Progeria 101 / Жиі қойылатын сұрақтар
Прогерия дегеніміз не?
Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы (HGPS немесе Прогерия) – өте сирек кездесетін, өліммен аяқталатын, «тез қартаю» ауруы. Оның атауы грек тілінен шыққан және «ерте ескі» дегенді білдіреді. Классикалық түрі - Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы, оны алғаш сипаттаған дәрігерлердің атымен аталды: 1886 жылы доктор Джонатан Хатчинсон және 1897 жылы доктор Хастингс Гилфорд..[1]
Прогерия қаншалықты жиі кездеседі?
Прогерия шамамен 4-8 миллион жаңа туған нәрестенің 1-інде кездеседі, бұл екі жынысқа да, барлық нәсілдерге де бірдей әсер етеді. Тірі 18-20 миллион адамның бірінде классикалық Прогерия бар және дүние жүзінде Прогериямен өмір сүретін шамамен 400 бала бар. Progeria Research Foundation (PRF) 1999 жылы құрылғаннан бері біз 72 елде және барлық континенттерде тұратын прогериясы бар балаларды тауып, оларға көмектестік.[2]
Прогерияның ерекшеліктері қандай?
Әдетте олар дені сау болып туылғанымен, Прогериясы бар балалардың көпшілігі өмірінің бірінші жылында Прогерия белгілерін көрсете бастайды. Кейде Прогерияның ең алғашқы белгілері іштің және/немесе жамбас аймағындағы терінің тарылуы немесе дөңес болуы және дамып кетпеуі (балалар өсу қисығынан біршама төмен түсуі) болып табылады. Прогерияның басқа ерте белгілеріне дене майының және шаштың жоғалуы, терінің өзгерістері, буын контрактуралары және кейбір рентгендік зерттеулер жатады. Балалар орташа максималды бойы 125 см (49,21 дюйм) және 25 кг (55,12 фунт) жетеді. Балалардың этникалық топтары әртүрлі болғанымен, сыртқы келбеті өте ұқсас. Балалар есейген сайын оларда жедел атеросклероз және жүрек-қан тамырлары (жүрек) аурулары дамиды. Бұл әдетте 60 және одан жоғары жастағы адамдарға әсер ететін атеросклероз, бірақ ол Прогериямен ауыратындарға әлдеқайда ерте және жылдам әсер етеді.
Прогерияның себебі неде?
Прогерия жасушасының ядросы
PRF генетикалық консорциумының жетекші ғалымдары тобы, оның ішінде адам геномының ұлттық зерттеу институтының сол кездегі директоры доктор Фрэнсис Коллинз Прогерия генін бөліп алды. 2003 жылдың сәуір айында Консорциум бұл тұжырымды ең басты ғылыми журналда хабарлады Табиғат.[3]
«Оқшаулау the Прогерия ген болып табылады медициналық зерттеу қауымдастығы үшін үлкен жетістік » - деді доктор Фрэнсис Коллинз, Progeria гендік мутация туралы есептің аға авторы. «Бұл жаңалық Прогериядан зардап шеккен балалар мен отбасыларға үміт беріп қана қоймайды, сонымен қатар қартаю және жүрек-тамыр аурулары феноменіне жарық түсіруі мүмкін».
Progeria генінің ашылуы Progeria деп аталатын геннің мутациясынан туындағанын анықтады LMNA («lamin-A» деп айтылады). The LMNA ген жасушаның ядросын бірге ұстайтын және жасушалардың сау болуына көмектесетін құрылымдық тірек бөлігі болып табылатын ламин А ақуызын шығарады. Прогерияны тудыратын анормальды ламин ақуызы деп аталады прогерин. Прогерин жасушаларды тұрақсыз етеді, бұл Прогерияның ерте қартаюына және ауруына әкеледі.
Прогерияның қартаюға қандай қатысы бар?
Қартаю процесінің ең қызықты анықтамасы - прогерин протеині қартаю кезінде Прогерияда да, қалыпты жасушаларда да жоғары концентрацияда болатынын ашу. Біздің денеміз жүрек-қантамыр жүйесінің жасушаларында прогеринді жыл сайын шамамен 3% (Прогериясы бар балалар мен жасөспірімдерге қарағанда әлдеқайда төмен) жинайды. Осылайша, Progeria-ны түсіну табиғи қартаю процесін түсінудің жаңа жолдарын уәде етеді.
