Программа управляемого доступа к Лонафарнибу: еще один путь к глобальному доступу

В августе 2019 года компания Eiger BioPharmaceuticals, производитель лонафарниба, запустила программу управляемого доступа к лонафарнибу (MAP). MAP позволяет подходящим детям и молодым людям с прогерией и прогероидными ламинопатиями получать лонафарниб через своих местных врачей в странах, где разрешено предлагать MAP.

Чтобы врачи могли зарегистрировать своих пациентов в этой программе, отправьте электронное письмо в отдел доступа к лекарствам Clinigen по адресу Medicineaccess@clinigengroup.com или позвоните по телефону + 44 (0) 1932 824123.

Клинические испытания препарата Прогерия: предыстория

Клинические испытания препарата Progeria - лучшая надежда для детей с прогерией, тестирование потенциальных методов лечения, которые могут дать им возможность жить дольше и вести более здоровый образ жизни. Эти испытания являются кульминацией многолетних исследований, посвященных тому, какое лекарство или комбинация лекарств будут лечить и лечить детей.

С 1999 года, когда мы основали PRF, и у этих детей не было ресурсов, мы взлетели от полной неизвестности к поиску генов, к первым клиническим испытаниям прогерии, к первому в мире одобренному FDA лечению под названием лонафарниб — и все это в одном темпе. практически не встречается в научном сообществе. И, помогая этой горстке детей, связь прогерии с распространенными сердечными заболеваниями и старением имеет огромное значение для всех нас.

Начало нового клинического испытания препарата: подготовка к исследованию прогеринина началась!

PRF в сотрудничестве с корейским спонсором исследования PRG Science & Technology (PRG S&T) надеется в ближайшее время начать совершенно новое клиническое исследование препарата под названием Прогеринин. Лабораторные данные показывают, что этот препарат в сочетании с лонафарнибом может быть более эффективным, чем один лонафарниб. PRF профинансировал лабораторную работу, которая привела к созданию PRG S&T и разработке прогеринина. В Бостонской детской больнице началась предварительная работа, в которой в ближайшие месяцы примут участие дети со всего мира. Мы очень рады началу нового испытания такого многообещающего препарата и с нетерпением ждем возможности поделиться с вами более подробной информацией по мере ее появления.

Соучредитель и исполнительный директор PRF Одри Гордон в июне подписывает сделку с доктором Бум-Джуном Паком из PRG S&T о продолжении досудебной работы.

РНК-терапия: прием лекарств Технико-экономическое обоснование началось!

PRF предприняла первые шаги к клиническим испытаниям РНК-терапии с участием пациентов – ТАК захватывающе!

Справочная информация: В январе 2021 года мы сообщили прорывные открытия в области РНК-терапии, при этом данная терапия ингибирует выработку РНК, кодирующей белок, вызывающий заболевание прогерией, прогерин.. Исследование*, проведенное доктором Фрэнсисом Коллинзом, советником по науке Белого дома и бывшим директором Национального института здравоохранения (NIH), показало, что мышей с прогерией лечили препаратом под названием SRP-2001. снижает вредную мРНК прогерина и экспрессию белка в кровеносных сосудах, а также в других тканях. Кровеносные сосуды были сильнее, и у мышей наблюдалось увеличенная выживаемость более 60% по сравнению с необработанными мышами. Таким образом, работа над этой многообещающей терапией продолжалась, и мы делаю следующий шаг с Технико-экономическое обоснование следующим образом:

Обычно РНК-терапевтические препараты представляют собой жидкости, которые вводятся внутривенно (непосредственно в вену). Однако люди с прогерией не смогут переносить внутривенное введение необходимой суточной дозы. Таким образом, PRF разработал система подкожной доставки при этом жидкость можно вводить небольшой иглой под кожу. В настоящее время в BCH проводится 6-месячное исследование, чтобы определить осуществимость этого подхода к доставке для пациентов с прогерией.. Команда проверяет, можно ли удобно вводить физиологический раствор подкожно. Если это удастся, мы будем на шаг ближе к клиническим испытаниям генетической терапии!

*Эрдос, М.Р., Кабрал, Вашингтон, Таварес, Ю.Л. и др. Целенаправленный антисмысловой терапевтический подход к синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Nat Med (2021).

