برنامج الوصول المدار Lonafarnib: طريق آخر للوصول العالمي

في أغسطس 2019 ، أطلقت شركة Eiger BioPharm Pharmaceuticals ، الشركات المصنعة لـ lonafarnib ، برنامج lonafarnib Managed Access Program (MAP). يسمح MAP للأطفال والشباب المؤهلين الذين يعانون من Progeria و Progeroid Laminopathies بالحصول على lonafarnib من خلال أطبائهم المحليين في البلدان التي تسمح بتقديم MAP.

للأطباء لتسجيل مرضاهم في هذا البرنامج ، يرجى إرسال بريد إلكتروني إلى فريق Clinigen's Medicine Access على medicineaccess@clinigengroup.com أو الاتصال على + 44 (0) 1932 824123.

تجارب المخدرات السريرية بروجيريا: الخلفية

تعد تجارب Progeria السريرية للأدوية أفضل أمل للأطفال الذين يعانون من Progeria ، حيث يختبرون العلاجات المحتملة التي قد تمكنهم من العيش حياة أطول وأكثر صحة. هذه التجارب هي تتويجا لسنوات من الأبحاث التي تركز على المخدرات أو مجموعة من الأدوية التي ستعالجها وتعالجها.

منذ عام 1999 عندما أسسنا PRF ولم تكن هناك موارد لهؤلاء الأطفال ، فقد ارتفعنا من الغموض التام ، إلى اكتشاف الجينات ، إلى التجارب السريرية الأولى من Progeria ، إلى أول علاج معتمد من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) ، يسمى lonafarnib - كل ذلك بوتيرة سريعة لم يسمع به من قبل في المجتمع العلمي. وبينما تساعد هذه المجموعة القليلة من الأطفال ، فإن ارتباط Progeria بأمراض القلب الشائعة والشيخوخة له آثار هائلة علينا جميعًا.

البدء في تجربة دوائية سريرية جديدة: الاستعدادات لتجربة البروجيرينين قد بدأت!

وتأمل شركة PRF، بالتعاون مع شركة PRG Science & Technology (PRG S&T) الراعية للدراسة ومقرها كوريا، في إطلاق تجربة سريرية جديدة تمامًا قريبًا باستخدام عقار يسمى Progerinin. تظهر الأدلة المختبرية أن هذا الدواء، عند تناوله مع لونافارنيب، قد يكون أكثر فعالية من لونافارنيب وحده. قام PRF بتمويل العمل المختبري الذي أدى إلى تشكيل PRG S&T وتطوير البروجيرينين. وبدأت الأعمال التمهيدية للمحاكمة في مستشفى بوسطن للأطفال، تحسبا لجلب أطفال من جميع أنحاء العالم للتسجيل في هذه التجربة خلال الأشهر المقبلة. نحن متحمسون جدًا لبدء تجربة جديدة باستخدام مثل هذا الدواء الواعد، ونتطلع إلى مشاركة المزيد من التفاصيل معك عندما تصبح متاحة.

أبرمت أودري جوردون، المؤسس المشارك والمدير التنفيذي لشركة PRF، الصفقة في يونيو مع الدكتور بوم جون بارك من شركة PRG S&T للمضي قدمًا في أعمال ما قبل المحاكمة.

العلاج بالحمض النووي الريبي: إدارة الأدوية بدأت دراسة الجدوى!

اتخذت PRF الخطوات الأولى المتعلقة بالمريض نحو إجراء تجربة سريرية في علاج الحمض النووي الريبي (RNA) - وهو أمر مثير للغاية!

الخلفية: في يناير 2021، أبلغنا بذلك نتائج مذهلة في علاجات الحمض النووي الريبوزي، حيث هذا العلاج تثبيط إنتاج ترميز الحمض النووي الريبوزي (RNA) للبروتين المسبب لمرض بروجيريا، البروجيرين. كشفت الدراسة*، التي قادها الدكتور فرانسيس كولينز، المستشار العلمي للبيت الأبيض والمدير السابق للمعاهد الوطنية للصحة (NIH)، أن الفئران المصابة بمرض بروجيريا عولجت بعقار يسمى SRP-2001. خفض مرنا البروجيرين الضار وتعبير البروتين في الأوعية الدموية، وكذلك في الأنسجة الأخرى. وكانت الأوعية الدموية أقوى، وأظهرت الفئران قوة زيادة البقاء على قيد الحياة لأكثر من 60٪ مقارنة بالفئران غير المعالجة. وهكذا استمر العمل بهذا العلاج الواعد، ونحن كذلك اتخاذ الخطوة التالية مع دراسة الجدوى كما يلي:

