Programma di accesso gestito Lonafarnib: un altro percorso verso l’accesso globale

Nell'agosto 2019, Eiger BioPharmaceuticals, produttore di lonafarnib, ha lanciato il programma di accesso gestito (MAP) di lonafarnib. MAP consente a bambini e giovani adulti idonei con progeria e progeroid laminopatie di ottenere lonafarnib tramite i loro medici locali nei paesi che consentono l'offerta di MAP.

Per consentire ai medici di arruolare i loro pazienti in questo programma, inviare un'e-mail al team di accesso ai medicinali di Clinigen all'indirizzo medicineaccess@clinigengroup.com o chiamare + 44 (0) 1932 824123.

Prove cliniche sui farmaci contro la progeria: contesto

I test clinici sui farmaci Progeria sono la migliore speranza per i bambini con Progeria, testando potenziali trattamenti che possono consentire loro di vivere una vita più lunga e più sana. Questi studi sono il culmine di anni di ricerca incentrati su quale farmaco o combinazione di farmaci tratterà e curerà i bambini.

Dal 1999, quando abbiamo fondato la PRF e non c'erano risorse per questi bambini, siamo passati dall'oscurità totale, alla ricerca genetica, ai primi studi clinici sulla Progeria, al primo trattamento in assoluto approvato dalla FDA, chiamato lonafarnib - tutto a un ritmo praticamente sconosciuto nella comunità scientifica. E mentre aiuta questa manciata di bambini, il legame di Progeria con le comuni malattie cardiache e l'invecchiamento ha enormi implicazioni per tutti noi.

Avvio di una nuova sperimentazione clinica di farmaci: sono iniziati i preparativi per la sperimentazione sulla progerinina!

PRF, in collaborazione con lo sponsor dello studio coreano PRG Science & Technology (PRG S&T), spera di avviare presto una nuova sperimentazione clinica con un farmaco chiamato Progerinin. Prove di laboratorio mostrano che questo farmaco, se assunto in combinazione con lonafarnib, può essere più efficace del solo lonafarnib. PRF ha finanziato il lavoro di laboratorio che ha portato alla formazione di PRG S&T e al suo sviluppo di Progerinin. Il lavoro preliminare è iniziato al Boston Children's Hospital, in previsione di portare bambini da tutto il mondo a iscriversi a questo studio nei prossimi mesi. Siamo davvero entusiasti di iniziare una nuova sperimentazione con un farmaco così promettente e non vediamo l'ora di condividere con voi maggiori dettagli non appena saranno disponibili.

Il co-fondatore e direttore esecutivo di PRF Audrey Gordon sigla l'accordo a giugno con il Dr. Bum-Joon Park di PRG S&T per andare avanti con il lavoro preliminare.

Terapia dell'RNA: somministrazione di farmaci Lo studio di fattibilità è iniziato!

La PRF ha compiuto i primi passi con il coinvolgimento dei pazienti verso una sperimentazione clinica sulla terapia con RNA: COSÌ entusiasmante!

Contesto: nel gennaio 2021, abbiamo riferito scoperte rivoluzionarie nella terapia dell’RNA, in cui questa terapia inibisce la produzione di RNA che codifica per la proteina che causa la malattia della Progeria, la progerina. Lo studio*, condotto dal dottor Francis Collins, consulente scientifico della Casa Bianca ed ex direttore del National Institutes of Health (NIH), ha rivelato che topi affetti da Progeria trattati con un farmaco denominato SRP-2001 ha ridotto l’mRNA dannoso della progerina e l’espressione delle proteine ​​nei vasi sanguigni, così come in altri tessuti. I vasi sanguigni erano più forti e i topi mostravano un aumento della sopravvivenza di oltre il 60% rispetto ai topi non trattati. Così il lavoro con questa promettente terapia è continuato, e lo stiamo facendo facendo il passo successivo con una Studio di fattibilità come segue:

