ما الجديد في
أبحاث بروجيريا
لقد أضفنا هذا القسم حتى يمكنك الوصول بسهولة إلى المعلومات الخاصة بأحدث المنشورات العلمية وأهمها حول أبحاث Progeria.
بالإضافة إلى المقالات الموضحة أدناه ، هناك الآن مئات المقالات حول مواضيع متعلقة ببروجيريا وبروجيريا. نقترح عليك البحث في PubMed للعثور على الموضوع (الموضوعات) الذي تبحث عنه.
مارس 2023: معالم بحثية مثيرة في تقييم العلاج وإطالة الحياة!
نحن متحمسون لمشاركة تحديثين بحثيين مثيرين معك ، تم نشرهما على الإنترنت اليوم في مجلة القلب والأوعية الدموية الأعلى في العالم ، التداول (1):
Biomarker في Progeria
طريقة جديدة لقياس البروجيرين ، البروتين السام الذي يسبب Progeria ، تم تطويره بواسطة فريق بقيادة المؤسس المشارك PRF والمدير الطبي ، الدكتورة ليزلي جوردون. مع اكتشاف هذا المرقم الحيوي الذي يستخدم بلازما الدم لقياس مستويات البروجيرين ، يمكن للباحثين فهم كيفية تأثير العلاجات على المشاركين في التجارب السريرية بعد فترة زمنية أقصر وفي نقاط متعددة على طول كل تجربة سريرية.
يمكن لهذا الاختبار تحسين عملية التجربة السريرية من خلال تقديم معلومات مبكرة عن فعالية العلاجات التي يتم اختبارها، كمقدمة لاختبارات سريرية أخرى مثل زيادة الوزن ، والتغيرات الجلدية ، وتقلص المفاصل والوظيفة ، وما إلى ذلك ، وكلها تتطلب مزيدًا من الوقت لتظهر. هذه السمات السريرية للشياخ هي مقاييس مهمة على المدى الطويل لتأثيرات العلاج التي تكتمل الآن بمستويات البروجيرين التي تم قياسها في وقت مبكر من العلاج. قد نكون قادرين الآن على فهم فوائد العلاج في وقت مبكر بعد أربعة أشهر من بدء العلاج ، أو إيقاف العلاج الذي قد لا يفيد المشارك في التجربة ، لتجنب الآثار الجانبية غير الضرورية.
يعيش لفترة أطول مع lonafarnib
بالإضافة إلى تسريع العلاج والاكتشافات المستقبلية ، تشير هذه الطريقة الجديدة والمبتكرة لقياس البروجيرين إلى أن الفائدة طويلة المدى من lonafarnib للأطفال الذين يعانون من Progeria أكبر مما تم تحديده مسبقًا.
تشير بيانات الدراسة إلى أن مستويات البروجيرين المنخفضة في الدم تعكس فائدة البقاء على قيد الحياة: فكلما طالت مدة بقاء الشخص المصاب بالبروجيريا على lonafarnib ، زادت فائدة البقاء على قيد الحياة من العلاج. انخفضت مستويات البروجيرين بحوالي 30-60٪ طوال فترة تناول الدواء ، ويُقدر متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين يتلقون العلاج لأكثر من 10 سنوات بحوالي 5 سنوات. هذا زيادة في متوسط العمر بأكثر من 35٪ ، من 14.5 عامًا إلى ما يقرب من 20 عامًا!
لمعرفة المزيد ، انظر بياننا الصحفي هنا
"واحدة من أكثر القصص الرائعة التي تمت مشاركتها على الإطلاق في هذا البودكاست"
- الدكتورة كارولين لام ، أخصائية القلب المشهورة عالميًا ومقدمة البودكاست تداول سريع ، في الرحلة التي أدت إلى هذه النتائج المثيرة. استمع إلى المقابلة كاملة حول التأثير العميق لهذه الدراسة مباشرة من الدكتور جوردون. يستمع هنا (بدءًا من 6:41).
استمع إلى د. ليزلي جوردون حول البث الصوتي "Circulation on the Run"
وفي يونيو ، ورقتان تحريريتان 2 و 3 تم نشرها في تداول تسليط الضوء على الأهمية الحاسمة لهذه العلامة الحيوية في تطوير العلاجات وعلاج الأطفال الذين يعانون من Progeria ولفهم الشيخوخة بشكل أفضل.
(1) جوردون ، إل بي ، نوريس ، دبليو ، هامرين ، إس ، وآخرون. Progerin البلازما في المرضى الذين يعانون من متلازمة Hutchinson-Gilford Progeria: تطوير المقايسة المناعية والتقييم السريري. تداول، 2023
2 تطور تشوهات القلب في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا: دراسة طولية مستقبلية.
أولسن إف جي ، جوردون إل بي ، سموت إل ، كلاينمان إم إي ، غيرهارد هيرمان إم ، هيغدي إس إم ، موكوندان إس ، ماهوني تي ، ماسارو جي ، ها إس ، براكاش أ. تداول. 2023 6 يونيو ؛ 147 (23): 1782-1784. دوى: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.123.064370. Epub 2023 5 يونيو.
3 الأدوات المتاحة بسهولة لاكتشاف البروجيرين وتطور أمراض القلب في متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا.
إم إريكسون ، ك هاوغا ، ز ريفيشون. تداول. 2023 6 يونيو ؛ 147 (23): 1745-1747. دوى: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.123.064765. Epub 2023 5 يونيو.
مارس 2021: اختراقات مثيرة في علاجات الحمض النووي الريبي من أجل بروجيريا!
يسعدنا مشاركة النتائج من دراستان مثيرتان للغاية حول استخدام علاجات الحمض النووي الريبي في أبحاث Progeria. شاركت في تمويل الدراستين مؤسسة أبحاث Progeria (PRF) وشارك في تأليفها المدير الطبي لـ PRF ، الدكتورة ليزلي جوردون.
البروجيرين هو البروتين المسبب للأمراض في البروجيريا. تتداخل علاجات الحمض النووي الريبي مع قدرة الجسم على إنتاج البروجيرين ، عن طريق منع إنتاجه على مستوى الحمض النووي الريبي. هذا يعني ذاك العلاج أكثر تحديدًا من معظم العلاجات التي تستهدف البروجيرين على مستوى البروتين.
