Pagina selecteren

Meer dan 370 registranten van 30 landen woonden onze 1st ooit webgebaseerde wetenschappelijke bijeenkomst!

We hopen dat je geniet van deze clip van onze Internationale Workshop 2020,
Webinar “Mogelijkheden onderzoeken, levens verlengen”

 Alle rechten voorbehouden. Download, kopieer, verspreid of wijzig deze presentatie op geen enkele manier.

Onbeantwoorde chatvragen

Aan Dr. Francis Collins: Vraag: Van Mansoor Amiji: Dr. Collins, heb je gekeken naar de biologische verdeling van de PPPMO op systemische


Antwoord:
PK / PD-onderzoeken wezen op 100% biologische beschikbaarheid in hart, aorta en nieren. Nier was het enige weefsel met een suggestie van accumulatie, gebaseerd op histologisch onderzoek en PK / PD-gegevens. Toediening van een enkelvoudige dosis SRP-2001 toonde aan dat PPMO snel uit het hart werd geklaard (binnen 2 uur), binnen 4 uur uit de aorta werd geklaard, maar in de nieren aanhield tot het 48 uur-tijdpunt. Kwantitatieve ddPCR toonde G608G cryptische splitsingsremmingsactiviteit in alle weefsels behalve de tot dusver geteste huid (aorta, hart, nier, lever, quadriceps, bot), hoewel de activiteit varieerde afhankelijk van het weefsel.

Francis, Mike en Wayne

Aan Dr. Pinak Shah en Dr. Francesco Musumeci: Vraag: Van RVB: Kan de inname van magnesium / calcium de mate van verkalking bepalen bij kinderen met HGPS?

Antwoord:Wat betreft de vraag, om eerlijk te zijn, weet ik het antwoord op deze vraag niet. Bij een doorsnee volwassene correleren we de mate van valvulaire calcificatie echter niet met de Mg / Ca-opname, de zwaardere calcificatie is waarschijnlijk te wijten aan andere factoren.

Dr. Pinak Shah

 

 

Antwoord: Ik ben het eens met de mening van Dr. Shah. Waarschijnlijk zijn de oorzaken van klepverkalking bij HGPS anders dan die we zien bij oudere patiënten. Ik heb ook geen kennis van het Ca- en Mg-metabolisme.

Dr. Francesco Musumeci

 

Aan Dr. Vicente Andres: Vraag: Van Andre Monteiro Da Rocha - Universiteit van Michigan: ontwikkelen de muizen zonder Lamine A DCM?

Antwoord: De lamin A / C null (Lmna- / -) muismodel ontwikkelt DCM gepaard gaande met verlies van hartfunctie. Bovendien vertonen deze muizen defecten in hartgeleiding en uitgebreide cardiale fibrose, en vroegtijdige dood op een leeftijd van 5-8 weken (Auguste et al., 2018; Frock et al., 2012; Sullivan, 1999). Muismodellen die alleen Lamin A (Fong et al., 2006) of lamin C (Coffinier et al., 2010) missen, vertonen echter geen hartafwijkingen en hebben een normale levensduur.

Referenties:
Auguste, G., Gurha, P., Lombardi, R., Coarfa, C., Willerson, JT, & Marian, AJ (2018). Onderdrukking van geactiveerde FOXO-transcriptiefactoren in het hart verlengt de overleving in een muismodel van laminopathieën. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

Coffinier, C., Jung, HJ, Li, Z., Nobumori, C., Yun, UJ, Farber, EA, Davies, BS, Weinstein, MM, Yang, SH, Lammerding, J., Farahani, JN, Bentolila, LA, Fong, LG en Young, SG (2010). Directe synthese van lamin A, waarbij prelamine a-verwerking wordt omzeild, veroorzaakt misvormde kernen in fibroblasten, maar geen detecteerbare pathologie bij muizen. Journal of Biological Chemistry, 285(27), 20818-20826. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

