eine aktuelle Studie von anderen [Gabriel et al., 2015, Alternzelle 14 (1): 78-91] zeigten, dass das Isothiocyanat Sulforaphan (ein Phytochemikalie aus Brokkoli) die Wachstumsrate von kultivierten Zellen von Kindern mit Progeria erhöhte und eine Vielzahl von mit dem Syndrom assoziierten Biomarkern erhöhte. Unsere Arbeit mit Isothiocyanaten aus essbaren Pflanzen legt nahe, dass einige dieser über hundert eng verwandten Verbindungen ein breiteres therapeutisches Fenster (den Bereich zwischen wirksamer und toxischer Konzentration) und möglicherweise niedrigere wirksame Konzentrationen als Sulforaphan aufweisen sollten. Wir werden diese Hypothese testen.

Juni 2015 (Startdatum Juli 1, 2015): An Bum-Joon Park, PhD, Vorsitzender und Professor der Abteilung für Molekularbiologie, Pusan ​​National University, Republik Korea; „Verbesserung der therapeutischen Wirkung von JH4, einem Progerin-Lamin-A / C-Bindungshemmer, gegen das Progeriesyndrom."

Wir haben kürzlich neue Chemikalien gefunden, die die Wechselwirkung zwischen Progerin und Lamin A / C durch Screening der chemischen Bibliothek blockieren. Im progerinproduzierenden Mausmodell (LmnaG609G / G609G), kann unsere Chemikalie (JH4) die Lebensdauer verlängern und Alterungsphänotypen wie Gewichtszunahme, Muskelkraft und Organgröße verbessern. Trotz offensichtlicher Auswirkung von JH4 auf Lmnawt / G609GBei Mäusen kann es nur 4 Wochen dauern LmnaG609G / G609G Lebensdauer der Mäuse, was darauf hinweist, dass der JH4-Effekt zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht ausreicht, um als Therapeutikum für das Progeriesyndrom eingesetzt zu werden. Zusätzlich sollte eine Verbesserung des JH4-Effekts durchgeführt werden. Zu diesem Zweck werden wir mehrere Versuche zur Verbesserung des JH4-Effekts durchführen. Erstens werden wir unsere Chemikalien hydrophiler gestalten. Tatsächlich ist JH4 sehr hydrophob, was einer der Gründe wäre, warum wir die Dosierung nicht erhöhen können. Diesbezüglich haben wir bereits eine hydrophile Verbindung (JH010) mit einer ähnlichen zellulären Wirkung von JH4 erhalten. In der Tat zeigte unser jüngstes Ergebnis, dass eine Erhöhung von JH4 (von 10 mg / kg auf 20 mg / kg) die Lebensdauer von 16 Woche (Träger-behandelt) auf 24 Wochen verlängern könnte (tatsächlich waren 20 mg / kg-injizierte Mäuse noch vorhanden) am Leben). Um diese Chemikalie zu verbessern, haben wir JH010-Derivate generiert und die biologische Wirkung überprüft. Zweitens werden wir Nanopartikel herstellen, die JH010 effektiver auf den gesamten Körper übertragen. Tatsächlich wurde diese Arbeit bereits begonnen. Durch beide Methoden erhalten wir verbesserte JH4-bezogene Chemikalien und testen sie in LmnaG609G / G609G Mausmodell (Lebensdauer, histologische Analyse, Toxizität, Pharmakodynamik sowie Pharmakokinetik). Aus diesen Studien möchten wir den besten Weg zur Behandlung von HGPS im Mausmodell sowie von HGPS-Kindern bieten.

Dr. Park promovierte in Krebsbiologie an der Korea University. Er forschte nach der Promotion am Koreanischen Nationalen Institut für Gesundheit (KNIH) und an der Seoul National University. Seit 2006 arbeitet er an der Pusan ​​National University. Jetzt ist er Vorsitzender der Abteilung für Molekularbiologie. Seine Forschung konzentriert sich auf die Identifizierung des krankheitsspezifischen Signalnetzwerks (Krebs, HGPS, Werner-Syndrom) und die Suche nach neuartigen Chemikalien, die die krankheitsbedingte Protein-Protein-Wechselwirkung für Medikamentenkandidaten blockieren können.

Juni 2015 (Startdatum September 1, 2015): John P. Cooke, Dr. med., Joseph C. "Rusty" Walter und Carole Walter Looke, Vorsitzender und ordentliches Mitglied der Abteilung für kardiovaskuläre Wissenschaften Houston Methodist Research Institute, Direktor des Zentrums für kardiovaskuläre Erkrankungen Regeneration Houston Methodist DeBakey Herz- und Gefäßzentrum, Houston, TX; "Telomerase-Therapie für Progerie."

Bei Kindern mit Progerie altern die Blutgefäße sehr schnell. Dies führt zu Gefäßerkrankungen, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen. Wir beabsichtigen, eine Therapie zu entwickeln, die die Gefäßalterung bei diesen Kindern umkehrt. Wir haben zuvor gezeigt, dass gealterte menschliche Zellen verjüngt werden können, indem sie mit modifizierter Nachrichten-RNA (mmRNA) behandelt werden, die für Telomerase kodiert. Telomerase ist ein Protein, das Telomere auf Chromosomen verlängert.

Die Telomere sind wie die Spitze eines Schnürsenkels; Sie halten das Chromosom zusammen und Telomere sind für die normale Funktion der Chromosomen notwendig. Mit zunehmendem Alter der Zellen werden die Telomere kürzer und irgendwann funktioniert das Chromosom nicht mehr richtig. Zu diesem Zeitpunkt wird die Zelle seneszent und kann sich nicht mehr vermehren. Telomere sind im Wesentlichen unsere biologische Uhr. Bei Kindern mit Progerie verkürzen sich die Telomere schneller. Wir beabsichtigen, unsere Therapie an Zellen von Progeria-Kindern zu testen, um festzustellen, ob wir die Telomere verlängern, den Alterungsprozess umkehren und die Gefäßzellen verjüngen können. Wenn dieser Ansatz funktioniert, beabsichtigen wir, die Therapie für klinische Studien bei diesen Kindern zu entwickeln.

Dr. John P. Cooke absolvierte eine Ausbildung in Herz-Kreislauf-Medizin und promovierte in Physiologie an der Mayo Clinic. Er wurde als Assistenzprofessor für Medizin an die Harvard Medical School berufen. In 1990 wurde er an die Stanford University geholt, um das Programm für Gefäßbiologie und -medizin zu leiten. Er wurde zum Professor in der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin an der Stanford University School of Medicine und zum stellvertretenden Direktor des Stanford Cardiovascular Institute ernannt, bis er zu Houston Methodist rekrutiert wurde in 2013.

Dr. Cooke hat über 500-Forschungspapiere, Positionspapiere, Übersichten, Buchkapitel und Patente auf dem Gebiet der Gefäßmedizin und -biologie mit über 20,000-Zitaten veröffentlicht. h index = 76 (ISI Web of Knowledge, 6-2-13). Er ist Mitglied nationaler und internationaler Gremien, die sich mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen befassen, darunter die American Heart Association, das American College of Cardiology, die Society for Vascular Medicine und das National Heart, Lung and Blood Institute. Er war Präsident der Society for Vascular Medicine, Direktor des American Board of Vascular Medicine und Associate Editor of Vascular Medicine.

Das translationale Forschungsprogramm von Dr. Cooke konzentriert sich auf die Gefäßregeneration. Das Programm wird durch Zuschüsse der National Institutes of Health, der American Heart Association und der Industrie finanziert.

Der Schwerpunkt von Dr. Cookes Forschungsprogramm liegt auf der Wiederherstellung oder Stimulierung von Endothelfunktionen wie Vasodilatation und Angiogenese unter Verwendung kleiner Moleküle oder Stammzelltherapien. In seinen 25-Jahren der translationalen Endothelbiologie beschrieb und charakterisierte er erstmals die anti-atherogenen Wirkungen von Stickstoffmonoxid, das aus Endothel stammt. die anti-angiogene Wirkung des NO-Synthase-Inhibitors ADMA; der angiogene Weg, der durch endotheliale nikotinische Acetylcholinrezeptoren vermittelt wird; die Rolle dieses Signalwegs bei Zuständen der pathologischen Angiogenese; und entwickelte einen Antagonisten des Signalwegs, der sich derzeit in klinischen Studien der Phase II befindet. Seine klinische Forschungsgruppe hat die Verwendung von Angiogenen und adulten Stammzellen bei der Behandlung von peripheren arteriellen Erkrankungen untersucht. In jüngerer Zeit hat er Endothelzellen aus humanen iPSCs hergestellt und charakterisiert und ihre Rolle bei der Angiogenese und Gefäßregeneration untersucht. Jüngste Erkenntnisse aus dem Labor haben die Rolle des angeborenen Immunsignals bei der nuklearen Reprogrammierung auf Pluripotenz und therapeutische Transdifferenzierung bei Gefäßerkrankungen geklärt.

Juni 2015 (Startdatum Sep 1, 2015): An Dr. med. Francis S. Collins, Direktor der National Institutes of Health (NIH / NHGRI), Dr. med. Bethesda; "Postdoktorandenförderung für HGPS-Forschung."

Dr. Collins überwacht die Arbeit des weltweit größten Unterstützers der biomedizinischen Forschung, von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Forschung. Dr. Collins und sein Team haben 2003 gemeinsam mit der Progeria Research Foundation die genetische Ursache von HGPS entdeckt. Nachdem sie über ein Dutzend Jahre in diese Arbeit investiert haben, bleibt ihr Ziel: die Pathogenese zu verstehen und Behandlungen für HGPS zu suchen. Aktuelle Studien konzentrieren sich auf mögliche therapeutische Ansätze, einschließlich RNA-basierter Methoden und der Verwendung von Rapamycin und seinen Analoga, wobei sowohl zelluläre als auch HGPS-Mausmodelle verwendet werden.

Francis S. Collins, MD, Ph.D. ist der Direktor der National Institutes of Health (NIH). In dieser Funktion überwacht er die Arbeit des weltweit größten Unterstützers der biomedizinischen Forschung, die das Spektrum von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Forschung abdeckt.

Dr. Collins ist ein Arzt-Genetiker, der für seine bahnbrechenden Entdeckungen von Krankheitsgenen und seine Leitung des internationalen Humangenomprojekts bekannt ist, das im April 2003 mit der Fertigstellung einer fertigen Sequenz des Human-DNA-Lehrbuchs gipfelte. Er war Direktor des National Human Genome Research Institute am NIH von 1993-2008.

Das eigene Forschungslabor von Dr. Collins hat eine Reihe wichtiger Gene entdeckt, darunter jene, die für Mukoviszidose, Neurofibromatose, Huntington-Krankheit, ein familiäres endokrines Krebssyndrom und zuletzt Gene für Typ-2-Diabetes verantwortlich sind, sowie das Gen, das Hutchinson-Syndrom verursacht. Gilford-Progeria-Syndrom, eine seltene Erkrankung, die vorzeitiges Altern verursacht.

Dr. Collins erhielt einen BS in Chemie von der University of Virginia, einen Ph.D. in physikalischer Chemie von der Yale University und einen MD mit Auszeichnung von der University of North Carolina in Chapel Hill. Bevor er zum NIH in 1993 kam, verbrachte er neun Jahre an der Fakultät der University of Michigan, wo er als Ermittler am Howard Hughes Medical Institute tätig war. Er ist gewähltes Mitglied des Institute of Medicine und der National Academy of Sciences. Dr. Collins wurde im November mit der Presidential Medal of Freedom 2007 und der National Medal of Science in 2009 ausgezeichnet.

Juni 2015 (September 1, 2015): An Dudley Lamming, PhD, Assistenzprofessor in der Abteilung für Medizin an der Universität von Wisconsin-Madison, Co-Direktor der UW-Abteilung für Medizin, Plattform für metabolische Phänotypisierung von Mäusen, Madison, WI. "Intervention in Progerie durch Einschränkung spezifischer Aminosäuren in der Nahrung"

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene, tödliche genetische Störung, die durch schnelles Altern gekennzeichnet ist. Die Behandlung von menschlichen HGPS-Fibroblasten oder Mäusen, denen Lmna (ein Mausmodell von HGPS) fehlt, mit Rapamycin, einem Inhibitor der mTOR-Proteinkinase (mechanistisches Ziel von Rapamycin), kehrt die HGPS-Phänotypen auf zellulärer Ebene um und fördert die Lebensdauer und die Gesundheit auf organismaler Ebene . Rapamycin hat jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen beim Menschen, einschließlich Immunsuppression und diabetogener metabolischer Effekte, die seine langfristige Anwendung bei HGPS-Patienten ausschließen können. Die mTOR-Proteinkinase kommt in zwei unterschiedlichen Komplexen vor, und die Arbeit des Forschungsteams von Dr. Lamming und die Arbeit vieler anderer Laboratorien legen nahe, dass viele der Vorteile von Rapamycin aus der Unterdrückung des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1) resultieren, während viele davon Die Nebenwirkungen sind auf eine „Off-Target“ -Hemmung des mTOR-Komplexes 2 (mTORC2) zurückzuführen.

Während Rapamycin beide mTOR-Komplexe in vivo hemmt, reagieren mTORC1 und mTORC2 auf natürliche Weise auf unterschiedliche Umwelt- und Nährstoffhinweise. mTORC1 wird direkt durch Aminosäuren stimuliert, während mTORC2 vorwiegend durch Insulin- und Wachstumsfaktorsignale reguliert wird. Das Forschungsteam von Dr. Lamming hat festgestellt, dass eine proteinarme Ernährung die mTORC1-, nicht jedoch die mTORC2-Signalübertragung in Mausgeweben signifikant reduziert. Dies erhöht die faszinierende Möglichkeit, dass eine proteinarme Ernährung eine relativ einfache Methode mit geringen Nebenwirkungen ist, um die mTORC1-Aktivität einzuschränken und HGPS-Patienten einen therapeutischen Nutzen zu bieten. In dieser Studie werden sie eine Diät identifizieren, die die mTORC1-Signalübertragung in vivo hemmt, und die Fähigkeit dieser Diät bestimmen, die HGPS-Pathologie sowohl in vivo in einem Progerin-exprimierenden Mausmodell von HGPS als auch in vitro in menschlichen HGPS-Patientenzelllinien zu retten.

Dudley Lamming promovierte in Experimenteller Pathologie an der Harvard University in 2008 im Labor von Dr. David Sinclair und absolvierte anschließend eine Postdoktorandenausbildung am Whitehead Institute für biomedizinische Forschung in Cambridge, MA, im Labor von Dr. David Sabatini. Dr. Lammings Forschung wird zum Teil durch einen NIH / NIA K99 / R00 Pathway to Independence Award sowie einen Junior Faculty Research Award der American Federation for Ageing Research unterstützt. Sein Labor an der Universität von Wisconsin befasst sich mit der Frage, wie auf Nährstoffe reagierende Signalwege genutzt werden können, um die Gesundheit zu fördern und sowohl das normale Altern als auch Krankheiten vorzeitigen Alterns wie das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom zu verzögern.

Juni 2015 (Startdatum September 1, 2015): An Cláudia Cavadas, PhD, Zentrum für Neurowissenschaften und Zellbiologie (CNC), Universität Coimbra, Coimbra Portugal; "Periphere NPY kehrt den HGPS-Phänotyp um: eine Studie an menschlichen Fibroblasten und am Mausmodell."

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine äußerst seltene genetische Erkrankung, die durch vorzeitiges und beschleunigtes Altern sowie vorzeitigen Tod gekennzeichnet ist. Die Entdeckung neuer therapeutischer Wirkstoffe ist für diese tödliche Krankheit von größter Bedeutung. Das endogene Molekül Neuropeptid Y (NPY) aktiviert NPY-Rezeptoren, die in verschiedenen von HGPS betroffenen Organen und Zellen lokalisiert sind. Unsere vorläufigen Daten und jüngsten Veröffentlichungen legen nahe, dass das Neuropeptid Y (NPY) -System ein mutmaßliches therapeutisches Ziel für HGPS sein könnte.

In dieser Studie werden wir die vorteilhaften Wirkungen von NPY und / oder Aktivatoren von NPY-Rezeptoren bei der Rettung des Alterungsphänotyps in zwei HGPS-Modellen untersuchen: im zellbasierten und im Mausmodell von HGPS. Mit diesem Projekt wollen wir zeigen, dass die Aktivierung des NPY-Systems eine innovative Strategie für die Therapeutika oder Co-Therapeutika von HGPS ist.

Cláudia Cavadas promovierte in Pharmakologie an der Fakultät für Pharmazie der Universität von Coimbra. Sie ist Gruppenleiterin der Gruppe „Neuroendokrinologie und Altern“ am CNC - Zentrum für Neurowissenschaften und Zellbiologie der Universität von Coimbra. Cláudia Cavadas ist Mitautorin von 50-Publikationen und untersucht seit 1998 das Neuropeptide Y (NPY) -System. Sie ist die Vizepräsidentin der Portugiesischen Gesellschaft für Pharmakologie (seit 2013); Cláudia Cavadas war die frühere Direktorin des Instituts für interdisziplinäre Forschung der Universität von Coimbra (2010-2012).

Dezember 2014 (Startdatum April 1, 2015): An Célia Alexandra Ferreira de Oliveira Aveleira, PhD, Zentrum für Neurowissenschaften und Zellbiologie (CNC) und Institut für interdisziplinäre Forschung (IIIUC), Universität Coimbra, Portugal; "Ghrelin: eine neuartige therapeutische Intervention zur Rettung des Phänotyps des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms"

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS), eine tödliche genetische Störung, ist durch vorzeitiges beschleunigtes Altern gekennzeichnet. HGPS wird am häufigsten durch eine De-novo-Punkt-Mutation (G608G) im Lamin-A / C-Gen (LMNA) verursacht, die ein abnormales Lamin-A-Protein mit der Bezeichnung Progerin produziert. Die Akkumulation von Progerin führt zu nuklearen Anomalien und zum Stillstand des Zellzyklus, was letztendlich zu zellulärer Seneszenz führt, und ist daher einer der Mechanismen, die dem Fortschreiten von HGPS zugrunde liegen. Es wurde gezeigt, dass Rapamycin durch Stimulierung der Autophagie die Clearance von Progerin fördert und sich günstig auf HGPS-Modelle auswirkt. Da Rapamycin bekannte unerwünschte Wirkungen hat, ist die Identifizierung sicherer Stimulatoren der Autophagie mit anderen vorteilhaften Wirkungen für die chronische Behandlung von HGPS-Patienten von größter Bedeutung.

Ghrelin ist ein zirkulierendes Peptidhormon und der endogene Ligand für den Rezeptor des Wachstumshormonsekretagogen, der daher eine Aktivität zur Freisetzung von Wachstumshormon aufweist. Abgesehen von seiner bekannten orexigenen Wirkung spielt Ghrelin eine vorteilhafte Rolle in verschiedenen Organen und Systemen, wie zum Beispiel der kardiovaskulären Schutzwirkung, der Atheroskleroseregelung, dem Schutz vor Ischämie / Reperfusionsschäden sowie der Verbesserung der Prognose von Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz. Darüber hinaus wurden Ghrelin und Ghrelin-Analoga in einigen klinischen Studien zur Behandlung von Krankheiten wie Kachexie bei chronischer Herzinsuffizienz, Gebrechlichkeit bei älteren Menschen und Störungen im Zusammenhang mit Wachstumshormonmangel getestet und können daher als sichere Therapiestrategie angesehen werden. Darüber hinaus zeigen unsere jüngsten Daten, dass Ghrelin die Autophagie stimuliert und die Progerin-Clearance in HGPS-Zellen fördert. In dieser Studie untersuchen wir das Potenzial von Ghrelin und Ghrelinrezeptoragonisten zur Behandlung von HGPS. Zu diesem Zweck werden wir unter Verwendung der LmnaG609G / G609G-Mäuse, einem HGPS-Mausmodell, untersuchen, ob die periphere Verabreichung von Ghrelin / Ghrelin-Rezeptor-Agonisten den HGPS-Phänotyp verbessern und die Lebensdauer erhöhen kann. Darüber hinaus werden wir auch bestimmen, ob Ghrelin den seneszenten HGPS-Zellphänotyp umkehrt, indem wir die Progerin-Clearance durch Autophagie fördern, einen Mechanismus, durch den Zellen unnötige oder dysfunktionale Proteine ​​und Organellen entfernen, um die Zellhomöostase aufrechtzuerhalten.

