التجارب السريرية لعقار بروجيريا: الخلفية

تُعَد التجارب السريرية لعلاج مرض الشيخوخة المبكرة أفضل أمل للأطفال المصابين بهذا المرض، حيث تختبر العلاجات المحتملة التي قد تمكنهم من العيش حياة أطول وأكثر صحة. وتُعَد هذه التجارب تتويجًا لسنوات من البحث الذي ركز على الدواء أو مجموعة الأدوية التي قد تعالج الأطفال وتماثلهم للشفاء.

منذ عام 1999 عندما أسسنا مؤسسة PRF ولم تكن هناك موارد لهؤلاء الأطفال، ارتقى بنا الأمر من الغموض التام إلى اكتشاف الجينات، إلى التجارب السريرية الأولى لمرض الشيخوخة المبكرة، إلى أول علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والذي يُدعى لونافارنيب - كل هذا بوتيرة غير مسبوقة تقريبًا في المجتمع العلمي. وبينما نساعد هذه المجموعة القليلة من الأطفال، فإن ارتباط مرض الشيخوخة المبكرة بأمراض القلب الشائعة والشيخوخة له آثار هائلة علينا جميعًا.

بدء تجربة سريرية جديدة للدواء: بدأ التسجيل لتجربة بروجيرينين!

بدأت PRF، بالتعاون مع شركة PRG Science & Technology (PRG S&T) الراعية للدراسة ومقرها كوريا، التسجيل لتجربة سريرية جديدة تمامًا بعقار يسمى Progerinin. تُظهر الأدلة المعملية أن هذا العقار، عند تناوله مع lonafarnib، قد يكون أكثر فعالية من lonafarnib وحده. مولت PRF العمل المختبري الذي أدى إلى تشكيل PRG S&T وتطويرها لـ Progerinin. بدأت أعمال ما قبل التجربة في مستشفى بوسطن للأطفال، تحسبًا لجلب الأطفال من جميع أنحاء العالم للتسجيل لهذه التجربة في الأشهر المقبلة. نحن متحمسون للغاية لبدء تجربة جديدة بمثل هذا العقار الواعد، ونتطلع إلى مشاركة المزيد من التفاصيل معك عندما تصبح متاحة.

يرجى الاتصال بشيلبي فيليبس لمعرفة المزيد عن المحاكمة.
بريد إلكتروني: sphillips@progeriaresearch.org
واتساب، تيليجرام، وي تشات: 1-978-876-2407
هاتف المكتب: 978-548-5308

أبرمت أودري جوردون، المؤسس المشارك والمدير التنفيذي لـ PRF، الصفقة في شهر يونيو مع الدكتور بوم جون بارك من PRG S&T للمضي قدمًا في العمل قبل المحاكمة.

العلاج بالحمض النووي الريبوزي: إدارة الدواء دراسة الجدوى كاملة!

لقد اتخذت PRF الخطوات الأولى المتعلقة بالمرضى نحو تجربة سريرية في العلاج بالحمض النووي الريبي - وهو أمر مثير للغاية!

الخلفية: في يناير 2021، أبلغنا اكتشافات رائدة في علاجات الحمض النووي الريبيحيث أن هذا العلاج تثبيط إنتاج الحمض النووي الريبوزي المشفر لبروتين بروجيرين المسبب لمرض الشيخوخة المبكرةكشفت الدراسة*، التي قادها الدكتور فرانسيس كولينز، مستشار العلوم في البيت الأبيض والمدير السابق للمعاهد الوطنية للصحة (NIH)، أن فئران بروجيريا المعالجة بدواء يسمى SRP-2001 تقليل التعبير الضار لـ mRNA والبروتين في الأوعية الدموية، وكذلك في الأنسجة الأخرى. كانت الأوعية الدموية أقوى، وأظهرت الفئران زيادة معدل البقاء على قيد الحياة لأكثر من 60% بالمقارنة مع الفئران غير المعالجة. وبالتالي، استمر العمل بهذا العلاج الواعد، وقد اتخذنا القرار الخطوة التالية مع دراسة الجدوى على النحو التالي:

