Обрати сторінку

Прогерія 101 / FAQ

Що таке прогерія?

Синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS або прогерія) — це надзвичайно рідкісне, смертельне захворювання, яке викликає «швидке старіння». Його назва походить від грецького і означає «передчасно старий». Класичним типом є синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда, який був названий на честь лікарів, які вперше його описали: у 1886 році доктор Джонатан Хатчінсон, а в 1897 році доктор Гастінгс Гілфорд..[1]

Наскільки поширена прогерія?

Прогерія зустрічається приблизно у 1 з 4-8 мільйонів новонароджених, однаково вражаючи обидві статі та всі раси. Один з 18-20 мільйонів живих людей має класичну прогерію, і приблизно 400 дітей у всьому світі живуть з прогерією. З моменту створення Фонду дослідження прогерії (PRF) у 1999 році ми знайшли та допомогли дітям з прогерією, які живуть у 72 країнах і на всіх континентах.[2]

Які особливості Progeria?

Незважаючи на те, що зазвичай вони народжуються здоровими, більшість дітей із прогерією починають проявляти ознаки прогерії протягом першого року життя. Іноді найпершими ознаками прогерії є напруженість або опуклість шкіри в області живота та/або стегон, а також затримка розвитку (значно нижче педіатричної кривої росту). Інші ранні ознаки прогерії включають втрату жиру та волосся, зміни шкіри, контрактури суглобів і деякі рентгенівські дані. Діти досягають середнього максимального зросту 125 см (49,21 дюйма) і 25 кг (55,12 фунта). Діти мають надзвичайно схожу зовнішність, незважаючи на різне етнічне походження. У міру дорослішання дітей у них прискорено розвивається атеросклероз і серцево-судинні (серцеві) захворювання. Це той самий атеросклероз, який зазвичай вражає людей у віці 60 років і старше, але він вражає хворих на прогерію набагато раніше і швидше.

Що є причиною прогерії?


Ядро клітини прогерії

Група провідних вчених з Генетичного консорціуму PRF, включаючи доктора Френсіса Коллінза, тодішнього директора Національного науково-дослідного інституту геному людини, виділила ген прогерії. У квітні 2003 року Консорціум повідомив про це відкриття у провідному науковому журналі природа[3]

«Ізоляція в Прогерія ген є велике досягнення для медичної дослідницької спільноти», сказав доктор Френсіс Коллінз, старший автор звіту про мутацію гена Progeria. «Це відкриття не тільки дає надію дітям і сім’ям, ураженим прогерією, але й може пролити світло на феномен старіння та серцево-судинних захворювань».

Відкриття гена прогерії показало, що прогерія спричинена мутацією гена під назвою LMNA (вимовляється як «ламін-А»). The LMNA ген виробляє білок ламін А, який є частиною структурних каркасів, які утримують ядро клітини разом і допомагають підтримувати клітини здоровими. Аномальний білок ламін А, який викликає прогерію, називається прогерин. Прогерин робить клітини нестабільними, що призводить до процесу передчасного старіння та захворювання прогерією.

Яке відношення прогерія має до старіння?

Мабуть, найбільш захоплюючим ключем до процесу старіння є відкриття того, що білок прогерин присутній у зростаючих концентраціях як у Progeria, так і в нормальних клітинах, коли ми старіємо. Наш організм накопичує прогерин у клітинах серцево-судинної системи зі швидкістю приблизно 3% щороку (набагато нижче, ніж у дітей та молодих людей з прогерією). Таким чином, розуміння прогерії відкриває нові шляхи розуміння природного процесу старіння.

Діти з прогерією генетично схильні до передчасного, прогресуючого захворювання серця. Смерть настає майже виключно внаслідок широкого поширення хвороби серця, головна причина смерті в усьому світі.[4] Таким чином, очевидно, існує величезна потреба в дослідженні прогерії. Пошук ліків від прогерії допоможе не тільки хворим на прогерію, але й також може надати підказки для лікування мільйонів дорослих із захворюваннями серця та інсультом пов'язані з природним процесом старіння.

Чи передається прогерія від батьків до дитини?

