Клинические испытания препарата Прогерия: Предыстория

Клинические испытания лекарств от прогерии являются лучшей надеждой для детей с прогерией, проверяя потенциальные методы лечения, которые могут позволить им жить дольше и здоровее. Эти испытания являются кульминацией многолетних исследований, сосредоточенных на том, какой препарат или комбинация препаратов будут лечить и вылечивать детей.

С 1999 года, когда мы основали PRF, и не было никаких ресурсов для этих детей, мы взлетели от полной неизвестности, к поиску генов, к первым клиническим испытаниям прогерии, к первому в истории одобренному FDA лечению, называемому лонафарнибом — все это в темпе, практически неслыханном в научном сообществе. И хотя мы помогаем этой горстке детей, связь прогерии с распространенными сердечными заболеваниями и старением имеет колоссальные последствия для всех нас.

Начало нового клинического испытания препарата: набор на испытание прогеринина уже начался!

PRF в сотрудничестве с корейским спонсором исследования PRG Science & Technology (PRG S&T) начал набор для совершенно нового клинического испытания препарата под названием Прогеринин. Лабораторные данные показывают, что этот препарат, принимаемый в сочетании с лонафарнибом, может быть более эффективным, чем лонафарниб в одиночку. PRF финансировал лабораторную работу, которая привела к созданию PRG S&T и разработке Прогеринина. Предварительная работа началась в Бостонской детской больнице в ожидании того, что в ближайшие месяцы дети со всего мира будут зачислены на это испытание. Мы очень рады начать новое испытание с таким многообещающим препаратом и с нетерпением ждем возможности поделиться с вами более подробной информацией по мере ее поступления.

Чтобы узнать больше об исследовании, свяжитесь с Шелби Филлипс.
Электронная почта: sphillips@progeriaresearch.org
WhatsApp, Telegram, WeChat: 1-978-876-2407
Телефон офиса: 978-548-5308

Соучредитель и исполнительный директор PRF Одри Гордон в июне заключает сделку с доктором Бом-Джуном Паком из PRG S&T о продолжении досудебной работы.

РНК-терапия: введение лекарств Технико-экономическое обоснование завершено!

Компания PRF сделала первые шаги к клиническому испытанию РНК-терапии с привлечением пациентов — ТАК волнительно!

Предыстория: В январе 2021 года мы сообщили Прорывные открытия в РНК-терапии, где эта терапия подавление продукции РНК, кодирующей белок, вызывающий заболевание прогерия, прогеринИсследование*, проведенное под руководством доктора Фрэнсиса Коллинза, научного советника Белого дома и бывшего директора Национальных институтов здравоохранения (NIH), показало, что мыши с прогерией, леченные препаратом SRP-2001 снизили экспрессию вредной мРНК прогерина и белка в кровеносных сосудах, а также в других тканях. Кровяные сосуды были сильнее, и мыши показали увеличение выживаемости более 60% по сравнению с нелечеными мышами. Таким образом, работа с этой многообещающей терапией продолжилась, и мы взяли следующий шаг с Технико-экономическое обоснование следующее:

Обычно РНК-терапия представляет собой жидкости, которые вводятся внутривенно (прямо в вену). Однако больные прогерией не смогут переносить внутривенное введение необходимой суточной дозы. Таким образом, PRF разработала подкожная система доставки при этом жидкость можно вводить под кожу с помощью небольшой иглы. В BCH было завершено 6-месячное исследование с целью определения возможности применения этого подхода к лечению пациентов с прогерией.. Команда проверила, можно ли комфортно вводить физиологический раствор подкожно и какая система инъекции и место будут наиболее удобными. После того, как данные этого исследования будут проанализированы, мы будем на шаг ближе к клиническому испытанию генной терапии!

*Эрдос, М. Р., Кабрал, В. А., Таварес, У. Л. и др. Целенаправленный антисмысловой терапевтический подход при синдроме прогерии Хатчинсона–Гилфорда. Нат Мед (2021).

В последнем исследовании участвовали 2 препарата: lонафарниб и новый препарат, эверолимус. Фаза 1, направленная на определение безопасной и подходящей дозировки эверолимуса, началась в апреле 2016 года и была успешно завершена в июне 2017 года. Фаза 2, в которой проверялась эффективность комбинации из двух препаратов, началась в июле 2017 года и была завершена в апреле 2022 года. В этой фазе с двумя препаратами приняли участие шестьдесят детей из 27 стран!