على الرغم من أن كل دراسة استخدمت نظامًا مختلفًا لتوصيل الأدوية ، إلا أن الدراستين استهدفتا نفس استراتيجية العلاج الأساسية ، مما أدى إلى تثبيط إنتاج ترميز الحمض النووي الريبي للبروتين غير الطبيعي ، البروجيرين. قاد كلاهما باحثون في المعاهد الوطنية للصحة (NIH) ، وتم نشرهما اليوم في المجلة طبيعة الطب.
دراسة واحدة، بقيادة فرانسيس كولينز ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، مدير المعاهد الوطنية للصحة ، أظهر أن علاج الفئران Progeria بعقار يسمى SRP2001 rتعليم البروجيرين الضار mRNA وتعبير البروتين في الشريان الأورطيوهو الشريان الرئيسي في الجسم وكذلك في الأنسجة الأخرى. في نهاية الدراسة ، بقي جدار الأبهر أقوى وأظهرت الفئران زيادة البقاء على قيد الحياة لأكثر من 60٪.
قال كولينز: "إن الحصول على علاج مستهدف من الحمض النووي الريبي يظهر مثل هذه النتائج المهمة في نموذج حيواني يعطيني الأمل في أن هذا يمكن أن يؤدي إلى تقدم كبير في علاج الشيخوخة المبكرة".
• دراسة أخرى، بقيادة توم ميستيلي ، دكتوراه ، مدير مركز أبحاث السرطان ، المعهد الوطني للسرطان ، المعاهد الوطنية للصحة ، أظهر 90-95٪ تقليل الحمض النووي الريبي السام المنتج للبروجيرين في الأنسجة المختلفة بعد العلاج بدواء يسمى LB143. وجد مختبر ميستيلي أن تقليل بروتين البروجيرين كان أكثر فعالية في الكبد ، مع تحسينات إضافية في القلب والشريان الأورطي.
نحن نعلم الآن أن هناك طرقًا متعددة لتقليل إنتاج بروتين البروجيرين الضار باستخدام علاجات الحمض النووي الريبي. وجدت كل دراسة امتدادات مختلفة من الحمض النووي الريبي في نماذج الفئران والتي ، عند استهدافها ، قدمت مسارًا فعالًا للعلاج ، مما أدى إلى فئران Progeria التي عاشت لفترة أطول بكثير من تلك التي عولجت في الدراسات السابقة مع Zokinvy (lonafarnib)، الدواء الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء للأطفال المصابين بالبروجيريا. علاوة على ذلك ، وجد الباحثون أن العلاج المركب مع علاجات RNA و Zokinvy (lonafarnib) يقلل من مستويات بروتين البروجيرين في الكبد والقلب بشكل أكثر فعالية من أي علاج منفرد.
“هاتان الدراستان في غاية الأهمية توضحان التطورات الرئيسية التي علينا الآن في مجال علاجات Progeria المستهدفة ، "قال المدير الطبي PRF ، الدكتورة ليزلي جوردون. "لقد شعرت بسعادة غامرة للعمل مع هذه المجموعات البحثية الرائعة لتطوير علاج الحمض النووي الريبي للأطفال المصابين بالبروجيريا. كلاهما دراسات مثيرة لإثبات المبدأ ، و PRF متحمس للمضي قدمًا نحو التجارب السريرية التي تطبق استراتيجيات العلاج هذه.
-
Erdos، MR، Cabral، WA، Tavarez، UL وآخرون. نهج علاجي مضاد للحساسية لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. نات ميد (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
بوتاراجو ، إم ، جاكسون ، إم ، كلاين ، إس. وآخرون. يحدد الفحص المنهجي قليل النوكليوتيدات العلاجية المضادة للحساسية لمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا. نات ميد (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
كانون الثاني (يناير) 2021: تقدم ملحوظ في التحرير الجيني في نماذج الفئران Progeria
مجلة العلوم الطبيعة نتائج الاختراق المنشورة مما يدل على أن التحرير الجيني في نموذج الفئران من Progeria صحح الطفرة التي تسبب Progeria في العديد من الخلايا ، وحسن العديد من أعراض المرض الرئيسية وزاد بشكل كبير من عمر الفئران.
بتمويل مشترك من PRF وشارك في تأليفه المدير الطبي لـ PRF الدكتور ليزلي جوردون ، وجدت الدراسة أنه من خلال حقنة واحدة من محرر أساسي مبرمج لتصحيح الطفرة المسببة للمرض ، نجت الفئران 2.5 مرة أطول من السيطرة على الفئران Progeria غير المعالجة ، إلى عمر يتوافق مع بداية الشيخوخة في الفئران السليمة. الأهم من ذلك ، احتفظت الفئران المعالجة أيضًا بأنسجة وعائية صحية - وهو اكتشاف مهم ، لأن فقدان سلامة الأوعية الدموية هو مؤشر على الوفيات لدى الأطفال المصابين بالشياخية.
شارك في قيادة الدراسة خبير عالمي في التحرير الجيني ، ديفيد ليو ، دكتوراه ، من معهد برود ، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، جوناثان براون ، أستاذ مساعد في الطب في قسم طب القلب والأوعية الدموية في جامعة فاندربيلت ، وفرانسيس كولينز ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، مدير المعاهد الوطنية للصحة.
قال الدكتور كولينز: "إن رؤية هذه الاستجابة الدراماتيكية في نموذج فأر Progeria هو أحد أكثر التطورات العلاجية إثارة التي شاركت فيها منذ 40 عامًا كطبيب وعالم".
قال الدكتور ليو: "قبل خمس سنوات ، كنا لا نزال ننتهي من تطوير أول محرر أساسي". "إذا أخبرتني في ذلك الوقت أنه في غضون خمس سنوات ، يمكن لجرعة واحدة من محرر أساسي معالجة البروجيريا في حيوان عند مستويات الحمض النووي ، والحمض النووي الريبي ، والبروتين ، وعلم أمراض الأوعية الدموية ، ومستويات العمر ، كنت سأقول" لا توجد طريقة ". إنها شهادة حقيقية على تفاني الفريق الذي جعل هذا العمل ممكنًا ".