В самом последнем испытании участвовали 2 препарата: lонафарниб и новый препарат, эверолимус. Фаза 1 по определению безопасной и подходящей дозировки эверолимуса началась в апреле 2016 г. и была успешно завершена в июне 2017 г. Фаза 2, на которой проверялась эффективность комбинации двух препаратов, началась в июле 2 г. и завершилась в апреле 2017 г. В эту фазу с двумя препаратами было включено 2022 детей из 27 стран!

Сейчас мы вступили в период анализа данных и рассчитываем в конечном итоге опубликовать результаты в рецензируемом научном журнале. Тем временем участники испытания либо перешли на монотерапию, либо на программу управляемого доступа Эйгера. В любом случае участники продолжают получать лонафарниб, текущий стандарт лечения.

Эверолимус представляет собой лекарственную форму рапамицина; эверолимус легче назначать детям с прогерией, поскольку для измерения уровня препарата требуется меньше заборов крови. В то время как лонафарниб может блокировать развитие токсического прогерина, рапамицин, по-видимому, позволяет клеткам быстрее очищать прогерин. Таким образом, с рапамицином, нацеленным на другой путь, чем лонафарниб, комбинация может оказаться «двойным ударом» по прогерии — мы надеемся, что это будет лучшее лечение, чем лонафарниб сам по себе.

На сегодняшний день PRF профинансировал и координировал три клинических испытания (два из которых состояли из двух частей, фазы 1 и 2). PRF несет и всегда несет ответственность за все судебные расходы, включая тестирование, поездки, питание, проживание, переводчиков и персонал. Каждое новое испытание обходится дороже, чем предыдущее, поскольку все больше детей регистрируются, чтобы получить шанс на более долгую и здоровую жизнь.

7 мая 2007 г .: начало первого в истории клинического испытания препарата прогерии знаменует собой исторический момент в истории исследований прогерии!

В 2006 году исследователи определили потенциальное лекарственное лечение детей с прогерией, называется FTIs. Впервые у нас была возможность лечения детей с прогерией. Волнующие времена! Клинические испытания препарата Прогерия начались 7 мая 2007 года, когда двое детей – Меган и Меган – прибыли в Бостонскую детскую больницу в Бостоне, штат Массачусетс, для своего первого из семи визитов за двухлетний период. Во время этого первого визита им провели обширные анализы и дали первые дозы препарата. После этого в среднем две семьи ездили в Бостон каждую неделю, вплоть до декабря 2 года, после чего следовал период времени, в течение которого исследовательская группа анализировала многие тысячи элементов данных (каждый ребенок проходил более 2009 тестов за посещение!) и добивалась публикации результатов исследования. Результаты.

Первые три клинических испытания были проведены MD Kieran MD, PhD, Директор детской медицинской нейроонкологии, Институт рака Дана-Фарбер и Детская больница Бостона; Доцент кафедры педиатрии и гематологии / онкологии Гарвардской медицинской школы. Доктор Киран - детский онколог с большим опытом работы с исследуемым препаратом (фарнезилтрансфераза, или FTI) у детей. В 2017 году он оставил свою должность в Dana Farber, чтобы работать в частном секторе. Сопредседателями были Моника Клейнман, доктор медицины, директор отделения медико-хирургической интенсивной терапии, старший научный сотрудник отделения интенсивной терапии в BCH, доцент Гарвардской медицинской школы; и Лесли Гордон, доктор медицины, доктор медицинских наук, медицинский директор PRF, преподаватель BCH и Гарвардской медицинской школы, профессор педиатрии в детской больнице Хасбро и Университете Брауна в Провиденсе, Род-Айленд. Доктор Клейнман взял на себя ведущую роль главного исследователя.

Клинические испытания являются совместными усилиями с участием врачей из Бостонской детской больницы, Института рака Даны-Фарбера и Бригама и женской больницы, все институты Гарвардского университета. Кроме того, врачи и ученые из Медицинской школы Уоррена Альперта при Университете Брауна и NIH помогли сделать это первое и другие испытания успешными.

Как мы дошли до этого?

В 2003 исследовательская группа Фонда исследований Progeria  обнаружил ген Progeria. Это открытие не только привело к дальнейшему пониманию прогерии, но теперь ученые знают, что изучение прогерии может помочь нам узнать больше о сердечных заболеваниях и нормальном процессе старения, который затрагивает всех нас. С момента открытия гена поддержка исследователей, клиницистов, семей детей с прогерией и таких людей, как ВЫ, поставила нас на еще один перекресток в поисках лечения. Исследователи начали интенсивное изучение этого вражеского белка, называемого progerinи в 2006 году они определили потенциальное лекарственное средство для лечения детей с прогерией, называемое ингибиторами фарнезилтрансферазы (ИФТ), и провели исследования в лаборатории, которые поддержали испытания этого препарата на людях. Выбранный FTI изначально был поставлен компанией Merck и назывался лонафарниб. Открыть для более подробной информации об исследовании.