Эверолимус — это форма препарата рапамицин; эверолимус может быть легче давать детям с прогерией, поскольку для измерения уровня препарата требуется меньше взятий крови. В то время как лонафарниб может блокировать развитие токсичного прогерина, рапамицин, по-видимому, позволяет клеткам быстрее выводить прогерин. Таким образом, с рапамицином, нацеленным на другой путь, чем лонафарниб, комбинация может оказаться «двойным ударом» по прогерии — надеемся, лучшим лечением, чем лонафарниб сам по себе.

Сейчас мы вступили в период анализа данных и ожидаем, что в конечном итоге опубликуем результаты в рецензируемом научном журнале. Тем временем участники испытаний либо перешли в монотерапевтическое расширение испытания, либо в другую программу доступа. В любом случае участники продолжают получать лонафарниб, текущий стандарт лечения.

На сегодняшний день PRF профинансировал и координировал четыре клинических испытания.. PRF всегда несла и несет ответственность за все расходы на испытания, включая тестирование, проезд, питание, проживание, переводчиков и персонал. Каждое новое испытание обходится дороже предыдущего, так как все больше детей регистрируются на шанс на более долгую и здоровую жизнь.

7 мая 2007 г.: Начало первого в истории клинического испытания препарата для лечения прогерии знаменует собой исторический момент в истории исследований прогерии!

В 2006 году исследователи обнаружили потенциальное лекарственное лечение для детей с прогерией, называемые ИУП. Впервые перед нами появилось возможное лечение детей с прогерией. Волнующие времена! Клиническое испытание препарата Progeria началось 7 мая 2007 года с двух детей — Меган и Меган — прибывших в Бостонскую детскую больницу в Бостоне, штат Массачусетс, для первого из семи визитов за 2 года. Во время этого первого визита им провели обширные тесты и дали первые дозы препарата. В среднем две семьи приезжали в Бостон каждую неделю с тех пор, вплоть до декабря 2009 года, после чего последовал период времени, в течение которого группа исследователей анализировала многие тысячи элементов данных (каждый ребенок прошел более 100 тестов за визит!) и добивалась публикации результатов.

Первые три клинических испытания проводились под руководством доктора медицины и доктора философии Марка Кирана., Директор по детской медицинской нейроонкологии, Институт рака Дана-Фарбер и Детская больница Бостона; Доцент кафедры педиатрии и гематологии/онкологии Гарвардской медицинской школы. Доктор Киран — детский онколог с обширным опытом работы с исследуемым препаратом (фарнезилтрансфераза, или FTI) у детей. В 2017 году он оставил свою должность в Dana Farber, чтобы работать в частном секторе. Сопредседателями были Моника Кляйнман, доктор медицины, директор отделения медико-хирургической интенсивной терапии, старший научный сотрудник отделения интенсивной терапии в BCH, доцент Гарвардской медицинской школы; и Лесли Гордон, доктор медицины, доктор философии, медицинский директор PRF, преподаватель в BCH и Гарвардской медицинской школе, профессор педиатрии в детской больнице Хасбро и Университете Брауна в Провиденсе, Род-Айленд. Доктор Кляйнман взяла на себя ведущую роль главного исследователя.

Клинические испытания являются результатом совместных усилий врачей Бостонской детской больницы, Института онкологии Дана-Фарбер и больницы Бригама и женщин., все учреждения Гарвардского университета. Кроме того, врачи и ученые из Медицинской школы Уоррена Альперта при Университете Брауна и NIH помогли сделать это первое и другие испытания успешными.

Как мы дошли до этого?

В 2003 году совместная исследовательская группа Фонда исследований прогерии  открыл ген прогерии. Это открытие не только привело к дальнейшему пониманию прогерии, но ученые теперь знают, что изучение прогерии может помочь нам узнать больше о сердечных заболеваниях и нормальном процессе старения, который влияет на всех нас. С момента открытия гена поддержка исследователей, врачей, семей детей с прогерией и таких людей, как ВЫ, привела нас к еще одному перекрестку в поисках лечения. Исследователи начали интенсивное изучение этого вражеского белка под названием прогерин, и в 2006 году они определили потенциальное лекарственное лечение для детей с прогерией, названное ингибиторами фарнезилтрансферазы (ИФТ), и провели исследования в лаборатории, которые поддержали испытание препарата на людях. Выбранный ИФТ изначально поставлялся компанией Merck и назывался лонафарниб. кликните сюда для получения более подробной информации об исследовании.