هناك حاجة لدراسات إضافية قبل السريرية للتحقيق في هذه النتائج ، والتي نأمل أن تؤدي يومًا ما إلى تجربة سريرية. اقرأ المزيد عن هذه الأخبار المثيرة في هذا Wall Street Journal البند.
نوفمبر 2020: موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على lonafarnib (Zokinvy)
في 20 نوفمبر 2020 ، حققت PRF جزءًا مهمًا من مهمتنا: تم منح lonafarnib ، أول علاج على الإطلاق لـ Progeria ، موافقة إدارة الأغذية والعقاقير.
تنضم Progeria الآن إلى أقل من 5٪ من الأمراض النادرة بعلاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء. * يمكن للأطفال والشباب المصابين بمتلازمة بروجيريا في الولايات المتحدة الآن الوصول إلى لونافارنيب (يُسمى الآن "زوكينفي") بوصفة طبية ، بدلاً من تجربة إكلينيكية.
لقد وصل هذا الإنجاز التاريخي بفضل 13 عامًا من البحث الثابت الذي اشتمل على أربع تجارب سريرية ، تم تنسيقها جميعًا من قبل PRF ، والتي أصبح ممكنًا بفضل الأطفال الشجعان وأسرهم ، وبتمويل من مجتمع المانحين الرائع لـ PRF
اضغط هنا للمزيد من المعلومات.
* 300 مرض نادر لها علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء (https://www.rarediseases.info.nih.gov/diseases/FDS-orphan-drugs) / 7,000 مرض نادر معروف الأساس الجزيئي لها (www.OMIM. org) = 4.2٪
أبريل 2018: دراسة عالمية نشرت في JAMA توصلت إلى علاج مع Lonafarnib يمتد البقاء على قيد الحياة في الأطفال الذين يعانون من Progeria
انقر هنا لمعرفة ذلك لمزيد من التفاصيل.
رابطة علاج Lonafarnib مقابل لا يوجد علاج مع معدل الوفيات في المرضى الذين يعانون من متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا ، ليزلي ب. جوردون ، دكتوراه ، دكتوراه ؛ هيذر شابل ، دكتوراه جو ماسارو ، دكتوراه Ralph B. D'Agostino Sr.، PhD؛ جوان برازيير سوزان كامبل ، ماجستير مونيكا كلاينمان ، دكتوراه في الطب ؛ مارك دبليو كيران ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ؛ JAMA، أبريل 24، 2018.
تموز (يوليو) 2016: نتائج التجارب الثلاثية
أكتوبر 2014: رحلة رائعة لـ PRF تم نشرها في رأي الخبراء
في مقال نشر في رأي الخبراء وبتأليف من المدير التنفيذي أودري جوردون والمدير الطبي ليزلي جوردون ، يناقش قادة PRF تاريخ PRF وأهدافه وإنجازاته ، وكيف كانت برامج PRF محورية في الرحلة من الغموض إلى العلاج.
* "Progeria Research Foundation: رحلتها الرائعة من الغموض إلى العلاج" October 30، 2014
يكتب المؤلفون ، "نأمل أن يساعد وصف برامج PRF وخدماتها ، إلى جانب سرد لكيفية مساعدة PRF في إنجاز مهمتها لإنقاذ الأطفال الذين يعانون من Progeria ، وإلهام الآخرين على اتخاذ إجراءات مماثلة من أجل العديد من الأمراض النادرة التي تحتاج إلى عناية فورية. "
قد 2014: دراسة تبين أن الأدوية التجريبية تزيد من العمر التقديري لدى الأطفال الذين يعانون من بروجيريا
توضح هذه الدراسة أن هناك دليلاً على أن مثبطات farnesyltransferase (FTI) يمكن أن تطيل حياة الأطفال الذين يعانون من Progeria لمدة سنة ونصف على الأقل. وأظهرت الدراسة امتداد متوسط البقاء على قيد الحياة من سنوات 1.6 خلال السنوات الست التالية لبدء العلاج. هناك دواءان إضافيان أضيفتا لاحقًا في التجارب ، برافاستاتين وزوليدرونات ، قد يسهمان أيضًا في هذه النتيجة. هذا هو أول دليل على العلاجات التي تؤثر على بقاء هذا المرض الفتاك.
اضغط هنا لمزيد من التفاصيل.
تأثير مثبطات الفارنيسيل على البقاء على قيد الحياة في متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا ، ليزلي ب. جوردون ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، جو ماسارو ، دكتوراه ، رالف ب. داجوستينو الأب ، دكتوراه ، سوزان كامبل ، ماجستير ، W. Ted Brown، MD، PhD، Monica E Kleinman، MD، Mark W. Kieran MD، PhD and the Progeria Clinical Trials Collaborative؛ تداول، مايو 2 ، 2014 (عبر الإنترنت).
سبتمبر 2012: اكتشاف علاج بروجيريا لأول مرة على الإطلاق
نتائج أول تجربة دوائية سريرية على الإطلاق للأطفال مع Progeria تكشف أن Lonafarnib ، وهو نوع من مثبطات farnesyltransferase (FTI) التي تم تطويرها في الأصل لعلاج السرطان ، أثبتت فعاليتها في Progeria. يظهر كل طفل تحسنًا بواحدة أو أكثر من أربع طرق: اكتساب وزن إضافي ، وتحسين السمع ، وتحسين بنية العظام و / أو الأهم من ذلك ، زيادة مرونة الأوعية الدموية. تم تمويل الدراسة * وتنسيقها من قبل مؤسسة Progeria Research Foundation.
اضغط هنا لمزيد من التفاصيل.
