Програма керованого доступу Lonafarnib: ще один шлях до глобального доступу

У серпні 2019 року компанія Eiger BioPharmaceuticals, виробник лонафарнібу, запустила програму керованого доступу до лонафарнібу (MAP). MAP дозволяє відповідним дітям і молодим людям з прогерією та прогероїдними ламінопатіями отримати лонафарніб через своїх місцевих лікарів у країнах, де дозволено пропонувати MAP.

Щоб лікарі могли зарахувати своїх пацієнтів у цю програму, будь ласка, надішліть електронну групу Clinigen's Medicine Access за адресою medicineaccess@clinigengroup.com або зателефонуйте + 44 (0) 1932 824123.

Клінічні випробування препарату Progeria: фон

Клінічні випробування препаратів Progeria - це найкраща надія для дітей із Progeria, тестування потенційних методів лікування, які можуть дати їм можливість жити довше та здоровіше. Ці випробування є вершиною багаторічних досліджень, орієнтованих на те, якими препаратами або комбінаціями наркотиків будуть лікувати та лікувати дітей.

З 1999 року, коли ми заснували PRF і не було ресурсів для цих дітей, ми злетіли від повної невідомості до виявлення генів, до перших клінічних випробувань прогерії, до першого в історії схваленого FDA лікування під назвою лонафарніб – і все це швидко практично нечуваний у науковому співтоваристві. Допомагаючи цій невеликій групі дітей, зв’язок прогерії з поширеними хворобами серця та старінням має величезні наслідки для всіх нас.

Початок нового клінічного випробування ліків: підготовка до випробування прогериніну почалася!

PRF у співпраці з корейським спонсором дослідження PRG Science & Technology (PRG S&T) сподівається незабаром розпочати абсолютно нове клінічне випробування препарату під назвою прогеринін. Лабораторні дані показують, що цей препарат у комбінації з лонафарнібом може бути більш ефективним, ніж лонафарніб окремо. PRF профінансував лабораторну роботу, яка призвела до створення PRG S&T і розробки нею прогериніну. У Бостонській дитячій лікарні почалася підготовча робота в очікуванні залучення дітей з усього світу для участі в цьому випробуванні в найближчі місяці. Ми надзвичайно раді розпочати нове випробування такого багатообіцяючого препарату та з нетерпінням чекаємо можливості поділитися з вами більш детальною інформацією, коли вони стануть доступними.

Співзасновник і виконавчий директор PRF Одрі Гордон укладає у червні угоду з доктором Бум-Джун Парком з PRG S&T, щоб продовжити досудову роботу.

РНК-терапія: введення ліків Техніко-економічне обґрунтування розпочато!

PRF зробила перші кроки за участю пацієнтів у напрямку клінічного випробування РНК-терапії – це так захоплююче!

Довідка: У січні 2021 року ми повідомляли проривні відкриття в РНК-терапії, при якому ця терапія пригнічує вироблення РНК, що кодує білок прогерину, що викликає захворювання Progeria. Дослідження* під керівництвом доктора Френсіса Коллінза, наукового радника Білого дому та колишнього директора Національного інституту здоров’я (NIH), виявило, що мишей Progeria лікували препаратом під назвою SRP-2001. зменшує експресію шкідливої ​​мРНК прогерину та білка в кровоносних судинах, а також в інших тканинах. Кровоносні судини зміцнилися, і миші показали збільшення виживання понад 60% порівняно з необробленими мишами. Таким чином робота з цією перспективною терапією продовжилася, і ми продовжуємо зробити наступний крок з Техніко-економічне обґрунтування наступним чином:

Як правило, РНК-терапевтичні засоби — це рідини, які вводять внутрішньовенно (безпосередньо у вену). Однак пацієнти з прогерією не зможуть перенести внутрішньовенне введення необхідної добової дози. Таким чином, ПРФ розвинув a підшкірна система доставки при цьому рідину можна вводити маленькою голкою під шкіру. Зараз у BCH триває 6-місячне дослідження, щоб визначити доцільність застосування цього підходу для пацієнтів із прогерією.. Команда перевіряє, чи можна комфортно вводити фізіологічний розчин підшкірно. Якщо це буде успішно, ми будемо на крок ближче до клінічних випробувань генетичної терапії!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL та ін. Цільовий антисмисловий терапевтичний підхід до синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Нат Мед (2021).

Останнє випробування включало 2 препарати: lонафарніб і новий препарат, everolimus. Фаза 1 для визначення безпечної та відповідної дози еверолімусу розпочалася у квітні 2016 року та була успішно завершена в червні 2017 року. Фаза 2, на якій перевірялась ефективність комбінації з 2 препаратів, розпочалася у липні 2017 року та була завершена у квітні 2022 року. Шістдесят дітей з 27 країн були залучені до цієї фази з двома препаратами!

