PRF 10-шы халықаралық ғылыми семинары

Жауап: PK/PD зерттеулері жүректе, аортада және бүйректе 100% биожетімділігін көрсетті. Бүйрек гистологиялық зерттеу және PK/PD деректері негізінде жинақтау болжамы бар жалғыз тін болды. SRP-2001 бір реттік дозасын енгізу ППМО жүректен жылдам шығарылатынын (2 сағат ішінде), аортадан 4 сағат ішінде тазартылғанын, бірақ бүйректе 48 сағатқа дейін сақталғанын көрсетті. Сандық ddPCR G608G криптикалық қосылыстарды тежеу белсенділігін осы уақытқа дейін сыналған теріден басқа (қолқа, жүрек, бүйрек, бауыр, квадрицепс, сүйек) барлық тіндерде көрсетті, дегенмен белсенділік тінге байланысты өзгерді.

Фрэнсис, Майк және Уэйн

Жауап:Сұраққа келетін болсақ, шынымды айтсам, мен бұл сұрақтың жауабын білмеймін. Кәдімгі ересек адамда біз қақпақшаның кальцинация дәрежесін Mg/Ca қабылдауымен байланыстырмаймыз, ауыр кальцинация басқа факторларға байланысты болуы мүмкін.

Доктор Пинак Шах

Жауап: Мен доктор Шахтың пікірімен келісемін. Бәлкім, HGPS-тегі клапанның кальцинациясының себептері егде жастағы науқастарда көретін себептерден ерекшеленеді. Менде Ca және Mg алмасуы туралы ешқандай білімім жоқ.

Доктор Франческо Мусумеци

Жауап: Lamin A/C null (Lmna^-/-) тінтуірдің үлгісі жүрек қызметінің жоғалуымен бірге жүретін DCM дамытады. Сонымен қатар, бұл тышқандар жүрек өткізгіштігі мен кең жүрек фиброзында ақауларды және 5-8 апталық мезгілсіз өлімді көрсетеді (Auguste және басқалар, 2018; Фрок және басқалар, 2012; Салливан, 1999). Дегенмен, тек Lamin A (Fong et al., 2006) немесе lamin C (Coffinier et al., 2010) жоқ тінтуір үлгілері жүрек ақауларын көрсетпейді және қалыпты өмір сүру ұзақтығына ие.

Анықтамалар:
Auguste, G., Gurha, P., Lombardi, R., Coarfa, C., Willerson, JT, & Marian, AJ (2018). Жүректегі белсендірілген FOXO транскрипция факторларының басылуы ламинопатиялардың тышқан үлгісінде өмір сүруді ұзартады. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312052

Coffinier, C., Jung, HJ, Li, Z., Nobumori, C., Yun, UJ, Farber, EA, Davies, BS, Weinstein, MM, Yang, SH, Lammerding, J., Farahani, JN, Bentolila, LA, Fong, LG, & Young, SG (2010). А ламинінің тікелей синтезі, преламин а өңдеуін айналып өтіп, фибробласттарда пішінсіз ядроларды тудырады, бірақ тышқандарда анықталатын патология жоқ. Биологиялық химия журналы, 285(27), 20818–20826. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.128835

Фонг, LG, Bergo, MO, Young, SG, Fong, LG, Ng, JK, Lammerding, J., Vickers, TA, Meta, M., Coté, N., Gavino, B., Qiao, X., Chang , SY, Young, SR, Yang, SH, Stewart, CL, Lee, RT, Bennett, CF, Bergo, MO, & Young, SG (2006). Преламин А және А ламинасы ядролық қабатта бөлінетін сияқты. Клиникалық зерттеулер журналы, 116(3), 743–752. https://doi.org/10.1172/JCI27125.with

Фрок, RL, Чен, SC, Da, D., Frett, E., Lau, C., Brown, C., Pak, DN, Wang, Y., Muchir, A., Worman, HJ, Santana, LF, Ladiges, WC, Rabinovich, PS, & Kennedy, BK (2012). А ламинінің кардиомиоциттерге тән экспрессиясы Lmna-/- тышқандарындағы жүрек қызметін жақсартады. PLoS ONE, 7(8), 1–9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042918