* جوردون ل، Kleinman ME، Miller DT، Neuberg D، Giobbie-Hurder A، Gerhard-Herman M، Smoot L، Gordon CM، Cleveland R، Snyder BD، Fligor B، Bishop WR، Statkevich P، Regen A، Sonis A، Riley S، Ploski C، Correia A، Quinn N، Ullrich NJ، Nazarian A، Liang MG، Huh SY، Schwartzman A، Kieran MW، Trial Clinical of a Farnesyltransferase Inhibitor in Children with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome، وقائع الاكاديمية الوطنية للعلوم, 9 أكتوبر 2012 vol. 109 لا. 41 16666-16671
أكتوبر 2011: نهج جديد لعلاج البروجيريا
تم توضيح أن التضفير الشاذ في خلايا الجلد المستنبتة من Progeria يمكن منعه بهذه الطريقة في عام 2005 (2). ومع ذلك ، من أجل علاج المرضى ، يجب توصيل الكاشف المثبط سليمًا لجميع أنسجة المريض. استغرق الأمر ست سنوات أخرى ، والعمل في عدة مختبرات ، لتطوير طرق "التسليم" هذه.
في البحث الجديد (1) ، أدى منع التضفير الشاذ في نموذج الماوس إلى نتائج مذهلة. كانت هناك انخفاضات واضحة في تركيزات البروجيرين في جميع الأنسجة التي تم تحليلها باستثناء العضلات الهيكلية ، والتي قد يكون لها امتصاص أقل لعامل الحجب. أعادت الفئران النموذجية تلخيص العديد من الأنماط الظاهرية لمرضى Progeria ، بما في ذلك
- فترة حياة قصيرة للغاية (أيام 103 مقارنة بسنوات 2 للفئران من النوع البري.)
- تخفيض معدل النمو.
- الموقف الشاذ مع انحناء العمود الفقري.
- الانحرافات النووية العميقة نتيجة لتراكم البروجيرين.
- فقدان عام لطبقة الدهون تحت الجلد.
- تغييرات العظام العميقة.
- تعديلات القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك فقدان كبير في خلايا العضلات الملساء الوعائية.
- تغييرات في تركيزات مختلف الهرمونات في تعميم بلازما الدم ، بما في ذلك الأنسولين وهرمون النمو.
• في الجسم الحي إن البرهان على فعالية تقليل إنتاج البروجيرين عن طريق منع الربط الشاذ هو مرشح قوي لنهج جديد قيِّم لعلاج البروجيريا.
(1) Osorio FG، Navarro CL، Cadiñanos J، López-Mejia IC، Quirós PM، et al، Science Translational Medicine، 3: العدد 106 ، منشور مسبق على الإنترنت ، 26 أكتوبر (2011).
(2) Scaffidi، P. and Misteli، T. Reversal of the النمط الظاهري الخلوي في مرض الشيخوخة المبكرة Hutchinson-Gilford progeria syndrome، Nature Medicine 11 (4): 440-445 (2005).
يونيو 2011: دراسة تمولها PRF يحدد Rapamycin كعلاج ممكن لبروجيريا
الباحثون في المعاهد الوطنية للصحة ومستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن ، ماجستير نشرت دراسة جديدة اليوم في علوم الطب التحريري التي قد تؤدي إلى علاج دوائي جديد للأطفال الذين يعانون من Progeria. *
Rapamycin هو دواء معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) سبق أن أثبت أنه يطيل عمر نماذج الماوس غير البروجيريا. توضح هذه الدراسة الجديدة أن الرابامايسين يقلل من كمية البروتين المسبب للمرض بنسبة 50 ٪ ، ويحسن الشكل النووي غير الطبيعي ، ويطيل عمر خلايا البروجيريا. تقدم هذه الدراسة أول دليل على أن الرابامايسين قد يكون قادرًا على تقليل التأثيرات الضارة لـ progerin عند الأطفال المصابين بالبروجيريا.
هناك تغطية إعلامية هائلة على هذا! انقر أدناه للحصول على روابط إلى قصص وسائل الإعلام:
كان من دواعي سرور مؤسسة البحوث Progeria لتوفير خلايا لهذا المشروع من خلية PRF وبنك الأنسجة، والمساعدة في تمويل البحوث من خلال موقعنا برنامج المنح.
توضح هذه الدراسة الجديدة والمثيرة الوتيرة الرائعة لأبحاث البروجيريا ، مع توفير المزيد من التبصر لعملية الشيخوخة التي تؤثر علينا جميعًا.
* "راباميسين يعكس النمط الظاهري الخلوي ويعزز خلوص البروتين المسخ في خلايا هوتشينسون-جيلفورد بروجريا"
كان كاو ، جون ج. جراتزيوتو ، سيسيليا د. بلير ، جوزيف ر. مازولي ، مايكل ر. إردوس ، ديميتري كرينك ، فرانسيس س. كولينز
Sci Transl Med. 2011 Jun 29 ؛ 3 (89): 89ra58.
حزيران (يونيو) 2011: دراسة رائدة حول رابط التقدم في العمر
سي بي اس الاخبارية المسائية, Wall Street Journal و أخرى تقرير عن دراسة جديدة
اكتشف باحثو المعاهد الوطنية للصحة صلة غير معروفة سابقًا بين الشيخوخة المبكرة والشيخوخة. توفر النتائج رؤى حول العلاقة بين البروتين السام المسبب للشياخ والمعروف باسم progerin و التيلوميرات، التي تحمي نهايات الحمض النووي داخل الخلايا حتى تبلى مع مرور الوقت وتموت الخلايا.
تظهر الدراسة * في إصدار يونيو 13 ، 2011 المبكر على الإنترنت لمجلة Journal of Clinical Investigation. ويخلص إلى أنه في الشيخوخة الطبيعية ، تحفز التيلوميرات القصيرة أو المختلة وظيفيا الخلايا لإنتاج البروجيرين ، المرتبط بتلف الخلايا المرتبط بالعمر.
"يقول المدير الطبي لمؤسسة أبحاث Progeria ليزلي ب. جوردون ، دكتوراه في الطب ، لأول مرة ، نحن نعلم أن تقصير التيلومير وخلل وظيفته يؤثر على إنتاج البروجيرين ". "وهكذا ترتبط هاتان العمليتان ، وكلاهما يؤثر على الشيخوخة الخلوية ،".