Célia Aveleira promovierte in Biomedizin an der Universität von Coimbra, Portugal, in 2010. Sie hat ihre Abschlussarbeit am Zentrum für Ophthalmologie und Vision Sciences der Medizinischen Fakultät der Universität Coimbra in Portugal und am Institut für Zelluläre und Molekulare Physiologie des Penn State College of Medicine der Penn State University in Hershey, Pennsylvania, USA, durchgeführt. Danach schloss sie sich der Forschungsgruppe von Cláudia Cavadas am Zentrum für Neurowissenschaften und Zellbiologie der Universität von Coimbra, Portugal, an, um ihr Postdoc-Studium durchzuführen. Sie erhielt ein FCT-Post-Doc-Stipendium, um die potenzielle Rolle von Neuropeptid Y (NPY) als Mimetikum der Kalorienreduktion zur Verringerung des Alterns und zur Linderung altersbedingter Erkrankungen zu untersuchen. In 2013 übernahm sie ihre derzeitige Position bei CNC als Invited Scientist Research Fellow. Ihre Forschung konzentriert sich auf die Rolle von Mimetika mit Kalorienrestriktion als Therapeutika, die den Alterungsprozess von normalen und vorzeitigen Alterungskrankheiten wie dem Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) verzögern sollen, mit besonderem Augenmerk auf homöostatische Mechanismen wie Autophagie und Geweberegenerative Kapazität der Stamm- / Vorläuferzellen.

Dezember 2014 (Startdatum Februar 1, 2015): An Dr. Jesús Vázquez Cobos, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanien; "Quantifizierung von farnesyliertem Progerin in progeroidalen Mausgeweben und zirkulierenden Leukozyten von Hutchinson-Gilford Progeria-Patienten"

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene Erkrankung, die durch vorzeitiges schweres Altern und Tod gekennzeichnet ist (Durchschnittsalter von 13.4 Jahren). Bei weitem die häufigste Ursache für HGPS ist eine Mutation im Gen, das für das Protein Lamin A kodiert, die zur Akkumulation von Progerin führt, einer modifizierten Form von Lamin A, die eine chemische Modifikation namens Farnesylierung enthält und vermutlich die Pathologie hervorruft . Daher versuchen Wissenschaftler, Therapien zu entwickeln, die diese Modifikation verhindern. Die Analyse der Ergebnisse dieser experimentellen Therapien ist jedoch eine Herausforderung, da es bislang keine zuverlässigen Methoden zur Messung des Gehalts an farnesyliertem Progerin in Tiermodellen oder bei HGPS-Patienten gibt. Die Forscher von CNIC haben gezeigt, dass die Gehalte des modifizierten Proteins in kultivierten Fibroblasten (eine Präparation von Zellen, die aus der Haut gewonnen werden) von Mäusen und auch von HGPS unter Verwendung einer als Massenspektrometrie bezeichneten Technik zuverlässig quantifiziert werden können. Im aktuellen Projekt versuchen diese Forscher, die Technik zu verbessern, um farnesyliertes Progerin direkt in Blutproben von HGPS-Patienten zu quantifizieren. Bei Erfolg würde die Technik Wissenschaftlern ein unschätzbares Instrument zur Verfügung stellen, um die Wirksamkeit experimenteller Behandlungen beim Menschen zu bewerten und das Fortschreiten und den Schweregrad dieser Krankheit zu überwachen.

Dr. Jesús Vázquez studierte Physikalische Chemie an der Universidad Complutense (Madrid, 1982) und promovierte in Biochemie an der Universidad Autónoma (Madrid, 1986), beide mit Auszeichnung. Während seiner Doktorandenausbildung bei Merck Sharp Research Laboratories (NJ, USA) und am Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid) spezialisierte er sich auf die Proteinchemie und die Erforschung von Biomembranen im Zusammenhang mit neurochemischen Erkrankungen. Seitdem hat er eine Vorreiterrolle in der Entwicklung der Proteinchemie, Massenspektrometrie und Proteomik in Spanien gespielt. Sein Labor hat relevante Beiträge zu Themen wie Peptidfragmentierungsmechanismen, De-novo-Peptidsequenzierung und Analyse posttranslationaler Modifikationen geleistet. In den letzten Jahren hat er erhebliche Anstrengungen in die Entwicklung von Techniken der zweiten Generation, die relative Proteomquantifizierung durch stabile Isotopenmarkierung, fortschrittliche Algorithmen zur quantitativen Datenintegration und Systembiologie sowie die Charakterisierung von durch oxidativen Stress verursachten Modifikationen mit hohem Durchsatz investiert. Diese Techniken wurden in mehreren Forschungsprojekten angewendet, in denen er die molekularen Mechanismen untersucht, die Prozessen wie Angiogenese und nitroxidativem Stress bei Endothel, Ischämie-Vorkonditionierung bei Kardiomyoziten und Mitochondrien sowie dem Interaktom an der Immunsynapse und in Exosomen zugrunde liegen. Er ist Autor von mehr als einhundert internationalen Publikationen, Professor de Investigación des CSIC und Direktor der Proteomics Platform des RIC (Spanish Cardiovascular Research Network). Er trat dem CNIC als ordentlicher Professor für 2011 bei, wo er das Labor für kardiovaskuläre Proteomik leitet und auch die Proteomik-Abteilung leitet.

Dezember 2014 (Startdatum Februar 1, 2015): An Marsha Moses, PhD, Boston Kinderkrankenhaus, Boston, MA; „Entdeckung neuartiger nicht-invasiver Biomarker für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom“

Unser Ziel ist es, unser kollektives Verständnis der Krankheitsentwicklung und -progression durch die Identifizierung von Biomarkern zu verbessern, um die derzeitige Behandlung voranzutreiben und neuartige Therapien für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) und möglicherweise für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) in der EU zu entwickeln und zu bewerten Durchschnittsbevölkerung. Bis heute gibt es nicht konsistente Fähigkeit zu bestimmen, wer einem Progressionsrisiko ausgesetzt ist oder wer auf die Therapie anspricht. Genaue Tests, die auf einem bestimmten, definierbaren Marker oder einer Gruppe von Markern basieren, sind unerlässlich, um die klinischen Richtlinien, die Diagnose und das Management zu standardisieren. Wir beabsichtigen, einen hochmodernen Proteomics-Entdeckungsansatz zu verwenden, um unser Ziel zu erreichen, minimalinvasive Biomarker für HGPS und möglicherweise für Alterung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entdecken und zu validieren. Die in diesen Studien zu HGPS gewonnenen Erkenntnisse werden unser Wissen über die Mechanismen, die HGPS zugrunde liegen, informieren und erheblich erweitern. Es besteht auch das starke Potenzial, dass die in diesen Studien gewonnenen Biomarker-Entdeckungen letztendlich potenzielle therapeutische Ziele für HGPS, CVD und andere altersbedingte Störungen darstellen.

Dr. Marsha A. Moses ist Julia Dyckman Andrus-Professorin an der Harvard Medical School und Direktorin des Programms für Gefäßbiologie am Boston Children's Hospital. Sie hat seit langem ein Interesse daran, die biochemischen und molekularen Mechanismen zu identifizieren und zu charakterisieren, die der Regulation des Tumorwachstums und der Tumorprogression zugrunde liegen. Dr. Moses und ihr Labor haben eine Reihe von Angiogenese-Inhibitoren entdeckt, die sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene wirken, von denen sich einige in präklinischen Tests befinden. Von der EU als Pionier auf dem aufregenden Gebiet der Biomarker-Medizin bezeichnet Zeitschrift des National Cancer InstituteDr. Moses gründete in ihrem Labor eine Proteomics-Initiative, die zur Entdeckung von Panels nicht-invasiver Harnkrebs-Biomarker führte, die den Krankheitsstatus und das Krankheitsstadium bei Krebspatienten vorhersagen können und empfindliche und genaue Marker für das Fortschreiten der Krankheit und die therapeutische Wirksamkeit von Krebsmedikamenten sind . Eine Anzahl dieser Urintests wurde im Handel erhältlich gemacht. Diese Diagnostika und Therapeutika sind im bedeutenden Patentportfolio von Dr. Moses enthalten, das sich aus US-amerikanischen und ausländischen Patenten zusammensetzt.

Die grundlegenden und übersetzungsbezogenen Arbeiten von Dr. Moses wurden in Fachzeitschriften wie veröffentlicht Science <br><br>,  New England Journal of MedicineZelle und der Journal of Biological Chemistry, unter anderen. Dr. Moses erhielt einen Ph.D. in Biochemie an der Boston University und absolvierte ein Postdoktorandenstipendium der National Institutes of Health am Boston Children's Hospital und am MIT. Sie erhielt eine Reihe von NIH- und Stiftungsstipendien und -preisen. Dr. Moses wurde sowohl mit dem Mentoring Award der Harvard Medical School als auch mit dem A. Clifford Barger Mentoring Award (2003) und dem Leadership Award des Joseph B. Martin Dean für die Förderung der Frauenfakultät (2009) ausgezeichnet. 2013 erhielt sie den Ehrenmitgliedspreis der Association of Women Surgeons des American College of Surgeons. Dr. Moses wurde in die gewählt Institute of Medicine dauert ebenfalls 3 Jahre. Das erste Jahr ist das sog.  Nationale Akademien der Vereinigten Staaten in 2008 und an die Nationale Akademie der Erfinder von Studenten unterstützt.

Dezember 2014 (Startdatum März 1, 2015): An Joseph Rabinowitz, PhD, Medizinische Fakultät der Temple University, Philadelphia, PA; "Adeno-assoziierte Virus-vermittelte Co-Lieferung von Wildtyp-Lamin A und microRNA gegen Progerin"

Das Adeno-assoziierte Virus (AAV) ist ein kleines, nicht krankheitsverursachendes DNA-Virus, mit dem nicht-virale Gene und andere therapeutische DNAs an Tiere und Menschen abgegeben werden. Das gesamte virale Genom mit Ausnahme der 145-Basen an jedem Ende kann entfernt werden, so dass keine viralen Gene in der DNA enthalten sind, die in der Virushülle (Virion) verpackt ist. MicroRNAs (miRs) sind kleine RNA-Stücke, die die Proteinexpression verringern, indem sie die entsprechende Messenger-RNA dieses Proteins (dieser Proteine) stören. Untersuchungen haben gezeigt, dass Lamin A (LMNA) im Gehirn nicht in hohen Konzentrationen exprimiert wird und die miR-9-Expression im Gehirn für diese Unterdrückung verantwortlich ist. Wir werden miR-9 in ein AAV-Genom packen und das Ausmaß der LMNA-Suppression in menschlichen Progerie- und altersangepassten Nicht-Progerie-Zelllinien untersuchen. Zusätzlich werden wir miR-9 und LMNA (die von miR-9 nicht unterdrückt werden können) in AAV verpacken und Zellen auf Rettung des Progerie-Phänotyps untersuchen. Wenn diese Schritte erfolgreich sind, wiederholen wir sie in einem Mausmodell von Progeria.

Joseph Rabinowitz, PhD, ist Assistenzprofessor am Pharmakologiezentrum für translationale Medizin der Temple University School of Medicine in Philadelphia, Pennsylvania. Dr. Rabinowitz promovierte in Genetik an der Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio (Professor Terry Magnuson, PhD). Er führte sein Postdoktorat an der Universität von North Carolina in Chapel Hill im Gentherapiezentrum durch (R. Jude Samulski, Direktor), wo er begann, mit dem Adeno-assoziierten Virus als Gentherapie-Vehikel zu arbeiten. Im Jahr 2004 wurde an der Fakultät der Thomas Jefferson University der Schwerpunkt seines Labors auf die Entwicklung von Adeno-assoziierten Virusserotypen als Vehikel für die Genabgabe an das Herz gelegt. 2012 wechselte er an die Temple University School of Medicine und ist Direktor des viralen Vektorkerns. Viren können als Werkzeuge zur Abgabe therapeutischer Gene an Versuchstiere und in klinischen Studien an Menschen verwendet werden.

Juli 2014 (Startdatum November 1, 2014): An Dr. Vicente Andrés García, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanien; „Erstellung eines HGPS-Knock-in-Pig-Modells zur Beschleunigung der Entwicklung wirksamer klinischer Anwendungen“.

Hauptforscher: Vicente Andrés, PhD, Labor für molekulare und genetische kardiovaskuläre Pathophysiologie, Abteilung für Epidemiologie, Atherothrombose und Bildgebung, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spanien.

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch Mutationen in der LMNA Gen, das zur Produktion von Progerin führt, einem abnormalen Protein, das eine toxische Farnesyl-Modifikation beibehält. HGPS-Patienten weisen eine weit verbreitete Atherosklerose auf und sterben überwiegend an Myokardinfarkt oder Schlaganfall im Durchschnittsalter von 13.4 Jahren. Über die Mechanismen, durch die Progerin Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) beschleunigt, ist jedoch nur sehr wenig bekannt. Weitere präklinische Untersuchungen sind daher erforderlich, um ein Heilmittel für HGPS zu finden.

Im Gegensatz zu Studien zur Prävalenz von Krankheiten werden klinische Studien für HGPS-Patienten immer durch eine kleine Kohortengröße begrenzt sein. Es ist daher von größter Bedeutung, präklinische Studien an den am besten geeigneten Tiermodellen durchzuführen. Gentechnisch veränderte Mausmodelle sind heutzutage der Goldstandard für präklinische Studien zu HGPS. Mäuse rekapitulieren jedoch nicht alle Aspekte der menschlichen Pathologie. Im Vergleich zu Nagetieren ähneln Schweine in Körper- und Organgröße, Anatomie, Langlebigkeit, Genetik und Pathophysiologie eher Menschen. Bemerkenswerterweise rekapituliert die Atherosklerose bei Schweinen die wichtigsten morphologischen und biochemischen Merkmale der menschlichen Krankheit, einschließlich der Form und Verteilung von atherosklerotischen Plaques, die sich vorwiegend in Aorta, Koronararterien und Karotisarterien ansammeln. Unser Hauptziel ist es, gentechnisch veränderte Schweine zu erzeugen und zu charakterisieren, die die LMNA c.1824C> T-Mutation, die häufigste Mutation bei HGPS-Patienten. Die Forschung mit diesem Großtiermodell sollte wesentliche Fortschritte in unserem Grundwissen über CVD bei Progerie ermöglichen und die Entwicklung wirksamer klinischer Anwendungen beschleunigen.

Vicente Andrés promovierte in Biowissenschaften an der Universität von Barcelona (1990). Während seiner Doktorandenausbildung am Kinderkrankenhaus der Harvard University (1991-1994) und am St. Elizabeth Medical Center der Tufts University (1994-1995) leitete er Studien zur Rolle von Transkriptionsfaktoren für Homöoboxen und MEF2 bei Prozessen der Zelldifferenzierung und -proliferation ; In dieser Zeit entwickelte er auch ein Interesse an der Herz-Kreislauf-Forschung. Seine Karriere als unabhängiger Wissenschaftler begann in 1995, als er zum Assistant Professor of Medicine bei Tufts ernannt wurde. Seitdem haben Dr. Andrés und seine Gruppe den Gefäßumbau bei Arteriosklerose und Restenose nach Angioplastie untersucht und in jüngerer Zeit die Rolle der Kernhülle bei der Regulation der Signalübertragung, der Genexpression und der Zellzyklusaktivität bei kardiovaskulären Erkrankungen und dem Altern untersucht mit besonderem Schwerpunkt auf A-Typ-Lamine und Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS).

Nachdem er eine Stelle als wissenschaftlicher Mitarbeiter im spanischen Nationalen Forschungsrat (CSIC) erhalten hatte, kehrte Dr. Andrés in 1999 nach Spanien zurück, um seine Forschungsgruppe am Institut für Biomedizin von Valencia einzurichten, wo er als ordentlicher Professor arbeitete. Seit 2006 ist seine Gruppe Mitglied der Roten Temática de Investigación Cooperativa und Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Er trat im September 2009 dem Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) bei. In 2010 wurde er von der belgischen Gesellschaft für Kardiologie mit dem Dr. Leon Dumont-Preis ausgezeichnet.

Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Brian Snyder: Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; "Charakterisierung der Phänotypen des Bewegungsapparates, des Schädel-Gesichts-Bereichs und der Haut des G608G-Progeria-Mausmodells".

Am NIH wurde ein Mausmodell von Progeria entwickelt, das die gleichen muskuloskelettalen Eigenschaften aufweist, die bei Kindern mit Progeria beobachtet wurden. Bislang wurden die Merkmale der Progerie des Bewegungsapparates in diesem Tiermodell nicht eingehend untersucht. Insbesondere wurde das Problem der Gelenksteifigkeit auch nicht im Detail untersucht, und es ist unklar, ob dies eine Folge von Veränderungen der Haut, der Muskeln, der Gelenkkapsel, des Gelenkknorpels oder der Gelenkdeformität ist.

Wir werden eine gründliche Bewertung dieses Mausmodells anhand von Ganzkörper-CAT-Scans des Skeletts und der Gefäße sowie der Gelenke durchführen. Wir werden auch biomechanische Untersuchungen an Knochen, Knorpel und Haut durchführen, um Veränderungen (im Vergleich zu normalen Tieren) der Knochenform, Verkalkung der Blutgefäße, Veränderungen des Schädels und der Haut zu charakterisieren.

Wir werden auch untersuchen, inwieweit diese phänotypischen Veränderungen miteinander zusammenhängen und ob diese Veränderungen zur Verfolgung der Schwere der Erkrankung und der Reaktion auf die Behandlung verwendet werden können. Zum Beispiel sind Veränderungen des Bewegungsapparates ein Hinweis auf Veränderungen des Gefäßsystems?

Brian D. Snyder ist ein vom Board Certified Pediatric Orthopaedic Surge am Boston Children's Hospital. Seine klinische Praxis konzentriert sich auf Hüftdysplasie und erworbene Deformitäten in Bezug auf Hüfte, Wirbelsäulendeformität, Zerebralparese und Kindertrauma. Er ist Direktor der Cerebralparese-Klinik am Boston Children's Hospital. Darüber hinaus ist er außerordentlicher Professor für Orthopädische Chirurgie an der Harvard Medical School und stellvertretender Direktor des Zentrums für fortgeschrittene orthopädische Studien (CAOS) am Beth Israel Deaconess Medical Center (ehemals Labor für orthopädische Biomechanik). Das Labor ist eine multidisziplinäre Kernforschungseinrichtung, die mit den Abteilungen für Bioingenieurwesen der Harvard University, dem Massachusetts Institute of Technology, der Boston University, der Harvard Medical School und dem Harvard Combined Orthopaedic Residency Program verbunden ist. Dr. Snyder hat die im Labor entwickelten hochentwickelten Analysetechniken mit den am Kinderkrankenhaus entwickelten innovativen diagnostischen und chirurgischen Techniken zur Behandlung von Erkrankungen des Bewegungsapparates kombiniert. Die Gruppe von Dr. Snyder konzentriert sich auf Grundlagenforschung und angewandte Forschung in der Biomechanik des Bewegungsapparates, einschließlich: Charakterisierung von Knochenstruktur-Eigenschafts-Beziehungen; Prävention von pathologischen Frakturen als Folge von Stoffwechselerkrankungen des Knochens und metastasiertem Krebs; biomechanische Analyse von Mechanismen der Wirbelsäulenverletzung und Entwicklung von Technologien zur Bewertung der biochemischen und biomechanischen Eigenschaften von Hyalinknorpel in Synovialgelenken. Dr. Snyder wird die Veränderungen im axialen und appendikulären Skelett des homozygoten Mausmodells der G609G-Genmutation im LMNA-Gen, die zum Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) führt, mithilfe des CT-basierten Softwarepakets zur Analyse der strukturellen Starrheit analysieren, das sein Labor erstellt hat wurde entwickelt und validiert, um das Frakturrisiko bei Kindern und Erwachsenen mit gutartigen und bösartigen Knochenneoplasien genau vorherzusagen und die Reaktion des Appendikularskeletts auf die Behandlung bei Kindern mit Progerie zu messen.

Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Robert Goldman, PhD: Northwestern University; "Neue Einblicke in die Rolle von Progerin in der Zellpathologie".