HGPS зазвичай не передається в родинах. Зміна гена майже завжди є випадковим явищем, яке трапляється надзвичайно рідко. Діти з іншими типами «прогероїдних» синдромів, які не є HGPS, можуть мати захворювання, які передаються в родині. Однак HGPS є «спорадичною аутосомно-домінантною» мутацією — спорадичною, тому що це нова зміна в цій родині, і домінуючою, тому що лише одна копія гена повинна бути змінена, щоб мати синдром. Для батьків, у яких ніколи не було дитини з прогерією, шанси становлять один до 4-8 мільйонів. Але для батьків, які вже мали дитину з прогерією, ймовірність того, що це повториться з цими батьками, набагато вища – приблизно 2-3%. Чому підвищення? Це пов’язано зі станом, який називається «мозаїцизм», коли батько має генетичну мутацію прогерії в невеликій частині своїх клітин, але не має прогерії. Допологове тестування під час вагітності доступне для пошуку LMNA генетична зміна, що викликає HGPS у плода.

Як діагностується прогерія?

Завдяки історичному відкриттю гена Progeria ми маємо остаточний науковий спосіб діагностики дітей. Це призводить до більш точної та ранньої діагностики, щоб вони могли отримати належний догляд. Дослідницький фонд Progeria має a Програма діагностичного тестування який розглядає специфічну генетичну зміну або мутацію в гені Progeria, що призводить до HGPS. Після первинної клінічної оцінки (перегляду зовнішнього вигляду дитини та медичної документації) зразок крові дитини досліджується на прогерію. Генетичне тестування також доступне в деяких закладах генетичної діагностики. Завжди рекомендується супроводжувати генетичну консультацію.

Чи існує лікування прогерії?

так! Історія творилася в Вересень 2012 року, коли результати першого в історії клінічного випробування препарату прогерії показали, що лонафарніб, інгібітор фарнезилтрансферази (або FTI), є ефективним засобом лікування прогерії[5]. Усі учасники випробування відчули значне поліпшення збільшення ваги, структури кісток і, що найважливіше, серцево-судинної системи.

Два подальших дослідження, одне з 2018 опубліковано в Журнал Американської медичної асоціації (JAMA)[6], і один з 2023 опубліковано в Тираж[7], показали, що лонафарніб допоміг збільшити виживаність дітей з прогерією.

The 2012 і 2018 дослідження призвели до надзвичайного 2020 Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) схвалило лонафарніб, який тепер називається «Зокінві», як перший засіб для лікування прогерії. Важливою віхою в місії PRF, це схвалення стало кульмінацією 13 років клінічних досліджень, що включали чотири клінічні випробування, які привезли 96 дітей із 37 країн до Бостона для лікування.

З цією віхою Progeria приєдналася до ряду менш ніж 5% рідкісних захворювань із схваленим FDA лікуванням.

Незабаром після схвалення лонафарнібу FDA Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) схвалило лонафарніб для використання в Європі в липні 2022 року, а потім Міністерство охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії (MHLW) у січні 2024 року.

Без лонафарнібу діти помирають від атеросклерозу (серцева недостатність або інсульти) у середньому у віці 14,5 років. [6] . При тривалому лікуванні лонафарнібом значно покращується стан серцево-судинної системи доведено, що очікувана тривалість життя збільшується в середньому на 4,5 року7.  Це більш ніж на 30% збільшення середньої тривалості життя, з 14,5 років до майже 20 років!

Оскільки діти живуть довше завдяки терапії лонафарнібом, лікарі бачать аортальний стеноз (звуження критичного серцевого клапана) як проблему у дітей старшого віку та молодих людей із прогерією, яка може бути піддана хірургічному втручанню. У деяких випадках хірургічне втручання для встановлення нових серцевих клапанів або відкриття кровоносних судин, що живлять серце (стенти), допомогло покращити здоров’я пацієнтів на пізніх стадіях захворювання[8].

Які новітні розробки в дослідженні прогерії?

PRF бере активну участь у розвитку три інші терапевтичні шляхи, кожна з яких показала різні рівні збільшення тривалості життя під час вивчення моделей мишей Progeria – від 50% до дивовижного 140%! Наші цілі полягають у тому, щоб відкрити нові методи лікування, які працюватимуть навіть краще, ніж лише лонафарніб, і зрештою вилікувати прогерію шляхом виправлення генетичної мутації. Ми націлені на хворобу на рівнях білка, РНК і ДНК.

  1. Редагування бази ДНК: Цей шлях спрямований на остаточне виправлення мутації гена Progeria на рівні ДНК.
    в Січень 2021 року, науковий журнал природа опублікував проривні результати, які демонструють, що генетичне редагування мишачої моделі прогерії виправило мутацію прогерії в багатьох клітинах, покращило кілька ключових симптомів захворювання та збільшив тривалість життя мишей на 140%[9]. Для вивчення цих результатів необхідні додаткові доклінічні дослідження, які, як ми сподіваємося, одного разу приведуть до клінічних випробувань.

