PRF ची 10वी आंतरराष्ट्रीय वैज्ञानिक कार्यशाळा

उत्तर: PK/PD अभ्यासाने हृदय, महाधमनी आणि मूत्रपिंडामध्ये 100% जैवउपलब्धता दर्शविली. हिस्टोलॉजिकल तपासणी आणि PK/PD डेटावर आधारित, मूत्रपिंड ही एकमेव ऊतक होती जिथे जमा होण्याची सूचना होती. SRP-2001 च्या सिंगल डोस ॲडमिनिस्ट्रेशनने हे दाखवून दिले की PPMO हृदयातून वेगाने (2 तासांच्या आत), महाधमनीतून 4 तासांच्या आत साफ होते, परंतु मूत्रपिंडात 48 तासांच्या वेळेपर्यंत टिकून राहते. परिमाणात्मक ddPCR ने आतापर्यंत चाचणी केलेली त्वचा वगळता सर्व ऊतींमध्ये G608G क्रिप्टिक स्प्लाईस प्रतिबंधक क्रियाकलाप प्रदर्शित केले (महाधमनी, हृदय, मूत्रपिंड, यकृत, चतुर्भुज, हाडे), जरी ऊतींवर अवलंबून क्रियाकलाप भिन्न असला तरी.

फ्रान्सिस, माईक आणि वेन

उत्तर:प्रश्नाबद्दल, प्रामाणिकपणे, मला या प्रश्नाचे उत्तर माहित नाही. सामान्य प्रौढ व्यक्तीमध्ये, तथापि, आम्ही Mg/Ca च्या सेवनाने व्हॉल्व्युलर कॅल्सीफिकेशनची डिग्री जोडत नाही, इतर घटकांमुळे जास्त कॅल्सीफिकेशन होण्याची शक्यता असते.

पिनाक शहा यांनी डॉ

उत्तर: मी डॉ शाह यांच्या मताशी सहमत आहे. HGPS मध्ये व्हॉल्व्ह कॅल्सीफिकेशनची कारणे कदाचित आपण वृद्ध रुग्णांमध्ये पाहतो त्यापेक्षा वेगळी आहेत. मला Ca आणि Mg चयापचय बद्दल माहिती नाही.

फ्रान्सिस्को मुसुमेची डॉ

उत्तर: लॅमिन A/C नल (लम्ना^-/-) माऊस मॉडेल हृदयाच्या कार्याच्या नुकसानासह DCM विकसित करते. शिवाय, हे उंदीर 5-8 आठवडे वयाच्या ह्रदयाच्या वहनातील दोष आणि विस्तृत ह्रदयाचा फायब्रोसिस आणि अकाली मृत्यू दर्शवतात (ऑगस्ट et al., 2018; Frock et al., 2012; Sullivan, 1999). तथापि, केवळ लॅमिन ए (फॉन्ग एट अल., 2006) किंवा लॅमिन सी (कॉफिनियर एट अल., 2010) नसलेल्या माऊस मॉडेल्समध्ये ह्रदयाचे दोष दिसून येत नाहीत आणि त्यांचे आयुष्य सामान्य असते.

संदर्भ:
ऑगस्टे, जी., गुर्हा, पी., लोम्बार्डी, आर., कोअरफा, सी., विलरसन, जेटी, आणि मारियन, एजे (२०१८). हृदयातील सक्रिय फॉक्सो ट्रान्सक्रिप्शन घटकांचे दडपण लॅमिनोपॅथीच्या माऊस मॉडेलमध्ये जगण्याची वेळ वाढवते. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

कॉफिनियर, C., जंग, HJ, Li, Z., Nobumori, C., Yun, UJ, Farber, EA, Davies, BS, Weinstein, MM, Yang, SH, Lammerding, J., Farahani, JN, Bentolila, LA, Fong, LG, & Young, SG (2010). लॅमिन ए चे थेट संश्लेषण, प्रीलमिन ए प्रक्रियेला मागे टाकून, फायब्रोब्लास्ट्समध्ये मिसशेपेन न्यूक्लीस कारणीभूत ठरते परंतु उंदरांमध्ये शोधण्यायोग्य पॅथॉलॉजी नाही. जर्नल ऑफ बायोलॉजिकल केमिस्ट्री, 285(२७), २०८१८–२०८२६. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