Прогериясы бар балалар ерте, үдемелі жүрек ауруына генетикалық бейім. Өлім дерлік тек қана кең таралғандықтан орын алады жүрек ауруы, дүние жүзінде өлімнің басты себебі.[4] Осылайша, Прогерияда зерттеуге үлкен қажеттілік бар екені анық. Прогерияның емін табу тек Прогериямен ауыратындарға ғана емес, сонымен бірге көмектеседі Сондай-ақ жүрек ауруы мен инсультпен ауыратын миллиондаған ересектерді емдеуге арналған кеңестер бере алады табиғи қартаю процесімен байланысты.
Прогерия ата-анадан балаға беріле ме?
HGPS әдетте отбасыларда берілмейді. Геннің өзгеруі әрқашан өте сирек кездесетін кездейсоқ оқиға болып табылады. HGPS емес «прогероидты» синдромның басқа түрлері бар балаларда отбасында берілетін аурулар болуы мүмкін. Дегенмен, HGPS - бұл «спорадический автосомды-доминантты» мутация – спорадикалық, өйткені бұл осы отбасында жаңа өзгеріс және доминантты, өйткені синдромның болуы үшін геннің тек бір көшірмесін өзгерту қажет. Прогериясы бар баласы болмаған ата-аналар үшін бұл мүмкіндік 4-8 миллионнан бір. Бірақ Прогериясы бар баласы бар ата-аналар үшін бұл ата-аналармен қайталану ықтималдығы әлдеқайда жоғары - шамамен 2-3%. Неліктен өсім? Бұл ата-анасының жасушаларының аз бөлігінде Прогерия үшін генетикалық мутация бар, бірақ Прогерия жоқ болатын «мозаика» деп аталатын жағдайға байланысты. Жүктілік кезіндегі пренатальды тестілеуді іздеуге болады LMNA ұрықта HGPS тудыратын генетикалық өзгеріс.
Прогерия қалай диагноз қойылады?
Прогерия генінің тарихи ашылуына байланысты бізде бар балаларды диагностикалаудың түпкілікті, ғылыми әдісі. Бұл олардың дұрыс күтімді алуы үшін дәлірек және ертерек диагноздарға әкеледі. Progeria зерттеу қоры бар Диагностикалық тестілеу бағдарламасы бұл HGPS-ке әкелетін Progeria геніндегі нақты генетикалық өзгерісті немесе мутацияны қарастырады. Бастапқы клиникалық бағалаудан кейін (баланың сыртқы түрін және медициналық жазбаларын қарап) баланың қанының үлгісі Прогерияға тексеріледі. Генетикалық тестілеу кейбір генетикалық диагностика мекемелерінде де бар. Әрқашан генетикалық кеңес беру ұсынылады.
Прогерияның емі бар ма?
Иә! Тарих жасалды 2012 жылдың қыркүйек айыProgeria препаратының алғашқы клиникалық сынағының нәтижелері фарнезилтрансфераза тежегіші (немесе FTI) лонафарнибтің Прогерияны емдеудің тиімді құралы екенін көрсеткен кезде.[5]. Сынақтың барлық қатысушылары салмақтың өсуін, сүйек құрылымын және ең бастысы жүрек-тамыр жүйесін жақсартуды бастан кешірді.
Кейінгі екі зерттеу, біреуі 2018 жылы жарияланған Американдық медицина қауымдастығының журналы (JAMA)[6], және біреуінен 2023 жылы жарияланған Айналым[7], лонафарниб прогериясы бар балаларда өмір сүруді ұзартуға көмектесетінін көрсетті.
The 2012 және 2018 зерттеулер ерекше жағдайға әкелді 2020 АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) қазір «Зокинви» деп аталатын лонафарнибті Прогерияны емдеудің алғашқы құралы ретінде мақұлдады. PRF миссиясының маңызды кезеңі, бұл мақұлдау 37 елден 96 баланы емдеу үшін Бостонға әкелген төрт клиникалық сынақты қамтитын 13 жылдық клиникалық зерттеулердің шыңы болды.
Осы маңызды кезеңмен Progeria FDA мақұлдаған емі бар сирек кездесетін аурулардың 5%-ден азы қатарына қосылды.
FDA лонафарнибті мақұлдағаннан кейін көп ұзамай Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) лонафарнибті Еуропада 2022 жылдың шілдесінде, содан кейін Жапонияның Денсаулық сақтау, еңбек және әл-ауқат министрлігі (MHLW) 2024 жылдың қаңтарында қолдануға рұқсат берді.