عادةً ما تكون العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي عبارة عن سوائل يتم حقنها في الوريد (مباشرة في الوريد). ومع ذلك، فإن المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة لن يكونوا قادرين على تحمل إعطاء الجرعة اليومية المطلوبة عن طريق الوريد. وبالتالي، طورت PRF نظام توصيل تحت الجلد حيث يمكن حقن السائل بإبرة صغيرة تحت الجلد. تم الانتهاء من دراسة استمرت 6 أشهر في مستشفى بوسطن للأطفال لتحديد مدى جدوى هذا النهج في تقديم الخدمة لأولئك الذين يعانون من مرض الشيخوخة المبكرة. اختبر الفريق ما إذا كان من الممكن حقن محلول ملحي تحت الجلد بشكل مريح وأي نظام حقن وموقع سيكونان أكثر راحة. بمجرد تحليل البيانات من هذه الدراسة، سنكون قادرين على: خطوة واحدة نحو إجراء تجربة سريرية في العلاج الجيني!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. نهج علاجي موجه مضاد للجينات لمتلازمة هتشينسون-جيلفورد. الطب الطبيعي (2021).

شملت التجربة الأخيرة عقارين:أونافارنيب ودواء جديد إيفيروليموسبدأت المرحلة الأولى لتحديد الجرعة الآمنة والمناسبة من إيفيروليموس في أبريل 2016 وتم الانتهاء منها بنجاح في يونيو 2017. بدأت المرحلة الثانية، التي اختبرت فعالية تركيبة الدواءين، في يوليو 2017 وتم الانتهاء منها في أبريل 2022. تم تسجيل ستين طفلاً من 27 دولة في هذه المرحلة المكونة من دواءين!

إن عقار إيفيروليموس هو شكل من أشكال عقار راباميسين؛ ومن الممكن أن يُعطى إيفيروليموس بسهولة أكبر للأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة لأنه يتطلب سحب كميات أقل من الدم لقياس مستويات العقار. وفي حين قد يمنع عقار لونافارنيب تطور البروجيرين السام، يبدو أن عقار راباميسين يسمح للخلايا بالتخلص من البروجيرين بسرعة أكبر. وبالتالي، فإن استهداف عقار راباميسين لمسار مختلف عن عقار لونافارنيب قد يثبت أنه "ضربة مزدوجة" لمرض الشيخوخة المبكرة ــ ونأمل أن يكون علاجاً أفضل من عقار لونافارنيب بمفرده.

لقد دخلنا الآن في فترة تحليل البيانات ونتوقع أن ننشر النتائج في نهاية المطاف في مجلة علمية خاضعة لمراجعة الأقران. وفي الوقت نفسه، انتقل المشاركون في التجربة إما إلى تمديد العلاج الأحادي للتجربة، أو إلى برنامج وصول آخر. ومن خلال أي من المسارين، يستمر تزويد المشاركين بلوفارنيب، وهو المعيار الحالي للرعاية.

حتى الآن، قامت PRF بتمويل وتنسيق أربع تجارب سريريةتتحمل PRF دائمًا جميع نفقات التجارب، بما في ذلك الاختبارات والسفر والطعام والإقامة والمترجمين والموظفين. كل تجربة جديدة تكون أكثر تكلفة من سابقتها، حيث يلتحق المزيد من الأطفال للحصول على فرصة لعيش حياة أطول وأكثر صحة.

7 مايو 2007: إن بدء أول تجربة سريرية على الإطلاق لعلاج مرض الشيخوخة المبكرة يمثل لحظة تاريخية في تاريخ أبحاث مرض الشيخوخة المبكرة!

