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Progeria 101 / FAQ

Was ist Progerie?

Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS oder Progeria) ist eine extrem seltene, tödliche Erkrankung des „vorzeitigen Alterns“. Sein Name stammt aus dem Griechischen und bedeutet „vorzeitig alt“. Der klassische Typ ist das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, das nach den Ärzten benannt wurde, die es erstmals beschrieben haben: 1886 von Dr. Jonathan Hutchinson und 1897 von Dr. Hastings Gilford. [1]

Wie häufig ist Progerie?

Progerie tritt bei etwa 1 von 4 – 8 Millionen Neugeborenen auf und betrifft beide Geschlechter gleichermaßen und alle Rassen. Einer von 18-20 Millionen lebenden Menschen hat klassische Progerie. Weltweit leben schätzungsweise 400 Kinder mit Progeria. Seit der Gründung der Progeria Research Foundation im Jahr 1999 haben wir Kinder mit Progeria in 53 Ländern gefunden und ihnen geholfen.[2]

Was sind die Merkmale von Progeria?

Obwohl sie normalerweise gesund geboren werden, beginnen die meisten Kinder mit Progerie innerhalb des ersten Lebensjahres, Merkmale von Progerie zu zeigen. Manchmal sind die frühesten Anzeichen einer Progerie ein Spannungsgefühl oder eine Vorwölbung der Haut im Bauch- und/oder Oberschenkelbereich und Gedeihstörung (die weit unter die pädiatrische Wachstumskurve fällt). Andere frühe Anzeichen von Progerie sind Verlust von Körperfett und Haaren, Hautveränderungen, Gelenkkontrakturen und einige verräterische Röntgenbefunde. Kinder erreichen eine durchschnittliche Maximalgröße von 125 cm (49.21 Zoll) und 25 kg (55.12 Pfund). Die Kinder haben trotz unterschiedlicher ethnischer Herkunft ein bemerkenswert ähnliches Aussehen. Wenn Kinder älter werden, entwickeln sie eine beschleunigte Arteriosklerose und kardiovaskuläre (Herz-)Erkrankungen. Dies ist die gleiche Arteriosklerose, die normalerweise Menschen über 60 betrifft, aber Kinder mit Progerie sind viel früher und schneller betroffen.

Was ist die Ursache von Progerie?


Progeria-Zellkern

PRF war die treibende Kraft bei der Suche nach dem für Progerie verantwortlichen Gen. Eine Gruppe führender Wissenschaftler des Genetics Consortium von PRF, darunter Dr. Francis Collins, damals Direktor des National Human Genome Research Institute, isolierte das Progeria-Gen und berichtete im April 2003 über dieses Ergebnis in der führenden wissenschaftlichen Zeitschrift Natur.[3]

„Isolieren“ the Progerie Gen is ein großer Erfolg für die medizinische Forschungsgemeinschaft“, sagte Dr. Francis Collins, leitender Autor des Progeria-Genmutationsberichts. “Die Entdeckung gibt nicht nur Kindern und Familien, die von Progerie betroffen sind, Hoffnung, sondern könnte auch das Phänomen des Alterns und der Herz-Kreislauf-Erkrankungen beleuchten.“

Die Entdeckung des Progeria-Gens ergab, dass Progeria durch eine Mutation im Gen namens . verursacht wird LMNA (ausgesprochen „lamin-A“). Das LMNA Gen produziert das Lamin-A-Protein, das Teil des strukturellen Gerüsts ist, das den Zellkern zusammenhält und dazu beiträgt, die Zellen gesund zu erhalten. Das abnormale Lamin-A-Protein, das Progerie verursacht, heißt progerin. Progerin macht Zellen instabil, was zu vorzeitigem Altern und Krankheiten bei Progerie führt.

Was hat Progeria mit Altern zu tun?

Der vielleicht aufregendste Hinweis auf den Alterungsprozess ist die Entdeckung, dass das Progerin-Protein mit zunehmendem Alter in steigenden Konzentrationen sowohl in Progeria- als auch in normalen Zellen vorhanden ist. Unser Körper sammelt Progerin in den Zellen des Herz-Kreislauf-Systems mit einer Rate von etwa 3% pro Jahr (viel weniger als bei Kindern mit Progerie). Somit verspricht das Verständnis von Progeria neue Wege zum Verständnis des natürlichen Alterungsprozesses.

Kinder mit Progerie sind genetisch prädisponiert für vorzeitige, fortschreitende Herzerkrankungen. Der Tod tritt fast ausschließlich aufgrund von weit verbreiteten Herzkrankheiten, die weltweit häufigste Todesursache.[4] Es besteht also eindeutig ein enormer Forschungsbedarf in Progeria. Ein Heilmittel für Progerie zu finden, wird nicht nur diesen Kindern helfen, sondern auch könnte Schlüssel für die Behandlung von Millionen von Erwachsenen mit Herzerkrankungen und Schlaganfällen liefern mit dem natürlichen Alterungsprozess verbunden.

