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Progeria Research

Wir haben diesen Abschnitt hinzugefügt, damit Sie problemlos auf Informationen zu den neuesten und wichtigsten wissenschaftlichen Veröffentlichungen zur Progeria-Forschung zugreifen können.

Zusätzlich zu den unten hervorgehobenen Artikeln gibt es jetzt Hunderte von Artikeln zu Progeria und Progeria-Themen. Wir empfehlen Ihnen, PubMed zu durchsuchen, um die spezifischen Themen zu finden, nach denen Sie suchen.

März 2021: Aufregende Durchbrüche bei RNA-Therapeutika für Progerie!

Wir freuen uns, die Ergebnisse von zu teilen zwei sehr spannende bahnbrechende Studien zum Einsatz von RNA-Therapeutika in der Progeria-Forschung. Beide Studien wurden von der Progeria Research Foundation (PRF) kofinanziert und vom medizinischen Direktor der PRF, Dr. Leslie Gordon, mitverfasst.

Progerin ist das krankheitsverursachende Protein in Progeria. Die RNA-Therapien beeinträchtigen die Fähigkeit des Körpers, Progerin zu produzieren, indem sie dessen Produktion auf RNA-Ebene blockieren. Das bedeutet, dass Die Behandlung ist spezifischer als die meisten Therapien das Ziel Progerin auf Proteinebene.

Obwohl jede Studie ein anderes Arzneimittelabgabesystem verwendete, zielten beide Studien auf dieselbe grundlegende Behandlungsstrategie ab und hemmten die Produktion von RNA, die für das abnormale Protein Progerin kodiert. Beide wurden von Forschern der National Institutes of Health (NIH) geleitet und heute in der Zeitschrift veröffentlicht Nature Medicine.

Eine Studieunter der Leitung von Dr. Francis Collins, Direktor des NIH, zeigte, dass die Behandlung von Progeria-Mäusen mit einem Medikament namens SRP2001 rreduzierte die schädliche Progerin-mRNA- und Proteinexpression in der Aorta, die Hauptarterie im Körper sowie in anderen Geweben. Am Ende der Studie blieb die Aortenwand stärker und die Mäuse zeigten eine erhöhtes Überleben von über 60%.

"Wenn eine gezielte RNA-Therapie in einem Tiermodell so signifikante Ergebnisse zeigt, hoffe ich, dass dies zu einem großen Fortschritt bei der Behandlung von Progerie führen kann", sagte Collins.

Das  andere Studieunter der Leitung von Tom Misteli, PhD, Direktor des Zentrums für Krebsforschung, National Cancer Institute, NIH, zeigte a 90 - 95% Reduktion der toxischen Progerin-produzierenden RNA in verschiedenen Geweben nach Behandlung mit einem Medikament namens LB143. Mistelis Labor fand heraus, dass die Progerinproteinreduktion in der Leber am effektivsten war, mit zusätzlichen Verbesserungen im Herzen und in der Aorta.

Wir wissen jetzt, dass es mehrere Möglichkeiten gibt, die Produktion des schädlichen Progerinproteins mithilfe von RNA-Therapeutika zu verringern. Jede Studie fand unterschiedliche RNA-Abschnitte in den Mausmodellen, die, wenn sie gezielt eingesetzt wurden, einen wirksamen Behandlungsweg lieferten, was zu Progeria-Mäuse, die viel länger lebten als diejenigen, die in früheren Studien mit Zokinvy (Lonafarnib) behandelt wurden, das einzige von der FDA zugelassene Medikament für Kinder mit Progerie. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass eine Kombinationsbehandlung mit RNA-Therapeutika und Zokinvy (Lonafarnib) die Progerin-Proteinspiegel in Leber und Herz wirksamer senkte als jede einzelne Behandlung für sich.

„Diese beiden sehr wichtigen Studien belegen die große Fortschritte, die jetzt auf uns zukommen auf dem Gebiet der gezielten Progeria-Therapeutika “, sagte PRF-Ärztlicher Direktor Dr. Leslie Gordon. „Ich war begeistert, mit diesen brillanten Forschungsgruppen zusammenzuarbeiten, um die RNA-Therapie für Kinder mit Progeria voranzutreiben. Beides sind spannende Proof-of-Principle-Studien und PRF freut sich darauf, klinische Studien voranzutreiben die diese Behandlungsstrategien anwenden.

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Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Ein gezielter Antisense-Therapieansatz für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. Das systematische Screening identifiziert therapeutische Antisense-Oligonukleotide für das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

Januar 2021: Bemerkenswerte Fortschritte bei der genetischen Bearbeitung in Progeria-Mausmodellen

Das Wissenschaftsjournal Natur veröffentlichte bahnbrechende Ergebnisse Dies zeigt, dass die genetische Bearbeitung in einem Mausmodell von Progeria die Mutation korrigierte, die Progeria in vielen Zellen verursacht, mehrere wichtige Krankheitssymptome verbesserte und die Lebensdauer der Mäuse dramatisch verlängerte.

Die von PRF kofinanzierte und vom PRF-Ärztlichen Direktor Dr. Leslie Gordon mitverfasste Studie ergab, dass Mäuse mit einer einzigen Injektion eines Basis-Editors, der zur Korrektur der krankheitsverursachenden Mutation programmiert war, 2.5-mal länger überlebten als unbehandelte Progeria-Kontrollmäuse. bis zu einem Alter, das dem Beginn des Alters bei gesunden Mäusen entspricht. Wichtig ist, dass behandelte Mäuse auch gesundes Gefäßgewebe behielten - ein signifikanter Befund, da der Verlust der Gefäßintegrität ein Prädiktor für die Mortalität bei Kindern mit Progerie ist.

Die Studie wurde von dem Weltexperten für genetische Bearbeitung, David Liu, PhD vom Broad Institute, MIT, Jonathan Brown, Assistenzprofessor für Medizin in der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin an der Vanderbilt University, und Francis Collins, MD, PhD, gemeinsam geleitet. Direktor der National Institutes of Health.

