ניסויי תרופות קליניים של פרוגריה: רקע

ניסויים בתרופות קליניות של פרוגריה הם התקווה הטובה ביותר עבור ילדים עם פרוגריה, בודקים טיפולים פוטנציאליים שעשויים לאפשר להם לחיות חיים ארוכים ובריאים יותר. ניסויים אלו הם שיאו של שנים של מחקר המתמקד באיזו תרופה או שילוב של תרופות יטפלו וירפאו את הילדים.

מאז 1999 כשהקמנו את PRF ולא היו משאבים לילדים האלה, זינקנו מאפלה מוחלטת, למציאת גנים, לניסויים הקליניים הראשונים של פרוגריה, לטיפול הראשון אי פעם שאושר על ידי ה-FDA, שנקרא לונפרניב - הכל בקצב כמעט שלא נשמע בקהילה המדעית. ובעוד שהיא עוזרת לקומץ הילדים הזה, לקשר של פרוגריה למחלות לב נפוצות ולהזדקנות יש השלכות עצומות על כולנו.

התחלת ניסוי תרופות קליני חדש: ההרשמה לניסוי פרוגרינין החלה!

PRF, בשיתוף עם נותנת החסות הקוריאנית למחקר PRG Science & Technology (PRG S&T), החלה להירשם לניסוי קליני חדש לגמרי עם תרופה בשם פרוגרינין. עדויות מעבדה מראות שתרופה זו, כאשר היא נלקחת בשילוב עם לונפרניב, עשויה להיות יעילה יותר מאשר לונפרניב בלבד. PRF מימן את עבודת המעבדה שהובילה להיווצרות PRG S&T ולפיתוח של פרוגרינין. עבודת קדם ניסוי החלה בבית החולים לילדים בבוסטון, בציפייה להביא ילדים מכל העולם להירשם לניסוי זה בחודשים הקרובים. אנחנו מאוד נרגשים להתחיל ניסוי חדש עם תרופה כה מבטיחה, ומצפים לשתף אתכם בפרטים נוספים כשהם יהיו זמינים.

אנא צור קשר עם שלבי פיליפס כדי ללמוד עוד על הניסיון.
אֶלֶקטרוֹנִי: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
טלפון משרדי: 978-548-5308

מייסדת ומנהלת שותפה של PRF, אודרי גורדון, חותמת את העסקה ביוני עם ד"ר בום-ג'ון פארק מ-PRG S&T כדי להתקדם עם עבודת קדם משפט.

טיפול ב-RNA: מנהל תרופות בדיקת היתכנות הושלמה!

PRF עשה את הצעדים הראשונים המעורבים במטופל לקראת ניסוי קליני בטיפול ב-RNA - כל כך מרגש!

רקע: בינואר 2021 דיווחנו ממצאים פורצי דרך בטיפול ב-RNA, שבו הטיפול הזה עיכוב ייצור של RNA המקודד לחלבון הגורם למחלת פרוגריה, פרוגרין. המחקר*, בהובלת ד"ר פרנסיס קולינס, יועץ מדעי בבית הלבן ומנהל המכון הלאומי לבריאות (NIH), גילה כי עכברי פרוגריה טופלו בתרופה בשם SRP-2001 הפחית את ביטוי ה-mRNA והחלבון המזיק של פרוגרין בכלי הדם, כמו גם ברקמות אחרות. כלי הדם היו חזקים יותר, והעכברים הראו א הישרדות מוגברת של מעל 60% בהשוואה לעכברים לא מטופלים. כך העבודה עם הטיפול המבטיח הזה נמשכה, ולקחנו את השלב הבא עם א מחקר היתכנות כְּדִלקַמָן:

בדרך כלל, תרופות RNA הן נוזלים המוזרקים לווריד (ישירות לווריד). עם זאת, אלו עם פרוגריה לא יוכלו לסבול מתן תוך ורידי של המינון היומי הנדרש. לפיכך, PRF פיתח את א מערכת לידה תת עורית לפיה ניתן להזריק את הנוזל עם מחט קטנה מתחת לעור. מחקר של 6 חודשים ב-BCH הושלם כדי לקבוע את ההיתכנות של גישת מסירה זו עבור אלו עם פרוגריה. הצוות בדק האם ניתן להזריק בנוחות מתן תמיסת מלח תת-עורית ואיזו מערכת ומקום ההזרקה יהיו הכי נוחים. לאחר ניתוח הנתונים מהמחקר הזה, נעשה זאת צעד אחד קרוב יותר לניסוי קליני בטיפול גנטי!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. גישה טיפולית אנטי-סנס ממוקדת לתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד. נאט מד (2021).