Зараз ми вступили в період аналізу даних і очікуємо, що зрештою опублікуємо результати в рецензованому науковому журналі. Тим часом учасники випробування або перейшли до продовження випробування як монотерапії, або до Програми керованого доступу Айгера. Через будь-який шлях учасники продовжують отримувати лонафарніб, поточний стандарт лікування.

Еверолімус є формою препарату рапаміцин; еверолімус можна простіше давати дітям з прогерією, оскільки для вимірювання рівня препарату потрібно менше заборів крові. Тоді як лонафарніб може блокувати розвиток токсичного прогерину, рапаміцин, здається, дозволяє клітинам швидше виводити прогерин. Таким чином, оскільки рапаміцин діє на інший шлях, ніж лонафарніб, комбінація може виявитися «ударом один-два» проти прогерії – сподіваємось, це краще лікування, ніж лонафарніб сам по собі.

На сьогодні PRF фінансував та координував три клінічні випробування (два з яких мали дві частини, фази 1 та 2). PRF несе та завжди відповідав за всі судові витрати, включаючи тестування, проїзд, харчування, проживання, перекладачів та персонал. Кожне нове випробування дорожче за попереднє, оскільки більше дітей вступає, щоб отримати шанс на довше та здоровіше життя.

7 травня 2007 р .: Початок клінічного випробування наркотиків, що проходив вперше в Прогерії, відзначає історичний момент в історії досліджень Прогерії!

У 2006 році дослідники виявили потенційне лікування наркотиками для дітей з прогерією, називаються FTIs. Вперше перед нами було можливе лікування дітей з Прогерією. Захоплюючі часи! Клінічні випробування препарату Progeria розпочалися 7 травня 2007 року, коли двоє дітей – Меган і Меган – прибули до Бостонської дитячої лікарні в Бостоні, штат Массачусетс, для першого з семи візитів протягом 2-річного періоду. Під час цього першого візиту їм провели ретельні аналізи та ввели перші дози препарату. Після цього, до грудня 2009 року, в середньому дві сім’ї їздили до Бостона щотижня, після чого наступав період часу, протягом якого дослідницька група аналізувала багато тисяч елементів даних (кожна дитина проходила понад 100 тестів за один візит!) і вимагала публікації даних. результати.

Перші три клінічні випробування очолив доктор наук Марк Кіеран, Директор дитячої медичної нейроонкології, Інститут раку Дани-Фарбер та Дитяча лікарня Бостона; Асистент кафедри педіатрії та гематології / онкології Гарвардської медичної школи. Доктор Кіран - дитячий онколог з великим досвідом роботи з досліджуваним препаратом (фарнезилтрансфераза або ФТІ) у дітей. У 2017 році він залишив свою посаду в Дані Фарбер, щоб працювати в приватному секторі. Співголовами були Моніка Клейнман, доктор медичних наук, директор медико-хірургічного відділення інтенсивної терапії, старший юрист з медицини критичної допомоги в BCH, асистент професора в Гарвардській медичній школі; та Леслі Гордон, доктор медичних наук, медичний директор PRF, викладач BCH та Гарвардської медичної школи, професор педіатрії в Дитячій лікарні Хасбро та Університеті Брауна в Провіденсі, РІ. Доктор Клейнман взяв на себе головну роль головного слідчого.

Клінічні випробування є спільними зусиллями за участю лікарів Бостонської дитячої лікарні, Інституту раку Дана-Фарбер та Брігхем та жіночої лікарні, усі заклади Гарвардського університету. Крім того, зробити успішним це перше та інші випробування допомогли лікарі та вчені з медичної школи Уоррена Альперта при Університеті Брауна та Нью-Йорку.

Як ми дійшли до цього моменту?

У 2003 дослідницький колектив дослідницького фонду Progeria Foundation  виявив ген Progeria. Це відкриття не тільки призвело до подальшого розуміння прогерії, але вчені тепер знають, що вивчення прогерії може допомогти нам дізнатися більше про хвороби серця та нормальний процес старіння, який впливає на всіх нас. З моменту виявлення гена підтримка дослідників, клініцистів, сімей дітей з прогерією та таких людей, як ВИ, привела нас до іншого перехрестя у пошуках лікування. Дослідники розпочали інтенсивне вивчення цього білка ворога, який називається прогерин, а в 2006 р. вони визначили можливе лікування наркотиками для дітей із прогерією, які називаються інгібіторами фарнезилтрансферази (FTI), і провели дослідження в лабораторії, що підтвердили випробування препарату на людях. Обраний FTI спочатку був поставлений Merck і зателефонований лонафарніб. Натисніть тут для отримання більш детальної інформації про дослідження.

