Pilih Laman

Progeria 101 / Tanya Jawab Umum

Apa itu Progeria?

Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford (HGPS atau Progeria) adalah penyakit yang sangat langka, fatal, dan "menua dengan cepat". Namanya berasal dari bahasa Yunani dan berarti "tua sebelum waktunya." Jenis klasiknya adalah Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford, yang dinamai menurut nama dokter yang pertama kali mendeskripsikannya: pada tahun 1886 oleh Dr. Jonathan Hutchinson, dan pada tahun 1897 oleh Dr. Hastings Gilford.[1]

Seberapa umumkah Progeria?

Progeria terjadi pada sekitar 1 dari 4 – 8 juta bayi baru lahir, memengaruhi kedua jenis kelamin secara merata dan semua ras. Satu dari 18-20 juta orang yang hidup menderita Progeria klasik, dan diperkirakan ada 400 anak yang hidup dengan Progeria di seluruh dunia. Sejak The Progeria Research Foundation (PRF) didirikan pada tahun 1999, kami telah menemukan dan membantu anak-anak penderita Progeria yang tinggal di 72 negara dan semua benua.[2]

Apa saja ciri-ciri Progeria?

Meskipun mereka biasanya lahir tampak sehat, kebanyakan anak dengan Progeria mulai menunjukkan karakteristik Progeria dalam tahun pertama kehidupan. Terkadang tanda-tanda awal Progeria adalah kekencangan atau tonjolan kulit di daerah perut dan/atau paha, dan gagal tumbuh (jatuh jauh di bawah kurva pertumbuhan pediatrik). Tanda-tanda awal Progeria lainnya termasuk hilangnya lemak tubuh dan rambut, perubahan kulit, kontraktur sendi dan beberapa temuan sinar-X yang menandakan. Anak-anak mencapai tinggi maksimum rata-rata 125 cm (49,21 inci) dan 25 kg (55,12 pon). Anak-anak memiliki penampilan yang sangat mirip meskipun latar belakang etnis yang berbeda. Seiring bertambahnya usia anak-anak, mereka mengembangkan aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular (jantung) yang dipercepat. Ini adalah aterosklerosis yang sama yang biasanya mempengaruhi orang-orang berusia 60-an atau lebih tua, tetapi mempengaruhi mereka dengan Progeria jauh lebih awal dan dengan kecepatan yang cepat.

Apa penyebab Progeria?


Inti Sel Progeria

Sekelompok ilmuwan terkemuka dari Konsorsium Genetika PRF termasuk Dr. Francis Collins, yang saat itu menjabat sebagai Direktur Institut Penelitian Genom Manusia Nasional, mengisolasi gen Progeria. Pada bulan April 2003, Konsorsium melaporkan temuan ini di jurnal ilmiah terkemuka Alam.[3]

“Mengisolasi itu Penyakit Progeria gen adalah sebuah pencapaian besar bagi komunitas penelitian medis,” kata Dr. Francis Collins, penulis senior laporan mutasi gen Progeria. “Penemuan ini tidak hanya memberikan harapan bagi anak-anak dan keluarga yang terkena Progeria, tetapi juga dapat menjelaskan fenomena penuaan dan penyakit kardiovaskular.”

Penemuan gen Progeria mengungkapkan bahwa Progeria disebabkan oleh mutasi pada gen yang disebut LMNA (diucapkan “lamin-A”). LMNA Gen ini menghasilkan protein lamin A, yang merupakan bagian dari perancah struktural yang menyatukan inti sel dan membantu menjaga sel tetap sehat. Protein lamin A abnormal yang menyebabkan Progeria disebut progerinProgerin membuat sel tidak stabil, yang menyebabkan proses penuaan dini dan penyakit pada Progeria.

Apa hubungan Progeria dengan penuaan?

Mungkin petunjuk paling menarik tentang proses penuaan adalah penemuan bahwa protein progerin hadir dalam konsentrasi yang meningkat baik di Progeria maupun sel normal seiring bertambahnya usia. Tubuh kita mengakumulasi progerin di dalam sel sistem kardiovaskular dengan laju sekitar 3% setiap tahun (jauh lebih rendah daripada pada anak-anak dan dewasa muda dengan Progeria). Dengan demikian, memahami Progeria menjanjikan jalan baru untuk memahami proses penuaan alami.