"Diese dramatische Reaktion in unserem Progeria-Mausmodell zu sehen, ist eine der aufregendsten therapeutischen Entwicklungen, an denen ich seit 40 Jahren als Arzt-Wissenschaftler beteiligt war", sagte Dr. Collins.

"Vor fünf Jahren haben wir noch die Entwicklung des allerersten Basiseditors abgeschlossen", sagte Dr. Liu. „Wenn Sie mir damals gesagt hätten, dass innerhalb von fünf Jahren eine Einzeldosis eines Basiseditors Progeria bei einem Tier auf der Ebene von DNA, RNA, Protein, Gefäßpathologie und Lebensdauer behandeln könnte, hätte ich gesagt, dass es keinen Weg gibt. Dies ist ein echter Beweis für das Engagement des Teams, das diese Arbeit ermöglicht hat. “

Zusätzliche präklinische Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu untersuchen, von denen wir hoffen, dass sie eines Tages zu einer klinischen Studie führen werden. Lesen Sie hier mehr über diese aufregenden Neuigkeiten Wall Street Journal Artikel.

November 2020: FDA-Zulassung für Lonafarnib (Zokinvy)

Am 20. November 2020 hat PRF einen wichtigen Teil unserer Mission erreicht: Lonafarnib, die erste Behandlung für Progeria, hat die FDA-Zulassung erhalten.

Progeria verbindet jetzt weniger als 5% der seltenen Krankheiten mit einer von der FDA zugelassenen Behandlung. * Kinder und junge Erwachsene mit Progeria in den USA können jetzt auf verschreibungspflichtiges Lonafarnib (jetzt „Zokinvy“ genannt) anstatt durch eine klinische Studie zugreifen.

Dieser bedeutende Meilenstein ist dank 13 Jahren Forschung erreicht worden, an denen vier klinische Studien beteiligt waren, die alle von PRF koordiniert, von den mutigen Kindern und ihren Familien ermöglicht und von Ihnen, der wunderbaren Spendergemeinschaft von PRF, finanziert wurden.

Klicken Sie hier für weitere informationen.

 

* 300 seltene Krankheiten, die von der FDA zugelassen wurden (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs)/7,000 seltene Krankheiten, für die die molekulare Basis bekannt ist (www.OMIM). org) = 4.2%

April 2018: Globale Studie in JAMA veröffentlicht: Behandlung mit Lonafarnib verlängert das Überleben von Kindern mit Progerie

Eine neue Studie, die im Journal der American Medical Association (JAMA) veröffentlicht wurde, berichtet, dass Lonafarnib, ein Farnesyltransferase-Hemmer (FTI), das Überleben von Kindern mit Progerie verlängerte. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Lonafarnib allein im Vergleich zu keiner Behandlung mit einer signifikant niedrigeren Sterblichkeitsrate (3.7% vs. 33.3%) nach einem Median der 2.2-Follow-up-Jahre verbunden war. Dies ist der erste Beweis, dass Lonafarnib allein das Überleben dieser tödlichen Krankheit verbessern kann.

Hier klicken für weitere Informationen.

Vereinigung der Lonafarnib-Behandlung gegen keine Behandlung mit Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, Leslie B. Gordon, MD, PhD; Heather Shappell, PhD; Joe Massaro, PhD; Ralph B. D'Agostino Sr., PhD; Joan Brazier, MS; Susan E. Campbell, MA; Monica E. Kleinman, MD; Mark W. Kieran, MD, PhD; JAMA, April 24, 2018.

Juli 2016: Dreifache Versuchsergebnisse
Oktober 2014: PRFs bemerkenswerte Reise in Expert Opinion veröffentlicht

In einem Artikel, veröffentlicht in Expertenmeinung Die beiden PRF-Leiter, die von Audrey Gordon, Executive Director, und Leslie Gordon, Medical Director, verfasst wurden, erörtern die Geschichte, Ziele und Erfolge von PRF und erläutern, wie die PRF-Programme auf dem Weg von der Dunkelheit zur Behandlung von zentraler Bedeutung waren.

* ”Die Progeria Research Foundation: Ihr bemerkenswerter Weg von der Dunkelheit zur Behandlung” Oktober 30, 2014

Die Autoren schreiben: „Wir hoffen, dass die folgende Beschreibung der PRF-Programme und -Dienstleistungen zusammen mit einem Bericht darüber, wie sie PRF bei der Erfüllung ihrer Mission zur Rettung von Kindern mit Progeria unterstützen und andere dazu inspirieren wird, ähnliche Maßnahmen zu ergreifen die vielen seltenen Krankheitspopulationen, die sofortige Aufmerksamkeit benötigen. “

Mai 2014: Studie zeigt, dass Studienmedikamente die geschätzte Lebenserwartung bei Kindern mit Progerie erhöhen
 

Diese Studie zeigt, dass ein Farnesyltransferase-Hemmer (FTI) das Leben von Kindern mit Progerie um mindestens eineinhalb Jahre verlängern kann. Die Studie zeigte eine Verlängerung des mittleren Überlebens von 1.6-Jahren in den sechs Jahren nach Beginn der Behandlung. Zwei zusätzliche Medikamente, die später in den Studien hinzugefügt wurden, Pravastatin und Zoledronat, könnten ebenfalls zu diesem Ergebnis beitragen. Dies ist der erste Hinweis darauf, dass Behandlungen das Überleben dieser tödlichen Krankheit beeinflussen.

Klicken Sie hier für weitere Informationen.

Einfluss von Farnesylierungsinhibitoren auf das Überleben beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom Dr. med. W. Ted Brown, Dr. med. Monica E. Kleinman, Dr. med. Mark W. Kieran und die Progeria Clinical Trials Collaborative; Verkehr, Mai 2, 2014 (online).

