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Progerie 101 / FAQ

Was ist Progerie?

Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS oder Progerie) ist eine extrem seltene, tödliche „schnelle Alterungskrankheit“. Der Name stammt aus dem Griechischen und bedeutet „vorzeitig alt werden“. Der klassische Typ ist das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, das nach den Ärzten benannt wurde, die es erstmals beschrieben haben: 1886 von Dr. Jonathan Hutchinson und 1897 von Dr. Hastings Gilford..[1]

Wie häufig ist Progerie?

Progerie tritt bei etwa 1 von 4 bis 8 Millionen Neugeborenen auf und betrifft beide Geschlechter und alle Rassen gleichermaßen. Einer von 18 bis 20 Millionen lebenden Menschen hat klassische Progerie, und weltweit leben schätzungsweise 400 Kinder mit Progerie. Seit der Gründung der Progeria Research Foundation (PRF) im Jahr 1999 haben wir Kinder mit Progerie in 72 Ländern und auf allen Kontinenten gefunden und ihnen geholfen.[2]

Was sind die Merkmale von Progerie?

Obwohl sie normalerweise gesund aussehen, zeigen die meisten Kinder mit Progerie bereits im ersten Lebensjahr Anzeichen von Progerie. Manchmal sind die frühesten Anzeichen von Progerie Spannungsgefühl oder Wölbung der Haut im Bauch- und/oder Oberschenkelbereich und Gedeihstörungen (ein deutliches Absinken unter die kindliche Wachstumskurve). Andere frühe Anzeichen von Progerie sind Verlust von Körperfett und Haaren, Hautveränderungen, Gelenkkontrakturen und einige verräterische Röntgenbefunde. Kinder erreichen eine durchschnittliche Maximalgröße von 125 cm (49,21 Zoll) und wiegen 25 kg (55,12 Pfund). Die Kinder sehen trotz unterschiedlicher ethnischer Herkunft bemerkenswert ähnlich aus. Mit zunehmendem Alter entwickeln Kinder beschleunigt Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dies ist dieselbe Arteriosklerose, die normalerweise Menschen in den 60ern oder älter befällt, aber sie befällt Progeriepatienten viel früher und mit schnellerer Geschwindigkeit.

Was ist die Ursache von Progerie?


Progerie-Zellkern

Eine Gruppe führender Wissenschaftler des PRF Genetics Consortium, darunter Dr. Francis Collins, der damalige Direktor des National Human Genome Research Institute, isolierte das Progeria-Gen. Im April 2003 berichtete das Konsortium über diese Entdeckung in der führenden wissenschaftlichen Zeitschrift Natur.[3]

„Isolierung Die Progerie Gen Ist ein großer Erfolg für die medizinische Forschungsgemeinschaft“, sagte Dr. Francis Collins, leitender Autor des Berichts zur Progerie-Genmutation. „Die Entdeckung gibt nicht nur von Progerie betroffenen Kindern und Familien Hoffnung, sondern könnte auch Licht auf das Phänomen des Alterns und von Herz-Kreislauf-Erkrankungen werfen.“

Die Entdeckung des Progeria-Gens ergab, dass Progeria durch eine Mutation im Gen namens LMNA (ausgesprochen „lamin-A“). Die LMNA Das Gen produziert das Lamin-A-Protein, das Teil des Strukturgerüsts ist, das den Zellkern zusammenhält und zur Erhaltung der Zellgesundheit beiträgt. Das abnormale Lamin-A-Protein, das Progerie verursacht, heißt Progerin. Progerin macht Zellen instabil, was zu vorzeitiger Alterung und Erkrankungen wie Progerie führt.

Was hat Progerie mit dem Altern zu tun?

Der vielleicht aufregendste Hinweis auf den Alterungsprozess ist die Entdeckung, dass das Progerin-Protein mit zunehmendem Alter sowohl in Progerie- als auch in normalen Zellen in steigender Konzentration vorhanden ist. Unser Körper akkumuliert Progerin in den Zellen des Herzkreislaufsystems mit einer Rate von etwa 3% pro Jahr (viel weniger als bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Progerie). Das Verständnis von Progerie verspricht also neue Wege zum Verständnis des natürlichen Alterungsprozesses.