Лонафарнибсіз балалар орта есеппен 14,5 жаста атеросклероздан (жүрек жеткіліксіздігі немесе инсульт) өледі. [6] . Ұзақ мерзімді лонафарнибпен емдеу жүрек-қан тамырлары денсаулығы айтарлықтай жақсарады және өмір сүру ұзақтығы орта есеппен 4,5 жылға ұзарғаны көрсетілген7. Бұл 14,5 жастан 20 жасқа дейінгі орташа өмір сүру ұзақтығын 30% ұлғайту!
Лонафарниб терапиясының арқасында балалар ұзағырақ өмір сүретіндіктен, дәрігерлер қолқа стенозын (жүрек клапанының тарылуы) Прогериямен ауыратын егде жастағы балалар мен жас ересектердегі проблема ретінде қарастырады, бұл өмірді сақтайтын хирургияға қолайлы болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда жаңа жүрек қақпақшаларын немесе жүректі қамтамасыз ететін ашық қан тамырларын (стенттерді) енгізу операциясы аурудың кейінгі кезеңдеріндегі пациенттердің денсаулығын жақсартуға көмектесті.[8].
Progeria зерттеулеріндегі соңғы жаңалықтар қандай?
PRF дамуында үлкен рөл атқарады үш басқа емдік жол, олардың әрқайсысы Progeria тінтуірінің үлгілерінде зерттелген кезде өмір сүру ұзақтығының әртүрлі деңгейлерін көрсетті – 50%-ден таңғаларлық 140%! Біздің мақсаттарымыз - жалғыз лонафарнибтен де жақсы жұмыс істейтін жаңа емдеу әдістерін табу және генетикалық мутацияны түзету арқылы Прогерияны емдеу. Біз ауруды ақуыз, РНҚ және ДНҚ деңгейінде мақсат етіп отырмыз.
- ДНҚ негізін өңдеу: Бұл жол ДНҚ деңгейінде Progeria генінің мутациясын тұрақты түрде түзетуге бағытталған.
жылы 2021 жылдың қаңтары, ғылыми журнал Табиғат Progeria тінтуірінің үлгісіндегі генетикалық редакциялау көптеген жасушалардағы Прогерия мутациясын түзетіп, бірнеше негізгі аурудың белгілерін жақсартқанын көрсететін серпінді нәтижелерді жариялады. тышқандардың өмір сүру ұзақтығын 140% ұзартты[9]. Бұл нәтижелерді зерттеу үшін қосымша клиникаға дейінгі зерттеулер қажет, олар бір күні клиникалық сынаққа әкеледі деп үміттенеміз.
«Біздің Progeria тінтуірінің үлгісіндегі бұл әсерлі реакцияны көру - мен дәрігер-ғалым ретінде 40 жыл ішінде қатысқан ең қызықты терапиялық оқиғалардың бірі», - деді Фрэнсис Коллинз, MD, PhD.
- РНҚ терапиясы: Бұл жол РНҚ деңгейіндегі генетикалық мутацияны түзету арқылы прогерин өндірісін тоқтатуға бағытталған.
жылы 2021 жылдың наурызы, PRF РНҚ-терапевтикасын қолдану бойынша екі өте қызықты серпінді зерттеулерге үлес қосты, олардың екеуі де организмнің РНҚ деңгейінде прогерин өндіруге қабілетін блоктауға тырысады. Бір зерттеу Progeria тышқандарын SRP2001 деп аталатын препаратпен емдеу зиянды прогерин мРНҚ-ны және дененің негізгі артериясы болып табылатын аортада, сондай-ақ басқа тіндердегі ақуыз экспрессиясын төмендететінін көрсетті. Зерттеудің соңында тышқандар көрсетті 62% өмір сүруін арттырды[10].
Басқа зерттеу LB143 деп аталатын препаратпен емдеуден кейін әртүрлі тіндердегі уытты прогерин өндіретін РНҚ-ның 90 – 95% төмендеуін көрсетті. Прогерин протеинінің төмендеуі жүрек пен аортаның қосымша жақсаруымен бауырда ең тиімді болды.[11]Бұл генетикалық түзету уақытша болып табылады, сондықтан түзетуді сақтау үшін үздіксіз емдеу қажет. - Кіші молекула (дәрілер): Бұл жол Прогерияны тудыратын улы прогерин ақуызының деңгейін төмендетуге бағытталған.