Anak-anak penderita Progeria secara genetik memiliki kecenderungan untuk mengalami penyakit jantung progresif dini. Kematian terjadi hampir semata-mata karena penyakit jantung yang menyebar luas. penyakit jantung, penyebab kematian terbanyak di dunia.[4] Oleh karena itu, jelas ada kebutuhan besar untuk penelitian tentang Progeria. Menemukan obat untuk Progeria tidak hanya akan membantu mereka yang menderita Progeria, tetapi juga juga dapat memberikan petunjuk untuk mengobati jutaan orang dewasa yang menderita penyakit jantung dan stroke. terkait dengan proses penuaan alami.

Apakah Progeria diturunkan dari orang tua ke anak?

HGPS biasanya tidak diturunkan dalam keluarga. Perubahan gen hampir selalu merupakan kejadian kebetulan yang sangat jarang. Anak-anak dengan jenis sindrom "progeroid" lain yang bukan HGPS mungkin memiliki penyakit yang diturunkan dalam keluarga. Namun, HGPS adalah mutasi "dominan autosom sporadis" - sporadis karena merupakan perubahan baru dalam keluarga tersebut, dan dominan karena hanya satu salinan gen yang perlu diubah untuk memiliki sindrom tersebut. Bagi orang tua yang tidak pernah memiliki anak dengan Progeria, kemungkinannya adalah satu dari 4 - 8 juta. Namun bagi orang tua yang telah memiliki anak dengan Progeria, kemungkinan hal itu terjadi lagi pada orang tua tersebut jauh lebih tinggi - sekitar 2-3%. Mengapa terjadi peningkatan? Hal ini disebabkan oleh suatu kondisi yang disebut "mosaikisme," di mana orang tua memiliki mutasi genetik untuk Progeria dalam sebagian kecil sel mereka, tetapi tidak memiliki Progeria. Tes prenatal selama kehamilan tersedia untuk mencari LMNA perubahan genetik yang menyebabkan HGPS pada janin.

Bagaimana Progeria didiagnosis?

Karena penemuan gen Progeria yang bersejarah, kita memiliki cara ilmiah yang pasti untuk mendiagnosis anak-anak. Hal ini menghasilkan diagnosis yang lebih akurat dan lebih awal sehingga mereka dapat menerima perawatan yang tepat. Yayasan Penelitian Progeria memiliki Program Pengujian Diagnostik yang meneliti perubahan genetik spesifik, atau mutasi, pada gen Progeria yang menyebabkan HGPS. Setelah evaluasi klinis awal (melihat penampilan dan catatan medis anak), sampel darah anak diuji untuk Progeria. Pengujian genetik juga tersedia di beberapa fasilitas diagnostik genetik. Konseling genetik selalu disarankan.

Apakah ada pengobatan untuk Progeria?

Ya! Sejarah dibuat di September 2012, ketika hasil uji klinis obat Progeria pertama menunjukkan bahwa lonafarnib, penghambat farnesyltransferase (atau FTI), merupakan pengobatan yang efektif untuk Progeria[5]Semua peserta uji coba mengalami peningkatan signifikan dalam penambahan berat badan, struktur tulang, dan yang terpenting, sistem kardiovaskular.

Dua penelitian selanjutnya, satu dari 2018 dipublikasikan di Jurnal Asosiasi Medis Amerika (JAMA)[6], dan satu dari 2023 dipublikasikan di Sirkulasi[7], menunjukkan bahwa lonafarnib membantu memperpanjang kelangsungan hidup pada anak-anak dengan Progeria.

Itu 2012 Dan 2018 penelitian mengarah pada hal yang luar biasa 2020 Persetujuan Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk lonafarnib, yang sekarang diberi merek 'Zokinvy,' sebagai pengobatan pertama untuk Progeria. Sebuah tonggak penting dalam misi PRF, persetujuan ini merupakan puncak dari 13 tahun penelitian klinis yang melibatkan empat uji klinis, yang melibatkan 96 anak dari 37 negara ke Boston untuk menjalani pengobatan.

Dengan tonggak sejarah ini, Progeria bergabung dengan jajaran kurang dari 5% penyakit langka dengan pengobatan yang disetujui FDA.