Салливан, Т. (1999). А типті ламинді экспрессияның жоғалуы бұлшықет дистрофиясына әкелетін ядролық конверттің тұтастығын бұзады. Жасушалық биология журналы, 147(5), 913–920. https://doi.org/10.1083/jcb.147.5.913

Сұрақ: Том Мистелиден: жануарларда лонафарниб + тозилизумабпен емдеу қанша уақыт болды?
Жауап: Біз гетерозиготалы жануарларға 22-ші аптадан 30-шы аптаға дейін алдын ала эксперимент жасадық. Біз тоцилизумабпен бұрын байқалған салмақтың өсуіне әсерін бағалау үшін осы уақыт шеңберіне назар аударғымыз келеді.

Сұрақ: Сгонсалодан: Әдемі әңгіме Джованна мен Сэмми!!! Тоцилизумабпен емдеудің жанама әсерлерін көрдіңіз бе? Немесе прогерия тышқандарында жақсармаған фенотиптер бар ма? Доктор Джованна Латтанзиге: Сұрақ: Том Мистелиден: лонафарниб + тозилизумабты жануарларға емдеу қанша уақыт болды?
Жауап: Рахмет Сюзана. Жоқ, біз тоцилизумабтың жанама әсерін көрмедік. Зерттелетін фенотиптердің ішінде (кифоз, май тінінің дистрофиясы, шаш пен тері ақаулары, тірек-қимыл белсенділігі, аортаның зақымдануы және миокард гипертрофиясы) кешіктірілген/жақсартылған.

Пікір: Мари Герхард-Германнан: АҚШ-та ревматолог ауруы мен васкулит үшін де қолданылады
Жауап: Васкулитке қолдану туралы қызықты ақпарат үшін Мариге рахмет.

Пікір: Стефано компьютерінен: Тоцилизумаб Жапонияда иммуносупрессивті әсерлері жоқ Кастлман ауруын емдеу үшін мақұлданған.
Жауап: Бұл ақпарат үшін Стефаноға рахмет.

Сұрақ: Дельфин Ларриден: HGPS жасушаларында/HGPS тінтуір үлгілерінде прогерининмен емдеу кезінде ДНҚ зақымдануының төмендеуін көресіз бе?
Жауап: Біз прогерининмен емдегеннен кейін ДНҚ жөндеуге қатысты гендер (BRCA1, Rad51, т.б.) өзгергенін байқадық.

Сұрақ: Дельфин Ларриден: Вернерде прогеринин қалай жұмыс істейді
Менің білуімше, прогеринді білдірмейтін синдром? Молекуланың басқа мақсаттары бар ма?
Жауап: WS жасушалары қалыпты жастағы сияқты аз мөлшерде прогерин шығара алады
жасушалар. Біз mRNA деңгейінде WS жасушаларында прогерин экспрессиясын байқадық.
Біз WRN протеині прогеринді тежеу үшін қызмет ете алады деп ойлаймыз. Дегенмен, жылы
WS пациенттерінің жағдайында, WRN протеині болмағандықтан, прогерин экспрессиясы
20-30-шы жылдарда пайда болады деп есептелді, ол қалыпты жастағы адамдарда байқалады
адамдар.

Сұрақ: Боб Бишоптан: Прогерининді байланыстыру орны биохимиялық жолмен анықталған ба немесе
құрылымдық жағынан? Қосымша қосылыстар табу үшін биохимиялық талдау бар ма?
осы механизммен?
Жауап: Біз биотин-авидин моншақтарын төмен түсіру талдауын орындадық және бақылады
перогерининнің прогеринмен спецификалық әрекеттесуі, бірақ ламин А, ламинмен емес
B, p53 немесе эмерин.
Біз сондай-ақ мүмкін болатын қосымша қосылыстар табу үшін Элиза талдауын жасадық
прогерин/ламин А-байланыстырушы ингибиторлары болуы мүмкін. Прогерин рекомбинантты протеин химиялық кітапханамен және А ламинімен дәйекті түрде инкубацияланды.
Дегенмен, прогеринин химиядағы ең тиімді химиялық зат болды
кітапхана.