«Побачити цю драматичну реакцію на нашій мишачій моделі Progeria — це одна з найцікавіших терапевтичних розробок, у яких я брав участь за 40 років як лікар-науковець», — сказав Френсіс Коллінз, доктор медичних наук.

  1. Терапія РНК: Цей шлях спрямований на припинення виробництва прогерину шляхом корекції генетичної мутації на рівні РНК.
    в Березень 2021, PRF сприяв двом дуже захоплюючим проривним дослідженням використання РНК-терапевтичних засобів, обидва з яких намагаються заблокувати здатність організму виробляти прогерин на рівні РНК. Одне дослідження показало, що лікування мишей Progeria препаратом під назвою SRP2001 зменшило шкідливу мРНК прогерину та експресію білка в аорті, головній артерії тіла, а також в інших тканинах. Наприкінці дослідження миші продемонстрували підвищена виживаність 62%[10].
    Інше дослідження показало зниження на 90-95% токсичної РНК, що продукує прогерин, у різних тканинах після лікування препаратом під назвою LB143. Зниження білка прогерину було найбільш ефективним у печінці з додатковими покращеннями в серці та аорті.[11]Ця генетична корекція є тимчасовою, тому потрібне постійне лікування для підтримки корекції.
  2. Малі молекули (ліки): Цей шлях спрямований на зниження рівня токсичного білка прогерину, який викликає прогерію.
    Препарат під назвою прогерінін показав великі перспективи. У мишачій моделі Progeria прогерінін збільшив вагу тіла та подовжив тривалість життя на 10 тижнів, що стало суттєвим проривом у порівнянні зі збільшенням тривалості життя на два тижні у мишей, які отримували лонафарніб.[12]Сфера досліджень прогерії досягає значних успіхів, постійно зростаючи в масштабах і витонченості в міру того, як триває пошук ефективних методів лікування та лікування. Блискучі, пристрасні дослідники ведуть сферу до проривів і нових методів лікування, які допомагають дітям, хворим на прогерію, жити довше й здоровіше, а також сприяють відкриттю серцево-судинних захворювань і старіння. Окрім дослідження нових шляхів лікування та лікування, у березні 2023 р. ПРФ повідомила про результати виявлення біомаркер прогерії, новий спосіб вимірювання прогерину, токсичний білок, який викликає прогерію. Біомаркер має кардинальний потенціал, щоб розкрити перспективу розумніших і швидших випробувань ліків і кращого лікування. Використовуючи плазму крові для вимірювання рівня прогерину, дослідники можуть зрозуміти, як лікування впливає на учасників клінічних випробувань після коротшого періоду часу та в кількох точках під час кожного клінічного випробування, замість того, щоб покладатися на суб’єктивні клінічні характеристики. Цей тест може оптимізувати процес клінічного випробування, надання ранньої інформації про ефективність методів лікування, що перевіряються, як початок інших клінічних тестів, таких як збільшення ваги, дерматологічні зміни, контрактура та функція суглобів тощо, для всіх яких потрібно набагато більше час проявитися. Тепер ми можемо зрозуміти переваги лікування вже через чотири місяці після початку лікування або припинити лікування, яке може не принести користі учаснику дослідження, щоб уникнути непотрібних побічних ефектів.[13]
Як PRF просуває дослідження в напрямку майбутніх ліків і допомагає дітям з прогерією сьогодні?

Дослідницький фонд Progeria фінансує медичні дослідження спрямовані на розробку методів лікування прогерії. ПРФ теж має своє Банк клітин і тканин що забезпечує біологічні матеріали, необхідні дослідникам для проведення експериментів. Крім того, PRF має a Медична та дослідницька база даних – централізований збір медичної інформації про пацієнтів з прогерією по всьому світу. Дані ретельно аналізуються, щоб допомогти нам краще зрозуміти прогерію та розробити рекомендації щодо лікування.

Щоб допомогти відповісти на багато запитань щодо догляду за людиною з прогерією, PRF опублікував Довідник прогерії для сімей і лікарів. Від основних фактів про здоров’я до рекомендацій щодо щоденного догляду та широких вказівок щодо лікування, довідник містить допоміжний ресурс, який допоможе оптимізувати якість життя людей з прогерією по всьому світу. Останнє видання Посібника доступне англійською, іспанською, японською, португальською, італійською, арабською та китайською мовами. Посібник також буде доступний іншими мовами.