הניסוי האחרון כלל 2 תרופות: lonafarnib ותרופה חדשה, אוורולימוס. שלב 1, לקביעת המינון הבטוח והמתאים של אוורולימוס, החל באפריל 2016 והסתיים בהצלחה ביוני 2017. שלב 2, שבדק את יעילות השילוב של 2 תרופות, החל ביולי 2017 והסתיים באפריל 2022. שישים ילדים מ-27 מדינות נרשמו לשלב זה של שתי תרופות!

אוורולימוס הוא סוג של התרופה rapamycin; ניתן לתת את אוורולימוס בקלות רבה יותר לילדים עם פרוגריה מכיוון שהוא דורש פחות יציאות דם כדי למדוד את רמות התרופה. בעוד שלונפרניב עשוי לחסום את התפתחות הפרוג'רין הרעיל, נראה ש-rapamycin מאפשר לתאים לפנות מהר יותר פרוגרין. לפיכך, כאשר rapamycin מכוון למסלול שונה מאשר לונפרניב, השילוב עשוי להתברר כ"אגרוף אחד-שתיים" לפרוג'ריה - בתקווה טיפול טוב יותר מאשר לונפרניב בפני עצמו.

כעת נכנסנו לתקופה של ניתוח נתונים ומצפים לפרסם תוצאות בסופו של דבר בכתב עת מדעי בעל ביקורת עמיתים. בינתיים, משתתפי הניסוי עברו להרחבת המונותרפיה של הניסוי, או לתוכנית גישה אחרת. בכל אחד מהמסלולים, המשתתפים ממשיכים לקבל לונפרניב, סטנדרט הטיפול הנוכחי.

עד כה, PRF מימנה ותיאמה ארבעה ניסויים קליניים. PRF אחראי ותמיד היה אחראי לכל הוצאות הניסיון, כולל בדיקות, נסיעות, מזון, לינה, מתרגמים וצוות. כל ניסוי חדש יקר יותר מהקודם, מכיוון שיותר ילדים נרשמים להזדמנות לחיים ארוכים ובריאים יותר.

7 במאי 2007: תחילתו של ניסוי התרופות הקליני פרוגריה הראשון אי פעם מסמן רגע היסטורי בהיסטוריה של מחקר הפרוגריה!

בשנת 2006, חוקרים זיהו טיפול תרופתי פוטנציאלי לילדים עם פרוגריה, שנקרא FTIs. לראשונה עמד לפנינו טיפול אפשרי לילדים עם פרוגריה. זמנים מרגשים! ניסוי התרופות הקליניות של פרוגריה החל ב-7 במאי 2007 עם שני ילדים - מייגן ומייגן - שהגיעו לבית החולים לילדים של בוסטון בבוסטון, MA לביקור ראשון מתוך שבעה ביקורים במשך תקופה של שנתיים. בביקור ראשון זה, הם עברו בדיקות מקיפות ומנות ראשונות של התרופה. ממוצע של שתי משפחות נסעו לבוסטון בכל שבוע לאחר מכן, עד דצמבר 2009, ולאחר מכן פרק זמן שבו צוות הניסוי ניתח את אלפי מרכיבי הנתונים (כל ילד עבר יותר מ-100 בדיקות בכל ביקור!) וביקש לפרסם את תוצאות.