Почему исследователи решили, что этот препарат будет эффективен при прогерии?

Нормальная клетка, клетка прогерии, клетка прогерии после лечения FTI.

Белок, который, как мы считаем, отвечает за прогерию, называется прогерин. Чтобы заблокировать нормальную функцию клеток и вызвать прогерию, к белку прогерина должна быть присоединена молекула, называемая «группой фарнезила». FTI действуют, блокируя (ингибируя) присоединение группы фарнезила к прогерину. Таким образом, если препарат FTI может блокировать присоединение этой группы фарнезила у детей с прогерией, то прогерин может быть «парализован», а прогерия улучшена.  кликните сюда для получения дополнительной информации о FTI.

Как PRF финансировал исследование?

Благодаря поддержке тысяч людей мы смогли собрать все необходимые средства для покрытия расходов на испытание. Наша искренняя благодарность всем, кто вложил свое «время, таланты и сокровища», чтобы сделать это невероятное достижение возможным, и, конечно, всем мужественным семьям, которые приняли участие.

В 2012 году были опубликованы результаты исследования, демонстрирующие, что каждый ребенок испытал улучшение в одной или нескольких областях, включая жизненно важную сердечно-сосудистую систему. В мае 2014 года исследование показало, что один или несколько из 3 препаратов, включая лонафарниб, которые тестировались в финансируемых PRF клинических испытаниях, увеличили продолжительность жизни; было неясно, какой препарат оказал это положительное влияние на изменение жизни. Однако в апреле 2018 года исследование, опубликованное в Журнал Американской медицинской ассоциации (JAMA) сообщили, что лонафарниб сам по себе продлевал выживаемость детей с прогерией как минимум на 1,6 года. кликните сюда для получения подробной информации об историческом исследовании по открытию методов лечения 2012 года, здесь для получения подробной информации о результатах 2014 года, и здесь для получения подробной информации об исследовании 2018 года.

Краткое содержание:

Исследователи выявили два дополнительных препарата, которые при использовании в сочетании с текущим тестируемым препаратом FTI (лонафарниб) могут обеспечить даже более эффективное лечение детей с прогерией, чем FTI по отдельности. Правастатин и золедронат были добавлены к текущему лечению лонафарниб. Это гораздо более масштабное исследование включало 45 детей из 24 разных стран!

Стратегия:

Все три препарата нацелены на различные точки на пути, ведущем к производству болезнетворного прогерина. В захватывающих лабораторных исследованиях, представленных доктором Карлосом Лопесом-Отином из Испании на Научном семинаре Фонда исследований прогерии 2007 года, два новых препарата улучшили течение болезни в клетках прогерии и увеличили продолжительность жизни в мышиных моделях прогерии.

Цель:

Если три препарата, назначенные в этом исследовании, могут эффективно блокировать присоединение этой фарнезиловой группы, то прогерин может быть «парализован», а прогерия может быть улучшена даже больше, чем при использовании одного лонафарниба. Надежда заключается в том, что препараты будут работать как партнеры, дополняя друг друга, так что белок прогерин будет больше затронут путем объединения трех препаратов.

Испытание осуществимости:

Команда провела мини-исследование для 5 детей с прогерией. Короткое, одномесячное исследование «осуществимости» спрашивало, будет ли комбинация из трех препаратов хорошо переноситься, прежде чем приступить к более крупному международному исследованию. Побочные эффекты были приемлемыми, и команда перешла к более крупному исследованию эффективности.  

Испытание эффективности:

В этом исследовании приняли участие 45 детей из 24 стран, говорящих на 17 языках. Сюда входят дети, участвовавшие в исследовании FTI-only, участники исследования осуществимости и другие дети, которые были либо слишком малы для участия в первом исследовании, либо дети, которых мы обнаружили во время первого клинического исследования (после окончания регистрации). Дети, участвовавшие в исследовании FTI-only, имели возможность зарегистрироваться в тройном исследовании, когда они участвовали в своем последнем посещении текущего исследования. Это позволило этим детям продолжить прием FTI без каких-либо пропусков доз.