In genere, le terapie a base di RNA sono liquidi che vengono iniettati per via endovenosa (direttamente nella vena). Tuttavia, i soggetti affetti da Progeria non sarebbero in grado di tollerare la somministrazione endovenosa della dose giornaliera richiesta. Pertanto, PRF ha sviluppato a sistema di rilascio sottocutaneo per cui il liquido può essere iniettato con un piccolo ago sotto la pelle. Presso BCH è attualmente in corso uno studio di 6 mesi per determinare la fattibilità di questo approccio di consegna per i soggetti affetti da Progeria. Il team sta testando se la somministrazione di una soluzione salina può essere comodamente iniettata per via sottocutanea. Se avrà successo, lo saremo un passo avanti verso una sperimentazione clinica nella terapia genetica!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Un approccio terapeutico antisenso mirato per la sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021).

La sperimentazione più recente ha coinvolto 2 farmaci: lonafarnib e un nuovo farmaco, everolimus. La fase 1, per determinare il dosaggio sicuro e appropriato di everolimus, è iniziata nell'aprile 2016 ed è stata completata con successo nel giugno 2017. La fase 2, che ha testato l'efficacia della combinazione di 2 farmaci, è iniziata nel luglio 2017 ed è stata completata nell'aprile 2022. Sessanta bambini provenienti da 27 paesi sono stati arruolati in questa fase dei due farmaci!

Siamo ora entrati in un periodo di analisi dei dati e prevediamo di pubblicare i risultati su una rivista scientifica sottoposta a revisione paritaria. Nel frattempo, i partecipanti allo studio sono passati all'estensione in monoterapia dello studio o al programma di accesso gestito di Eiger. Attraverso entrambi i percorsi, i partecipanti continuano a ricevere lonafarnib, l'attuale standard di cura.

Everolimus è una forma della droga rapamicina; everolimus potrebbe essere somministrato più facilmente ai bambini con Progeria perché richiede meno prelievi di sangue per misurare i livelli di farmaco. Mentre lonafarnib può bloccare lo sviluppo della progerina tossica, la rapamicina sembra consentire alle cellule di eliminare più rapidamente la progerina. Pertanto, con la rapamicina che prende di mira un percorso diverso rispetto al lonafarnib, la combinazione potrebbe rivelarsi un "uno-due pugno" per Progeria, si spera un trattamento migliore rispetto al lonafarnib da solo.

Ad oggi, PRF ha finanziato e coordinato tre studi clinici (due dei quali avevano due parti, fasi 1 e 2). PRF è ed è sempre stata responsabile di tutte le spese di prova, inclusi test, viaggio, vitto, alloggio, traduttori e personale. Ogni nuova sperimentazione è più costosa dell'ultima, poiché più bambini si iscrivono per avere la possibilità di vivere una vita più lunga e più sana.

7 maggio 2007: l'inizio della prima sperimentazione clinica sul farmaco progeria segna un momento storico nella storia della ricerca sulla progeria!

Nel 2006, i ricercatori hanno identificato un potenziale trattamento farmacologico per i bambini con Progeria, chiamato FTI. Per la prima volta, avevamo davanti a noi un possibile trattamento per i bambini con Progeria. Tempi emozionanti! La sperimentazione clinica del farmaco Progeria è iniziata il 7 maggio 2007 con due bambini - Meghan e Megan - arrivati ​​al Boston Children's Hospital di Boston, MA per la prima di sette visite in un periodo di 2 anni. Durante questa prima visita furono sottoposti ad esami approfonditi e furono somministrate le prime dosi del farmaco. Da allora in poi, una media di due famiglie si è recata a Boston ogni settimana, fino a dicembre 2009, seguito da un periodo di tempo in cui il team di sperimentazione ha analizzato le molte migliaia di elementi di dati (ogni bambino è stato sottoposto a oltre 100 test per visita!) e ha cercato la pubblicazione dei dati. risultati.