Почему исследователи думали, что этот препарат будет работать в Прогерии?

Нормальная клетка, клетка прогерии, клетка прогерии после лечения FTI.

Белок, который, как мы считаем, отвечает за прогерию, называется прогерин. Чтобы заблокировать нормальную функцию клеток и вызвать прогерию, к белку прогерина должна быть присоединена молекула, называемая «фарнезильная группа». FTI действуют, блокируя (ингибируя) присоединение фарнезильной группы к прогерину. Таким образом, если препарат FTI может блокировать прикрепление этой фарнезильной группы у детей с прогерией, то прогерин может быть «парализован» и прогерия улучшится.  Открыть для получения дополнительной информации о FTI.

Как PRF финансировал испытание?

Благодаря поддержке тысяч людей мы смогли собрать все средства, необходимые для покрытия судебных расходов. Мы искренне благодарим всех, кто вложил свое «время, таланты и сокровища», чтобы сделать это невероятное достижение возможным, и, конечно же, всем отважным семьям, принявшим участие.

В 2012 году были опубликованы результаты исследования, продемонстрировавшие, что у каждого ребенка наблюдалось улучшение в одной или нескольких областях, включая жизненно важную сердечно-сосудистую систему. В мае 2014 года исследование показало, что один или несколько из 3 препаратов, включая лонафарниб, проходят клинические испытания, финансируемые PRF, и продлевают жизнь; было неясно, какой препарат оказал такое положительное влияние на жизнь. Однако в апреле 2018 года исследование, опубликованное в Журнал Американской Медицинской Ассоциации (JAMA) сообщили, что только лонафарниб продлевает выживаемость детей с прогерией как минимум на 1.6 года. Открыть для получения подробной информации об историческом исследовании 2012, здесь для получения подробной информации о результатах 2014, и здесь для деталей об исследовании 2018.

Резюме:

Исследователи определили два дополнительных препарата, которые при использовании в сочетании с текущим тестируемым препаратом FTI (лонафарниб) могут обеспечить еще более эффективное лечение детей с прогерией, чем одни FTI. Правастатин и золедронат были добавлены к текущему лечению лонафарнибом. В это гораздо большее испытание были включены дети 45 из разных стран 24!

Стратегия:

Все три препарата нацелены на разные точки на пути, ведущем к выработке вызывающего болезнь прогерина. В ходе захватывающих лабораторных исследований, проведенных доктором Карлосом Лопес-Отином из Испании на научном семинаре 2007 Progeria Research Foundation, два новых препарата улучшили заболевание в клетках прогерии и продлили продолжительность жизни на мышиной модели прогерии.

Цель:

Если три препарата, введенные в этом исследовании, могут эффективно блокировать присоединение этой фарнезильной группы, тогда прогерин может быть «парализован», и прогерия может быть улучшена даже больше, чем при использовании одного лонафарниба. Надежда состоит в том, что лекарства будут работать как партнеры, дополняя друг друга, так что объединение трех препаратов влияет на белок прогерин больше.

Технико-экономическое обоснование:

Команда провела мини-испытание для детей 5 с прогерией. В коротком месячном испытании «выполнимости» был задан вопрос о том, будет ли комбинация из трех препаратов хорошо переноситься до начала более крупного международного испытания. Побочные эффекты были приемлемыми, и команда перешла к более широкому исследованию эффективности.  

Испытание эффективности:

Дети 45, участвующие в этом испытании, из стран 24 говорят на языках 17. Сюда входят дети, которые участвовали в испытании только для FTI, участники технико-экономического обоснования и другие дети, которые были слишком малы, чтобы участвовать в первом испытании, или дети, которых мы обнаружили во время первого клинического испытания (после окончания регистрации). Дети, участвующие в испытании только для FTI, имели возможность зарегистрироваться в тройном испытании, когда они участвовали в своем последнем посещении для текущего испытания. Это позволило тем детям продолжать принимать FTI без пропущенных доз.

