Uji Klinis Obat Progeria: Latar Belakang

Uji klinis obat Progeria merupakan harapan terbaik bagi anak-anak penderita Progeria, menguji berbagai perawatan potensial yang dapat memungkinkan mereka hidup lebih lama dan lebih sehat. Uji klinis ini merupakan puncak dari penelitian selama bertahun-tahun yang difokuskan pada obat atau kombinasi obat apa yang akan mengobati dan menyembuhkan anak-anak tersebut.

Sejak 1999 ketika kami mendirikan PRF dan tidak ada sumber daya untuk anak-anak ini, kami telah melonjak dari ketidakjelasan total, ke penemuan gen, ke uji klinis Progeria pertama, ke pengobatan pertama yang disetujui FDA, yang disebut lonafarnib – semuanya dengan kecepatan yang hampir tidak pernah terdengar di komunitas ilmiah. Dan sambil membantu segelintir anak ini, hubungan Progeria dengan penyakit jantung umum dan penuaan memiliki implikasi yang luar biasa bagi kita semua.

Memulai Uji Coba Obat Klinis Baru: Pendaftaran untuk Uji Coba Progerinin Telah Dimulai!

PRF, bekerja sama dengan sponsor penelitian yang berbasis di Korea, PRG Science & Technology (PRG S&T), telah memulai pendaftaran untuk uji klinis baru dengan obat yang disebut Progerinin. Bukti laboratorium menunjukkan bahwa obat ini, jika dikonsumsi bersamaan dengan lonafarnib, mungkin lebih efektif daripada lonafarnib saja. PRF mendanai pekerjaan laboratorium yang mengarah pada pembentukan PRG S&T dan pengembangan Progerinin. Pekerjaan pra-uji coba telah dimulai di Rumah Sakit Anak Boston, dengan harapan dapat menarik anak-anak dari seluruh dunia untuk mendaftar dalam uji coba ini dalam beberapa bulan mendatang. Kami sangat gembira memulai uji coba baru dengan obat yang sangat menjanjikan tersebut, dan berharap dapat berbagi lebih banyak detail dengan Anda saat tersedia.

Silakan hubungi Shelby Phillips untuk mempelajari lebih lanjut tentang uji coba tersebut.
E-mail: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
Telepon Kantor: 978-548-5308

Salah seorang pendiri PRF sekaligus Direktur Eksekutif Audrey Gordon akan menandatangani kesepakatan pada bulan Juni dengan Dr. Bum-Joon Park dari PRG S&T untuk melanjutkan pekerjaan praperadilan.

Terapi RNA: Pemberian Obat Studi Kelayakan Selesai!

PRF telah mengambil langkah pertama yang melibatkan pasien menuju uji klinis dalam terapi RNA – SANGAT menarik!

Latar Belakang: Pada bulan Januari 2021, kami melaporkan temuan terobosan dalam terapi RNA, dimana terapi ini menghambat produksi RNA yang mengkode protein penyebab penyakit Progeria, progerinPenelitian*, yang dipimpin oleh Dr. Francis Collins, Penasihat Sains Gedung Putih dan mantan Direktur Institut Kesehatan Nasional (NIH), mengungkapkan bahwa tikus Progeria yang diobati dengan obat bernama SRP-2001 mengurangi ekspresi mRNA dan protein progerin yang berbahaya di pembuluh darah, serta di jaringan lain. Pembuluh darah menjadi lebih kuat, dan tikus menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup lebih dari 60% dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati. Oleh karena itu, penelitian dengan terapi yang menjanjikan ini terus berlanjut, dan kami telah mengambil langkah selanjutnya dengan Studi Kelayakan sebagai berikut:

Biasanya, terapi RNA berupa cairan yang disuntikkan secara intravena (langsung ke pembuluh darah). Namun, penderita Progeria tidak akan mampu mentoleransi pemberian dosis harian yang dibutuhkan secara intravena. Oleh karena itu, PRF mengembangkan sistem pengiriman subkutan di mana cairan dapat disuntikkan dengan jarum kecil di bawah kulit. Sebuah studi selama 6 bulan di BCH diselesaikan untuk menentukan kelayakan pendekatan pengiriman ini bagi mereka yang menderita ProgeriaTim menguji apakah pemberian larutan garam dapat disuntikkan secara subkutan dengan nyaman dan sistem serta lokasi injeksi mana yang paling nyaman. Setelah data dari penelitian ini dianalisis, kami akan selangkah lebih dekat menuju uji klinis dalam terapi genetik!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL dkk. Pendekatan terapi antisense yang ditargetkan untuk sindrom progeria Hutchinson–Gilford. Kedokteran Nat (2021).

