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Ensayos clínicos &

Programa de acceso gestionado

 

Programa de acceso gestionado a Lonafarnib: otra vía hacia el acceso global

En agosto de 2019, Eiger BioPharmaceuticals, fabricantes de lonafarnib, lanzó el Programa de acceso administrado (MAP) de lonafarnib. MAP permite que los niños y adultos jóvenes elegibles con progeria y laminopatías progeroides obtengan lonafarnib a través de sus médicos locales en países que permiten que se ofrezca MAP.

Para que los médicos inscriban a sus pacientes en este programa, envíe un correo electrónico al equipo de acceso a medicamentos de Clinigen a medicineaccess@clinigengroup.com o llame a + 44 (0) 1932 824123.

Ensayos clínicos de fármacos sobre progeria: antecedentes

Los ensayos clínicos de drogas en progeria son la mejor esperanza para los niños con progeria, ya que prueban posibles tratamientos que pueden permitirles vivir vidas más largas y saludables. Estos ensayos son la culminación de años de investigación centrados en qué fármaco o combinación de fármacos tratarán y curarán a los niños.

Desde 1999, cuando fundamos PRF y no había recursos para estos niños, hemos pasado de la oscuridad total al descubrimiento de genes, a los primeros ensayos clínicos de progeria, al primer tratamiento aprobado por la FDA, llamado lonafarnib, todo a un ritmo prácticamente desconocido en la comunidad científica. Y mientras ayuda a este puñado de niños, la conexión de Progeria con las enfermedades cardíacas comunes y el envejecimiento tiene tremendas implicaciones para todos nosotros.

¿Qué sigue en cuanto a tratamientos y curas? 

 


Inicio de un nuevo ensayo clínico de fármacos: ¡han comenzado los preparativos para el ensayo de progerinina!

PRF, en colaboración con el patrocinador del estudio con sede en Corea, PRG Science & Technology (PRG S&T), espera iniciar pronto un nuevo ensayo clínico con un medicamento llamado Progerinina. La evidencia de laboratorio muestra que este medicamento, cuando se toma en combinación con lonafarnib, puede ser más eficaz que lonafarnib solo. PRF financió el trabajo de laboratorio que condujo a la formación de PRG S&T y su desarrollo de progerinina. El trabajo previo al ensayo ha comenzado en el Boston Children's Hospital, en previsión de que niños de todo el mundo se inscriban en este ensayo en los próximos meses. Estamos muy emocionados de comenzar un nuevo ensayo con un medicamento tan prometedor y esperamos compartir más detalles con usted a medida que estén disponibles.

La cofundadora y directora ejecutiva de PRF, Audrey Gordon, cierra el trato en junio con el Dr. Bum-Joon Park de PRG S&T para seguir adelante con el trabajo previo al juicio.

Terapia de ARN: administración de medicamentos ¡El estudio de viabilidad ha comenzado!

PRF ha dado los primeros pasos con la participación de pacientes hacia un ensayo clínico sobre terapia de ARN: ¡MUY emocionante!

Antecedentes: En enero de 2021, informamos Hallazgos revolucionarios en terapias de ARN., en donde esta terapia inhibición de la producción de ARN que codifica la proteína que causa la enfermedad de progeria, la progerina. El estudio*, dirigido por el Dr. Francis Collins, asesor científico de la Casa Blanca y ex director de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), reveló que los ratones con progeria tratados con un fármaco llamado SRP-2001 redujo la expresión dañina de proteínas y ARNm de progerina en los vasos sanguíneos, así como en otros tejidos. Los vasos sanguíneos eran más fuertes y los ratones mostraron una aumento de la supervivencia de más del 60% en comparación con ratones no tratados. Así, el trabajo con esta prometedora terapia continuó y estamos dando el siguiente paso con un Estudio de factibilidad como sigue:

Normalmente, los agentes terapéuticos de ARN son líquidos que se inyectan por vía intravenosa (directamente en la vena). Sin embargo, las personas con progeria no podrían tolerar la administración intravenosa de la dosis diaria requerida. Así, PRF desarrolló un sistema de administración subcutánea mediante el cual el líquido se puede inyectar con una pequeña aguja debajo de la piel. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de 6 meses en BCH para determinar la viabilidad de este enfoque de administración para personas con progeria.. El equipo está probando si la administración de una solución salina se puede inyectar cómodamente por vía subcutánea. Si tiene éxito, estaremos un paso más cerca de un ensayo clínico en terapia genética!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Un enfoque terapéutico antisentido dirigido para el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Nat. Med. (2021).