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene segmentale vorzeitige Alterungsstörung, bei der betroffene Kinder verschiedene phänotypische Merkmale des beschleunigten Alterns erwerben. Die Mehrzahl der HGPS-Fälle wird durch eine De-novo-Mutation im für Lamin A (LA) kodierenden Gen verursacht, die eine kryptische Spleißstelle im Primärtranskript aktiviert. Die resultierende mRNA codiert ein permanent farnesyliertes LA mit einer 50-Aminosäuredeletion in der carboxylterminalen Domäne namens Progerin. Obwohl gezeigt wurde, dass dieses permanent farnesylierte Progerin der ursächliche Faktor bei der Krankheit ist, ist der Mechanismus, durch den das abnormale Protein seine Wirkungen ausübt, unbekannt. Kürzlich haben Dr. Goldman und andere viele der posttranslationalen Modifikationsstellen in LA kartiert. Kürzlich hat er beobachtet, dass LA drei unterschiedliche Regionen phosphorylierter Serin- und Threoninreste in seinen unstrukturierten nicht-α-helikalen C- und N-terminalen Domänen enthält. Eine dieser Regionen befindet sich vollständig innerhalb des in Progerin deletierten 50-Aminosäurepeptids, was darauf hindeutet, dass diese Region und ihre posttranslationale Modifikation an der LA-Prozessierung und -Funktion beteiligt sein könnten. Sein Labor identifizierte auch mehrere Phosphorylierungsstellen, die während der Interphase einen hohen Phosphorylierungsumsatz aufweisen. Diese umfassen die beiden Hauptphosphorylierungsstellen, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie für die Zerlegung und den Zusammenbau der Laminate bei Mitose wichtig sind. Eine weitere umsatzstarke Stelle befindet sich in der Region nahe dem Carboxylterminus und ist in Progerin deletiert. Vorläufige Experimente deuten darauf hin, dass diese Standorte mit hohem Umsatz an der Regulierung der LA-Lokalisierung und -Mobilität beteiligt sind. Dr. Goldman wird die Rolle der ortsspezifischen Phosphorylierung bei der Verarbeitung, Lokalisierung, Mobilität und Assemblierung von LA und Progerin zu einer Plättchenstruktur untersuchen. Die vorgeschlagenen Studien könnten ein neues Licht auf die Funktion posttranslationeller Modifikationen bestimmter Stellen in LA werfen, insbesondere derjenigen, die in Progerin gestrichen wurden. Die Ergebnisse sollten neue Einblicke in die Ätiologie von HGPS liefern. Die Ergebnisse dieser Studien könnten auch auf neue therapeutische Interventionen für HGPS-Patienten hindeuten, die auf Modifikationen der LA abzielen, die für die Regulierung der Lamin-Funktionen wichtig sind.

Robert D. Goldman, PhD, ist Stephen Walter Ranson Professor und Vorsitzender der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University. Er ist maßgeblich an der Struktur und Funktion der Cytoskelett- und Nucleoskelett-Intermediärfilamentsysteme beteiligt. Er und seine Kollegen haben über 240 wissenschaftliche Artikel veröffentlicht. Seine Arbeit hat zu einer Reihe von Auszeichnungen und Preisen geführt, darunter ein Senior Scholar Award der Ellison Foundation für das Altern des Menschen und ein MERIT-Preis des National Institute of General Medical Sciences. Dr. Goldman ist Fellow der American Association for Advancement of Science und Mitglied des Board of Directors von 1997-2001. Er hatte zahlreiche Positionen in der wissenschaftlichen Gemeinschaft inne, darunter die Organisation von Sitzungen und die Bearbeitung von Monografien und Laborhandbüchern für das Cold Spring Harbor Laboratory. Außerdem war er Mitglied in Überprüfungsausschüssen der American Cancer Society und des NIH. Er war Präsident der American Society for Cell Biology und der American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairpersons. Goldman gründete und leitete das Science Writers Hands On Fellowship-Programm am Marine Biological Laboratory (MBL) und war Mitglied des MBL-Kuratoriums, Direktor des MBL-Physiologiekurses und Direktor des MBL-Whitman-Forschungszentrums. Er ist Associate Editor des FASEB Journal, der Molekularbiologie der Zelle und der Bioarchitektur. Er ist auch Mitglied der Redaktion von Aging Cell and Nucleus.

Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Christopher Carroll: Yale University, New Haven, CT; "Regulation der Progerin-Häufigkeit durch das innere Kernmembranprotein Man1".

Die molekularen Mechanismen, die die Häufigkeit des Lamin A-Proteins steuern, sind nicht genau bekannt. Wir haben gezeigt, dass das innere Kernmembranprotein Man1 die Anreicherung von Lamin A in menschlichen Zellen verhindert. Wir werden feststellen, ob Man1 auch die Akkumulation von Progerin, der mutierten Form von Lamin A, die das Hutchison-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) verursacht, einschränkt, und in diesem Fall, ob dieser Weg ein neues Ziel für Therapeutika darstellt, die die Akkumulation verzögern oder verhindern von Progerin bei Kindern mit HGPS.

Topher Carroll war ein Doktorand im Labor von David Morgan an der Universität von Kalifornien in San Francisco, wo er die Enzymologie des anaphasenfördernden Komplexes studierte. Anschließend besuchte er das Labor von Aaron Straight in der Abteilung für Biochemie der Stanford University, um die epigenetischen Mechanismen zu untersuchen, die die Anordnung und Ausbreitung von Zentromeren regulieren. Topher gründete im Frühjahr sein eigenes Labor in der Abteilung für Zellbiologie an der Yale University. Sein Labor interessiert sich für die nukleare Organisation und ihre Beziehung zur Chromatinstruktur und zu menschlichen Krankheiten.

Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Katharine Ullman: Universität von Utah, Salt Lake City, UT; "Aufklärung, wie sich Progerin auf die Rolle von Nup153 in der DNA-Schadensantwort auswirkt".

Dieses Projekt zielt darauf ab, neue Einblicke in die Ätiologie des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms (HGPS) zu gewinnen, indem untersucht wird, wie eine Mutation in Lamin A, die als Progerin bezeichnet wird, die Funktion des Proteins Nup153 verändert im Zusammenhang mit DNA-Schäden. Nup153 ist eine Komponente einer großen Struktur, die als Kernporenkomplex bezeichnet wird, und von der kürzlich erkannt wurde, dass sie an der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden beteiligt ist. Es ist bekannt, dass Lamin A mit Nup153 interagiert und auch an der Reaktion auf DNA-Schäden beteiligt ist. Wir werden diese funktionale Schnittstelle untersuchen und auf diesen Zusammenhängen aufbauen, um neue Informationen schnell in den Kontext von HGPS zu integrieren.

Katie Ullman erwarb einen BA an der Northwestern University und promovierte anschließend an der Stanford University. Nach einem Postdoc-Stipendium an der University of California in San Diego wechselte sie in die 1998-Fakultät der University of Utah. Katie ist Mitglied der Abteilungen für Onkologische Wissenschaften und Biochemie sowie Ermittlerin am Huntsman Cancer Institute. Sie erhielt einen Career Award in Biomedical Sciences vom Burroughs Wellcome Fund und ist Co-Leiterin des Programms für Zellantwort und Zellregulation im Krebszentrum.

Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Katherine Wilson: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; "Natürliche Expression von Progerin und Folgen einer reduzierten O-GlcNAcylierung des Lamin A-Schwanzes".

Progerin wurde als "unnatürliche" Form von Lamin A angesehen. Neuere Arbeiten legen jedoch nahe, dass Progerin zu zwei bestimmten Zeitpunkten und an zwei bestimmten Stellen im menschlichen Körper in hohem Maße exprimiert wird - nach der Geburt, wenn das neugeborene Herz umgebaut wird (Verschluss des Ductus Arteriosus) ) und in Zellen (Fibroblasten), die ultraviolettem (UV-A) Licht ausgesetzt sind. Dies legt nahe, dass es sich bei Progerin um ein natürliches Genprodukt handelt, das aus bestimmten (unbekannten) Gründen zu bestimmten Zeiten exprimiert wird. Ein grundlegendes Verständnis dieser vorgeschlagenen "natürlichen" Rollen von Progerin könnte neue Wege identifizieren, die therapeutisch bei HGPS angegangen werden könnten. Ausgehend von neugeborenen Kuhherzen und UVA-bestrahlten Fibroblasten werden in diesem Projekt Proteine, die mit Progerin assoziiert sind, gereinigt und identifiziert sowie ihre bekannten oder potenziellen Auswirkungen auf HGPS bewertet. Wir werden auch die Möglichkeit testen, dass Progerin der Regulation durch ein essentielles Enzym ('OGT'; O-GlcNAc-Transferase) entgeht, das normalerweise den Lamin-A-Schwanz mit vielen Kopien eines kleinen Zuckers ('GlcNAc') markiert. In diesem Projekt werden zuckermodifizierte Stellen in Lamin A im Vergleich zu Progerin identifiziert, gefragt, ob diese Änderungen gesunde Lamin-Funktionen fördern, und ob sie durch Medikamente in klinischen HGPS-Studien beeinflusst werden.

Katherine Wilson, PhD, Katherine L. Wilson ist im pazifischen Nordwesten aufgewachsen. Sie studierte Mikrobiologie in Seattle (BS, University of Washington), Biochemie und Genetik in San Francisco (PhD, UCSF) und begann als Postdoktorandin in San Diego (UCSD) mit der Erforschung der Kernstruktur. Anschließend wechselte sie an die Fakultät der Medizinischen Fakultät der Johns Hopkins University in Baltimore, wo sie Professorin für Zellbiologie ist. Ihr Labor untersucht das „Trio“ von Proteinen (Lamine, LEM-Domänen-Proteine ​​und deren rätselhaften Partner, BAF), die eine Kern-Lamina-Struktur bilden, um zu verstehen, wie Mutationen in diesen Proteinen Muskeldystrophie, Herzkrankheiten, Lipodystrophie und Hutchinson-Gilford verursachen Progeria-Syndrom und Nestor-Guillermo-Progeria-Syndrom.

Juni 2013 (Startdatum September 1, 2013): An Dr. Brian Kennedy: Buck-Institut für Altersforschung, Novato, CA; "Intervention zur Alterung kleiner Moleküle in Progerien".

Er ist aktiv an der Altersforschung im pazifischen Raum beteiligt, in dem die größte ältere Bevölkerung der Welt lebt. Er ist Gastprofessor am Aging Research Institute des Guangdong Medical College in China. Er ist außerdem außerordentlicher Professor am Department of Biochemistry der University of Washington, Seattle.

Mutationen in A-Typ-Kernlaminen führen zu einer Reihe von Krankheiten, die als Laminopathien bezeichnet werden und mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Muskeldystrophie und Progerie assoziiert sind. Unter diesen befindet sich eine Untergruppe, die das C-terminale Verarbeitungslamin A beeinflusst und Progeroid-Syndrome hervorruft, die einer beschleunigten Alterung ähneln. Die Frage, ob Progerien mechanistisch mit den Ereignissen zusammenhängen oder nicht, die zu normalem Altern führen, hat das Alterungsfeld seit Jahrzehnten sowohl hinsichtlich des Werner-Syndroms als auch des Hutchison-Gilford-Progeria-Syndroms geplagt. Kürzlich wurden kleine Moleküle identifiziert, die das Altern verlangsamen (Rapamycin) und vor altersbedingten chronischen Krankheiten (Rapamycin und Resveratrol) schützen. Wenn Progerie mechanistisch mit normalem Altern verbunden ist, können diese kleinen Moleküle und andere, die entstehen, wirksame Wirkstoffe bei der Behandlung von HGPS sein. In dieser Studie plant Dr. Kennedys Labor, Mausmodelle der Progerie zu verwenden, um die Wirksamkeit von Resveratrol und Rapamycin (sowie Derivaten beider Wirkstoffe) zur Verbesserung der Krankheitspathologie zu bewerten.

Brian K. Kennedy, PhD, ist President und Chief Executive Officer des Buck Institute for Research on Ageing. Er ist international anerkannt für seine Forschung in der grundlegenden Biologie des Alterns und als Visionär, der es sich zur Aufgabe gemacht hat, Forschungsentdeckungen in neue Wege der Erkennung, Prävention und Behandlung umzusetzen altersbedingte Zustände. Dazu gehören unter anderem Alzheimer und Parkinson, Krebs, Schlaganfall, Diabetes und Herzerkrankungen. Er leitet ein Team von 20-Forschungsleitern am Buck Institute, die alle an interdisziplinären Forschungsarbeiten zur Verlängerung der gesunden Lebensjahre beteiligt sind.

Dezember 2012 (Startdatum August 2013):  An Dr. Gerardo Ferbeyre, PhD, Universität Montreal, Montreal, Kanada: „Kontrolle der Progerin-Clearance durch Defarnesylierung und Phosphorylierung an Serin 22“

Die Anreicherung von Progerin, einer veränderten Form von Lamin A, verursacht das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom. Die ideale Behandlung der Krankheit sollte die Akkumulation von Progerin verhindern, indem die Synthese verringert oder der Abbau gefördert wird. Über den normalen Umsatz von Lamin A oder Progerin ist jedoch wenig bekannt. Die Akkumulation von Progerin in der Kernschicht wird durch Farnesylierung kontrolliert. Wir haben festgestellt, dass die Farnesylierung von Lamin A die Phosphorylierung an Serin 22 steuert, einem Ereignis, das zuvor mit der Depolimerazierung der Kernlamina während der Mitose zusammenhängt. Wir haben jedoch festgestellt, dass die S22-Phosphorylierung auch während der Interphase auftritt und mit der Erzeugung von Progerin-Spaltfragmenten verbunden ist. Wir schlagen einen neuen Weg für den Progerinumsatz vor, der Defarnesylierung und S22-Phosphorylierung umfasst. Wir glauben, dass ein molekulares Verständnis dieses Weges zu neuen therapeutischen Möglichkeiten für Progerie führen kann. Insbesondere die Identifizierung von Kinasen und Phosphatasen, die die Phosphorylierung von Lamin A an Serin 22 regulieren, und Proteasen, die Lamin A-Tunover vermitteln, werden dazu beitragen, Arzneimittel zu identifizieren, die den Progerinumsatz stimulieren und HGPS-Patienten verbessern.

Dr. Gerardo Ferbeyre absolvierte 1987 die Medizinische Fakultät der Universität von Havanna, Kuba, und promovierte in Biochemie an der Universität von Montreal in Kanada, wo er Ribozyme studierte. Er absolvierte eine Postdoktorandenausbildung im Cold Spring Harbor Laboratory bei Dr. Scott Lowe. Dort stellte er eine Verbindung zwischen dem Promyelozyten-Leukämie-Protein PML und der Onkogen-induzierten Seneszenz her und untersuchte die Rolle von p53 und p19ARF als Mediatoren der zellulären Seneszenz. Im Oktober 2001 trat Dr. Ferbeyre dem Institut für Biochemie der Universität von Montreal bei, um seine wissenschaftlichen Forschungen zur Seneszenz und den Möglichkeiten zur Reaktivierung des Promyelozyten-Leukämie-Proteins zur Behandlung von Krebs fortzusetzen. Zu den jüngsten Beiträgen seines Labors gehört die Entdeckung, dass DNA-Schadenssignale Seneszenz und einen Zusammenhang zwischen Defekten in der Lamin A-Expression und Seneszenz vermitteln.

Dezember 2012 (Startdatum Februar 2013): An Dr. Thomas Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut NIH, Bethesda, MD: "Entdeckung kleiner Moleküle in HGPS"

Das Team von Dr. Misteli entwickelt neuartige Therapiestrategien für Progeria. Die Arbeit seiner Gruppe konzentriert sich darauf, die Produktion des Progerin-Proteins mit molekularen Werkzeugen zu stören und neue kleine Moleküle zu finden, um den schädlichen Wirkungen von Progerin in Patientenzellen entgegenzuwirken. Diese Bemühungen werden zu einem detaillierten zellbiologischen Verständnis der Progeria-Zellen führen und uns einer molekularen gezielten Therapie für Progeria näher bringen.

Tom Misteli ist ein international anerkannter Zellbiologe, der als Pionier die bildgebenden Verfahren zur Untersuchung von Genomen und Genexpression in lebenden Zellen einsetzte. Er ist Senior Investigator und Associate Director am National Cancer Institute, NIH. Das Interesse seines Labors besteht darin, grundlegende Prinzipien der räumlichen Genomorganisation aufzudecken und dieses Wissen auf die Entwicklung neuartiger diagnostischer und therapeutischer Strategien für Krebs und Altern anzuwenden. Er erhielt zahlreiche Auszeichnungen, darunter die Goldmedaille der Charles University, den Flemming Award, den Gian-Tondury-Preis, den NIH Director's Award und einen NIH Merit Award. Er berät zahlreiche nationale und internationale Agenturen und ist Mitglied mehrerer Redaktionen, darunter Cell. Er ist Chefredakteur des Journal of Cell Biology und der Current Opinion in Cell Biology.

Dezember 2012 (Startdatum April oder Mai 2013): An Karima Djabali, PhD, Technische Universität München, München: „Progerindynamik während des Fortschreitens des Zellzyklus“

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch Mutationen im Lamin-A-Gen verursacht, die zur Produktion und Akkumulation eines als Progerin bezeichneten mutierten Prelamin-A-Proteins führen. Da sich dieses Protein anhäuft und die Kernkomponenten und -funktionen beeinträchtigt, ist die Identifizierung der direkten Progerin-Effektoren während der Mitose und Differenzierung von entscheidender Bedeutung, um zu verstehen, wie und wann Progerin die Kerndefekte auslöst, die die Zellen zu vorzeitigem Altern führen.

In dieser Studie plant Dr. Djabali Lab die Identifizierung von Progerin-Direkteffektoren innerhalb des Kerngerüsts, der Kernhülle und des Kerninneren, um die anfänglichen molekularen Wechselwirkungen zu bestimmen, die durch die Expression von Progerin gestört werden. Zu diesem Zweck werden sie Anti-Progerin-Antikörper und HGPS-Zellmodelle verwenden, einschließlich Fibroblasten und Hautvorläuferzellen, die aus Hautbiopsien von Patienten mit HGPS (PRF Cell Bank) gewonnen wurden. Sie werden biochemische und zelluläre Bildgebung kombinieren, um Progerin-Effektoren zu identifizieren und ihren Beitrag zu den molekularen Ereignissen zu untersuchen, die zu den typischen phänotypischen Veränderungen führen, die in HGPS-Zellen beobachtet werden, die für die Entwicklung der HGPS-Krankheit verantwortlich sind. Aus diesen Studien gewonnene Erkenntnisse werden die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die HGPS-Behandlung und neuer zellulärer Endpunkte zum Testen der Wirksamkeit potenzieller Interventionen ermöglichen. Wir hoffen, dass unsere Arbeit das Wissen vermittelt, das erforderlich ist, um uns und anderen Teams auf dem Gebiet des HGPS näher zu bringen, um eine oder mehrere Heilung (en) zu finden, die Kindern mit HGPS helfen, ein längeres gesundes Leben zu führen.

Karima Djabali, PhD, ist Professorin für Epigenetik des Alterns, Medizinische Fakultät, Abteilung für Dermatologie und Institut für Medizintechnik (IMETUM) an der Technischen Universität München. Dr. Djabali promovierte in Biochemie an der Universität Paris VII. Ihre Abschlussarbeit hat sie am College de France (Labor Prof. F. Gros, Frankreich) und an der Rockefeller University (Labor Prof. G. Blobel, USA) durchgeführt. Sie hat am EMBL (Heidelberg) promoviert. Sie erhielt eine Chargé de recherche-Stelle am Nationalen Zentrum für wissenschaftliche Forschung (CNRS, Frankreich) in 1994 und arbeitete als wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Abteilung für Dermatologie der Columbia University in New York (USA) von 1999 bis 2003. Danach war Dr. Djabali Assistenzprofessor in der Abteilung für Dermatologie an der Columbia University in New York (USA) von 2004 bis 2009. Dr. Djabalis Forschung konzentriert sich auf das Altern von Zellen in normalen Zuständen und Krankheitszuständen, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der molekularen und zellulären Pathogenese vorzeitiger Alterungskrankheiten wie dem Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) liegt. Ihre Forschung kombiniert Molekularbiologie, Zellbiologie, Genetik und Proteomik, um Signalwege im Zusammenhang mit der Zellalterung zu identifizieren und präventive Strategien zur Verzögerung und / oder Korrektur von Alterungsprozessen zu entwickeln.

September 2012: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD; Technikerpreis

Das Labor von Dr. Misteli versucht, Leitverbindungen für die Entwicklung von HGPS-Arzneimitteln durch Screening großer Bibliotheken chemischer Moleküle zu identifizieren. Der Specialty Award wurde für den Kauf der für diese Studien erforderlichen Roboter-Laborausrüstung verwendet.

