Program Akses Terkelola Lonafarnib: Jalur lain menuju akses global

Pada Agustus 2019, Eiger BioPharmaceuticals, produsen lonafarnib, meluncurkan Program Akses Terkelola (MAP) lonafarnib. MAP memungkinkan anak-anak dan dewasa muda yang memenuhi syarat dengan Progeria dan Progeroid Laminopathies untuk mendapatkan lonafarnib melalui dokter lokal mereka di negara-negara yang mengizinkan MAP untuk ditawarkan.

Agar dokter dapat mendaftarkan pasien mereka dalam program ini, silakan kirim email ke tim Akses Kedokteran Clinigen di medicineaccess@clinigengroup.com atau hubungi + 44 (0) 1932 824123.

Uji Coba Obat Klinis Progeria: Latar Belakang

Uji coba obat klinis Progeria adalah harapan terbaik bagi anak-anak dengan Progeria, menguji perawatan potensial yang memungkinkan mereka untuk hidup lebih lama, hidup lebih sehat. Percobaan ini adalah puncak dari penelitian bertahun-tahun yang berfokus pada obat apa atau kombinasi obat yang akan mengobati dan menyembuhkan anak-anak.

Sejak 1999 ketika kami mendirikan PRF dan tidak ada sumber daya untuk anak-anak ini, kami telah melonjak dari ketidakjelasan total, ke penemuan gen, ke uji klinis Progeria pertama, ke pengobatan pertama yang disetujui FDA, yang disebut lonafarnib – semuanya dengan cepat hampir tidak pernah terdengar di komunitas ilmiah. Dan sambil membantu segelintir anak-anak ini, hubungan Progeria dengan penyakit jantung umum dan penuaan memiliki implikasi yang luar biasa bagi kita semua.

Memulai Uji Coba Obat Klinis Baru: Persiapan Uji Coba Progerinin Telah Dimulai!

PRF, bekerja sama dengan sponsor penelitian PRG Science & Technology (PRG S&T) yang berbasis di Korea, berharap dapat segera memulai uji klinis baru dengan obat yang disebut Progerinin. Bukti laboratorium menunjukkan bahwa obat ini, bila dikonsumsi bersamaan dengan lonafarnib, mungkin lebih efektif dibandingkan lonafarnib saja. PRF mendanai pekerjaan laboratorium yang mengarah pada pembentukan PRG S&T dan pengembangan Progerinin. Pekerjaan pra-persidangan telah dimulai di Rumah Sakit Anak Boston, sebagai antisipasi untuk mendatangkan anak-anak dari seluruh dunia untuk mendaftar uji coba ini dalam beberapa bulan mendatang. Kami sangat bersemangat untuk memulai uji coba baru dengan obat yang menjanjikan ini, dan berharap dapat berbagi lebih banyak detail dengan Anda saat obat tersebut tersedia.

Salah satu pendiri dan Direktur Eksekutif PRF, Audrey Gordon, menandatangani kesepakatan pada bulan Juni dengan Dr. Bum-Joon Park dari PRG S&T untuk melanjutkan pekerjaan pra-persidangan.

Terapi RNA: Pemberian Obat Studi Kelayakan Telah Dimulai!

PRF telah mengambil langkah pertama yang melibatkan pasien menuju uji klinis terapi RNA – SANGAT menarik!

Latar Belakang: Pada bulan Januari 2021, kami melaporkan temuan terobosan dalam terapi RNA, dimana terapi ini menghambat produksi RNA yang mengkode protein penyebab penyakit Progeria, progerin. Penelitian* yang dipimpin oleh Dr. Francis Collins, Penasihat Sains Gedung Putih dan mantan Direktur Institut Kesehatan Nasional (NIH), mengungkapkan bahwa tikus Progeria diobati dengan obat bernama SRP-2001 mengurangi mRNA progerin dan ekspresi protein yang berbahaya di pembuluh darah, serta di jaringan lain. Pembuluh darahnya lebih kuat, dan tikus menunjukkan peningkatan peningkatan kelangsungan hidup lebih dari 60% dibandingkan dengan tikus yang tidak diberi perlakuan. Oleh karena itu, upaya untuk melakukan terapi yang menjanjikan ini terus berlanjut, dan kami pun berhasil mengambil langkah selanjutnya dengan Studi kelayakan sebagai berikut:

Biasanya, terapi RNA adalah cairan yang disuntikkan secara intravena (langsung ke pembuluh darah). Namun, penderita Progeria tidak akan mampu mentoleransi pemberian dosis harian yang diperlukan secara intravena. Oleh karena itu, PRF mengembangkan a sistem pengiriman subkutan dimana cairannya bisa disuntikkan dengan jarum kecil di bawah kulit. Sebuah studi selama 6 bulan sekarang sedang dilakukan di BCH untuk menentukan kelayakan pendekatan persalinan ini bagi mereka yang menderita Progeria. Tim sedang menguji apakah pemberian larutan garam dapat disuntikkan secara subkutan dengan nyaman. Jika berhasil, kami akan berhasil satu langkah lebih dekat ke uji klinis dalam terapi genetik!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL dkk. Pendekatan terapi antisense yang ditargetkan untuk sindrom progeria Hutchinson – Gilford. Nat Med (2021).

Percobaan terbaru melibatkan 2 obat: lonafarnib dan obat baru, everolimus. Fase 1, untuk menentukan dosis everolimus yang aman dan tepat, dimulai pada April 2016 dan berhasil diselesaikan pada Juni 2017. Fase 2, yang menguji efektivitas kombinasi 2 obat, dimulai pada Juli 2017 dan selesai pada April 2022. Enam puluh anak dari 27 negara terdaftar dalam fase dua obat ini!

Kami sekarang telah memasuki periode analisis data dan berharap untuk akhirnya mempublikasikan hasil dalam jurnal ilmiah peer-review. Sementara itu, peserta uji coba telah beralih ke perpanjangan uji coba monoterapi, atau ke Program Akses Terkelola Eiger. Melalui salah satu jalur, peserta terus diberikan lonafarnib, standar perawatan saat ini.

Everolimus adalah bentuk obat rapamycin; everolimus dapat lebih mudah diberikan kepada anak-anak dengan Progeria karena membutuhkan lebih sedikit pengambilan darah untuk mengukur kadar obat. Sementara lonafarnib dapat memblokir progerin beracun dari berkembang, rapamycin tampaknya memungkinkan sel untuk lebih cepat membersihkan progerin. Jadi dengan rapamycin menargetkan jalur yang berbeda dari lonafarnib, kombinasi mungkin terbukti menjadi "satu-dua pukulan" untuk Progeria - semoga pengobatan yang lebih baik daripada lonafarnib sendiri.

Hingga saat ini, PRF telah mendanai dan mengoordinasikan tiga uji klinis (dua di antaranya memiliki dua bagian, fase 1 dan 2). PRF adalah dan selalu bertanggung jawab atas semua biaya uji coba, termasuk pengujian, perjalanan, makanan, penginapan, penerjemah, dan staf. Setiap percobaan baru lebih mahal daripada yang terakhir, karena lebih banyak anak mendaftar untuk mendapatkan kesempatan hidup yang lebih lama dan lebih sehat.

7 Mei 2007: Awal Percobaan Obat Klinis Progeria yang Pertama Menandai Momen Bersejarah dalam Sejarah Penelitian Progeria!

Pada tahun 2006, peneliti mengidentifikasi pengobatan obat potensial untuk anak-anak dengan Progeria, disebut FTI. Untuk pertama kalinya, kami memiliki di depan kami kemungkinan perawatan untuk anak-anak dengan Progeria. Saat-saat yang menyenangkan! Uji coba obat klinis Progeria dimulai pada tanggal 7 Mei 2007 dengan dua anak – Meghan dan Megan – tiba di Rumah Sakit Anak Boston di Boston, MA untuk kunjungan pertama dari tujuh kunjungan mereka selama periode 2 tahun. Pada kunjungan pertama ini, mereka diberikan tes ekstensif dan dosis obat pertama. Rata-rata dua keluarga melakukan perjalanan ke Boston setiap minggu setelahnya, hingga Desember 2009, diikuti dengan periode waktu di mana tim uji coba menganalisis ribuan elemen data (setiap anak menjalani lebih dari 100 tes per kunjungan!) dan meminta publikasi dari data tersebut. hasil.