September 2012: Erste Progerie-Behandlung für Progerie entdeckt

Die Ergebnisse die erste klinische Arzneimittelstudie für Kinder mit Progeria zeigen, dass Lonafarnib, eine Art von Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI), der ursprünglich zur Behandlung von Krebs entwickelt wurde, sich bei Progeria als wirksam erwiesen hat. Jedes Kind zeigt eine Verbesserung auf eine oder mehrere von vier Arten: Gewichtszunahme, besseres Hören, verbesserte Knochenstruktur und / oder vor allem erhöhte Flexibilität der Blutgefäße. Die Studie * wurde von der Progeria Research Foundation finanziert und koordiniert.

Klicken Sie hier für weitere Informationen.

* Gordon LBKleinman ME, Miller DT, Neuberg D., Giobbie-Hurder A., ​​Gerhard-Herman M., Smoot L., Gordon CM, Cleveland R., Snyder BD, Fligor B., Bischof WR, Statkevich P., Regen A., Sonis A., Riley S., Ploski C, Correia A, Quinn N, Ullrich NJ, Nazarian A, Liang MG, Huh SY, Schwartzman A, Kieran MW, klinische Studie eines Farnesyltransferase-Inhibitors bei Kindern mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, Proceedings of the National Academy of Sciences9. Oktober 2012 vol. 109 nr. 41 16666-16671

Oktober 2011: Ein neuartiger Ansatz zur Progerie-Therapie

Spanische und französische Wissenschaftler unter der Leitung von Carlos López-Otin (Oviedo) und Nicolas Lévy (Marseille) haben eine spannende Studie veröffentlicht, die zu einem neuen Ansatz zur Behandlung von Progerien führen könnte (1). Während Medikamente, die bisher in klinischen Studien von PRF verwendet wurden, gezielte Veränderungen des abnormalen Lamin A-Proteins (Progerin), das in Progeria-Zellen hergestellt wird, vorgenommen haben, wurde in der neuen Arbeit das aberrante „Spleißen“ der Lamin A-Messenger-RNA (mRNA) kodiert Das Lamin A-Protein ist blockiert, was zu einer Verringerung der Progerinproduktion führt. Das verwendete Blockierungsmittel ist ein kleines modifiziertes RNA-Molekül, dessen Sequenz zu der Region der Progeria-mRNA komplementär ist, in der das Spleißen stattfindet. Dieses Molekül bindet an die Spleißstelle und verhindert dort die Bindung des zum Spleißen erforderlichen Komplexes von Protein- und RNA-Molekülen (das „Spleißosom“).

Dass aberrantes Spleißen in kultivierten Hautzellen von Progeria auf diese Weise verhindert werden kann, wurde 2005 gezeigt (2). Zur Behandlung von Patienten muss das Hemmreagenz jedoch intakt an alle Gewebe des Patienten abgegeben werden. Es dauerte weitere sechs Jahre und die Arbeit in mehreren Labors, um diese „Liefermethoden“ zu entwickeln.

In der neuen Studie (1) führte das Blockieren des aberranten Spleißens in der Modellmaus zu beeindruckenden Ergebnissen. In allen untersuchten Geweben war eine deutliche Verringerung der Progerinkonzentration zu verzeichnen, mit Ausnahme des Skelettmuskels, der möglicherweise eine verringerte Aufnahme des Blockierungsmittels aufweist. Die Modellmäuse rekapitulierten viele der Phänotypen von Progeria-Patienten, einschließlich

  • Stark verkürzte Lebensdauer (103 Tage im Vergleich zu 2 Jahren bei Wildtyp-Mäusen)
  • Reduktion der Wachstumsrate.
  • Abnormale Haltung mit Krümmung der Wirbelsäule.
  • Tiefgreifende nukleare Aberrationen als Folge der Akkumulation von Progerin.
  • Allgemeiner Verlust der Fettschicht unter der Haut.
  • Tiefgreifende Knochenveränderungen.
  • Herz-Kreislauf-Veränderungen, einschließlich signifikanter Verluste an glatten Gefäßmuskelzellen
  • Änderungen der Konzentrationen verschiedener Hormone im zirkulierenden Blutplasma, einschließlich Insulin und Wachstumshormon.

Das  in vivo Der Nachweis der Wirksamkeit der Reduzierung der Progerinproduktion durch Blockierung des aberranten Spleißens ist ein starker Kandidat für einen wertvollen neuen Ansatz für die Progerie-Therapie.

(1) Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J., López-Mejia IC, Quirós PM, ua, Science Translational Medicine, 3: Ausgabe 106, Online-Vorabveröffentlichung, 26. Oktober (2011).

(2) Scaffidi, P. und Misteli, T. Umkehrung des zellulären Phänotyps bei der vorzeitigen Alterungskrankheit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).

 

Juni 2011: PRF-finanzierte Studie identifiziert Rapamycin als mögliche Behandlung für Progerie

Forscher der National Institutes of Health und des Massachusetts General Hospital in Boston, MA, haben heute eine neue Studie in New York veröffentlicht Wissenschaft, translationale Medizin Dies könnte zu einer neuen medikamentösen Behandlung für Kinder mit Progerie führen. *

Rapamycin ist ein von der FDA zugelassenes Medikament, von dem bereits gezeigt wurde, dass es die Lebensdauer von Mausmodellen ohne Progerie verlängert. Diese neue Studie zeigt, dass Rapamycin die Menge des krankheitsverursachenden Proteins Progerin um 50% senkt, die abnormale Kernform verbessert und die Lebensdauer von Progeriezellen verlängert. Diese Studie liefert den ersten Beweis, dass Rapamycin in der Lage sein könnte, die schädlichen Wirkungen von Progerin bei Kindern mit Progerie zu verringern.