PRF також керує Клінічні випробування препарату Прогерія які випробовують потенційні методи лікування, і на сьогодні профінансував і координував чотири клінічні випробування. PRF не залишає каменя на камені в нашому дослідженні перспективних ліків, які наблизить нас до лікування.

Що ви можете зробити, щоб допомогти дітям з прогерією?
  • Зробіть фінансовий внесок. Для продовження рятувальної роботи PRF завжди потрібні пожертви. Жодна пожертва не є надто малою чи надто великою – кожен долар має значення в наших пошуках ліків! Онлайн-пожертви приймаються за адресою Дайте.
  • Даруйте свій час. Волонтери також важливі для успіху PRF. Проведіть особливу подію, як-от розпродаж випічки або мийку автомобіля; переклад документів для сімей; допомога з розсилкою – ми знайдемо для вас щось, що відповідає вашому графіку, місцеположенню та талантам! Відвідайте наш Беріть участь сторінку, щоб побачити всі способи, якими ви можете допомогти.
  • Дізнайтеся більше, поширюйте інформацію та підключайтеся. Хочете дізнатися більше про багато життєво важливих програм і послуг, які PRF пропонує дітям і молодим людям з прогерією? Перегляньте наш веб-сайт за адресою progeriaresearch.org

    Ви знаєте когось, хто може допомогти? Розкажіть своїм друзям, родині та колегам про PRF та нашу рятівну роботу! У багатьох випадках люди, швидше за все, зроблять пожертвування організації, якщо вони отримали рекомендацію від когось із знайомих. Тож скажіть про нас добре слово та скажіть усім слідувати за нами X@progeria, поставити нам лайк Facebook, перегляньте наші фотографії на Instagram @progeriaresearch, познайомся зі спільнотою Progeria через деяких YouTube відеоі зв’яжіться з нами безпосередньо за адресою info@progeriaresearch.org.

    Ми з нетерпінням чекаємо на спілкування з вами!

 

РАЗОМ МИ ЗНАЙДЕМО ЛІКИ!

Список літератури

[1] Інші прогероїдні синдроми включають синдром Вернера, також відомий як «прогерія дорослих», який не починається до пізнього підліткового віку та триває до 40-50-х років.

[2] Щоб отримати карту, де живуть діти, перейдіть на сторінку https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/.

[3] «Повторні точкові мутації de novo в ламіні А викликають синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда», Nature, Vol. 423, 15 травня 2003 р.

[4] Статистика захворювань серця та інсульту Американської кардіологічної асоціації за 2021 рік.

[5] Gordon LB, Kleinman ME та ін. Клінічне випробування інгібітора фарнезилтрансферази у дітей із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Proc Natl Acad Sci US A. 2012 Oct 9;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 2012, 24 вересня.

[6] Gordon LB, Shappell H, Massaro J та ін. Асоціація лікування лонафарнібом проти відсутності лікування зі смертністю у пацієнтів із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда. ДЖАМА. 2018;319(16):1687–1695.

[7] Гордон Л.Б., Норріс В., Хамрен С. та ін. Прогерин плазми у пацієнтів із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда: розробка імунологічного аналізу та клінічна оцінка. Тираж, 2023.

[8] Gordon LB, Basso S та ін. Втручання при критичному аортальному стенозі при синдромі прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Фронт. Кардіоваск. Мед. 11: 1356010. doi: 10.3389/fcvm.2024.1356010 (2024).

[9] Коблан Л.В., Ердос М.Р., Вілсон С. та ін. Редагування бази in vivo рятує синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда у мишей. Nature 589, 608–614 (2021).

[10] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL та ін. Цільовий антисмисловий терапевтичний підхід до синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0

[11] Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. та ін. Систематичний скринінг визначає терапевтичні антисмислові олігонуклеотиди для синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4

[12] Кан С. М., Юн М. Х. та ін. Прогеринін, оптимізований інгібітор зв’язування прогерину з ламіном А, покращує фенотипи передчасного старіння синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда. Commun Biol. 4 січня 2021 р.; 4(1):5.

[13] Гордон Л.Б., Норріс В., Хамрен С. та ін. Прогерин плазми у пацієнтів із синдромом прогерії Хатчінсона-Гілфорда: розробка імунологічного аналізу та клінічна оцінка. Тираж, 2023

ukUkrainian