Lonafarnib басқарылатын қол жеткізу бағдарламасы: жаһандық қол жеткізудің тағы бір жолы

2019 жылдың тамыз айында лонафарниб өндірушілері Eiger BioPharmaceuticals lonafarnib басқарылатын қол жеткізу бағдарламасын (MAP) іске қосты. MAP прогерия және прогероид ламинопатиясы бар жарамды балалар мен жас ересектерге MAP ұсынуға мүмкіндік беретін елдердегі жергілікті дәрігерлері арқылы лонафарниб алуға мүмкіндік береді.

Дәрігерлер өз пациенттерін осы бағдарламаға тіркеуі үшін Clinigen's Medicine Access командасына medicaccess@clinigengroup.com мекен-жайына хат жіберіңіз немесе + 44 (0) 1932 824123 қоңырау шалыңыз.

Progeria препаратының клиникалық сынақтары: фон

Прогерияның клиникалық сынақтары - бұл Progeria ауруы бар балалар үшін ең жақсы үміт, олардың ұзақ және сау өмір сүруіне мүмкіндік беретін мүмкін емдеулер. Бұл сынақтар қандай дәрі немесе есірткінің жиынтығы балаларды емдеп, емдейтініне бағытталған көпжылдық зерттеулердің шарықтау шегі болып табылады.

1999 жылы біз PRF негізін қалаған кезде және бұл балалар үшін ресурстар болмаған кезден бастап біз толықтай түсініксіздіктен, генді анықтауға, алғашқы Progeria клиникалық сынақтарына, лонафарниб деп аталатын FDA мақұлдаған алғашқы емдеуге дейін көтерілдік. ғылыми ортада іс жүзінде естімеген. Осы бір уыс балаларға көмектесе отырып, Прогерияның жалпы жүрек ауруы мен қартаюымен байланысы бәрімізге үлкен әсер етеді.

Дәрі-дәрмектің жаңа клиникалық сынағы басталды: Прогеринин сынауына дайындық басталды!

PRF кореялық зерттеу демеушісі PRG Science & Technology (PRG S&T) компаниясымен бірлесіп, жақын арада Прогеринин деп аталатын препаратпен жаңа клиникалық сынақты бастауға үміттенеді. Зертханалық дәлелдер бұл препаратты лонафарнибпен біріктіріп қабылдағанда жалғыз лонафарнибке қарағанда тиімдірек болуы мүмкін екенін көрсетеді. PRF PRG S&T қалыптасуына және оның Прогерининнің дамуына әкелген зертханалық жұмыстарды қаржыландырды. Бостон балалар ауруханасында алдағы айларда осы сынаққа жазылу үшін әлемнің түкпір-түкпірінен балаларды әкелу үшін сотқа дейінгі жұмыс басталды. Біз осындай перспективалы препараттың жаңа сынақ нұсқасын бастағанымызға өте қуаныштымыз және олар қолжетімді болған кезде сізбен қосымша мәліметтерді бөлісуді асыға күтеміз.

PRF негізін қалаушы және атқарушы директор Одри Гордон маусым айында PRG S&T докторы Бам-Джун Паркпен сотқа дейінгі жұмысты жалғастыру үшін келісімге қол қойды.

РНҚ терапиясы: Дәрілерді басқару Техникалық-экономикалық негіздеме басталды!

PRF РНҚ терапиясындағы клиникалық сынаққа пациенттің қатысуымен алғашқы қадамдар жасады - өте қызықты!

Анықтама: 2021 жылдың қаңтарында біз хабарлаған болатынбыз РНҚ терапевтикасындағы серпінді нәтижелер, онда бұл терапия Прогерия ауруын тудыратын прогерин, прогеринді кодтайтын РНҚ өндірісін тежеді. Ақ үйдің ғылыми кеңесшісі және Ұлттық денсаулық институтының (NIH) бұрынғы директоры доктор Фрэнсис Коллинз басқарған зерттеу* Progeria тышқандары SRP-2001 деп аталатын препаратпен емделгенін анықтады. қан тамырларындағы зиянды прогерин мРНҚ мен ақуыз экспрессиясын төмендетеді, сондай-ақ басқа тіндерде. Қан тамырлары күштірек болды, ал тышқандар көрсетті тіршілік етудің 60% -дан жоғарылауы өңделмеген тышқандармен салыстырғанда. Осылайша, осы перспективалы терапиямен жұмыс жалғасты, біз де солаймыз келесі қадамды жасау а бар ТЭН келесідей:

Әдетте, РНҚ-терапевтикалық препараттар көктамыр ішіне (тікелей тамырға) енгізілетін сұйықтықтар болып табылады. Алайда, Прогериясы бар адамдар қажетті тәуліктік дозаны көктамыр ішіне енгізуге шыдай алмайды. Осылайша, PRF a тері астына жеткізу жүйесі бұл арқылы сұйықтықты тері астына кішкене инемен енгізуге болады. Прогериясы бар адамдар үшін осы жеткізу тәсілінің орындылығын анықтау үшін қазір BCH-де 6 айлық зерттеу жүргізілуде.. Топ тұзды ерітіндіні тері астына ыңғайлы түрде енгізуге болатынын тексереді. Егер ол сәтті болса, біз боламыз генетикалық терапиядағы клиникалық сынаққа бір қадам жақындады!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы үшін мақсатты антисенс терапиялық тәсілі. Nat Med (2021).

Ең соңғы сынақ 2 есірткіге қатысты: лонафарниб және жаңа препарат, everolimus. Эверолимустың қауіпсіз және сәйкес дозасын анықтауға арналған 1-кезең 2016 жылдың сәуірінде басталып, 2017 жылдың маусымында сәтті аяқталды. 2-дәрілік комбинацияның тиімділігі сыналған 2-кезең 2017 жылдың шілдесінде басталып, 2022 жылдың сәуірінде аяқталды. Бұл екі есірткі кезеңіне 27 елден алпыс бала тіркелді!

Біз қазір деректерді талдау кезеңіне кірдік және нәтижелерді рецензияланатын ғылыми журналда жариялауды күтеміз. Осы уақытта сынаққа қатысушылар сынақтың монотерапия кеңейтіміне немесе Эйгердің басқарылатын қолжетімділік бағдарламасына ауысты. Кез келген жол арқылы қатысушылар лонафарнибпен қамтамасыз етілуде, бұл қазіргі күтім стандарты.

Эверолимус - рапамицин препаратының бір түрі; Эверолимусты Прогериясы бар балаларға оңай беруге болады, өйткені ол дәрілік заттардың деңгейін өлшеу үшін аз қан алуды қажет етеді. Лонафарниб улы прогериннің дамуын тежеу ​​мүмкін болса да, рапамицин жасушалардың прогеринді тезірек тазартуына мүмкіндік береді. Осылайша, рапамицин лонафарнибке қарағанда басқа жолға бағытталған болса, бұл комбинация Прогерияға «бір-екі соққы» болуы мүмкін - бұл лонафарнибке қарағанда жақсы емдеу.

Бүгінгі таңда PRF үш клиникалық зерттеулерді қаржыландырды және үйлестірді (олардың екеуі екі бөліктен, 1 және 2 фазалары болды). PRF барлық сынақ шығыстарына, соның ішінде тестілеуге, сапарға, тамақтануға, тұруға, аудармашыларға және қызметкерлерге жауапты. Әрбір жаңа сынақ соңғыға қарағанда қымбатырақ, өйткені көптеген балалар ұзақ және сау өмір сүруге мүмкіндік алады.

7 мамыр 2007 ж.: Прогериядағы алғашқы клиникалық дәрі-дәрмектерді сынаудың басталуы Прогерияның зерттеу тарихындағы тарихи сәт!

2006 жылы зерттеушілер Прогериямен ауыратын балаларға ықтимал есірткі емін анықтады, FTI деп аталады. Алғаш рет біздің алдымызда Progeria ауруы бар балаларды емдеудің мүмкіндігі болды. Қызықты сәттер! Progeria препаратының клиникалық сынағы 7 жылдың 2007 мамырында екі баламен басталды - Меган мен Меган - Бостондағы Бостон балалар ауруханасына 2 жыл ішінде жеті рет келген бірінші рет келді. Бұл бірінші сапарда оларға кең ауқымды сынақтар мен препараттың алғашқы дозалары берілді. 2009 жылдың желтоқсан айына дейін апта сайын орта есеппен екі отбасы Бостонға сапар шекті, содан кейін сынақ тобы мыңдаған деректер элементтерін талдады (әр бала бір сапарда 100-ден астам сынақтан өтті!) және жарияланымға ұмтылды. нәтижелер.