Tiga uji klinis pertama dipimpin oleh Mark Kieran MD, PhD, Direktur, Neuro-Onkologi Medis Anak, Institut Kanker Dana-Farber dan Rumah Sakit Anak Boston; Asisten Profesor, Departemen Pediatri dan Hematologi / Onkologi, Sekolah Kedokteran Harvard. Dr. Kieran adalah ahli onkologi anak dengan pengalaman ekstensif dengan obat yang sedang diteliti (farnesyltransferase, atau FTI) pada anak-anak. Pada 2017, ia meninggalkan posisinya di Dana Farber untuk bekerja di sektor swasta. Ketua Bersama adalah Monica Kleinman, MD, Direktur Unit Perawatan Intensif Bedah Medis, Associate Senior dalam Pengobatan Perawatan Kritis di BCH, Asisten Prof. di Harvard Medical School; dan Leslie Gordon, MD, PhD, Direktur Medis PRF, Dosen di BCH dan Harvard Medical School, Profesor Pediatri di Rumah Sakit Anak Hasbro dan Universitas Brown di Providence, RI. Dr. Kleinman telah mengambil peran utama sebagai Penyelidik Utama.

Uji klinis adalah upaya kolaborasi, yang melibatkan dokter di Rumah Sakit Anak Boston, Institut Kanker Dana-Farber, dan Rumah Sakit Brigham dan Wanita, semua institusi Universitas Harvard. Selain itu, dokter dan ilmuwan dari The Warren Alpert Medical School di Brown University dan NIH membantu membuat uji coba ini pertama dan lainnya berhasil.

Bagaimana kita sampai ke titik ini?

Di 2003, tim penelitian kolaboratif Yayasan Progeria Research  menemukan gen Progeria. Penemuan ini tidak hanya mengarah pada pemahaman lebih lanjut tentang Progeria, tetapi para ilmuwan sekarang tahu bahwa mempelajari Progeria dapat membantu kita mempelajari lebih lanjut tentang penyakit jantung dan proses penuaan normal yang memengaruhi kita semua. Sejak penemuan gen, dukungan para peneliti, dokter, keluarga anak-anak dengan Progeria dan orang-orang seperti ANDA membawa kami ke persimpangan jalan lain untuk mencari pengobatan. Para peneliti memulai studi intensif tentang protein musuh yang disebut progerin, dan pada tahun 2006 mereka mengidentifikasi pengobatan obat potensial untuk anak-anak dengan Progeria, yang disebut penghambat farnesyltransferase (FTI), dan melakukan penelitian di laboratorium yang mendukung percobaan pada manusia dengan obat tersebut. FTI yang dipilih awalnya dipasok oleh Merck dan dipanggil Lonafarnib. Klik disini untuk rincian lebih lanjut tentang penelitian ini.

Mengapa para peneliti berpikir obat ini akan bekerja di Progeria?

Sel normal, sel Progeria, sel Progeria setelah dirawat dengan FTI.

Protein yang kami yakini bertanggung jawab atas Progeria disebut progerin. Untuk memblokir fungsi sel normal dan menyebabkan Progeria, molekul yang disebut "gugus farnesyl" harus terikat pada protein progerin. FTI bekerja dengan memblokir (menghambat) keterikatan gugus farnesyl ke progerin. Jadi jika obat FTI dapat memblokir keterikatan kelompok farnesyl ini pada anak-anak dengan Progeria, maka progerin dapat "dilumpuhkan" dan Progeria membaik.  Klik disini untuk informasi lebih lanjut tentang FTI.

Bagaimana PRF mendanai persidangan?

Berkat dukungan ribuan orang, kami dapat mengumpulkan semua dana yang diperlukan untuk menutupi biaya uji coba. Terima kasih yang tulus kami sampaikan kepada semua orang yang telah menyumbangkan “waktu, bakat, dan harta” mereka untuk mewujudkan pencapaian luar biasa ini, dan tentu saja kepada semua keluarga pemberani yang berpartisipasi.