Uji coba terbaru melibatkan 2 obat: lonafarnib dan obat baru, bunga everolimusTahap 1, untuk menentukan dosis everolimus yang aman dan tepat, dimulai pada bulan April 2016 dan berhasil diselesaikan pada bulan Juni 2017. Tahap 2, yang menguji efektivitas kombinasi 2 obat, dimulai pada bulan Juli 2017 dan selesai pada bulan April 2022. Enam puluh anak dari 27 negara didaftarkan dalam tahap dua obat ini!

Everolimus adalah bentuk obat rapamycin; everolimus dapat diberikan lebih mudah kepada anak-anak penderita Progeria karena memerlukan lebih sedikit pengambilan darah untuk mengukur kadar obat. Sementara lonafarnib dapat menghalangi progerin yang beracun untuk berkembang, rapamycin tampaknya memungkinkan sel-sel untuk membersihkan progerin dengan lebih cepat. Jadi dengan rapamycin yang menargetkan jalur yang berbeda dari lonafarnib, kombinasi tersebut dapat terbukti menjadi "pukulan ganda" untuk Progeria - mudah-mudahan pengobatan yang lebih baik daripada lonafarnib sendiri.

Kami kini telah memasuki periode analisis data dan berharap untuk akhirnya menerbitkan hasil dalam jurnal ilmiah yang ditinjau sejawat. Sementara itu, peserta uji coba telah beralih ke perpanjangan uji coba monoterapi, atau ke program akses lain. Melalui kedua jalur tersebut, peserta terus diberikan lonafarnib, perawatan standar saat ini.

Hingga saat ini, PRF telah mendanai dan mengkoordinasikan empat uji klinis. PRF bertanggung jawab atas semua biaya uji coba, termasuk pengujian, perjalanan, makanan, penginapan, penerjemah, dan staf. Setiap uji coba baru lebih mahal daripada sebelumnya, karena semakin banyak anak yang mendaftar untuk mendapatkan kesempatan hidup lebih lama dan lebih sehat.

7 Mei 2007: Dimulainya Uji Klinis Obat Progeria Pertama Menandai Momen Bersejarah dalam Sejarah Penelitian Progeria!

Pada tahun 2006, para peneliti mengidentifikasi pengobatan obat potensial untuk anak-anak penderita Progeria, disebut FTI. Untuk pertama kalinya, di hadapan kami ada kemungkinan pengobatan untuk anak-anak penderita Progeria. Saat-saat yang mengasyikkan! Uji klinis obat Progeria dimulai pada tanggal 7 Mei 2007 dengan kedatangan dua anak – Meghan dan Megan – di Rumah Sakit Anak Boston di Boston, MA untuk kunjungan pertama dari tujuh kunjungan selama periode 2 tahun. Pada kunjungan pertama ini, mereka menjalani tes ekstensif dan dosis pertama obat. Rata-rata dua keluarga melakukan perjalanan ke Boston setiap minggu setelahnya, hingga Desember 2009, diikuti oleh periode waktu di mana tim uji coba menganalisis ribuan elemen data (setiap anak menjalani lebih dari 100 tes per kunjungan!) dan berupaya untuk mempublikasikan hasilnya.