Алғашқы үш клиникалық зерттеулерді PhD докторы Марк Киран басқарды, Дана-Фарбер қатерлі ісік институтының және Бостондағы балалар ауруханасының балалар медициналық нейро-онкологиясының директоры; Гарвард медициналық мектебінің педиатрия және гематология / онкология кафедраларының ассистенті. Доктор Киран - балалар онкологы, балаларда зерттеліп жатқан препаратпен (фарнессилтрансфераза немесе FTI) тәжірибесі мол. 2017 жылы ол жеке секторда жұмыс істеу үшін Дана Фарбердегі позициясын қалдырды. Тең төрағалар Моника Клейнман, м.ғ.д., Медициналық-хирургиялық қарқынды терапия бөлімінің директоры, BCH-тегі ауыр медициналық көмек ассоциациясы, Гарвард медициналық мектебінің ассистенті; және Лесли Гордон, м.ғ.д., PhD, PRF медициналық директоры, BCH және Гарвард медициналық мектебінің оқытушысы, Хасбро балалар ауруханасы мен Ровидендегі Браун университетінің педиатрия профессоры. Доктор Клейнман Бас тергеушінің басты рөлін алды.

Клиникалық зерттеулер бірлескен күш болып табылады, оған Бостон балалар ауруханасы, Дана-Фарбер қатерлі ісігі институты, Бригам және әйелдер ауруханасы дәрігерлері қатысады., Гарвард университетінің барлық мекемелері. Бұған қоса, Браун Университеті мен NIH жанындағы Уоррен Альперт медициналық мектебінің дәрігерлері мен ғалымдары мұны бірінші және басқа сынақтардың сәтті өтуіне көмектесті.

Біз бұған қалай қол жеткіздік?

2003-де, Progeria зерттеу қорының бірлескен зерттеу тобы  Progeria генін ашты. Бұл жаңалық тек Прогерияны түсінуге әкеліп қана қоймай, енді ғалымдар Прогерияны зерттеу жүрек аурулары және бәрімізге әсер ететін қалыпты қартаю процесі туралы көбірек білуге ​​көмектесетінін біледі. Генді ашқан сәттен бастап зерттеушілердің, клиниктердің, Прогериямен ауыратын балалардың отбасылары мен СІЗ сияқты адамдардың қолдауы бізді емдеу жолында тағы бір қиылысқа алып келді. Зерттеушілер аталған жау ақуызын қарқынды зерттеуді бастады прогеринжәне 2006 жылы олар Прогериямен ауыратын балаларға фарнеспилтрансфераза ингибиторлары (FTIs) деп аталатын потенциалды дәрі-дәрмекті емдеуді анықтады және зертханада адамның есірткімен сыналуын қолдайтын зерттеулер жүргізді. Таңдалған FTI-ді бастапқыда Merck жеткізді және шақырды лонафарниб. Мында басыңыз зерттеу туралы толығырақ ақпарат алу үшін.

Зерттеушілер бұл препарат неге Прогерияда жұмыс істейді деп ойлады?

FTI-мен емделгеннен кейін қалыпты жасуша, Прогерия жасушасы, Прогерия жасушасы.

Біз Progeria үшін жауапты деп санайтын ақуыз прогерин деп аталады. Жасушалардың қалыпты жұмысын тежеп, Прогерияны тудыруы үшін «фарнесил тобы» деп аталатын молекула прогестерин ақуызына қосылуы керек. FTI фарнерил тобының прогеринге жабысуын (тежеу) әсер етеді. Сондықтан егер FTI препараты Прогериямен ауыратын балаларда осы фарнезил тобының қосылуын тоқтата алса, онда прогерин «параличке» ұшырап, Прогерия жақсаруы мүмкін.  Мында басыңыз FTI туралы қосымша ақпарат алу үшін.

PRF сот ісін қалай қаржыландырды?

Мыңдаған адамдардың қолдауының арқасында біз сынақ шығындарын өтеуге қажетті барлық қаражатты жинай алдық. Біздің шын жүректен ризашылығымыз осы керемет жетістікке жету үшін «уақытын, талантын және қазынасын» қосқан барлық адамдарға және, әрине, қатысқан барлық батыл отбасыларға алғыс айтамыз.