Пробные лекарства с первого взгляда

Правастатин (продается как Pravachol или Selektine) является членом класса статинов наркотиков. Обычно он используется для снижения уровня холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Золедроновая кислота  - это бисфосфонатов, как правило, используется в качестве костного препарата для улучшения остеопороза и для предотвращения переломов скелета у людей, страдающих некоторыми формами рака.

Lonafarnib есть FTI (Ингибитор фарнезилтрансферазы), лекарственное средство, которое может устранить аномалию в клетках прогерии в лаборатории и улучшило заболевание у мышей прогерии.
Все препараты 3 блокируют выработку молекулы фарнезила, которая необходима прогерину для развития болезни в Прогерии.

*  Комбинированное лечение статинами и аминобисфосфонатами продлевает продолжительность жизни на мышиной модели преждевременного старения человека Игнасио Варела, Сандрин Перейра, Алехандро П. Угалде, Клэр Л. Наварро, Марьяс Ф. Суарес, Пьер Кау, Хуан Кадинанос, Фернандо Дж. Осорио, Николя Форей, Хуан Кобо, Феликс де Карлос, Николя Леви, Хосе Депутат Фрейе и Карлос Лопес-Отян. Медицина природы, 2008. 14 (7): с. 767-72.

В июле Исследование ** было опубликовано, что не было обнаружено никаких значительных улучшений по сравнению с однократной терапией лонафарнибом. ** Гордон и др. al., Клинические испытания ингибиторов белкового фарнезилирования лонафарниба, правастатина и золедроновой кислоты у детей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда прогерия, Обращение, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

Однако «тройное испытание» было продлено за пределы его первоначального 2-3-летнего периода и расширено до 80 детей, чтобы каждый ребенок мог иметь доступ только к лонафарнибу, потому что мы знаем, что он помогает детям. Обычно клинические испытания идут своим чередом, и пациентов отменяют до одобрения FDA; это может занять годы. PRF обеспечила, чтобы дети продолжали принимать одно известное лечение, в то время как они и их партнеры по исследованию продолжают изучать дополнительные варианты лечения (например, эверолимус, который в настоящее время проходит испытания).

Добавление более нового Препарат: Эверолимус

Эверолимус представляет собой лекарственную форму рапамицина; эверолимус легче назначать детям с прогерией, поскольку для измерения уровня препарата требуется меньше заборов крови. В то время как лонафарниб может блокировать развитие токсического прогерина, рапамицин, по-видимому, позволяет клеткам быстрее очищать прогерин. Таким образом, с рапамицином, нацеленным на другой путь, чем лонафарниб, комбинация может оказаться «двойным ударом» по прогерии — мы надеемся, что это будет лучшее лечение, чем лонафарниб сам по себе.

Наука за добавлением этого второго лекарства

Рапамицин — это одобренный FDA препарат, который, как было показано ранее, продлевает жизнь моделям мышей, не страдающих прогерией. Исследование*, проведенное учеными из Национального института здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд, и Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, демонстрирует, что рапамицин снижает количество болезнетворного белка прогерина на 50%, улучшает аномальную форму ядра и увеличивает продолжительность жизни клеток прогерии в лаборатория.

Рапамицин известен своими антивозрастными свойствами у мышей. Эти результаты являются частью растущего списка исследований, которые помогают подтвердить теорию о том, что поиск лекарства от прогерии может также принести пользу всему стареющему населению.

 * К. Као, Дж. Дж. Грациотто, К. Д. Блэр, Дж. Р. Маццулли, М. Р. Эрдос, Д. Крайнк, Ф. С. Коллинз, «Рапамицин реверсирует клеточные фенотипы и повышает клиренс мутантного белка в клетках синдрома Хатчинсона-Гилфорда прогерия». науч. Перевод Мед. 3, 89ra58 (2011).

Исследовательский фонд Progeria предоставил ячейки для этого проекта от PRF Банк клеток и тканей и помог финансировать исследование через наш программа грантов - еще одно доказательство того, что программы PRF, связанные с исследованиями, необходимы для продвижения к лечению.

Это испытание двух препаратов было результатом совместных усилий, основанных на знаниях, полученных в ходе предыдущих клинических испытаний PRF. Детей наблюдала практически одна и та же команда врачей из Бостонской детской больницы и Бригама и женской больницы, все из которых теперь имеют всемирно известный опыт в области прогерии, а также в связанных с ней препаратах.

Шестьдесят детей из 27 стран были включены в эту фазу лечения двумя препаратами. Данные части исследования с двумя препаратами анализируются, результаты формулируются и оформляются для публикации в рецензируемом научном журнале.