Tiga uji klinis pertama dipimpin oleh Mark Kieran MD, PhD, Direktur, Pediatric Medical Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute dan Children's Hospital Boston; Asisten Profesor, Departemen Pediatri dan Hematologi/Onkologi, Harvard Medical School. Dr. Kieran adalah seorang onkolog pediatrik dengan pengalaman luas dengan obat yang sedang dipelajari (farnesyltransferase, atau FTI) pada anak-anak. Pada tahun 2017, ia meninggalkan jabatannya di Dana Farber untuk bekerja di sektor swasta. Co-Chairs adalah Monica Kleinman, MD, Direktur Unit Perawatan Intensif Medis-Bedah, Sr. Associate dalam Kedokteran Perawatan Kritis di BCH, Asisten Prof. di Harvard Medical School; dan Leslie Gordon, MD, PhD, Direktur Medis PRF, Dosen di BCH dan Harvard Medical School, Profesor Pediatri di Rumah Sakit Anak Hasbro dan Universitas Brown di Providence, RI. Dr. Kleinman telah mengambil peran utama sebagai Penyelidik Utama.

Uji klinis ini merupakan upaya kolaboratif yang melibatkan dokter di Rumah Sakit Anak Boston, Institut Kanker Dana-Farber, dan Rumah Sakit Brigham dan Wanita., semua institusi Universitas Harvard. Selain itu, dokter dan ilmuwan dari Sekolah Kedokteran Warren Alpert di Universitas Brown dan NIH membantu menjadikan uji coba pertama ini dan uji coba lainnya berhasil.

Bagaimana kita sampai pada titik ini?

Pada tahun 2003, tim peneliti kolaboratif Yayasan Penelitian Progeria  menemukan gen Progeria. Penemuan ini tidak hanya menghasilkan pemahaman lebih jauh tentang Progeria, tetapi para ilmuwan kini tahu bahwa mempelajari Progeria dapat membantu kita mempelajari lebih lanjut tentang penyakit jantung dan proses penuaan normal yang memengaruhi kita semua. Sejak penemuan gen tersebut, dukungan dari para peneliti, dokter, keluarga anak-anak penderita Progeria, dan orang-orang seperti ANDA membawa kita ke persimpangan lain dalam pencarian pengobatan. Para peneliti memulai studi intensif terhadap protein musuh yang disebut progerin, dan pada tahun 2006 mereka mengidentifikasi pengobatan obat potensial untuk anak-anak penderita Progeria, yang disebut penghambat farnesyltransferase (FTIs), dan melakukan penelitian di laboratorium yang mendukung uji coba obat tersebut pada manusia. FTI yang dipilih awalnya dipasok oleh Merck dan disebut obat kuat. klik disini untuk rincian lebih lanjut tentang penelitian ini.

Mengapa para peneliti berpikir obat ini akan berhasil untuk Progeria?

Sel normal, sel Progeria, sel Progeria setelah diobati dengan FTI.

Protein yang kami yakini bertanggung jawab atas Progeria disebut progerin. Untuk memblokir fungsi sel normal dan menyebabkan Progeria, molekul yang disebut "kelompok farnesyl" harus dilekatkan pada protein progerin. FTI bekerja dengan menghalangi (menghambat) perlekatan kelompok farnesyl pada progerin. Jadi, jika obat FTI dapat menghalangi perlekatan kelompok farnesyl ini pada anak-anak penderita Progeria, maka progerin dapat "dilumpuhkan" dan Progeria membaik.  klik disini untuk informasi lebih lanjut tentang FTI.

Bagaimana PRF mendanai uji coba tersebut?

Berkat dukungan ribuan orang, kami berhasil mengumpulkan semua dana yang diperlukan untuk menutupi biaya uji coba. Rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kami tujukan kepada semua orang yang telah menyumbangkan "waktu, bakat, dan harta" mereka untuk mewujudkan pencapaian luar biasa ini, dan tentu saja kepada semua keluarga pemberani yang telah berpartisipasi.

Pada tahun 2012, hasil penelitian dipublikasikan, yang menunjukkan bahwa setiap anak mengalami peningkatan di satu atau beberapa area, termasuk sistem kardiovaskular yang vital. Pada bulan Mei 2014, sebuah penelitian menunjukkan satu atau lebih dari 3 obat – termasuk lonafarnib – yang diuji dalam uji klinis yang didanai PRF memperpanjang umur; tidak jelas obat mana yang memiliki dampak positif yang mengubah hidup ini. Namun, pada bulan April 2018, sebuah penelitian dipublikasikan di Jurnal Asosiasi Medis Amerika (JAMA) melaporkan bahwa lonafarnib sendiri memperpanjang kelangsungan hidup pada anak-anak dengan Progeria setidaknya 1,6 tahun. klik disini untuk rincian tentang studi penemuan pengobatan bersejarah tahun 2012, Di Sini untuk rincian temuan tahun 2014, dan Di Sini untuk rincian tentang studi tahun 2018.