Fong, LG, Bergo, MO, Young, SG, Fong, LG, Ng, JK, Lammerding, J., Vickers, TA, Meta, M., Coté, N., Gavino, B., Qiao, X., Chang , SY, Young, SR, Yang, SH, Stewart, CL, Lee, RT, Bennett, CF, Bergo, MO, & Young, एसजी (2006). प्रीलमिन ए आणि लॅमिन ए हे न्यूक्लियर लॅमिनामध्ये डिस्पेन्सेबल असल्याचे दिसून येते. द जर्नल ऑफ क्लिनिकल इन्व्हेस्टिगेशन, 116(३), ७४३–७५२. https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

फ्रॉक, RL, चेन, SC, Da, D., Frett, E., Lau, C., Brown, C., Pak, DN, Wang, Y., Muchir, A., Worman, HJ, Santana, LF, Ladiges, WC, Rabinovitch, PS, & Kennedy, BK (2012). लॅमिन ए चे कार्डिओमायोसाइट-विशिष्ट अभिव्यक्ती Lmna-/- उंदरांमध्ये हृदयाचे कार्य सुधारते. प्लॉस वन, 7(८), १-९. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

सुलिवान, टी. (1999). ए-टाइप लॅमिन अभिव्यक्ती कमी झाल्यामुळे अणु लिफाफा अखंडतेशी तडजोड होते ज्यामुळे मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफी होते. सेल बायोलॉजी जर्नल, 147(५), ९१३–९२०. https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

प्रश्न: टॉम मिस्टेली कडून: प्राण्यांमध्ये लोनाफर्निब + टोझिलिझुमाबचा उपचार किती काळ होता?
उत्तर: आम्ही 22 व्या आठवड्यापासून ते 30 व्या आठवड्यापर्यंत विषमजीवी प्राण्यांमध्ये एक प्राथमिक प्रयोग केला. टोसिलिझुमॅबने पूर्वी पाहिल्या गेलेल्या वजन वाढीवरील परिणामाचे मूल्यांकन करण्यासाठी आम्ही या कालावधीवर लक्ष केंद्रित करू इच्छितो.

प्रश्न: Sgonzalo कडून: सुंदर कथा जिओव्हाना आणि सॅमी!!! तुम्हाला tocilizumab उपचाराचे कोणतेही दुष्परिणाम दिसले का? किंवा प्रोजेरिया उंदरांमध्ये सुधारलेले कोणतेही फिनोटाइप? डॉ. जिओव्हाना लॅटनझी यांना: प्रश्न: टॉम मिस्टेलीकडून: लोनाफर्निब + टोझिलिझुमॅब प्राण्यांमध्ये किती काळ उपचार केले गेले?
उत्तर: धन्यवाद सुसाना. नाही, Tocilizumab चे कोणतेही दुष्परिणाम आढळून आलेले नाहीत. तपासणी केलेल्या फिनोटाइपमध्ये (कायफोसिस, ऍडिपोज टिश्यू डिस्ट्रोफी, केस आणि त्वचेचे दोष, लोकोमोटर क्रियाकलाप, महाधमनी विकृती आणि मायोकार्डियम हायपरथ्रोफी) विलंब/सुधारित होते.

टिप्पणी: MARIE GERHARD-HERMAN कडून: संधिवात रोग आणि रक्तवहिन्यासंबंधीचा दाह साठी US मध्ये देखील वापरले जाते
उत्तर द्या: व्हॅस्क्युलायटिसच्या वापराविषयी या मनोरंजक माहितीसाठी मेरी धन्यवाद.

टिप्पणी: पीसी स्टेफानो कडून: टोसिलिझुमॅबला जपानमध्ये कॅसलमन रोगावर उपचार करण्यासाठी मान्यता देण्यात आली आहे ज्यामध्ये इम्युनोसप्रेसिव्ह प्रभाव नाही
उत्तर द्या: या माहितीसाठी स्टेफानो धन्यवाद.

प्रश्न: डेल्फीन लॅरीयू कडून: एचजीपीएस पेशी/एचजीपीएस माऊस मॉडेल्समध्ये प्रोजेरिनिन उपचार केल्यावर तुम्हाला डीएनएचे नुकसान कमी झाल्याचे दिसत आहे का?
उत्तर: प्रोजेरिनिनच्या उपचारानंतर डीएनए दुरुस्तीशी संबंधित जीन्स (BRCA1, Rad51, इ.) बदलल्याचे आम्ही पाहिले.