Kinder mit Progerie sind genetisch anfällig für vorzeitige, fortschreitende Herzerkrankungen. Der Tod tritt fast ausschließlich aufgrund weit verbreiteter Herzkrankheiten, die häufigste Todesursache weltweit.[4] Es besteht also eindeutig ein enormer Forschungsbedarf im Bereich Progerie. Die Entdeckung einer Heilung für Progerie wird nicht nur den Betroffenen helfen, sondern kann auch Hinweise für die Behandlung von Millionen von Erwachsenen mit Herzerkrankungen und Schlaganfällen liefern im Zusammenhang mit dem natürlichen Alterungsprozess.

Wird Progerie von Eltern auf Kinder übertragen?

HGPS wird normalerweise nicht in Familien vererbt. Die Genveränderung ist fast immer ein Zufallsereignis, das äußerst selten vorkommt. Kinder mit anderen Arten von „progeroiden“ Syndromen, die nicht HGPS sind, können Krankheiten haben, die in Familien vererbt werden. HGPS ist jedoch eine „sporadische autosomal dominante“ Mutation – sporadisch, weil es sich um eine neue Veränderung in dieser Familie handelt, und dominant, weil nur eine Kopie des Gens verändert werden muss, um das Syndrom zu haben. Für Eltern, die noch nie ein Kind mit Progerie hatten, liegt die Wahrscheinlichkeit bei 1 zu 4 – 8 Millionen. Aber für Eltern, die bereits ein Kind mit Progerie hatten, ist die Wahrscheinlichkeit, dass es bei diesen Eltern erneut auftritt, viel höher – etwa 2-3%. Warum dieser Anstieg? Dies ist auf einen Zustand namens „Mosaikismus“ zurückzuführen, bei dem ein Elternteil die genetische Mutation für Progerie in einem kleinen Teil seiner Zellen hat, aber nicht an Progerie leidet. Pränatale Tests während der Schwangerschaft sind verfügbar, um nach dem zu suchen LMNA genetische Veränderung, die beim Fötus HGPS verursacht.

Wie wird Progerie diagnostiziert?

Aufgrund der historischen Entdeckung des Progeria-Gens haben wir eine definitive, wissenschaftliche Methode zur Diagnose der Kinder. Dies führt zu genaueren und früheren Diagnosen, sodass sie die richtige Pflege erhalten können. Die Progeria Research Foundation hat eine Diagnosetestprogramm Dabei wird die spezifische genetische Veränderung oder Mutation im Progerie-Gen untersucht, die zu HGPS führt. Nach einer ersten klinischen Untersuchung (mit Blick auf das Aussehen und die Krankenakte des Kindes) wird eine Blutprobe des Kindes auf Progerie getestet. Genetische Tests sind auch in einigen Einrichtungen für genetische Diagnostik möglich. Eine begleitende genetische Beratung ist immer ratsam.

Gibt es eine Behandlung für Progerie?

Ja! Geschichte wurde geschrieben in September 2012, als die Ergebnisse der allerersten klinischen Arzneimittelstudie zu Progerie zeigten, dass Lonafarnib, ein Farnesyltransferase-Hemmer (oder FTI), eine wirksame Behandlung für Progerie war[5]. Alle Studienteilnehmer erlebten deutliche Verbesserungen bei der Gewichtszunahme, der Knochenstruktur und, was am wichtigsten ist, dem Herz-Kreislauf-System.

Zwei nachfolgende Studien, eine von 2018 veröffentlicht im Zeitschrift der American Medical Association (JAMA)[6], und einer von 2023 veröffentlicht in Verkehr[7], zeigte, dass Lonafarnib dazu beitrug, das Überleben von Kindern mit Progerie zu verlängern.

Der 2012 Und 2018 Studien führten zu dem außergewöhnlichen 2020 Zulassung von Lonafarnib (jetzt unter dem Markennamen „Zokinvy“) durch die US-amerikanische Food & Drug Administration (FDA) als erstes Medikament zur Behandlung von Progerie. Diese Zulassung ist ein wichtiger Meilenstein in der Mission der PRF und der Höhepunkt von 13 Jahren klinischer Forschung, die vier klinische Studien umfasste und bei der 96 Kinder aus 37 Ländern zur Behandlung nach Boston kamen.