2012 жылы зерттеу нәтижелері жарияланды, бұл әрбір баланың бір немесе бірнеше салаларда, соның ішінде өмірлік маңызды жүрек-тамыр жүйесінде жақсарғанын көрсетті. 2014 жылдың мамырында зерттеу PRF қаржыландыратын клиникалық сынақтарда сыналған 3 дәрінің біреуі немесе бірнешеуін көрсетті, соның ішінде лонафарниб қызмет ету мерзімін ұзартады; Қай препараттың бұл өмірді өзгертетін оң әсері бар екені белгісіз. Алайда, 2018 жылдың сәуір айында жарияланған зерттеу Американдық медициналық қауымдастықтың журналы (JAMA) Лонафарнибтің өзі Прогериясы бар балаларда өмір сүруді кем дегенде 1.6 жылға ұзартқанын хабарлады. Мында басыңыз 2012 емдеудің тарихи ашылуын зерттеу туралы мәліметтер алу үшін, Мұнда 2014 нәтижелері туралы толығырақ ақпарат алу үшін және Мұнда 2018 зерттеуі туралы толық ақпарат алу үшін.

Резюме:

Зерттеушілер қазіргі FTI препаратымен (лонафарниб) бірге қолданған кезде, FTI-ге қарағанда, Progeria ауруы бар балаларға одан да тиімді ем ұсынатын қосымша екі дәріні анықтады. Лавафарнибтің қазіргі еміне правастатин мен золедронат қосылды. Бұл әлдеқайда үлкен сынаққа 45 әртүрлі елдердің 24 балалары кірді!

Стратегия:

Барлық үш дәрі-дәрмек аурудың қоздырғышы бар прогерин өндіруге әкелетін жол бойындағы әртүрлі нүктелерге бағытталған. Испаниялық доктор Карлос Лопез-Отин 2007 Progeria зерттеу қорының ғылыми семинарында ұсынған қызықты зертханалық зерттеулерде екі жаңа дәрі-дәрмек Прогерия жасушаларында ауруды жақсартады және Прогерияның тінтуір модельдерінде өмір сүру ұзақтығын арттырды.

мақсаты:

Егер осы сынақта қолданылған үш дәрілік зат фарнессил тобының қосылысын тиімді түрде бұғаттай алатын болса, онда прогерин «паралич» болуы мүмкін және Прергерия тек лонафарнибке қарағанда жақсаруы мүмкін. Препараттар үш препаратты біріктіру арқылы прогерин ақуызына көбірек әсер ету үшін бір-бірін толықтыратын серіктес ретінде жұмыс істейді деп үміттенеміз.

Техникалық-экономикалық негіздеме:

Команда Progeria бар 5 балалар үшін шағын сынақ өткізді. Қысқа, бір айлық «мүмкінділік» сынағы, кеңейтілген халықаралық сынаққа кіріспес бұрын, үш есірткінің үйлесімділігі жақсы болатындығын сұрады. Жағымсыз әсерлер қолайлы болды, және команда үлкен тиімділік сынақтарына өтті.  

Тиімділік тиімділігі:

Бұл сынаққа 45 балалары, 24 елдерінен, 17 тілдерінде жазылды. Бұл FTI-ге қатысуға арналған сынаққа қатысқан балалар, техникалық-экономикалық негіздемеге қатысушылар және алғашқы сынаққа қатысуға тым жас болған балалар немесе біз алғашқы клиникалық сынақ кезінде (тіркеу аяқталғаннан кейін) тапқан балалар. Тек FTI-ге қатысқан балалар үш рет сот процесіне қатысуға мүмкіндік алды, олар соңғы сынаққа соңғы рет қатысқан кезде. Бұл балаларға FTI қабылдауды өткізіп жіберместен жалғастыруға мүмкіндік берді.

Сынақ дәрілері бір қарағанда

Правастатин (Правачол немесе Селектин түрінде сатылады) - статиндердің есірткі класының мүшесі. Ол әдетте холестеринді төмендету және жүрек-тамыр ауруларының алдын-алу үшін қолданылады.

Золедрон қышқылы Бұл биффосфонат, әдетте сүйек препараты ретінде остеопорозды жақсарту үшін және онкологиялық аурулардың кейбір түрлерімен ауыратын адамдарда қаңқа сүйектерінің алдын алу үшін қолданылады.

Лонафарниб болып табылады FTI (Фарнессилтрансфераза ингибиторы), зертханадағы Прогерия жасушаларында ауытқуды қалпына келтіретін дәрі және Прогерия тышқандарында ауруды жақсартады.
Барлық 3 препараттары Прогерияда ауру тудыруы үшін прогеринге қажетті фарнезил молекуласының өндірісін тежейді.