¿Qué está sucediendo HOY con los ensayos clínicos de progeria?

 

 

El ensayo más reciente involucró 2 medicamentos: lonafarnib y una nueva droga, everolimus. La Fase 1, para determinar la dosis segura y adecuada de everolimus, comenzó en abril de 2016 y se completó con éxito en junio de 2017. La Fase 2, que probó la eficacia de la combinación de dos fármacos, comenzó en julio de 2 y se completó en abril de 2017. ¡Sesenta niños de 2022 países se inscribieron en esta fase de dos medicamentos!

Ahora hemos entrado en un período de análisis de datos y esperamos publicar eventualmente los resultados en una revista científica revisada por pares. Mientras tanto, los participantes del ensayo se han transferido a la extensión de monoterapia del ensayo o al Programa de acceso administrado de Eiger. A través de cualquiera de las vías, los participantes continúan recibiendo lonafarnib, el estándar de atención actual.

Everolimus es una forma de la droga rapamicina; everolimus podría administrarse más fácilmente a niños con progeria porque requiere menos extracciones de sangre para medir los niveles del fármaco. Si bien el lonafarnib puede bloquear el desarrollo de la progerina tóxica, la rapamicina parece permitir que las células eliminen la progerina más rápidamente. Por lo tanto, con la rapamicina dirigida a una vía diferente a la del lonafarnib, la combinación puede resultar ser un "golpe doble" para la progeria; con suerte, un mejor tratamiento que el lonafarnib por sí solo.

Historial de ensayos de un vistazo

 

Hasta la fecha, PRF ha financiado y coordinado tres ensayos clínicos (dos de los cuales tenían dos partes, las fases 1 y 2). PRF es y siempre ha sido responsable de todos los gastos del ensayo, incluidos exámenes, viajes, comida, alojamiento, traductores y personal. Cada nuevo ensayo es más caro que el anterior, ya que se inscriben más niños para tener la oportunidad de tener una vida más larga y saludable.

Detalles sobre los ensayos anteriores

El n.º 1 involucró un solo fármaco, lonafarnib, comenzó en 2007 y resultó exitoso. Lea todo sobre el descubrimiento histórico del tratamiento haga clic aquí

#2, el “Ensayo Triple” involucró 3 medicamentos: lonafarnib, pravastatina y zoledronato. Esto comenzó con un "miniensayo" de fase 1 de 1 mes en marzo de 2009 para determinar si agregar 2 medicamentos más al régimen de lonafarnib era seguro para avanzar con una población más grande (lo cual era). La Fase 2 comenzó en agosto de 2009. Su protocolo cambió en el transcurso de cinco años, volviendo a solo lonafarnib y reabriendo la inscripción para que más niños pudieran participar. Lee mas aquí.

El número 3 es el ensayo de dos fármacos, lonafarnib y everolimus. La fase 1, para determinar la dosis segura y adecuada de everolimus, comenzó en abril de 2016 y se completó con éxito en junio de 2017. La fase 2, que probó la eficacia de la combinación de dos fármacos, comenzó en julio de 2 y finalizó en abril de 2017. La extensión en monoterapia de este ensayo continúa en la actualidad.

7 de mayo de 2007: ¡El inicio del primer ensayo clínico con fármacos contra la progeria marca un momento histórico en la historia de la investigación sobre la progeria!

En 2006, los investigadores identificaron un posible tratamiento farmacológico para niños con progeria, llamados FTI. Por primera vez, tuvimos ante nosotros un posible tratamiento para niños con progeria. ¡Tiempos emocionantes! El ensayo clínico del fármaco para la progeria comenzó el 7 de mayo de 2007 con dos niños, Meghan y Megan, que llegaron al Boston Children's Hospital en Boston, MA, para su primera de siete visitas durante un período de 2 años. En esta primera visita se les realizaron pruebas exhaustivas y sus primeras dosis del fármaco. Un promedio de dos familias viajaron a Boston cada semana a partir de entonces, hasta diciembre de 2009, seguido de un período de tiempo en el que el equipo del ensayo analizó los miles de elementos de datos (¡cada niño se sometió a más de 100 pruebas por visita!) y buscó la publicación del informe. resultados.

 

"No conozco ninguna otra enfermedad genética rara que haya pasado del descubrimiento de genes al ensayo clínico en menos de cuatro años, un testimonio fenomenal del arduo trabajo de la Fundación de Investigación Progeria".

Francis Collins, MD, PhD

Director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano que mapeó el genoma humano, tallerista y co-descubridor del gen Progeria.