Tom Misteli ist ein international anerkannter Zellbiologe, der als Pionier die bildgebenden Verfahren zur Untersuchung von Genomen und Genexpression in lebenden Zellen einsetzte. Er ist Senior Investigator und Associate Director am National Cancer Institute, NIH. Das Interesse seines Labors besteht darin, grundlegende Prinzipien der räumlichen Genomorganisation aufzudecken und dieses Wissen auf die Entwicklung neuartiger diagnostischer und therapeutischer Strategien für Krebs und Altern anzuwenden. Er erhielt zahlreiche Auszeichnungen, darunter die Goldmedaille der Charles University, den Flemming Award, den Gian-Tondury-Preis, den NIH Director's Award und einen NIH Merit Award. Er berät zahlreiche nationale und internationale Agenturen und ist Mitglied in mehreren Redaktionen, darunter Zelle Er ist der Chefredakteur von Das Journal of Cell Biology und Aktuelle Meinung in der Zellbiologie.

Juli 2012 (Startdatum September 1, 2012): An Dr. Vicente Andrés García, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spanien; “Quantifizierung von farnesyliertem Progerin und Identifizierung von Genen, die Aberrant aktivieren LMNA Spleißen beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom “

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene tödliche genetische Störung, die durch vorzeitiges Altern und Tod im Durchschnittsalter von 13 Jahren gekennzeichnet ist. Die meisten HGPS - Patienten haben eine Mutation in der LMNA Gen (hauptsächlich für Lamin A und Lamin C kodierend), das zur Produktion von "Progerin" führt, einem abnormalen Protein, das eine toxische Farnesyl-Modifikation beibehält. Experimente mit Zell- und Mausmodellen von HGPS haben schlüssig gezeigt, dass die Gesamtmenge an farnesyliertem Progerin und das Verhältnis von Progerin zu reifem Lamin A den Schweregrad der Erkrankung bei Progerie bestimmen und ein Schlüsselfaktor für die Lebensdauer sind. Laufende klinische Studien untersuchen daher die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die die Progerinfarnesylierung bei HGPS-Patienten hemmen. Das Hauptziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer Methode zur routinemäßigen und genauen Quantifizierung der Progerinexpression und ihres Farnesylierungsgrades sowie des Verhältnisses von Progerin zu reifem Lamin A in Zellen von HGPS-Patienten. Die Messung dieser Parameter wird dazu beitragen, die Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen die Progerin - Farnesylierung sowie die künftiger Strategien zur Hemmung einer abnormalen Verarbeitung (Spleißung) der Progerin - Farnesylierung zu bewerten LMNA mRNA, die Ursache von HGPS bei den meisten Patienten. Ein sekundäres Ziel ist die Durchführung von Pilotstudien zur Entwicklung einer Hochdurchsatzstrategie, um Mechanismen zu identifizieren, die Aberrant aktivieren LMNA Spleißen.

Vicente Andrés promovierte in Biowissenschaften an der Universität von Barcelona (1990). Während seiner Postdoktorandenausbildung am Kinderkrankenhaus der Harvard University (1991-1994) und am St. Elizabeth's Medical Center der Tufts University (1994-1995) leitete er Studien zur Rolle von Homöobox- und MEF2-Transkriptionsfaktoren bei Prozessen der Zelldifferenzierung und -proliferation ;; In dieser Zeit entwickelte er auch ein Interesse an der Herz-Kreislauf-Forschung. Seine Karriere als unabhängiger Wissenschaftler begann 1995, als er zum Assistenzprofessor für Medizin bei Tufts ernannt wurde. Seitdem haben Dr. Andrés und seine Gruppe den Gefäßumbau bei Atherosklerose und Restenose nach Angioplastie untersucht und in jüngerer Zeit die Rolle der Kernhülle bei der Regulation der Signaltransduktion, Genexpression und Zellzyklusaktivität bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Alterung untersucht mit besonderem Schwerpunkt auf A-Typ-Laminen und dem Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS).

Nachdem er eine Stelle als wissenschaftlicher Mitarbeiter im spanischen Nationalen Forschungsrat (CSIC) erhalten hatte, kehrte Dr. Andrés in 1999 nach Spanien zurück, um seine Forschungsgruppe am Institut für Biomedizin von Valencia einzurichten, wo er als ordentlicher Professor arbeitete. Seit 2006 ist seine Gruppe Mitglied der Roten Temática de Investigación Cooperativa und Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA). Er trat im September 2009 dem Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) bei. In 2010 wurde er von der belgischen Gesellschaft für Kardiologie mit dem Dr. Leon Dumont-Preis ausgezeichnet.

Juli 2012 (Startdatum September 1, 2012): An Dr. Samuel Benchimol, York University, Toronto, Kanada: „Beteiligung von p53 an der vorzeitigen Seneszenz von HGPS“

Dr. Benchimol hat eine lange Erfolgsgeschichte im Bereich der p53-Funktion. Er wird sein Fachwissen nutzen, um auf interessanten vorläufigen Daten aufzubauen und neue Hypothesen bezüglich der Rolle von p53 bei der Vermittlung der vorzeitigen Seneszenz zu testen, die Zellen von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) zeigen. Das erste Ziel soll die Hypothese testen, dass Progerin Replikationsstress verursacht, der wiederum einen Seneszenzwachstumsstopp hervorruft, und dass p53 stromabwärts des Progerin-induzierten Replikationsstresses wirkt. Diesem Ziel folgt ein mechanistischeres Ziel, mit dem bestimmt werden soll, wie Progerin und p53 zusammenarbeiten, um eine Seneszenzreaktion auszulösen.

Juli 2012: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD; Specialty Award Änderung

Das Labor von Dr. Misteli versucht, Leitverbindungen für die Entwicklung von HGPS-Arzneimitteln durch Screening großer Bibliotheken chemischer Moleküle zu identifizieren. Der Specialty Award wurde für den Kauf der für diese Studien erforderlichen Roboter-Laborausrüstung verwendet.

Tom Misteli ist ein international anerkannter Zellbiologe, der als Pionier die bildgebenden Verfahren zur Untersuchung von Genomen und Genexpression in lebenden Zellen einsetzte. Er ist Senior Investigator und Associate Director am National Cancer Institute, NIH. Das Interesse seines Labors besteht darin, grundlegende Prinzipien der räumlichen Genomorganisation aufzudecken und dieses Wissen auf die Entwicklung neuartiger diagnostischer und therapeutischer Strategien für Krebs und Altern anzuwenden. Er erhielt zahlreiche Auszeichnungen, darunter die Goldmedaille der Charles University, den Flemming Award, den Gian-Tondury-Preis, den NIH Director's Award und einen NIH Merit Award. Er berät zahlreiche nationale und internationale Agenturen und ist Mitglied in mehreren Redaktionen, darunter Zelle Er ist der Chefredakteur von Das Journal of Cell Biology und Aktuelle Meinung in der Zellbiologie.

Dezember 2011 (Startdatum März 1, 2012): An Dr. Thomas Dechat, PhD, Medizinische Universität Wien, Österreich; „Stabile Membranassoziation von Progerin und Implikationen für die pRb-Signalübertragung

A-Typ-Lamine sind wichtige Strukturproteine ​​des Zellkerns in Säugetierzellen. Sie sind die Hauptkomponenten eines filamentösen Geflechts an der Innenfläche der Kernhülle und verleihen dem Kern nicht nur Form und mechanische Stabilität, sondern sind auch an wesentlichen zellulären Prozessen wie der DNA-Replikation und der Genexpression beteiligt. Neben ihrer Lokalisierung an der Kernperipherie ist im Kerninneren ein zusätzlicher, dynamischerer Pool von A-Typ-Laminen vorhanden, der für eine ordnungsgemäße Zellproliferation und -differenzierung wichtig sein soll. In den letzten dreizehn Jahren wurden über 300 Mutationen im Gen, das A-Typ Lamine kodiert, mit verschiedenen menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich der vorzeitigen Alterungskrankheit Hutchinson-Gilford Progeria Syndrom (HGPS). Die molekularen Krankheitsmechanismen, die die Entwicklung wirksamer Therapiestrategien behindern, sind noch immer kaum bekannt. Die Mutation im A-Typ-Lamin-Gen, die mit HGPS assoziiert ist, führt zur Produktion eines mutierten Lamin-A-Proteins, das als Progerin bezeichnet wird. Im Gegensatz zu normalem Lamin A ist Progerin stabil an der Kernmembran verankert, was die mechanischen Eigenschaften des Kerns verändert. Unsere Arbeitshypothese besagt, dass das membranverankerte Progerin auch den dynamischen Pool von Laminen im Kerninneren und damit die Zellproliferation und -differenzierung stark beeinflusst.

Ein Ziel dieses Projekts ist es, die Mechanismen zu identifizieren, die für die Verankerung von Progerin an der Kernmembran verantwortlich sind, und Wege zu finden, um diese Membranverankerung mit der Aussicht auf Rettung des dynamischen Laminpools und damit der Wiederherstellung der mit HGPS assoziierten zellulären Phänotypen spezifisch zu hemmen. Frühere Ergebnisse zeigen, dass dieser dynamische Pool von Lamin in einem Komplex mit anderen Proteinen die Zellproliferation über den Retinoblastom-Protein (pRb) -Pfad reguliert. Zur Unterstützung unserer Hypothese wurde kürzlich gezeigt, dass in Zellen von HGPS-Patienten der pRb-Signalweg tatsächlich gestört ist. Als zweites Ziel unseres Projekts schlagen wir vor, die Auswirkungen von Progerin auf die Regulation, Dynamik und Aktivitäten des mobilen, nukleoplasmatischen Lamin A-Pools und seiner assoziierten Proteine ​​sowie die Auswirkungen auf die pRb-Signalübertragung bei molekularen Details zu untersuchen. Die Ergebnisse unserer Studie sollen Aufschluss über die krankheitsverursachenden molekularen Mechanismen von HGPS geben und dazu beitragen, neuartige Wirkstoffe und Wirkstoffe für effizientere und gezieltere Therapien zu identifizieren.

Dr. Dechat promovierte in Biochemie an der Universität Wien. Nach einem Jahr als PostDoc an der Neuromuskulären Forschungsabteilung der Medizinischen Universität Wien arbeitete er als PostDoc im Labor von Prof. Robert Goldman, Northwestern University, Feinberg Medical School, Chicago, Illinois, von 2004-2009, an der strukturellen und Funktionelle Charakterisierung von nuklearen Laminen bei Gesundheit und Krankheit mit Schwerpunkt auf den Mechanismen, die aufgrund der Expression von Progerin zum Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom führen. Seit 2010 ist er Assistenzprofessor an den Max F. Perutz Laboratories der Medizinischen Universität Wien, wo er die strukturellen und funktionellen Eigenschaften von nukleoplasmatischen A-Typ-Laminen und LAP2 während des Zellzyklus und bei verschiedenen Krankheiten im Zusammenhang mit Mutationen in Laminen A / untersucht. C und LAP2.

Dezember 2011 (Startdatum März 1, 2012): an Maria Eriksson, PhD, Karolinska-Institut, Schweden; Analyse der Möglichkeit einer Umkehrung der Progeria-Krankheit

In dieser Studie plant das Labor von Dr. Eriksson, sein kürzlich entwickeltes Modell für Progerie mit Expression der häufigsten Mutation des LMNA-Gens im Knochen zu verwenden. Sie haben zuvor gezeigt, dass die Unterdrückung der Expression der Progerie-Mutation nach der Entwicklung der Progerie-Hautkrankheit zu einer fast vollständigen Umkehr des Krankheitsphänotyps führte (Sagelius, Rosengardtenet al. 2008). Das Fortschreiten der Progerie-Krankheit wird im Knochengewebe zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Hemmung der Mutation überwacht, um die Möglichkeit einer Krankheitsumkehr zu analysieren. Ihre vorläufigen Ergebnisse deuten auf verbesserte klinische Symptome hin und sind vielversprechend für die Identifizierung einer möglichen Behandlung und Heilung dieser Krankheit.

Dr. Eriksson erhielt ihren MSc in Molekularbiologie an der Universität Umeå in Schweden in 1996 und ihren Doktortitel in Neurologie am Karolinska Institutet in 2001. Sie war Postdoktorandin am Nationalen Institut für Humangenomforschung, NationalInstitutes of Health 2001-2003, und war seit 2003 Leiterin der PI / Forschungsgruppe und Assistenzprofessorin am Institut für Biowissenschaften und Ernährung des Karolinska-Instituts. Sie ist außerdem außerordentliche Professorin für Medizinische Genetik am Karolinska-Institut. Ihre Forschungsinteressen umfassen Progerie und genetische Mechanismen des Alterns.

Dezember 2011 (Startdatum März 1, 2012): An Colin L. Stewart D. Phil, Institut für Medizinische Biologie, Singapur; „Definition der molekularen Basis für die Verschlechterung der glatten Gefäßmuskulatur bei Progerie

Kinder mit Progerie sterben an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entweder einem Herzinfarkt oder einem Schlaganfall. In den letzten zehn Jahren hat sich gezeigt, dass die Blutgefäße des Kindes ein Schlüsselgewebe sind, das von Progerie betroffen ist. Progerie scheint die Muskelwand der Blutgefäße zu schwächen, indem sie irgendwie dazu führt, dass die glatten Muskelzellen absterben. Dies kann nicht nur die Gefäße zerbrechlicher machen, sondern auch die Plaquebildung stimulieren, was zu einer Verstopfung des Gefäßes führt. Beide Ergebnisse führen dazu, dass die Blutgefäße versagen. Wenn sich diese in den Herzgefäßen befinden, führt dies zu einem Herzinfarkt.

Colin Stewart und sein Kollege Oliver Dreesen planen zu untersuchen, wie die fehlerhafte Form des Kernproteins Lamin A (Progerin) das Wachstum und das Überleben der glatten Muskelzellen in Blutgefäßen spezifisch beeinflusst. Mithilfe der Stammzellentechnologie konnten Colin und Kollegen Stammzellen aus Hautzellen ableiten, die von zwei Kindern mit Progeria hergestellt wurden. Diese patientenspezifischen Stammzellen wurden dann in glatte Muskelzellen umgewandelt, die denen aus Blutgefäßen ähnelten. Interessanterweise produzierten diese glatten Muskelzellen im Vergleich zu anderen Zelltypen einige der höchsten Progerinspiegel, was auf einen möglichen Grund hinweist, warum Blutgefäße bei Progeria stark betroffen sind. Glatte Muskelzellen mit Progerin zeigten Hinweise auf eine Schädigung der DNA im Zellkern. Colin und Oliver werden diese und andere aus den Stammzellen stammende Zellen verwenden, um zu verstehen, welche Art von DNA beschädigt ist und welche biochemischen Prozesse, die für das Überleben der glatten Muskelzellen erforderlich sind, von Progerin beeinflusst werden. Indem sie in der Lage sind, glatte Muskelzellen, die von Kindern mit Progerie nachgebildet wurden, direkt zu untersuchen, hoffen sie, genau zu identifizieren, was mit den Zellen schief geht, um neuartige Verfahren zum Testen neuer Medikamente zu entwickeln, die möglicherweise zur Behandlung betroffener Kinder beitragen können.

Colin Stewart erhielt seinen D. Phil von der Universität Oxford, wo er Wechselwirkungen zwischen Teratokarzinomen, den Vorläufern von ES-Zellen, und frühen Mausembryonen untersuchte. Nach einem Postdoktorat bei Rudolf Jaenisch in Hamburg war er wissenschaftlicher Mitarbeiter am EMBL in Heidelberg. Dort war er maßgeblich an der Entdeckung der Rolle des Cytokins LIF bei der Erhaltung von Maus-ES-Zellen beteiligt. Er initiierte auch sein Interesse an der Entwicklung von Nuklearlaminen und Nukleararchitektur. Nach seinem Umzug an das Roche Institute of Molecular Biology in New Jersey setzte er seine Studien über Lamine, Stammzellen und genomische Prägungen fort. In 1996 wechselte er zum ABL-Forschungsprogramm in Frederick, Maryland, und in 1999 wurde er zum Chef des Laboratoriums für Krebs- und Entwicklungsbiologie am National Cancer Institute ernannt. In den letzten zehn Jahren konzentrierten sich seine Interessen auf die funktionale Architektur des Zellkerns in Stammzellen , Regeneration, Alterung und Krankheit, insbesondere im Hinblick auf die Integration der Kernfunktionen in die Dynamik des Zytoskeletts bei Entwicklung und Krankheit. Seit Juni 2007 ist er leitender Forschungsleiter und stellvertretender Direktor am Institute of MedicalBiology in der Singapore Biopolis.

Oliver Dreesen ist derzeit Senior Research Fellow am Institute of Medical Biology in Singapur. Nach seinem Bachelor-Abschluss in Bern, Schweiz, war Oliver in Forschungspositionen am Pasteur-Institut in Paris und an der University of California, San Diego, tätig. Er promovierte an der Rockefeller University in New York, wo er die Struktur und Funktion von Chromosomenenden (Telomeren) während der antigenen Variation in afrikanischen Trypanosomen untersuchte. Seine aktuellen Forschungsinteressen konzentrieren sich auf die Rolle von Telomeren bei Erkrankungen des Menschen, Alterung und zellulärer Reprogrammierung.

September 2011 (Startdatum Januar 1, 2012): An Dr. Dylan Taatjes, Universität von Colorado, Boulder, CO: Vergleichende Stoffwechselprofilierung von HGPS-Zellen und Bewertung phänotypischer Veränderungen bei Modulation von Schlüsselmetaboliten

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) ist eine seltene und schwächende Krankheit, die durch eine Mutation im Lamin A-Protein verursacht wird. Frühere Studien haben die Mutationen in Lamin A identifiziert, die die Krankheit verursachen, und ihre aberrante Funktion in menschlichen Zellen und in Mausmodellen von HGPS bewertet. Diese Informationen haben zusammen mit genomweiten Expressionsstudien, in denen HGPS-Zellen mit denen von nicht betroffenen Personen verglichen wurden, unser Verständnis dieser Krankheit dramatisch erweitert. Ein Bereich, der in der HGPS-Forschung vernachlässigt wurde, ist eine gründliche Analyse der Stoffwechselveränderungen, die in HGPS-Zellen im Vergleich zu gesunden Kontrollen auftreten. Stoffwechselstörungen gehen mit vielen Erkrankungen des Menschen einher (z. B. Arteriosklerose, Diabetes und Krebs), und die klinische Bewertung von HGPS deutet auf chronische Störungen der grundlegenden Stoffwechselwege hin.

Zelluläre Metaboliten stellen die Biochemikalien dar, die zusammen mit Proteinen und Nukleinsäuren das gesamte Repertoire an Molekülen innerhalb einer Zelle ausmachen. Daher sind metabolische Veränderungen wohl genauso wichtig wie Veränderungen der Genexpression bei der Pathogenese von Krankheiten. In der Tat hat das aufkeimende Feld der „Metabolomik“ bereits viele wichtige Entdeckungen hervorgebracht einzelne Metaboliten auf bestimmte menschliche Krankheiten, einschließlich Leukämie und metastasiertem Prostatakrebs. Daher sollte die Identifizierung der Metaboliten und Stoffwechselwege, die in HGPS verändert sind, einen Einblick in die Pathogenese von Krankheiten geben und möglicherweise völlig neue therapeutische Strategien aufdecken. Dies ist besonders wichtig für HGPS, da zahlreiche zellbasierte und in vivo-Studien gezeigt haben, dass Lamin A-Mutationen keine irreversiblen Schäden verursachen und dass zelluläre HGPS-Phänotypen bei richtiger Behandlung tatsächlich eliminiert werden können.

Nach Abschluss eines umfassenden Vergleichs-Screenings der Metaboliten in Zellen von gesunden Spendern und HGPS-Patienten wird in biochemischen und zellbasierten Follow-up-Tests festgestellt, ob die im Screening identifizierten Schlüsselmetaboliten HGPS-Phänotypen in gesunden Zellen induzieren oder HGPS umkehren können Phänotypen in erkrankten Zellen. Folglich wird diese Studie nicht nur zeigen, wie HGPS-assoziierte Lamin A-Mutationen die globalen Stoffwechselwege in menschlichen Zellen beeinflussen, sondern auch zu bewerten beginnen, ob das Targeting dieser Wege einen wirksamen Ansatz für therapeutische Interventionen darstellt.