Fong, LG, Bergo, MO, Young, SG, Fong, LG, Ng, JK, Lammerding, J., Vickers, TA, Meta, M., Coté, N., Gavino, B., Qiao, X., Chang , SY, Young, SR, Yang, SH, Stewart, CL, Lee, RT, Bennett, CF, Bergo, MO, & Young, SG (2006). Prelamine A en lamin A lijken overbodig te zijn in de nucleaire lamina. The Journal of Clinical Investigation, 116(3), 743-752. https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

Frock, RL, Chen, SC, Da, D., Frett, E., Lau, C., Brown, C., Pak, DN, Wang, Y., Muchir, A., Worman, HJ, Santana, LF, Ladiges, WC, Rabinovitch, PS en Kennedy, BK (2012). Cardiomyocyte-specifieke expressie van lamin A verbetert de hartfunctie bij Lmna - / - muizen. PLoS ONE, 7(8), 1-9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

Sullivan, T. (1999). Verlies van A-type laminaatuitdrukking brengt de integriteit van de nucleaire envelop in gevaar, wat leidt tot spierdystrofie. The Journal of Cell Biology, 147(5), 913-920. https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

Aan Dr. Giovanna Lattanzi: 2 vragen en antwoorden voor Dr. Lattanzi hieronder vermeld.

Vraag: Van Tom Misteli: hoe lang duurde de behandeling met lonafarnib + tozilizumab bij dieren?
Antwoord: We hebben een voorlopig experiment uitgevoerd bij heterozygote dieren vanaf week 22 tot en met week 30. We willen ons concentreren op dit tijdsbestek om het effect op gewichtstoename te evalueren dat eerder werd waargenomen met tocilizumab.

Vraag: Van Sgonzalo: Mooi verhaal Giovanna en Sammy !!! Heeft u bijwerkingen van de behandeling met tocilizumab gezien? Of fenotypes die niet verbeterd waren bij progeria-muizen? Aan Dr. Giovanna Lattanzi: Vraag: Van Tom Misteli: hoe lang duurde de behandeling met lonafarnib + tozilizumab bij dieren?
Antwoord: Bedankt Susana. Nee, we hebben geen bijwerking van tocilizumab gezien. Onder de onderzochte fenotypes (kyfose, vetweefseldystrofie, haar- en huiddefecten, locomotorische activiteit, aorta laesies en myocardium hyperthrofie) werden vertraagd / verbeterd.

Commentaar: Van MARIE GERHARD-HERMAN: Ook in de VS gebruikt voor reumatoloogziekte en vasculitis
Antwoord: Bedankt Marie voor deze interessante info over het gebruik bij vasculitis.

Commentaar: Van pc Stefano: Tocilizumab is ook goedgekeurd in Japan voor de behandeling van de ziekte van Castleman zonder immunosoppressieve effecten
Antwoord: Bedankt Stefano voor deze info.

Aan Dr. Minju Kim en Somi Kang die namens Dr. Bum-Joon Park de volgende 8 vragen en antwoorden voor Dr. Minju Kim en Somi Kang presenteerden.

Vraag: Van Delphine Larrieu: zie je DNA-schade afnemen na behandeling met progerinine in HGPS-cellen / HGPS-muismodellen?
Antwoord: We hebben vastgesteld dat genen die verband houden met DNA-herstel (BRCA1, Rad51, enz.) Veranderd waren na behandeling met progerinine.

Vraag: Van Delphine Larrieu: Hoe werkt progerinine in Werner
Syndroom dat - voor zover ik weet - geen progerine tot expressie brengt? Heeft het molecuul nog andere doelen?
Antwoord: WS-cellen kunnen ook een kleine hoeveelheid progerine produceren zoals bij normale veroudering
cellen. We observeerden progerine-expressie in WS-cellen op mRNA-niveaus.
We denken dat WRN-eiwit kan functioneren om progerine te remmen. In de
geval van WS-patiënten, aangezien er geen WRN-eiwit is, is progerine-expressie dat wel
dacht voor te komen in de jaren 20 en 30, net zoveel als bij normaal ouder worden
mensen.