Сұрақ: Джон Куктен: Үлкен прогресс Доктор Ким. Прогеринин төмендетеді
SASP цитокиндерінің секрециясы?
Жауап: Біз прогерининнің IL6 және IL8 экспрессиясын төмендете алатынын байқадық
HGPS жасушалары.

Сұрақ: Сюзан Михаэлистен: прогеринин зерттеушілерге қол жетімді ме?
Жауап: Әрине, егер сіз сұрасаңыз қол жетімді.

Сұрақ: Томас В Гловерден: Мен оны жіберіп алған шығармын, бірақ бұл не деп ойлайсыз
Вернер синдромындағы пайдалы әсерге жауапты механизм?
Жауап: WS пациенттерден алынған жасушалар да прогериннің аз мөлшерін шығарады, мысалы
қарт адамдардан алынған қалыпты жасушалар сияқты. Прогеринин де болуы мүмкін
прогерин экспрессиясын азайту арқылы WS жасушаларында тиімді.

Жауап: Сұрақ үшін рахмет: Жоқ, қабыну емес. Қабынуға ішінара байланысты, біз осы жобада макрофагтарды зерттедік және олардың нокауты бар екенін анықтадық. Icmt базальды және ApoAI- және HDL-стимуляцияланған макрофагтардағы холестериннің шығуын арттырады. Бұл әсер кейде кері холестеринді in vivo тасымалдауының жоғарылауымен байланысты болғандықтан, біз анықтағымыз келеді Icmt тежеу атеросклероздың дамуын азайтады.

Сұрақ: Вандрестен: сіз әртүрлі жастағы адамның HGPS фибробласттарында ДНҚ түзетуін қолданып көрдіңіз бе (in vitro) және олардың фенотипін қалыпқа келтіруді сынап көрдіңіз бе, ол жасушалар қартаюына қарай азаяды ма?
Жауап: Жоқ, біз әртүрлі жастағы бірнеше пациенттердің фибробласттарын түзетуге тырысқан жоқпыз — тек екі түрлі емделушіден алынған, бұл ұқсас нәтижелер берді.

Сұрақ: Дельфин Ларриден: Керемет әсерлер! Сіз гетерозиготалы тышқандарда толық прогерин КО күтесіз бе?
Жауап: Бір көшірме тінтуірінде мен қазір байқағанымыздан айтарлықтай басқа өңдеу тиімділігін күтпеймін, өйткені әрбір прогерин үшін өңдеу агентінің артық болуы керек.

Сұрақ: Андре Монтейро Да Рошадан: Жасушалардың төмен пайызын қайта бағдарламалау дің жасушаларының жұмысын қалпына келтіре алады, бірақ ересектердің дің жасушаларының сарқылуына әкелуі мүмкін деп ойлайсыз ба?
Жауап: Бізде бұл сұраққа жауап беретін деректер жоқ.

Сұрақ: Мэйден: Кардиомиоцитке ұқсайды, әдемі боялған!
Эбби Бухвалтерден: басым теріс Sun1 өрнегі барлық LINC кешендерін, соның ішінде Sun2 делдалдықтарын бұзады ма?
Жауап: Иә, бұл in vitro дәлелі бар, өйткені NE-дегі барлық Nesprins DNSUN1 арқылы ығыстырылуы мүмкін.

Сұрақ: Suet Nee Chen: AAV9-SunDn ұзақ мерзімді әсер ете алатын механизм қалай және қандай? LMNA мутантты тышқандарға AAV9-Sun1DN инъекциясын қай жаста жасадыңыз?
Жауап: Біз DNSUN1 AAV-ны laminA жою үшін Cre рекомбиназасын индукциялағаннан кейін бір күннен кейін енгіздік. Бізде AAV арқылы жеткізілетін DNSUN1 инъекциядан кейін бір жылдан кейін кардиомиоциттерде экспрессиялануын жалғастыратыны туралы деректер бар. Біз қазір зертханаға оралғандықтан және жеткілікті мөлшерде өз AAV жасай алатындықтан, доза/уақыт/жауап эксперименттерін жасап жатырмыз.