Das Taatjes-Labor kombiniert Fachwissen in Biochemie, Proteomik und Kryo-Elektronenmikroskopie, um die grundlegenden Mechanismen zu untersuchen, die die menschliche Genexpression regulieren. Das Labor implementiert auch genomweite und metabolomische Ansätze, um mechanistische Befunde mit physiologischen Konsequenzen zu verknüpfen. Metabolomics-Studien im Taatjes-Labor dienen in Verbindung mit mechanistischen Studien mit einer p53-Isoform, die eine beschleunigte Alterung verursacht, als Grundlage für diese HGPS-Studie.

Juni 2011 (Startdatum Januar 1, 2012): an Jan Lammerding, PhD, Weill Institute for Cell and Molecular Biology der Cornell University, Ithaca, NY; Funktionsstörung der glatten Gefäßmuskelzellen beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch Mutationen im für die Lamine A und C kodierenden Gen verursacht. Kinder mit HGPS entwickeln Haarausfall, Knochendefekte, Verlust von Fettgewebe und andere Anzeichen eines beschleunigten Alterns, bevor sie einem Schlaganfall oder Myokardinfarkt erliegen ihre frühen Teenager. Post-mortem-Studien zeigen einen dramatischen Verlust von glatten Gefäßmuskelzellen in den größeren Blutgefäßen von HGPS-Patienten. Glatte Gefäßmuskelzellen sind für die normale Funktion der Blutgefäße entscheidend, und der Verlust glatter Gefäßmuskelzellen kann die treibende Kraft hinter der tödlichen Herz-Kreislauf-Erkrankung bei HGPS sein.

Wir haben zuvor gezeigt, dass Hautzellen von HGPS-Patienten empfindlicher gegenüber mechanischer Beanspruchung sind, was zu einem erhöhten Zelltod führt, wenn sie einer wiederholten Dehnung ausgesetzt werden. In diesem Projekt werden wir testen, ob eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber mechanischer Beanspruchung auch für den fortschreitenden Verlust von glatten Gefäßmuskelzellen in HGPS verantwortlich ist, da große Blutgefäße bei jedem Herzschlag einer wiederholten Gefäßbelastung ausgesetzt sind. In Kombination mit einer beeinträchtigten Wiederauffüllung der geschädigten Zellen könnte die erhöhte mechanische Empfindlichkeit zum fortschreitenden Verlust von glatten Gefäßmuskelzellen und zur Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei HGPS führen.

Um die Wirkung von mechanischer Beanspruchung auf glatte Gefäßmuskelzellen in vivo zu untersuchen, werden chirurgische Verfahren eingesetzt, um den Blutdruck lokal zu erhöhen oder Gefäßverletzungen in großen Blutgefäßen zu verursachen. Anschließend werden die Auswirkungen auf das Überleben und die Regeneration von glatten Gefäßmuskelzellen in in verglichen ein Mausmodell von HGPS und in gesunden Kontrollen. Die aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse werden neue Informationen zu den molekularen Mechanismen liefern, die der kardiovaskulären Erkrankung bei HGPS zugrunde liegen, und könnten neue Hinweise für die Entwicklung therapeutischer Ansätze liefern.

Dr. Lammerding ist Assistenzprofessor an der Cornell University am Lehrstuhl für Biomedizinische Technik und am Weill-Institut für Zell- und Molekularbiologie. Bevor er an die Cornell University in 2011 wechselte, arbeitete Dr. Lammerding als Assistenzprofessor an der medizinischen Fakultät der Harvard Medical School in Brigham und am Women's Hospital und war Dozent am Massachusetts Institute of Technology. Das Lammerding-Labor untersucht die subzelluläre Biomechanik und die zelluläre Signalantwort auf mechanische Stimulation, wobei ein besonderer Schwerpunkt darauf liegt, wie Mutationen in Kernhüllproteinen wie Lamine Zellen empfindlicher gegenüber mechanischer Beanspruchung machen und ihre Mechanotransduktionssignalisierung beeinflussen können. Die aus dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse können zu einem besseren Verständnis des molekularen Mechanismus führen, der verschiedenen Laminopathien zugrunde liegt, darunter dem Hutchison-Gilford-Progeria-Syndrom, der Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie und der familiären partiellen Lipodystrophie.

Dezember 2010 (Startdatum April 1, 2011): An Robert D. Goldman, PhD, Medizinische Fakultät der Northwestern University, Chicago, IL; Eine Rolle für Lamins vom Typ B in Progeria

Die Kernlamine vom Typ A und B sind Proteine, die sich im Zellkern befinden. Diese Proteine ​​bilden separate, aber wechselwirkende strukturelle Netzwerke innerhalb des Kerns. Die Lamine sind für die Bestimmung der Größe, Form und mechanischen Eigenschaften des Kerns von wesentlicher Bedeutung. und sie stellen ein intranukleäres Gerüst zur Organisation von Chromosomen bereit. Wir haben herausgefunden, dass, wenn ein Laminat-Netzwerk durch eine Mutation verändert wird, die zu einer Fehlfunktion führt, das andere ebenfalls verändert wird. Obwohl die typischen und atypischen Formen des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms durch verschiedene Mutationen im Kern-Lamin-A-Gen verursacht werden, haben wir festgestellt, dass die B-Typ-Lamin-Netzwerke in Zellen von Progerie-Patienten ebenfalls abnormal verändert sind. Die B-Typ-Lamine werden ab der Befruchtung in allen Körperzellen exprimiert und sind bekanntermaßen wichtig für die Regulierung vieler Kernfunktionen, einschließlich der DNA-Replikation und der Gentranskription. Den Lamin-B-Isoformen und ihren Rollen in der Progerie wurde jedoch wenig Aufmerksamkeit geschenkt. In diesem Vorschlag ist es unser Ziel, die Auswirkungen der Expression von Progerin, der am häufigsten vorkommenden mutierten Form von Lamin A, und anderer atypischer Progerie-Lamin-A-Mutationen auf die Expression, Struktur und Funktion der B-Typ-Lamine zu bestimmen. Unsere vorläufigen Studien legen nahe, dass Veränderungen in den B-Typ-Lamin-Netzwerken aufgrund ihrer Wechselwirkungen mit A-Typ-Laminen wichtige Vermittler der zellulären Pathologie bei HGPS sind. Wir werden Veränderungen der B-Typ-Lamine in Progerie-Patientenzellen und deren Beziehung zu Zellwachstumsdefekten und vorzeitiger Seneszenz untersuchen. Wir werden auch die Auswirkungen der Farnesyltransferase-Hemmung auf die Expression, Modifikation und Stabilität der B-Typ-Lamine untersuchen. Dies ist wichtig, da B-Typ-Lamine normalerweise stabil farnesyliert sind. Diese vorgeschlagenen Studien sind angesichts der laufenden klinischen Studien mit Progerie-Patienten, die Arzneimittel verwenden, die die Protein-Farnesylierung hemmen, besonders aktuell. Unsere Studien versprechen neue Einblicke in die molekularen Mechanismen, die für die vorzeitige Alterung von Zellen bei Patienten mit dieser verheerenden Krankheit verantwortlich sind. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen sollten Erkenntnisse über zusätzliche potenzielle Ziele liefern, die bei der Entwicklung neuer Therapien für HGPS-Patienten zu berücksichtigen sind.

Robert D. Goldman, PhD, ist Stephen Walter Ranson Professor und Vorsitzender der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University in Chicago. Dr. Goldman promovierte in Biologie an der Princeton University und forschte an der University of London und am MRC Institute of Virology in Glasgow. Er war an den Fakultäten der Case Western Reserve University der Carnegie-Mellon University tätig und war Gastwissenschaftler am Cold Spring Harbor Laboratory, bevor er zu Northwestern kam. Er ist weithin als Autorität für die Struktur und Funktion der intermediären Filamentsysteme des Nucleoskeletts und des Cytoskeletts anerkannt. In den frühen 1980er Jahren war er fasziniert von der Entdeckung, dass Lamine die Kernform von Zwischenfilamenten sind. Seit dieser Zeit hat sein Forschungslabor gezeigt, dass die Kernlamine Determinanten der Größe und Form des Kerns sind und dass sie wichtige Faktoren für die Zerlegung und den Zusammenbau des Kerns während der Zellteilung sind. Seine Forschungsgruppe hat ferner gezeigt, dass sich die Lamine zu einem molekularen Gerüst im Zellkern zusammensetzen, das für die DNA-Replikation, Transkription und Chromatin-Organisation erforderlich ist. In den letzten Jahren konzentrierte sich sein Interesse an den Laminen auf die Auswirkungen von Lamin-A-Mutationen, die zur vorzeitigen Alterungskrankheit Hutchinson Gilford Progeria Syndrome und anderen atypischen Formen der Progerie führen. Dies hat seine Forschung zur Bestimmung der Rolle von Laminen bei der Chromosomenorganisation, bei der Regulierung der epigenetischen Modifikationen von Chromatin sowie bei der Zellproliferation und -alterung geführt.

Dr. Goldman ist Fellow der American Association for Advancement of Science (AAAS) und erhielt die Ellison Medical Foundation Senior Scholar und NIH MERIT Awards. Er ist ein produktiver Autor, hat zahlreiche Bände für die Cold Spring Harbor Laboratory Press herausgegeben und ist Associate Editor für das FASEB Journal und Molecular Biology of the Cell. Er wurde in zahlreiche Positionen in wissenschaftlichen Gesellschaften gewählt, einschließlich des Board of Directors der AAAS, des Rates und des Präsidenten der American Society for Cell Biology, und war Präsident der American Association of Anatomy, Cell Biology and Neuroscience Chairs. Er hat in zahlreichen Überprüfungsausschüssen für die American Cancer Society und das NIH mitgewirkt, ist Direktor des Whitman Center des Marine Biological Laboratory und wird häufig eingeladen, internationale Treffen im In- und Ausland zu organisieren und zu sprechen.

Dezember 2010: An John Graziotto, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Clearance von Progerin-Protein als therapeutisches Ziel beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch eine Mutation im Lamin A-Gen verursacht, die zur Produktion und Akkumulation des als Progerin bezeichneten mutierten Krankheitsproteins führt. Da sich dieses Protein ansammelt, ist es aus therapeutischer Sicht wichtig zu bestimmen, wie es abgebaut wird. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Bestimmung der zellulären Clearance-Wege, die für den Abbau des Progerin-Proteins verantwortlich sind. Mit diesen Informationen hoffen wir, diese Wege manipulieren zu können, um die Progerin-Clearance zu erleichtern, mit dem Ziel, aktuelle oder zukünftige Therapien für HGPS zu verbessern.

Dr. Graziotto ist Postdoktorand in der Abteilung für Neurologie des Massachusetts General Hospital. Derzeit arbeitet er im Labor von Dr. Dimitri Krainc. Ein Hauptaugenmerk des Labors liegt auf der Untersuchung neurodegenerativer Erkrankungen, bei denen sich mutierte Proteine ​​ansammeln und Aggregate bilden. Das Labor untersucht die Clearance-Mechanismen dieser Proteine, um Modifikatoren dieser Wege zu identifizieren, die zu zukünftigen Behandlungszielen führen könnten.

Dezember 2010 (Startdatum April 1, 2011): An Tom Glover PhD, U. Michigan, Ann Arbor, MI; "Identifizierung von Genen für Progerie und vorzeitiges Altern durch Exomsequenzierung".

"Progerie" beschreibt eine Reihe von Störungen, die verschiedene Aspekte des vorzeitigen Alterns oder der segmentalen Progerie aufweisen. Dazu gehören HGPS und MAD, beide mit LMNA-Mutationen, sowie die DNA-Reparaturstörungen Cockayne- und Werner-Syndrom. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Fällen von „atypischer“ Progerie mit überlappenden, aber unterschiedlichen Merkmalen. PRF hat in 12 Fällen atypischer Progerie Zelllinien und / oder DNA gesammelt, die die größte jemals zusammengestellte Kohorte darstellen. DNAs wurden auf LMNA-Exonmutationen untersucht und es wurden keine gefunden. Derzeit werden sie im Labor von Dr.Glover auf ZMPSTE-Mutationen getestet. Darüber hinaus weisen sie Phänotypen auf, die sich von den klassischen Werner- und Cockayne-Syndromen unterscheiden. Daher haben diese Individuen Mutationen in einzigartigen Progerie-Genen. Da die meisten dieser Fälle sporadisch sind, war dies eine entmutigende Aufgabe. In den letzten Jahren wurden jedoch enorme technische Fortschritte auf dem Gebiet der DNA-Sequenzierung erzielt. Die Exonsequenzierung des gesamten Genoms oder die „Exomsequenzierung“ wurde erfolgreich verwendet, um mutierte Gene für eine Reihe monogener Merkmale zu identifizieren, darunter Miller-Syndrom, Kabuki-Syndrom, unspezifische geistige Behinderung, Perrault-Syndrom und viele andere, mit zahlreichen anderen Studien in Fortschritte einschließlich vieler Studien von de novo Mutationen. Dies ist ein leistungsfähiges Instrument zur Identifizierung von Genen, und es wird vorausgesagt, dass wir in den nächsten Jahren die genetische Ursache der meisten monogenen Merkmale verstehen werden.

Angesichts dieser technologischen Fortschritte und der Verfügbarkeit ähnlicher Patienten stellt Dr. Glover die Hypothese auf, dass Mutationen, die für atypische Progerie verantwortlich sind, durch vollständige Exomsequenzierung dieser Patientenproben identifiziert werden können. Die Identifizierung dieser Mutationen ist wichtig, um die Ätiologie von Krankheiten zu verstehen, wirksame Behandlungen zu entwickeln und Kenntnisse über sich überschneidende und interagierende molekulare und zelluläre Wege bei Progerien und normalem Altern zu entwickeln. Dies ist jedoch eine Herausforderung, da dies anscheinend alle De-novo-Mutationen sind und die Phänotypen heterogen sind. Das unmittelbare Ergebnis dieser Studie wird die Entdeckung von 7-15 neuartigen, wahrscheinlich schädlichen Mutationen für jede Familie sein, die von betroffenen Familienmitgliedern geteilt werden und möglicherweise nur in der Familie vorkommen. Die gemeinsame Analyse dieser Gene über 6-12 Familien hinweg kann durchaus Fälle von unterschiedlichen schädlichen Allelen desselben Gens oder unterschiedlicher Defekte auf demselben Funktionsweg aufdecken, die in mehreren Familien auftreten, und somit den ersten Einblick in neue Kandidatengene / -wege für geben Progerie. Bei Erfolg könnte die Auswirkung der Befunde groß sein und nicht nur für den betroffenen Patienten und aufgrund überlappender Merkmale für andere Formen der Progerie, einschließlich HGPS, sowie für das normale Altern direkt relevant sein.

Dr. Glover ist Professor an der Abteilung für Humangenetik und Pädiatrie der University of Michigan. Er ist Autor von über 120 Forschungspublikationen und Buchkapiteln. Dr. Glover ist seit über einem Jahrzehnt aktiv an der Progeria-Forschung beteiligt und seit seiner Gründung im Jahr 2004 Mitglied des PRF Medical Research Committee. Sein Labor war an den Forschungsanstrengungen beteiligt, die erstmals LMNA-Genmutationen in HGPS identifizierten und demonstrierten dass Farnyslyierungsinhibitoren nukleare Anomalien von HGPS-Zellen umkehren können, was die Tür für klinische Studien öffnet. Ein Hauptinteresse seines Labors sind die Mechanismen und Folgen der Genominstabilität bei genetisch bedingten Erkrankungen des Menschen. Gegenwärtige Bemühungen zielen darauf ab, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die bei der Erzeugung von CNV-Mutationen (Copy Number Variant) im menschlichen Genom beteiligt sind. Dies ist eine häufige, aber erst kürzlich erkannte Form der Mutation, die für normale menschliche Variationen und zahlreiche genetische Krankheiten wichtig ist. Im Gegensatz zu anderen Mutationsformen ist jedoch nicht vollständig bekannt, wie sie gebildet werden und welche genetischen und Umweltrisikofaktoren beteiligt sind.

Dezember 2010 (Startdatum März 1, 2011): An Yue Zou, PhD, Universität East Tennessee State, Johnson City, TN; Molekulare Mechanismen der Genominstabilität bei HGPS

Ziel dieses Projekts ist es, die molekulare Basis für Replikationsstörungen und Genominstabilität in Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) -Zellen zu definieren. HGPS ist eine vorherrschende vorzeitige Alterskrankheit und Patienten mit dieser Krankheit haben eine durchschnittliche Lebensdauer von nur 13 Jahren. Die Krankheit wird durch eine Punktmutation an 1822 oder 1824 im Exon 11 des Lamin A-Gens verursacht, die zu einer sporadischen Produktion eines mutierten Lamin A-Proteins mit 50-Aminosäuren führt, die intern verkürzt sind und Progerin genannt werden. Lamin A ist eine wichtige innere Komponente der Kernhülle und des Zellgerüsts, und das Vorhandensein von Progerin führt zu einer abnormalen Kernmorphologie und Genominstabilität in HGPS-Zellen. Interessanterweise haben kürzlich durchgeführte Studien gezeigt, dass Progerin auch bei normal alternden Menschen produziert wird und dass sein Spiegel mit dem Alter um durchschnittlich 3% pro Jahr in den Koronararterien zuzunehmen scheint. Diese Zunahme steht im Einklang mit vielen Aspekten der kardiovaskulären Pathologie sowohl bei HGPS- als auch bei geriatrischen Patienten, was eine potenziell wichtige Rolle von Progerin beim Altern und bei altersbedingten Krankheiten wie Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen impliziert.

Während die genetische Ursache von HGPS bekannt ist, bleiben die molekularen Mechanismen, durch die die Wirkung von Progerin zu vorzeitigen, mit dem Altern verbundenen Phänotypen führt, alles andere als klar. Wir und andere haben kürzlich gezeigt, dass HGPS einen Phänotyp von Genominstabilität aufweist, der durch zelluläre Akkumulation von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) verursacht wird. DSB-Akkumulation ist auch eine häufige Ursache für systemisches Altern. Das haben wir auch gefunden Mondscheinkrankheit Gruppe A (XPA) ist an DSB-Stellen in HGPS-Zellen falsch lokalisiert, was zur Hemmung der DSB-Reparatur führt. Die Abreicherung von XPA in HGPS-Zellen stellt die DSB-Reparatur teilweise wieder her. Basierend auf diesen Befunden nehmen wir an, dass die Anhäufung von DNA-Schäden in HGPS wahrscheinlich auf fehlerhafte Aktivitäten an Replikationsgabeln zurückzuführen ist, die nicht reparable DSBs erzeugen, was zu einem frühen Replikationsstopp oder einer replikativen Seneszenz führt. Angesichts der Tatsache, dass HPGS-Zellen durch einen frühen Replikationsstopp und vorzeitige replikative Seneszenz gekennzeichnet sind, könnte die Aufdeckung der Mechanismen, die den fehlerhaften Aktivitäten an Replikationsgabeln zugrunde liegen, ein Schlüssel zum Verständnis der Ursachen von HGPS-Phänotypen sein. Das Verständnis könnte zu neuen Strategien für die Behandlung der Krankheit führen, indem in die krankheitsverursachenden molekularen Bahnen eingegriffen wird. Andererseits ist bekannt, dass HGPS-Patienten anscheinend krebsfrei sind. Obwohl der Mechanismus unbekannt bleibt, kann er auf die vorzeitige replikative Seneszenz von HPGS zurückgeführt werden. In diesem Forschungsprojekt werden wir die molekulare Basis der DSB-Akkumulation in HGPS bestimmen, um zu verstehen, wie DNA-Schäden an Replikationsgabeln entstehen. Als nächstes werden wir bestimmen, ob Progerin mit DNA-Replikationsfaktoren interagiert und wie die Interaktion die Replikationsanomalien verursacht.

Dr. Zou ist Professor an der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie des Quillen College of Medicine an der East Tennessee State University. Er promovierte in Biophysik an der Clark University in 1991. Dr. Zous Forschung konzentrierte sich hauptsächlich auf das Verständnis der Genominstabilität bei Krebs und verwandten Signalwegen, einschließlich DNA-Reparatur- und DNA-Schadens-Checkpoints. In letzter Zeit interessierte er sich für Genominstabilität und DNA-Schadensantworten bei Progerie, die durch eine fehlerhafte Reifung von Prelamin A verursacht wurden, insbesondere für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, und seine Gruppe hat interessante Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Genominstabilität bei HGPS gewonnen.