في عام 2006، حدد الباحثون علاجًا دوائيًا محتملًا للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة، تسمى FTIs. للمرة الأولى، أصبح أمامنا علاج محتمل للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة. أوقات مثيرة! بدأت التجربة السريرية لعقار بروجيريا في 7 مايو 2007 بوصول طفلتين - ميجان وميجان - إلى مستشفى بوسطن للأطفال في بوسطن، ماساتشوستس، في أول سبع زيارات لهما على مدار فترة عامين. في هذه الزيارة الأولى، خضعتا لاختبارات مكثفة وجرعاتهما الأولى من العقار. بعد ذلك، سافرت عائلتان في المتوسط إلى بوسطن كل أسبوع، حتى ديسمبر 2009، تلا ذلك فترة زمنية قام فيها فريق التجربة بتحليل الآلاف من عناصر البيانات (خضع كل طفل لأكثر من 100 اختبار في كل زيارة!) وسعى إلى نشر النتائج.

تم إجراء التجارب السريرية الثلاث الأولى بقيادة الدكتور مارك كيران, مدير قسم طب أورام الأعصاب للأطفال، معهد دانا فاربر للسرطان ومستشفى الأطفال في بوسطن؛ أستاذ مساعد، أقسام طب الأطفال وأمراض الدم/الأورام، كلية الطب بجامعة هارفارد. الدكتور كيران هو طبيب أورام أطفال يتمتع بخبرة واسعة في مجال الدواء قيد الدراسة (فارنيسيل ترانسفيراز، أو FTI) عند الأطفال. في عام 2017، ترك منصبه في دانا فاربر للعمل في القطاع الخاص. كان الرؤساء المشاركون هم الدكتورة مونيكا كلاينمان، مديرة وحدة العناية المركزة الطبية والجراحية، زميلة أولى في طب العناية الحرجة في BCH، أستاذة مساعدة في كلية الطب بجامعة هارفارد؛ والدكتورة ليزلي جوردون، المديرة الطبية لـ PRF، محاضرة في BCH وكلية الطب بجامعة هارفارد، أستاذة طب الأطفال في مستشفى هاسبرو للأطفال وجامعة براون في بروفيدنس، رود آيلاند. تولى الدكتور كلاينمان الدور القيادي كمحقق رئيسي.

التجارب السريرية هي جهد تعاوني، يشارك فيه أطباء من مستشفى بوسطن للأطفال، ومعهد دانا فاربر للسرطان، ومستشفى بريغهام والنساء., وقد ساعد الأطباء والعلماء من كلية وارن ألبرت الطبية بجامعة براون والمعاهد الوطنية للصحة في جعل هذه التجربة الأولى والتجارب الأخرى ناجحة.

كيف وصلنا إلى هذه النقطة؟

في عام 2003، قام فريق البحث التعاوني التابع لمؤسسة أبحاث مرض الشيخوخة المبكرة  اكتشف جين بروجيريا. لم يؤد هذا الاكتشاف إلى مزيد من الفهم لمرض الشيخوخة المبكرة فحسب، بل يعلم العلماء الآن أن دراسة مرض الشيخوخة المبكرة يمكن أن تساعدنا في معرفة المزيد عن أمراض القلب وعملية الشيخوخة الطبيعية التي تؤثر علينا جميعًا. منذ اكتشاف الجين، قادنا دعم الباحثين والأطباء وأسر الأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة وأشخاص مثلك إلى مفترق طرق آخر في البحث عن علاج. بدأ الباحثون دراسة مكثفة لهذا البروتين العدو المسمى بروجيرينوفي عام 2006، حددوا علاجًا محتملًا للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة، يُسمى مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز (FTIs)، وأجروا دراسات في المختبر دعمت تجربة بشرية باستخدام الدواء. تم اختيار مثبطات فارنيسيل ترانسفيراز في البداية بواسطة شركة ميرك، وكان يسمى لونافارنيب. انقر هنا لمزيد من التفاصيل حول البحث.

