Onderzoek toont aan dat proefmedicijnen de levensduur van kinderen met progeria verlengen

STUDIE VINDT DAT PROEFMEDICIJNEN DE LEVENSDUUR VERLENGEN
VOOR KINDEREN MET PROGERIA
Eerste studie ooit naar medicamenteuze behandelingen voor progeria-kinderen toont aan
Remming van eiwitfarnesylering verhoogt de levensduur

BOSTON, MA (6 mei 2014) – Een nieuw onderzoek toont aan dat er bewijs is dat een medicijn dat oorspronkelijk is ontwikkeld om kanker te behandelen, de levens van kinderen met Progeria, een zeldzame, dodelijke “rapid-aging”-ziekte, met minstens anderhalf jaar kan verlengen, aldus The Progeria Research Foundation (PRF). Het onderzoek, deze maand gepubliceerd in Circulatie (Epub ahead of print) toonde een verlenging van de gemiddelde overleving van 1,6 jaar gedurende de zes jaar na aanvang van de behandeling met een farnesyltransferase-remmer (FTI). Twee extra medicijnen die later in de proeven werden toegevoegd, pravastatine en zoledronaat, kunnen ook bijdragen aan deze bevinding. Dit is het eerste bewijs dat behandelingen de overleving van deze dodelijke ziekte beïnvloeden.

Het artikel, “Impact van farnesyleringsremmers op overleving bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom,” is te vinden hier.

Juni 2007: Het allereerste klinische onderzoek naar een geneesmiddel tegen Progeria begint. Megan is het eerste kind met Progeria dat de FTI lonafarnib krijgt.

Progeria, ook bekend als Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), is een zeldzame, dodelijke genetische ziekte die wordt gekenmerkt door een versnelde veroudering bij kinderen. Alle kinderen met Progeria sterven aan dezelfde hartziekte die miljoenen normaal verouderende volwassenen treft (atherosclerose), maar in plaats van op 60- of 70-jarige leeftijd, kunnen deze kinderen al op 5-jarige leeftijd hartaanvallen en beroertes krijgen.

De studie, een gezamenlijke inspanning van The Progeria Research Foundation, Brown University, Hasbro Children's Hospital, Boston University en Boston Children's Hospital, begon met het herdefiniëren van de natuurlijke geschiedenis van de levensduur van kinderen met Progeria, door 204 kinderen, het grootste deel van de wereldbevolking met Progeria, te volgen, voornamelijk via het PRF-patiëntenregister. Toen dat eenmaal was bereikt, toonde vergelijking met de levensduur van kinderen die therapie kregen in klinische onderzoeken in Boston Children's Hospital verlenging van de levensduur van de behandelde kinderen.

"Dit is de eerste studie die beoordeelt of behandelingen de overleving van patiënten beïnvloeden, en dankzij een robuust PRF-register en de klinische proeven, hebben we kunnen concluderen dat verlenging van de levensduur mogelijk is voor kinderen met Progeria. Bovendien biedt de studie parameters voor toekomstige beoordelingen van veranderingen in overleving met andere mogelijke behandelingen voor Progeria, terwijl we blijven werken aan het ontdekken van medicijnen die het leven nog verder verlengen," aldus Leslie Gordon, MD, Ph.D., hoofd en corresponderende auteur van de studie, en medisch directeur van PRF. Daarnaast is Dr. Gordon stafwetenschapper bij Boston Children's Hospital en Harvard Medical School, en universitair hoofddocent bij Hasbro Children's Hospital en Alpert Medical School van Brown University.

Eerste PRF-klinische proef getest FTI
PRF sponsorde een eerste Progeria-behandelingsstudie in 2007 met 28 kinderen uit 13 landen. De behandeling bestond uit de FTI lonafarnib, geleverd door Merck & Co., onder toezicht van hoofdonderzoeker Mark Kieran, MD, Ph.D., directeur van pediatrische medische neuro-oncologie bij het Dana-Farber/Children's Hospital Cancer Center. Kinderen in de studie vertoonden verbetering in het vermogen om extra gewicht te krijgen, toegenomen flexibiliteit van bloedvaten of verbeterde botstructuur, allemaal aandoeningen die worden beïnvloed door Progeria.

In 2009 financierden PRF en het National Heart, Lung and Blood Institute samen een andere proef, waarbij twee medicijnen, pravastatine en zoledronaat, werden toegevoegd aan de FTI-behandeling. De studie is nog steeds gaande en de resultaten worden momenteel geanalyseerd. De 45 kinderen uit 24 verschillende landen in de “drievoudige medicijn”-proef inclusief kinderen die deelnamen aan de FTI-only studie. De kinderen reizen periodiek naar Boston om uitgebreide medische tests te ondergaan in het Boston Children's Hospital.

Terwijl kinderen in de studie werden behandeld met de drie medicijnen, is de FTI lonafarnib het medicijn waaraan alle proefpersonen werden blootgesteld, en heeft cardiovasculair voordeel getoond bij Progeria. De studie concludeert dat lonafarnib waarschijnlijk de grootste invloed heeft op een verhoogde geschatte levensduur.

