בחרו עמוד

פרוג'ריה 101 / שאלות נפוצות

מה זה פרוגריה?

תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS או פרוגריה) היא מחלה נדירה במיוחד, קטלנית, "מזדקנת מהירה". שמו נגזר מיוונית ופירושו "זקן בטרם עת". הסוג הקלאסי הוא תסמונת פרוגריה האצ'ינסון-גילפורד, שנקראה על שם הרופאים שתיארו אותה לראשונה: ב-1886 על ידי ד"ר ג'ונתן האצ'ינסון, וב-1897 על ידי ד"ר הייסטינגס גילפורד..[1]

עד כמה שכיחה פרוגריה?

פרוגריה מתרחשת בכ-1 מתוך 4-8 מיליון יילודים, ומשפיעה על שני המינים באופן שווה ועל כל הגזעים. לאחד מכל 18-20 מיליון אנשים חיים יש פרוגריה קלאסית, וישנם כ-400 ילדים שחיים עם פרוגריה ברחבי העולם. מאז שהקרן למחקר פרוגריה (PRF) הוקמה ב-1999, מצאנו ועזרנו לילדים עם פרוגריה החיים ב-72 מדינות ובכל היבשות.[2]

מהן התכונות של פרוגריה?

למרות שהם בדרך כלל נולדים במראה בריא, רוב הילדים עם פרוגריה מתחילים להציג מאפיינים של פרוגריה במהלך השנה הראשונה לחייהם. לפעמים הסימנים המוקדמים ביותר של פרוגריה הם לחץ או בליטה של העור באזור הבטן ו/או הירכיים, ואי שגשוג (ירידה הרבה מתחת לעקומת הגדילה של הילדים). סימנים מוקדמים אחרים של פרוגריה כוללים אובדן שומן ושיער בגוף, שינויים בעור, התכווצויות מפרקים וכמה ממצאי רנטגן. ילדים מגיעים לגובה מקסימלי ממוצע של 125 ס"מ (49.21 אינץ') ו-25 ק"ג (55.12 פאונד). לילדים יש מראה דומה להפליא למרות רקע אתני שונה. ככל שילדים מתבגרים, הם מפתחים טרשת עורקים מואצת ומחלות לב וכלי דם (לב). זוהי אותה טרשת עורקים שפוגעת בדרך כלל באנשים בשנות ה-60 לחייהם ומעלה, אך היא משפיעה על אלו עם פרוגריה הרבה יותר מוקדם ובקצב מהיר.

מה הסיבה לפרוגריה?


גרעין תא פרוגריה

קבוצה של מדענים מובילים מקונסורציום הגנטיקה של PRF כולל ד"ר פרנסיס קולינס, אז מנהל המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי, בודדה את הגן פרוגריה. באפריל 2003, הקונסורציום דיווח על ממצא זה בכתב העת המדעי המוביל טֶבַע.[3]

"מבודד את פרוגריה גֵן הוא הישג גדול עבור קהילת המחקר הרפואי", אמר ד"ר פרנסיס קולינס, מחבר בכיר של דו"ח המוטציות בגנים פרוגריה. "הגילוי לא רק נותן תקווה לילדים ולמשפחות שנפגעו מפרוגריה, אלא גם עשוי לשפוך אור על תופעת ההזדקנות ומחלות לב וכלי דם".

גילוי הגן פרוגריה גילה כי פרוגריה נגרמת על ידי מוטציה בגן הנקרא LMNA (מבוטא "lamin-A"). ה LMNA הגן מייצר את חלבון lamin A, שהוא חלק מהפיגום המבני שמחזיק את גרעין התא יחד ועוזר לשמור על בריאות התאים. חלבון lamin A לא תקין שגורם לפרוגריה נקרא פרוגרין. פרוגרין הופך את התאים לבלתי יציבים, מה שמוביל לתהליך של הזדקנות מוקדמת ומחלות בפרוגריה.

מה הקשר לפרוגריה להזדקנות?

אולי הרמז המרגש ביותר לתהליך ההזדקנות הוא הגילוי שחלבון הפרוגרין קיים בריכוזים הולכים וגדלים הן בתאים פרוגריה והן בתאים נורמליים ככל שאנו מתבגרים. הגוף שלנו צובר פרוגרין בתוך תאי מערכת הלב וכלי הדם בקצב של כ-3% בכל שנה (נמוך בהרבה מאשר בילדים ומבוגרים צעירים עם פרוגריה). לפיכך, הבנת פרוגריה מבטיחה אפיקים חדשים להבנת תהליך ההזדקנות הטבעי.