Segera setelah persetujuan FDA untuk lonafarnib, Badan Obat Eropa (EMA) menyetujui lonafarnib untuk digunakan di Eropa pada Juli 2022, diikuti oleh Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan Jepang (MHLW) pada Januari 2024.

Tanpa lonafarnib, anak-anak meninggal karena aterosklerosis (gagal jantung atau stroke) pada usia rata-rata 14,5 tahun. [6] Dengan pengobatan lonafarnib jangka panjang, kesehatan kardiovaskular meningkat secara signifikan, dan harapan hidup telah terbukti meningkat rata-rata 4,5 tahun7.  Itu lebih dari 30% peningkatan dalam umur rata-rata, dari 14,5 tahun menjadi hampir 20 tahun!

Dengan anak-anak yang hidup lebih lama karena terapi lonafarnib, dokter melihat stenosis aorta (penyempitan katup jantung yang penting) sebagai masalah pada anak-anak yang lebih tua dan dewasa muda dengan Progeria yang mungkin dapat disembuhkan dengan operasi penyelamatan nyawa. Dalam beberapa kasus, operasi untuk memasukkan katup jantung baru atau membuka pembuluh darah yang memasok jantung (stent) telah membantu meningkatkan kesehatan pasien pada stadium lanjut penyakit.[8].

Apa perkembangan terkini dalam penelitian Progeria?

PRF sangat terlibat dalam pengembangan tiga jalur terapi lainnya, yang masing-masing telah menunjukkan berbagai tingkat peningkatan harapan hidup saat dipelajari pada model tikus Progeria – dari 50% hingga 140% yang mencengangkan! Tujuan kami adalah menemukan pengobatan baru yang akan bekerja lebih baik daripada lonafarnib saja, dan akhirnya menyembuhkan Progeria dengan mengoreksi mutasi genetik. Kami menargetkan penyakit pada tingkat protein, RNA, dan DNA.

  1. Pengeditan Basis DNAJalur ini bertujuan untuk memperbaiki mutasi gen Progeria secara permanen pada tingkat DNA.
    Di dalam Januari 2021, jurnal sains Alam menerbitkan hasil terobosan yang menunjukkan bahwa penyuntingan genetik pada model tikus Progeria mengoreksi mutasi Progeria di banyak sel, memperbaiki beberapa gejala penyakit utama dan meningkatkan umur tikus sebesar 140%[9]. Studi praklinis tambahan diperlukan untuk menyelidiki hasil ini, yang kami harap suatu hari akan mengarah pada uji klinis.

“Melihat respons dramatis ini pada model tikus Progeria kami adalah salah satu perkembangan terapi paling menarik yang pernah saya ikuti dalam 40 tahun sebagai dokter-ilmuwan,” kata Francis Collins, MD, PhD.