Es gibt eine enorme Medienberichterstattung darüber! Klicken Sie unten für Links zu Medienberichten:

Wall Street Journal Gesundheitsblog

US-Nachrichten und Weltbericht

Wissenschaftsmagazin

Boston Globe

CNN

Die Progeria Research Foundation hat sich sehr gefreut, Zellen für dieses Projekt aus den USA zur Verfügung zu stellen PRF Cell & Tissue Bankund helfen Sie, die Forschung durch unser zu finanzieren Zuschussprogramm.

Diese aufregende neue Studie zeigt das bemerkenswerte Tempo der Progerieforschung und liefert gleichzeitig weitere Einblicke in den Alterungsprozess, der uns alle betrifft.

* "Rapamycin kehrt zelluläre Phänotypen um und verbessert die Clearance mutierter Proteine ​​in Hutchinson-Gilford-Progeria-Zellen"
Kan Cao, John J. Graziotto, Cecilia D. Blair, Joseph R. Mazzulli, Michael R. Erdos, Dimitri Krainc, Francis S. Collins

Sci Transl Med. 2011 Jun 29; 3 (89): 89ra58.

Juni 2011: Bahnbrechende Studie zu Progeria-Aging Link

CBS Evening NewsWall Street Journal . Andere Bericht über neue Studie

Forscher der National Institutes of Health haben einen bisher unbekannten Zusammenhang zwischen Progerie und Alterung entdeckt. Die Ergebnisse liefern Einblicke in die Beziehung zwischen dem toxischen, Progeria-verursachenden Protein, bekannt als progerin Telomere, die die Enden der DNA in den Zellen schützen, bis sie sich mit der Zeit abnutzen und die Zellen sterben.

Progerin-exprimierende Zellen normaler Individuen zeigen Anzeichen von Seneszenz. DNA im Kern ist blau gefärbt. Telomere werden als rote Punkte gesehen.

Die Studie * erscheint in der frühen Online-Ausgabe von 13, 2011 im Juni des Journal of Clinical Investigation. Es wird der Schluss gezogen, dass bei normalem Altern kurze oder gestörte Telomere die Zellen zur Produktion von Progerin anregen, was mit altersbedingten Zellschäden verbunden ist.

"Zum ersten Mal wissen wir, dass die Verkürzung und Dysfunktion von Telomeren die Produktion von Progerin beeinflusst “, sagt Leslie B. Gordon, MD, PhD der Progeria Research Foundation. "Somit sind diese beiden Prozesse, die beide die Zellalterung beeinflussen, tatsächlich miteinander verbunden."

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Progerin nicht nur bei Kindern mit Progerie produziert wird, sondern dass es bei uns allen in geringeren Mengen produziert wird und der Progerinspiegel mit zunehmendem Alter zunimmt. Unabhängig davon wurden frühere Untersuchungen zur Verkürzung und Funktionsstörung von Telomeren mit normalem Altern in Verbindung gebracht. Seit 2003 mit der Entdeckung der Progeria-Genmutation und des Progerin-Proteins, das die Krankheit verursacht, hat sich einer der Schlüsselbereiche der Forschung darauf konzentriert, zu verstehen, ob und wie Progeria und Altern zusammenhängen.

"Die Verbindung dieses seltenen Krankheitsphänomens mit normalem Altern trägt in entscheidender Weise Früchte", sagte Dr. Francis S. Collins, Senior Author des NIH. „Diese Studie zeigt, dass durch die Untersuchung seltener genetischer Störungen wie Progeria wertvolle biologische Erkenntnisse gewonnen werden. Wir hatten von Anfang an das Gefühl, dass Progeria uns viel über den normalen Alterungsprozess beibringen kann. “

Wissenschaftler haben traditionell Telomere und Progerin getrennt untersucht. Während es noch viel zu lernen gibt, ob diese neue Verbindung zu einer Heilung für Kinder mit Progerie führen oder möglicherweise zur Verlängerung der Lebensdauer des Menschen angewendet werden kann, liefert diese Studie weitere Beweise dafür, dass Progerin, das toxische Protein, das durch das Auffinden der Genmutation in Progerie entdeckt wurde spielt eine Rolle im normalen Alterungsprozess.

*Progerin- und Telomerdysfunktion wirken zusammen, um bei normalen menschlichen Fibroblasten eine zelluläre Seneszenz auszulösenCao et al. J Clin Invest doi: 10.1172 / JCI43578.

Klicken Sie hier Den vollständigen Text der Pressemitteilung des NIH finden Sie hier.

Mai 2011: Ursache des Progeroid-Syndroms entdeckt, liefert weitere Einblicke in den Zusammenhang von Progeria mit dem Altern

Eine neu entdeckte Genmutation, die mit einer Progerie-ähnlichen Krankheit assoziiert ist, könnte die Tür für mögliche neue Behandlungen vorzeitiger Alterungsstörungen öffnen und neue Erkenntnisse über das normale Altern liefern.

Ein Forschungsteam unter der Leitung eines Progeria-Forschers Dr. Carlos López-Otín Von der Universität Oviedo in Spanien sind zwei Familien angetroffen, deren Kinder an einer zuvor unbekannten Krankheit des beschleunigten Alterns ähnlich wie Progeria leiden. Die Kinder zeigten keine Defekte in Genen, die zuvor mit progeroidalen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden waren. Durch die Untersuchung der „kodierenden“ Teile ihres Genoms fand das Team jedoch einen Defekt in einem Gen namens BANF1. Familienmitglieder mit der Progeroid-Krankheit hatten sehr geringe Mengen des von BANF1 hergestellten Proteins, und wie Menschen mit Progerie waren die Kernhüllen in ihren Zellen deutlich abnormal. Die Anomalien verschwanden in Zellkulturversuchen, als das defekte Gen durch die richtige Version ersetzt wurde. Die Ergebnisse wurden im Internet veröffentlicht Amerikanisches Journal der menschlichen Genetik im Mai 2011.