Wird die Progerie von einem Elternteil an ein Kind weitergegeben?

HGPS wird in der Regel nicht in Familien weitergegeben. Die Genveränderung ist fast immer ein Zufall, der äußerst selten vorkommt. Kinder mit anderen Arten von „Progeroid“-Syndromen, die nicht HGPS sind, können Krankheiten haben, die in der Familie weitergegeben werden. HGPS ist jedoch eine „sporadisch autosomal dominante“ Mutation – sporadisch, weil es sich um eine neue Veränderung in dieser Familie handelt, und dominant, weil nur eine Kopie des Gens verändert werden muss, um das Syndrom zu haben. Für Eltern, die noch nie ein Kind mit Progeria bekommen haben, stehen die Chancen eins zu 4 – 8 Millionen. Aber für Eltern, die bereits ein Kind mit Progerie hatten, ist die Wahrscheinlichkeit, dass es diesen Eltern erneut passiert, viel höher – etwa 2-3%. Warum die Erhöhung? Dies ist auf einen Zustand namens "Mosaizismus" zurückzuführen, bei dem ein Elternteil in einem kleinen Teil seiner Zellen die genetische Mutation für Progeria aufweist, aber kein Progeria. Pränataldiagnostik während der Schwangerschaft ist verfügbar, um nach dem zu suchen LMNA genetische Veränderung, die HGPS beim Fötus verursacht.

Wie wird Progerie diagnostiziert?

Aufgrund der historischen Entdeckung des Progeria-Gens haben wir ein definitiver, wissenschaftlicher Weg, um die Kinder zu diagnostizieren. Dies führt zu genaueren und früheren Diagnosen, so dass die Kinder die richtige Versorgung erhalten können. Die Progeria Research Foundation hat eine Diagnosetestprogramm das untersucht die spezifische genetische Veränderung oder Mutation im Progeria-Gen, die zu HGPS führt. Nach einer ersten klinischen Bewertung (Betrachtung des Aussehens und der Krankenakte des Kindes) wird eine Blutprobe des Kindes auf Progerie getestet. Gentests sind auch in einigen Gendiagnostik-Einrichtungen verfügbar. Eine begleitende genetische Beratung wird immer empfohlen.

Gibt es eine Behandlung für Progerie?

Geschichte wurde geschrieben in 2012. September, als die Ergebnisse der allerersten klinischen Arzneimittelstudie zu Progerie zeigten, dass Lonafarnib, ein Farnesyltransferase-Hemmer (oder FTI), eine wirksame Behandlung von Progeria war.[5]  Alle Studienteilnehmer erlebten signifikante Verbesserungen der Gewichtszunahme, der Knochenstruktur und vor allem des Herz-Kreislauf-Systems.

Eine nachfolgende 2018 Studie veröffentlicht in der Zeitschrift der American Medical Association (JAMA) zeigten, dass Lonafarnib dazu beigetragen hat, das Überleben von Kindern mit Progerie zu verlängern.[6]

Diese Studien führten zu den außergewöhnlichen 2020 Zulassung von Lonafarnib durch die US-amerikanische Food & Drug Administration (FDA) als erstes Medikament gegen Progerie, das jetzt als „Zokinvy“ bezeichnet wird. Diese Zulassung war ein wichtiger Teil der Mission von PRF und der Höhepunkt von 13 Jahren klinischer Forschung mit vier klinischen Studien, die 96 Kinder aus 37 Ländern zur Behandlung nach Boston brachten.

Ohne Zokinvy (lonafarnib), das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung von Progerie, sterben die Kinder im Alter von durchschnittlich 14.5 Jahren an Arteriosklerose (Herzinsuffizienz oder Schlaganfälle)[7]. Bei der Behandlung mit Zokinvy (lonafarnib) wird das durchschnittliche Sterbealter um mindestens 2.5 Jahre verlängert (die Forschung hierzu läuft).

Mit diesem Meilenstein reiht sich Progeria in die Rangliste von weniger als 5 % der seltenen Krankheiten mit einer von der FDA zugelassenen Behandlung ein.

In einigen Fällen hat auch eine Operation zum Einsetzen neuer Herzklappen oder zum Öffnen von Blutgefäßen, die das Herz versorgen (Stents), dazu beigetragen, die Gesundheit von Patienten in späteren Krankheitsstadien zu verbessern.

Was sind die neueren Entwicklungen in der Progeria-Forschung?

