Клінічні випробування препарату Progeria: фон

Клінічні випробування ліків прогерії — це найкраща надія для дітей, хворих на прогерію, вони тестують потенційні методи лікування, які можуть дозволити їм жити довше та здоровіше. Ці випробування є кульмінацією багаторічних досліджень, зосереджених на тому, який препарат або комбінація ліків буде лікувати та виліковувати дітей.

З 1999 року, коли ми заснували PRF і не було ресурсів для цих дітей, ми злетіли від повної невідомості до виявлення генів, до перших клінічних випробувань прогерії, до першого в історії схваленого FDA лікування під назвою лонафарніб – і все це швидко практично нечуваний у науковому співтоваристві. Допомагаючи цій невеликій групі дітей, зв’язок прогерії з поширеними хворобами серця та старінням має величезні наслідки для всіх нас.

Початок нового клінічного випробування ліків: реєстрацію на випробування прогериніну розпочато!

PRF у співпраці з корейським спонсором дослідження PRG Science & Technology (PRG S&T) розпочав реєстрацію для абсолютно нового клінічного випробування препарату під назвою прогеринін. Лабораторні дані показують, що цей препарат у комбінації з лонафарнібом може бути більш ефективним, ніж лонафарніб окремо. PRF профінансував лабораторну роботу, яка призвела до створення PRG S&T і розробки нею прогериніну. У Бостонській дитячій лікарні почалася підготовча робота в очікуванні залучення дітей з усього світу для участі в цьому випробуванні в найближчі місяці. Ми дуже раді розпочинати нове випробування такого багатообіцяючого препарату та з нетерпінням чекаємо можливості поділитися з вами більш детальною інформацією, коли вони стануть доступними.

Будь ласка, зв’яжіться з Shelby Phillips, щоб дізнатися більше про випробування.
Електронна пошта: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
Службовий телефон: 978-548-5308

Співзасновник і виконавчий директор PRF Одрі Гордон у червні підписує угоду з доктором Бум-Джун Парком з PRG S&T, щоб продовжити досудову роботу.

РНК-терапія: введення ліків Техніко-економічне обґрунтування завершено!

PRF зробила перші кроки за участю пацієнтів у напрямку клінічного випробування РНК-терапії – це так захоплююче!

Довідка: У січні 2021 року ми повідомляли проривні відкриття в РНК-терапії, при якому ця терапія пригнічує вироблення РНК, що кодує білок прогерину, що викликає захворювання Progeria. Дослідження* під керівництвом доктора Френсіса Коллінза, наукового радника Білого дому та колишнього директора Національного інституту здоров’я (NIH), виявило, що мишей Progeria лікували препаратом під назвою SRP-2001. зменшує експресію шкідливої мРНК прогерину та білка в кровоносних судинах, а також в інших тканинах. Кровоносні судини зміцнилися, і миші показали підвищена виживаність понад 60% порівняно з необробленими мишами. Таким чином, робота з цією багатообіцяючою терапією тривала, і ми взяли наступний крок з a Техніко-економічне обґрунтування наступним чином:

Як правило, РНК-терапевтичні засоби — це рідини, які вводять внутрішньовенно (безпосередньо у вену). Однак пацієнти з прогерією не зможуть перенести внутрішньовенне введення необхідної добової дози. Таким чином, ПРФ розвинув a підшкірна система доставки при цьому рідину можна вводити маленькою голкою під шкіру. 6-місячне дослідження в BCH було завершено, щоб визначити доцільність цього підходу до доставки для хворих на прогерію. Команда перевірила, чи можна комфортно вводити фізіологічний розчин підшкірно, а також яка система ін’єкції та місце для ін’єкції будуть найбільш зручними. Коли дані цього дослідження будуть проаналізовані, ми будемо на крок ближче до клінічних випробувань генетичної терапії!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL та ін. Цільовий антисмисловий терапевтичний підхід до синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Nat Med (2021).

Останнє випробування включало 2 препарати: lонафарніб і новий препарат, еверолімус. Фаза 1 для визначення безпечного та відповідного дозування еверолімусу розпочалася в квітні 2016 року та була успішно завершена в червні 2017 року. Фаза 2, на якій перевірялася ефективність комбінації з двох препаратів, почалася в липні 2017 року та була завершена в квітні 2022 року. Шістдесят дітей із 27 країн були залучені до цього етапу з двома препаратами!