BANF1 gehört nun zu der Gruppe der bekannten Gene, die einige Formen des vorzeitigen Alterns zu beeinflussen scheinen - und die auch das normale Altern beeinflussen könnten.

In den letzten Jahren ist es Wissenschaftlern gelungen, das normale Altern auf molekularer Ebene besser zu verstehen, was zum Teil auf Untersuchungen von Syndromen wie diesem und Progeria zurückzuführen ist, die „die frühe Entwicklung von Merkmalen bewirken, die normalerweise mit dem fortgeschrittenen Alter assoziiert sind“. Sagte López-Otín. Er fügte hinzu, dass seine Studie "die Bedeutung der Kernschicht für das Altern des Menschen unterstreicht und die Nützlichkeit der neuen Methoden der Genomsequenzierung demonstriert, um die genetische Ursache seltener und verheerender Krankheiten zu identifizieren, die traditionell nur begrenzte Aufmerksamkeit erhalten haben."

Xose S. Puente, Victor Quesada, Fernando G. Osorio, Rubén Cabanillas, Juan Cadiñanos, Julia M. Fraile, Gonzalo R. Ordóñez, Diana A. Puente, Ana Gutiérrez-Fernández, Miriam Fanjul-Fernández et al. "Exomsequenzierung und Funktionsanalyse identifizieren BANF1-Mutation als Ursache eines erblichen Progeroid-Syndroms." American Journal of Human Genetics, Mai 5, 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010

August 2010: Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 verbessert die Symptome und verlängert die Lebensdauer einer Progeroid-Maus

Am August 26, 2010, Arteriosklerose, Thrombose und Gefäßbiologie elektronisch veröffentlicht, vor dem Druck, die Ergebnisse einer Studie zum Vergleich von Progerie und typischer kardiovaskulärer Alterung mit dem Titel "Kardiovaskuläre Pathologie bei Hutchinson-Gilford Progerie: Korrelation mit der vaskulären Pathologie des Alterns". Die Studie ergab, dass Progerin, das abnormale Protein, das Progerie verursacht, auch in den Gefäßen der Allgemeinbevölkerung vorhanden ist und mit zunehmendem Alter zunimmt, was zu dem wachsenden Fall beiträgt, dass es Parallelen zwischen normalem Altern und Progerie-Altern gibt.

Die Forscher untersuchten kardiovaskuläre Autopsien und die Verteilung von Progerin bei Patienten mit Progerie zusammen mit einer Gruppe ohne Progerie im Alter zwischen einem Monat und 97-Jahren und stellten fest, dass Progerin bei Personen ohne Progerie einen durchschnittlichen Anstieg von 3.3-Prozent pro Jahr in den Koronararterien aufwies.

"Wir fanden Gemeinsamkeiten zwischen vielen Aspekten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Progerie und der Atherosklerose, die Millionen von Menschen auf der ganzen Welt betrifft", sagte Dr. Leslie Gordon, leitender Autor der Studie und Medical Director der Progeria Research Foundation. „Durch die Untersuchung einer der seltensten Krankheiten der Welt gewinnen wir entscheidende Erkenntnisse über eine Krankheit, die Millionen von Menschen weltweit betrifft. Laufende Forschung hat das Potenzial, einen signifikanten Einfluss auf unser Verständnis von Herzkrankheiten und Altern zu haben. “

Diese Studie unterstützt die Möglichkeit, dass Progerin das Risiko für Arteriosklerose in der Allgemeinbevölkerung erhöht, und verdient die Untersuchung als potenzielles neues Merkmal zur Vorhersage des Risikos für Herzerkrankungen.

Olive M, Harten I, Mitchell R, Biere J, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Hermann M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB.
"Herz-Kreislauf-Pathologie in Hutchinson-Gilford Progeria: Korrelation mit der vaskulären Pathologie des Alterns"
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Nov; 30 (11): 2301-9; Epub 2010 Aug 26.

Mai 2010: Oxford-Studien zeigen, wie die Progeria-Forschung unser Verständnis des normalen Alterns verbessern kann

In diesem Artikel haben Catherine Shanahan und ihre Gruppe an der Universität Oxford einen großen Fortschritt bei der Aufklärung eines wichtigen Schritts bei der Alterung menschlicher Blutgefäße (Gefäßalterung) gemacht. Die Experimente stammen direkt aus Arbeiten an Progeria, die in einer Reihe von Labors durchgeführt wurden. Die beiden wichtigsten Ergebnisse der Shanahan-Gruppe sind: (1) Prelamin A reichert sich in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) älterer, aber nicht junger Menschen an, und (2) diese Akkumulation resultiert zumindest teilweise aus der Erschöpfung des Enzyms FACE1 . FACE1 (auch Zmpte24 genannt) wird für die Entfernung der Farnesylgruppe in Prelamin A während der Verarbeitung zu normalem Lamin A, einer kritischen Komponente des Zellkerns, benötigt.

Diese Situation ist der in Progerien sehr ähnlich. Dort behält Prelamin A (Progerin genannt) die Farnesylgruppe. In der Tat ist der erste Schritt bei der Verursachung der Krankheit das Versagen, die Farnesylgruppe zu entfernen. Dieses Versagen tritt auf, weil die Progeria-Mutation zur Deletion des Teils von Prelamin A führt, der für FACE 1 erforderlich ist, um die Farnesylgruppe zu binden und zu entfernen. Die Ursache für Alterungsfehler und Progerie ist also dieselbe: FACE1 kann seine Aufgabe nicht erfüllen.

Es ist seit einigen Jahren bekannt, dass Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTIs) das Vorhandensein von nuklearen Krankheitsmarkern in Progeria-Zellen hemmen (und umkehren können). Nun haben Shanahan et al. Gefunden, dass FTIs das Auftreten ähnlicher Kernmarker in Zellen von gealterten normalen Personen hemmen. FTIs werden derzeit in klinischen Studien mit Progeria verwendet, und Shanahan et al. Stellen fest, dass diese klinischen Studien "das therapeutische Potenzial dieser Arzneimittel bei der Behandlung des Alterns weiter beleuchten werden".