प्रश्न: डेल्फीन लॅरीयू कडून: वर्नरमध्ये प्रोजेरिनिन कसे कार्य करते
सिंड्रोम जो - माझ्या माहितीनुसार - प्रोजेरिन व्यक्त करत नाही? रेणूचे इतर काही लक्ष्य आहेत का?
उत्तर: डब्ल्यूएस पेशी देखील सामान्य वृद्धांप्रमाणे थोड्या प्रमाणात प्रोजेरिन तयार करू शकतात
पेशी आम्ही एमआरएनए स्तरावर डब्ल्यूएस पेशींमध्ये प्रोजेरिन अभिव्यक्ती पाहिली.
आम्हाला वाटते की डब्ल्यूआरएन प्रोटीन प्रोजेरिनला प्रतिबंधित करण्यासाठी कार्य करू शकते. तथापि, मध्ये
WS रूग्णांच्या बाबतीत, WRN प्रोटीन नसल्यामुळे, प्रोजेरिन अभिव्यक्ती आहे
20 आणि 30 च्या दशकात घडेल असे मानले जाते, जितके ते सामान्यतः वृद्धांमध्ये पाहिले जाते
लोक

प्रश्न: बॉब बिशप कडून: प्रोजेरिनिन बंधनकारक साइट बायोकेमिकली परिभाषित केली आहे किंवा
संरचनात्मकदृष्ट्या? अतिरिक्त संयुगे शोधण्यासाठी बायोकेमिकल परख आहे का?
या यंत्रणेसह?
उत्तर: आम्ही बायोटिन-एविडिन बीड पुल-डाउन परख केली आणि निरीक्षण केले
प्रोजेरिनशी पेरोजेरिनिनचा विशिष्ट परस्परसंवाद, परंतु लॅमिन ए, लॅमिनसह नाही
B, p53, किंवा emerin.
आम्ही अतिरिक्त संयुगे शोधण्यासाठी एलिसा परख देखील केली
पुटेटिव्ह प्रोजेरिन/लॅमिन ए-बाइंडिंग इनहिबिटर असावे. प्रोजेरिन रीकॉम्बीनंट प्रोटीन रासायनिक लायब्ररी आणि लॅमिन ए सह अनुक्रमे उष्मायन केले गेले.
तथापि, प्रोजेरिनिन हे रसायनातील सर्वात प्रभावी रसायन होते
लायब्ररी

प्रश्न: जॉन कुककडून: उत्तम प्रगती डॉ. किम. प्रोजेरिनिन कमी करते का
एसएएसपी साइटोकिन्सचा स्राव?
उत्तर: आम्ही निरीक्षण केले की प्रोजेरिनिन IL6 आणि IL8 ची अभिव्यक्ती कमी करू शकते
HGPS पेशी.

प्रश्न: सुसान मायकेलिस कडून: प्रोजेरिनिन संशोधकांसाठी उपलब्ध आहे का?
उत्तर: अर्थात, आपण विनंती केल्यास ते उपलब्ध आहे.

प्रश्न: थॉमस डब्ल्यू ग्लोव्हर कडून: मला ते चुकले असेल पण तुम्हाला काय वाटते
वर्नर सिंड्रोममधील फायदेशीर परिणामांसाठी जबाबदार यंत्रणा?
उत्तर: डब्ल्यूएस रुग्ण-व्युत्पन्न पेशी देखील थोड्या प्रमाणात प्रोजेरिन तयार करतात, जसे
वयोवृद्ध लोकांकडून मिळणाऱ्या सामान्य पेशींप्रमाणे. प्रोजेरिनिन देखील असू शकते
प्रोजेरिन अभिव्यक्ती कमी करून डब्ल्यूएस पेशींमध्ये प्रभावी.

उत्तर: प्रश्नासाठी धन्यवाद: नाही, जळजळ नाही. अंशतः जळजळीशी संबंधित, आम्ही या प्रकल्पात मॅक्रोफेजचा अभ्यास केला आहे आणि असे आढळले आहे की नॉकआउट Icmt बेसल आणि ApoAI- आणि HDL-उत्तेजित दोन्ही, मॅक्रोफेज कोलेस्टेरॉल प्रवाह वाढवते. हा परिणाम काहीवेळा विवोमध्ये वाढलेल्या रिव्हर्स कोलेस्टेरॉल वाहतुकीशी संबंधित असल्याने, आम्ही हे ठरवू इच्छितो की Icmt प्रतिबंधामुळे एथेरोस्क्लेरोसिसचा विकास कमी होईल.