I primi tre studi clinici sono stati condotti da Mark Kieran MD, PhD, Direttore, Neuro-Oncologia Medica Pediatrica, Dana-Farber Cancer Institute e Children's Hospital Boston; Assistant Professor, Dipartimenti di Pediatria ed Ematologia / Oncologia, Harvard Medical School. Il dottor Kieran è un oncologo pediatrico con una vasta esperienza con il farmaco in studio (farnesiltransferasi o FTI) nei bambini. Nel 2017 ha lasciato la sua posizione in Dana Farber per lavorare nel settore privato. Co-presidenti erano Monica Kleinman, MD, Direttore dell'Unità di terapia intensiva medico-chirurgica, Sr. Associate in Critical Care Medicine presso BCH, Assistant Prof. presso la Harvard Medical School; e Leslie Gordon, MD, PhD, Direttore medico della PRF, Docente alla BCH e alla Harvard Medical School, Professore di Pediatria all'Hasbro Children's Hospital e alla Brown University di Providence, RI. Il dottor Kleinman ha assunto il ruolo principale di Principal Investigator.

Le prove cliniche sono uno sforzo collaborativo, che coinvolge i medici del Boston Children's Hospital, del Dana-Farber Cancer Institute e del Brigham and Women's Hospital, tutte le istituzioni dell'Università di Harvard. Inoltre, medici e scienziati della Warren Alpert Medical School della Brown University e del NIH hanno contribuito a rendere questo primo e gli altri studi un successo.

Come siamo giunti a questo punto?

In 2003, il team di ricerca collaborativa della Progeria Research Foundation  scoperto il gene Progeria. Questa scoperta non solo ha portato a una maggiore comprensione della Progeria, ma gli scienziati ora sanno che lo studio della Progeria può aiutarci a saperne di più sulle malattie cardiache e sul normale processo di invecchiamento che colpisce tutti noi. Dalla scoperta del gene, il supporto di ricercatori, medici, famiglie di bambini con Progeria e persone come TE ci ha portato a un altro bivio nella ricerca di una cura. I ricercatori hanno iniziato un intenso studio di questa proteina nemica chiamata progerine nel 2006 hanno identificato un potenziale trattamento farmacologico per i bambini con Progeria, chiamato inibitori della farnesiltransferasi (FTI), e hanno condotto studi in laboratorio che hanno supportato una sperimentazione umana con il farmaco. L'FTI scelto è stato inizialmente fornito da Merck e chiamato lonafarnib. CLICCA QUI per maggiori dettagli sulla ricerca.

Perché i ricercatori pensavano che questo farmaco avrebbe funzionato in Progeria?

Cellula normale, cellula Progeria, cellula Progeria dopo essere stata trattata con FTI.

La proteina che riteniamo sia responsabile della Progeria si chiama progerina. Per bloccare la normale funzione cellulare e causare Progeria, una molecola chiamata "gruppo farnesile" deve essere attaccata alla proteina progerina. Gli FTI agiscono bloccando (inibendo) l'attaccamento del gruppo farnesilico alla progerina. Quindi, se il farmaco FTI può bloccare questo attaccamento al gruppo farnesilico nei bambini con Progeria, allora la progerina potrebbe essere "paralizzata" e la Progeria migliorata.  CLICCA QUI per ulteriori informazioni sugli FTI.

In che modo la PRF ha finanziato il processo?

Grazie al sostegno di migliaia di persone, siamo stati in grado di raccogliere tutti i fondi necessari per coprire le spese di prova. La nostra più sentita gratitudine va a tutti coloro che hanno contribuito con il loro "tempo, talenti e tesori" per rendere possibile questo incredibile risultato e, naturalmente, a tutte le famiglie coraggiose che hanno partecipato.