Die in diesem Artikel beschriebenen Studien sind das beste Beispiel dafür, wie Studien über Progerie unser Verständnis des normalen Alterns fördern.

Ragnauth CD, Warren DT, Shanahan CM et al., Liu Y, "Prelamin A beschleunigt die Seneszenz glatter Muskelzellen und ist ein neuartiger Biomarker für das Altern des menschlichen Gefäßes." Auflage: 25. Mai 2010, S. 2200-2210.

April 2010: Weitere Hinweise darauf, dass in Progeria das Vorhandensein einer Farnesylgruppe im Progerinmolekül für die Krankheitssymptome verantwortlich ist.

In unserer Februar-Veröffentlichung von "What's New in Progeria Research" haben wir Beweise dafür vorgelegt, dass ein Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI) Krankheitssymptome durch die Farnesylierung von Progerin lindert und nicht durch die Hemmung anderer Proteine ​​als Progerin. Die UCLA-Gruppe unter der Leitung der ehemaligen PRF-Forschungsstipendiaten Stephen Young und Loren Fong hat jetzt Ergebnisse mit einer weiteren schweren progeroidalen Laminopathie gemeldet, die diese Schlussfolgerung stützen. Bei der restriktiven Dermatopathie (RD) bleibt das Prelamin A farnesyliert, wie es bei Progeria-Patienten der Fall ist. RD-Prelamin A weist keine 50-Aminosäuredeletion von Progerin auf, hat jedoch die terminalen 15-Aminosäuren am Carboxylende beibehalten von Prelamin A, das in Progerin abgespalten wird.

Davies und Mitarbeiter stellten eine neue Modellmaus her, deren Prelamin A im Gegensatz zu RD-Prelamin A nicht farnesyliert ist, sondern die 15-Aminosäuresequenz beibehält, die normalerweise auf dem Weg zur Synthese von Lamin A gespalten wird. Diese Maus weist keine progeroiden Symptome auf, was darauf hinweist dass sowohl in RD als auch in Progeria das Vorhandensein der Farnesylgruppe und nicht eine Änderung der Aminosäuresequenz für die Krankheitssymptome verantwortlich ist.

DaviesBS, Barnes RH 2nd, Ren S, Andres DA, Spielmann HP, Lammerding J, Wang Y, Young SG, Fong LG,
"Eine Anhäufung von nicht-farnesyliertem Prelamin A verursacht Kardiomyopathie, aber keine Progerie.",
 Hum Mol Genet. 2010 Apr 26. [Epub vor Druck]

Februar 2010: Weitere Evidenz-FTIs bieten vorteilhafte Effekte durch Farnesylierung von Progerin

Die Autoren bewerteten die Möglichkeit, dass die Ameliation der Progeroid-Krankheit durch einen Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI) in einem Mausmodell von Progeria auf die Wirkung des Arzneimittels auf die Farnesylierung anderer Proteine ​​als Progerin zurückzuführen ist. Sie konstruierten eine Maus, die unfarnesyliertes Progerin, aber kein farnesyliertes Progerin produzierte. Diese Maus entwickelte auch Phänotypen einer progerieähnlichen Krankheit, aber FTI verbesserte sie nicht. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass das Medikament keine anderen Proteine ​​als Progerin hemmt; Es muss auf die Farnesylierung von Progerin einwirken, den biochemischen Schritt, der im getesteten Modell nicht vorhanden ist.

Yang SH, Chang SY, Andres DA, HP Spielmann, Young SG, Fong LG. "Bewertung der Wirksamkeit von Protein-Farnesyltransferase-Inhibitoren in Mausmodellen der Progerie."
J Lipid Res.
 2010 Feb; 51 (2): 400-5. Epub 2009 Oct 26.
 

Oktober 2009: Die Künste treffen die Wissenschaften in Benjamin Button Story

In 1921 veröffentlichte F. Scott Fitzgerald eine Kurzgeschichte mit dem Titel "Der seltsame Fall von Benjamin Button", die in einem Film in 2008 mit Brad Pitt gedreht wurde. Die Hauptfigur von Fitzgeralds fiktiver Arbeit wird mit einer sehr seltenen Krankheit geboren, in der er wie ein älterer Mensch aussieht. Der Hauptunterschied zwischen der fiktiven Person und Personen mit HGPS besteht darin, dass Fitzgeralds Charakter mit den Jahren jünger wird. In diesem Artikel wird die Möglichkeit wissenschaftlich dargestellt, dass Fitzgerald seinen Charakter Benjamin Button bewusst auf Personen mit HGPS stützte und dass HGPS-Personen möglicherweise nicht nur das Aussehen einer älteren Person haben, sondern tatsächlich einer echten physischen Alterung unterliegen, die es Forschern ermöglichen würde Gewinnen Sie wertvolle Informationen zur Behandlung von Beschwerden, die häufig im Zusammenhang mit dem natürlichen Alterungsprozess auftreten.

Maloney WJ, "Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom: seine Darstellung in F. Scott Fitzgeralds Kurzgeschichte" Der seltsame Fall von Benjamin Button "und seine mündlichen Manifestationen."
J. Dent. Res 2009 Okt 88 (10): 873-6

Mai 2009: Artikel geht neue Wege beim HGPS-Effekt auf Zellfunktionen.
 