Ringkasan:

Para peneliti mengidentifikasi dua obat tambahan yang, bila digunakan dalam kombinasi dengan obat FTI yang saat ini sedang diuji (lonafarnib), dapat memberikan pengobatan yang lebih efektif bagi anak-anak penderita Progeria daripada FTI saja. Pravastatin dan zoledronat ditambahkan ke pengobatan saat ini lonafarnib. Uji coba yang jauh lebih besar ini melibatkan 45 anak dari 24 negara berbeda!

Strategi:

Ketiga obat tersebut menargetkan titik-titik berbeda di sepanjang jalur yang mengarah pada produksi progerin penyebab penyakit. Dalam studi laboratorium menarik yang dipresentasikan oleh Dr. Carlos Lopez-Otin dari Spanyol pada Lokakarya Ilmiah Yayasan Penelitian Progeria 2007, kedua obat baru tersebut memperbaiki penyakit pada sel Progeria dan memperpanjang umur pada model tikus Progeria.

Sasaran:

Jika ketiga obat yang diberikan dalam uji coba ini dapat secara efektif memblokir ikatan kelompok farnesyl ini, maka progerin dapat "dilumpuhkan" dan Progeria dapat ditingkatkan lebih baik daripada jika hanya menggunakan lonafarnib saja. Harapannya adalah bahwa obat-obatan tersebut akan bekerja sebagai mitra, untuk saling melengkapi sehingga protein progerin lebih terpengaruh dengan menggabungkan ketiga obat tersebut.

Uji Kelayakan:

Tim tersebut melakukan uji coba mini untuk 5 anak penderita Progeria. Uji coba "kelayakan" yang singkat dan berlangsung selama satu bulan menanyakan apakah kombinasi tiga obat tersebut dapat ditoleransi dengan baik, sebelum memulai uji coba internasional yang lebih besar. Efek sampingnya dapat diterima, dan tim melanjutkan ke uji coba kemanjuran yang lebih besar.  

Uji Khasiat:

Sebanyak 45 anak terdaftar dalam uji coba ini, dari 24 negara, yang berbicara dalam 17 bahasa. Ini termasuk anak-anak yang berpartisipasi dalam uji coba FTI saja, peserta dalam uji coba kelayakan, dan anak-anak lain yang terlalu muda untuk berpartisipasi dalam uji coba pertama atau anak-anak yang kami temukan selama uji klinis pertama (setelah pendaftaran berakhir). Anak-anak yang terdaftar dalam uji coba FTI saja memiliki kesempatan untuk mendaftar dalam uji coba rangkap tiga saat mereka berpartisipasi dalam kunjungan terakhir mereka untuk uji coba saat ini. Hal ini memungkinkan anak-anak tersebut untuk terus mengonsumsi FTI tanpa ada dosis yang terlewat.

Sekilas tentang Obat Uji Coba

Obat Pravastatin (dipasarkan sebagai Pravachol atau Selektine) adalah anggota golongan obat statin. Obat ini biasanya digunakan untuk menurunkan kolesterol dan mencegah penyakit kardiovaskular.

Asam zoledronat adalah bifosfonat, biasanya digunakan sebagai obat tulang untuk memperbaiki osteoporosis, dan untuk mencegah patah tulang pada orang yang menderita beberapa jenis kanker.

Obat Lonafarnib adalah sebuah FTI (Inhibitor farnesyltransferase), obat yang dapat membalikkan kelainan pada sel Progeria di laboratorium, dan telah memperbaiki penyakit pada tikus Progeria.
Ketiga obat tersebut memblokir produksi molekul farnesyl yang dibutuhkan progerin untuk menciptakan penyakit pada Progeria.