Um unsere Mission zu erfüllen, zusätzliche Behandlungen und das Heilmittel für Progeria zu entdecken, finanziert PRF hochmoderne Forschungsinitiativen zur Erforschung von Medikamenten und Methoden, die auf die verschiedenen Signalwege während des Fortschreitens der Progeria-Krankheit abzielen. Diese Bereiche befassen sich mit: 1) Korrigieren der LMNA-Mutation durch Genome Editing; 2) Hemmung der Progerin-mRNA-Produktion mit RNA-Therapeutika; und 3) Beeinflussung von Progerinprotein oder Proteinen, die mit Progerin interagieren oder stromabwärts von Progerin wirken, unter Verwendung von Arzneimitteln, die als kleine Moleküle bezeichnet werden.

  1. Gentherapie: Im Januar 2021, das Wissenschaftsjournal Natur veröffentlichte bahnbrechende Ergebnisse, die belegen, dass die genetische Bearbeitung in einem Mausmodell von Progeria die Progeria-Mutation in vielen Zellen korrigiert, mehrere wichtige Krankheitssymptome verbessert und die Lebensdauer der Mäuse um 240 % verlängert hat.[8] Um diese Ergebnisse zu untersuchen, sind weitere präklinische Studien erforderlich, die hoffentlich eines Tages in eine klinische Studie münden werden.

„Diese dramatische Reaktion in unserem Progeria-Mausmodell zu sehen, ist eine der aufregendsten therapeutischen Entwicklungen, an denen ich in 40 Jahren als Arzt und Wissenschaftler beteiligt war“, sagte Francis Collins, MD, PhD, Direktor der National Institutes of Health.

  1. RNA-Therapeutika: Im März 2021, trug PRF zu zwei sehr aufregenden bahnbrechenden Studien über den Einsatz von RNA-Therapeutika in der Progerie-Forschung bei, die beide versuchen, die Fähigkeit des Körpers zur Produktion von Progerin auf RNA-Ebene zu blockieren. Eine Studie zeigte, dass die Behandlung von Progeria-Mäusen mit einem Medikament namens SRP2001 die schädliche Progerin-mRNA und Proteinexpression in der Aorta, der Hauptschlagader des Körpers, sowie in anderen Geweben reduzierte. Am Ende der Studie zeigten die Mäuse ein um über 60 % erhöhtes Überleben. [9].Die andere Studie zeigte eine 90 – 95 %ige Reduktion der toxischen Progerin-produzierenden RNA in verschiedenen Geweben nach der Behandlung mit einem Medikament namens LB143. Die Reduzierung des Progerinproteins war in der Leber am effektivsten, mit zusätzlichen Verbesserungen in Herz und Aorta.[10]
  2. Zielgerichtet auf das Progerin-Protein durch die Entwicklung von niedermolekularen Wirkstoffen: Ein Medikament namens Progerinin hat sich als vielversprechend erwiesen. In einem Progeria-Mausmodell erhöhte Progerinin das Körpergewicht und verlängerte die Lebensdauer um 10 Wochen, ein wesentlicher Durchbruch, verglichen mit einer Verlängerung der Lebensdauer um zwei Wochen bei mit Lonafarnib behandelten Mäusen.[11] Ein weiteres Molekül mit aufregendem Potenzial zielt auf das proinflammatorische Zytokin Interleukin 6 (IL6) ab, indem es Tocilizumab umfunktioniert, ein Medikament, das zur Behandlung von menschlicher Arthritis zugelassen ist. Progeroid-Mäuse, die mit Tocilizumab behandelt wurden, zeigten Hautverbesserungen, Gewichtszunahme, eine bessere Bewegungsaktivität und eine Verlängerung der Lebensdauer.

Der Bereich der Progeria-Forschung macht große Fortschritte und wächst kontinuierlich in Umfang und Raffinesse, während die Suche nach wirksamen Behandlungen und der Heilung fortschreitet. Engagierte, fleißige Wissenschaftler führen das Feld zu Durchbrüchen und neuen Behandlungen, die Kindern mit Progerie helfen, ein längeres und gesünderes Leben zu führen und gleichzeitig die Entdeckung von Herzkrankheiten und Altern voranzutreiben.

Wie treibt PRF die Forschung in Richtung einer zukünftigen Heilung voran und hilft Kindern mit Progerie heute?

Die Progeria Research Foundation finanziert medizinische Forschung mit dem Ziel, Behandlungen und die Heilung von Progerie zu entwickeln. PRF hat auch eine eigene Zell- und Gewebebank das die biologischen Materialien liefert, die Forscher für ihre Experimente benötigen. Darüber hinaus hat PRF a Medizin- und Forschungsdatenbank - eine zentralisierte Sammlung medizinischer Informationen von Progeria-Patienten weltweit. Die Daten werden streng analysiert, um uns zu helfen, mehr über Progerie zu erfahren und Behandlungsempfehlungen zu entwickeln.