Vraag: Van Bob Bishop: Is de progerininebindingsplaats biochemisch gedefinieerd of
structureel? Is er een biochemische test om aanvullende verbindingen te vinden?
met dit mechanisme?
Antwoord: We voerden een biotine-avidine-kraal pull-down-test uit en observeerden de
specifieke interactie van perogerinine met progerine maar niet met lamin A, lamin
B, p53 of emerin.
We hebben ook een Elisa-test uitgevoerd om aanvullende verbindingen te vinden die dat zouden kunnen
vermeende progerine / lamin A-bindende remmers zijn. Progerine-recombinant-eiwit werd opeenvolgend geïncubeerd met een chemische bibliotheek en lamin A.
Progerinine was echter de meest effectieve chemische stof in de chemische stof
bibliotheek.

Vraag: Van John Cooke: Grote vooruitgang Dr. Kim. Verlaagt Progerinin de
uitscheiding van SASP-cytokines?
Antwoord: We hebben waargenomen dat progerinine de expressie van IL6 en IL8 in
HGPS-cellen.

Vraag: Van Susan Michaelis: is progerinine beschikbaar voor onderzoekers?
Antwoord: Natuurlijk is het beschikbaar als u daarom vraagt.

Vraag: Van Thomas W Glover: ik heb het misschien gemist, maar wat denk je dat het
mechanisme verantwoordelijk voor de gunstige effecten bij het Werner-syndroom?
Antwoord: Van WS-patiënten afkomstige cellen produceren ook een kleine hoeveelheid progerine, zoals
net als normale cellen afkomstig van bejaarde mensen. Progerinin kan ook zijn
effectief in WS-cellen door progerine-expressie te verminderen.

Aan Dr. Martin Bergö: Vraag: Van Mario D. Cordero: Heeft u het effect van ontsteking bestudeerd?

Antwoord: Bedankt voor de vraag: nee, geen ontsteking per se. Gedeeltelijk gerelateerd aan ontsteking, hebben we in dit project macrofagen bestudeerd en gevonden dat knock-out van Icmt verhoogt de efflux van macrofaagcholesterol, zowel basaal als ApoAI- en HDL-gestimuleerd. Aangezien dit effect soms geassocieerd is met verhoogd omgekeerd cholesteroltransport in vivo, willen we graag bepalen of Icmt remming zou de ontwikkeling van atherosclerose verminderen.

Aan Dr. David Liu: Vraag: 3 vragen en antwoorden voor Dr. Lui hieronder vermeld.

Vraag: Van vandres: heb je DNA-correctie geprobeerd in menselijke HGPS-fibroblasten van verschillende leeftijden (in vitro) en de normalisatie van hun fenotype getest om te zien of het afneemt naarmate de cellen ouder worden?
Antwoord: Nee, we hebben geen correctie geprobeerd bij fibroblasten van patiënten van verschillende leeftijden - alleen van twee verschillende patiënten, wat vergelijkbare resultaten opleverde.

Vraag: Van Delphine Larrieu: verbluffende effecten! Zou je een volledig progerine KO verwachten bij heterozygote muizen?
Antwoord: In de muis met één kopie zou ik niet per se veel andere bewerkingsefficiënties verwachten dan wat we momenteel waarnemen, aangezien er al een overmaat aan bewerkingsmiddel voor elk progerine zou moeten zijn.

Vraag: Van Andre Monteiro Da Rocha: Denk je dat herprogrammering van een laag percentage cellen de stamcelfunctie kan herstellen, maar kan leiden tot uitputting van volwassen stamcellen?
Antwoord: We hebben geen gegevens die een antwoord op deze vraag kunnen geven.

Aan Dr. Colin Stewart: 8 vragen en antwoorden voor Dr. Stewart hieronder vermeld.