لقد أظهرت الأبحاث السابقة أن البروجيرين لا ينتج فقط عند الأطفال المصابين ببروجيريا ، بل إنه ينتج بكميات أقل فينا جميعًا ، ومستويات البروجرين تزداد مع تقدم العمر. بشكل مستقل ، ارتبطت الأبحاث السابقة حول تقصير التيلومير والخلل الوظيفي بالشيخوخة الطبيعية. منذ 2003 ، مع اكتشاف طفرة جينية Progeria وبروتين progerin الذي يسبب المرض ، ركز أحد المجالات الرئيسية للبحث على فهم ما إذا كان يتم ربط Progeria والشيخوخة.
وقال مدير المعاهد الوطنية للصحة ، فرانسيس س. كولينز ، دكتوراه في الطب ، وهو مؤلف أقدم للصحيفة: "إن ربط ظاهرة المرض النادرة والشيخوخة الطبيعية يؤتي ثماره بطريقة مهمة". "تبرز هذه الدراسة أن الأفكار البيولوجية القيمة اكتسبت من خلال دراسة الاضطرابات الوراثية النادرة مثل Progeria. كانت إحساسنا منذ البداية أن لدى Progeria الكثير لتعلمنا عن عملية الشيخوخة الطبيعية. "
لقد درس العلماء تقليديا التيلوميرات والبروجيرين على حدة. في حين لا يزال هناك الكثير لمعرفة ما إذا كان هذا الاتصال الجديد يمكن أن يؤدي إلى علاج للأطفال الذين يعانون من Progeria أو يحتمل تطبيقها على إطالة عمر الإنسان ، تقدم هذه الدراسة أدلة إضافية على أن progerin ، البروتين السام الذي اكتشف من خلال العثور على طفرة الجينات في Progeria ، يلعب دورا في عملية الشيخوخة الطبيعية.
*يتعاون بروجرين وخلل التيلومير في تحفيز الشيخوخة الخلوية في الخلايا الليفية البشرية الطبيعية، تساو وآخرون ، J كلين استثمار دوى: 10.1172 / JCI43578.
اضغط هنا للحصول على النص الكامل للبيان الصحفي NIH.
قد 2011: اكتشاف متلازمة Progeroid ، مما يوفر مزيدًا من التبصر حول ارتباط Progeria بالشيخوخة
فريق بحث بقيادة الباحث Progeria الدكتور كارلوس لوبيز أوتين من جامعة أوفييدو في إسبانيا واجهت عائلتين يعاني أطفالهما من مرض الشيخوخة المتسارع غير المعروف سابقًا مثل Progeria. لم يظهر الأطفال أي عيوب في أي جينات كانت مرتبطة سابقًا بأمراض البروجيرويد ، ولكن من خلال دراسة أجزاء "الترميز" من جينوماتهم ، وجد الفريق عيبًا في جين يسمى BANF1. كان لدى أفراد الأسرة المصابين بمرض البروجويد كميات منخفضة للغاية من البروتين الذي صنعه BANF1 ، ومثل الأشخاص الذين يعانون من Progeria ، كانت الأظرف النووية في خلاياهم غير طبيعية بشكل ملحوظ. اختفت التشوهات في تجارب زراعة الخلايا عندما تم استبدال الجين المعيب بالنسخة الصحيحة. ونشرت النتائج في الصحيفة الامريكية لجينات الانسان مايو 2011.
ينضم BANF1 الآن إلى مجموعة الجينات المعروفة التي يبدو أنها تؤثر على بعض أشكال الشيخوخة المبكرة - والتي قد تؤثر على الشيخوخة الطبيعية أيضًا.
في السنوات القليلة الماضية ، تمكن العلماء من فهم أفضل للشيخوخة الطبيعية على المستوى الجزيئي ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى دراسات متلازمات الشيخوخة المبكرة مثل هذه ، وكذلك Progeria ، والتي "تسبب التطور المبكر للخصائص المرتبطة عادةً بالعمر المتقدم ، قال لوبيز أوتين. وأضاف أن دراسته "تؤكد على أهمية الصفيحة النووية بالنسبة للشيخوخة البشرية وتوضح فائدة الأساليب الجديدة لتسلسل الجينوم في تحديد السبب الوراثي للأمراض النادرة والمدمرة ، والتي حظيت تقليديا باهتمام محدود."
Xose S. Puente، Victor Quesada، Fernando G. Osorio، Ruben Cabanillas، Juan Cadiñanos، Julia M. Fraile، Gonzalo R. Ordóñez، Diana A. Puente، Ana Gutiérrez-Fernández et m. "تحديد تسلسل وتحليل وظيفي يحدد طفرة BANF1 كسبب لمتلازمة Progeroid الوراثية." المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية ، مايو 5 ، 2011 DOI: 10.1016 / j.ajhg.2011.04.010
August 2010: عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 يحسن الأعراض ويطيل العمر في ماوس Progeroid
في أغسطس 26 ، 2010 ، تصلب الشرايين والجلطة، وعلم الأحياء الأوعية الدموية نشرت إلكترونياً ، قبل الطباعة ، نتائج دراسة تقارن بين بروجيريا والشيخوخة القلبية الوعائية النموذجية ، بعنوان "أمراض القلب والأوعية الدموية في هتشينسون-جيلفورد بروجيريا: الارتباط بباثولوجيا الأوعية الدموية للشيخوخة". وجدت الدراسة أن البروجيرين ، وهو البروتين الشاذ الذي يسبب البروجيريا ، موجود أيضًا في الأوعية الدموية لدى عامة السكان ويزيد مع تقدم العمر ، مما يضيف إلى الحالة المتنامية أن هناك أوجه تشابه بين الشيخوخة الطبيعية وشيخوخة البروجيريا.
فحص الباحثون تشريح القلب والأوعية الدموية وتوزيع progerin في المرضى الذين يعانون من Progeria جنبا إلى جنب مع مجموعة دون Progeria تتراوح أعمارهم بين شهر واحد و 97 سنوات ، ووجد الباحثون أن Progerin في الأفراد دون Progeria زيادة في المتوسط 3.3 في المئة سنويا في الشرايين التاجية.