Еверолімус є формою препарату рапаміцин; еверолімус можна простіше давати дітям з прогерією, оскільки для вимірювання рівня препарату потрібно менше заборів крові. Тоді як лонафарніб може блокувати розвиток токсичного прогерину, рапаміцин, здається, дозволяє клітинам швидше виводити прогерин. Таким чином, оскільки рапаміцин діє на інший шлях, ніж лонафарніб, комбінація може виявитися «ударом один-два» проти прогерії – сподіваємось, це краще лікування, ніж лонафарніб сам по собі.

Зараз ми вступили в період аналізу даних і очікуємо, що зрештою опублікуємо результати в рецензованому науковому журналі. Тим часом учасники випробування або перейшли на продовження випробування на монотерапію, або на іншу програму доступу. Через будь-який шлях учасники продовжують отримувати лонафарніб, поточний стандарт лікування.

На сьогодні PRF профінансував і координував чотири клінічні випробування. PRF завжди несе відповідальність за всі витрати на випробування, включаючи тестування, проїзд, харчування, житло, перекладачів і персонал. Кожне нове випробування коштує дорожче, ніж попереднє, оскільки більше дітей зараховується, щоб отримати шанс на довше та здоровіше життя.

7 травня 2007: Початок першого в історії клінічного випробування ліків від прогерії знаменує історичний момент в історії досліджень прогерії!

У 2006 році дослідники визначили потенційне медикаментозне лікування дітей з прогерією, називається FTI. Вперше ми мали перед собою можливе лікування дітей, хворих на прогерію. Захоплюючі часи! Клінічні випробування препарату Progeria розпочалися 7 травня 2007 року, коли двоє дітей – Меган і Меган – прибули до Бостонської дитячої лікарні в Бостоні, штат Массачусетс, для першого із семи візитів протягом 2 років. Під час цього першого візиту їм провели ретельні аналізи та ввели перші дози препарату. Після цього, до грудня 2009 року, щотижня до Бостона їздили в середньому дві сім’ї, після чого наступав період часу, протягом якого дослідницька група аналізувала багато тисяч елементів даних (кожна дитина проходила понад 100 тестів за відвідування!) і вимагала публікації даних. результати.

Першими трьома клінічними випробуваннями керував Марк Кіран, доктор медичних наук, директор дитячої медичної нейроонкології Інституту раку Дани-Фарбера та дитячої лікарні Бостона; Доцент кафедри педіатрії та гематології/онкології Гарвардської медичної школи. Доктор Кіран — дитячий онколог із великим досвідом роботи з досліджуваним препаратом (фарнезилтрансфераза, або FTI) у дітей. У 2017 році він залишив свою посаду в Dana Farber, щоб працювати в приватному секторі. Співголовами були Моніка Клейнман, доктор медичних наук, директор відділення медико-хірургічної інтенсивної терапії, старший асистент відділу реанімації в BCH, доцент Гарвардської медичної школи; і Леслі Гордон, доктор медичних наук, медичний директор PRF, викладач BCH і Гарвардської медичної школи, професор педіатрії в дитячій лікарні Хасбро та Університеті Брауна в Провіденсі, Род-Айленд. Доктор Клейнман взяв на себе головну роль головного дослідника.

Клінічні випробування є спільними зусиллями за участю лікарів Бостонської дитячої лікарні, Інституту раку Дани-Фарбера та Жіночої лікарні Бригама., всі установи Гарвардського університету. Крім того, лікарі та вчені з Медичної школи Уоррена Альперта при Університеті Брауна та NIH допомогли зробити це перше та інші випробування успішними.

Як ми дійшли до цього моменту?

У 2003 році спільна дослідницька група The Progeria Research Foundation  відкрив ген прогерії. Це відкриття не лише призвело до подальшого розуміння прогерії, але тепер вчені знають, що вивчення прогерії може допомогти нам дізнатися більше про хвороби серця та нормальний процес старіння, який впливає на всіх нас. Після відкриття гена підтримка дослідників, клініцистів, сімей дітей з прогерією та таких людей, як ВИ, привели нас до ще одного роздоріжжя у пошуках лікування. Дослідники почали інтенсивне вивчення цього ворожого білка під назвою прогерин, а в 2006 році вони визначили потенційне медикаментозне лікування дітей з прогерією, яке називається інгібіторами фарнезилтрансферази (FTI), і провели дослідження в лабораторії, які підтвердили випробування препарату на людях. Обраний FTI спочатку був поставлений Merck і викликаний лонафарніб. Натисніть тут для більш детальної інформації про дослідження.