* «Статиндер мен аминобисфосфонаттармен біріктірілген емдеу адамның ерте қартаюының тінтуір моделінде ұзақ өмір сүреді«, Игнасио Варела, Сандрин Перейра, Алехандро П. Угалде, Клер Л.Наварро, Мэра Ф. Суарес, Пьер Кау, Хуан Кадинанос, Фернандо Дж. Осорио, Николас Форай, Хуан Кобо, Феликс де Карлос, Николас Леви, Хосе Депутат Фрайже және Карлос Лопес-От. Табиғат медицинасы, 2008. 14 (7): б. 767-72.

Шілде айында а оқу ** лонафарнибтің бір реттік терапиясында айтарлықтай жақсартулар табылмағанын жариялады. **Гордон және т.б. басқалар, Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы бар балалардағы лонафарниб, правастатин және золедрон қышқылының протеиннің фарнесилденуі тежегіштерінің клиникалық сынағы, айналу, 10.1161 / АЙНАЛЫМАХА.116.022188

Дегенмен, «Үштік сынақ» бастапқы 2-3 жылдық мерзімнен асып кетті және 80 балаға дейін кеңейтілді, осылайша әрбір бала тек лонафарнибке қол жеткізе алады, өйткені оның балаларға көмектесетінін білеміз. Әдетте, клиникалық сынақтар өтеді және пациенттер FDA мақұлдағанға дейін барлық препараттарды алып тастайды; бұл жылдарға созылуы мүмкін. PRF балалардың бір белгілі емді қабылдауын жалғастыруын қамтамасыз етті, ал олар және олардың зерттеу серіктестері емдеудің қосымша нұсқаларын (мысалы, қазір тексеріліп жатқан эверолимус) зерттеуді жалғастыруда.

Жаңасын қосу Препарат: Эверолимус

Эверолимус - рапамицин препаратының бір түрі; Эверолимусты Прогериясы бар балаларға оңай беруге болады, өйткені ол дәрілік заттардың деңгейін өлшеу үшін аз қан алуды қажет етеді. Лонафарниб улы прогериннің дамуын тежеу ​​мүмкін болса да, рапамицин жасушалардың прогеринді тезірек тазартуына мүмкіндік береді. Осылайша, рапамицин лонафарнибке қарағанда басқа жолға бағытталған болса, бұл комбинация Прогерияға «бір-екі соққы» болуы мүмкін - бұл лонафарнибке қарағанда жақсы емдеу.

Осы екінші дәрі-дәрмектің қосылуының артындағы ғылым

Рапамицин FDA мақұлдаған препарат, ол бұрын Progeria емес тінтуір үлгілерінің өмірін ұзартады. Бетезда, MD және Бостондағы Массачусетс жалпы госпиталіндегі NIH зерттеушілерінің зерттеуі * рапамицин ауру тудыратын прогерин протеинінің мөлшерін 50% төмендететінін, қалыптан тыс ядролық пішінді жақсартатынын және прогерия жасушаларының өмір сүру ұзақтығын ұзартатынын көрсетеді. зертхана.

Рапамицин тышқандарда қартаюға қарсы қасиеттерімен танымал. Бұл нәтижелер өсіп келе жатқан зерттеулердің бір бөлігі болып табылады, бұл Прогерияның емін табудың бүкіл қартаюға әсер етуі мүмкін деген теорияны растауға көмектеседі.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "Рапамицин жасушалық фенотиптерді өзгертеді және Хатчинсон-Гилфорд Проджереллездегі мутант протеинді тазартуды жақсартады" Ғылым. Аударма. Мед. 3, 89ра58 (2011).

Progeria зерттеу қоры осы жобаның жасушаларын қамтамасыз етті PRF Cell & Tissue Bank және біздің зерттеулеріміздің көмегімен қаржыландыруға көмектесті гранттар бағдарламасы - PRF-тің ғылыми зерттеулерге арналған бағдарламалары емдеуді жақсарту үшін маңызды екендігінің дәлелі.

Бұл екі дәрілік сынақ PRF алдыңғы клиникалық сынақтарынан алынған білімге негізделген бірлескен күш болды. Балаларды Бостон балалар ауруханасы мен Бригам және әйелдер ауруханасының дәрігерлерінің бірдей тобы көрді, олардың барлығы қазір Прогерияда, сондай-ақ қолданылатын препараттарда әлемге танымал тәжірибесі бар.

Бұл екі есірткі кезеңіне 27 елден алпыс бала тіркелді. Сынақтың 2-дәрілік бөлігінің деректері талдануда және нәтижелер тұжырымдалып, рецензияланған ғылыми журналда жариялау үшін жазылуда.