Mit diesem Meilenstein reiht sich Progerie in die Reihen der weniger als 51 TP3T seltenen Krankheiten ein, für die es eine von der FDA zugelassene Behandlung gibt.

Kurz nach der FDA-Zulassung von Lonafarnib genehmigte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im Juli 2022 Lonafarnib für den Einsatz in Europa, gefolgt vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) im Januar 2024.

Ohne Lonafarnib sterben die Kinder im durchschnittlichen Alter von 14,5 Jahren an Arteriosklerose (Herzinsuffizienz oder Schlaganfälle). [6] . Durch eine langfristige Behandlung mit Lonafarnib verbessert sich die kardiovaskuläre Gesundheit deutlich und Die Lebenserwartung steigt nachweislich um durchschnittlich 4,5 Jahre7.  Das ist eine Steigerung der durchschnittlichen Lebenserwartung um mehr als 30%, von 14,5 Jahren auf fast 20 Jahre!

Da die Kinder dank der Lonafarnib-Therapie länger leben, sehen Ärzte bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen mit Progerie eine Aortenstenose (Verengung einer kritischen Herzklappe) als Problem, das möglicherweise durch eine lebensrettende Operation behandelt werden kann. In einigen Fällen hat eine Operation zum Einsetzen neuer Herzklappen oder zum Öffnen von Blutgefäßen, die das Herz versorgen (Stents), dazu beigetragen, den Gesundheitszustand von Patienten in späteren Krankheitsstadien zu verbessern.[8].

Was sind die neueren Entwicklungen in der Progerieforschung?

PRF ist maßgeblich beteiligt an der Entwicklung von drei weitere Therapiewege, von denen jedes bei Untersuchungen an Progeria-Mausmodellen eine unterschiedlich hohe Lebenserwartung gezeigt hat – von 50% bis hin zu erstaunlichen 140%! Unsere Ziele sind die Entdeckung neuer Behandlungsmethoden, die noch besser wirken als Lonafarnib allein, und die letztendliche Heilung von Progeria durch Korrektur der genetischen Mutation. Wir bekämpfen die Krankheit auf Protein-, RNA- und DNA-Ebene.

  1. DNA-Basenbearbeitung: Dieser Weg zielt darauf ab, die Progerie-Genmutation auf DNA-Ebene dauerhaft zu korrigieren.
    In Januar 2021, das Wissenschaftsjournal Natur veröffentlichte bahnbrechende Ergebnisse, die zeigen, dass die genetische Bearbeitung in einem Mausmodell von Progeria die Progeria-Mutation in vielen Zellen korrigierte, mehrere wichtige Krankheitssymptome verbesserte und verlängerte Lebensdauer der Mäuse durch 140%[9]. Zur Untersuchung dieser Ergebnisse sind weitere präklinische Studien erforderlich, die hoffentlich eines Tages zu einer klinischen Studie führen werden.

„Diese dramatische Reaktion in unserem Progeria-Mausmodell zu sehen, ist eine der aufregendsten therapeutischen Entwicklungen, an denen ich in meinen 40 Jahren als Arzt und Wissenschaftler beteiligt war“, sagte Francis Collins, MD, PhD.

