Sperimentazioni cliniche sui farmaci per la progeria: contesto

Gli studi clinici sui farmaci per la progeria sono la migliore speranza per i bambini con la progeria, testando potenziali trattamenti che potrebbero consentire loro di vivere vite più lunghe e sane. Questi studi sono il culmine di anni di ricerca incentrati su quale farmaco o combinazione di farmaci curerà e guarirà i bambini.

Dal 1999, quando abbiamo fondato la PRF e non c'erano risorse per questi bambini, siamo passati dall'oscurità totale alla scoperta del gene, ai primi studi clinici sulla Progeria, al primo trattamento approvato dalla FDA, chiamato lonafarnib, il tutto a un ritmo praticamente inaudito nella comunità scientifica. E mentre aiutiamo questa manciata di bambini, la connessione della Progeria con le comuni malattie cardiache e l'invecchiamento ha implicazioni enormi per tutti noi.

Avvio di una nuova sperimentazione clinica su un farmaco: sono iniziate le iscrizioni per la sperimentazione sulla progerinina!

PRF, in collaborazione con lo sponsor dello studio coreano PRG Science & Technology (PRG S&T), ha avviato l'arruolamento per un nuovissimo studio clinico con un farmaco chiamato Progerinin. Le prove di laboratorio mostrano che questo farmaco, se assunto in combinazione con lonafarnib, potrebbe essere più efficace del solo lonafarnib. PRF ha finanziato il lavoro di laboratorio che ha portato alla formazione di PRG S&T e al suo sviluppo di Progerinin. Il lavoro pre-sperimentale è iniziato presso il Boston Children's Hospital, in previsione di portare bambini da tutto il mondo ad arruolarsi per questo studio nei prossimi mesi. Siamo super entusiasti di iniziare un nuovo studio con un farmaco così promettente e non vediamo l'ora di condividere con voi maggiori dettagli non appena saranno disponibili.

Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione, contattare Shelby Phillips.
E-mail: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegramma, WeChat: 1-978-876-2407
Telefono dell'ufficio: 978-548-5308

Audrey Gordon, co-fondatrice e direttrice esecutiva della PRF, sigla l'accordo a giugno con il dott. Bum-Joon Park della PRG S&T per procedere con le attività preliminari al processo.

Terapia RNA: Somministrazione del farmaco Lo studio di fattibilità è completato!

PRF ha compiuto i primi passi verso una sperimentazione clinica sulla terapia a RNA, coinvolgendo i pazienti: è davvero entusiasmante!

Contesto: a gennaio 2021 abbiamo segnalato scoperte rivoluzionarie nella terapia dell'RNA, in cui questa terapia inibito la produzione di RNA che codifica per la proteina che causa la malattia della Progeria, la progerinaLo studio*, condotto dal Dott. Francis Collins, consulente scientifico della Casa Bianca ed ex direttore del National Institutes of Health (NIH), ha rivelato che i topi Progeria trattati con un farmaco denominato SRP-2001 ha ridotto l'espressione dannosa dell'mRNA e delle proteine della progerina nei vasi sanguigni, così come in altri tessuti. I vasi sanguigni erano più forti e i topi mostravano un aumento della sopravvivenza di oltre 60% rispetto ai topi non trattati. Così il lavoro con questa promettente terapia è continuato, e abbiamo preso la passo successivo con un Studio di fattibilità come segue:

In genere, le terapie a base di RNA sono liquidi che vengono iniettati per via endovenosa (direttamente nella vena). Tuttavia, i soggetti affetti da Progeria non sarebbero in grado di tollerare la somministrazione endovenosa della dose giornaliera richiesta. Pertanto, PRF ha sviluppato un sistema di somministrazione sottocutanea grazie al quale il liquido può essere iniettato sotto la pelle con un piccolo ago. È stato completato uno studio di 6 mesi presso BCH per determinare la fattibilità di questo approccio di consegna per i pazienti affetti da Progeria. Il team ha testato se la somministrazione di una soluzione salina può essere comodamente iniettata per via sottocutanea e quale sistema e sito di iniezione sarebbero più comodi. Una volta analizzati i dati di questo studio, saremo un passo più vicino alla sperimentazione clinica sulla terapia genetica!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Un approccio terapeutico antisenso mirato per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford. Nat Med (2021).

La sperimentazione più recente ha coinvolto 2 farmaci: lonafarnib e un nuovo farmaco, everolimo. La fase 1, per determinare il dosaggio sicuro e appropriato di everolimus, è iniziata nell'aprile 2016 e si è conclusa con successo nel giugno 2017. La fase 2, che ha testato l'efficacia della combinazione di 2 farmaci, è iniziata nel luglio 2017 e si è conclusa nell'aprile 2022. In questa fase a due farmaci sono stati arruolati 60 bambini provenienti da 27 Paesi!