Nel 2012 sono stati pubblicati i risultati dello studio, che hanno dimostrato che ogni bambino ha sperimentato miglioramenti in una o più aree, compreso il sistema cardiovascolare vitale. Nel maggio 2014, uno studio ha mostrato che uno o più dei 3 farmaci, incluso il lonafarnib, in fase di sperimentazione in studi clinici finanziati dal PRF prolungavano la durata della vita; non era chiaro quale farmaco avesse questo impatto positivo che cambia la vita. Tuttavia, nell'aprile 2018, uno studio pubblicato in The Journal of American Medical Association (JAMA) hanno riferito che lonafarnib da solo ha esteso la sopravvivenza nei bambini con Progeria di almeno 1.6 anni. CLICCA QUI per dettagli sullo studio di scoperta del trattamento storico 2012, qui per dettagli sui risultati di 2014 e qui per dettagli sullo studio 2018.

Sommario:

I ricercatori hanno identificato altri due farmaci che, se usati in combinazione con l'attuale farmaco FTI testato (lonafarnib), possono fornire un trattamento ancora più efficace per i bambini con Progeria rispetto ai soli FTI. Pravastatina e zoledronato sono stati aggiunti all'attuale trattamento lonafarnib. Questo studio molto più ampio ha incluso bambini 45 di diversi paesi 24!

Strategia:

Tutti e tre i farmaci prendono di mira diversi punti lungo il percorso che porta alla produzione della progerina che causa la malattia. In entusiasmanti studi di laboratorio presentati dal Dr. Carlos Lopez-Otin di Spagna al Workshop scientifico della 2007 Progeria Research Foundation, i due nuovi farmaci hanno migliorato la malattia nelle cellule della Progeria e prolungato la durata della vita nei modelli murini di Progeria.

Obiettivo:

Se i tre farmaci somministrati in questo studio possono bloccare efficacemente questo attaccamento di gruppo farnesilico, allora la progerina può essere "paralizzata" e Progeria può essere migliorata anche più di quanto non sia con il solo lonafarnib. La speranza è che i farmaci funzionino come partner, per completarsi a vicenda in modo tale che la proteina progerina sia influenzata maggiormente dalla combinazione dei tre farmaci.

La prova di fattibilità:

Il team ha condotto un mini-trial per i bambini 5 con Progeria. Il breve studio di "fattibilità" di un mese ha chiesto se la combinazione di tre farmaci sarebbe stata ben tollerata, prima di intraprendere un più ampio processo internazionale. Gli effetti collaterali erano accettabili e il team è passato al più ampio studio di efficacia.  

La prova di efficacia:

Bambini 45 iscritti a questa prova, provenienti da paesi 24, che parlano lingue 17. Ciò include i bambini che hanno partecipato alla sperimentazione solo su FTI, i partecipanti alla sperimentazione di fattibilità e altri bambini che erano troppo giovani per partecipare alla prima sperimentazione o bambini che abbiamo scoperto durante la prima sperimentazione clinica (al termine dell'iscrizione). I bambini iscritti alla sola prova FTI hanno avuto l'opportunità di iscriversi alla tripla prova quando hanno partecipato alla loro ultima visita per la sperimentazione attuale. Ciò ha permesso a quei bambini di continuare a prendere FTI senza nessuna dose dimenticata.

Panoramica dei farmaci

Pravastatina (commercializzato come Pravachol o Selektine) fa parte della classe di statine dei farmaci. Di solito è usato per abbassare il colesterolo e prevenire le malattie cardiovascolari.

Acido zoledronico è un bisfosfonato, di solito usato come farmaco osseo per migliorare l'osteoporosi e per prevenire fratture scheletriche nelle persone che soffrono di alcune forme di cancro.

Lonafarnib offre FTI (Inibitore della Farnesyltransferase), un farmaco che può invertire un'anomalia nelle cellule di Progeria in laboratorio e che ha migliorato la malattia nei topi Progeria.
Tutti i farmaci 3 bloccano la produzione della molecola di farnesile necessaria per la progerina per creare malattie in Progeria.