  1. RNA-Therapeutika: Dieser Weg zielt darauf ab, die Produktion von Progerin zu stoppen, indem die genetische Mutation auf RNA-Ebene korrigiert wird.
    In März 2021PRF hat an zwei sehr spannenden Durchbruchstudien zur Verwendung von RNA-Therapeutika mitgewirkt, die beide versuchen, die Fähigkeit des Körpers zur Produktion von Progerin auf RNA-Ebene zu blockieren. Eine Studie zeigte, dass die Behandlung von Progeria-Mäusen mit einem Medikament namens SRP2001 die schädliche Progerin-mRNA- und Proteinexpression in der Aorta, der Hauptschlagader des Körpers, sowie in anderen Geweben reduzierte. Am Ende der Studie zeigten die Mäuse eine erhöhtes Überleben von 62%[10].
    Die andere Studie zeigte eine 90 – 95%-Reduktion der toxischen Progerin-produzierenden RNA in verschiedenen Geweben nach der Behandlung mit einem Medikament namens LB143. Die Progerin-Protein-Reduktion war in der Leber am wirksamsten, mit zusätzlichen Verbesserungen im Herzen und in der Aorta.[11]Diese genetische Korrektur ist vorübergehend, daher ist eine fortlaufende Behandlung zur Aufrechterhaltung der Korrektur erforderlich.
  2. Kleine Moleküle (Medikamente): Dieser Weg zielt darauf ab, den Spiegel des toxischen Progerin-Proteins zu senken, das Progerie verursacht.
    Ein Medikament namens Progerinin hat sich als sehr vielversprechend erwiesen. In einem Progeria-Mausmodell erhöhte Progerinin das Körpergewicht und verlängerte die Lebensdauer um 10 Wochen, ein wesentlicher Durchbruch, verglichen mit einer Verlängerung der Lebensdauer um zwei Wochen bei mit Lonafarnib behandelten Mäusen.[12]Das Feld der Progerieforschung macht große Fortschritte und wächst kontinuierlich an Umfang und Raffinesse, während die Suche nach wirksamen Behandlungen und der Heilung weitergeht. Brillante, leidenschaftliche Forscher führen das Feld zu Durchbrüchen und neuen Behandlungen, die Kindern mit Progerie helfen, länger und gesünder zu leben, und treiben gleichzeitig die Entdeckung von Herzkrankheiten und Alterung voran. Neben der Erforschung neuer Wege zu Behandlungen und der Heilung berichtete PRF im März 2023 über Ergebnisse zur Entdeckung von ein Progeria-Biomarker, eine neue Methode zur Messung von Progerin, das toxische Protein, das Progerie verursacht. Ein Biomarker hat das bahnbrechende Potenzial, das Versprechen intelligenterer und schnellerer Medikamententests und besserer Behandlungen einzulösen. Durch die Messung des Progerinspiegels im Blutplasma können Forscher nach einem kürzeren Zeitraum und an mehreren Punkten im Verlauf jeder klinischen Studie verstehen, wie sich Behandlungen auf Teilnehmer klinischer Studien auswirken, anstatt sich auf subjektive klinische Merkmale zu verlassen. Dieser Test kann den Prozess klinischer Studien optimieren, indem er frühzeitige Informationen über die Wirksamkeit der getesteten Behandlungen liefert, als Auftakt zu anderen klinischen Tests wie Gewichtszunahme, dermatologischen Veränderungen, Gelenkkontraktur und -funktion usw., die alle viel mehr Zeit benötigen, um sich zu manifestieren. Wir können jetzt möglicherweise den Nutzen einer Behandlung bereits vier Monate nach Behandlungsbeginn erkennen oder eine Behandlung abbrechen, die dem Studienteilnehmer möglicherweise nicht nützt, um unnötige Nebenwirkungen zu vermeiden.[13]
Wie treibt PRF die Forschung hin zu einer zukünftigen Heilmethode voran und hilft Kindern mit Progerie heute?

Die Progeria Research Foundation finanziert medizinische Forschung Ziel ist die Entwicklung von Behandlungen und Heilmitteln für Progerie. PRF hat auch eine eigene Zell- und Gewebebank das die biologischen Materialien liefert, die Forscher für ihre Experimente benötigen. Darüber hinaus verfügt PRF über eine Medizinische und Forschungsdatenbank – eine zentrale Sammlung medizinischer Informationen von Progerie-Patienten aus aller Welt. Die Daten werden sorgfältig analysiert, damit wir mehr über Progerie erfahren und Behandlungsempfehlungen entwickeln können.

Um viele Fragen zur Pflege von Menschen mit Progerie zu beantworten, veröffentlichte PRF Das Progerie-Handbuch für Familien und Ärzte. Von grundlegenden Gesundheitsfakten über Empfehlungen zur täglichen Pflege bis hin zu umfassenden Behandlungsrichtlinien bietet das Handbuch eine unterstützende Ressource, um die Lebensqualität von Menschen mit Progerie auf der ganzen Welt zu optimieren. Die neueste Ausgabe des Handbuchs ist auf Englisch, Spanisch, Japanisch, Portugiesisch, Italienisch, Arabisch und Chinesisch erhältlich. Das Handbuch wird auch in anderen Sprachen erhältlich sein.