ילדים עם פרוגריה הם בעלי נטייה גנטית למחלת לב מוקדמת ומתקדמת. מוות מתרחש כמעט אך ורק עקב תפוצה רחבה מחלות לב, גורם המוות המוביל בעולם.[4] לפיכך, ברור שיש צורך עצום במחקר בפרוגריה. מציאת תרופה לפרוגריה לא רק תעזור לאלו עם פרוגריה, אלא עשוי גם לספק רמזים לטיפול במיליוני מבוגרים עם מחלות לב ושבץ מוחי קשור לתהליך ההזדקנות הטבעי.

האם פרוגריה עוברת מהורה לילד?

HGPS אינו מועבר בדרך כלל במשפחות. השינוי בגנים הוא כמעט תמיד אירוע מקרי שהוא נדיר ביותר. ילדים עם סוגים אחרים של תסמונות "פרוגרואיד" שאינן HGPS עלולים לסבול ממחלות המועברות במשפחות. עם זאת, HGPS היא מוטציה "ספוראדית אוטוזומלית דומיננטית" - ספורדית מכיוון שזהו שינוי חדש במשפחה זו, ודומיננטית מכיוון שצריך לשנות רק עותק אחד של הגן כדי ללקות בתסמונת. להורים שמעולם לא הביאו ילד עם פרוגריה, הסיכוי הוא אחד ל-4-8 מיליון. אבל להורים שכבר הביאו ילד עם פרוגריה, הסיכוי שזה יקרה שוב לאותם הורים גבוה בהרבה - בערך 2-3%. למה העלייה? זה נובע ממצב שנקרא "פסיפס", שבו להורה יש את המוטציה הגנטית לפרוגריה בחלק קטן מהתאים שלהם, אבל אין לו פרוגריה. בדיקות טרום לידתיות במהלך ההריון זמינות כדי לחפש את LMNA שינוי גנטי הגורם ל-HGPS בעובר.

כיצד מאבחנים פרוגריה?

בגלל הגילוי ההיסטורי של גן פרוגריה, יש לנו דרך מדעית נחרצת לאבחן את הילדים. זה מביא לאבחונים מדויקים ומוקדמים יותר כדי שיוכלו לקבל טיפול מתאים. לקרן המחקר פרוגריה יש א תוכנית בדיקות אבחון שמסתכל על השינוי הגנטי הספציפי, או המוטציה, בגן פרוגריה שמוביל ל-HGPS. לאחר הערכה קלינית ראשונית (בהתבוננות במראה הילד ובתיעוד הרפואי), נבדקת דגימת דם של הילד לאיתור פרוגריה. בדיקות גנטיות זמינות גם בחלק ממתקני אבחון גנטי. ייעוץ גנטי מלווה תמיד מומלץ.

האם יש טיפול לפרוגריה?

כֵּן! היסטוריה נוצרה ב ספטמבר 2012, כאשר התוצאות של ניסוי התרופות הקליני הראשון אי פעם של פרוגריה הוכיחו שלונפרניב, מעכב פרנסילטרנספראז (או FTI), היה טיפול יעיל לפרוגריה[5]. כל משתתפי הניסוי חוו שיפורים משמעותיים בעלייה במשקל, במבנה העצם, והכי חשוב, במערכת הלב וכלי הדם.

שני מחקרים עוקבים, אחד מ 2018 פורסם ב כתב העת של האיגוד הרפואי האמריקאי (JAMA)[6], ואחד מ 2023 פורסם ב מַחזוֹר[7], הוכיח כי לונפרניב עזר להאריך את ההישרדות בילדים עם פרוגריה.

ה 2012 ו 2018 מחקרים הובילו ליוצא דופן 2020 אישור מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) ל-lonafarnib, הממותג כעת בשם 'Zokinvy', כטיפול הראשון אי פעם לפרוגריה. אבן דרך קריטית במשימתו של PRF, אישור זה היה השיא של 13 שנות מחקר קליני שכללו ארבעה ניסויים קליניים, שהביאו 96 ילדים מ-37 מדינות לבוסטון לטיפול.