Чому дослідники думали, що цей препарат буде працювати на прогерію?

Нормальна клітина, клітина прогерії, клітина прогерії після лікування FTI.

Білок, який, на нашу думку, відповідає за прогерію, називається прогерином. Щоб заблокувати нормальну функцію клітин і викликати прогерію, до білка прогерину повинна бути приєднана молекула, яка називається «фарнезилова група». FTI діють шляхом блокування (інгібування) приєднання фарнезилової групи до прогерину. Отже, якщо препарат FTI може блокувати це приєднання фарнезилової групи у дітей з прогерією, тоді прогерин може бути «паралізований» і прогерія покращиться.  Натисніть тут для отримання додаткової інформації про FTI.

Як ПРФ фінансувала суд?

Завдяки підтримці тисяч ми змогли зібрати всі кошти, необхідні для покриття судових витрат. Ми щиро вдячні всім, хто вклав свій «час, таланти та скарби», щоб зробити це неймовірне досягнення можливим, і, звичайно, усім сміливим сім’ям, які брали участь.

У 2012 році були опубліковані результати дослідження, які показали, що кожна дитина відчула покращення в одній або кількох сферах, включаючи життєво важливу серцево-судинну систему. У травні 2014 року дослідження показало, що один або більше з 3 препаратів, включаючи лонафарніб, випробовуються в клінічних випробуваннях, що фінансуються PRF, на подовжену тривалість життя; було незрозуміло, який препарат мав такий позитивний вплив на життя. Однак у квітні 2018 року дослідження, опубліковане в Журнал Американської медичної асоціації (JAMA) повідомили, що лише лонафарніб подовжував виживаність дітей із прогерією щонайменше на 1,6 року. Натисніть тут для отримання детальної інформації про дослідження історичного відкриття лікування 2012 року, тут для отримання детальної інформації про результати 2014 року та тут для отримання детальної інформації про дослідження 2018 року.

Резюме:

Дослідники визначили два додаткових препарати, які в поєднанні з поточним тестованим препаратом FTI (лонафарніб) можуть забезпечити навіть більш ефективне лікування дітей з прогерією, ніж один FTI. Правастатин і золедронат були додані до поточного лікування лонафарнібом. Це набагато масштабніше дослідження включало 45 дітей із 24 різних країн!

Стратегія:

Усі три препарати націлені на різні точки на шляху, що веде до виробництва хвороботворного прогерину. У захоплюючих лабораторних дослідженнях, представлених доктором Карлосом Лопез-Отіном з Іспанії на науковому семінарі Progeria Research Foundation у 2007 році, два нових препарати покращили захворювання клітин прогерії та подовжили тривалість життя в мишачих моделях прогерії.

Мета:

Якщо три препарати, які застосовуються в цьому дослідженні, можуть ефективно блокувати приєднання фарнезилової групи, тоді прогерин може бути «паралізований», а прогерія може покращитися навіть більше, ніж це відбувається з одним лонафарнібом. Сподіваємося, що препарати працюватимуть як партнери, доповнюючи один одного, щоб білок прогерину сильніше впливав на поєднання трьох препаратів.

Техніко-економічне обґрунтування:

Команда провела міні-дослідження 5 дітей з прогерією. Під час короткого, місячного випробування «техніко-економічне обґрунтування» перед початком більшого міжнародного випробування було з’ясовано, чи добре переноситься комбінація з трьох препаратів. Побічні ефекти були прийнятними, і команда перейшла до більшого дослідження ефективності.  

Випробування ефективності:

У цьому дослідженні взяли участь 45 дітей із 24 країн, які розмовляють 17 мовами. Сюди входять діти, які брали участь лише у дослідженні FTI, учасники випробування здійсненності та інші діти, які були занадто малі, щоб брати участь у першому випробуванні, або діти, яких ми виявили під час першого клінічного випробування (після завершення реєстрації). Діти, зареєстровані лише для випробування FTI, мали можливість зареєструватися в потрійному випробуванні, коли вони брали участь у своєму останньому відвідуванні для поточного випробування. Це дозволило цим дітям продовжувати приймати FTI без жодної пропущеної дози.

Короткий огляд пробних ліків

Правастатин (продається як Pravachol або Selektine) є членом класу статинів. Зазвичай його використовують для зниження рівня холестерину та профілактики серцево-судинних захворювань.