Прогеринин деп аталатын препарат үлкен үміт көрсетті. Progeria тінтуірінің үлгісінде прогеринин дене салмағын ұлғайтты және өмір сүру ұзақтығын 10 аптаға ұзартты, бұл лонафарнибпен емделген тышқандардың өмір сүру ұзақтығын екі аптаға ұзартумен салыстырғанда айтарлықтай жетістік.[12]Progeria зерттеу саласы айтарлықтай жетістіктерге қол жеткізуде, тиімді емдеу әдістерін іздеу және емдеу жалғасуда, ауқымы мен күрделілігі үздіксіз өсіп келеді. Керемет, ынталы зерттеушілер бұл саланы прогериясы бар балаларға ұзақ, салауатты өмір сүруге көмектесетін, сонымен қатар жүрек ауруы мен қартаюды ашуға көмектесетін жетістіктер мен жаңа емдеу әдістеріне алып барады. Емдеу мен емдеудің жаңа жолдарын зерттеуден басқа, 2023 жылдың наурыз айында , PRF ашылуы туралы қорытындыларды хабарлады Progeria биомаркері, прогеринді өлшеудің жаңа әдісі, Прогерияны тудыратын улы ақуыз. Биомаркер есірткінің ақылды және жылдамырақ сынақтарын және жақсырақ емдеуді уәде ететін ойын өзгертетін қабілетіне ие. Прогерин деңгейін өлшеу үшін қан плазмасын пайдалана отырып, зерттеушілер субъективті клиникалық белгілерге сенудің орнына, қысқа уақыт кезеңінен кейін және әр клиникалық сынақтың бірнеше нүктесінде емдеудің клиникалық сынаққа қатысушыларға қалай әсер ететінін түсіне алады. Бұл сынақ клиникалық сынақ процесін оңтайландырады: салмақтың жоғарылауы, дерматологиялық өзгерістер, буындардың контрактурасы және функциясы сияқты басқа клиникалық сынақтарға жетекші ретінде тексерілетін емдердің тиімділігі туралы ертерек ақпарат беру; т.б., олардың барлығын көрсету үшін әлдеқайда көп уақыт қажет. Біз енді емдеудің артықшылықтарын емдеуді бастағаннан кейін төрт айдың ішінде түсіне аламыз немесе қажетсіз жанама әсерлерді болдырмау үшін сынаққа қатысушыға пайдасы жоқ емдеуді тоқтата аламыз.[13]
PRF зерттеуді болашақ емдеуге қалай ілгерілетуде және бүгінде Прогериямен ауыратын балаларға көмектесуде?
Progeria зерттеу қоры медициналық зерттеулерді қаржыландырады Прогерияны емдеуге және емдеуге бағытталған. PRF-нің де өзіндік ерекшелігі бар Жасуша және ұлпа банкі Бұл зерттеушілерге өз тәжірибелерін жүргізуге қажетті биологиялық материалдарды қамтамасыз етеді. Сонымен қатар, PRF бар Медициналық және ғылыми деректер базасы – бүкіл әлем бойынша Progeria пациенттерінен медициналық ақпараттың орталықтандырылған жинағы. Прогерия туралы көбірек түсінуге және емдеу ұсыныстарын әзірлеуге көмектесу үшін деректер мұқият талданады.
Progeria бар адамға күтім жасау туралы көптеген сұрақтарға жауап беру үшін PRF жариялады Progeria анықтамалығы отбасылар мен дәрігерлерге арналған. Нұсқаулық негізгі денсаулық фактілерінен бастап күнделікті күтім бойынша ұсыныстарға, кең ауқымды емдеу нұсқауларына дейін бүкіл әлем бойынша Прогериясы бар адамдар үшін өмір сапасын оңтайландыруға көмектесетін қолдаушы ресурсты ұсынады. Анықтамалықтың ең соңғы басылымы ағылшын, испан, жапон, португал, итальян, араб және қытай тілдерінде қол жетімді. Анықтама басқа тілдерде де қолжетімді болады.
PRF да көлік жүргізеді Progeria препаратының клиникалық сынақтары әлеуетті емдеу әдістерін сынап жатқан және бүгінгі күнге дейін төрт клиникалық сынақты қаржыландырып, үйлестірді. PRF бізді емдеуге жақындататын перспективалы препараттарды зерттеуде ешқандай тас қалдырмайды.
Прогериямен ауыратын балаларға не істеуге болады?
- Қаржылық үлес қосыңыз. Қайырымдылық PRF-ның құтқару жұмысын жалғастыру үшін әрқашан қажет. Қайырымдылық тым аз немесе тым үлкен емес – әрбір доллар емделуді іздеуде маңызды! Онлайн садақалар мына мекенжайда қабылданады Беріңіз..