שלושת הניסויים הקליניים הראשונים הובלו על ידי מארק קירן MD, PhD, מנהל, נוירו-אונקולוגיה רפואית ילדים, המכון לסרטן דנה-פרבר ובית החולים לילדים בבוסטון; פרופסור עוזר, מחלקות לרפואת ילדים והמטולוגיה/אונקולוגיה, בית הספר לרפואה בהרווארד. ד"ר קירן הוא אונקולוג ילדים בעל ניסיון רב עם התרופה הנחקרת (פרנסילטרנספראז או FTI) בילדים. בשנת 2017 עזב את תפקידו בדנה פרבר כדי לעבוד במגזר הפרטי. יושבי ראש משותפים היו מוניקה קליינמן, ד"ר, מנהלת היחידה לטיפול נמרץ רפואי-כירורגי, א.ר. שותפה ברפואה קריטית ב-BCH, עוזרת פרופ' בבית הספר לרפואה בהרווארד; ולסלי גורדון, MD, PhD, מנהלת רפואית של PRF, מרצה ב-BCH ובבית הספר לרפואה של הרווארד, פרופסור לרפואת ילדים בבית החולים לילדים הסברו ובאוניברסיטת בראון בפרובידנס, RI. ד"ר קליינמן קיבל על עצמו את התפקיד הראשי של החוקר הראשי.

הניסויים הקליניים הם מאמץ משותף, הכולל רופאים בבית החולים לילדים בבוסטון, במכון לסרטן דנה-פרבר ובבית החולים בריגהם ובית החולים לנשים, כל מוסדות אוניברסיטת הרווארד. בנוסף, רופאים ומדענים מבית הספר לרפואה של וורן אלפרט באוניברסיטת בראון ו-NIH עזרו להפוך את הניסוי הראשון ואת הניסויים האחרים להצלחה.

איך הגענו למצב הזה?

בשנת 2003, צוות המחקר השיתופי של קרן המחקר פרוגריה  גילה את הגן פרוגריה. תגלית זו לא רק הובילה להבנה נוספת של פרוגריה, אלא שמדענים יודעים כעת שחקר פרוגריה יכול לעזור לנו ללמוד יותר על מחלות לב ועל תהליך ההזדקנות הרגיל שמשפיע על כולנו. מאז גילוי הגנים, התמיכה של חוקרים, קלינאים, משפחות של ילדים עם פרוגריה ואנשים כמוך הביאה אותנו לצומת דרכים נוספת בחיפוש אחר טיפול. חוקרים החלו במחקר אינטנסיבי של חלבון האויב הזה שנקרא פרוגרין, ובשנת 2006 הם זיהו טיפול תרופתי פוטנציאלי לילדים עם פרוגריה, הנקרא מעכבי פרנסילטרנספראז (FTIs), וערכו מחקרים במעבדה שתמכו בניסוי בבני אדם בתרופה. ה-FTI שנבחר סופק בתחילה על ידי Merck ונקרא לונפרניב. לחץ כאן לפרטים נוספים על המחקר.

מדוע חשבו החוקרים שהתרופה הזו תעבוד בפרוגריה?

תא נורמלי, תא פרוגריה, תא פרוגריה לאחר טיפול ב-FTI.

החלבון שלדעתנו אחראי לפרוגריה נקרא פרוגרין. על מנת לחסום תפקוד תקין של התא ולגרום לפרוגריה, יש לחבר לחלבון הפרוג'רין מולקולה הנקראת "קבוצת פרנסיל". FTIs פועלים על ידי חסימת (עיכוב) ההתקשרות של קבוצת הפרנסיל על פרוגרין. אז אם תרופת ה-FTI יכולה לחסום את ההתקשרות הזו של קבוצת פרנסיל בילדים עם פרוגריה, אז הפרוג'רין עשוי להיות "משותק" ופרוגריה ישתפר.  לחץ כאן למידע נוסף על FTIs.

כיצד מימן PRF את הניסיון?

הודות לתמיכה של אלפים, הצלחנו לגייס את כל הכספים הדרושים לכיסוי עלויות המשפט. תודתנו הלבבית מגיעה לכל מי שתרם "מזמנו, כישרונותיו ואוצרו" כדי לאפשר את ההישג המדהים הזה, וכמובן לכל המשפחות האמיצות שהשתתפו.