Vraag: Van Mei: Lijkt op cardiomyocyt, mooie kleuring!
Van Abby Buchwalter: Verstoort dominante negatieve Sun1-expressie alle LINC-complexen, inclusief die welke worden gemedieerd door Sun2?
Antwoord: Ja, er is in vitro bewijs voor dat alle Nesprins in het NO kunnen worden verplaatst door DNSUN1

Vraag: Van Suet Nee Chen: hoe en wat is het mechanisme dat de AAV9-SunDn op lange termijn effecten kan hebben? op welke leeftijd injecteerde u de AAV9-Sun1DN in de LMNA-mutante muizen?
Antwoord: We injecteerden de DNSUN1 AAV een dag nadat we de Cre-recombinase hadden geïnduceerd om laminA te verwijderen. We hebben gegevens dat de DNSUN1 geleverd door AAV nog steeds wordt uitgedrukt in de cardiomyocyten een jaar na injectie. We doen dosis / timing / reactie-experimenten nu we weer in het laboratorium zijn en onze eigen AAV kunnen maken met voldoende hoeveelheden

Vraag: Van Martin Bergö, Viceordförande Kommittén för forskning: Wat is volgens jou de relatieve bijdrage van afwezig lamin A versus lamin C in je Lmna knock-out experimenten?
Antwoord: Ik ben hier niet zeker van, maar Sun1 werkt samen met LaminA en in de HGPS-muizen moet de bijdrage allemaal LaminA zijn (waarvan progerine is afgeleid)

Vraag: Van jcampisi: Wat is de doodsoorzaak in SUN1 KO of hets?
Antwoord: Goede vraag weten we nog steeds niet, maar vermoeden momenteel een skeletspiergroep. We hebben een degelijke histo-patho-analyse van de stervende muizen nodig

Vraag: Van Tom Misteli: Colin: heb je veranderingen gezien in cellulaire stressresponsroutes bij de Lmna / Sun-dieren?
Antwoord: We hebben bij deze muizen nog geen genen / markers voor stressrespons gemeten

Vraag: Van Delphine Larrieu: Zou u zich willen richten op alleen het hart met de DNSUN1 bij HGPS-patiënten?
Antwoord: Dat is mogelijk gezien het serotype en het gebruik van een cardiomyocyt-specifieke promotor. Die experimenten zijn momenteel aan de gang

Vraag:Van Yuexia Wang: Waarom heeft KO SUN1 minder voordeel bij homozygote G609G-muizen?
Antwoord: Vermoedelijk omdat de homozygote muizen meer Progerin tot expressie brengen. We zien een wel-respons effect van heterozygoten versus homozygoten in onze genetische experimenten

Vraag:Van Roland Foisner: Hallo Colin, leuk gesprek. Wat is het negatieve effect van opgereguleerde SUN1 in HGPS. Roland
Antwoord: Waarschijnlijk een grotere associatie van het MT-netwerk met het LINC-complex. Verhoogde Sun / Nesprin-expressie in celculturen beïnvloedt de nucleaire positionering en celmigratie

Een steekproef uit de chatopmerkingen!

Een eer om de familie Basso en Peraut te ontmoeten. Bedankt voor het delen van uw reis. Je bent echt en inspiratie!

Bedankt Sami en Alexandra's familie voor hun deelname aan de workshop en het delen van jullie inspirerende reis met progeria!

Fantastische vooruitgang Eiger met goedkeuring aan de horizon.

Kunnen we deze sessie verlengen tot het einde van de week en de discussie gaande houden? (BEDANKT, allemaal!) 

Deze workshop was ongelooflijk. Ik feliciteer de PRF met de toewijding om deze geweldige activiteit te doen. Deze workshop heeft me ongetwijfeld veel kennis opgeleverd voor mijn toekomst. Het was geweldig. Samen vinden we de remedie!

Altijd onder de indruk van de opwindende wetenschap op de PRF-bijeenkomsten. Veel complimenten voor de organisatoren voor het behoud van de community-workshopervaring, zelfs in dit virtuele formaat!

Jullie allemaal ROCK !!! Bedankt voor deze geweldige kans, denkend aan vele jaren geleden, nu is het alsof je in de toekomst leeft! Blij om er deel van uit te maken

Ik mis de gitaar van Dr. Collin. Goed werk!

Heel erg bedankt voor het organiseren van dit, echt het hoogtepunt van mijn week!

Iedereen bedankt en tot volgend jaar persoonlijk in Cambridge !!

 Bedankt allemaal voor je komst!