Es wurde bereits gezeigt, dass HGPS viele grundlegende zelluläre Funktionen beeinflusst, einschließlich Replikation, Genexpression und DNA-Reparatur. Busch und Mitarbeiter haben der Liste den Transport von Proteinen aus dem Zytoplasma in den Zellkern hinzugefügt. Alle Proteine ​​werden im Zytoplasma synthetisiert und diejenigen, die sich im Zellkern befinden, müssen über die Kernmembran gelangen. Der Transport erfolgt durch Kanäle in der Kernmembran, die als "Kernporen" bezeichnet werden. Viele Proteine ​​sind zu groß, um einfach durch die Kernporen zu diffundieren, werden jedoch von speziellen Proteinen, die zu diesem Zweck entwickelt wurden, "durch sie geleitet". In diesem Artikel wurde festgestellt, dass Zellen, die das mutierte Gen exprimieren, das für HGPS verantwortlich ist, durch direkte Messung einen verringerten Transport von Proteinen in die Kerne aufweisen.

Busch A, Kiel T, Heupel WM, Wehnert M, Hübner S., Exp. Zelle Res. 2009 Mai 11.

April 2009: Verknüpfung von Progerie und normalem Altern: Neue Erkenntnisse

Dieser Artikel ist eine sehr durchdachte und aktuelle Übersicht, die für Forscher interessant sein wird, die an progeroiden Krankheiten (mit Schwerpunkt auf HGPS) und deren Beziehung zum normalen Altern arbeiten. Er geht auch auf die Beziehung des Alterns zu Krebs ein. Die behandelten Themen sind:

→ Bereitstellung von Struktur und Organisation: Kernarchitektur und Genomintegrität
→ DNA-Schaden und Reparatur fehlgeschlagen
→ Tumorsuppressoren und zelluläre Seneszenz, die nicht mehr zu reparieren sind, und
→ Regeneration und Erneuerung: Stammzellbiologie. Regeneration und Erneuerung: Stammzellbiologie.

Der Artikel hebt die Art und Weise hervor, in der die jüngsten Fortschritte bei der Erforschung von Progeroid-Erkrankungen Einblicke in die grundlegenden Zellfunktionen und das Altern geben.

Capell BS, Tlougan BE, Orlow SJ, "Von den seltensten bis zu den häufigsten: Erkenntnisse aus dem Progeroid-Syndrom über Hautkrebs und Hautalterung." Journal of Investigative Dermatology (2009 Apr 23), 1-11

April 2009: Ehemalige PRF-Stipendiaten entwickeln neue Methode zur Untersuchung von Progerin in Zellen

Frühere Experimente mit Fibroblastenzellen von Progeria-Patienten haben gezeigt, dass der durch die Mutation verursachte Schaden zunächst auf die Wirkung der veränderten Form von Lamin A, genannt Progerin, zurückzuführen ist. Die Interpretation dieser Experimente kann jedoch in der Kultur für eine unterschiedliche Anzahl von Generationen schwierig sein. Fong et. al. habe ein experimentelles System aufgebaut, bei dem die Menge an Progerin in Wildtyp Zellen können vergrößert oder verkleinert werden. Mit dieser Methode können Forscher die direkten Wirkungen von Progerin von sekundären unterscheiden und so die Untersuchung der zellulären Mechanismen vorantreiben, die zur Pathophysiologie von Progeriezellen führen.

Aktivierung der Synthese von Progerin, dem mutierten Prelamin A beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, mit Antisense-Oligonukleotiden. (PubMed-Artikel)   Fong LG, Vickers TA, Farber EA, Choi C., Yun UJ, Hu Y, Yang SH, Sarg C., Lee R., Yin L., Davies BS, Andres DA, Spielmann HP, Bennett CF, Young SG, „Activating the synthese of Progerin, das mutierte Prelamin A beim Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom, mit Antisense-Oligonukleotiden. “ Hum Mol Genet. 2009 Apr 17.
Drs. Fong und Young wurden zuvor mit Stipendien der Progeria Research Foundation finanziert.

Januar 2009: Quantifizierung der Progerie-Genexpression in normalen und Progerie-Zellen durch eine neue, leistungsstarke Technik.
 

Das schwedische Team findet einen Aufbau von Progerin-RNA in normalen Zellen, wenn diese altern

Progerin ist das abnormale Protein, das Progerie verursacht. In den letzten Jahren haben mehrere Forschungsgruppen festgestellt, dass normale Zellen ebenfalls Progerin produzieren, jedoch viel weniger als die Zellen eines Kindes mit Progerie. Darüber hinaus nimmt die Menge an Progerin-Protein in normalen Zellen mit zunehmendem Alter im Labor zu. Diese Ergebnisse stellten eine direkte Verbindung auf zellulärer Ebene zwischen Progerie und normalem Altern her.

Dr. Maria Eriksson, Autorin des Gen-Findings für Progeria in 2003, hat jetzt eine neue, leistungsstarke Technik erfunden, um die Expression des Progeria-Gens quantitativ zu messen. Dr. Erikssons Labor am Karolinska-Institut in Schweden verwendete die Technik, um die Menge an Progerin-RNA sowohl in normalen als auch in Progeria-Zellen zu messen. RNA ist das Blaupausenmolekül in unseren Zellen zur Herstellung von Protein. Die schwedische Gruppe stellte fest, dass sowohl normale als auch Progeria-Zellen mit zunehmendem Alter immer größere Mengen an Progerin-RNA produzieren. Erikssons Ergebnis zeigt, dass sich das RNA-Signal zur Herstellung von Progerin schnell in den Zellen von Kindern mit Progerie und über ein Leben hinweg in uns allen langsam aufbaut.

Diese neuen Erkenntnisse stärken unser Verständnis für den Zusammenhang zwischen normalem Altern und Progerie. Darüber hinaus wird erwartet, dass die neue Technik in Experimenten, die sich mit dem Mechanismus der Progerinwirkung befassen, weit verbreitet ist.

Rodriguez S., Coppedè F., Sagelius H. und Erikson M. "Erhöhte Expression des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms, verkürztes Lamin-A-Transkript während der Zellalterung". Europäische Zeitschrift für Humangenetik (2009), 1-10.