Kinderen met Progeria hebben een genetische mutatie die leidt tot de productie van het eiwit progerine, dat verantwoordelijk is voor Progeria. Progerine blokkeert de normale celfunctie en een deel van het toxische effect op het lichaam wordt veroorzaakt door een molecuul dat een "farnesylgroep" wordt genoemd, dat zich hecht aan het progerine-eiwit. FTI's werken door de hechting van de farnesylgroep aan progerine te blokkeren. De medicijnen FTI lonafarnib, pravastatine, dat gewoonlijk wordt gebruikt om cholesterol te verlagen en hart- en vaatziekten te voorkomen, en zoledroninezuur, dat wordt gebruikt om de botsterkte te verbeteren, worden allemaal beschouwd als farnesyleringsremmers en werken op verschillende manieren.

Evaluatie van overleving
Om te evalueren hoe de behandeling de overleving van de kinderen met Progeria in de studie beïnvloedde, analyseerden onderzoekers eerst een onbehandelde Progeria-populatie ter vergelijking. Met behulp van gegevens van The Progeria Research Foundation International Registry, gepubliceerde wetenschappelijke nieuwsartikelen en openbaar beschikbare databases werd elk kind in de behandelingsproef gematcht met een onbehandeld kind van hetzelfde geslacht, van hetzelfde continent en die nog leefde toen het behandelde kind met de behandeling begon.

Onderzoeksresultaten toonden aan dat kinderen met Progeria die een behandeling met lonafarnib kregen, een 80 procent lager risico op overlijden hadden vergeleken met het onbehandelde cohort. In de behandelde groep stierven 5 van de 43 kinderen, vergeleken met 21 van de 43 in een onbehandelde gematchte vergelijkingsgroep, beide met een mediane follow-up van 5,3 jaar. Kinderen in de behandelgroep omvatten kinderen van verschillende leeftijden, met verschillende behandelingsduur en in verschillende stadia van de ziekte bij aanvang van de behandeling. Herhaalde evaluatie van de levensduur nadat kinderen gedurende een langere periode zijn behandeld, zal nodig zijn om te evalueren of de levensduur verder wordt verlengd met langdurige behandeling.

"Deze bevindingen geven hoop aan de kinderen en families die met deze ongeneeslijke en dodelijke ziekte worden geconfronteerd. Met de steun van The Progeria Research Foundation hebben deze onderzoekers een volgende stap gezet in het proces van het vinden van een behandeling en een remedie voor deze ziekte," zei Elizabeth G. Nabel, President van Brigham and Women's Hospital, en voormalig directeur van het National Heart, Lung and Blood Institute. "Nu verder onderzoek de impact evalueert die progerine-reducerende therapieën kunnen hebben, hebben we het potentieel om niet alleen effectieve behandelingen voor Progeria te ontdekken, maar ook om enkele van de fundamentele biologische vragen over het verouderingsproces te verhelderen, waaronder hartziekten en beroertes."

Progeria gekoppeld aan normaal verouderingsproces
In een redactioneel commentaar bij de Circulatie paper, Drs. Junko Oshima, Fuki M. Hisama en George M. Martin merken op dat de observaties in de studie een belangrijke vraag oproepen over de mate waarin progerine – een proteïne betrokken bij Progeria – geassocieerd wordt met veroudering en leeftijdsgebonden aandoeningen zoals atherogenese. De auteurs van het redactioneel artikel, “An Encouraging Progress Report on the Treatment of Progeria and its Implications for Atherogenesis,” prezen PRF voor het leiden van onderzoeksinspanningen op dit gebied.

Uit eerder onderzoek blijkt dat progerine ook in de algemene bevolking wordt geproduceerd en dat de bloedvaten toenemen met de leeftijd. Een aantal onderzoeken heeft progerine succesvol in verband gebracht met normale veroudering, waaronder een causaal verband tussen progerine en genetische instabiliteit, met name telomeerdisfunctie in het verouderingsproces. Onderzoekers zijn van plan om het effect van FTI's te blijven onderzoeken, wat wetenschappers kan helpen meer te leren over hart- en vaatziekten in de algemene bevolking die miljoenen mensen treffen, evenals het normale verouderingsproces.

“Dit is een historische bevinding in ons streven om de gezondheid te verbeteren en de levens van kinderen met Progeria te verlengen”, aldus Audrey Gordon, Uitvoerend directeur van PRF. “We blijven onmetelijk dankbaar voor onze supporters die financiering verstrekken voor het onderzoek en de medicijnproeven die dergelijke vooruitgang mogelijk maken.”

Over de Progeria Research Foundation (PRF)
De Progeria Research Foundation (PRF) werd in 1999 opgericht om de oorzaak, behandeling en genezing van Progeria te vinden - een snel verouderingsproces dat ervoor zorgt dat kinderen gemiddeld op 13-jarige leeftijd sterven aan hartziekten of beroertes. In de afgelopen 15 jaar heeft onderzoek in samenwerking met PRF het gen geïdentificeerd dat Progeria veroorzaakt, en de allereerste medicamenteuze behandeling. PRF blijft meer kinderen identificeren die kunnen profiteren van de programma's en diensten die het biedt, terwijl het onderzoek naar behandeling en genezing helpt bevorderen. Ga naar voor meer informatie over Progeria en wat u kunt doen om te helpen www.progeriaresearch.org.