لماذا يعتقد الباحثون أن هذا الدواء سيكون فعالاً في علاج مرض الشيخوخة المبكرة؟

خلية طبيعية، خلية بروجيريا، خلية بروجيريا بعد العلاج بـ FTI.

البروتين الذي نعتقد أنه مسؤول عن مرض الشيخوخة المبكرة يسمى بروجيرين. ولمنع وظيفة الخلية الطبيعية والتسبب في مرض الشيخوخة المبكرة، يجب أن يرتبط جزيء يسمى "مجموعة فارنيسيل" ببروتين بروجيرين. تعمل مثبطات FTI عن طريق منع (تثبيط) ارتباط مجموعة فارنيسيل ببروتين بروجيرين. لذا إذا كان دواء FTI قادرًا على منع ارتباط مجموعة فارنيسيل هذه ببروتين بروجيرين عند الأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة، فقد يتم "شل" بروتين بروجيرين وتحسن مرض الشيخوخة المبكرة.  انقر هنا لمزيد من المعلومات حول FTIs.

كيف قامت PRF بتمويل التجربة؟

بفضل دعم الآلاف من الناس، تمكنا من جمع كل الأموال اللازمة لتغطية تكاليف التجربة. ونتوجه بخالص امتناننا لكل من ساهم "بوقته ومواهبه وثروته" لتحقيق هذا الإنجاز المذهل، وبالطبع لكل الأسر الشجاعة التي شاركت.

في عام 2012، نُشرت نتائج الدراسة، والتي أظهرت أن كل طفل شهد تحسنًا في مجال واحد أو أكثر، بما في ذلك نظام القلب والأوعية الدموية الحيوي. في مايو 2014، أظهرت دراسة أن واحدًا أو أكثر من 3 أدوية - بما في ذلك لونافارنيب - تم اختبارها في التجارب السريرية الممولة من PRF أدى إلى إطالة العمر؛ لم يكن من الواضح أي عقار كان له هذا التأثير الإيجابي في تغيير الحياة. ومع ذلك، في أبريل 2018، نُشرت دراسة في مجلة الجمعية الطبية الأمريكية (JAMA) وأفادت التقارير أن عقار لونافارنيب وحده أدى إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة لدى الأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة بما لا يقل عن 1.6 سنة. انقر هنا للحصول على تفاصيل حول دراسة اكتشاف العلاج التاريخي لعام 2012، هنا للحصول على تفاصيل حول نتائج عام 2014، و هنا لمزيد من التفاصيل حول الدراسة لعام 2018.

ملخص:

حدد الباحثون عقارين إضافيين، عند استخدامهما مع عقار FTI الحالي الذي يتم اختباره (lonafarnib)، قد يوفران علاجًا أكثر فعالية للأطفال المصابين بالشيخوخة المبكرة من عقار FTI وحده. تمت إضافة برافاستاتين وزوليدرونات إلى العلاج الحالي lonafarnib. شملت هذه التجربة الأكبر بكثير 45 طفلاً من 24 دولة مختلفة!

الاستراتيجية:

تستهدف العقاقير الثلاثة نقاطًا مختلفة على طول المسار المؤدي إلى إنتاج البروجيرين المسبب للمرض. وفي دراسات معملية مثيرة قدمها الدكتور كارلوس لوبيز أوتين من إسبانيا في ورشة العمل العلمية لمؤسسة أبحاث مرض بروجيريا عام 2007، نجح العقاران الجديدان في تحسين المرض في خلايا بروجيريا وإطالة عمر نماذج الفئران المصابة بمرض بروجيريا.

هدف:

إذا كانت الأدوية الثلاثة التي تم تناولها في هذه التجربة قادرة على منع ارتباط مجموعة الفارنيسيل هذه بشكل فعال، فقد يتم "شل" بروتين البروجيرين وقد يتحسن مرض الشيخوخة المبكرة بشكل أكبر مما يحدث مع عقار لونافارنيب وحده. والأمل هو أن تعمل الأدوية كشركاء، بحيث تكمل بعضها البعض بحيث يتأثر بروتين البروجيرين بشكل أكبر من خلال الجمع بين الأدوية الثلاثة.