Сұрақ: Мартин Бергоден, Вицеордфөранде Комитеттен: Сіздің Lmna нокаут эксперименттеріңізде жоқ А ламині мен С ламинасының салыстырмалы үлесі қандай деп ойлайсыз?
Жауап: Мен бұл туралы сенімді емеспін, бірақ Sun1 LaminA-мен әрекеттеседі және HGPS тышқандарында үлес барлық LaminA болуы керек (прогериннен алынған)

Сұрақ: jcampisi-ден: SUN1 КО немесе хецтегі өлімнің себебі неде?
Жауап: Жақсы сұрақ, біз әлі білмейміз, бірақ қазіргі уақытта кейбір қаңқа бұлшықет тобына күмәнданамыз.

Сұрақ: Том Мистелиден: Колин: Lmna/Sun жануарларындағы жасушалық стресске жауап беру жолдарындағы өзгерістерді көрдіңіз бе?
Жауап: Біз бұл тышқандардағы стресс-жауап гендерін/маркерлерін әлі өлшеген жоқпыз

Сұрақ: Дельфин Ларри: HGPS пациенттерінде DNSUN1 көмегімен жүректі ғана нысанаға алуды ойлайсыз ба?
Жауап: Бұл серотипті және кардиомиоциттерге тән промоторды қолдануды ескере отырып мүмкін. Қазір бұл эксперименттер жүргізілуде

Сұрақ:Yuexia Wang: Неліктен KO SUN1 гомозиготалы G609G тышқандарына пайдасы аз?
Жауап: Гомозиготалы тышқандар прогеринді көбірек экспрессиялағандықтан. Біз генетикалық тәжірибелерімізде гетерозиготалардың және гомозиготалардың жауап әсерін көреміз

Сұрақ:Роланд Фойзнерден: Сәлем Колин, жақсы әңгіме. HGPS-те жоғары реттелетін SUN1 теріс әсері қандай? Роланд
Жауап: Бәлкім, МТ желісінің LINC кешенімен байланысы артты. Жасушалардағы күн/несприн экспрессиясының жоғарылауы ядролық орналасуға және жасуша миграциясына әсер етеді.

Бассо мен Пераут отбасымен танысу құрметі. Саяхатыңызбен бөліскеніңізге рахмет. Сіз нағыз және шабытсыз!

Сами мен Александраның отбасына семинарға қатысқаныңыз үшін және прогериямен шабыттандыратын саяхатыңызды бөліскеніңіз үшін рахмет!

Фантастикалық прогресс Эйгер көкжиекте мақұлдауымен.

Осы сессияны аптаның соңына дейін ұзартып, талқылауды жалғастыра аламыз ба? (Барлығыңызға РАХМЕТ!) 

Бұл семинар керемет болды. Мен PRF-ді осы үлкен әрекетті орындауға міндеттеме алғаны үшін құттықтаймын. Сөзсіз, бұл семинар мені болашағым үшін көп біліммен толтырды. Бұл таңқаларлық болды. Емді бірге табамыз!

Әрқашан PRF кездесулеріндегі қызықты ғылым әсер қалдырады. Ұйымдастырушыларға, тіпті осы виртуалды форматта қауымдастық семинарының тәжірибесін сақтағаны үшін үлкен алғыс!

Барлығыңыз РОК!!! Осы тамаша мүмкіндік үшін рахмет, көп жылдар бұрынғыны ойлап, қазір болашақта өмір сүру сияқты! Оның бір бөлігі болғаныма қуаныштымын

Мен доктор Коллиннің гитарасын сағындым. Керемет жұмыс!

Осыны ұйымдастырғаныңыз үшін көп рахмет, менің аптамның ең маңызды оқиғасы!

Барлығына рахмет және келесі жылы Кембриджде кездескенше!!

 Бізге қосылғандарыңыз үшін барлығыңызға рахмет!