  1. Terapi RNAJalur ini bertujuan untuk menghentikan produksi progerin dengan mengoreksi mutasi genetik pada tingkat RNA.
    Di dalam Maret 2021PRF berkontribusi pada dua studi terobosan yang sangat menarik tentang penggunaan terapi RNA, yang keduanya berupaya untuk memblokir kemampuan tubuh untuk memproduksi progerin pada tingkat RNA. Satu studi menunjukkan bahwa mengobati tikus Progeria dengan obat bernama SRP2001 mengurangi mRNA progerin yang berbahaya dan ekspresi protein di aorta, arteri utama dalam tubuh, serta di jaringan lain. Di akhir studi, tikus menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup 62%[10].
    Studi lain menunjukkan pengurangan 90 – 95% dari RNA penghasil progerin yang beracun di berbagai jaringan setelah pengobatan dengan obat yang disebut LB143. Pengurangan protein progerin paling efektif di hati, dengan perbaikan tambahan di jantung dan aorta.[11]Koreksi genetik ini bersifat sementara, sehingga diperlukan perawatan berkelanjutan untuk mempertahankan koreksi tersebut.
  2. Molekul Kecil (Obat)Jalur ini bertujuan untuk mengurangi tingkat protein progerin toksik yang menyebabkan Progeria.
    Obat yang disebut progerinin telah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Dalam model tikus Progeria, progerinin meningkatkan berat badan dan memperpanjang umur hingga 10 minggu, sebuah terobosan besar, dibandingkan dengan perpanjangan umur selama dua minggu pada tikus yang diobati dengan lonafarnib.[12]Bidang penelitian Progeria mengalami kemajuan besar, terus berkembang dalam cakupan dan kecanggihannya seiring pencarian pengobatan dan penyembuhan yang efektif. Para peneliti yang brilian dan bersemangat memimpin bidang ini menuju terobosan dan pengobatan baru yang membantu anak-anak penderita Progeria hidup lebih lama, lebih sehat, sekaligus mendorong penemuan dalam penyakit jantung dan penuaan. Selain eksplorasi jalur baru menuju pengobatan dan penyembuhan, pada bulan Maret 2023, PRF melaporkan temuan tentang penemuan biomarker Progeria, cara baru untuk mengukur progerin, protein toksik yang menyebabkan Progeria. Biomarker memiliki kapasitas yang mengubah permainan untuk membuka janji uji coba obat yang lebih cerdas dan lebih cepat, dan perawatan yang lebih baik. Dengan menggunakan plasma darah untuk mengukur kadar progerin, para peneliti dapat memahami bagaimana perawatan memengaruhi peserta uji klinis setelah periode waktu yang lebih singkat dan pada beberapa titik di sepanjang setiap uji klinis, alih-alih bergantung pada fitur klinis subjektif. Tes ini dapat mengoptimalkan proses uji klinis dengan memberikan informasi awal tentang efektivitas perawatan yang sedang diuji, sebagai pengantar untuk tes klinis lainnya seperti penambahan berat badan, perubahan dermatologis, kontraktur dan fungsi sendi, dll., yang semuanya membutuhkan lebih banyak waktu untuk terwujud. Kita sekarang mungkin dapat memahami manfaat pengobatan sedini empat bulan setelah memulai pengobatan, atau menghentikan pengobatan yang mungkin tidak bermanfaat bagi peserta uji coba, untuk menghindari efek samping yang tidak perlu.[13]
Bagaimana PRF memajukan penelitian menuju penyembuhan di masa depan, dan membantu anak-anak penderita Progeria saat ini?

Yayasan Penelitian Progeria mendanai penelitian medis bertujuan untuk mengembangkan pengobatan dan penyembuhan Progeria. PRF juga memiliki Bank Sel dan Jaringan yang menyediakan bahan biologis yang dibutuhkan peneliti untuk melakukan percobaan mereka. Selain itu, PRF memiliki Basis Data Medis dan Penelitian – kumpulan informasi medis terpusat dari pasien Progeria di seluruh dunia. Data dianalisis secara saksama untuk membantu kita memahami lebih lanjut tentang Progeria dan menyusun rekomendasi pengobatan.

Untuk membantu menjawab banyak pertanyaan tentang merawat seseorang dengan Progeria, PRF menerbitkan Buku Pegangan Progeria untuk keluarga dan dokter. Dari fakta kesehatan dasar hingga rekomendasi perawatan harian hingga panduan pengobatan yang lengkap, buku pegangan ini menyediakan sumber daya pendukung untuk membantu mengoptimalkan kualitas hidup bagi penderita Progeria di seluruh dunia. Edisi terbaru Buku Pegangan ini tersedia dalam bahasa Inggris, Spanyol, Jepang, Portugis, Italia, Arab, dan Mandarin. Buku pegangan ini juga akan tersedia dalam bahasa lain.

PRF juga mengemudi Uji klinis obat Progeria yang menguji perawatan potensial, dan hingga saat ini, telah mendanai dan mengoordinasikan empat uji klinis. PRF tidak melewatkan satu hal pun dalam eksplorasi kami terhadap obat-obatan yang menjanjikan yang akan membawa kita lebih dekat kepada penyembuhan.