Dezember 2010 (Startdatum Januar 1, 2011): An Kan Cao, PhD, Universität von Maryland, College Park, MD; Rapamycin kehrt den zellulären Phänotyp um und verbessert die Proteinclearance von Mutanten beim Hutchinson Gilford Progeria Syndrom

Dr. Caos Arbeit wird die Wirkung von Everolimus auf HGPS-Zellen allein oder in Kombination mit Lanafarnib untersuchen. Diese Studie wird die Bewertung sowohl des therapeutischen Potenzials als auch der mechanistischen Grundlage für einen solchen kombinatorischen therapeutischen Ansatz ermöglichen.

Dr. Cao ist Assistenzprofessor am Institut für Zellbiologie und Molekulargenetik der University of Maryland. Dr. Caos Labor interessiert sich für die Untersuchung zellulärer Mechanismen bei Progerie und normalem Altern.

Juni 2010 (Startdatum Oktober 1, 2010): An Evgeny Makarov, PhD, Brunel University, Uxbridge, Großbritannien; Identifizierung der LMNA-Spleißregulatoren durch vergleichende Proteomik der Spleißosomenkomplexe.

Dr. Makarovs Forschungsinteressen liegen auf dem Gebiet des Spleißens von Precursor-Messenger-RNA (Pre-mRNA). Das Prä-mRNA-Spleißen ist ein zellulärer Prozess, bei dem nichtkodierende Sequenzen (Introns) entfernt und kodierende Sequenzen (Exons) zusammengefügt werden, um mRNA für die Proteinproduktion zu erzeugen. Das Prä-mRNA-Spleißen ähnelt in gewisser Weise der Filmbearbeitung: Wenn es nicht ordnungsgemäß durchgeführt wird, können zwei nicht passende Szenen in einer Episode zusammengefügt werden, was keinen Sinn ergibt. Wenn beim Spleißen Exon-Intron-Grenzen (Spleißstellen) nicht korrekt identifiziert werden, wird die falsche mRNA erzeugt. Daraus wird ein fehlerhaftes Protein synthetisiert, was zu Krankheiten führen kann. Um die Analogie zu erweitern, wird ein Filmszenario durch die Auswahl von Szenen dramatisch verändert. Aus dem gleichen Grund kann in einer lebenden Zelle die prä-mRNA auf unterschiedliche Weise verarbeitet werden, indem alternativ verschiedene Spleißstellen verwendet werden. Dieses Phänomen wird als alternatives Spleißen bezeichnet und ermöglicht die Produktion mehrerer Proteine ​​aus einem einzigen Gen. Dr. Makarov konzentriert sich derzeit auf die Erforschung krankheitsassoziierter alternativer Spleißverfahren. Das derzeit laufende Hauptprojekt befasst sich mit der Untersuchung des alterungsbedingten Prä-mRNA-Spleißens von humanen LMNA-Genen, die für Lamin A- und C-Proteine ​​kodieren, und insbesondere dessen aberranten Spleiß, der das vorzeitige Altern von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom verursacht. Ziel ist es, die Proteine ​​zu identifizieren, die die spezifischen Spleißergebnisse modulieren und die Geschwindigkeit des Alterungsprozesses beeinflussen können. In dieser Hinsicht könnte das pharmazeutische Targeting der in der vorgeschlagenen Forschung identifizierten Proteine ​​- die Hemmung ihrer Funktion durch kleine wechselwirkende Moleküle - zur Entdeckung neuer Medikamente führen, die den Alterungsprozess verlangsamen können. Die anderen laufenden Projekte sind: (i) die Untersuchung des SCLC (kleinzelliger Lungenkrebs) -assoziierten alternativen Spleißens von Actinin-4-prä-mRNA; (ii) Die alternative hTERT-Spleißregelung als potenzielle Krebstherapiemodalität.

Dr. Makarov wurde in Leningrad, UdSSR, geboren und wuchs dort auf. 1980 schloss er sein Studium an der Polytechnischen Universität Leningrad am Institut für Biophysik ab. 1986 Abschluss in Molekularbiologie am Leningrader Institut für Kernphysik, Abteilung für Molekular- und Strahlenbiophysik, UdSSR, zur Untersuchung molekularer Mechanismen der Proteinbiosynthese. Als der Eiserne Vorhang aufgehoben wurde, bekam er die Gelegenheit, ins Ausland zu gehen, und arbeitete von 1990 bis 1993 drei Jahre in den USA (Washington University, St. Louis und UC Davis), wo er das Studium der RNA-Verarbeitung in Bakterien fortsetzte. 1993 zog er nach Europa und begann an der Ecole Normale Supérieure in Paris zu arbeiten, wo er die Effizienz der Initiierung von Übersetzungen studierte. Zu diesem Zeitpunkt begann er darüber nachzudenken, seine experimentellen Erfahrungen aus dem Studium der prokaryotischen Translation auf kompliziertere, sich schnell entwickelnde Bereiche der eukaryotischen Genexpression anzuwenden. So verfolgte er seit 1994 seine Forschungsinteressen auf dem Gebiet des Prä-mRNA-Spleißens. 1997 hatte Dr. Makarov die seltene Gelegenheit, sich einem der größten Labors auf dem Gebiet der RNA-Verarbeitung anzuschließen, dem Labor von Reinhard Lührmann in Deutschland, in dem Pionierarbeit bei der Isolierung der kleinen nuklearen Ribonukleoproteinpartikel geleistet wurde. Seine Arbeit wurde bis 2005 in Lührmanns Labor fortgesetzt, und der Schwerpunkt seiner Forschung lag auf der Reinigung und Charakterisierung der Spleißosomen. 2007 wurde Dr. Makarov zum Dozenten an der Abteilung für Biowissenschaften der Brunel University in West-London ernannt, wo sich seine aktuelle Forschung auf das krankheitsassoziierte alternative Spleißen konzentriert.

Oktober 2009: an Jason D. Lieb, PhD, Universität von North Carolina, Chapel Hill, NC; Wechselwirkungen zwischen Genen und Lamin A / Progerin: ein Fenster zum Verständnis der Pathologie und Behandlung von Progerien

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch eine Mutation im Lamin-A-Gen verursacht, die zur Produktion eines verkürzten Proteins namens Progerin führt. Lamin A spielt normalerweise eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Organisation des Zellkerns, und die Mutation, die Progerin erzeugt, kann zu einer Desorganisation führen, die zu Änderungen der Genregulation und letztendlich zu HGPS führt. Es ist jedoch nicht bekannt, welche Gene mit Lamin A in normalen Zellen oder mit Progerin in den Zellen von HGPS-Patienten interagieren. Wir nehmen an, dass eine abnormale Bindung oder Dissoziation von Genen mit Lamin A oder Progerin in HGPS-Zellen zu einer Fehlregulation von Genen führt, was letztendlich zu HGPS führt. Um herauszufinden, welche Gene mit normalem Lamin A und Progerin im gesamten Genom interagieren, wird Dr. Lieb eine Technik namens ChIP-seq durchführen. Zunächst möchte er Gene identifizieren, die in HGPS-Zellen abnormal an Lamin A oder Progerin binden oder sich davon lösen. Zweitens wird er ChIP-seq in HGPS-Zellen durchführen, die mit einem Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI) behandelt wurden, was eine teilweise Wirksamkeit bei der Behandlung von HGPS-Symptomen in Mausmodellen zeigt. Dieses Experiment wird zeigen, welche Interaktionen der Gene auch nach FTI-Behandlung abnormal bleiben. Die Daten werden es seinem Team ermöglichen, Signalwege vorherzusagen, die für HGPS und die in FTI-behandelten Mausmodellen gemeldeten anhaltenden HGPS-Symptome verantwortlich sein könnten, und werden einen Hinweis auf neue Medikamente und Behandlungen für HGPS-Patienten liefern.

Dr. Lieb ist außerordentlicher Professor am Department of Biology und am Carolina Center for Genome Sciences. Die Projekte in seinem Labor vereinen sich mit dem wissenschaftlichen Ziel, die Zusammenhänge zwischen DNA-Verpackung, Transkriptionsfaktor-Targeting und Genexpression zu verstehen. Sie verwenden drei biologische Systeme: S. cerevisiae (Backhefe), um grundlegende molekulare Mechanismen zu untersuchen; C. elegans, um die Bedeutung dieser Mechanismen in einem einfachen mehrzelligen Organismus zu testen; und (3) -Zelllinien und klinische Proben, um die Chromatinfunktion bei der menschlichen Entwicklung und Krankheit direkt abzufragen. Die Experimente werden von Postdoktorand Dr. Kohta Ikegami durchgeführt, der an der Universität Tokio zum Doktoranden ausgebildet wurde.

Oktober 2009: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD; Identifizierung von niedermolekularen Modulatoren des LMNA-Spleißens

Dr. Misteli und sein Team entwickeln neuartige Therapiestrategien für Progeria. Die Arbeit seiner Gruppe konzentriert sich darauf, die Produktion des Progerin-Proteins mit hochspezifischen molekularen Werkzeugen zu stören und neue kleine Moleküle zu finden, um den schädlichen Wirkungen von Progerin in Patientenzellen entgegenzuwirken. Diese Bemühungen werden zu einem detaillierten zellbiologischen Verständnis der Progeria-Zellen führen und uns einer molekularen Therapie für Progeria näher bringen.

Dr. Misteli ist Senior Investigator am National Cancer Institute, wo er die Gruppe Zellbiologie des Genoms und die NCI Cellular Screening Initiative leitet. Er ist Mitglied des NCI-Zentrums für Exzellenz in der Chromosomenbiologie. Dr. Misteli hat technologische Pionierarbeit geleistet, um die Funktion von Genen in lebenden Zellen zu analysieren, und seine Arbeit hat grundlegende Einblicke in die Funktion des Genoms geliefert. Dr. Misteli wurde für seine Arbeit mit zahlreichen nationalen und internationalen Preisen ausgezeichnet und ist in zahlreichen beratenden und redaktionellen Funktionen tätig.

August 2009: an William L. Stanford, PhD, Universität von Toronto, Kanada
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) von HGPS-Patientenfibroblasten zur Aufklärung des molekularen Mechanismus, der mit der Verminderung der Gefäßfunktion verbunden ist

iPS-Zellen oder induzierte pluripotente Stammzellen sind Zellen, die als reifer Zelltyp begannen und im Labor leicht zu erhalten und zu züchten sind. Sie werden mit biochemischen „Hinweisen“ behandelt, die den genetischen Maschinen der Zellen signalisieren, sie in unreife Stammzellen umzuwandeln. Diese Stammzellen erhalten dann zusätzliche biochemische „Hinweise“, um erneut zu reifen, jedoch nicht zu ihrem ursprünglichen Zelltyp. Beispielsweise kann eine Hautzelle (ausgereift) zunächst in eine Stammzelle (unreif) und dann in eine Gefäßzelle (ausgereift) umgewandelt werden. Diese Spitzentechnologie ist äußerst wichtig für die Progeria-Forschung, bei der wir keine lebenden menschlichen Blutgefäß-, Herz- und Knochenzellen von Kindern mit Progeria für Studien erhalten können. Die Fähigkeit, eine Progeria-Hautzelle, die in der PRF Cell and Tissue Bank leicht gezüchtet wird, aufzunehmen und eine Progeria-Blutgefäßzelle zu erzeugen, ermöglicht es uns, Herzkrankheiten bei Progeria auf völlig neue Weise zu untersuchen.

Diese Zellen sind wertvoll für das Bankwesen und die Verteilung an Mitglieder der Progeria-Forschungsgemeinschaft für grundlegende Studien und die Arzneimittelentwicklung. Dr. Stanford wird mehrere Progeria-iPS-Zellen entwickeln, um Stammzellen der Progeria-Gefäßkrankheit (VSMC) zu modellieren, die bei Progeria stark erschöpft sind.

Dr. Stanford ist ein kanadischer Forschungslehrstuhl für Stammzellbioengineering und funktionelle Genomik und außerordentlicher Professor und stellvertretender Direktor des Instituts für Biomaterialien und biomedizinische Technik an der Universität von Toronto. Er ist außerdem Co-wissenschaftlicher Direktor der Ontario iPS Cell Facility in Ontario. Sein Labor konzentriert sich auf Grundlagenforschung und angewandte Forschung in den Bereichen Stammzellbiologie, Tissue Engineering und Modellierung menschlicher Krankheiten unter Verwendung von Mausmutagenese und patientenspezifischen iPS-Zellen.

Juli 2009: an Jakub Tolar, Universität von Minnesota, Minneapolis, MN
Korrektur von durch humane Progerie induzierten pluripotenten Zellen durch homologe Rekombination

Dr. Tolars Labor hat gezeigt, dass eine allogene Zelltherapie mit mesenchymalen Stammzellen das Überleben im Progeria-Mausmodell verlängern kann, was darauf hindeutet, dass die Zelltherapie für Kinder mit Progeria von Nutzen sein kann. Es wird jedoch erwartet, dass die Kinder eine abnormale DNA-Reparatur haben und als solche signifikante Toxizitäten mit der Chemoradiotherapie erfahren, die für die Transplantation von Zellen von nicht verwandten Spendern erforderlich ist. Daher wird Dr. Tolar diese Toxizität begrenzen, indem er genetisch korrigierte Zellen von Progeria-Kindern selbst entwickelt und das neuartige Konzept von iPS-Zellen von Progeria-Patienten mit der neuen Technologie zur durch Zinkfinger-Nukleasen vermittelten Genkorrektur kombiniert. Auf diese Weise möchte er eine Plattform für die klinische Translation einer sichereren Stammzelltherapie mit iPS-Zelltypen als definitive Behandlung für Kinder mit Progerie schaffen.

Dr. Tolar ist Assistenzprofessor und behandelnder Arzt an der Universität von Minnesota in den Bereichen Pädiatrische Hämatologie-Onkologie und Pädiatrische Blut- und Marktransplantation. Dr. Tolars Forschung konzentriert sich auf die Verwendung von aus Knochenmark stammenden Stammzellen und die Gentherapie zur Korrektur genetisch bedingter Krankheiten und zur Verbesserung des Ergebnisses von Blut- und Marktransplantationen.

September 2008 (Startdatum Januar 2009): An Kris Noel Dahl, PhD, Universität Carnegie Mellon, Pittsburgh, PA
"Quantifizierung der Progerin-Rekrutierung an Membranen"

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) entsteht durch eine abnormale Assoziation einer mutierten Form eines strukturellen Kernlamin-Proteins, Progerin, mit der Kernmembran. Die Art dieser erhöhten Assoziation wurde jedoch nicht bestimmt. In diesem Projekt werden Dr. Dahl und ihre Mitarbeiter die Unterschiede in der Membranassoziation von normalem Lamin A und Progerin unter Verwendung gereinigter Proteine ​​und gereinigter Membranen quantifizieren. Mit diesem System können sie die Stärke der Protein-Membran-Wechselwirkung genau quantifizieren, physikalische Änderungen bestimmen, die die Membran im Kontakt mit dem Protein erfährt, und die Proteinorientierung an der Grenzfläche untersuchen. Dieses gereinigte System ermöglicht es ihnen auch, verschiedene Variablen wie die Membranzusammensetzung und die Ladung der Lösung zu manipulieren. Einige der zu untersuchenden Hypothesen sind die Rolle des Lipidschwanzes und des auf Progerin verbleibenden Ladungsclusters gegenüber dem nativen Lamin A und die Auswirkungen auf die Membranwechselwirkung.

Prof. Kris Noel Dahl ist Assistenzprofessor in den Abteilungen Chemieingenieurwesen und Biomedizinische Technik an der Carnegie Mellon University. Sie promovierte in Chemieingenieurwesen an der University of Pennsylvania und promovierte in der Abteilung für Zellbiologie an der Johns Hopkins Medical School. Dr. Dahls Gruppe befasst sich mit den mechanischen Eigenschaften des Kerns von der molekularen bis zur multizellulären Ebene. HGPS ist einer von mehreren Krankheitstypen, bei denen Mutationen und molekulare Reorganisation zu einzigartigen kernmechanischen Eigenschaften führen.

Januar 2008: An Bryce M. Paschal, PhD, Medizinische Fakultät der Universität von Virginia, Charlottesville, VA
Kerntransport beim Hutchinson-Guilford-Progeria-Syndrom

Als Hauptbestandteil der Kernschicht trägt Lamin A zur strukturellen Plastizität der Kernhüllmembran bei, stellt Bindungsstellen für Chromatin bereit und organisiert Kernporenkomplexe in der Membran. Angesichts dieser Anordnung untersuchen wir, wie Defekte in der Kernschicht, die beim Hutchinson-Guilford-Progeria-Syndrom (HGPS) beobachtet werden, die Struktur und Funktion des Kernporenkomplexes beeinflussen. Diese Studien sollen Aufschluss darüber geben, wie Änderungen in der Kernarchitektur durch transportbasierte Mechanismen zu Änderungen der Genexpression in HGPS beitragen.

Dr. Paschal ist außerordentlicher Professor für Biochemie und Molekulargenetik an der Medizinischen Fakultät der Universität von Virginia, wo er Mitglied des Zentrums für Zellsignale und des UVA-Krebszentrums ist. Dr. Paschal hat ein langjähriges Interesse an den Wegen, die für den intrazellulären Transport verantwortlich sind.

Oktober 2007: An Michael A. Gimbrone Jr. in Zusammenarbeit mit Guillermo Garcia-Cardena, Ph.D. und Belinda Yap, Ph.D., Zentrum für Exzellenz in der Gefäßbiologie, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA

"Endotheliale Dysfunktion und die Pathobiologie der beschleunigten Atherosklerose beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) beeinflusst mehrere Organsysteme auf unterschiedliche Weise. Die schwerwiegendsten Symptome treten jedoch im kardiovaskulären System auf, wo es zu einer ungewöhnlich schweren und beschleunigten Form der Atherosklerose führt, die zu tödlichen Herzinfarkten oder Schlaganfällen führt junges Alter. Das Herz und die Blutgefäße sind von einer transparenten, einzelligen Membran umgeben, die aus vaskulären Endothelzellen besteht, die normalerweise den Blutbehälter der Natur bilden. Pathologische Veränderungen in dieser lebenswichtigen Auskleidung, die zusammenfassend als „Endotheldysfunktion“ bezeichnet werden, gelten heute als kritisch für die Entwicklung von Gefäßerkrankungen wie Arteriosklerose. Der Zweck unserer vorgeschlagenen Studien ist es zu bestimmen, wie das mutierte Protein Progerin, das sich in den Zellkernen von HGPS anreichert, die Struktur und Funktion von ECs beeinflusst und möglicherweise zu einer Endotheldysfunktion führt. Um diese Frage zu untersuchen, haben wir eine in vitro Modellsystem, in dem das mutierte Protein Progerin in kultivierten humanen ECs exprimiert wird, und das begonnen hat, die pathologischen Konsequenzen zu untersuchen, wobei eine Kombination aus Genomanalysen mit hohem Durchsatz und molekularen Struktur-Funktions-Studien verwendet wurde. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die Akkumulation von Progerin in humanen EKs zu deutlichen Veränderungen ihrer Kernstruktur und vor allem zu verschiedenen molekularen Manifestationen endothelialer Dysfunktionen führt. Letztere beinhalten die Expression von Leukozytenadhäsionsmolekülen und löslichen Mediatoren, von denen gezeigt wurde, dass sie mit der Entwicklung von Atherosklerose assoziiert sind. Unsere Studien versprechen mechanistische Einblicke in die vaskulären Pathologien von HGPS und werden hoffentlich zu neuen Strategien für eine wirksame Behandlung führen.

Dr. Gimbrone ist Professor für Pathologie an der Harvard Medical School (HMS) und Vorsitzender für Pathologie am Brigham and Women's Hospital (BWH). Er ist außerdem Direktor des BWH-Zentrums für Exzellenz in der Gefäßbiologie. Er ist gewähltes Mitglied der National Academy of Sciences (USA), des Institute of Medicine und der American Academy of Arts and Sciences. Sein Labor widmet sich der Erforschung des Gefäßendothels und seiner Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen wie Arteriosklerose. Dr. Garcia-Cardena ist Assistant Professor für Pathologie (HMS) und Direktor des Labors für Systembiologie im Center for Excellence in Vascular Biology. Dr. Yap ist Postdoktorand im Labor von Dr. Gimbrone.