בשנת 2012 פורסמו תוצאות המחקר, שהוכיחו כי כל ילד חווה שיפור בתחום אחד או יותר, כולל מערכת הלב וכלי הדם החיונית. במאי, 2014, מחקר הראה שאחת או יותר מ-3 תרופות - כולל לונפרניב - שנבדקו בניסויים קליניים במימון PRF האריכו את תוחלת החיים; לא היה ברור לאיזו תרופה יש את ההשפעה החיובית הזו שמשנה חיים. עם זאת, באפריל 2018, מחקר שפורסם ב כתב העת של האיגוד הרפואי האמריקאי (JAMA) דיווח כי לונפרניב לבדו האריך את ההישרדות בילדים עם פרוגריה ב-1.6 שנים לפחות. לחץ כאן לפרטים על מחקר גילוי הטיפול ההיסטורי משנת 2012, כָּאן לפרטים על ממצאי 2014, וכן כָּאן לפרטים על מחקר 2018.

תַקצִיר:

חוקרים זיהו שתי תרופות נוספות שבשימוש בשילוב עם תרופת ה-FTI הנוכחית הנבדקת (lonafarnib), עשויות לספק טיפול יעיל אפילו יותר לילדים עם פרוגריה מאשר תרופות FTI בלבד. Pravastatin ו-zoledronate נוספו לטיפול הנוכחי lonafarnib. הניסיון הגדול בהרבה הזה כלל 45 ילדים מ-24 מדינות שונות!

אִסטרָטֶגִיָה:

כל שלוש התרופות מכוונות לנקודות שונות לאורך המסלול המוביל לייצור הפרוגרין הגורם למחלה. במחקרי מעבדה מרגשים שהוצגו על ידי ד"ר קרלוס לופז-אוטין מספרד בסדנה המדעית של קרן המחקר של פרוגריה ב-2007, שתי התרופות החדשות שיפרו את המחלה בתאי פרוגריה והאריכו את תוחלת החיים בדגמי עכברים של פרוגריה.

יַעַד:

אם שלוש התרופות הניתנות בניסוי זה יכולות לחסום ביעילות את ההתקשרות של קבוצת פרנסיל זו, אזי הפרוג'רין עשוי להיות "משותק" והפרוגריה עשויה להשתפר אפילו יותר ממה שהיא עם לונפרניב בלבד. התקווה היא שהתרופות יעבדו כשותפות, כדי להשלים זו את זו כך שחלבון הפרוגרין יושפע יותר משילוב שלוש התרופות.

ניסוי ההיתכנות:

הצוות ערך מיני ניסוי ל-5 ילדים עם פרוגריה. ניסוי ה"היתכנות" הקצר, שנמשך חודש אחד, שאל האם השילוב של שלוש התרופות נסבל היטב, לפני היציאה לניסוי בינלאומי גדול יותר. תופעות הלוואי היו מקובלות, והצוות עבר לניסוי היעילות הגדול יותר.  

ניסוי היעילות:

45 ילדים נרשמו לניסוי זה, מ-24 מדינות, דוברי 17 שפות. זה כולל ילדים שהשתתפו בניסוי ה-FTI בלבד, המשתתפים בניסוי ההיתכנות וילדים אחרים שהיו צעירים מכדי להשתתף בניסוי הראשון או ילדים שגילינו במהלך הניסוי הקליני הראשון (לאחר שההרשמה הסתיימה). לילדים שנרשמו לניסוי FTI בלבד הייתה הזדמנות להירשם לניסוי המשולש כאשר השתתפו בביקור האחרון שלהם בניסוי הנוכחי. זה איפשר לאותם ילדים להמשיך לקחת FTI ללא מנות שהוחמצו.

ניסוי תרופות במבט חטוף

פראבסטטין (משווק בשם Pravachol או Selektine) הוא חבר בקבוצת התרופות של סטטינים. הוא משמש בדרך כלל להורדת כולסטרול ומניעת מחלות לב וכלי דם.

חומצה זולדרונית הוא א ביספוספונט, משמש בדרך כלל כתרופה לעצמות לשיפור אוסטאופורוזיס, ולמניעת שברים בשלד באנשים הסובלים מצורות מסוימות של סרטן.

לונפרניב הוא FTI (מעכב Farnesyltransferase), תרופה שיכולה להפוך חריגה בתאי פרוגריה במעבדה, ושיפרה מחלה בעכברי פרוגריה.
כל 3 התרופות חוסמות את ייצור מולקולת הפרנסיל הדרושה לפרוג'רין ליצירת מחלה בפרוגריה.