* “Pengobatan gabungan dengan statin dan aminobifosfonat memperpanjang umur pada model tikus penuaan dini manusia" ", oleh Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, Marıa F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose Anggota Parlemen Freije dan Carlos Lopez-Otın. Pengobatan Alam, 2008. 14(7): hal. 767-72.

Pada bulan Juli belajar ** diterbitkan yang menunjukkan tidak ditemukannya perbaikan signifikan terhadap terapi tunggal lonafarnib. **Gordon, dkk., Uji Klinis Penghambat Farnesilasi Protein lonafarnib, Pravastatin dan Asam Zoledronat pada Anak-anak dengan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford, Sirkulasi, 10.1161/SIRKULASIAHA.116.022188

Namun, “Triple Trial” diperpanjang melampaui jangka waktu awal 2-3 tahun, dan diperluas hingga mencakup hingga 80 anak, sehingga setiap anak dapat memiliki akses ke lonafarnib saja karena kami tahu bahwa obat itu membantu anak-anak. Biasanya, uji klinis berjalan sesuai rencana dan pasien tidak lagi mengonsumsi semua obat hingga mendapat persetujuan FDA; ini bisa memakan waktu bertahun-tahun. PRF telah memastikan bahwa anak-anak terus mengonsumsi satu pengobatan yang diketahui, sementara mereka dan mitra penelitian mereka terus mengeksplorasi pilihan pengobatan tambahan (seperti everolimus yang saat ini sedang diuji).

Penambahan Yang Lebih Baru Obat: Everolimus

Everolimus adalah bentuk obat rapamycin; everolimus dapat diberikan lebih mudah kepada anak-anak penderita Progeria karena memerlukan lebih sedikit pengambilan darah untuk mengukur kadar obat. Sementara lonafarnib dapat menghalangi progerin yang beracun untuk berkembang, rapamycin tampaknya memungkinkan sel-sel untuk membersihkan progerin dengan lebih cepat. Jadi dengan rapamycin yang menargetkan jalur yang berbeda dari lonafarnib, kombinasi tersebut dapat terbukti menjadi "pukulan ganda" untuk Progeria - mudah-mudahan pengobatan yang lebih baik daripada lonafarnib sendiri.

Ilmu di Balik Penambahan Obat Kedua Ini

Rapamisin adalah obat yang disetujui FDA yang sebelumnya telah terbukti memperpanjang umur model tikus non-Progeria. Sebuah studi* oleh para peneliti di NIH di Bethesda, MD dan Rumah Sakit Umum Massachusetts di Boston menunjukkan bahwa rapamycin menurunkan jumlah protein penyebab penyakit progerin sebanyak 50%, memperbaiki bentuk inti sel yang abnormal, dan memperpanjang umur sel Progeria di laboratorium.

Rapamycin dikenal karena khasiatnya sebagai anti-penuaan pada tikus. Temuan ini merupakan bagian dari daftar penelitian yang terus bertambah yang membantu memvalidasi teori bahwa menemukan obat Progeria juga dapat bermanfaat bagi seluruh populasi yang menua.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, “Rapamycin Membalikkan Fenotipe Seluler dan Meningkatkan Pembersihan Protein Mutasi pada Sel Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford.” Sci. Transl. Med. 3, 89ra58 (2011).

Yayasan Penelitian Progeria menyediakan sel untuk proyek ini dari Bank Sel dan Jaringan PRF dan membantu mendanai penelitian melalui kami program hibah – bukti lebih lanjut bahwa program penelitian PRF penting untuk kemajuan menuju penyembuhan.

Uji coba 2 obat ini merupakan upaya kolaboratif yang dibangun berdasarkan pengetahuan yang diperoleh dari uji klinis PRF sebelumnya. Anak-anak tersebut ditangani oleh tim dokter yang hampir sama dari Rumah Sakit Anak Boston dan Rumah Sakit Brigham and Women, yang semuanya kini memiliki keahlian yang diakui dunia dalam Progeria serta obat-obatan yang digunakan.

Enam puluh anak dari 27 negara didaftarkan dalam fase dua obat ini. Data dari bagian dua obat dari uji coba ini sedang dianalisis dan hasilnya sedang dirumuskan dan ditulis untuk dipublikasikan dalam jurnal ilmiah yang ditinjau sejawat.