Um viele Fragen zur Pflege von Personen mit Progerie zu beantworten, hat PRF veröffentlicht Das Progeria-Handbuch für Familien und Ärzte. Von grundlegenden Gesundheitsdaten über Empfehlungen zur täglichen Pflege bis hin zu umfassenden Behandlungsrichtlinien bietet das Handbuch eine unterstützende Ressource, um die Lebensqualität von Menschen mit Progerie auf der ganzen Welt zu optimieren. Die neueste Ausgabe des Handbuchs ist in Englisch, Spanisch, Japanisch und Chinesisch erhältlich.

PRF fährt auch Progeria klinische Arzneimittelstudien die potenzielle Behandlungen testen und bis heute vier klinische Studien finanziert und koordiniert haben. PRF lässt nichts unversucht bei unserer Suche nach vielversprechenden Medikamenten, die uns der Heilung näher bringen.

Was können Sie tun, um Kindern mit Progeria zu helfen?
  • Machen Sie einen finanziellen Beitrag. Spenden werden immer benötigt, um die lebensrettende Arbeit von PRF fortzusetzen. Keine Spende ist zu klein oder zu groß – jeder Dollar zählt bei unserer Suche nach der Heilung! Online-Spenden werden angenommen unter Geben.
  • Spende deine Zeit. Freiwillige sind ebenfalls wichtig für den Erfolg von PRF. Veranstalten Sie eine besondere Veranstaltung wie einen Kuchenverkauf oder eine Autowäsche; Dokumente für die Familien übersetzen; Hilfe bei einem Mailing – wir finden für Sie etwas, das zu Ihrem Terminkalender, Ihrem Standort und Ihren Talenten passt! Besuchen Sie unser Mitmachen auf dieser Seite finden Sie alle Möglichkeiten, wie Sie helfen können.

  • Erfahren Sie mehr, verbreiten Sie das Wort und verbinden Sie sich. Möchten Sie mehr über die vielen lebenswichtigen Programme und Dienstleistungen erfahren, die PRF den Kindern und Jugendlichen mit Progeria bietet? Besuchen Sie unsere Website unter progeriaresearch.org

    Kennen Sie jemanden, der helfen kann? Erzählen Sie Ihren Freunden, Ihrer Familie und Ihren Kollegen von PRF und unserer lebensrettenden Arbeit! Viele Menschen spenden eher an eine Organisation, wenn sie eine Empfehlung von jemandem bekommen, den sie kennen. Legt also ein gutes Wort für uns ein und sagt allen, dass sie uns folgen sollen Twitter @progeria, „gefällt“ uns auf Facebook, schau dir unsere Fotos an Instagram @progeriaresearch, lerne die Progeria-Community durch einige kennen YouTube-Videos, und kontaktieren Sie uns direkt unter info@progeriaresearch.org.
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Referenzen

[1] Andere Progeroid-Syndrome umfassen das Werner-Syndrom, auch bekannt als "Erwachsenen-Progerie", das erst in den späten Teenagerjahren mit einer Lebensdauer in die 40er und 50er Jahre auftritt.

[2] Eine Karte mit den Wohnorten der lebenden Kinder finden Sie unter https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/.

[3] „Wiederkehrende de novo-Punktmutationen in Lamin A verursachen Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom“, Nature, Vol. 423, No. 15, 2003. Mai XNUMX.

[4] 2021 American Heart Association Statistiken zu Herzkrankheiten und Schlaganfällen.

[5] Gordon LB, Kleinman ME, et al. Klinische Studie mit einem Farnesyltransferase-Inhibitor bei Kindern mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Proc Natl Acad Sci US A. 2012 Okt 9;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 2012 24. September.

[6] Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al. Assoziation von Lonafarnib-Behandlung vs. keine Behandlung mit Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. JAMA. 2018;319(16):1687–1695.

[7] Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al. Assoziation von Lonafarnib-Behandlung vs. keine Behandlung mit Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. JAMA. 2018;319(16):1687–1695.

[8] Koblan, LW, Erdos, MR, Wilson, C. et al. In-vivo-Basen-Editierung rettet das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom bei Mäusen. Natur 589, 608–614 (2021).

[9] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Ein zielgerichteter therapeutischer Antisense-Ansatz für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

[10] Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. Ein systematisches Screening identifiziert therapeutische Antisense-Oligonukleotide für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

[11] Kang SM, Yoon MH et al. Progerinin, ein optimierter Progerin-Lamin A-Bindungsinhibitor, verbessert die vorzeitige Alterung des Phänotyps des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms. Gemeinschaft Biol. 2021. Januar 4; 4(1):5.