Everolimus è una forma del farmaco rapamicina; everolimus potrebbe essere somministrato più facilmente ai bambini con Progeria perché richiede meno prelievi di sangue per misurare i livelli del farmaco. Mentre lonafarnib può bloccare lo sviluppo della progerina tossica, la rapamicina sembra consentire alle cellule di eliminare più rapidamente la progerina. Quindi, con la rapamicina che mira a un percorso diverso rispetto a lonafarnib, la combinazione potrebbe rivelarsi un "doppio colpo" per la Progeria, si spera un trattamento migliore di lonafarnib da solo.

Siamo ora entrati in un periodo di analisi dei dati e prevediamo di pubblicare i risultati in una rivista scientifica peer-reviewed. Nel frattempo, i partecipanti alla sperimentazione sono passati all'estensione monoterapia della sperimentazione o a un altro programma di accesso. Attraverso entrambi i percorsi, i partecipanti continuano a ricevere lonafarnib, l'attuale standard di cura.

Ad oggi, la PRF ha finanziato e coordinato quattro sperimentazioni cliniche. PRF è e sarà sempre responsabile di tutte le spese di sperimentazione, inclusi test, viaggi, cibo, alloggio, traduttori e personale. Ogni nuova sperimentazione è più costosa della precedente, poiché più bambini si iscrivono per avere una possibilità di vita più lunga e sana.

7 maggio 2007: l'inizio del primo studio clinico sul farmaco anti-progeria segna un momento storico nella storia della ricerca sulla progeria!

Nel 2006, i ricercatori hanno identificato un potenziale trattamento farmacologico per i bambini affetti da Progeria, denominati FTI. Per la prima volta ci siamo trovati di fronte a una possibile cura per i bambini affetti da Progeria. Tempi emozionanti! La sperimentazione clinica del farmaco Progeria è iniziata il 7 maggio 2007 con due bambine, Meghan e Megan, arrivate al Boston Children's Hospital di Boston, MA, per la prima delle sette visite in un periodo di 2 anni. In questa prima visita, sono stati sottoposti a test approfonditi e alle prime dosi del farmaco. In media due famiglie si sono recate a Boston ogni settimana da allora in poi, fino a dicembre 2009, seguito da un periodo di tempo in cui il team della sperimentazione ha analizzato le migliaia di elementi di dati (ogni bambina è stata sottoposta a oltre 100 test a visita!) e ha cercato di pubblicare i risultati.

I primi tre studi clinici sono stati condotti dal dott. Mark Kieran, PhD, Direttore, Neuro-Oncologia Medica Pediatrica, Dana-Farber Cancer Institute e Children's Hospital Boston; Professore Associato, Dipartimenti di Pediatria ed Ematologia/Oncologia, Harvard Medical School. Il Dott. Kieran è un oncologo pediatrico con una vasta esperienza con il farmaco in studio (farnesiltransferasi, o FTI) nei bambini. Nel 2017, ha lasciato il suo incarico presso Dana Farber per lavorare nel settore privato. I Co-presidenti erano Monica Kleinman, MD, Direttore dell'Unità di Terapia Intensiva Medico-Chirurgica, Senior Associate in Medicina Critica presso BCH, Professore Associato presso Harvard Medical School; e Leslie Gordon, MD, PhD, Direttore Medico di PRF, Docente presso BCH e Harvard Medical School, Professore di Pediatria presso Hasbro Children's Hospital e Brown University a Providence, RI. La Dott. ssa Kleinman ha assunto il ruolo principale di Principal Investigator.

Gli studi clinici sono uno sforzo collaborativo, che coinvolge medici del Boston Children's Hospital, del Dana-Farber Cancer Institute e del Brigham and Women's Hospital, tutte le istituzioni dell'Università di Harvard. Inoltre, medici e scienziati della Warren Alpert Medical School presso la Brown University e il NIH hanno contribuito a rendere questo primo e gli altri trial un successo.

Come siamo arrivati a questo punto?

Nel 2003, il team di ricerca collaborativa della Progeria Research Foundation  scoperto il gene della Progeria. Questa scoperta non solo ha portato a una maggiore comprensione della Progeria, ma gli scienziati ora sanno che studiare la Progeria può aiutarci a saperne di più sulle malattie cardiache e sul normale processo di invecchiamento che colpisce tutti noi. Dalla scoperta del gene, il supporto di ricercatori, medici, famiglie di bambini con Progeria e persone come TE ci ha portato a un altro bivio nella ricerca di una cura. I ricercatori hanno iniziato uno studio intenso di questa proteina nemica chiamata progerina, e nel 2006 hanno identificato un potenziale trattamento farmacologico per i bambini affetti da Progeria, chiamato inibitori della farnesiltransferasi (FTI), e hanno condotto studi in laboratorio che hanno supportato una sperimentazione umana con il farmaco. L'FTI scelto è stato inizialmente fornito da Merck e chiamato lonafarnib. clicca qui per maggiori dettagli sulla ricerca.