Apa yang dapat Anda lakukan untuk membantu anak-anak dengan Progeria?
  • Berikan kontribusi finansial. Sumbangan selalu dibutuhkan untuk melanjutkan pekerjaan penyelamatan nyawa PRF. Tidak ada sumbangan yang terlalu sedikit atau terlalu banyak – setiap dolar berarti dalam pencarian kita untuk penyembuhan! Sumbangan daring diterima di Memberi.Bahasa Indonesia:
  • Sumbangkan waktu Anda. Relawan juga penting bagi keberhasilan PRF. Adakan acara khusus seperti penjualan kue atau cuci mobil; terjemahkan dokumen untuk keluarga; bantu pengiriman surat – kami akan menemukan sesuatu untuk Anda lakukan yang sesuai dengan jadwal, lokasi, dan bakat Anda! Kunjungi Terlibat untuk melihat semua cara Anda dapat membantu.
  • Pelajari selengkapnya, sebarkan berita, dan terhubunglah. Ingin mempelajari lebih lanjut tentang berbagai program dan layanan penting yang ditawarkan PRF kepada anak-anak dan dewasa muda penderita Progeria? Kunjungi situs web kami di progeriaresearch.org

    Apakah Anda kenal seseorang yang dapat membantu? Beritahu teman, keluarga, dan kolega Anda tentang PRF dan pekerjaan penyelamatan nyawa yang kami lakukan! Sering kali, orang cenderung menyumbang ke suatu organisasi jika mereka mendapat rekomendasi dari seseorang yang mereka kenal. Jadi, sampaikan dukungan Anda untuk kami dan beri tahu semua orang untuk mengikuti kami di X@progeria, “sukai” kami di Indonesia, lihat foto kami di Instagram @progeriaresearch, kenali komunitas Progeria melalui beberapa video di Youtube, dan hubungi kami langsung di info@progeriaresearch.org.

    Kami berharap dapat terhubung dengan Anda!

 

BERSAMA-SAMA KITA AKAN MENEMUKAN OBATNYA!

Referensi

[1] Sindrom Progeroid lainnya termasuk sindrom Werner, juga dikenal sebagai “progeria dewasa” yang tidak timbul sampai akhir masa remaja, dengan rentang hidup hingga usia 40-an dan 50-an.

[2] Untuk peta tempat tinggal anak-anak yang masih hidup, silakan kunjungi https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/.

[3] “Mutasi titik de novo berulang pada lamin A menyebabkan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford,” Nature, Vol. 423, 15 Mei 2003.

[4] Statistik Penyakit Jantung dan Stroke dari American Heart Association tahun 2021.

[5] Gordon LB, Kleinman ME, dkk. Uji klinis penghambat farnesyltransferase pada anak-anak dengan sindrom progeria Hutchinson-Gilford. Proc Natl Acad Sci US A. 9 Oktober 2012;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Terbit elektronik 24 September 2012.

[6] Gordon LB, Shappell H, Massaro J, dkk. Hubungan antara Pengobatan Lonafarnib dan Tanpa Pengobatan dengan Angka Kematian pada Pasien Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford. JAMA. 2018;319(16):1687–1695.

[7] Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., dan lain-lainPlasma Progerin pada Pasien dengan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford: Pengembangan Imunoassay dan Evaluasi Klinis. Sirkulasi, 2023.

[8] Gordon LB, Basso S, dkk. Intervensi untuk stenosis aorta kritis pada sindrom progeria Hutchinson-Gilford. Depan. Kardiovask. Med. 11:1356010. doi: 10.3389/fcvm.2024.1356010 (2024).

[9] Koblan, LW, Erdos, MR, Wilson, C. dkk. Penyuntingan basa in vivo menyelamatkan sindrom progeria Hutchinson–Gilford pada tikus. Nature 589, 608–614 (2021).

[10] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL dkk. Pendekatan terapi antisense yang ditargetkan untuk sindrom progeria Hutchinson–Gilford. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

[11] Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. dkk. Skrining sistematis mengidentifikasi oligonukleotida antisense terapeutik untuk sindrom progeria Hutchinson–Gilford. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

[12] Kang SM, Yoon MH, dkk. Progerinin, penghambat pengikatan progerin-lamin A yang dioptimalkan, memperbaiki fenotipe penuaan dini pada sindrom progeria Hutchinson-Gilford. Biol Komunitas. 4 Januari 2021; 4(1):5.

[13] Gordon, LB, Norris, W., Hamren, S., dkk. Plasma Progerin pada Pasien dengan Sindrom Progeria Hutchinson-Gilford: Pengembangan Imunoassay dan Evaluasi Klinis. Sirkulasi, 2023

id_IDIndonesian