August und Oktober 2008: Ist Progeria reversibel? Zwei kürzlich erschienene Veröffentlichungen zeigen, dass FTIs und Gentherapie genau das können!

Zwei separate Studien zeigen, dass Progerie im Herz-Kreislauf-System und in der Haut von Mausmodellen reversibel ist. Die Experimente waren signifikant, da die Mäuse erst behandelt wurden, wenn sie Progeria-Symptome zeigten, während die meisten früheren Studien mit der Behandlung begannen, bevor Progeria offensichtlich war. Die Produktion von Progerin (dem schädlichen Protein aus dem Progeria-Gen) wurde entweder durch Behandlung mit einem Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI) oder durch Ausschalten des Gens inhibiert. In beiden Fällen kehrten die Mäuse zu normalen oder fast normalen Bedingungen zurück. Diese Beobachtungen liefern ermutigende Beweise für die aktuelle klinische Studie mit FTIs für Progeria.

In einer atemberaubenden Darstellung des Fortschritts mit dem FTI-Medikament - jetzt im Einsatz Erste klinische Progeria-Arzneimittelstudie - Das Forschungsteam von Dr. Francis Collins an den National Institutes of Health * stellte fest, dass FTI die verheerendste Wirkung von Progerie bei Mäusen verhindert und sogar rückgängig gemacht hat: Herz-Kreislauf-Erkrankungen. * „Wir waren erstaunt, dass [das Medikament] so gut funktioniert hat“, sagt er Francis Collins, ein Genetiker und ehemaliger Direktor des National Human Genome Research Institute, war leitender Autor des Forschungsteams, das 2003 die Progeria-Genmutation identifizierte. „Dieses Medikament verhinderte nicht nur die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei diesen Mäusen, sondern kehrte auch Schäden um bei Mäusen, die bereits eine Krankheit hatten. “

Die Progeria-Mäuse entwickeln eine Herzkrankheit, die der von Kindern mit Progeria entspricht. Die Autoren fanden heraus, dass der FTI sowohl die Entwicklung einer Herzkrankheit zu einem gewissen Grad verhindern konnte, wenn Mäuse vom Zeitpunkt der Entwöhnung an behandelt wurden, als auch eine teilweise Umkehrung der etablierten Krankheit, wenn Mäuse ab dem Alter von 9 Monaten behandelt wurden. "Eines der aus meiner Sicht auffälligsten Dinge war die Fähigkeit, Krankheiten rückgängig zu machen", sagte Collins, was kritisch ist, da Progerie im Allgemeinen nicht bei der Geburt diagnostiziert wird, sondern nur, wenn Kinder Symptome zeigen, wenn ein Teil der Schäden bereits aufgetreten ist getan.

"Wenn sich herausstellt, dass diese Medikamente bei Kindern ähnliche Wirkungen haben, könnte dies einen großen Durchbruch bei der Behandlung dieser verheerenden Krankheit bedeuten", sagte Dr. Nabel, Mitautor der Studie am NHLBI. "Darüber hinaus geben diese Ergebnisse Aufschluss über die mögliche Rolle von FTI-Medikamenten bei der Behandlung anderer Formen von Erkrankungen der Herzkranzgefäße."

Sehen Sie den Artikel in Scientific American"Neue Hoffnung für Progerie: Medikament gegen seltene Alterskrankheiten", auf https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease und die Pressemitteilung des NIH unter https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm

Capell et al. al, "Ein Farnesyltransferase-Inhibitor verhindert sowohl das Auftreten als auch das späte Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einem Progeria-Mausmodell." Verfahren der National Academy of Sciences, Vol. 105, nein. 41, 15902-15907 (Okt. 14, 2008)

In einer zweiten Studie, die online im Journal of Medical Genetics ** veröffentlicht wurde, erstellte das Forschungsteam von Dr. Maria Eriksson am schwedischen Karolinska Institutet ein weiteres Mausmodell von Progeria mit Anomalien der Haut und der Zähne. Die Mäuse sind gentechnisch so verändert, dass die Progeria-Mutation jederzeit ausgeschaltet werden kann. Sobald eine Krankheit offensichtlich war, wurde das Gen für Progeria ausgeschaltet. Nach 13 Wochen war die Haut fast nicht mehr von normaler Haut zu unterscheiden. Diese Studie zeigt, dass in diesen Geweben die Expression der Progeria-Mutation keine irreversiblen Schäden verursacht und dass die Umkehrung der Krankheit möglich ist, was eine Behandlung für Progeria verspricht.

** Eriksson et. al., "Reversibler Phänotyp in einem Mausmodell des Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndroms". J. Med. Genet. online veröffentlicht 15 Aug 2008; doi: 10.1136 / jmg.2008.060772
Um diesen Artikel zu kaufen, gehen Sie zu: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1

Weitere Hinweise auf den Zusammenhang zwischen Progerie und normalem Altern und Herzerkrankungen

Diese aufregenden Studien von Capell und Eriksson zeigen, dass diese Ergebnisse über Progeria hinaus allen Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugute kommen können. Forscher haben herausgefunden, dass das für Progerie verantwortliche toxische Protein bei allen Menschen in geringen Mengen produziert wird und sich möglicherweise mit zunehmendem Alter ansammelt. Indem wir diese seltenen Kinder untersuchen, können wir ein besseres Verständnis für einen wichtigen Mechanismus des Alterns des Menschen entwickeln - und vielleicht neue Wege finden, um den Prozess zu verlangsamen.

Frühjahr 2007: Höhepunkte des wissenschaftlichen Workshops der 2007 Progeria Research Foundation: Fortschritte in der Translationswissenschaft
2004: Genmutation verursacht progressive Veränderungen der Zellstruktur bei Kindern mit Progerie Genmutation verursacht progressive Veränderungen der Zellstruktur bei Kindern mit Progerie
2003: Identifizierung von Genen gibt Kindern mit Progerie Hoffnung