עם אבן דרך זו, פרוג'ריה הצטרפה לשורות של פחות מ-5% של מחלות נדירות עם טיפול מאושר על ידי ה-FDA.

זמן קצר לאחר אישור ה-FDA של lonafarnib, סוכנות התרופות האירופית (EMA) אישרה את lonafarnib לשימוש באירופה ביולי 2022, ואחריה משרד הבריאות, העבודה והרווחה היפני (MHLW) בינואר 2024.

ללא לונפרניב, הילדים מתים מטרשת עורקים (אי ספיקת לב או שבץ) בגיל ממוצע של 14.5 שנים [6] . עם טיפול לונפרניב לטווח ארוך, בריאות הלב וכלי הדם משתפרת באופן משמעותי, וכן הוכח כי תוחלת החיים עולה ב-4.5 שנים בממוצע7.  זה יותר מגידול של 30% בתוחלת החיים הממוצעת, מ-14.5 שנים לכמעט גיל 20!

כאשר הילדים חיים זמן רב יותר עקב טיפול בלונפרניב, רופאים רואים היצרות אבי העורקים (היצרות של מסתם לב קריטי) כבעיה בילדים גדולים יותר ומבוגרים צעירים עם פרוגריה שעשויה להיות ניתנת לניתוח מציל חיים. במקרים מסוימים, ניתוח להחדרת מסתמי לב חדשים או פתיחת כלי דם המספקים את הלב (סטנטים) סייע לשפר את בריאותם של חולים בשלבים מאוחרים יותר של המחלה[8].

מהן ההתפתחויות האחרונות במחקר פרוגריה?

PRF מעורב מאוד בפיתוח של שלושה מסלולים טיפוליים נוספים, שכל אחד מהם הראה רמות משתנות של תוחלת חיים מוגברת כאשר נחקר בדגמי עכברי פרוג'ריה - מ-50% ל-140% מדהים! המטרות שלנו הן לגלות טיפולים חדשים שיעבדו אפילו טוב יותר מאשר לונפרניב בלבד, ובסופו של דבר לרפא פרוגריה על ידי תיקון המוטציה הגנטית. אנחנו מכוונים למחלה ברמות החלבון, ה-RNA וה-DNA.

  1. עריכת בסיס DNA: מסלול זה נועד לתקן לצמיתות את המוטציה בגן פרוגריה ברמת ה-DNA.
    ב ינואר 2021, כתב העת המדעי טֶבַע פרסמו תוצאות פורצות דרך המדגימות כי עריכה גנטית במודל עכבר של פרוגריה תיקנה את המוטציה של פרוגריה בתאים רבים, שיפרה מספר תסמיני מחלה מרכזיים הגדילה את תוחלת החיים בעכברים ב-140%[9]. דרושים מחקרים פרה-קליניים נוספים כדי לחקור את התוצאות הללו, שאנו מקווים שיובילו יום אחד לניסוי קליני.

"לראות את התגובה הדרמטית הזו במודל עכבר הפרוגריה שלנו הוא אחד הפיתוחים הטיפוליים המרגשים ביותר שהייתי חלק מהם מזה 40 שנה כרופא-מדען", אמר פרנסיס קולינס, MD, PhD.