 

Participaron veintiocho (28) niños de dieciséis países, de 3 a 15 años. Los niños regresaban al Children's Hospital Boston cada cuatro meses, para hacerse pruebas y recibir nuevos medicamentos, y permanecían en Boston entre 4 y 8 días en cada visita. Mientras estaban en casa, sus médicos vigilaban de cerca a los niños y presentaban informes de salud periódicos al equipo de investigación de Boston. Durante la duración del ensayo, un promedio de 2 niños por semana viajaron a Boston para participar.

 

Quién, dónde, cuándo, cómo y cuánto ...

 

Los primeros tres ensayos clínicos fueron dirigidos por Mark Kieran MD, PhDDirector, Neurooncología Médica Pediátrica, Instituto de Cáncer Dana-Farber y Hospital de Niños de Boston; Profesor asistente, Departamentos de Pediatría y Hematología / Oncología, Escuela de Medicina de Harvard. El Dr. Kieran es un oncólogo pediatra con amplia experiencia con el fármaco en estudio (farnesiltransferasa o FTI) en niños. En 2017, dejó su puesto en Dana Farber para trabajar en el sector privado. Los copresidentes fueron Monica Kleinman, MD, Directora de la Unidad de Cuidados Intensivos Médico-Quirúrgicos, Asociada Senior en Medicina de Cuidados Intensivos en BCH, Profesora Asistente en la Escuela de Medicina de Harvard; y Leslie Gordon, MD, PhD, directora médica de PRF, profesora del BCH y de la Facultad de Medicina de Harvard, profesora de pediatría en el Hasbro Children's Hospital y la Brown University en Providence, RI. El Dr. Kleinman ha asumido el papel principal de Investigador Principal.

Los ensayos clínicos son un esfuerzo de colaboración, que involucra a médicos en el Boston Children's Hospital, el Instituto del Cáncer Dana-Farber y el Hospital Brigham and Women's., todas las instituciones de la Universidad de Harvard. Además, los médicos y científicos de la Escuela de Medicina Warren Alpert de la Universidad de Brown y los NIH ayudaron a que este y los otros ensayos fueran un éxito.

Cómo llegamos a este punto?

En 2003, el equipo de investigación colaborativo de la Fundación Progeria Research  descubrió el gen Progeria. Este descubrimiento no solo llevó a una mayor comprensión de la progeria, sino que los científicos ahora saben que estudiar la progeria puede ayudarnos a aprender más sobre las enfermedades cardíacas y el proceso normal de envejecimiento que nos afecta a todos. Desde el descubrimiento del gen, el apoyo de investigadores, médicos, familias de niños con progeria y personas como USTED nos llevó a otra encrucijada en la búsqueda de un tratamiento. Los investigadores comenzaron un estudio intenso de esta proteína enemiga llamada progerina, y en 2006 identificaron un posible tratamiento farmacológico para niños con progeria, llamado inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), y realizaron estudios en el laboratorio que respaldaron un ensayo en humanos con el fármaco. La FTI elegida fue inicialmente suministrada por Merck y denominada lonafarnibHaga clic aquí para más detalles sobre la investigación

¿Por qué los investigadores pensaron que este medicamento funcionaría en Progeria?

Célula normal, célula de progeria, célula de progeria después de ser tratada con FTI.

La proteína que creemos es responsable de la progeria se llama progerina. Para bloquear la función celular normal y causar progeria, una molécula llamada "grupo farnesilo" debe estar unida a la proteína progerina. Los FTI actúan bloqueando (inhibiendo) la unión del grupo farnesilo a la progerina. Entonces, si el fármaco FTI puede bloquear esta unión al grupo farnesilo en niños con progeria, entonces la progerina puede estar "paralizada" y la progeria puede mejorar.  Haga clic aquí para más información sobre las FTI.

¿Cómo financió PRF el juicio?

Gracias al apoyo de miles, pudimos recaudar todos los fondos necesarios para cubrir los costos de prueba. Nuestro más sincero agradecimiento a todos los que contribuyeron con su “tiempo, talentos y tesoro” para hacer posible este increíble logro y, por supuesto, a todas las familias valientes que participaron.

El FTI lonafarnib es ahora un tratamiento probado para la progeria.