"لقد وجدنا أوجه تشابه بين العديد من جوانب أمراض القلب والأوعية الدموية في كل من Progeria وتصلب الشرايين الذي يصيب الملايين من الناس في جميع أنحاء العالم" ، قالت الدكتورة ليزلي جوردون ، المؤلفة الرئيسية للدراسة والمديرة الطبية لمؤسسة Progeria Research Foundation. "من خلال دراسة أحد أندر الأمراض في العالم ، نكتسب نظرة ثاقبة حاسمة حول مرض يصيب ملايين الأشخاص في جميع أنحاء العالم. البحوث الجارية لديها القدرة على أن يكون لها تأثير كبير على فهمنا لأمراض القلب والشيخوخة. "
تدعم هذه الدراسة احتمال أن يكون البروجيرين مساهمًا في خطر الإصابة بتصلب الشرايين لدى عموم السكان ، ويستحق الفحص كميزة جديدة محتملة للمساعدة في التنبؤ بمخاطر الإصابة بأمراض القلب.
Olive M، Harten I، Mitchell R، Beers J، Djabali K، Cao K، Erdos MR، Blair C، Funke B، Smoot L، Gerhard-Herman M، Machan JT، Kutys R، Virmani R، Collins FS، Wight TN، Nabel EG، Gordon LB.
"أمراض القلب والأوعية الدموية في Hutchinson-Gilford Progeria: العلاقة مع أمراض الأوعية الدموية للشيخوخة". Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 نوفمبر، 30 (11): 2301-9. Epub 2010 Aug 26.
May 2010: أظهرت دراسات أكسفورد كيف يمكن لبحوث Progeria أن تزيد من فهمنا للشيخوخة الطبيعية
هذا الوضع مشابه جدًا للوضع في Progeria. هناك ، يحتفظ prelamin A (يسمى progerin) بمجموعة farnesyl. في الواقع ، فإن الخطوة الأولى في التسبب في المرض هي الفشل في إزالة مجموعة farnesyl. يحدث هذا الفشل لأن طفرة Progeria تؤدي إلى حذف جزء من prelamin A اللازم لربط FACE 1 وإزالتها مجموعة farnesyl. وبالتالي ، فإن سبب العيوب في الشيخوخة و Progeria هو نفسه: FACE1 لا يمكن أن يؤدي وظيفته.
من المعروف منذ عدة سنوات أن مثبطات farnesyl transferase (FTIs) تمنع (ويمكن أن تعكس) وجود العلامات النووية للمرض في خلايا Progeria. الآن ، وجد Shanahan et al أن FTIs تمنع ظهور علامات نووية مماثلة في الخلايا من الأفراد العاديين المسنين. يتم استخدام FTIs حاليًا في التجارب السريرية لـ Progeria ولاحظ شاناهان وآخرون أن هذه التجارب السريرية "ستلقي مزيدًا من الضوء على الإمكانات العلاجية لهذه الأدوية في علاج الشيخوخة."
تعد الدراسات الموضحة في هذه المقالة أفضل مثال حتى الآن على كيفية قيام دراسات Progeria بتعزيز فهمنا للشيخوخة الطبيعية.
Ragnauth CD ، Warren DT ، Liu Y ، Shanahan CM وآخرون ، "Prelamin A يعمل على تسريع شيخوخة خلايا العضلات الملساء وهو علامة بيولوجية جديدة لشيخوخة الأوعية الدموية البشرية." التداول: 25 مايو 2010 ، ص 2200-2210.
أبريل 2010: دليل إضافي على أن وجود مجموعة farnesyl في جزيء progerin في Progeria هو المسؤول عن أعراض المرض.
أعد ديفيس وزملاؤه ماوسًا نموذجيًا جديدًا لم يسبق له مثيل بريلامين A ، على عكس RD prelamin A ، لكنه يحتفظ بتسلسل 15 للأحماض الأمينية الذي عادةً ما يكون مشقوقًا في المسار لتوليف lamin A. لا يحتوي هذا الماوس على أعراض progeroid ، في RD ، وكذلك في Progeria ، فإن وجود مجموعة farnesyl ، وليس تغيير في تسلسل الأحماض الأمينية ، هو المسؤول عن أعراض المرض.
DaviesBS، Barnes RH 2nd، Tu Y، Ren S، Andres DA، Spielmann HP، Lammerding J، Wang Y، Young SG، Fong LG،
"تراكم prelamin A غير المهدن يسبب اعتلال عضلة القلب وليس البروجيريا", هوم مول جينيه 2010 أبريل 26. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]
شباط (فبراير) 2010: المزيد من الأدلة ، تقدم FTIs تأثيرات مفيدة من خلال تآكل البروجيرين
قام المؤلفون بتقييم احتمال أن يكون تحسين مرض البروجيرويد بواسطة مثبطات إنزيم farnesyltransferase (FTI) في نموذج فأر من Progeria يرجع إلى تأثير الدواء على تسريب البروتين (البروتينات) بخلاف البروجيرين. لقد بنوا فأرة صنعت بروجرين غير مبطّن ، لكن لم تصنع بروجيرين غير مبطّن. طور هذا الفأر أيضًا أنماطًا شبيهة بمرض بروجيريا ، ولكن لم يُخفف التهاب الكبد التاجي منها. تشير هذه النتيجة إلى أن الدواء لا يعمل عن طريق تثبيط البروتينات بخلاف البروجيرين ؛ يجب أن يكون يعمل على farnesylation من progerin ، الخطوة الكيميائية الحيوية التي لم تكن موجودة في النموذج المختبر.
Yang SH، Chang SY، Andres DA، Spielmann HP، Young SG، Fong LG. "تقييم فعالية مثبطات farnesyltransferase البروتين في نماذج الفئران من البروجيريا."
ي الدهون الدقه. 2010 فبراير ؛ 51 (2): 400-5. Epub 2009 Oct 26.
أكتوبر 2009: الفنون تقابل العلوم في قصة بنيامين باتون
Maloney WJ ، "متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجيريا: عرضها في قصة ف. سكوت فيتزجيرالد القصيرة" حالة فضول بنيامين باتون "ومظاهرها الشفوية".