  1. RNA Therapeutics: מסלול זה נועד לעצור את ייצור הפרוגרין על ידי תיקון המוטציה הגנטית ברמת ה-RNA.
    ב מרץ 2021, PRF תרם לשני מחקרים פורצי דרך מרגשים על השימוש בתרופות RNA, שניהם מנסים לחסום את יכולת הגוף לייצר ייצור פרוגרין ברמת ה-RNA. מחקר אחד הראה שטיפול בעכברי פרוגריה בתרופה בשם SRP2001 הפחית את ביטוי ה-mRNA של פרוגרין המזיק וחלבונים באבי העורקים, העורק הראשי בגוף, כמו גם ברקמות אחרות. בסוף המחקר, העכברים הדגימו א הישרדות מוגברת של 62%[10].
    המחקר השני הראה הפחתה של 90 - 95% של ה-RNA המייצר פרוגרין רעיל ברקמות שונות לאחר טיפול בתרופה בשם LB143. הפחתת חלבון פרוגרין הייתה היעילה ביותר בכבד, עם שיפורים נוספים בלב ובאבי העורקים.[11]תיקון גנטי זה הוא זמני, ולכן נדרש טיפול מתמשך לשמירה על התיקון.
  2. מולקולה קטנה (תרופות): מסלול זה נועד להפחית את רמת חלבון הפרוגרין הרעיל הגורם לפרוגריה.
    תרופה בשם פרוגרינין הוכיחה הבטחה רבה. במודל עכבר פרוגריה, פרוגרינין העלה את משקל הגוף והאריך את תוחלת החיים ב-10 שבועות, פריצת דרך משמעותית, בהשוואה להארכת תוחלת חיים של שבועיים בעכברים שטופלו בלונפרניב.[12]תחום המחקר של פרוגריה עושה התקדמות גדולה, גדל ללא הרף בהיקפו ובתחכום ככל שהחיפוש אחר טיפולים יעילים והריפוי נמשך. חוקרים מבריקים ונלהבים מובילים את התחום לפריצות דרך ולטיפולים חדשים המסייעים לילדים עם פרוגריה לחיות חיים ארוכים ובריאים יותר, תוך שהם מובילים לגילוי במחלות לב והזדקנות. בנוסף לחקירה של מסלולים חדשים לקראת טיפולים וריפוי, במרץ 2023 , PRF דיווח על ממצאים על גילוי סמן ביולוגי של פרוגריה, דרך חדשה למדידת פרוגרין, החלבון הרעיל שגורם לפרוגריה. לסמן ביולוגי יש יכולת לשנות את המשחק לשחרר את ההבטחה של ניסויים תרופות חכמים ומהירים יותר, וטיפולים טובים יותר. באמצעות פלזמה בדם למדידת רמות פרוגרין, החוקרים יכולים להבין כיצד טיפולים משפיעים על משתתפי הניסוי הקליני לאחר פרק זמן קצר יותר ובמספר נקודות לאורך כל ניסוי קליני, במקום להסתמך על מאפיינים קליניים סובייקטיביים. בדיקה זו יכולה לייעל את תהליך הניסוי הקליני על ידי מתן מידע מוקדם על יעילות הטיפולים הנבדקים, כהובלה לבדיקות קליניות אחרות כגון עלייה במשקל, שינויים דרמטולוגיים, התכווצות ותפקוד מפרקים וכו', כל שדורשים הרבה יותר זמן להתבטא. ייתכן שכעת נוכל להבין את יתרונות הטיפול כבר ארבעה חודשים לאחר התחלת הטיפול, או להפסיק טיפול שאולי לא יועיל למשתתף בניסוי, כדי למנוע תופעות לוואי מיותרות.[13]
כיצד PRF מקדם את המחקר לקראת תרופה עתידית, ועוזר לילדים עם פרוגריה כיום?

קרן המחקר פרוגריה מממן מחקר רפואי מכוון לפיתוח טיפולים ותרופה לפרוגריה. ל-PRF יש גם משלו בנק תאים ורקמות שמספק את החומרים הביולוגיים שחוקרים צריכים כדי לבצע את הניסויים שלהם. בנוסף, ל-PRF יש מאגר מידע רפואי ומחקר – אוסף מרוכז של מידע רפואי מחולי פרוגריה ברחבי העולם. הנתונים מנותחים בקפדנות כדי לעזור לנו להבין יותר על פרוגריה ולגבש המלצות לטיפול.

כדי לעזור לענות על שאלות רבות על טיפול במישהו עם פרוגריה, פרסם PRF ספר פרוגריה למשפחות ולרופאים. מעובדות בריאות בסיסיות ועד המלצות לטיפול יומיומי ועד הנחיות טיפול נרחבות, המדריך מספק משאב תומך שיעזור לייעל את איכות החיים עבור אנשים עם פרוגריה ברחבי העולם. המהדורה העדכנית ביותר של המדריך זמינה באנגלית, ספרדית, יפנית, פורטוגזית, איטלקית, ערבית וסינית. המדריך יהיה זמין גם בשפות אחרות.

גם PRF נוהג ניסויים בתרופות קליניות של פרוגריה שבודקים טיפולים פוטנציאליים, ועד היום מימנו ותיאמו ארבעה ניסויים קליניים. PRF לא משאיר אבן על כנה בחיפוש אחר תרופות מבטיחות שיקרבו אותנו לתרופה.