عادةً ما تكون علاجات الحمض النووي الريبوزي (RNA) عبارة عن سوائل يتم حقنها عن طريق الوريد (مباشرة في الوريد). ومع ذلك، فإن الأشخاص الذين يعانون من مرض الشياخ لن يكونوا قادرين على تحمل إعطاء الجرعة اليومية المطلوبة عن طريق الوريد. وهكذا، طورت PRF أ نظام التسليم تحت الجلد حيث يمكن حقن السائل بإبرة صغيرة تحت الجلد. تجري الآن دراسة مدتها 6 أشهر في غرفة تبادل معلومات السلامة الأحيائية (BCH) لتحديد جدوى نهج التسليم هذا لأولئك الذين يعانون من مرض الشياخ.. يقوم الفريق باختبار ما إذا كان من الممكن حقن المحلول الملحي تحت الجلد بشكل مريح. إذا نجحت، سنكون كذلك خطوة واحدة أقرب إلى التجارب السريرية في العلاج الجيني!

*إردوس، مر، كابرال، واشنطن، تافاريز، أول وآخرون. نهج علاجي مستهدف مضاد للحساسية لمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد بروجيريا. نات ميد (2021).

تضمنت أحدث تجربة عقارين: لcom.onafarnib وعقار جديد ، ايفيروليموس. بدأت المرحلة 1 ، لتحديد الجرعة الآمنة والمناسبة من everolimus ، في أبريل 2016 واكتملت بنجاح في يونيو 2017. وبدأت المرحلة الثانية ، التي اختبرت فعالية الجمع بين عقارين ، في يوليو 2 واكتملت في أبريل 2. تم تسجيل ستين طفلاً من 2017 دولة في هذه المرحلة المكونة من عقارين!

لقد دخلنا الآن فترة من تحليل البيانات ونتوقع أن ننشر النتائج في نهاية المطاف في مجلة علمية خاضعة لاستعراض الأقران. في غضون ذلك ، انتقل المشاركون في التجربة إما إلى تمديد العلاج الأحادي للتجربة ، أو في برنامج الوصول المُدار من Eiger. من خلال أي من المسارين ، يستمر تزويد المشاركين بـ lonafarnib ، معيار الرعاية الحالي.

Everolimus هو شكل من أشكال عقار Rapamycin. يمكن إعطاء everolimus بسهولة أكبر للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة لأنه يتطلب سحب دم أقل لقياس مستويات الدواء. بينما قد يمنع lonafarnib تطور البروجيرين السام ، يبدو أن الرابامايسين يسمح للخلايا بإزالة البروجيرين بسرعة أكبر. وبالتالي ، مع استهداف الراباميسين لمسار مختلف عن لونافارنيب ، قد يثبت المزيج أنه "لكمة ثنائية واحدة" لـ Progeria - ونأمل أن يكون علاجًا أفضل من lonafarnib بمفرده.

حتى الآن ، قام PRF بتمويل وتنسيق ثلاث تجارب سريرية (اثنتان من جزأين ، المرحلتان 1 و 2). كانت PRF مسؤولة دائمًا عن جميع نفقات التجربة ، بما في ذلك الاختبار والسفر والطعام والسكن والمترجمين والموظفين. كل تجربة جديدة أغلى من السابقة ، حيث يلتحق المزيد من الأطفال بفرصة حياة أطول وأكثر صحة.

7 مايو 2007: بداية أول تجربة سريرية على عقار Progeria تشكل لحظة تاريخية في تاريخ أبحاث Progeria!

في عام 2006 ، حدد الباحثون علاجًا دوائيًا محتملاً للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة ، دعا FTIs. لأول مرة ، كان أمامنا علاج ممكن للأطفال الذين يعانون من Progeria. أوقات مثيرة! بدأت تجربة دواء بروجيريا السريرية في 7 مايو 2007 مع وصول طفلين - ميغان وميغان - إلى مستشفى بوسطن للأطفال في بوسطن، ماساتشوستس، في أول زيارة لهما من أصل سبع زيارات على مدى عامين. في هذه الزيارة الأولى، تم إخضاعهم لاختبارات مكثفة وجرعاتهم الأولى من الدواء. سافرت عائلتان في المتوسط ​​إلى بوسطن كل أسبوع بعد ذلك، حتى ديسمبر 2، تليها فترة من الوقت قام فيها فريق التجربة بتحليل عدة آلاف من عناصر البيانات (خضع كل طفل لأكثر من 2009 اختبار في كل زيارة!) وسعى إلى نشر الدراسة. نتائج.