Perché i ricercatori pensavano che questo farmaco avrebbe funzionato contro la Progeria?

Cellula normale, cellula di Progeria, cellula di Progeria dopo il trattamento con FTI.

La proteina che riteniamo responsabile della Progeria è chiamata progerina. Per bloccare la normale funzione cellulare e causare la Progeria, una molecola chiamata "gruppo farnesile" deve essere attaccata alla proteina progerina. Gli FTI agiscono bloccando (inibendo) l'attaccamento del gruppo farnesile sulla progerina. Quindi, se il farmaco FTI può bloccare questo attaccamento del gruppo farnesile nei bambini con Progeria, allora la progerina potrebbe essere "paralizzata" e la Progeria potrebbe migliorare.  clicca qui per maggiori informazioni sugli FTI.

In che modo la PRF ha finanziato la sperimentazione?

Grazie al supporto di migliaia di persone, siamo riusciti a raccogliere tutti i fondi necessari a coprire i costi del processo. La nostra sincera gratitudine va a tutti coloro che hanno contribuito con il loro "tempo, talento e tesoro" per rendere possibile questo incredibile risultato e, naturalmente, a tutte le coraggiose famiglie che hanno partecipato.

Nel 2012, sono stati pubblicati i risultati dello studio, dimostrando che ogni bambino ha sperimentato miglioramenti in una o più aree, tra cui il vitale sistema cardiovascolare. Nel maggio 2014, uno studio ha dimostrato che uno o più dei 3 farmaci, tra cui il lonafarnib, testati in studi clinici finanziati dalla PRF hanno prolungato la durata della vita; non era chiaro quale farmaco avesse questo impatto positivo che cambiava la vita. Tuttavia, nell'aprile 2018, uno studio pubblicato in Il Journal dell'American Medical Association (JAMA) hanno riferito che il lonafarnib da solo ha prolungato la sopravvivenza nei bambini affetti da Progeria di almeno 1,6 anni. clicca qui per i dettagli sullo studio storico sulla scoperta del trattamento del 2012, Qui per i dettagli sui risultati del 2014 e Qui per i dettagli sullo studio del 2018.

Riepilogo:

I ricercatori hanno identificato altri due farmaci che, se usati in combinazione con l'attuale farmaco FTI in fase di sperimentazione (lonafarnib), potrebbero fornire un trattamento ancora più efficace per i bambini con Progeria rispetto ai soli FTI. Pravastatina e zoledronato sono stati aggiunti all'attuale trattamento lonafarnib. Questo studio molto più ampio ha incluso 45 bambini da 24 paesi diversi!

Strategia:

Tutti e tre i farmaci hanno come target punti diversi lungo il percorso che porta alla produzione della progerina che causa la malattia. In entusiasmanti studi di laboratorio presentati dal dott. Carlos Lopez-Otin della Spagna al Progeria Research Foundation Scientific Workshop del 2007, i due nuovi farmaci hanno migliorato la malattia nelle cellule di Progeria e hanno prolungato la durata della vita nei modelli murini di Progeria.

Obiettivo:

Se i tre farmaci somministrati in questa sperimentazione possono bloccare efficacemente questo legame al gruppo farnesile, allora la progerina potrebbe essere "paralizzata" e la progeria potrebbe essere migliorata ancora di più di quanto non lo sia con il solo lonafarnib. La speranza è che i farmaci funzionino come partner, per completarsi a vicenda in modo che la proteina progerina sia maggiormente influenzata dalla combinazione dei tre farmaci.

La prova di fattibilità:

Il team ha condotto un mini-trial per 5 bambini affetti da Progeria. Il breve trial di "fattibilità" di un mese chiedeva se la combinazione di tre farmaci sarebbe stata ben tollerata, prima di intraprendere un trial internazionale più ampio. Gli effetti collaterali erano accettabili e il team è passato al trial di efficacia più ampio.  

La sperimentazione sull'efficacia:

45 bambini arruolati in questa sperimentazione, provenienti da 24 Paesi, che parlano 17 lingue. Tra questi ci sono i bambini che hanno partecipato alla sperimentazione solo FTI, i partecipanti alla sperimentazione di fattibilità e altri bambini che erano troppo piccoli per partecipare alla prima sperimentazione o bambini che abbiamo scoperto durante la prima sperimentazione clinica (dopo la fine dell'arruolamento). I bambini arruolati nella sperimentazione solo FTI hanno avuto l'opportunità di arruolarsi nella sperimentazione tripla quando hanno partecipato alla loro ultima visita per la sperimentazione attuale. Ciò ha consentito a quei bambini di continuare ad assumere FTI senza alcuna dose saltata.