 

En 2012, se publicaron los resultados del estudio, lo que demuestra que todos los niños experimentaron mejoras en una o más áreas, incluido el sistema cardiovascular vital. En mayo de 2014, un estudio mostró que uno o más de 3 medicamentos, incluido el lonafarnib, se estaban probando en ensayos clínicos financiados por PRF con una vida útil extendida; no estaba claro qué medicamento tenía este impacto positivo que cambiaba la vida. Sin embargo, en abril de 2018, un estudio publicado en El Diario de la Asociación Médica Americana (JAMA) informó que lonafarnib solo prolongó la supervivencia en niños con progeria en al menos 1.6 años. Haga clic aquí para detalles sobre el estudio de descubrimiento de tratamiento histórico 2012, aquí para detalles sobre los hallazgos de 2014, y aquí para detalles sobre el estudio 2018.

“TODOS han sido tan maravillosos. Para nosotros TODOS USTEDES ENVIARON y APRECIAMOS todo lo que hacen por estos angelitos. Nuestra familia está tan abrumada por la emoción y todo tipo de emociones con el viaje de Adalia a Boston este fin de semana, que ni siquiera puedo comenzar a escribir las palabras de cómo nos sentimos ”.

“Este nuevo medicamento para Zach nos da una esperanza renovada de que su corazón será más fuerte, su sonrisa será más brillante y su vida será más larga. Este nuevo ensayo de drogas es una respuesta a nuestras oraciones. Gracias a todos los involucrados con PRF que hicieron que esto sucediera ... los médicos, los investigadores y el personal. ¡Ustedes son nuestros héroes!

“En nombre de Cam y nuestra familia, ¡muchas gracias a PRF por todo lo que han hecho! Nos hubiéramos perdido en un mundo de confusión y dolor sin ti. En cambio, vivimos en un mundo de esperanza y propósito. ¡Gracias una y otra vez! Con mucho amor y respeto ". 

Siempre avanzando: el ensayo triple sobre drogas de Progeria comienza en agosto 2009

 

Resumen:

Los investigadores identificaron dos medicamentos adicionales que, cuando se usan en combinación con el medicamento actual de FTI que se está probando (lonafarnib), pueden proporcionar un tratamiento aún más efectivo para los niños con progeria que el de FTI solo. Se agregaron pravastatina y zoledronato al tratamiento actual con lonafarnib. ¡Esta prueba mucho más grande incluyó a niños de 45 de diferentes países de 24!

Estrategia:

Los tres medicamentos apuntan a diferentes puntos a lo largo del camino que conduce a la producción de la progerina que causa la enfermedad. En emocionantes estudios de laboratorio presentados por el Dr. Carlos López-Otin de España en el Taller Científico de la Fundación de Investigación Progeria 2007, los dos nuevos medicamentos mejoraron la enfermedad en las células de Progeria y prolongaron la vida útil en modelos de ratón de Progeria.

Meta:

Si los tres medicamentos administrados en este ensayo pueden bloquear eficazmente este apego al grupo farnesilo, entonces la progerina puede “paralizarse” y la progeria puede mejorar aún más que con el lonafarnib solo. La esperanza es que los medicamentos funcionen como socios, para complementarse entre sí y que la proteína progerina se vea más afectada al combinar los tres medicamentos.

La prueba de viabilidad:

El equipo realizó una mini prueba para niños 5 con progeria. El breve ensayo de "factibilidad" de un mes preguntó si la combinación de tres medicamentos sería bien tolerada, antes de embarcarse en un ensayo internacional más grande. Los efectos secundarios fueron aceptables y el equipo avanzó hacia el ensayo de eficacia más amplio.  

El juicio de eficacia:

Niños 45 inscritos en esta prueba, de países 24, que hablan idiomas 17. Esto incluye a los niños que participaron en el ensayo de solo FTI, los participantes en el ensayo de factibilidad y otros niños que eran demasiado pequeños para participar en el primer ensayo o niños que descubrimos durante el primer ensayo clínico (después de que finalizó la inscripción). Los niños inscritos en el ensayo de solo FTI tuvieron la oportunidad de inscribirse en el ensayo triple cuando participaron en su última visita para el ensayo actual. Esto permitió a esos niños continuar tomando FTI sin ninguna dosis olvidada.

Prueba de medicamentos de un vistazo

La pravastatina (comercializado como Pravachol o Selektine) es un miembro de la clase de drogas de las estatinas. Por lo general, se usa para reducir el colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares.

Ácido zoledrónico es un bisfosfonato, generalmente utilizado como un medicamento para los huesos para mejorar la osteoporosis y para prevenir fracturas esqueléticas en personas que padecen algunas formas de cáncer.

Lonafarnib es un FTI (Inhibidor de la farnesiltransferasa), un medicamento que puede revertir una anormalidad en las células de progeria en el laboratorio, y ha mejorado la enfermedad en ratones progeria.
Todos los medicamentos 3 bloquean la producción de la molécula de farnesilo que se necesita para que la progerina cree la enfermedad en Progeria.