قادت التجارب السريرية الثلاثة الأولى مارك كيران ، دكتوراه, مدير طب الأورام العصبية للأطفال ، معهد دانا فاربر للسرطان ومستشفى بوسطن للأطفال ؛ أستاذ مساعد ، أقسام طب الأطفال وأمراض الدم والأورام ، كلية الطب بجامعة هارفارد. الدكتور كيران هو طبيب أورام للأطفال يتمتع بخبرة واسعة مع الدواء قيد الدراسة (farnesyltransferase ، أو FTI) عند الأطفال. في عام 2017 ، ترك منصبه في دانا فاربر للعمل في القطاع الخاص. كان الرؤساء المشاركون مونيكا كلاينمان ، دكتوراه في الطب ، مدير وحدة العناية المركزة الطبية الجراحية ، مساعد أول في طب العناية المركزة في BCH ، أستاذ مساعد في كلية الطب بجامعة هارفارد ؛ ليزلي جوردون ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، المدير الطبي لـ PRF ، محاضر في BCH وكلية الطب بجامعة هارفارد ، أستاذ طب الأطفال في مستشفى Hasbro للأطفال وجامعة براون في بروفيدنس ، RI. تولى الدكتور كلاينمان الدور القيادي للمحقق الرئيسي.

تعد التجارب السريرية مجهودًا تعاونيًا ، يشارك فيه الأطباء في مستشفى بوسطن للأطفال ومعهد دانا فاربر للسرطان ومستشفى بريجهام والنساء., جميع مؤسسات جامعة هارفارد. بالإضافة إلى ذلك ، ساعد الأطباء والعلماء من كلية الطب وارن ألبرت في جامعة براون والمعاهد الوطنية للصحة في جعل هذه التجارب الأولى والتجارب الأخرى ناجحة.

كيف وصلت إلى وجهة النظر هذه؟

في 2003 ، فريق البحث التعاوني التابع لمؤسسة Progeria Research Foundation  اكتشف الجين Progeria. لم يؤد هذا الاكتشاف إلى مزيد من فهم البروجيريا فحسب ، ولكن العلماء يعرفون الآن أن دراسة البروجيريا يمكن أن تساعدنا في معرفة المزيد عن أمراض القلب وعملية الشيخوخة الطبيعية التي تؤثر علينا جميعًا. منذ اكتشاف الجينات ، ساعدنا دعم الباحثين والأطباء وعائلات الأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة وأشخاص مثلك على مفترق طرق آخر في البحث عن علاج. بدأ الباحثون دراسة مكثفة لهذا البروتين العدو المسمى progerin، وفي عام 2006 ، حددوا علاجًا دوائيًا محتملاً للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة ، يسمى مثبطات farnesyltransferase (FTIs) ، وأجروا دراسات في المختبر تدعم تجربة الإنسان مع الدواء. تم اختيار FTI في البداية من قبل شركة Merck وتم استدعاؤه لونافارنيب. اضغط هنا لمزيد من التفاصيل حول البحث.

لماذا اعتقد الباحثون أن هذا الدواء سينجح في Progeria؟

خلية طبيعية ، خلية بروجيريا ، خلية بروجيريا بعد أن تعامل مع FTI.

يسمى البروتين الذي نعتقد أنه مسؤول عن البروجيريا progerin. من أجل منع وظيفة الخلية الطبيعية والتسبب في Progeria ، يجب ربط جزيء يسمى "مجموعة farnesyl" ببروتين البروجيرين. تعمل FTIs عن طريق منع (تثبيط) ارتباط مجموعة farnesyl بالبروجرين. لذلك إذا كان عقار FTI يمكن أن يمنع ارتباط مجموعة farnesyl لدى الأطفال المصابين بالبروجيريا ، فقد يكون البروجيرين "مشلولًا" وتحسن Progeria.  اضغط هنا لمزيد من المعلومات حول FTIs.

كيف PRF تمويل المحاكمة؟

بفضل دعم الآلاف ، تمكنا من جمع كل الأموال اللازمة لتغطية تكاليف التجربة. نتقدم بخالص امتناننا لكل من ساهم "بوقتهم ، ومواهبهم وكنزهم" لجعل هذا الإنجاز المذهل ممكنًا ، وبالطبع لجميع العائلات الشجاعة التي شاركت.