Farmaci sperimentali in sintesi

Pravastatina (commercializzato come Pravachol o Selektine) è un membro della classe di farmaci delle statine. Di solito è usato per abbassare il colesterolo e prevenire le malattie cardiovascolari.

Acido zoledronico è un bifosfonato, solitamente utilizzato come farmaco osseo per migliorare l'osteoporosi e per prevenire le fratture scheletriche nelle persone affette da alcune forme di cancro.

Lonafarnib è un FTI (inibitore della farnesiltransferasi), un farmaco in grado di invertire un'anomalia nelle cellule della Progeria in laboratorio e che ha migliorato la malattia nei topi affetti da Progeria.
Tutti e tre i farmaci bloccano la produzione della molecola di farnesile necessaria alla progerina per causare la malattia, la Progeria.

* “Il trattamento combinato con statine e aminobifosfonati prolunga la longevità in un modello murino di invecchiamento precoce umano”, di Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, Marıa F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose deputato Freije e Carlos Lopez-Otın. Nature Medicine, 2008. 14(7): p. 767-72.

A luglio un studio ** è stato pubblicato uno studio che non ha evidenziato miglioramenti significativi rispetto alla terapia singola con lonafarnib. **Gordon, et. al., Studio clinico sugli inibitori della farnesilazione proteica lonafarnib, pravastatina e acido zoledronico nei bambini con sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria, Circolazione, 10.1161/CIRCULAZIONEAHA.116.022188

Tuttavia, il "Triple Trial" è stato esteso oltre il suo periodo di tempo originale di 2-3 anni, e ampliato per includere fino a 80 bambini, in modo che ogni bambino potesse avere accesso al solo lonafarnib perché sappiamo che sta aiutando i bambini. Di solito, gli studi clinici seguono il loro corso e ai pazienti vengono tolti tutti i farmaci fino all'approvazione della FDA; questo potrebbe richiedere anni. PRF ha garantito che i bambini continuino ad assumere l'unico trattamento noto, mentre loro e i loro partner di ricerca continuano a esplorare ulteriori opzioni di trattamento (come l'everolimus che è attualmente in fase di sperimentazione).

L'aggiunta di un nuovo Farmaco: Everolimus

Everolimus è una forma del farmaco rapamicina; everolimus potrebbe essere somministrato più facilmente ai bambini con Progeria perché richiede meno prelievi di sangue per misurare i livelli del farmaco. Mentre lonafarnib può bloccare lo sviluppo della progerina tossica, la rapamicina sembra consentire alle cellule di eliminare più rapidamente la progerina. Quindi, con la rapamicina che mira a un percorso diverso rispetto a lonafarnib, la combinazione potrebbe rivelarsi un "doppio colpo" per la Progeria, si spera un trattamento migliore di lonafarnib da solo.

La scienza dietro l'aggiunta di questo secondo farmaco

Rapamicina è un farmaco approvato dalla FDA che in precedenza ha dimostrato di prolungare la vita dei modelli di topi non affetti da Progeria. Uno studio* condotto da ricercatori del NIH di Bethesda, MD e del Massachusetts General Hospital di Boston dimostra che la rapamicina riduce la quantità di progerina, la proteina che causa la malattia, di 50%, migliora la forma nucleare anomala e prolunga la durata della vita delle cellule di Progeria in laboratorio.

La rapamicina è nota per le sue proprietà anti-invecchiamento nei topi. Questi risultati fanno parte di una crescente lista di studi che aiutano a convalidare la teoria secondo cui trovare la cura per la progeria potrebbe anche giovare all'intera popolazione anziana.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "La rapamicina inverte i fenotipi cellulari e migliora la clearance delle proteine mutanti nelle cellule della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford". Sci. Transl. Med. 3, 89ra58 (2011).

La Progeria Research Foundation ha fornito cellule per questo progetto dal Banca di cellule e tessuti PRF e ha contribuito a finanziare la ricerca attraverso il nostro programma di sovvenzioni – un'ulteriore prova che i programmi di ricerca della PRF sono essenziali per i progressi verso la cura.

Questo studio con 2 farmaci è stato uno sforzo collaborativo che si è basato sulle conoscenze acquisite dai precedenti studi clinici di PRF. I bambini sono stati visitati praticamente dallo stesso team di medici del Boston Children's Hospital e del Brigham and Women's Hospital, tutti ora dotati di una competenza di fama mondiale nella Progeria e nei farmaci coinvolti.

Sessanta bambini provenienti da 27 Paesi sono stati arruolati in questa fase a due farmaci. I dati della parte a due farmaci della sperimentazione sono in fase di analisi e i risultati sono in fase di formulazione e redazione per la pubblicazione in una rivista scientifica sottoposta a revisione paritaria.