* "El tratamiento combinado con estatinas y aminobisfosfonatos extiende la longevidad en un modelo de ratón de envejecimiento prematuro humano", por Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, María F. Suárez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolás Foray, Juan Cobo, Félix de Carlos, Nicolás Levy, José MP Freije y Carlos Lopez-OtÄ ± n. Medicina de la naturaleza, 2008. 14 (7): pág. 767-72.

En julio un estudio  ** se publicó que no mostró mejoras significativas por encima de la terapia única con lonafarnib. ** Gordon, et. al., Ensayo clínico de inhibidores de la farnesilación de proteínas lonafarnib, pravastatina y ácido zoledrónico en niños con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, Circulación, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

Sin embargo, el “ensayo triple” se amplió más allá de su plazo original de 2-3 años y se amplió para incluir hasta 80 niños, de modo que cada niño pudiera tener acceso solo a lonafarnib porque sabemos que está ayudando a los niños. Por lo general, los ensayos clínicos siguen su curso y a los pacientes se les retiran todos los medicamentos hasta la aprobación de la FDA; esto podría llevar años. PRF se ha asegurado de que los niños continúen tomando el único tratamiento conocido, mientras ellos y sus socios de investigación continúan explorando opciones de tratamiento adicionales (como everolimus que se está probando actualmente).

La adición de un nuevo Fármaco: everolimus

Everolimus es una forma de la droga rapamicina; everolimus podría administrarse más fácilmente a niños con progeria porque requiere menos extracciones de sangre para medir los niveles del fármaco. Si bien el lonafarnib puede bloquear el desarrollo de la progerina tóxica, la rapamicina parece permitir que las células eliminen la progerina más rápidamente. Por lo tanto, con la rapamicina dirigida a una vía diferente a la del lonafarnib, la combinación puede resultar ser un "golpe doble" para la progeria; con suerte, un mejor tratamiento que el lonafarnib por sí solo.

La ciencia detrás de la adición de esta segunda droga

La rapamicina es un fármaco aprobado por la FDA que anteriormente se ha demostrado que prolonga la vida de los modelos de ratones sin progeria. Un estudio* realizado por investigadores del NIH en Bethesda, MD y el Hospital General de Massachusetts en Boston demuestra que la rapamicina reduce la cantidad de la proteína progerina que causa la enfermedad en un 50 %, mejora la forma nuclear anormal y prolonga la vida útil de las células de progeria en el laboratorio.

La rapamicina es conocida por sus propiedades antienvejecimiento en ratones. Estos hallazgos son parte de una creciente lista de estudios que ayudan a validar la teoría de que encontrar la cura para la progeria también puede beneficiar a toda la población que envejece.

 * K. Cao, J. J. Graziotto, C. D. Blair, J. R. Mazzulli, M. R. Erdos, D. Krainc, F. S. Collins, "La rapamicina revierte los fenotipos celulares y mejora la eliminación de proteínas mutantes en las células del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford". ciencia Traducir Medicina. 3, 89ra58 (2011).

La Progeria Research Foundation proporcionó células para este proyecto desde PRF Cell & Tissue Bank y ayudó a financiar la investigación a través de nuestro programa de becas - más pruebas de que los programas relacionados con la investigación de PRF son esenciales para los avances hacia la cura.

Este ensayo de 2 fármacos ha sido un esfuerzo de colaboración que se basó en el conocimiento obtenido de los ensayos clínicos anteriores de PRF. Los niños fueron vistos por prácticamente el mismo equipo de médicos del Boston Children's Hospital y del Brigham and Women's Hospital, todos los cuales ahora tienen una experiencia de renombre mundial en progeria, así como en los medicamentos involucrados.

En esta fase de dos fármacos se inscribieron sesenta niños de 27 países. Se están analizando los datos de la parte del ensayo de dos medicamentos y se están formulando y redactando los resultados para su publicación en una revista científica revisada por pares.

Nuestra búsqueda de la cura continúa ...

¡Nuestro trabajo con terapias genéticas avanza a toda velocidad! Estudios de terapia de ARN y edición de genes de ADN. han mostrado una gran mejora en la vida útil de los ratones con progeria. PRF continúa invirtiendo fondos sustanciales en su desarrollo, con la esperanza de que estos esfuerzos de investigación conducir a ensayos clínicos y, en última instancia, a la cura.

Estas terapias de vanguardia han gran potencial! Con su ayuda, PRF puede seguir avanzando lo más rápido posible hacia los tratamientos y la cura más eficaces.