золедронова кислота є a бісфосфонат, зазвичай використовується як ліки для кісток для лікування остеопорозу та для запобігання переломів скелета у людей, які страждають на деякі форми раку.

Лонафарніб є FTI (інгібітор фарнезилтрансферази), препарат, який може скасувати аномалію в клітинах прогерії в лабораторії та покращив захворювання у мишей, які викликають прогерію.
Усі 3 препарати блокують вироблення молекули фарнезилу, необхідної для того, щоб прогерин викликав захворювання при прогерії.

* «Комбіноване лікування статинами та амінобісфосфонатами подовжує тривалість життя в мишачій моделі передчасного старіння людини», Ігнасіо Варела, Сандрін Перейра, Алехандро П. Угальде, Клер Л. Наварро, Мара Ф. Суарес, П’єр Кау, Хуан Кадінанос, Фернандо Г. Осоріо, Ніколас Форе, Хуан Кобо, Фелікс де Карлос, Ніколас Леві, Хосе MP Freije та Carlos Lopez-Otän. Nature Medicine, 2008. 14(7): с. 767-72.

У липні а вивчення ** було опубліковано, що показало, що не було виявлено значних покращень у порівнянні з одноразовою терапією лонафарнібом. **Gordon, et. ін., Клінічне випробування інгібіторів фарнезилювання білків лонафарнібу, правастатину та золедронової кислоти у дітей із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда, Тираж, 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022188

Однак «Потрійне випробування» було подовжено за межі початкових 2-3-річних часових рамок і охопило до 80 дітей, щоб кожна дитина могла мати доступ лише до лонафарнібу, оскільки ми знаємо, що він допомагає дітям. Зазвичай клінічні випробування проходять своїм курсом, і пацієнтам припиняють усі ліки до схвалення FDA; це може зайняти роки. PRF подбав про те, щоб діти продовжували приймати одне відоме лікування, тоді як вони та їхні партнери з дослідження продовжували вивчати додаткові варіанти лікування (наприклад, еверолімус, який зараз тестується).

Додавання новішого Препарат: Еверолімус

Еверолімус є формою препарату рапаміцин; еверолімус можна простіше давати дітям з прогерією, оскільки для вимірювання рівня препарату потрібно менше заборів крові. Тоді як лонафарніб може блокувати розвиток токсичного прогерину, рапаміцин, здається, дозволяє клітинам швидше виводити прогерин. Таким чином, оскільки рапаміцин діє на інший шлях, ніж лонафарніб, комбінація може виявитися «ударом один-два» проти прогерії – сподіваємось, це краще лікування, ніж лонафарніб сам по собі.

Наука, що стоїть за додаванням цього другого препарату

Рапаміцин це схвалений FDA препарат, який раніше показав, що подовжує життя моделям мишей без прогерії. Дослідження*, проведене дослідниками з NIH у Бетесді, штат Меріленд, і Массачусетської загальної лікарні в Бостоні, демонструє, що рапаміцин зменшує кількість хвороботворного білка прогерину на 50%, покращує аномальну форму ядра та подовжує тривалість життя клітин прогерії в лабораторії. .

Рапаміцин відомий своїми властивостями проти старіння у мишей. Ці висновки є частиною зростаючого списку досліджень, які допомагають підтвердити теорію про те, що пошук ліків від прогерії також може принести користь всьому старіючому населенню.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, «Рапаміцин змінює клітинні фенотипи та покращує кліренс мутантного білка в клітинах синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда». наук. переклад Мед. 3, 89ra58 (2011).

Дослідницький фонд Progeria надав клітини для цього проекту з Банк клітин і тканин PRF і допоміг профінансувати дослідження через наш програма грантів – ще один доказ того, що дослідницькі програми PRF мають важливе значення для прогресу в лікуванні.

Це випробування двох препаратів було спільним зусиллям, яке ґрунтувалося на знаннях, отриманих під час попередніх клінічних випробувань PRF. Дітей спостерігала практично та сама команда лікарів із дитячої лікарні Бостона та жіночої лікарні Брігама, усі з яких тепер мають всесвітньо відомий досвід у лікуванні прогерії, а також у ліках, які застосовуються.

Шістдесят дітей із 27 країн були зараховані до цієї фази з двома препаратами. Дані досліджуваної частини, що включає 2 препарати, аналізуються, результати формулюються та записуються для публікації в рецензованому науковому журналі.