* "Il trattamento combinato con statine e aminobisfosfonati estende la longevità in un modello murino di invecchiamento precoce umano", di Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, MarÄ ± a F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose MP Freije e Carlos Lopez-OtÄ ± n. Nature Medicine, 2008. 14 (7): p. 767-72.

Nel mese di luglio a studio ** è stato pubblicato che non ha mostrato miglioramenti significativi rispetto alla terapia singola con lonafarnib. **Gordon, et. al., Studio clinico sugli inibitori della farnesilazione proteica lonafarnib, Pravastatina e acido zoledronico nei bambini con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria, Circolazione, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

Tuttavia, il "Triple Trial" è stato esteso oltre il periodo originale di 2-3 anni e ampliato per includere fino a 80 bambini, in modo che ogni bambino potesse avere accesso al lonafarnib da solo perché sappiamo che sta aiutando i bambini. Di solito, gli studi clinici fanno il loro corso e ai pazienti vengono tolti tutti i farmaci fino all'approvazione della FDA; questo potrebbe richiedere anni. La PRF si è assicurata che i bambini continuassero a prendere l'unico trattamento noto, mentre loro e i loro partner di ricerca continuano a esplorare ulteriori opzioni di trattamento (come everolimus che è attualmente in fase di test).

L'aggiunta di un nuovo Farmaco: Everolimus

Everolimus è una forma della droga rapamicina; everolimus potrebbe essere somministrato più facilmente ai bambini con Progeria perché richiede meno prelievi di sangue per misurare i livelli di farmaco. Mentre lonafarnib può bloccare lo sviluppo della progerina tossica, la rapamicina sembra consentire alle cellule di eliminare più rapidamente la progerina. Pertanto, con la rapamicina che prende di mira un percorso diverso rispetto al lonafarnib, la combinazione potrebbe rivelarsi un "uno-due pugno" per Progeria, si spera un trattamento migliore rispetto al lonafarnib da solo.

La scienza dietro l'aggiunta di questo secondo farmaco

rapamicina è un farmaco approvato dalla FDA che in precedenza ha dimostrato di prolungare la vita di modelli murini non Progeria. Uno studio* condotto da ricercatori del NIH di Bethesda, MD e del Massachusetts General Hospital di Boston, dimostra che la rapamicina riduce del 50% la quantità di progerina, la proteina che causa la malattia, migliora la forma nucleare anormale e prolunga la durata della vita delle cellule di Progeria nel laboratorio.

La rapamicina è nota per le sue proprietà anti-invecchiamento nei topi. Questi risultati fanno parte di un elenco crescente di studi che aiutano a convalidare la teoria secondo cui trovare la cura per Progeria può anche favorire l'intera popolazione che invecchia.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, CD Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells". Sci. trad. Med. 3, 89ra58 (2011).

La Progeria Research Foundation ha fornito cellule per questo progetto dal PRF Cell & Tissue Bank e ha contribuito a finanziare la ricerca attraverso il nostro programma di sovvenzioni - ulteriori prove del fatto che i programmi relativi alla ricerca della PRF sono essenziali per i progressi verso la cura.

Questo studio con 2 farmaci è stato uno sforzo collaborativo che si è basato sulle conoscenze acquisite dai precedenti studi clinici di PRF. I bambini sono stati visitati praticamente dallo stesso team di medici del Boston Children's Hospital e del Brigham and Women's Hospital, che ora hanno tutti una competenza di fama mondiale in Progeria e nei farmaci coinvolti.

Sessanta bambini provenienti da 27 paesi sono stati arruolati in questa fase a due farmaci. I dati della parte dello studio relativa ai 2 farmaci sono in fase di analisi e i risultati sono in fase di formulazione e stesura per la pubblicazione in una rivista scientifica sottoposta a peer review.