Mai 2007: An Thomas N. Wight, PhD, Benaroya-Forschungsinstitut, Seattle, WA
Verwendung eines Mausmodells von HGPS zur Bestimmung des Einflusses der Lamin AD50-Expression auf die vaskuläre extrazelluläre Matrixproduktion und die Entwicklung von Gefäßerkrankungen.

Die extrazelluläre Matrix (ECM) besteht aus Molekülen, die Zellen umgeben und sowohl als strukturelle Unterstützung als auch als Mittel für die Kommunikation einer Zelle mit ihren Nachbarn dienen. Während der Entwicklung von Atherosklerose verändern sich diese Moleküle und treiben die Entwicklung der Plaque voran, ein Prozess, der bei den meisten Menschen Jahrzehnte dauert. Beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird dieser Prozess drastisch beschleunigt und die spezifischen Veränderungen der ECM sind nicht vollständig verstanden. Wir schlagen daher vor, die Wirkung des HGPS-Gens auf Veränderungen in einer Gruppe von ECM-Molekülen, Proteoglykanen genannt, zu untersuchen, von denen bekannt ist, dass sie eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung atherosklerotischer Plaques spielen. Zu diesem Zweck werden wir ein Mausmodell von HGPS untersuchen, das im Labor von Dr. Francis Collins am NIH entwickelt wurde und Gefäßerkrankungen entwickelt. Unsere früheren Untersuchungen mit dieser Maus haben gezeigt, dass sich in erkrankten Regionen der Hauptarterien eine proteoglycanreiche ECM ansammelt. Zusätzlich zur Untersuchung von Proteoglykanen in den Gefäßen dieser Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, werden wir auch Zellen aus den Gefäßen entnehmen, um in Petrischalen zu wachsen, wodurch wir die spezifische Wirkung des HGPS-Gens auf die glatte Gefäßmuskulatur genauer untersuchen können Zelle ECM. Ingrid Harten, Doktorandin am Department of Pathology der University of Washington, wird mit Dr. Wight an diesem Projekt arbeiten. Diese Studien werden dazu beitragen, mögliche Wege zu identifizieren, auf denen die in HGPS gefundene mutierte Form von Lamin A die Expression von Proteoglykanen auf eine Weise regulieren kann, die zur Entwicklung einer beschleunigten Atherosklerose bei Kindern mit HGPS führt.

Dr. Wight ist Forschungsmitglied am Benaroya Research Institute in Virginia Mason und außerordentlicher Professor für Pathologie an der University of Washington, wo er von 1988 bis 2000 Professor war. 1972 promovierte er an der University of New Hampshire. Er ist ehemaliger Preisträger eines American Heart Established Investigatorship, war Mitglied der NIH- und AHA-Studienabteilungen und derzeit Redaktionsmitglied von vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften. Das Forschungsprogramm von Dr. Wight konzentriert sich auf die Zellbiologie und Pathologie des Bindegewebes. Spezifische Interessen umfassen zell-extrazelluläre Matrix-Wechselwirkungen mit Schwerpunkt auf der Rolle von Proteoglykanen und assoziierten Molekülen bei der Regulation des Zellverhaltens, insbesondere in Bezug auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

März 2007: An Dr. Jemima Barrowman von der Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore; Grundlegender Mechanismus der Lamin A-Verarbeitung: Relevanz für die Alterungsstörung HGPS

HGPS wird durch eine Mutation in dem für Lamin A kodierenden Gen verursacht. Normalerweise erfährt Lamin A eine vorübergehende Reihe biochemischer Modifikationen an seinem C-Terminus, einschließlich der Addition eines Lipids (Farnesyl) und einer Carboxylmethylgruppe. Letztendlich wird der modifizierte C-terminale Schwanz abgespalten, um die endgültige Form von Lamin A zu erzeugen. Die Mutation, die HGPS verursacht, verhindert die Spaltung des Schwanzes, was zu einer permanent farnesylierten und methylierten Form von Lamin A führt, die Progerin genannt wird. Eine Reihe von Studien legen nahe, dass die Blockierung der Addition des Farnesyllipids an Lamin A durch ein Arzneimittel (Farnesyltransferase-Inhibitor; FTI) eine therapeutische Strategie für Progerie darstellen könnte. In diesem Vorschlag werden wir die Möglichkeit untersuchen, dass die dauerhafte Beibehaltung der Carboxylmethylgruppe auch zu den toxischen zellulären Wirkungen von Progerin beiträgt. In diesem Fall könnten Medikamente, die die Carboxylmethyaltion hemmen, auch als potenzielle therapeutische Option für Progerie in Betracht gezogen werden. Wir werden auch die Möglichkeit untersuchen, dass Progerin Lamin B, einen permanent farnesylierten Verwandten von Lamin A, nachahmt und damit an der Kernmembran um Lamin B-Bindungspartner konkurriert.

Dr. Barrowman ist Postdoktorand in der Abteilung für Zellbiologie an der Johns Hopkins School of Medicine und arbeitet im Labor von Dr. Michaelis. Dr. Michaelis ist Professor an der Abteilung für Zellbiologie der Johns Hopkins School of Medicine und interessiert sich langfristig für die zelluläre Maschinerie, die farnesylierte Proteine ​​modifiziert. Ihr Labor hat wichtige Beiträge zur Dokumentation der potenziellen Vorteile der Verwendung von Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTI) zur Hemmung der toxischen zellulären Wirkungen von Progerin geleistet.

August 2006: An Zhongjun Zhou, PhD, Universität Hongkong, China
Stammzelltherapie des Laminopathie-basierten vorzeitigen Alterns

Stammzellen sind die Zellen, die sich selbst erneuern und in verschiedene Zelltypen differenzieren können. Sie sind wichtig, weil sie die abgenutzten Zellen im Körper ersetzen und die funktionale Integrität unseres Körpers aufrechterhalten. Die verschiedenen Gewebe in unserem Körper werden durch Stammzellen schnell erneuert und es kommt häufig vor, dass Stammzellen bei älteren Menschen abnehmen. Wir gehen davon aus, dass das Potenzial von Stammzellen bei HGPS-Patienten beeinträchtigt ist und nicht genügend neue Zellen für die Erneuerung verschiedener Gewebe bereitstellen kann, was zu beschleunigten Alterungsprozessen führt. In diesem Projekt wird Dr. Zhou ein Mausmodell für HGPS verwenden, um zu testen, ob die Anzahl und die Funktionen von Stammzellen in HGPS-Mäusen verringert werden und ob von gesunden Mäusen stammende Stammzellen (Knochenmark) die alternden Phänotypen in HGPS-Mäusen retten . Er wird auch untersuchen, wie die Stammzellen in HGPS betroffen sind. Diese Arbeit testet direkt die Machbarkeit einer potenziellen therapeutischen Strategie für das auf Laminopathie basierende vorzeitige Altern.

Dr. Zhou ist außerordentlicher Professor an der Abteilung für Biochemie und der medizinischen Fakultät der Universität Hongkong und promovierte am Karolinska Institute in medizinischer Biochemie. Dort absolvierte er auch eine Postdoc-Ausbildung in der Abteilung für medizinische Biochemie und Biophysik des Instituts. Der Forschungsschwerpunkt der HI-Gruppe liegt auf dem molekularen Mechanismus des auf Laminopathie basierenden vorzeitigen Alterns. In Zusammenarbeit mit Gruppen in Spanien und Schweden haben sie eine Zmpste24-defiziente Maus als Mausmodell für HGPS entwickelt. Sie fanden heraus, dass unverarbeitetes Prelamin A und verkürztes Prelamin A, die in HGPS gefunden wurden, die Rekrutierung von Checkpoint-Response / Repair-Proteinen für beschädigte DNA beeinträchtigen, was zu einer fehlerhaften DNA-Reparatur führt, die wiederum zu einer beschleunigten Alterung beiträgt. Derzeit untersuchen sie, ob Stammzellen in HGPS betroffen sind, und testen an Mäusen, ob eine Knochenmarktransplantation die vorzeitigen Alterungserscheinungen zumindest teilweise beseitigen kann.

August 2006: An Michael Sinensky, PhD, Universität East Tennessee State, Johnson City, TN Einfluss von FTIs auf die Struktur und Aktivität von Progerin

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) beruht auf einer neuen Mutation im Gen, das das Protein Prelamin A codiert. Normalerweise unterliegt Prelamin A einer Reihe biochemischer Veränderungen, die es ihm ermöglichen, einen Teil einer Struktur im Kern zu bilden, die als Kernplättchen bezeichnet wird. Das in HGPS gebildete mutierte Prelamin A (Progerin genannt) ist bei der letzten dieser biochemischen Veränderungen fehlerhaft, was zur Akkumulation eines Zwischenmoleküls führt, das eine Lipidgruppe trägt, die als Farnesyl bezeichnet wird. Es wurde postuliert, dass Verbindungen, sogenannte FTIs, die die Bildung dieser Lipid-tragenden Version von Progerin blockieren, bei der Behandlung von HGPS von therapeutischem Nutzen sind. In diesem Vorschlag beschreiben wir Tests der Hypothese, dass Progerin in seiner Molekülstruktur neue Eigenschaften aufweist, die nach der Zugabe von Farnesyl, insbesondere der Zugabe von Phosphat, auftreten. Diese Hypothese wird ebenso getestet wie die Auswirkungen von FTIs auf diese postulierten Phosphatzusätze

Dr. Sinensky ist Professor und Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie am Quillen College of Medicine der East Tennessee State University. Zwischen 1987 und 1994 zeigte sein Labor, das sich damals am Health Sciences Center der Universität von Colorado befand, dass eine Farnesylierung von Prelamin A stattfand und der erste Schritt in einem proteolytischen Reifungsweg für das Molekül war. Diese Arbeit entstand aus dem Bestreben heraus, den Mechanismus der Regulation der Cholesterin-Biosynthese zu verstehen, der ebenfalls ein wesentlicher Bestandteil unseres Forschungsprogramms war. Seit seinem Umzug in 1995 nach TN lag sein Hauptforschungsinteresse in der In-vitro-Rekonstruktion des Prelamin-A-Prozessierungswegs.

Juni 2006: An Jan Lammerding, PhD, Brigham und Frauenklinik, Cambridge, MA
Die Rolle der Kernmechanik und Mechanotransduktion beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom und die Wirkung der Behandlung mit Farnesyltransferase-Inhibitoren

Das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) wird durch Mutationen im Gen verursacht, das für Lamin A / C kodiert. Dr. Lammerding hat kürzlich gezeigt, dass Zellen ohne Lamin A / C mechanisch zerbrechlicher sind und als Reaktion auf mechanische Stimulation den Zelltod verstärken und die schützende zelluläre Signalübertragung verringern. Eine abnormale mechanische Empfindlichkeit als Reaktion auf den Blutfluss und die Gefäßerweiterung könnte die Anfälligkeit der Blutgefäße für Arteriosklerose erhöhen, die häufigste Todesursache bei HGPS. Darüber hinaus könnte eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber mechanischer Beanspruchung auch zu Knochen- und Muskelanomalien bei HGPS-Patienten beitragen. In diesem Projekt wird Dr. Lammerding eine Reihe von Experimenten durchführen, um zu bewerten, ob Zellen von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom anfälliger für Schäden durch mechanische Stimulation sind. Darüber hinaus wird in den Experimenten von Dr. Lammerding untersucht, ob die Behandlung mit Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTI), einem vielversprechenden neuen Medikament für HGPS, die mechanischen Defizite in HGPS-Zellen aufheben und somit zu einer Umkehrung einiger gewebespezifischer Effekte führen kann Krankheitsphänotypen.

Dr. Lammerding ist Dozent an der Harvard Medical School und arbeitet in der Abteilung für Medizin am Brigham and Women's Hospital. Zu seinen Interessengebieten gehören die subzelluläre Biomechanik und die zelluläre Signalantwort auf mechanische Stimulation. Insbesondere konzentriert er sich darauf, wie Mutationen in Kernhüllproteinen wie Lamin Zellen empfindlicher gegenüber mechanischem Stress machen und ihre Mechanotransduktionssignalisierung beeinflussen können. Die aus dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse können zu einem besseren Verständnis des molekularen Mechanismus führen, der Laminopathien, einer vielfältigen Gruppe von Krankheiten, einschließlich Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, HGPS und familiärer partieller Lipodystrophie, zugrunde liegt.

Juni 2006: An Tom Misteli, PhD, Nationales Krebsinstitut, NIH, Bethesda, MD
Molekulare Therapieansätze für HGPS durch Korrektur von prä-mRNA-Spleißen

Dr. Misteli und sein Team entwickeln neuartige Therapiestrategien für Progerie. Die Arbeit seiner Gruppe konzentriert sich darauf, die Produktion des Progerin-Proteins mit hochspezifischen molekularen Werkzeugen zu stören und neue kleine Moleküle zu finden, um den schädlichen Auswirkungen des Progerin-Proteins auf die Patientenzellen entgegenzuwirken. Diese Bemühungen werden zu einem detaillierten zellbiologischen Verständnis der Progeriezellen führen und uns einer molekularen Therapie der Progerie näher bringen.

Dr. Misteli ist Senior Investigator am National Cancer Institute, wo er die Gruppe Zellbiologie des Genoms leitet. Er ist Mitglied des NCI-Zentrums für Exzellenz in der Chromosomenbiologie. Dr. Misteli hat technologische Pionierarbeit geleistet, um die Funktion von Genen in lebenden Zellen zu analysieren, und seine Arbeit hat grundlegende Einblicke in die Funktion des Genoms geliefert. Dr. Misteli wurde für seine Arbeit mit zahlreichen nationalen und internationalen Preisen ausgezeichnet und ist in zahlreichen beratenden und redaktionellen Funktionen tätig.

Juni 2005: An Lucio Comai, PhD, Universität von Südkalifornien, Los Angeles, CA. Funktionsanalyse des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms

Dr. Comai vermutet, dass die Expression des mutierten Lamin A-Proteins Progerin (das Progerie verursacht) zu vorzeitigem Altern und Herzerkrankungen als Folge einer veränderten Zusammensetzung und Funktion von Lamin A-haltigen Komplexen im Zellkern führt. Um diese Hypothese zu testen, wird er versuchen, zelluläre Faktoren zu identifizieren, die unterschiedlich mit Lamin A und Progerin interagieren. Diese Studien werden wichtige Informationen über die molekularen Defekte von Progeria liefern, während wir auf die Entwicklung von Therapien auf zellulärer Ebene hinarbeiten.

Dr. Comai ist außerordentlicher Professor für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie an der USC Keck School of Medicine und Mitglied des Instituts für Genetische Medizin der Keck School, des Norris Comprehensive Cancer Center und des Forschungszentrums für Lebererkrankungen.

Juni 2005: An Loren G. Fong, PhD, Universität von Kalifornien, Los Angeles, CA.; Neue Mausmodelle zur Untersuchung der Ursache des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms

Seit der Entdeckung der Progeria-Genmutation vor mehr als 2 Jahren wurden in mehreren Labors Anstrengungen unternommen, um eine Maus zu entwickeln, die das in Progeria hergestellte „schlechte“ Lamin A (Progerin) produziert. Dr. Fong und seinen Kollegen ist dies gelungen und sie werden nun die Auswirkungen von Maus-Progerin auf das Wachstum und die metabolischen Eigenschaften von Zellen, die Entwicklung von Atherosklerose, Knochenanomalien und Lipodystrophie im gesamten Tier untersuchen und schließlich prüfen, ob dies der Fall ist Abnormalitäten können durch Farnesyltransferasehemmer, derzeit die führenden Kandidaten für die Behandlung von Progerie, rückgängig gemacht werden.

Dr. Fong ist Assistant Adjunct Professor an der UCLA und hat sich mit Dr. Stephen Young, einem Preisträger des PRF von May 2005, zusammengetan, um dieses wichtige wissenschaftliche und medizinische Problem anzugehen.

Januar 2005: An Dr. Karima Djabali, PhD, Columbia University, New York, NY; Definieren der von Progerin dominierten negativen Auswirkungen auf die Kernfunktionen in HGPS-Zellen

Dr. Djabali wird eine faszinierende Reihe von Experimenten durchführen, um die direkte Beziehung des genetischen Defekts beim Hutchinson Gilford Progeria Syndrom zu zahlreichen wichtigen Bindungspartnern aufzuzeigen und die biologischen Grundlagen von Krankheiten bei Progeria zu charakterisieren. Diese Arbeit wird die grundlegenden Daten liefern, die benötigt werden, um zu möglichen Behandlungen zu führen.

Dr. Djabali ist Assistenzprofessor an der Abteilung für Dermatologie der Columbia University Medical School. Sie war an molekulargenetischen Studien zu genetisch bedingten Krankheiten sowie in den Bereichen Molekularbiologie, Zellbiologie, Biochemie und Proteomik beteiligt.

Dezember 2004: An Robert D. Goldman und Dale Shumaker, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois
Die Auswirkungen der Hauptmutation auf die Funktion von humanem Lamin A bei der DNA-Replikation

Drs. Goldman und Shumaker versuchen, die molekulare Basis zu bestimmen, auf der die Mutationen des Progeria-Gens die Kernfunktion verändern, um die bei Kindern mit Progeria beobachteten vorzeitigen Alterungseffekte zu verursachen. Dies wird Aufschluss über die grundlegenden Mechanismen geben, die für die altersbedingten Störungen bei Kindern verantwortlich sind. Diese Informationen sind wichtig, um Wege zur Bekämpfung des Fortschreitens der Krankheit zu finden.

Stephen Walter Ranson Professor und Vorsitzender der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie an der Northwestern University Medical School. Dr. Goldmans Forschung konzentrierte sich auf die Dynamik von Kernlaminen während des Zellzyklus und untersuchte die Beziehung zwischen ihrer Struktur und Funktion. Er ist NIH-Mitglied bei Molecular Approaches to Cell Functions and Interactions und Mitglied des Beratungsgremiums für humane embryonale Stammzellen bei der Juvenile Diabetes Foundation. Er war Dozent und Direktor für Zell- und Molekularbiologie am Marine Biological Laboratory in Woods Hole, Massachusetts.

Dr. Shumaker ist Postdoktorand für Zell- und Molekularbiologie im Nordwesten der USA und arbeitet seit 2001 mit Dr. Goldman zusammen, der sich mit nuklearen Laminen befasst.

August 2004 (Startdatum Januar 2005): An Stephen Young, PhD, für sein Projekt mit dem Titel "Genetische Experimente in Mäusen zum Verständnis von Progerie".
Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, mithilfe von Mausmodellen eine intellektuelle Grundlage für die Entwicklung geeigneter Therapien für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom zu schaffen, das durch die Akkumulation eines mutierten Prelamins A (häufig als „Progerin“ bezeichnet) in Zellen verursacht wird. Das Labor von Dr.Young wird ein Mausmodell von Progeria erstellen und dieses Modell verwenden, um zu verstehen, wie die genetische Veränderung von Progeria zu Herzerkrankungen führt. Wie aus dem BMT-WorkshopDie Untersuchung von Mausmodellen ist ein entscheidender nächster Schritt bei der Entdeckung von Behandlungen und der Heilung von Progerie. Dr. Young schreibt: „In den letzten Jahren haben wir mehrere Tiermodelle erstellt, um die laminare A / C-Biologie zu untersuchen. Wir sind absolut davon überzeugt, dass gründliche Analysen dieser Mausmodelle Erkenntnisse liefern, die für das Design von Therapien für HGPS relevant sind.

Dr. Young ist Senior Investigator an den J. David Gladstone Instituten, Professor für Medizin an der UCSF und Staff Cardiologist am San Francisco General Hospital. Dr. Young wird die Durchführung aller vorgeschlagenen Studien leiten und überwachen. Dr. Young hat Erfahrung mit gentechnisch veränderten Mäusen in der biomedizinischen Forschung. Seine Forschungsgruppe hat mehr als 50-Linien von transgenen Mäusen und mehr als eine auf 20-Gene ausgerichtete Maus erzeugt und untersucht. In den letzten Jahren hat Dr. Young posttranslationale Proteinmodifikationen und insbesondere die Verarbeitungsschritte nach der Isoprenylierung untersucht. In den letzten Jahren wurden in seinem Labor Knockout-Mäuse für Farnesyltransferase, Zmpste24, Icmt und Rce1 sowie Prenylcysteinlyase hergestellt.