Pada tahun 2012, hasil penelitian diterbitkan, menunjukkan bahwa setiap anak mengalami peningkatan di satu atau lebih area, termasuk sistem kardiovaskular vital. Pada bulan Mei 2014, sebuah penelitian menunjukkan satu atau lebih dari 3 obat – termasuk lonafarnib – diuji dalam uji klinis yang didanai PRF memperpanjang umur; tidak jelas obat mana yang memiliki dampak positif yang mengubah hidup ini. Namun, pada April 2018, sebuah penelitian yang diterbitkan di Jurnal Asosiasi Medis Amerika (JAMA) melaporkan bahwa lonafarnib saja memperpanjang kelangsungan hidup pada anak-anak dengan Progeria setidaknya 1.6 tahun. Klik disini untuk rincian tentang studi penemuan pengobatan bersejarah 2012, di sini untuk perincian tentang temuan 2014, dan di sini untuk detail tentang studi 2018.

Ringkasan:

Para peneliti mengidentifikasi dua obat tambahan yang, ketika digunakan dalam kombinasi dengan obat FTI saat ini sedang diuji (lonafarnib), dapat memberikan pengobatan yang bahkan lebih efektif untuk anak-anak dengan Progeria daripada FTI sendiri. Pravastatin dan zoledronate ditambahkan ke pengobatan lonafarnib saat ini. Uji coba yang jauh lebih besar ini mencakup anak-anak 45 dari 24 berbagai negara!

Strategi:

Ketiga obat tersebut menargetkan titik yang berbeda di sepanjang jalur menuju produksi progerin penyebab penyakit. Dalam studi laboratorium yang menarik yang dipresentasikan oleh Dr. Carlos Lopez-Otin dari Spanyol di 2007 Progeria Research Foundation Scientific Workshop, dua obat baru meningkatkan penyakit pada sel Progeria dan memperpanjang umur pada model tikus Progeria.

Tujuan:

Jika tiga obat yang diberikan dalam percobaan ini dapat secara efektif memblokir keterikatan kelompok farnesyl ini, maka progerin dapat “dilumpuhkan” dan Progeria dapat ditingkatkan lebih banyak daripada hanya dengan lonafarnib saja. Harapannya adalah bahwa obat akan bekerja sebagai mitra, untuk saling melengkapi sehingga protein progerin lebih terpengaruh dengan menggabungkan tiga obat.

Uji Kelayakan:

Tim melakukan uji coba mini untuk anak-anak 5 dengan Progeria. Percobaan singkat, satu bulan "kelayakan" bertanya apakah kombinasi tiga obat akan ditoleransi dengan baik, sebelum memulai percobaan internasional yang lebih besar. Efek samping dapat diterima, dan tim bergerak maju ke uji efikasi yang lebih besar.  

Uji Coba Khasiat:

Anak-anak 45 terdaftar dalam uji coba ini, dari negara-negara 24, berbicara bahasa 17. Ini termasuk anak-anak yang berpartisipasi dalam uji coba FTI saja, peserta dalam uji kelayakan, dan anak-anak lain yang terlalu muda untuk berpartisipasi dalam uji coba pertama atau anak-anak yang kami temukan selama uji klinis pertama (setelah pendaftaran berakhir). Anak-anak yang terdaftar dalam uji coba khusus-FTI memiliki kesempatan untuk mendaftar dalam uji coba tripel ketika mereka berpartisipasi dalam kunjungan terakhir mereka untuk uji coba saat ini. Ini memungkinkan anak-anak untuk terus mengambil FTI tanpa dosis yang terlewat.

Sekilas tentang Obat Percobaan

Pravastatin (dipasarkan sebagai Pravachol atau Selektine) adalah anggota kelas obat statin. Ini biasanya digunakan untuk menurunkan kolesterol dan mencegah penyakit kardiovaskular.

Asam zoledronic adalah bifosfonat, biasanya digunakan sebagai obat tulang untuk memperbaiki osteoporosis, dan untuk mencegah patah tulang pada orang yang menderita beberapa bentuk kanker.

Lonafarnib adalah FTI (Farnesyltransferase inhibitor), obat yang dapat membalikkan kelainan pada sel Progeria di laboratorium, dan telah meningkatkan penyakit pada tikus Progeria.
Semua obat 3 memblokir produksi molekul farnesyl yang diperlukan untuk progerin untuk menciptakan penyakit di Progeria.