في عام 2012 ، تم نشر نتائج الدراسة ، مما يدل على أن كل طفل قد تحسن في مجال واحد أو أكثر ، بما في ذلك نظام القلب والأوعية الدموية الحيوي. في مايو 2014 ، أظهرت دراسة أن واحدًا أو أكثر من الأدوية الثلاثة - بما في ذلك lonafarnib - يجري اختباره في التجارب السريرية الممولة من PRF ؛ لم يكن من الواضح ما هو الدواء الذي كان له هذا التأثير الإيجابي في تغيير الحياة. ومع ذلك ، في أبريل 3 ، نشرت دراسة في مجلة الجمعية الطبية الأمريكية (JAMA) ذكرت أن lonafarnib وحده يطيل من مدة بقاء الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة بمقدار 1.6 سنة على الأقل. اضغط هنا للحصول على تفاصيل حول دراسة اكتشاف العلاج التاريخي 2012 ، هنا للحصول على تفاصيل حول نتائج 2014 ، و هنا للحصول على تفاصيل حول دراسة 2018.

ملخص:

حدد الباحثون عقارين إضافيين ، عند استخدامهما مع عقار FTI الحالي الجاري اختباره (lonafarnib) ، قد يوفران علاجًا أكثر فاعلية للأطفال المصابين بالبروجيريا من أدوية FTI وحدها. تمت إضافة برافاستاتين وزوليدرونات إلى العلاج الحالي lonafarnib. تضمنت هذه التجربة الأكبر بكثير أطفال 45 من دول مختلفة في 24!

استراتيجية:

تستهدف الأدوية الثلاثة نقاطًا مختلفة على طول المسار المؤدي إلى إنتاج البروجيرين المسبب للأمراض. في الدراسات المختبرية المثيرة التي قدمها الدكتور كارلوس لوبيز-أوتين من إسبانيا في ورشة العمل العلمية لمؤسسة 2007 Progeria Research Foundation ، قام الدواءان الجديدان بتحسين المرض في خلايا بروجيريا وعمر افتراضي طويل في نماذج الفئران من بروجيريا.

الهدف:

إذا تمكنت العقاقير الثلاثة التي تُعطى في هذه التجربة من عرقلة ارتباط مجموعة farnesyl فعليًا ، فقد يكون البروجيرين "مشلولًا" ويمكن تحسين البروجيريا أكثر مما هو الحال مع لونافارنيب وحده. الأمل هو أن الأدوية ستعمل كشركاء ، لتكمل بعضها البعض بحيث يتأثر بروتين البروجرين أكثر من خلال الجمع بين الأدوية الثلاثة.

تجربة الجدوى:

أجرى الفريق تجربة مصغرة لأطفال 5 مع Progeria. سألت تجربة "الجدوى" القصيرة التي مدتها شهر واحد ما إذا كانت تركيبة الأدوية الثلاثة ستكون مقبولة بشكل جيد ، قبل الشروع في تجربة دولية أكبر. كانت الآثار الجانبية مقبولة ، وانتقل الفريق إلى تجربة الفعالية الأكبر.  

تجربة الفعالية:

التحق أطفال 45 في هذه التجربة ، من دول 24 ، ويتحدثون لغات 17. ويشمل ذلك الأطفال الذين شاركوا في تجربة FTI فقط ، والمشاركين في تجربة الجدوى ، وغيرهم من الأطفال الذين كانوا إما أصغر من أن يشاركوا في التجربة الأولى أو الأطفال الذين اكتشفناهم خلال التجربة السريرية الأولى (بعد انتهاء التسجيل). أتيحت للأطفال المسجلين في تجربة FTI فقط الفرصة للتسجيل في التجربة الثلاثية عندما شاركوا في زيارتهم الأخيرة للتجربة الحالية. سمح هذا لهؤلاء الأطفال بمواصلة تناول FTI دون أي جرعات ضائعة.

الأدوية التجريبية في لمحة

برافاستاتين (يتم تسويقه باسم Pravachol أو Selektine) هو عضو في فئة العقاقير التي تحتوي على عقار الستاتين. وعادة ما يستخدم لخفض الكولسترول والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.

حمض زوليدرونيك هو البايفوسفونيت، وعادة ما تستخدم كدواء العظام لتحسين هشاشة العظام ، والوقاية من كسور الهيكل العظمي في الأشخاص الذين يعانون من بعض أشكال السرطان.

Lonafarnib هو FTI (مثبطات Farnesyltransferase) ، وهو دواء يمكنه عكس حالة الشذوذ في خلايا البروجيريا في المختبر ، وقد حسن المرض في الفئران Progeria.
جميع عقاقير 3 تمنع إنتاج جزيء farnesyl اللازم للبروجيرين لإحداث المرض في Progeria.