* "טיפול משולב עם סטטינים ואמינוביפוספונטים מאריך אורך חיים במודל עכבר של הזדקנות מוקדמת של האדם”, מאת Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, Marıa F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose חבר הפרלמנט פרייה וקרלוס לופז-אוטנ. רפואת הטבע, 2008. 14(7): עמ'. 767-72.

ביולי א לִלמוֹד ** פורסם שהראה שלא נמצאו שיפורים משמעותיים מעבר לטיפול יחיד ב-lonafarnib. ** גורדון, et. אל., ניסוי קליני של מעכבי פרנסילציה של חלבון לונפארניב, פראבסטטין וחומצה זולדרונית בילדים עם תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד, מַחזוֹר, 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022188

עם זאת, "הניסוי המשולש" הוארך מעבר למסגרת הזמן המקורית של 2-3 שנים, והורחב לכלול עד 80 ילדים, כך שלכל ילד תהיה גישה ללונפרניב לבדו, כי אנחנו יודעים שזה עוזר לילדים. בדרך כלל, הניסויים הקליניים מתנהלים והחולים מורידים את כל התרופות עד לאישור ה-FDA; זה יכול לקחת שנים. PRF הבטיח שהילדים ימשיכו לקחת את הטיפול האחד הידוע, בעוד הם ושותפיהם למחקר ממשיכים בבחינת אפשרויות טיפול נוספות (כגון אוורולימוס הנבדק כעת).

התוספת של חדש יותר תרופה: אוורולימוס

אוורולימוס הוא סוג של התרופה rapamycin; ניתן לתת את אוורולימוס בקלות רבה יותר לילדים עם פרוגריה מכיוון שהוא דורש פחות יציאות דם כדי למדוד את רמות התרופה. בעוד שלונפרניב עשוי לחסום את התפתחות הפרוג'רין הרעיל, נראה ש-rapamycin מאפשר לתאים לפנות מהר יותר פרוגרין. לפיכך, כאשר rapamycin מכוון למסלול שונה מאשר לונפרניב, השילוב עשוי להתברר כ"אגרוף אחד-שתיים" לפרוג'ריה - בתקווה טיפול טוב יותר מאשר לונפרניב בפני עצמו.

המדע שמאחורי התוספת של התרופה השנייה הזו

רפמיצין היא תרופה שאושרה על ידי ה-FDA אשר הוכחה בעבר כמאריכה את חייהם של דגמי עכברים שאינם פרוגריה. מחקר* שנערך על ידי חוקרים מ-NIH ב-Bethesda, MD ובית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון מדגים כי rapamycin מפחית את כמות החלבון פרוגרין הגורם למחלה ב-50%, משפר את הצורה הגרעינית החריגה ומאריך את תוחלת החיים של תאי פרוגריה במעבדה. .

Rapamycin ידוע בתכונות האנטי-אייג'ינג שלו בעכברים. ממצאים אלו הם חלק מרשימה הולכת וגדלה של מחקרים המסייעים לאמת את התיאוריה שלפיה מציאת התרופה לפרוגריה עשויה להועיל גם לכל האוכלוסייה המזדקנת.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "Rapamycin הופך את הפנוטיפים הסלולריים ומשפר את פינוי החלבון המוטנטי בתאי תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד." Sci. תרגום Med. 3, 89ra58 (2011).

קרן המחקר של פרוגריה סיפקה תאים לפרויקט זה מה- PRF Cell & Tissue Bank ועזר לממן את המחקר דרך שלנו תוכנית מענקים - הוכחה נוספת לכך שתכניות המחקר של PRF חיוניות להתקדמות לקראת התרופה.

ניסוי זה של 2 תרופות היה מאמץ משותף שהתבסס על הידע שנרכש מהניסויים הקליניים הקודמים של PRF. הילדים נראו כמעט על ידי אותו צוות של רופאים מבית החולים לילדים בבוסטון ומבית החולים בריגהם ולנשים, שלכולם יש כיום מומחיות בעלת שם עולמי בפרוגריה וכן בתרופות המעורבות.

60 ילדים מ-27 מדינות נרשמו לשלב זה של שתי תרופות. נתונים מהחלק של 2 התרופות של הניסוי עוברים ניתוח והתוצאות מנוסחות ונכתבות לפרסום בכתב עת מדעי עם ביקורת עמיתים.