تجربة الجدوى:

أجرى الفريق تجربة مصغرة على خمسة أطفال مصابين بمرض الشيخوخة المبكرة. وسأل اختبار "الجدوى" القصير الذي استغرق شهرًا واحدًا ما إذا كان المزيج المكون من ثلاثة أدوية سيكون جيدًا للتحمل، قبل الشروع في تجربة دولية أكبر. وكانت الآثار الجانبية مقبولة، وانتقل الفريق إلى تجربة الفعالية الأكبر.  

تجربة الفعالية:

تم تسجيل 45 طفلاً في هذه التجربة من 24 دولة، ويتحدثون 17 لغة. ويشمل ذلك الأطفال الذين شاركوا في تجربة FTI فقط، والمشاركين في تجربة الجدوى، والأطفال الآخرين الذين كانوا أصغر سنًا من أن يشاركوا في التجربة الأولى أو الأطفال الذين اكتشفناهم خلال التجربة السريرية الأولى (بعد انتهاء التسجيل). أتيحت للأطفال المسجلين في تجربة FTI فقط الفرصة للتسجيل في التجربة الثلاثية عندما شاركوا في زيارتهم الأخيرة للتجربة الحالية. سمح هذا لهؤلاء الأطفال بمواصلة تناول FTI دون أي جرعات مفقودة.

نظرة عامة على الأدوية التجريبية

برافاستاتين (يتم تسويقه باسم Pravachol أو Selektine) هو أحد أفراد فئة العقاقير من الستاتينات. ويستخدم عادة لخفض الكوليسترول والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.

حمض الزوليدرونيك هو البايفوسفونات، يستخدم عادة كدواء للعظام لتحسين هشاشة العظام، ومنع كسور الهيكل العظمي لدى الأشخاص الذين يعانون من بعض أشكال السرطان.

لونافارنيب هو إف تي آي (مثبط فارنيسيل ترانسفيراز)، وهو دواء يمكنه عكس الشذوذ في خلايا بروجيريا في المختبر، وقد أدى إلى تحسن المرض في فئران بروجيريا.
تعمل الأدوية الثلاثة على منع إنتاج جزيء الفارنيسيل الذي يحتاجه البروجيرين لإحداث المرض في مرض الشيخوخة المبكرة.

* "العلاج المشترك باستخدام الستاتينات والأمينوبيسفوسفونات يطيل العمر في نموذج الفئران للشيخوخة المبكرة لدى البشر", بقلم إجناسيو فاريلا، ساندرين بيريرا، أليخاندرو بي أوغالدي، كلير إل نافارو، ماريا إف سواريز، بيير كاو، خوان كادينانوس، فرناندو جي أوسوريو، نيكولاس فوري، خوان كوبو، فيليكس دي كارلوس، نيكولاس ليفي، خوسيه. النائب فريج وكارلوس لوبيز أوتين. طب الطبيعة، 2008. 14(7): ص. 767-72.

في يوليو يذاكر ** تم نشر دراسة أظهرت عدم وجود تحسنات كبيرة مقارنة بالعلاج الفردي بلوفارنيب. **جوردون وآخرون، تجربة سريرية لمثبطات فارنيسيلات البروتين لونافارنيب وبرافاستاتين وحمض الزوليدرونيك في الأطفال المصابين بمتلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا، التوزيع، 10.1161/التوزيعAHA.116.022188