PRF treibt auch Klinische Arzneimittelstudien zu Progerie die potenzielle Behandlungsmethoden testen, und hat bislang vier klinische Studien finanziert und mitkoordiniert. PRF lässt bei der Suche nach vielversprechenden Medikamenten, die uns der Heilung näher bringen, nichts unversucht.

Was können Sie tun, um Kindern mit Progerie zu helfen?
  • Leisten Sie einen finanziellen Beitrag. Um die lebensrettende Arbeit der PRF fortzusetzen, werden immer Spenden benötigt. Keine Spende ist zu klein oder zu groß – jeder Dollar zählt bei unserer Suche nach der Heilung! Online-Spenden werden angenommen unter Geben.
  • Spenden Sie Ihre Zeit. Auch Freiwillige sind für den Erfolg von PRF wichtig. Veranstalten Sie ein besonderes Event wie einen Kuchenverkauf oder eine Autowäsche, übersetzen Sie Dokumente für die Familien, helfen Sie beim Versenden von Postsendungen – wir finden für Sie eine Tätigkeit, die zu Ihrem Zeitplan, Ihrem Standort und Ihren Talenten passt! Besuchen Sie unsere Beteiligen Sie sich Seite, um alle Möglichkeiten zu sehen, wie Sie helfen können.
  • Erfahren Sie mehr, sagen Sie es weiter und knüpfen Sie Kontakte. Möchten Sie mehr über die vielen wichtigen Programme und Dienste erfahren, die PRF Kindern und jungen Erwachsenen mit Progerie anbietet? Besuchen Sie unsere Website unter progeriaresearch.org

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    Wir freuen uns auf den Kontakt mit Ihnen!

 

GEMEINSAM FINDEN WIR DIE HEILUNG!

Verweise

[1] Zu den weiteren Progerie-Syndromen gehört das Werner-Syndrom, auch bekannt als „Erwachsenen-Progerie“, das erst in den späten Teenagerjahren auftritt, die Lebenserwartung jedoch bis in die 40er und 50er Jahre reicht.

[2] Eine Karte mit den Wohnorten lebender Kinder finden Sie unter https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/.

[3] „Wiederkehrende de novo-Punktmutationen in Lamin A verursachen das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom“, Nature, Vol. 423, 15. Mai 2003.

[4] Statistiken zu Herzerkrankungen und Schlaganfällen 2021 der American Heart Association.

[5] Gordon LB, Kleinman ME, et al. Klinische Studie eines Farnesyltransferase-Hemmers bei Kindern mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Proc Natl Acad Sci US A. 9. Oktober 2012;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 24. September 2012.

[6] Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al. Zusammenhang zwischen Lonafarnib-Behandlung vs. keiner Behandlung und Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. JAMA. 2018;319(16):1687–1695.

[7] Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., et al. Plasma-Progerin bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom: Entwicklung eines Immunassays und klinische Bewertung. Verkehr, 2023.

[8] Gordon LB, Basso S, et al. Intervention bei kritischer Aortenstenose beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Vorderseite. Kardiovaskular. Med. 11:1356010. doi: 10.3389/fcvm.2024.1356010 (2024).

[9] Koblan, LW, Erdos, MR, Wilson, C. et al. In-vivo-Baseneditierung rettet das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom bei Mäusen. Nature 589, 608–614 (2021).

[10] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Ein gezielter Antisense-Therapieansatz für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

[11] Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. Systematisches Screening identifiziert therapeutische Antisense-Oligonukleotide für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

[12] Kang SM, Yoon MH et al. Progerinin, ein optimierter Progerin-Lamin-A-Bindungshemmer, lindert vorzeitige Seneszenzphänotypen des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms. Kommunikative Biologie. 2021 Jan 4; 4(1):5.

[13] Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., et al. Plasma-Progerin bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom: Entwicklung eines Immunassays und klinische Bewertung. Verkehr, 2023

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