جيه دنت الدقة 2009 Oct 88 (10): 873-6
قد 2009: مقالة جديدة عن تأثير HGPS على وظائف الخلوية.
HGPS سبق أن ثبت أنه يؤثر على العديد من الوظائف الخلوية الأساسية بما في ذلك التكرار ، التعبير الجيني ، وإصلاح الحمض النووي. أضافت Busch وزملاء العمل نقل البروتينات من السيتوبلازم إلى النواة إلى هذه القائمة. يتم تصنيع جميع البروتينات في السيتوبلازم ، ويجب على البروتينات التي ينتهي بها الأمر في النواة اجتياز الغشاء النووي. يتم النقل من خلال قنوات في الغشاء النووي تسمى "المسام النووية". العديد من البروتينات أكبر من أن تنتشر ببساطة من خلال المسام النووية ، ولكن "يتم إيصالها" من خلالها بواسطة بروتينات خاصة تطورت لهذا الغرض. في هذه المقالة ، تم العثور على الخلايا التي تعبر عن الجينات المتحولة المسؤولة عن HGPS لخفض نقل البروتينات إلى نوى عن طريق القياس المباشر.
Busch A ، Kiel T ، Heupel WM ، Wehnert M ، Huebner S. ، "يتم تقليل استيراد البروتين النووي في الخلايا التي تعبر عن طفرات lamin A المسببة للتغلف النووي." إكسب خلية الدقة. 2009 11 مايو.
أبريل 2009: ربط بروجيريا والشيخوخة العادية: رؤى جديدة
→ توفير الهيكل والتنظيم: الهندسة النووية وسلامة الجينوم
→ تلف الحمض النووي وإصلاح ذهب منحرف
→ القديمة وخارج إصلاح المكثفات الورم والشيخوخة الخلوية ، و
→ التجديد والتجديد: بيولوجيا الخلايا الجذعية. التجديد والتجديد: بيولوجيا الخلايا الجذعية.
يسلط المقال الضوء على الطرق التي تعطي بها التطورات الحديثة في دراسة أمراض البروجيرويد نظرة ثاقبة للوظائف الخلوية الأساسية وكذلك الشيخوخة.
Capell BS، Tlougan BE، Orlow SJ ، "من الأندر إلى الأكثر شيوعًا: رؤى من متلازمات Progeroid في سرطان الجلد والشيخوخة." مجلة الأمراض الجلدية التحقيق (2009 Apr 23) ، 1-11
أبريل 2009: المستفيدون السابقون في منح PRF يبتكرون طريقة جديدة لدراسة Progerin في الخلايا
أظهرت التجارب السابقة التي أجريت على خلايا Fibroblast من مرضى Progeria أن التلف الناجم عن الطفرة هو في البداية نتيجة لعمل الشكل المتغير من Lamin A ، يسمى Progerin. لكن تفسير هذه التجارب قد يكون صعباً في الثقافة لأعداد مختلفة من الأجيال. فونغ وآخرون. الله. أنشأت نظام تجريبي فيه كمية Progerin في النوع البري يمكن زيادة أو نقصان الخلايا. سوف تسمح هذه الطريقة للمحققين بفرز التأثيرات المباشرة لـ Progerin عن التأثيرات الثانوية ، وبالتالي المضي قدماً في دراسة الآليات الخلوية التي تؤدي إلى الفيزيولوجيا المرضية لخلايا Progeria.
تفعيل توليف البروجيرين ، و prelamin متحولة في متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا ، مع أليغنوكليوتيدات مضادة للتجانس. (مقالة PubMed) Fong LG، Vickers TA، Farber EA، Choi C، Yun UJ، Hu Y، Yang SH، Coffinier C، Lee R، Yin L، Davies BS، Andres DA، Spielmann HP، Bennett CF، Young SG، “Activating the synthesis of البروجيرين ، بريلامين A المتحور في متلازمة هوتشينسون-جيلفورد بروجيريا ، مع أليغنوكليوتيدات مضادة للتجانس ". هوم مول جينيه 2009 Apr 17.
الدكاترة. سبق أن تم تمويل Fong and Young بمنح من Progeria Research Foundation.
كانون الثاني / يناير 2009: القياس الكمي للتعبير الجيني Progeria في خلايا طبيعية و Progeria بواسطة تقنية جديدة قوية.
يجد الفريق السويدي تراكمًا لـ Progerin RNA في الخلايا الطبيعية مع تقدمهم في العمر
Progerin هو البروتين الشاذ الذي يسبب Progeria. في السنوات الأخيرة ، وجدت عدة مجموعات بحثية أن الخلايا الطبيعية تنتج أيضًا البروجيرين ، ولكن أقل بكثير من خلايا طفل مصاب بالبروجيريا. علاوة على ذلك ، تزداد كمية بروتين البروجرين في الخلايا الطبيعية مع تقدم العمر في المختبر. أثبتت هذه النتائج وجود صلة مباشرة على المستوى الخلوي بين Progeria والشيخوخة الطبيعية.
ابتكرت الدكتورة ماريا إريكسون ، مؤلفة اكتشاف الجينات لـ Progeria في 2003 ، تقنية جديدة وقوية لقياس تعبير جين Progeria كمياً. استخدم مختبر الدكتور إريكسون بمعهد كارولينسكا بالسويد هذه التقنية لقياس كمية الحمض النووي الريبي Progerin في كل من الخلايا الطبيعية والبروجيريا. الحمض النووي الريبي هو جزيء مخطط في خلايانا لصنع البروتين. وجدت المجموعة السويدية أن كلا من الخلايا الطبيعية و Progeria تجعل كميات أكبر وأكبر من الحمض النووي الريبي Progerin مع تقدم العمر. تُظهر نتيجة إريكسون أن إشارة الحمض النووي الريبي (RNA) لصنع البروجيرين تتكوّن بسرعة في خلايا الأطفال المصابين بالبروجيريا ، وتبني ببطء طوال العمر فينا جميعًا.
هذه النتائج الجديدة تعزز فهمنا للعلاقة بين الشيخوخة الطبيعية وبروجيريا. بالإضافة إلى ذلك ، من المتوقع استخدام التقنية الجديدة على نطاق واسع في التجارب التي تتناول آلية عمل البروجيرين.