* "Pengobatan kombinasi dengan statin dan aminobisfosfonat memperpanjang umur dalam model tikus penuaan dini manusia", oleh Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, MarÄ a F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose MP Freije dan Carlos Lopez-OtÄ ± n. Pengobatan Alam, 2008. 14 (7): hlm. 767-72.

Pada bulan Juli a belajar ** diterbitkan yang menunjukkan tidak ada perbaikan signifikan yang ditemukan di atas dan di atas terapi tunggal lonafarnib. **Gordon, dkk. al., Uji Klinis Protein Farnesylation Inhibitors lonafarnib, Pravastatin dan Asam Zoledronic pada Anak dengan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford, Sirkulasi, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

Namun, "Triple Trial" diperpanjang melampaui jangka waktu 2-3 tahun aslinya, dan diperluas hingga mencakup hingga 80 anak, sehingga setiap anak dapat memiliki akses ke lonafarnib sendiri karena kami tahu bahwa itu membantu anak-anak. Biasanya, uji klinis berjalan dengan sendirinya dan pasien dikeluarkan dari semua obat sampai persetujuan FDA; ini bisa memakan waktu bertahun-tahun. PRF telah memastikan bahwa anak-anak terus menggunakan satu pengobatan yang diketahui, sementara mereka dan mitra penelitian mereka terus mengeksplorasi pilihan pengobatan tambahan (seperti everolimus yang saat ini sedang diuji).

Penambahan yang Lebih Baru Obat : Everolimus

Everolimus adalah bentuk obat rapamycin; everolimus dapat lebih mudah diberikan kepada anak-anak dengan Progeria karena membutuhkan lebih sedikit pengambilan darah untuk mengukur kadar obat. Sementara lonafarnib dapat memblokir progerin beracun dari berkembang, rapamycin tampaknya memungkinkan sel untuk lebih cepat membersihkan progerin. Jadi dengan rapamycin menargetkan jalur yang berbeda dari lonafarnib, kombinasi mungkin terbukti menjadi "satu-dua pukulan" untuk Progeria - semoga pengobatan yang lebih baik daripada lonafarnib sendiri.

Ilmu Pengetahuan di Balik Penambahan Obat Kedua ini

Rapamycin adalah obat yang disetujui FDA yang sebelumnya telah terbukti memperpanjang umur model tikus non-Progeria. Sebuah studi* oleh para peneliti di NIH di Bethesda, MD dan Rumah Sakit Umum Massachusetts di Boston menunjukkan bahwa rapamycin menurunkan jumlah progerin protein penyebab penyakit hingga 50%, memperbaiki bentuk inti abnormal, dan memperpanjang umur sel Progeria di laboratorium.

Rapamycin dikenal karena sifat anti-penuaan pada tikus. Temuan ini adalah bagian dari daftar penelitian yang berkembang yang membantu memvalidasi teori bahwa menemukan obat untuk Progeria juga dapat bermanfaat bagi seluruh populasi yang menua.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, “Rapamycin Membalikkan Fenotipe Seluler dan Meningkatkan Pembersihan Protein Mutan di Sel Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford.” Sci. terjemahan Med. 3, 89ra58 (2011).

Yayasan Penelitian Progeria menyediakan sel untuk proyek ini dari PRF Cell & Tissue Bank dan membantu mendanai penelitian melalui kami program hibah - lebih banyak bukti bahwa program terkait penelitian PRF sangat penting untuk kemajuan menuju penyembuhan.

Uji coba 2 obat ini merupakan upaya kolaboratif yang dibangun di atas pengetahuan yang diperoleh dari uji klinis PRF sebelumnya. Anak-anak itu diperiksa oleh tim dokter yang hampir sama dari Rumah Sakit Anak Boston dan Rumah Sakit Brigham dan Wanita, yang semuanya sekarang memiliki keahlian yang terkenal di dunia dalam Progeria serta obat-obatan yang terlibat.

Enam puluh anak dari 27 negara dilibatkan dalam fase dua obat ini. Data dari uji coba 2 obat sedang dianalisis dan hasilnya dirumuskan dan ditulis untuk dipublikasikan dalam jurnal ilmiah yang ditinjau oleh rekan sejawat.