April 2004: An Monica Mallampalli, PhD, und Susan Michaelis, PhD: „Struktur-, Orts- und Phänotypanalyse von Progerin, der mutierten Form von Prelamin A in HGPS“
Dieses Projekt zielt darauf ab, die Struktur von Progerin (dem abnormalen Protein in HGPS) zu definieren und ein Zellkultursystem zu entwickeln, mit dem die Lokalisierung von Progerin untersucht werden kann. und Erzeugung von Progerin-spezifischen Antikörpern und Aptameren zur Analyse der Funktion und Verteilung von Progerin in Zellen und Geweben von HGPS-Patienten. Das Verständnis der Progerinstruktur und die Bestimmung, wie Progerin den Krankheitszustand hervorruft, wird dazu beitragen, den molekularen Mechanismus von HGPS aufzudecken und rationale Ansätze für die Entwicklung von Therapien zu ermöglichen.

Dr. Mallampalli ist Postdoktorand in der Abteilung für Zellbiologie an der Johns Hopkins School of Medicine bei Dr. Michaelis, Professor für Zellbiologie-Biophysik an der Johns Hopkins School of Medicine.

September 2003: An Thomas W. Glover, Ph.D. für das Projekt mit dem Titel "Rolle von Lamin-A-Mutationen beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"
Dieses Projekt beschäftigt sich mit der Frage, warum Mutationen in Lamin A zum Phänotyp Progeria führen. Kürzlich wurde das für HGPS verantwortliche Gen identifiziert und HGPS trat einer Gruppe von Syndromen bei - den Laminopathien - die alle einen zugrunde liegenden Defekt im Lamin A / C-Gen (LMNA) aufweisen. Nahezu alle HGPS-Patienten haben die gleiche Mutation, wodurch im Exon 11 des LMNA-Gens eine abnormale Spleißstelle entsteht. Das Ergebnis der Fehlspleißung erzeugt ein Protein, dem 50-Aminosäuren in der Nähe des C-Terminus fehlen. Die deletierte Region umfasst eine Proteinspaltungsstelle, die normalerweise 18-Aminosäuren entfernt, einschließlich einer CAAX-Box-Farnesylierungsstelle. Unsere Forschungsanstrengungen konzentrieren sich nun darauf, die Auswirkungen der ursächlichen Mutation in Zellkulturmodellen zu untersuchen, um die Krankheit besser zu verstehen und auf das langfristige Ziel hinzuarbeiten, eine Heilung zu finden. Zu diesem Zweck untersuchen wir die Wirkung der mutierten Lamin A-Expression auf eine Vielzahl von zellulären Phänotypen, einschließlich Lamin A-Lokalisation, Zelltod, Zellzyklus und Kernmorphologie. Diese Experimente umfassen die Expression von mutiertem und normalem Lamin A aus Säuger-Expressionskonstrukten in einer Vielzahl von Zelltypen und die Bestätigung durch Untersuchung der Wirkungen des nativen Proteins in HGPS-Zelllinien. Darüber hinaus entwickeln wir ein In-vitro-Modell für die Adipogenese bei HGPS, das möglicherweise Aufschluss über den Mangel an subkutanem Fett und verwandte Phänotypen bei HGPS-Patienten gibt. Schließlich nehmen wir an, dass es möglich sein könnte, den mutierten Phänotyp zu korrigieren oder zu verbessern, indem die Zellen Verbindungen ausgesetzt werden, die die Farnesylierung hemmen. Wir haben eine Vielzahl solcher Inhibitoren erhalten und untersuchen derzeit die Wirkungen dieser Verbindungen auf die zellulären HGPS-Phänotypen.

Dr. Glover ist Professor in der Abteilung für Humangenetik an der Universität von Michigan mit Forschungsinteressen auf dem Gebiet der molekularen Grundlagen von genetischen Erkrankungen des Menschen und der chromosomalen Instabilität. Er ist Autor von über 120-Forschungspublikationen und Buchkapiteln. Sein Labor hat sich intensiv mit der Chromosomeninstabilität an fragilen Stellen befasst und eine Reihe von Genen für Erkrankungen des Menschen identifiziert und kloniert, zuletzt ein Gen, das für das hereditäre Lymphödem verantwortlich ist, und an der Identifizierung des für Hutchinson-Gilford Progeria verantwortlichen Lamin-A-Gens mitgewirkt.

Dezember 2003: Joan Lemire, Doktorarbeit: "Entwicklung eines Modells für glatte Muskelzellen zur Untersuchung des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms: Ist Aggrecan ein wesentlicher Bestandteil des Phänotyps?"
Dieses Projekt zielt darauf ab, den Mechanismus zu verstehen, durch den Progerin zu Veränderungen im Bindegewebe und vor allem zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. Kinder mit HGPS sterben an Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall. Aggrecan ist ein Bestandteil des Bindegewebes und ist in Fibroblasten von HGPS-Patienten dramatisch erhöht. Dr. Lemire vermutet, dass diese Überexpression von Aggrecan nicht auf Fibroblasten beschränkt ist und dass die glatten Muskelzellen der Arterien auch Aggrecan produzieren, was erheblich zu dieser Verengung der Arterien bei HGPS beitragen könnte. Wenn dies als richtig erwiesen ist, kann das Verhindern oder Umkehren der Lumenverengung durch Aggrecan-Manipulation das Auftreten von kardiovaskulären Symptomen verzögern.

Dr. Lemire ist Assistant Professor an der Tufts University und erhielt kürzlich ein vom NIH finanziertes Stipendium zur Unterstützung der Forschung in der Rolle des Decorin in HGPS.

Dezember 2003: An Dr. med. W. Ted Brown, FACMG: „Dominante negative Mutationseffekte von Progerin“
Um eine mögliche Behandlung für HGPS zu finden, muss der Mechanismus verstanden werden, nach dem die mutierte Form des Lamin-A-Proteins Progerin zur Krankheit führt. Progerin scheint a zu haben dominante negative Mutation; es übernimmt neue Funktionen und erzeugt negative, unerwünschte Auswirkungen auf zelluläre Funktionen. Dr. Brown vermutet, dass Progerin an ein Kernprotein bindet, an das Lamin A normalerweise nicht bindet. Diese abnormale Bindung führt zu nachteiligen Auswirkungen. Das Projekt konzentriert sich auf die Charakterisierung dieser ungewöhnlichen Bindung, um zu erklären, wie die Mutation zu HGPS führt.

Dr. Brown ist Vorsitzender der Abteilung für Humangenetik und Direktor der George A Jervis-Klinik am New York State Institute for Basic Research. Er ist ein Weltexperte für Progerie und hat das Syndrom in den letzten 25-Jahren untersucht. Sein Zellbanking einer Reihe von Progeria-Zelllinien und seine Studien trugen zur Identifizierung von LMNA-Mutationen in Progeria bei.

Mai 2002: Assoziierter Professor Anthony Weiss an der Universität von Sydney
Projekttitel: Kandidaten für molekulare Marker für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom

Projektbeschreibung: Die genaue Diagnose des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms (HGPS) erfordert einen zuverlässigen Marker. Wir haben den Glyean-Nachweis zur Beschreibung von gp200 verwendet und überexprimierte Schlüsseltranskripte identifiziert, die ausgezeichnete Kandidaten für HGPS-Marker in kultivierten Fibroblasten sind. In diesem einjährigen Projekt können wir mithilfe von Proteomics gp200- und Echtzeit-RT-PCR-Methoden zur Untersuchung eines führenden transkribierten Kandidaten-Markers hgpg200 identifizieren. Wir werden die Empfindlichkeit unseres veröffentlichten gp200-Assays verbessern, den Nutzen der spezifischen Transkriptanalyse erweitern und einen sensitiven Assay entwickeln, der den Nachweis von Markern erleichtert.

Diese Arbeit ist für Kinder mit HGPS wichtig. (1) Hilft bei der frühzeitigen und genauen Diagnose. (2) Dieses Projekt ist das erste Mal, dass diese Kombination aus Proteomics und Microarrays / Echtzeit-RT-PCR-Tools verwendet wird, um die molekularen Merkmale von HGPS zu untersuchen. (3) Wir werden Schlüsselmoleküle identifizieren, die HGPS auszeichnen. Ihre Identifizierung wird uns Informationen über die Molekularbiologie und Biochemie von HGPS liefern. (4) Bis Ende des Jahres 1 werden wir voraussichtlich einen Test bereitstellen, der über den derzeitigen Zuschuss hinaus zuverlässig in kleinen Biopsieproben und Bukkalzellen, die von sanften Tupfern entnommen wurden, berücksichtigt werden kann.

Biografische Skizze: Tony Weiss ist Gründungsvorsitzender des Molecular Biotechnology Program der University of Sydney, außerordentlicher Professor für Biochemie an der School of Molecular and Microbial Biosciences der University of Sydney, Honorary Visiting Scientist für molekulare und klinische Genetik am Royal Prince Alfred Hospital und Gastprofessor an der National University of Singapore. Tony erhielt den Roslyn Flora Goulston Prize und einen australischen Postgraduate Research Award. Anschließend wurde er zum ARC Postdoctoral Fellow ernannt. Danach zog er als NIH Fogarty International Fellow in die USA. Er erhielt weitere Auszeichnungen, darunter ein Fulbright-Stipendium an der Stanford University, bevor er als CSIRO-Postdoktorand nach Australien zurückkehrte, um eine Fakultätsposition an der University of Sydney anzunehmen. Er war zweimal Thomas- und Ethel Mary Ewing-Stipendiat und wurde zum Austauschstipendiat der Royal Society ernannt, um Forschungsstudien im LTK durchzuführen. Tony wurde von der australischen Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie für herausragende Beiträge auf dem Gebiet der Biochemie und Molekularbiologie ausgezeichnet und erhielt die Amersham Pharmacia Biotechnology Medal. Er erhielt auch den David Syme-Forschungspreis und die Medaille, die für die besten Forschungsarbeiten in den Bereichen Biologie, Chemie, Geologie oder Physik verliehen werden, die in den vergangenen zwei Jahren in Australien hergestellt wurden.

Januar 2001 (Startdatum Juli 2001): An John M. Sedivy, PhD Brown University, Providence, RI; & Junko Oshima, MD, PhD, Universität Washington, Seattle, WA, Klonierung des Gens für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom durch somatische Zellkomplementierung “

Ziel des Forschungsprojekts ist es, das Gen zu identifizieren, dessen Mutation für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) verantwortlich ist. Das Gen für ein anderes Progeroid-Syndrom, das Werner-Syndrom, wurde kürzlich durch genetische Studien an mehreren großen betroffenen Familien identifiziert. Leider kann dieser Ansatz bei HGPS nicht angewendet werden, da es keine Familien mit erweiterten HGPS-Stammbäumen gibt. Dr. Sedivy und sein Mitarbeiter Dr. Frank Rothman haben stattdessen vorgeschlagen, das HGPS-Gen durch genetische Untersuchungen von Zellen zu identifizieren, die von HGPS-Patienten erhalten wurden. Dieser Ansatz wird die Vorteile zweier neuerer Entwicklungen in der Biotechnologie nutzen: Erstens hochdichte cDNA- oder Oligonukleotid-Mikroarrays (allgemein als „Gen-Chips“ bekannt), mit denen sich zahlreiche Gene gleichzeitig untersuchen lassen. und zweitens Retrovirus-Vektorsysteme, die einen hocheffizienten Transfer genetischer Informationen von Zelle zu Zelle ermöglichen. Die Forscher werden zunächst versuchen, Genexpressionsmuster zu identifizieren, die HGPS-Zellen von normalen Zellen unterscheiden, und dann mithilfe der Retrovirus-Vektortechnologie nach dem Gen (oder den Genen) in normalen Zellen suchen, die die HGPS-Zellen "heilen" können.

John M. Sedivy ist Professor für Biologie und Medizin an der Abteilung für Molekularbiologie, Zellbiologie und Biochemie der Brown University. Nach Abschluss seines Grundstudiums an der University of Toronto in 1978 promovierte er in 1984 in Mikrobiologie und Molekularer Genetik an der Harvard University. Nach vierjähriger Postdoktorandenausbildung in somatischer Zellgenetik im Labor des Nobelpreisträgers Philip Sharp am Massachusetts Institute of Technology startete er seine selbständige Forschungskarriere bei 1988 an der Fakultät der Yale University. Er wurde zum Presidential Young Investigator in 1990 ernannt und erhielt den Andrew Mellon Award in 1991.

Er wechselte an die Brown University in 1996, wo er Genetik unterrichtet und eine Forschungsgruppe betreut, die sich mit der grundlegenden Krebsbiologie und den Mechanismen des Alterns von menschlichen Zellen und Geweben befasst. Er war und ist Mitglied zahlreicher Peer-Review-Komitees für die National Institutes of Health und die American Cancer Society. Sein Labor wurde kontinuierlich von den National Institutes of Health finanziert und hat eine produktive Publikationsliste in Fachzeitschriften geführt. In 2000 wurde John Sedivy zum designierten Direktor des Zentrums für Genetik und Genomik ernannt, das derzeit an der Brown University eingerichtet wird.

Frank G. Rothman, PhD, Mitermittler

Frank G. Rothman ist Professor für Biologie und Provost, emeritiert an der Brown University. Er erhielt seinen Ph.D. Abschluss in Chemie an der Harvard University in 1955. Von 1957-1961 war er nach zweijähriger Tätigkeit bei der US Army Postdoktorand und Associate in Molecular Genetics am MIT. Von 1961 bis zu seiner Pensionierung in 1997 war er an der Biologischen Fakultät der Brown University. Er unterrichtete Biochemie, Genetik und Molekularbiologie auf allen Ebenen. Seine Forschung zur Genexpression in Mikroorganismen wurde kontinuierlich von der National Science Foundation von 1961 bis 1984 finanziert. Er war Dekan der Biologie von 1984-1990 und der Universität Provost von 1990-1995. In den späten 1980s forschte er über das Altern des Spulwurms Caenorhabditis elegans. Er unterrichtete Kurse in Biologie des Alterns in 1988 und erneut in 1996. Als emeritierter Professor hat er kollaborative Studien zur Biologie des Alterns mit Schwerpunkt auf Progerie durchgeführt. “

Dezember 2001: (Startdatum Februar 2002): An Thomas W. Glover, Ph.D.
"Erhaltung des Genoms beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"

Das ultimative Ziel ist es, den Grundfehler zu verstehen, der für HGPS verantwortlich ist. In diesem Projekt werden wir spezifische Aspekte der Erhaltung des Genoms in HGPS-Zellen untersuchen. Wir werden uns auf drei Bereiche konzentrieren: Telomerdynamik, spontane Mutationsrate und spezifische Effekte der DNA-Reparatur. Wir werden die Geschwindigkeit des Telomerabbaus in HGPS-Fibroblasten quantitativ messen, indem wir Zellen mit einem Retrovirus infizieren, das hTERT (katalytische Telomerase-Untereinheit) exprimiert und modifiziert wurde, um eine strikte Kontrolle der Telomerase-Expression zu ermöglichen. Zusätzlich wird die DNA-Aufrechterhaltung untersucht, um festzustellen, ob HGPS, wie viele vorzeitige Alterungssyndrome, einen Defekt in der DNA-Reparatur oder -Replikation beinhaltet. Die Studien umfassen die Untersuchung der basalen p53-Spiegel in HGPS-Fibroblasten, die Fähigkeit von HGPS-Fibroblasten, spezifische DNA-Läsionen mit läsionsspezifischen Antikörpern zu reparieren, und die Untersuchung der Rate spontaner Mutationen in HGPS-Fibroblasten. Viele der Studien werden mit Telomerase immortalisierte Fibroblasten-Zelllinien umfassen, so dass Experimente durchgeführt werden können, ohne die durch die vorzeitige Seneszenz von HGPS-Fibroblasten verursachten Effekte zu messen. Die vorgeschlagenen Studien haben das Potenzial, konkrete Antworten darauf zu geben, ob der zugrunde liegende Defekt im HGPS auf eine fehlerhafte Genompflege zurückzuführen ist. Die Aufklärung der mit HGPS assoziierten zellulären Phänotypen wird ein wertvolles Instrument zur Bestimmung der defekten molekularen Wege und letztendlich zur Entdeckung der Krankheitsgene sein.

Thomas W. Glover, Ph.D .: Dr. Glover ist Professor in den Abteilungen für Humangenetik und Pädiatrie an der Universität von Michigan, Ann Arbor, MI. Sein Forschungsschwerpunkt liegt in der Molekulargenetik humangenetischer Erkrankungen und in Studien zur Chromosomeninstabilität und DNA-Reparatur. Es ist ihm gelungen, eine Reihe menschlicher Krankheitsgene zu identifizieren oder zu klonen, darunter die für das Menkes-Syndrom, eine häufige Form des Ehlers-Danlos-Syndroms, und das hereditäre Lymphödem. Er verfügt über mehr als 100-Fachpublikationen und hat kontinuierliche Unterstützung durch NIH-Stipendien erhalten. Er war Mitglied in mehreren Editorial Boards und war Stipendiat der March of Dimes Birth Defects Foundation und der National Institutes of Health.

Michael W. Glynn, MS, Co-Ermittler, ist ein Doktorand, der einen Doktortitel anstrebt. in Dr. Glovers Labor in der Abteilung für Humangenetik an der Universität von Michigan. Er hat die Qualifikation für die Kandidatur abgeschlossen und alle Klassenarbeiten und Unterrichtsvoraussetzungen erfüllt. Zu den Auszeichnungen gehört der James V. Neel Award für akademische Spitzenleistungen, der vom Department of Human Genetics verliehen wird. Er ist Autor mehrerer Artikel, eines Buchkapitels und zweier Patente. Michael hat einen Master of Science in Mikrobiologie von der University of Connecticut. Anschließend leitete er das DNA Diagnostic Lab der Yale Medical School unter der Leitung von Dr. Allen Bale.

Januar 2000: An Leslie B. Gordon, MD, PhD
"Die Rolle von Hyaluronsäure beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom"

Dr. Gordon konzentriert sich auf den einen konsistenten Unterschied zwischen Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom (HGPS) -Patienten und gesunden Kindern: Die HGPS-Patienten haben einen viel höheren Gehalt einer bestimmten Verbindung - Hyaluronsäure (HA) - in ihrem Urin. HA ist lebensnotwendig, weil es hilft, das Gewebe zusammenzuhalten, aber zu viel davon kann eine schlechte Sache sein. HA-Konzentrationen steigen bei älteren Menschen an, und Plaques, die sich in den Blutgefäßen von Menschen ansammeln, die an Herzerkrankungen sterben, sind mit HA angereichert. Die Kinder mit HGPS haben die gleichen Plaques in ihrem ganzen Körper, und das spielt eine wichtige Rolle bei der Verursachung von Herzinfarkten und Schlaganfällen. Die Idee, dass HA zu Herzerkrankungen beiträgt, ist nicht neu, aber die Arbeit in diesem Bereich wurde kürzlich durch neue Analysewerkzeuge gefördert. In diesem relativ unerforschten Bereich der Forschung versucht Dr. Gordon, anhand der vielen Belege herauszufinden, ob die Krankheit mit steigendem HA-Spiegel schwerwiegender wird und ob die Chemikalie tatsächlich die Plaquebildung fördert. Wenn ein solcher Zusammenhang bestätigt würde, könnte dies zu Therapien führen, die sowohl das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom als auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bekämpfen, indem sie die HA-Spiegel senken. "Alle Behandlungen, die diesen Kindern helfen, werden sehr wahrscheinlich Millionen von Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und möglicherweise anderen Problemen im Zusammenhang mit dem Altern helfen", sagt Dr. Gordon.

Dr. Leslie Beth Gordon ist Dozentin für Pädiatrie am Hasbro Kinderkrankenhaus in Providence, Rhode Island, und wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Tufts University School of Medicine in Boston, Massachusetts, wo sie ihre Forschungen zu HGPS durchführt. Sie absolvierte das kombinierte Doktorandenprogramm an der Brown University School of Medicine in 1998, wo sie die höchste Auszeichnung im medizinischen Programm erhielt und Mitglied der Sigma Xi Honor Society wurde. . Zuvor erhielt sie ihren Master in Science an der Brown University in 1991. Ihr Bachelor of Arts der University of New Hampshire wurde mit 1986 ausgezeichnet.

Dr. Gordon arbeitet im Labor von Dr. Bryan P. Toole, Professor für Anatomie an der Tufts University School of Medicine. Weitere Projektmitarbeiter sind Ingrid Harten MS, Margaret Conrad, RN, und Charlene Draleau, RN

August 1999: An Leslie B. Gordon, MD, PhD
"Die Pathophysiologie von Arteriosklerose ist in Hutchinson-Gilford Progeria-Syndrom"