Rodriguez S و Coppedè F و Sagelius H و Erikson M. "زيادة في التعبير عن متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا المقتطعة للنسخة Lamin A خلال شيخوخة الخلايا". المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية (2009)، 1-10.
أغسطس وأكتوبر 2008: هل Progeria عكسية؟ يُظهر منشوران حديثان أن FTIs والعلاج الجيني قد يفعلان ذلك تمامًا!
تظهر دراستان منفصلتان أن Progeria قابل للعكس في نظام القلب والأوعية الدموية وجلد نماذج الفئران. كانت التجارب مهمة في عدم علاج الفئران حتى ظهرت عليهم أعراض Progeria ، في حين أن معظم الدراسات السابقة بدأت العلاج قبل ظهور Progeria. تم تثبيط إنتاج البروجيرين (البروتين الضار المصنوع من جين Progeria) إما عن طريق العلاج بمثبط farnesyl transferase (FTI) أو عن طريق إيقاف الجين. في كلتا الحالتين ، عادت الفئران إلى وضعها الطبيعي أو شبه الطبيعي. توفر هذه الملاحظات دليلًا مشجعًا على التجربة السريرية الحالية لمضادات الأكسدة السريعة من أجل Progeria.
في عرض مذهل للتقدم مع دواء FTI - يستخدم الآن في تجربة Progeria السريرية الأولى للأدوية على الإطلاق - وجد فريق البحث التابع للدكتور فرانسيس كولينز في المعاهد الوطنية للصحة * أن FTI منع بل وعكس التأثير الأكثر تدميراً للبروجيريا في الفئران: أمراض القلب والأوعية الدموية. * "لقد دهشنا أن [الدواء] يعمل بشكل جيد ،" يقول فرانسيس كولينز ، عالم الوراثة والمدير السابق للمعهد القومي لأبحاث الجينوم البشري ، والذي كان مؤلفًا رئيسيًا لفريق البحث الذي حدد طفرة جينية Progeria في عام 2003. "لم يمنع هذا الدواء هذه الفئران من الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية فحسب ، بل عكس الضرر في الفئران المصابة بالفعل بالمرض ".
يصاب فئران Progeria بأمراض القلب التي تعكس مرض الأطفال الذين يعانون من Progeria. وجد الباحثون أن الـ FTI كانا قادرين على منع تطور مرض القلب إلى حد ما عندما كانت الفئران تعالج من وقت الفطام ، وعكس المرض المؤكد جزئيًا عندما عولجت الفئران بداية من عمر 9 أشهر. وقال كولينز: "أحد الأشياء المذهلة من وجهة نظري هي القدرة على عكس المرض" ، وهو أمر بالغ الأهمية بالنظر إلى أن البروجيريا لا يتم تشخيصها عمومًا عند الولادة ، ولكن فقط عندما يبدأ الأطفال في إظهار الأعراض ، عندما يكون جزء من الضرر قد حدث بالفعل. فعله.
وقال الدكتور نبيل ، وهو مؤلف مشارك في الدراسة: "إذا تبين أن هذه الأدوية لها آثار مماثلة على الأطفال ، فإن هذا قد يمثل طفرة كبيرة في علاج هذا المرض المدمر". "بالإضافة إلى ذلك ، سلطت هذه النتائج الضوء على الدور المحتمل لعقاقير FTI لعلاج الأشكال الأخرى لمرض الشريان التاجي."
عرض المقال في العلمي الأميركي، "أمل جديد للبروجيريا: دواء لمرض الشيخوخة النادرة" ، في https://www.sciam.com/article.cfm?id=new-hope-for-progeria-drug-for-rare-aging-disease و NIH بيان صحفي في https://www.nih.gov/news/health/oct2008/nhgri-06.htm
* كابيل ، وآخرون الله، "يمنع مثبطات farnesyltransferase كلا من ظهور مرض القلب والأوعية الدموية وتطوره المتأخر في نموذج ماوس Progeria." وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم ، المجلد. 105 ، لا. 41 ، 15902-15907 (أكتوبر. 14 ، 2008)
في دراسة ثانية نُشرت على الإنترنت في مجلة علم الوراثة الطبية ** ، ابتكر فريق أبحاث الدكتورة ماريا إريكسون في معهد كارولينسكا في السويد نموذجًا آخر للفأر من Progeria مع تشوهات في الجلد والأسنان. تمت هندسة الفئران وراثيًا بحيث يمكن إيقاف طفرة Progeria في أي وقت. بمجرد ظهور المرض ، تم إيقاف تشغيل جين Progeria. بعد 13 أسبوعًا ، أصبح الجلد غير قابل للتمييز تقريبًا عن الجلد الطبيعي. تظهر هذه الدراسة أن التعبير عن طفرة Progeria في هذه الأنسجة لا يسبب ضررًا لا رجعة فيه وأن عكس المرض ممكن ، مما يعطي وعدًا بعلاج Progeria.
** اريكسون ، وآخرون. al. ، "النمط الظاهري عكسها في نموذج الماوس لمتلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا." جى ميد جينيه. نشرت على الانترنت 15 Aug 2008؛ دوى: 10.1136 / jmg.2008.060772
لشراء هذه المقالة ، انتقل إلى: https://jmg.bmj.com/cgi/rapidpdf/jmg.2008.060772v1
المزيد من الأدلة على العلاقة بين Progeria والشيخوخة العادية وأمراض القلب
تظهر دراسات Capell و Eriksson المثيرة أنه خارج Progeria ، فإن هذه النتائج لديها القدرة على إفادة جميع المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. اكتشف الباحثون أن البروتين السام المسؤول عن Progeria يتم إنتاجه بالفعل بمستويات منخفضة في جميع البشر ، وربما يتراكم مع تقدمنا في العمر. وبالتالي ، من خلال دراسة هؤلاء الأطفال النادرين ، يمكننا زيادة فهمنا لآلية رئيسية للشيخوخة البشرية - وربما لإيجاد طرق جديدة لإبطاء العملية.