ولكن تم تمديد "التجربة الثلاثية" إلى ما بعد الإطار الزمني الأصلي الذي كان من المفترض أن يمتد إلى عامين أو ثلاثة أعوام، وتم توسيعها لتشمل ما يصل إلى 80 طفلاً، بحيث يتمكن كل طفل من الحصول على عقار لونافارنيب وحده لأننا نعلم أنه يساعد الأطفال. وعادة ما تنتهي التجارب السريرية ويتم إيقاف جميع الأدوية عن المرضى حتى موافقة إدارة الغذاء والدواء؛ وقد يستغرق هذا سنوات. وقد ضمنت مؤسسة PRF استمرار الأطفال في تناول العلاج الوحيد المعروف، بينما يواصلون هم وشركاؤهم في البحث استكشاف خيارات علاجية إضافية (مثل عقار إيفيروليموس الذي يتم اختباره حاليًا).

إضافة أحدث الدواء: إيفيروليموس

إن عقار إيفيروليموس هو شكل من أشكال عقار راباميسين؛ ومن الممكن أن يُعطى إيفيروليموس بسهولة أكبر للأطفال المصابين بمرض الشيخوخة المبكرة لأنه يتطلب سحب كميات أقل من الدم لقياس مستويات العقار. وفي حين قد يمنع عقار لونافارنيب تطور البروجيرين السام، يبدو أن عقار راباميسين يسمح للخلايا بالتخلص من البروجيرين بسرعة أكبر. وبالتالي، فإن استهداف عقار راباميسين لمسار مختلف عن عقار لونافارنيب قد يثبت أنه "ضربة مزدوجة" لمرض الشيخوخة المبكرة ــ ونأمل أن يكون علاجاً أفضل من عقار لونافارنيب بمفرده.

العلم وراء إضافة هذا الدواء الثاني

راباميسين هو دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وقد ثبت سابقًا أنه يطيل عمر نماذج الفئران غير المصابة بمرض الشيخوخة المبكرة. أظهرت دراسة* أجراها باحثون في المعهد الوطني للصحة في بيثيسدا بولاية ماريلاند ومستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن أن الراباميسين يقلل من كمية بروتين بروجيرين المسبب للمرض بمقدار 50%، ويحسن الشكل النووي غير الطبيعي، ويطيل عمر خلايا الشيخوخة المبكرة في المختبر.

يُعرف الراباميسين بخواصه المضادة للشيخوخة لدى الفئران. وتشكل هذه النتائج جزءًا من قائمة متنامية من الدراسات التي تساعد في التحقق من صحة النظرية القائلة بأن إيجاد علاج لمرض الشيخوخة المبكرة قد يفيد أيضًا جميع سكان العالم المتقدمين في السن.

 * K. Cao، J. J. Graziotto، C. D. Blair، J. R. Mazzulli، M. R. Erdos، D. Krainc، F. S. Collins، "يعكس الراباميسين النمط الظاهري الخلوي ويعزز تصفية البروتين الطافر في خلايا متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا". Sci. Transl. Med. 3، 89ra58 (2011).

قدمت مؤسسة أبحاث مرض بروجيريا خلايا لهذا المشروع من بنك الخلايا والأنسجة PRF وساعدنا في تمويل البحث من خلال برنامج المنح - مزيد من الأدلة على أن برامج PRF المتعلقة بالأبحاث ضرورية للتقدم نحو العلاج.

كانت هذه التجربة التي أجريت على عقارين بمثابة جهد تعاوني استند إلى المعرفة المكتسبة من التجارب السريرية السابقة التي أجرتها مؤسسة PRF. وقد تولى فحص الأطفال نفس الفريق من الأطباء من مستشفى بوسطن للأطفال ومستشفى بريغهام والنساء، والذين يتمتعون الآن بخبرة عالمية في علاج مرض الشيخوخة المبكرة وكذلك في الأدوية المعنية.

تم تسجيل ستين طفلاً من 27 دولة في هذه المرحلة التي تتضمن عقارين. ويتم تحليل البيانات من الجزء الذي يتضمن عقارين من التجربة وصياغة النتائج وكتابتها للنشر في مجلة علمية محكمة.