प्रश्न: वॅन्ड्रेसकडून: तुम्ही वेगवेगळ्या वयोगटातील मानवी एचजीपीएस फायब्रोब्लास्ट्समध्ये डीएनए सुधारण्याचा प्रयत्न केला आहे (विट्रोमध्ये) आणि पेशींच्या वयानुसार ते कमी होते की नाही हे पाहण्यासाठी त्यांच्या फेनोटाइपचे सामान्यीकरण तपासले आहे का?
उत्तर: नाही, आम्ही अनेक वेगवेगळ्या वयोगटातील रूग्णांकडून फायब्रोब्लास्ट्समध्ये सुधारणा करण्याचा प्रयत्न केला नाही-फक्त दोन भिन्न रूग्णांकडून, ज्याने समान परिणाम दिले.

प्रश्न: डेल्फीन लॅरीयू कडून: आश्चर्यकारक प्रभाव! विषम उंदरांमध्ये तुम्ही संपूर्ण प्रोजेरिन KO ची अपेक्षा कराल का?
उत्तर: सिंगल-कॉपी माऊसमध्ये, आम्ही सध्या पाहत असलेल्या संपादन कार्यक्षमतेपेक्षा खूप भिन्न संपादन कार्यक्षमतेची अपेक्षा करत नाही, कारण प्रत्येक प्रोजेरिनसाठी संपादन एजंट आधीच जास्त असणे आवश्यक आहे.

प्रश्न: आंद्रे मोंटेरो दा रोचा कडून: तुम्हाला असे वाटते की कमी टक्केवारीच्या पेशींचे पुनर्प्रोग्रामिंग स्टेम सेलच्या कार्यामध्ये सुधारणा करू शकते, परंतु प्रौढ स्टेम सेल संपुष्टात येऊ शकते?
उत्तर: आमच्याकडे या प्रश्नाचे उत्तर सांगणारा कोणताही डेटा नाही.

प्रश्न: मेई कडून: कार्डिओमायोसाइटसारखे दिसते, सुंदर डाग!
Abby Buchwalter कडून: प्रभावशाली नकारात्मक Sun1 अभिव्यक्ती Sun2 द्वारे मध्यस्थीसह सर्व LINC कॉम्प्लेक्समध्ये व्यत्यय आणते का?
उत्तर: होय याचा पुरावा इन विट्रोमध्ये आहे की NE मधील सर्व Nesprins DNSUN1 द्वारे विस्थापित केले जाऊ शकतात.

प्रश्न: Suet Nee Chen कडून: AAV9-SunDn दीर्घकालीन प्रभाव पाडण्यास सक्षम असलेली यंत्रणा कशी आणि कोणती आहे? तुम्ही कोणत्या वयात LMNA उत्परिवर्ती उंदरांना AAV9-Sun1DN इंजेक्शन दिले?
उत्तर: LaminA हटवण्यासाठी Cre recombinase ला प्रवृत्त केल्यानंतर आम्ही DNSUN1 AAV इंजेक्ट केले. आमच्याकडे डेटा आहे की AAV द्वारे वितरित DNSUN1 इंजेक्शनच्या एका वर्षानंतर कार्डिओमायोसाइट्समध्ये व्यक्त केले जात आहे. आम्ही आता प्रयोगशाळेत परत आल्याने आणि पुरेशा प्रमाणात आमचा स्वत:चा एएव्ही बनवण्यामुळे आम्ही डोस/वेळ/प्रतिसाद प्रयोग करत आहोत.

प्रश्न: मार्टिन बर्गो, व्हाइसॉर्डफॉरंडे कॉमिटेन फॉर फॉरस्किंग कडून: तुमच्या Lmna नॉकआउट प्रयोगांमध्ये अनुपस्थित लॅमिन ए विरुद्ध लॅमिन सी यांचे सापेक्ष योगदान काय आहे असे तुम्हाला वाटते?
उत्तर: मला याबद्दल खात्री नाही पण Sun1 LaminA शी संवाद साधतो आणि HGPS माईस मध्ये योगदान सर्व LaminA (ज्यापासून प्रोजेरिन घेतले आहे) असणे आवश्यक आहे.