Чому дослідники думали, що цей препарат буде діяти в Прогерії?

Нормальна клітина, клітина Progeria, клітина Progeria після лікування FTI.

Білок, який, на нашу думку, відповідає за прогерію, називається прогерин. Для того, щоб блокувати нормальну функцію клітин і викликати прогерію, до білка прогерину потрібно приєднати молекулу, яка називається «фарнезилова група». FTI діють, блокуючи (інгібуючи) приєднання фарнезильної групи до прогерину. Отже, якщо препарат FTI може блокувати приєднання цієї групи фарнезилів у дітей із Прогерією, тоді прогерин може бути «паралізований», а Прогерія покращена.  Натисніть тут для отримання додаткової інформації про FTIs.

Як PRF фінансував випробування?

Завдяки підтримці тисяч, ми змогли зібрати всі кошти, необхідні для покриття судових витрат. Ми щиро вдячні всім, хто зробив свій «час, таланти та скарби», щоб зробити це неймовірне досягнення можливим, і, звичайно, всім мужнім родинам, які брали участь.

У 2012 році були опубліковані результати дослідження, які показали, що кожна дитина відчула покращення в одній або кількох сферах, включаючи життєво важливу серцево-судинну систему. У травні 2014 року дослідження показало, що один або більше з 3 препаратів, включаючи лонафарніб, випробовуються в клінічних випробуваннях, що фінансуються PRF, на подовжену тривалість життя; було незрозуміло, який препарат мав такий позитивний вплив на життя. Однак у квітні 2018 року дослідження, опубліковане в Журнал Американської медичної асоціації (JAMA) повідомили, що лише лонафарніб подовжував виживаність дітей із прогерією щонайменше на 1.6 року. Натисніть тут для отримання детальної інформації про дослідження історичного лікування 2012, тут для детальної інформації про результати 2014 та тут для детальної інформації про дослідження 2018.

Основна інформація:

Дослідники виділили два додаткові препарати, які при застосуванні у поєднанні з поточним тестируемым препаратом ІПС (лонафарніб) можуть забезпечити навіть більш ефективне лікування для дітей з Прогерією, ніж лише ФТІ. Правастатин та золедронат додавали до поточного лікування лонафарнібом. Ця значно більша проба включала дітей 45 з різних країн 24!

Стратегія:

Всі три препарати націлені на різні точки на шляху, що ведуть до виробництва прогерину, що викликає захворювання. У захоплюючих лабораторних дослідженнях, представлених доктором Карлосом Лопесом-Отином з Іспанії на науковому семінарі дослідницького фонду 2007 Progeria, два нові препарати покращили захворювання в клітинах Прогерії та продовжили термін експлуатації в мишачих моделях Прогерії.

Мета:

Якщо три лікарські засоби, що вводяться в цьому дослідженні, можуть ефективно блокувати приєднання цієї фарнезильної групи, то прогерин може бути «паралізований», а Прогерія може бути покращена навіть більше, ніж це стосується лише лонафарнібу. Сподіваємось, що ліки будуть працювати партнерами, доповнюючи один одного, щоб на білок прогерину впливати більше, поєднуючи ці три препарати.

Судова спроможність:

Команда провела міні-випробування для дітей 5 із Progeria. Короткий, одномісячний судовий розбір щодо «доцільності» запитав, чи буде добре поєднуватися з трьома препаратами, перш ніж розпочати масштабне міжнародне випробування. Побічні ефекти були прийнятними, і команда рухалася вперед до більш широкого випробування ефективності.  

Випробування щодо ефективності:

Діти 45, які взяли участь у цьому випробуванні, із країн 24, які розмовляють мовами 17. Сюди входять діти, які брали участь у випробуванні, яке стосується лише FTI, учасники судового обстеження та інші діти, які були або занадто маленькими для участі у першому випробуванні, або діти, яких ми виявили під час першого клінічного випробування (після закінчення реєстрації). Діти, зараховані до випробування лише для FTI, мали можливість записатись на потрійне випробування, коли вони брали участь в останньому візиті на поточному випробуванні. Це дозволило тим дітям продовжувати приймати ІПШ без пропущених доз.

Пробні ліки з першого погляду

Правастатин (продається як Правахол або Селектин) є членом лікарського класу статинів. Зазвичай використовується для зниження рівня холестерину та профілактики серцево-судинних захворювань.