- Уақытыңызды аямаңыз. Еріктілер PRF табысы үшін де маңызды. Нан сату немесе көлік жуу сияқты арнайы іс-шара өткізіңіз; отбасыларға құжаттарды аудару; жіберуге көмектесіңіз – біз сізге кестеңізге, орналасқан жеріңізге және таланттарыңызға сәйкес келетін нәрсені табамыз! Біздің қонаққа барыңыз Қатысыңыз бетінде көмектесе алатын барлық жолдарды қараңыз.
- Қосымша ақпарат алыңыз, хабарды таратыңыз және байланысыңыз. PRF Прогериясы бар балалар мен жасөспірімдерге ұсынатын көптеген маңызды бағдарламалар мен қызметтер туралы көбірек білгіңіз келе ме? Біздің веб-сайтты қараңыз progeriasearch.org
Сіз көмектесе алатын біреуді білесіз бе? Достарыңызға, отбасыңызға және әріптестеріңізге PRF және біз жасайтын құтқару жұмыстары туралы айтыңыз! Көбінесе адамдар өздері білетін біреуден ұсыныс алған болса, ұйымға қайырымдылық жасауы ықтимал. Ендеше біз үшін жақсы сөз айтыңыз және барлығына бізді жалғастыруды айтыңыз X@progeria, бізге "ұнату" Facebook, біздің фотоларды қараңыз Instagram @progeriaresearch, кейбіреулер арқылы Progeria қауымдастығымен танысыңыз YouTube бейнелері, және бізбен тікелей байланысыңыз info@progeriaresearch.org.Сізбен байланысуды асыға күтеміз!
ДАМЫН БІРГЕ ТАБАМЫЗ!
[1] Басқа прогероидтық синдромдарға Вернер синдромы жатады, ол «ересек прогерия» деп те аталады, ол жасөспірімдік жасқа дейін басталмайды, өмір сүру ұзақтығы 40 және 50 жылдарға дейін.
[2] Тірі балалар тұратын жер картасын алу үшін https://www.progeriaresearch.org/meet-the-kids/ сайтына өтіңіз.
[3] «А ламинасында қайталанатын де жаңа нүктелік мутациялар Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромын тудырады», Табиғат, том. 423, 2003 жылғы 15 мамыр.
[4] 2021 Американдық жүрек қауымдастығының жүрек аурулары және инсульт статистикасы.
[5] Гордон Л.Б., Клейнман ME және т.б. Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы бар балаларда фарнезилтрансфераза тежегішінің клиникалық сынағы. Proc Natl Acad Sci US A. 2012 9 қазан;109(41):16666-71. doi: 10.1073/pnas.1202529109. Epub 2012, 24 қыркүйек.
[6] Гордон Л.Б., Шаппелл Н, Массаро Дж, т.б. Хатчинсон-Гилфорд Прогерия синдромы бар науқастарда өлім-жітім деңгейімен емделмеген және Лонафарнибпен емдеу қауымдастығы. ЖАМА. 2018;319(16):1687–1695 жж.
[7] Гордон, Л.Б., Норрис, В., Хамрен, С., т.б. Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы бар науқастардағы плазмалық прогерин: иммунологиялық талдауды дамыту және клиникалық бағалау. Айналым, 2023.
[8] Гордон Л.Б., Бассо С және т.б. Хатчинсон-Гилфорд прогериялық синдромындағы сыни аорта стенозына араласу. Алдыңғы. Жүрек-қан тамырлары. Мед. 11:1356010. doi: 10.3389/fcvm.2024.1356010 (2024).
[9] Koblan, LW, Erdos, MR, Wilson, C. et al. In vivo базалық өңдеу тышқандардағы Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромын құтқарады. Табиғат 589, 608–614 (2021).
[10] Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы үшін мақсатты антисенс терапиялық тәсілі. Нат Мед (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
[11] Путтараджу, М., Джексон, М., Клейн, С. және т.б. Жүйелі скрининг Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы үшін терапевтік антисенс олигонуклеотидтерді анықтайды. Нат Мед (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
[12] Канг СМ, Юн МХ және т.б. Прогеринин, оңтайландырылған прогерин-ламин А байланыстыру тежегіші, Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромының мерзімінен бұрын қартаю фенотиптерін жақсартады. Коммун Биол. 2021 жылғы 4 қаңтар; 4(1):5.
[13] Гордон, Л.Б., Норрис, В., Хамрен, С., т.б. Хатчинсон-Гилфорд прогерия синдромы бар науқастардағы плазмалық прогерин: иммунологиялық талдауды дамыту және клиникалық бағалау. Айналым, 2023