प्रश्न: jcampisi कडून: SUN1 KO किंवा hets मध्ये मृत्यूचे कारण काय आहे?
उत्तर: चांगला प्रश्न आम्हाला अद्याप माहित नाही परंतु सध्या काही कंकाल स्नायू गटाचा संशय आहे आम्हाला मरणाऱ्या उंदरांचे सभ्य हिस्टो-पॅथो विश्लेषण आवश्यक आहे

प्रश्न: टॉम मिस्टेली कडून: कॉलिन: तुम्ही Lmna/सूर्य प्राण्यांमधील सेल्युलर तणाव प्रतिसाद मार्गांमध्ये बदल पाहिले आहेत का?
उत्तर: आम्ही अद्याप या उंदरांमध्ये कोणतेही ताण प्रतिसाद जीन्स/मार्कर मोजलेले नाहीत

प्रश्न: डेल्फीन लॅरीयू कडून: एचजीपीएस रूग्णांमध्ये डीएनएसयूएन१ सह फक्त हृदयाला लक्ष्य करण्याची तुमची कल्पना आहे का?
उत्तर: सीरोटाइप आणि कार्डिओमायोसाइट विशिष्ट प्रमोटरचा वापर पाहता हे शक्य आहे. ते प्रयोग सध्या सुरू आहेत

प्रश्न:Yuexia Wang कडून: KO SUN1 ला होमोजिगस G609G उंदरांवर कमी फायदा का होतो?
उत्तर: बहुधा होमोजिगॉस उंदीर अधिक प्रोजेरिन व्यक्त करत असल्यामुळे. आम्ही आमच्या अनुवांशिक प्रयोगांमध्ये हेटरोझायगोट्स v होमोझिगोट्सचा प्रतिसाद प्रभाव पाहतो

प्रश्न:रोलँड फोइसनरकडून: हाय कॉलिन, छान चर्चा. HGPS मध्ये upregulated SUN1 चा नकारात्मक परिणाम काय आहे? रोलँड
उत्तर: कदाचित LINC कॉम्प्लेक्ससह MT नेटवर्कचा संबंध वाढला आहे. संस्कृतींच्या पेशींमध्ये सूर्य/नेस्प्रिनची वाढलेली अभिव्यक्ती विभक्त स्थिती आणि पेशींच्या स्थलांतरावर परिणाम करते

बासो आणि पेरौत कुटुंबाला भेटण्याचा सन्मान. तुमचा प्रवास शेअर केल्याबद्दल धन्यवाद. आपण खरोखर आणि प्रेरणा आहात!

कार्यशाळेचा भाग झाल्याबद्दल आणि प्रोजेरियासोबत तुमचा प्रेरणादायी प्रवास शेअर केल्याबद्दल सामी आणि अलेक्झांड्राच्या कुटुंबाचे आभार!

क्षितिजावर मंजुरीसह विलक्षण प्रगती आयगर.

आम्ही हे सत्र आठवड्याच्या अखेरीस वाढवून चर्चा चालू ठेवू शकतो का? (धन्यवाद, एक आणि सर्व!) 

ही कार्यशाळा अप्रतिम होती. हा महान उपक्रम करण्यासाठी मी PRF चे अभिनंदन करतो. निःसंशयपणे, या कार्यशाळेने मला माझ्या भविष्यासाठी भरपूर ज्ञान दिले. हे आश्चर्यकारक होते. एकत्र आपण बरा शोधू!

PRF मीटिंगमधील रोमांचक विज्ञानाने नेहमीच प्रभावित. या आभासी स्वरूपातही समुदाय कार्यशाळेचा अनुभव जतन केल्याबद्दल आयोजकांचे अनेक अभिनंदन!

तुम्ही सर्व रॉक!!! या महान संधीबद्दल धन्यवाद, बर्याच वर्षांपूर्वीचा विचार केला, आता भविष्यात जगण्यासारखे आहे! त्याचा भाग झाल्याचा आनंद आहे

मला डॉ. कॉलिनच्या गिटारची आठवण येते. छान काम!

हे आयोजन केल्याबद्दल खूप खूप धन्यवाद, खरोखर माझ्या आठवड्याचे हायलाइट!

सर्वांचे आभार आणि पुढच्या वर्षी केंब्रिजमध्ये प्रत्यक्ष भेटू!!

 आमच्यात सामील झाल्याबद्दल सर्वांचे आभार!