Золедронова кислота це бісфосфонат, зазвичай використовується як кістковий препарат для поліпшення остеопорозу та для запобігання переломів скелета у людей, які страждають на деякі форми раку.

Лонафарніб є FTI (Інгібітор фарнезилтрансферази), лікарський засіб, який може змінити порушення в клітинах Progeria в лабораторії та покращив захворювання у мишей Progeria.
Всі препарати 3 блокують вироблення молекули фарнезилу, необхідної прогерину для створення захворювання в Прогерії.

* "Комбіноване лікування статинами та амінобісфосфонатами продовжує довголіття в мишачій моделі передчасного старіння людини", Ігнасіо Варела, Сандрін Перейра, Алехандро П. Угальде, Клер Л. Наварро, Марда Ф. Суарес, П'єр Кау, Хуан Кадінанос, Фернандо Г. Осоріо, Ніколя Форай, Хуан Кобо, Фелікс де Карлос, Ніколас Леві, Хосе Депутати Фрейе та Карлос Лопес-Отч. Медицина природи, 2008. 14 (7): стор. 767-72.

У липні а вчитися ** було опубліковано, що не показало значних покращень за одноразовою терапією лонафарнібом. **Gordon, et. ін., Клінічне випробування інгібіторів фарнезилювання білків лонафарнібу, правастатину та золедронової кислоти у дітей із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда, Звернення, 10.1161 / ОБОРУВАННЯAHA.116.022188

Однак «Потрійне випробування» було подовжено за межі початкових 2-3-річних часових рамок і охопило до 80 дітей, щоб кожна дитина могла мати доступ лише до лонафарнібу, оскільки ми знаємо, що він допомагає дітям. Зазвичай клінічні випробування проходять своїм курсом, і пацієнтам припиняють усі ліки до схвалення FDA; це може зайняти роки. PRF подбав про те, щоб діти продовжували приймати одне відоме лікування, тоді як вони та їхні партнери з дослідження продовжували вивчати додаткові варіанти лікування (наприклад, еверолімус, який зараз тестується).

Додавання новішого Препарат: Еверолімус

Еверолімус є формою препарату рапаміцин; еверолімус можна простіше давати дітям з прогерією, оскільки для вимірювання рівня препарату потрібно менше заборів крові. Тоді як лонафарніб може блокувати розвиток токсичного прогерину, рапаміцин, здається, дозволяє клітинам швидше виводити прогерин. Таким чином, оскільки рапаміцин діє на інший шлях, ніж лонафарніб, комбінація може виявитися «ударом один-два» проти прогерії – сподіваємось, це краще лікування, ніж лонафарніб сам по собі.

Наука за доповненням цього другого препарату

рапаміцин є схваленим FDA препаратом, який, як раніше було показано, продовжує життя моделей мишей без прогерії. Дослідження*, проведене дослідниками з NIH у Бетесді, доктор медицини, та Массачусетської лікарні загального профілю в Бостоні показує, що рапаміцин зменшує кількість хвороботворного білка прогерину на 50%, покращує аномальну форму ядра та подовжує тривалість життя клітин прогерії в лабораторія.

Рапаміцин відомий своїми антивіковими властивостями у мишей. Ці результати є частиною зростаючого списку досліджень, які допомагають підтвердити теорію про те, що пошук ліків від Progeria може також принести користь усьому старечому населенню.

 * К. Као, Дж. Дж. Граціотто, К. Д. Блер, Дж. Р. Маццуллі, М. Р. Ердош, Д. Крайнк, Ф. С. Коллінз, «Рапаміцин змінює клітинні фенотипи та підвищує кліренс мутантного білка в клітинах при синдромі прогерії Хатчінсона-Гілфорда». наук. пер. мед. 3, 89ра58 (2011).

Дослідницький фонд Progeria надав осередки для цього проекту від проекту Банк клітин і тканин PRF і допомагав фінансувати дослідження через наше програма грантів - більше підтвердження того, що програми, пов'язані з науковими дослідженнями PRF, є важливими для просування до лікування.

Це дослідження з 2 препаратами було спільним зусиллям, заснованим на знаннях, отриманих у попередніх клінічних випробуваннях PRF. Дітей спостерігала практично та сама команда лікарів із Бостонської дитячої лікарні та Бригама та жіночої лікарні, усі з яких тепер мають всесвітньо відомий досвід у боротьбі з прогерією, а також із застосуванням ліків.

Шістдесят дітей із 27 країн були зараховані до цієї фази з двома препаратами. Дані досліджуваної частини, що включає 2 препарати, аналізуються, результати формулюються та записуються для публікації в рецензованому науковому журналі.