Краткий обзор экспериментальных препаратов

Правастатин (продается как Правахол или Селектин) является представителем класса статинов. Обычно используется для снижения уровня холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Золедроновая кислота это бисфосфонат, обычно используемый в качестве костного препарата для лечения остеопороза и предотвращения переломов скелета у людей, страдающих некоторыми формами рака.

Лонафарниб это ИУФ (Ингибитор фарнезилтрансферазы), препарат, который может устранить аномалию в клетках прогерии в лабораторных условиях и который улучшил течение заболевания у мышей с прогерией.
Все три препарата блокируют выработку молекулы фарнезила, которая необходима прогерину для возникновения заболевания прогерия.

* «Комбинированное лечение статинами и аминобисфосфонатами увеличивает продолжительность жизни в мышиной модели преждевременного старения человека», Игнасио Варела, Сандрин Перейра, Алехандро П. Угальде, Клэр Л. Наварро, Марья Ф. Суарес, Пьер Кау, Хуан Кадинанос, Фернандо Г. Осорио, Николас Форэй, Хуан Кобо, Феликс де Карлос, Николас Леви, Хосе Депутат Фрейе и Карлос Лопес-Отэн. Nature Medicine, 2008. 14(7): с. 767-72.

В июле а изучать ** было опубликовано исследование, в котором не было выявлено никаких существенных улучшений по сравнению с монотерапией лонафарнибом. **Гордон и др., Клиническое исследование ингибиторов фарнезилирования белков лонафарниба, правастатина и золедроновой кислоты у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, Циркуляция, 10.1161/ЦИРКУЛЯЦИЯAHA.116.022188

Однако «Triple Trial» был продлен за пределы первоначальных 2-3 лет и расширен, чтобы включить до 80 детей, так что каждый ребенок мог иметь доступ к одному лонафарнибу, потому что мы знаем, что он помогает детям. Обычно клинические испытания идут своим чередом, и пациентам отменяют все препараты до одобрения FDA; это может занять годы. PRF обеспечила, чтобы дети продолжали принимать одно известное лечение, в то время как они и их партнеры по исследованиям продолжают изучать дополнительные варианты лечения (например, эверолимус, который в настоящее время проходит испытания).

Добавление нового Препарат: Эверолимус

Эверолимус — это форма препарата рапамицин; эверолимус может быть легче давать детям с прогерией, поскольку для измерения уровня препарата требуется меньше взятий крови. В то время как лонафарниб может блокировать развитие токсичного прогерина, рапамицин, по-видимому, позволяет клеткам быстрее выводить прогерин. Таким образом, с рапамицином, нацеленным на другой путь, чем лонафарниб, комбинация может оказаться «двойным ударом» по прогерии — надеемся, лучшим лечением, чем лонафарниб сам по себе.

Наука, лежащая в основе добавления этого второго препарата

Рапамицин — одобренный FDA препарат, который ранее продлевал жизнь не-прогерийным моделям мышей. Исследование*, проведенное исследователями из NIH в Бетесде, штат Мэриленд, и Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, демонстрирует, что рапамицин снижает количество болезнетворного белка прогерина на 50%, улучшает аномальную форму ядра и продлевает продолжительность жизни клеток прогерии в лабораторных условиях.

Рапамицин известен своими антивозрастными свойствами у мышей. Эти результаты являются частью растущего списка исследований, которые помогают подтвердить теорию о том, что поиск лекарства от прогерии может также принести пользу всему стареющему населению.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, «Рапамицин изменяет клеточные фенотипы и усиливает клиренс мутантного белка в клетках синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Sci. Transl. Med. 3, 89ra58 (2011).

Фонд исследований прогерии предоставил клетки для этого проекта из Банк клеток и тканей PRF и помогли финансировать исследование через наш программа грантов – еще одно доказательство того, что исследовательские программы PRF имеют решающее значение для продвижения к цели лечения.

Это испытание двух препаратов было совместным усилием, которое основывалось на знаниях, полученных в ходе предыдущих клинических испытаний PRF. Дети были осмотрены практически одной и той же командой врачей из Бостонской детской больницы и Бригамской женской больницы, все из которых теперь имеют всемирно известный опыт в прогерии, а также в используемых препаратах.

Шестьдесят детей из 27 стран были включены в эту двухлекарственную фазу. Данные из двухлекарственной части исследования анализируются, а результаты формулируются и записываются для публикации в рецензируемом научном журнале.