* "يمتد العلاج المشترك مع الستاتين والأمينوبيفوسفون إلى طول العمر في نموذج من الفأر للشيخوخة المبكرة للإنسان"من تأليف اجناسيو فاريلا ، ساندرين بيريرا ، اليخاندرو بي. أوغالدي ، كلير ل. نافارو ، ماريو آو سواريز ، بيير كاو ، خوان كاديانوس ، فرناندو ج. النائب فريخ وكارلوس لوبيز أوتون. طب الطبيعة ، 2008. 14 (7): ص. 767-72.

في يوليو دراسة ** تم نشر أنه لم يتم العثور على تحسينات كبيرة بالإضافة إلى العلاج المنفرد lonafarnib. ** جوردون وآخرون. al. ، تجربة سريرية لمثبطات البروتين الفرنيزيلي lonafarnib و Pravastatin و Zoledronic Acid في الأطفال المصابين بمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا ، تداول، 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

ومع ذلك ، تم تمديد "التجربة الثلاثية" إلى ما بعد الإطار الزمني الأصلي البالغ 2-3 سنوات ، وتم توسيعها لتشمل ما يصل إلى 80 طفلاً ، بحيث يمكن لكل طفل الوصول إلى lonafarnib بمفرده لأننا نعلم أنه يساعد الأطفال. عادة ، تجري التجارب السريرية مسارها ويتم إخراج المرضى من جميع الأدوية حتى موافقة إدارة الغذاء والدواء ؛ قد يستغرق هذا سنوات. تضمن PRF أن يستمر الأطفال في تناول العلاج الوحيد المعروف ، بينما يواصلون هم وشركاؤهم في البحث استكشاف خيارات العلاج الإضافية (مثل everolimus التي يتم اختبارها حاليًا).

إضافة أحدث الدواء: إيفروليموس

Everolimus هو شكل من أشكال عقار Rapamycin. يمكن إعطاء everolimus بسهولة أكبر للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة لأنه يتطلب سحب دم أقل لقياس مستويات الدواء. بينما قد يمنع lonafarnib تطور البروجيرين السام ، يبدو أن الرابامايسين يسمح للخلايا بإزالة البروجيرين بسرعة أكبر. وبالتالي ، مع استهداف الراباميسين لمسار مختلف عن لونافارنيب ، قد يثبت المزيج أنه "لكمة ثنائية واحدة" لـ Progeria - ونأمل أن يكون علاجًا أفضل من lonafarnib بمفرده.

العلم وراء إضافة هذا الدواء الثاني

Rapamycin هو دواء معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) وقد ثبت سابقًا أنه يطيل عمر نماذج الفئران غير Progeria. أظهرت دراسة * أجراها باحثون في المعاهد الوطنية للصحة في بيثيسدا ، وماساتشوستس ومستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن أن الراباميسين يقلل من كمية بروتين البروجيرين المسبب للأمراض بنسبة 50٪ ، ويحسن الشكل النووي غير الطبيعي ، ويطيل عمر خلايا البروجيريا في مختبر.

ومن المعروف Rapamycin لخصائصه المضادة للشيخوخة في الفئران. هذه النتائج هي جزء من قائمة متزايدة من الدراسات التي تساعد على التحقق من صحة النظرية القائلة بأن العثور على علاج لبروجيريا قد يفيد أيضا جميع السكان المسنين.

 * K. Cao ، J. J. Graziotto ، C. D. Blair ، J.R Mazzulli ، M.R Erdos ، D. Krainc ، F. S. Collins ، "Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndromes." علوم. ترجمة. ميد. 3 ، 89ra58 (2011).

قدمت مؤسسة أبحاث Progeria خلايا لهذا المشروع من خلية PRF وبنك الأنسجة وساعد في تمويل البحوث من خلال موقعنا برنامج المنح - المزيد من الأدلة على أن برامج PRF المرتبطة بالبحوث ضرورية للتقدم نحو العلاج.

كانت هذه التجربة المكونة من عقارين جهدًا تعاونيًا مبنيًا على المعرفة المكتسبة من التجارب السريرية السابقة لـ PRF. وقد شاهد الأطفال تقريبًا نفس الفريق من الأطباء من مستشفى بوسطن للأطفال ومستشفى بريجهام والنساء ، وجميعهم يتمتعون الآن بخبرة عالمية في Progeria وكذلك في الأدوية المستخدمة.

تم تسجيل 27 طفلاً من 2 دولة في هذه المرحلة المكونة من عقارين. يتم تحليل البيانات من الجزء المكون من عقارين من التجربة وصياغة النتائج وكتابتها للنشر في مجلة علمية خاضعة لمراجعة النظراء.