מה אתה יכול לעשות כדי לעזור לילדים עם פרוגריה?
  • תרום תרומה כספית. תמיד יש צורך בתרומות להמשך עבודת הצלת החיים של PRF. אין תרומה קטנה מדי או גדולה מדי - כל דולר נחשב בחיפוש שלנו אחר התרופה! תרומות מקוונות מתקבלות ב לָתֵת.
  • תרום מזמנך. גם מתנדבים חשובים להצלחת PRF. ערכו אירוע מיוחד כמו מכירת אפייה או שטיפת מכוניות; תרגום מסמכים עבור המשפחות; עזרה בדיוור - אנחנו נמצא משהו בשבילך לעשות שמתאים ללוח הזמנים, המיקום והכישרונות שלך! בקר שלנו לְהִסְתָבֵּך דף כדי לראות את כל הדרכים בהן תוכל לעזור.
  • למידע נוסף, הפיצו את הבשורה והתחברו. רוצה ללמוד עוד על התוכניות והשירותים החיוניים הרבים ש-PRF מציעה לילדים ולצעירים עם פרוגריה? בדוק את האתר שלנו בכתובת progeriaresearch.org

    מכירים מישהו שיכול לעזור? ספר לחברים, למשפחה ולקולגות שלך על PRF ועל עבודת הצלת החיים שאנו עושים! פעמים רבות, אנשים נוטים יותר לתרום לארגון אם הם קיבלו המלצה ממישהו שהם מכירים. אז תכניסו לנו מילה טובה ותגידו לכולם לעקוב אחרינו X@progeria, "אהבתי" אותנו פייסבוק, בדוק את התמונות שלנו ב אינסטגרם @progeriaresearch, הכירו את קהילת פרוגריה דרך כמה סרטוני יוטיוב, וצור איתנו קשר ישירות בכתובת info@progeriaresearch.org.

    נשמח להתחבר איתך!

 

ביחד נמצא את התרופה!

הפניות

[1] תסמונות פרוגרואיד אחרות כוללות את תסמונת ורנר, הידועה גם בשם "פרוגריה למבוגרים" אשר לא הופיעה עד סוף שנות העשרה, עם תוחלת חיים עד שנות ה-40 וה-50.

[2] למפה של מקום מגורי הילדים החיים, אנא עברו אל https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/.

[3] "מוטציות נקודתיות חוזרות ונשנות בלמין A גורמות לתסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה," Nature, Vol. 423, 15 במאי, 2003.

[4] 2021 סטטיסטיקת מחלות לב ושבץ של איגוד הלב האמריקאי.

[5] Gordon LB, Kleinman ME, et al. ניסוי קליני של מעכב פרנסילטרנספראז בילדים עם תסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford. Proc Natl Acad Sci US A. 2012 Oct 9;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 2012 24 בספטמבר.

[6] Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al. איגוד טיפול בלונפרניב לעומת אי טיפול עם שיעור תמותה בחולים עם תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד. JAMA. 2018;319(16):1687–1695.

[7] Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., et al. פלזמה פרוגרין בחולים עם תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה: פיתוח בדיקות אימונו והערכה קלינית. מַחזוֹר, 2023.

[8] Gordon LB, Basso S, et al. התערבות להיצרות קריטית של אבי העורקים בתסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford. חֲזִית. Cardiovasc. Med. 11:1356010. doi: 10.3389/fcvm.2024.1356010 (2024).

[9] Koblan, LW, Erdos, MR, Wilson, C. et al. עריכת בסיס in vivo מצילה את תסמונת הפרוגריה של Hutchinson-Gilford בעכברים. טבע 589, 608–614 (2021).

[10] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. גישה טיפולית אנטי-סנס ממוקדת לתסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

[11] Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. סקר שיטתי מזהה אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס טיפוליים לתסמונת פרוגריה של Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

[12] Kang SM, Yoon MH, et al. פרוגרינין, מעכב קשירה פרוגרין-לאמין A אופטימלי, משפר פנוטיפים של הזדקנות מוקדמת של תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד. קומון ביול. 4 בינואר 2021; 4(1):5.

[13] Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., et al. פלזמה פרוגרין בחולים עם תסמונת האצ'ינסון-גילפורד פרוגריה: פיתוח בדיקות אימונו והערכה קלינית. מַחזוֹר, 2023

he_ILHebrew